MX2007000092A - Azaindoles utiles como inhibidores de proteinas cinasas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos 2,3-b piridina utiles como inhibidores de proteinas cinasas. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos y metodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, condiciones, o trastornos. La invencion tambien proporciona los procesos para preparar los compuestos de la invencion.

Description

AZAINDOLES ÚTILES COMO INHIBIDORES DE. PROTEÍNAS CINASAS CAMPO TÉCNICO DE A INVENCIÓN 'La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de proteínas cinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. La invención también proporciona los procesos para preparar los compuestos de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda por agentes terapéuticos novedosos se ha auxiliado de manera importante en años recientes mediante una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades . Una clase importante de enzimas que han sido objeto de estudio exhaustivo son las proteínas cinasas. Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una variedad de procesos para transducción de señal dentro de la célula. (Véase, Hardie, G., y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Se piensa que las proteínas cinasas evolucionaron de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las cinasas se pueden clasificar en familias por los substratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, prot eína-serina/ treonina , lípidos, etc.) . Se han identificado motivos de secuencia que en general corresponden a cada una de estas familias de cinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al. ; Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 13, 585-596; García-Bustos et al. , EMBO J. 1994, 13, 2352-2361) . En general, las proteínas cinasas producen señalización intracelular al efectuar una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato hacia un aceptor de proteínas que está implicado en una trayectoria de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de activación/desactivación molecular que pueden modular o regular la función biológica proteínica blanco. Estos eventos de fosforilación se activan por último en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Los ejemplos de estos estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H202), citoquinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor a de necrosis tumoral (TNF-a)), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de macrófagos - y granulocitos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de la síntesis proteínica, y regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anormales activadas por eventos provocados por proteínas cinasas como se describió anteriormente. Estas enfermedades incluyen de manera enunciativa: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteínas cinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos . La familia Tec de tirosinas cinasas no receptoras desempeña una función central en la señalización a través de antígenos-receptores tales como por ejemplo, los receptores TCR, BCR y Fce (revisado en Miller A et al. Current Opinión in Inmunology 14; 331-340 (2002) . Las cinasas de la familia Tec son esenciales para la activación de linfocitos T. Tres miembros de la familia Tec, Itk, Rlk y Tec, se activan en la dirección 3' de la captación del receptor de antígenos en linfocitos T y transmiten las señales a los efectores en la dirección 3', incluyendo PLC-?. La supresión de Itk en ratones da por resultado en la proliferación y secreción reducidas inducidas por el receptor de linfocitos T (TCR) de las citoquinas IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-? (Schaeffer et a l , Science 284; 638-641 (1999)), Fowell et al , I munity ll;399-409 (1999), Schaeffer et a l Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001))) . Los síntomas inmunológicos de asma alérgica se atenúan en ratones Itk-/-. La inflamación pulmonar, infiltración de eosinófilos y producción de mucosa se reducen drásticamente en ratones Itk-/- en respuesta a la inoculación con el alérgeno OVA (Mueller et a l , Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)) . Itk también se ha implicado en dermatitis atópica. Se ha reportado que este gen se expresa en mayor medida en linfocitos T en sangre periférica de pacientes con dermatitis atópica moderada y/o severa que en controles o pacientes con dermatitis atópica leve (Matsumoto et a l , International archives of Allergy and Immunology 129; 327-340 (2002) ) . Los esplenocitos proveniente de ratones Rlk-/- secretan la mitad de IL-2 producida por animales tipo silvestre en respuesta a la captación de TCR (Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)), mientras que la supresión combinada de Itk y Rlk en ratones conduce a una inhibición profunda de las respuestas TCR inducidas incluyendo la proliferación y producción de las citoquinas IL-2, IL-4, IL-5 e IFN-? (Schaeffer et al, Nature Immunology 2, 12; 1183-1188 (2001)), Schaeffer et a l , Science 284; 638-641 (1999) ) . La señalización intracelular después de la captación de TCR se efectúa en linfocitos T deficientes en Itk/Rlk; producción de inositol trifosfato, movilización de calcio, activación de MAP cinasa, y la activación de los factores de transcripción NFAT y AP-1 todos se reducen (Schaeffer et a l , Science 284; 638-641 (1999), (Schaeffer et a l Nature I munology 2, 12; 1183-1188 (2001)) . Las cinasas de la familia Tec también son esenciales para el desarrollo y activación de linfocitos B. Los pacientes con mutaciones en Btk tienen un bloque profundo en el desarrollo de linfocitos B, dando por resultado en la ausencia casi total de linfocitos B y células plasmáticas, niveles de Ig muy reducidos y una inhibición profunda de la respuesta humoral para retirar antígenos (revisado en Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5:d917-928) . Los ratones deficientes en Btk también tienen un número reducido de linfocitos B periféricos y niveles bastante disminuidos de IgM e IgG3. La supresión de Btk en ratones tiene un efecto profundo en la proliferación de linfocitos B inducida por el anti-IgM, e inhibe las respuestas inmunes a los antígenos tipo II timo-independientes (Ellmeier et al, J Exp Med 192:1611-1623 (2000)) .

Las cinasas Tec también desempeñan una función en la activación de mastocitos a través del receptor IgE de alta afinidad (FceRI) . Itk y Btk se expresan en mastocitos y se activan mediante la reticulación de FceRI (Kawakami et a l . Journal of Immunology; 3556-3562 (1995)) . Los mastocitos murinos deficientes en Btk han reducido la desgranulación y han disminuido la producción de citoquinas proinflamatorias después de la reticulación de FceRI (Kawakami et a l . Journal of leukocite biology 65:286-290) . La deficiencia en Btk también da por resultado en una disminución de las funciones efectoras de macrófagos (Mukhopadhyay et al, Journal of I munolgy; 168, 2914-2921 (2002*)) . Las cinasas Janus (JAK) son una familia de tirosinas cinasas que consiste de JAK1, JAK2 , JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan una función decisiva en la señalización de citoquinas. Los substratos en la dirección 3' de la familia JAK de cinasas incluyen proteínas transductoras de señal y activadoras de transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) . La señalización de JAK/STAT se ha implicado en la provocación de muchas respuestas inmunológicas anormales tales como por ejemplo, alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como por ejemplo, rechazo a trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como también en malignidades sólidas y hematológicas tales como por ejemplo, leucemias y linfomas. Se ha repasado la intervención farmacéutica en la trayectoria de JAK/STAT [Frank Mol. Med. 5 : 432- 456 (1999) & Seidel, et a l , On cogen e 19 : 2645-2 656 (2000) ] . JAK1, JAK2 , y TYK2 se expresan en todas partes, mientras que JAK3 se expresa predominantemente en células hematopoyéticas. JAK3 se une exclusivamente a la cadena gamma del receptor común de citoquinas (?c) y se activa por IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, e IL-15. La proliferación y supervivencia de mastocitos murinos inducidas por IL--4 e IL-9, de hecho han mostrado que dependen de la señalización de JAK3- y ?c [Suzuki et al, Blood 96 : 21 72-21 80 (2000) ] . La reticulación de los receptores E de inmunoglobulina (Ig) de alta afinidad de mastocitos sensibilizados conduce a una liberación de provocadores proinflamatorios , incluyendo varias citoquinas vasoactivas que dan por resultado en reacciones de hipersensibilidad aguda alérgica, o inmediata (tipo I) [Gordon et a l , Nature 34 6, 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med. , 328, 257-265 (1993)] . Se ha establecido una función crucial para JAK3 en las respuestas de mastocitos provocadas por el receptor IgE ín vitro e in vivo [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813 (1999)]. Además, también se ha reportado la prevención de las reacciones de hipersensibilidad tipo I, incluyendo anafilaxis, provocada por la activación de mastocitos a través de la inhibición de JAK3 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274, 27028-27038 (1999)] . Los mastocitos blanco con los inhibidores de JAK3 provocaron la desgranulación de mastocitos in vitro, y evitaron reacciones anafilácticas in vivo provocadas por el receptor/antígeno IgE. Un estudio reciente describió la asignación exitosa de JAK3 para la supresión inmunológica y aceptación de aloinjertos. El estudio demostró una supervivencia dependiente de la dosis de aloinjerto de corazón de Búfalo en recipientes Wistar Furth en el momento de la administración de los inhibidores de JAK3 que indica la posibilidad de regular las respuestas inmunológicas no deseadas en la enfermedad de injerto contra hospedero [Kirken, Transpl . Proc. 33, 3268-3210 (2001) ] .

La fosforilación STAT provocada por IL-4 se ha implicado como el mecanismo involucrado en las fases tempranas y tardías de la artritis reumatoide (RA) . La sobrerregulación de citoquinas proinflamatorias en sinovia de RA y fluido sinovial es una característica de la enfermedad. Se ha demostrado que la activación provocada por IL-4 de la trayectoria IL-4/STAT se provoca a través de las Cinasas Janus (JAK 1 & 3 ) y que las cinasas JAK asociadas con IL-4 se expresan en sinovia de RA [Muller-Ladner, e t a l , J. , Inm un ol . 164, 3894-3901 (2000) ] . La esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurodegenerativo fatal que afecta aproximadamente al 10% de pacientes que padecen ALS. Las tasas de supervivencia de ratones con FALS se aumentaron en el momento del tratamiento con un inhibidor específico de JAK3. Esto sugiere que la JAK3 desempeña una función en FALS [Trieu, et a l , Bi o ch em . Bi ophys . Res . Comm un . 2 61 , 22-25 (2000)] . Las proteínas transductoras de señal y activadoras de transcripción (STAT) se activan, entre otras, por las cinasas de la familia JAK. Los resultados derivados de un estudio reciente sugieren la posibilidad de intervención en la trayectoria de señalización de JAK/STAT mediante la asignación de cinasas de la familia JAK con inhibidores específicos para el tratamiento de leucemia [Sudbeck, et a l , Cl in . Cán cer Res . 5, 1569-1582 (1999)]. Los compuestos específicos para JAK3 mostraron que inhiben el crecimiento clonogénico de líneas celulares DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 y HL-60 que expresan JAK3. En modelos animales, las proteínas de fusión TEL/JAK2 han inducido trastornos mieloproliferativos y en líneas celulares hematopoyéticas, la introducción de TEL/JAK2 dio por resultado en la activación de STAT1', STAT3, STAT5, y crecimiento citoquina-independiente [S.chwaller, et a l , EMBO J. , 17, 5321-5333 (1998) ] . La inhibición de la fosforilación de tirosinas cancelada por JAK 3 y TYK 2 de STAT3, y el crecimiento celular inhibido de micosis fungoides, una forma de linfoma cutáneo de linfocitos T. Estos resultados implicaron cinasas de la familia JAK en la trayectoria JAK/STAT constitutivamente activada que está presente en micosis fungoides [Nielsen, e t a l , Pro c . Nal Aca d . Sci . U. S . A . 94, 6764-6769 (1997)] . Similarmente, se demostró que STAT3, STAT5, JAK1 y JAK2 se activaron constitutivamente en linfoma de linfocitos T de ratón caracterizado inicialmente por la sobre-expresión de LCK, de esta forma implicando adicionalmente la trayectoria de la JAK/STAT en crecimiento celular anormal [Yu, et a l , J. Inmunol . 159, 5206-5210 (1997)]. Además, la activación de STAT3 provocada por IL-6, se bloqueó por un inhibidor de JAK, que conduce a la sensibilización de células de mieloma para apoptosis [Catlett-Falcone , et a l , Immuni ty 10, 105-115 (1999)]. Por consiguiente, existe una gran necesidad por desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteínas cinasas. En particular, podría ser conveniente desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de proteínas cinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) y la familia JAK, en particular dados los tratamientos inadecuados actualmente disponibles para la mayoría de los trastornos implicados en su activación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de proteínas cinasas. En ciertas modalidades, estos compuestos son eficaces como inhibidores de las proteínas cinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) y/o las cinasas JAK. Estos compuestos tienen la fórmula general I como se define en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Estos compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar o prevenir una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones, incluyendo de manera enunciativa: una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, o hiperproliferativa o una enfermedad provocada inmunológicamente. Las composiciones también son útiles en los métodos para prevenir la agregación de plaquetas inducida por trombina. Los compuestos proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de trayectorias para transducción de señal intracelular suministradas por estas cinasas; y la evaluación comparativa de inhibidores de cinasa novedosos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Descripción general de los compuestos de la invención : La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I: O) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el Anillo A es un anillo substituido opcionalmente de cinco miembros seleccionado de: x e s 0 , 1 ó 2 ; cada caso de R1 es independientemente halógeno, CN, N02, o UmR; R2 se selecciona independientemente de Tn-R' X1, X2 y X3 cada uno es independientemente CR1, N, S u O; R3, R4, y R5 son cada uno independientemente halógeno, CN, N02, o Vp-R' ; cada caso de T, U o V es independientemente una cadena de C?_6 alquilideno substituido opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO, -S02, -PO-, -P02-, o -POR-; m, n y p son cada uno independientemente O o 1; cada caso de R es independientemente hidrógeno o un grupo C?-6 alifático substituido opcionalmente; y cada caso de R' es independientemente hidrógeno o un grupo C?_6 alifático substituido opcionalmente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R' , dos casos de R, o dos casos de R' , se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado substituido opcionalmente de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; con la condición de que al menos un caso de R3, R4, R5 es Vp-R' , en donde R' no es hidrógeno . Sin lugar a dudas, (R1)?, si está presente, se une en cualquier posición del Anillo A excepto para la posición ocupada por R2. En una modalidad, a) si n es 0, entonces R no es H; b) si el Anillo A es y R* es 2-fenoxilfenilo, entonces R2 no es COOH o CONHRx en donde Rx es .n-propilo, fenilo, ciciohexilo, bencilo, -CH2CH2OH, '-CH2-cicloproilo, -CH2CH2OCH3, 3-piridilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, o -CH2-C=CH.

En otra modalidad, los compuestos de esta invención no incluyen los compuestos listados en la reivindicación 9 en las páginas 152-166 de la WO2004/078756 A2 , que se incorpora en la presente como referencia. 2. Compuestos y de iniciones Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies expuestas en la presente. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a. ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemístry", 5a. Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido total de los mismos se incorpora en la presente como referencia. Según se describe en la presente, los compuestos de la invención se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes, tales como aquellos ilustrados en general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", ya sea que vaya precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que se pueda sustituir, y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada se puede sustituir con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cualquier posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención de preferencia son aquellas que den por resultado en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y de preferencia su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos expuestos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Como se describe en la presente, un número específico de átomos incluye cualquier número entero en los mismos. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1 a 4 átomos, podría tener 1, 2, 3, o 4 átomos. El término "alifático" o "grupo alifático", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta (es decir, sin ramificar) o una cadena de hidrocarburo ramificada, sustituida o sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en la presente como "carbociclo" "cicloalifático" o " cicloalqui l o 'J , que tiene un punto de unión individual al resto de la molécula. A menos que se especifique de otra manera, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifático. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de, carbono alifático. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifático. Todavía en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifático, y todavía en otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifático. En algunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un C3-C8 hidrocarburo monocíclico o C8-C?2 hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un punto de unión individual para el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen de manera enunciativa: grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, e híbridos de los mismos tales como por ejemplo, (cicloalquil ) alquilo, ( cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil) alquenilo. El término "heteroalifático" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono se reemplazan independientemente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" , o "heterocíclico". El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" , o "heterocíclico", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa sistemas de anillo no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos en los cuales uno o más miembros en - el anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterociclo-alifático", o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo en los cuales uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. Los heterocíclicos adecuados incluyen de manera enunciativa: 3-1H-bencimidazol-2-ona , 3- ( 1-alquil ) -bencimidazol-2-ona , 2-tetrahidrof ranilo , 3-tet rahidrofuranilo , 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino , 3-t io orfolino , 4-tiomorfolino , l-pirrolidinilo7 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo , 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo , 3-tetrahidropiperazinilo , 1-piperidinilo , 2-piperidinilo , 3-piperidinilo , 1-pirazolinilo , 3-pirazolinilo , 4 -pirazolinilo , 5-pirazolinilo , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo , 4-piperidinilo , 2-tiazolidinilo , 3-tiazolidinilo , 4-t iazolidinilo , 1-imidazolidinilo , - 2 -imidazolidinilo , 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinílo, benzotiolano , benzodit iano , y 1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona . El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno que se pueda sustituir de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4-dihidro-2i?-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) . El término "insaturado", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa que una entidad tiene una o más unidades de insaturación. El término "alcoxi", o "tioalquilo", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") . Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según pueda ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. El término "arilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico, y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "añilo de arilo". El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico, y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término "añilo de heteroarilo" o el término "heteroaromático". Los anillos heteroarilo adecuados incluyen de manera enunciativa: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo , 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolilo , 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo , 5-pirimidinilo , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo ) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-t etrazolilo ) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo ) , 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), pirazolilo (por ejemplo 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo , 1 , 2 , 4-oxadiazolilo , 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo , 1,3,4-tiadiazolilo , 1 , 2 , 5-tiadiazolilo , purinilo, pirazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo , quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo , 3-quinolinilo , 4-quinolinilo), y isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo , o 4-isoquinolinilo ) . Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan de halógeno; -RJ -0R°; -SR°; 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , fenilo (Ph) sustituido opcionalmente con R°; -O(Ph) sustituido opcionalmente con R°; - ( CH2 ) ?_2 ( Ph) , sustituido opcionalmente con R°; -CH=CH(Ph), sustituido opcionalmente con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R° -NR°C(S)R°; -NR° C ( O) ( R° ) 2 ; -NR° C ( S ) N (R° ) 2 ; -NR°C02R° -NR°NR°C (O) R°; -NR°NR° C ( O ) N ( R° ) 2 ; -NR°NR°C02R° -C(0)C(0)R°; -C (O) CH2C (O) R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R° -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC ( O ) N ( R ° ) 2 ; -OC(0)R° -C (O)N (OR°) R°; -C(N0R°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R° -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR° S02N ( R° ) 2 ; -NR°S02R° -N(OR°)R°; -C(=NH)-N (R°)2; o - ( CH2) 0-2NHC (O) R° ; en donde cada suceso independiente de R° se selecciona de hidrógeno, C?-6 alifático sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, a pesar de la definición anterior, dos sucesos independientes de R°, en el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes, tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R° está unido, forman un anillo de heterociclilo, arilo, o heteroarilo o un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH ( C?_4alifático ) , N(C?_ 4alifático) 2, halógeno, C?_4alifático, OH, 0(C?_ 4alifático), N02, CN, C02H, C02 ( C?_4alifático ) , O (haloC?_ alifático) , o haloC?_4alifático , en donde cada uno de los grupos C?_ alifáticos anteriores de R° está sin sustituir. Un grupo alifático o heteroalifático , o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático , o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 ( alquilo ) , o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un C?_6 alifático sustituido opcionalmente. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH ( C?_4alifático ) , N(C?_ alifático ) 2. halógeno, C?_ alifático , OH, 0(C?_ alifático), N02, CN, C02H, C02 ( C?_4alifático ) , O(halo C?_ alifático ) , o halo ( C?_ alifático ) , en donde cada uno de los grupos C?_4alifáticos anteriores de R* está sin sustituir. Los sustituyentes opcionales sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (O) CH2C (O) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C ( =S)N (R+) 2. -C (=NH) -N (R+) 2, o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un C?_6alifático sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2(Ph) sustituido opcionalmente, - ( CH2 ) ?_2 ( Ph) sustituido opcionalmente; -CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos sucesos independientes de R+, sobre el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes, tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R+ está unido, forman un anillo de heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo de cicloalquilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sus tituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de NH2, H(C!_4 alifático), N (C?_ alifático) 2, halógeno, C1_4alifático , OH, 0(C?_ 4alifático) , N02, CN, C02H, C02 ( C?_4alifático ) , 0(halo C?-4alifático) , o halo ( C?_ alifático ) , en donde cada uno de los grupos C1_4alifáticos anteriores de R+ está sin sustituir. El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono recta o ramificada que se puede saturar totalmente o puede tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula, en donde una o más unidades de metileno se pueden reemplazar opcional e independientemente con un grupo que incluye de ma'nera enunciativa: CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S, o NR. El término "grupo protector", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas modalidades, un grupo protector tiene una o más, o de preferencia todas, las siguientes características: a) reacciona selectivamente en buen rendimiento para proporcionar un sustrato protegido que sea estable a las reacciones que se presentan en uno o más de los otros sitios reactivos; y b) se puede retirar selectivamente en buen rendimiento mediante reactivos que no ataquen el grupo funcional regenerado. Los grupos protectores de ejemplo se detallan en Greene T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, New York: 1999, el contenido total de los mismos se incorpora en la presente como referencia. El término "grupo protector de nitrógeno", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a uno de los agentes utilizados para bloquear temporalmente uno o más de los sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas anteriormente, y ciertos grupos protectores de nitrógeno de ejemplo también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P.G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, New York: 1999, el contenido total de los mismos se incorpora en la presente como referencia. Como se detalló anteriormente, en algunas modalidades, dos casos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente), se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida para formar un anillo de heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos de los casos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) , se toman junto con los átomos a los cuales cada variable se une incluyen de manera enunciativa los siguientes: a) dos casos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente), que se unen al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambos casos de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo , piperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo ; y b) dos casos independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida similarmente en la presente) que se unen a diferentes átomos y se toman junto con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo se sustituye con dos de los casos de OR° tí " estos dos casos de R° se toman junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos para formar un anillo fusionado de 6-miembros que contiene ox :?isgeennoo:: V*" J«•CO** . Se apreciará que se puede formar una variedad de otros anillos cuando dos casos independientes de R° (o R+ , R, R' o cualquier otra variable definida similarmente en la presente), se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes.

A menos que se establezca de otra manera, se debe entender también que las estructuras representadas en la presente incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diasto éricas , y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros conformacionales (Z) y . (E) . Por lo tanto, los isómeros est ereoquímicos individuales, así como también las mezclas enantioméricas, diastoméricas , y geométricas (o conformacionales) de los compuestos presentes quedan dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención quedan dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se establezca de otra manera, también se debe entender que las estructuras representadas en la presente incluyen los compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes salvo para el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por un carbono 13C- o 14C-enriquecido quedan dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o pruebas en análisis biológicos . 3. Descripción de los compuestos de ejemplo: Todas las descripciones de las modalidades en la presente se pueden aplicar a los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, V, y VI. En ciertas modalidades de esta invención, R4 y R5 son cada uno independientemente Vp-R' . En otras modalidades, uno de R3, R4, y R5 es Vp-R' , en donde, R' es un anillo monocíclico totalmente insaturado (es decir, aromático) de 5 ó 6 miembros substituido opcionalment es que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico totalmente insaturado de 9 ó 10 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. En otras modalidades, uno de R3, R4, y R5 es Vp-R' , en donde R' es independientemente un grupo C?_6 alifático substituido opcional e independientemente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado substituido opcionalmente de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. En otras modalidades, R4 es Vp-R' , en donde R' es independientemente un grupo C?-6 alifático substituido opcional e independientemente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. En ciertas de estas modalidades, R3 y R5 es Vp-R' , en donde p es 0 y R' es hidrógeno. En otras modalidades, R4 es Vp-R' , en donde R' es independientemente un grupo C?-6 alifático substituido opcional e independientemente o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. En otras modalidades, R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado substituido opcionalmente de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. En otras modalidades, R4 es Vp-R' , en donde R' es un anillo monocíclico totalmente insaturado de 5-6 miembros substituido independiente y opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. En otras modalidades, R4 es Vp-R' , y R' es anillo monocíclico totalmente insaturado de 6 miembros substituido opcionalmente q"ue tiene 0-3 heteroátomos de nitrógeno o que tiene 0-1 heteroátomos de nitrógeno. ' En otras modalidades, R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico saturado de 3-8- miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

En otras modalidades, R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico saturado de 6 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Todavía en otras modalidades, R4 es Vp-R' , y R' es un grupo C3.-6 alifático substituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R' es C?_ 6alquinilo. En ciertas modalidades, R' es -C=CH. En otras modalidades, p es 0. Todavía en otras modalidades, p es 1. En otras modalidades, V es -NR-, -S-, u -O- . En otras modalidades, R3 es Vp-R' , en donde p es 0 y R es hidrógeno. En otras modalidades, R5 es halógeno o Vp-R' , en donde p es 0 y R es hidrógeno o C?_6 alifático. Todavía en otras modalidades, C?_6 alifático es C?_ 3alquilo . En otras modalidades, el Anillo A es: Y2—V-x3 En ciertas de estas modalidades, X2 es CRJ En otras modalidades, el Anillo A es En otras modalidades, el Anillo A es En ciertas modalidades, R1 es UmR . En otras modalidades, R1 es UmR, en donde m es 0 y R es H o CH3. En ciertas modalidades, R2 es TnR' , en donde n es 1. En otras modalidades, R2 es TnR' , en donde n es 0. En ciertas modalidades, T es -NR-, -O-, -CO-, -CONR-, o -NRCO-.

En ciertas modalidades, T es -NR- . En ciertas modalidades, T es -0- . En ciertas de estas modalidades, R' es C?_6alifático . En otra de estas modalidades, tanto R como R' son H. En ciertas modalidades, T es -NR- y R' es Ci- 6alifático. En ciertas de estas modalidades, R es C?_ 6alifático. En algunas modalidades, tanto R como R' son C?-6alquil. En ciertas modalidades, T es una cadena de C _6 alquilideno en donde la cadena del alquilideno se une al anillo A a través de una unidad de metileno. En algunas de estas modalidades, T es - (Ci-salquilo ) R- . En algunas modalidades, T es -CH2NR- . En algunas de estas modalidades, R' es C?_ dalifático. En otras modalidades, T es una cadena de C?_6 alquilideno en donde 0 unidades de metileno se substituyen con los grupos expuestos en la presente. Todavía en otras modalidades, R2 es un heterociclilo unido a N de 5-7 miembros substituido opcionalmente. En ciertas modalidades, los heterociclilos unidos a N se seleccionan de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y piperazinilo. En ciertas modalidades, los heterociclilos unidos a N se sustituyen opcional e independientemente con 0-4 casos de amino, alquil amino, dialquilamino, o Ci-ßalquilo . Como se describió en general anteriormente, otro compuesto de esta invención tiene la fórmula II: II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras modalidades, un compuesto de esta invención tiene la fórmula III: Ul o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otras modalidades, un compuesto tiene la fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otras modalidades, un compuesto tiene la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otras modalidades, un compuesto tiene la fórmula VI: VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para los compuestos de las fórmulas II-VI se apreciado que las variables en los compuestos de las fórmulas II-VI se definen en cualquiera de las modalidades de la presente. Como se describió en general anteriormente, los sustituyentes preferidos y las variables (por ejemplo, los grupos R' ) son como los que se ejemplifican en los compuestos representados en la Tabla 1. Por consiguiente, los ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula I se representan enseguida en las Tablas 1 y 2.

TABLA 1. EJEMPLOS DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I : -16 1-17 1-18 1-19 1-20 1-21 1-22 1-23 1-24 1-25 1-26 1-27 1-28 1-29 1-30 1-31 1-32 1-33 1-34 1-35 1-36 1-40 1-41 1-42 1-43 1-44 1-45 -49 1-50 1-51 1-52 1-53 1-54 1-55 1-56 1-57 1-58 1-59 1-60 1-61 1-62 1-63 1-67 1-68 1-69 1-70 1-71 1-72 1-73 1-74 1-75 TABLA 2. EJEMPLOS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I p-i U-2 4. Metodología sintética general: Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para los compuestos análogos, como se ilustrado por el esquema general más adelante, y los siguientes ejemplos preparativos. Se utilizan las siguientes abreviaturas: EtOH es etanol RT es temperatura ambiente Ts es Tosilo pH es fenilo DME es dimetiléter BU es butilo EDC es de l-Etil-3- ( 3-dimetillaminopropil ) carbodiimida DMF es dimetilformamida O/N es durante la noche Et20 es éter CDl es N, ' -Carbonildiimidazol LCMS es Espectrometría de masas en cromatografía de líquidos P es un grupo protector adecuado Esquema I Reactivos y condiciones: (a) A1C13, CH2C12, RT, 16 horas; (b) EtOH, irradiaciones de microondas, 120°C, 10 minutos . El esquema I anterior muestra una ruta sintética general que se utiliza para preparar los compuestos 5 de esta invención cuando Ri a R5 son como se describieron en la presente. Los intermediarios 3 se preparan utilizando los métodos de acilación Friedel-Craft que son bien conocidos en la técnica. Esta reacción es favorable para una variedad de cloruros de cloroacetilo substituidos para formar los compuestos de la fórmula 3. Por último, el compuesto de la fórmula 5 se obtiene mediante ciclización del intermediario 3 de acuerdo con el paso (b) . La reacción es favorable para una variedad de tioamidas substituidas de la fórmula 4.

Esquema II 10 11 Reactivos y condiciones: (a) Br2, CHC13, 0°C a RT; (b) "BuLi, THF, TsCl; (c) PdCl2 ( dppf ) 2 , dioxano, KOAc, bis (pinacolato) diboro, 18 horas; (d) Pd(PPh3)4, Na2C03, DME, EtOH/H20, irradiación de microondas, 120°C, 2 horas; (e) NaOH 3N, MeOH. El esquema II anterior muestra una ruta sintética general que se utiliza para preparar los compuestos II de esta invención cuando A, Ri a R5 y x son como se describieron en la presente. El intermediario 7 se prepara mediante la bromación del compuesto de la estructura 1 seguida por la protección posterior del intermediario 6 con un grupo tosilo. Los esteres borónicos 8 se forman de acuerdo con el paso (c) del Esquema II. La formación de los derivados con enlace biarílico ÍO se alcanza mediante el tratamiento del bromuro 9 con derivados de éster borónico 8 en presencia de paladio como un catalizador al utilizar los métodos de acoplamiento Suzuki que son bien conocidos en la técnica. La reacción es favorable para una variedad de bromuros de arilo o heteroarilo substituidos 9. Por último, los grupos protectores de tosilo en condiciones básicas, de acuerdo con el paso (e) del esquema II, para proporcionar los compuestos de la estructura 11.

Esquema I I I 12 10 11 Reactivos y condiciones: (a) Br2, CHC13, 0°C a RT; (b) nBuLi, THF, TsCl; (c) Pd(PPh3)4, Na2C03, DME, EtOH/H20, irradiaciones de microondas, 120°C, 2 horas; (d) NaOH 3N, MeOH. El esquema III anterior muestra otra ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 11 de esta invención cuando A, Ri a R5 y x son como se describen en la presente. El intermediario 7 se prepara como anteriormente de acuerdo con el Esquema II. En este caso, la formación de los derivados con enlace biarílico 10 se alcanza mediante el tratamiento de los bromuros 7 con un derivado de ácido borónico 12 en presencia de paladio como un catalizador al utilizar los métodos de acoplamiento Suzuki que son bien conocidos en la técnica. La reacción es favorable para una variedad de ácidos borónicos con arilo o heteroarilo substituidos 12. Una vez más, se retira el grupo protector de tosilo en condiciones básicas, de acuerdo con el .paso (d) del Esquema III, para proporcionar los compuestos de la estructura 11.

Esquema IV 13 14 15 16 17 18 Reactivos y condiciones: (a) Reactivo de Lawesson, Tolueno, 110°C, O/N; (b) EtOH, reflujo, O/N; (c) EtOH, NaOH ÍN, 12 horas; (d) EDC, HOBt, DMF, NHR'R, RT, O/N. El Esquema IV anterior muestra una ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 18 de esta invención cuando R, R' y Ri a R5 son como se describen en la presente. Los materiales de partida 13 se pueden preparar mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos en la literatura por Schneller y Luo J. Org . Chem . 1980, 45 , 4045. Los derivados 14 se forman mediante la reacción de los compuestos 13 con un reactivo de Lawesson. La ciclización de los compuestos 14 en presencia de ß-cetoésteres 15 proporcionan los intermediarios 16. La reacción es favorable para una variedad de ß-cetoésteres 15. Después de la deprotección de los esteres 16 bajo condiciones básicas, los derivados 18 se forman mediante un paso de la reacción de acoplamiento bien conocido para alguien con experiencia en la técnica.

Esquema V 19 20 21 22 Reactivos y condiciones: (a) "BuLi, THF, PCI; (b) i) 'BuLi, Et20, -78°C, lh, ii) R' SSR' ; (c) condiciones de desprotección.

El Esquema V anterior muestra una ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 18 de esta invención cuando R' es como se describe en la presente. El material de partida 19 se puede preparar mediante los métodos descritos por Mazeas, et al , He t ero cycl es 1999, 50 , 1065. El intermediario 20, obtenido mediante la protección de 19 con un grupo protector adecuado (P), se trata con el disulfuro adecuado R' SSR de acuerdo con el paso (b) del Esquema V. Después de la desprotección del indazol 21, se forman los compuestos de la fórmula 22.

Esquema VI 19 23 Reactivos y condiciones: (a) Rx0H, NaOMe, CuBr, DMF, Calentamiento, 2.5 horas. El Esquema VI anterior muestra una ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 23 de esta invención cuando R' es como se describe en la presente. El material de partida 19 se trata con el alcohol adecuado R'OH de acuerdo con el paso (a) del Esquema VI.

Esquema VII 19 20 24 25 Reactivos y condiciones: (a) nBuLi, THF, PCI; (b) NHR'R, PdCl2(dppf), NaOfcBu, THF, calentamiento; o HNR' R, Cu, K2C03, nitrobenceno, calentamiento; (c) Condiciones de desprotección. El Esquema VII anterior muestra una ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 25 de esta invención cuando R y R' son como se describen en la presente. El intermediario 20, obtenido mediante la protección de 19 con un grupo protector adecuado (P), se trata con una amina RR'NH en presencia de paladio como un catalizador al utilizar la reacción de acoplamiento cruzado Buchwald-Hartwig bien conocida en la técnica. Esta reacción de acoplamiento cruzado también se podría alcanzar mediante el tratamiento del intermediario 20 con una amina RR'NH en presencia de Cobre como un catalizador al utilizar la reacción Ullmann bien conocida en la técnica. Ambas reacciones son favorables para una variedad de aminas substituidas. Después de la desprotección del indazol 24, se forman los compuestos de la fórmula 25.

Esquema VIII 19 26 27 Reactivos y condiciones: (a) R B(OH)2, Pd(PPh3)4, EtOH, H20, DME, 1Ó0°C, O/N; (b) Br2, CHC13, 0°C a RT; (c) nBuLi, THF, TsCl; (d) Pd(PPh3)4, Na2C03, DME, EtOH/H20, irradiación de microondas, 120°C, 2 horas; (e) NaOH 3N, MeOH. El Esquema VIII anterior muestra una ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 30 de esta invención cuando A, Ri a R4 y x son como se describen en la presente. El compuesto de la estructura 19 se trata con un derivado de ácido borónico R4B(OH)2 en presencia de paladio como un catalizador al utilizar el método de acoplamiento Suzuki que es bien conocido en la técnica. La reacción es favorable para una variedad de ácidos borónicos de arilo o heteroarilo substituidos. El intermediario 27 se prepara mediante bromación de los compuestos de la estructura 26 seguida por la protección posterior del intermediario 27 con un grupo tosilo. Otra reacción de acoplamiento cruzado Suzuki se alcanza de acuerdo con el paso (d) del Esquema VIII. Por último, se retira el grupo protector de tosilo en condiciones básicas, de acuerdo con el paso (e) del Esquema VIII, para proporcionar los compuestos de la estructura 30.

Esquema IX 19 20 31 32 Reactivos y condiciones: (a) OBuLi, THF, PCI; (b) i) cBuLi, Et20, -78°C, lh, ii) R'CHO; (c) Condiciones de desprotección. El Esquema IX anterior muestra una ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 32 de esta invención cuando R' es como se describe en la presente. El intermediario 20, obtenido mediante la protección de 19 con un grupo protector adecuado (P), se trata con el aldehido adecuado R'CHO de acuerdo con el paso (b) del Esquema IX. Después de la desprotección del indazol 31, se forman los compuestos de la fórmula 32.

Esquema X 19 20 33 34 Reactivos y condiciones: (a) nBuLi, THF, PCI; (b) i) 'BuLi, Et20, -78°C, lh, ii) R'CH2Br; (c) Condiciones de desprotección. El Esquema X anterior muestra una ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 32 de esta invención cuando R' es como se describe en la presente. El intermediario 20, obtenido mediante la protección de 19 con un grupo protector adecuado (P), se trata con el R' CH2Br adecuado de acuerdo con el paso (b) del Esquema X. Después de la desprotección del indazol 33, se forman los compuestos de la fórmula 34.

Esquema XI 35 36 37 38 Reactivos y condiciones: (a) CDl, DMF; (b) P2S5, piridina. El Esquema XI anterior muestra una ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 38 de esta invención cuando R2 a R5 son como se describen en la presente. Los materiales de partida 35 se pueden preparar mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos en la literatura por Allegreti et a l , Org . Pro c . Res . Dev . 2003, 7, 209. Los intermediarios 35 reaccionan con las aminas 36 siguiendo el paso (a) del esquema XI. La reacción es favorable para una variedad de aminas 36. . La ciclización de los compuestos 37 en presencia de P2S5 proporciona los derivados deseados 38.

Esquema XII 39 40 41 Reactivos y condiciones: (a) A1C13, CH2C12, RT, 16 horas; (b) NH20H.HC1, EtOH, Calentamiento, 1 hora . El Esquema XII anterior muestra una ruta sintética general que se ha utilizado para preparar los compuestos 41 de esta invención cuando R2 a R5 son como se describen en la presente. Los intermediarios 40 se preparan al utilizar los métodos de acilación Friedel-Craft que son bien conocidos en la técnica. Esta reacción es favorable para una variedad de derivados 39 substituidos para formar los compuestos de la fórmula 40. Los compuestos de la fórmula 41 se obtienen mediante la ciclización del intermediario 40 de acuerdo con el paso (b) . Aunque se representaron y se describieron anteriormente ciertas modalidades de ejemplo y en la presente, se apreciará que los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en general anteriormente utilizando los materiales de partida adecuados mediante los métodos en general disponibles para alguien con experiencia normal en la técnica. Por consiguiente, en otra modalidad, esta invención proporciona los procesos para preparar un compuesto de esta invención substancialmente como se describe en la presente y en particular como se describe en los Esquemas y Ejemplos. 5. Usos, formulación y administración Composi ci on es farma céuti camen te a ceptabl es Como se analizó anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de proteínas cinasas, y de esta forma los compuestos de la presente son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y condiciones que incluyen de manera enunciativa: una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, o hiperproliferativa o una enfermedad provocada inmunológicamente. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describe en la presente, y opcionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden opcional y adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales . También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o donde sea adecuado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye de manera enunciativa: sales farmacéuticamente aceptables, esteres, sales de estos esteres, o cualquier otro aducto o derivado que en el momento de la administración a un paciente que lo necesita sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otra manera en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y lo semejante, y están de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un recipiente, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de una de las proteínas cinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tc, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et a l . , describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pha rma ceu ti ca l Sci en ces , 1911 , 66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como por ejemplo, intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato , digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato , formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato , lact obionat o , lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato , nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato, y lo semejante. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(C?_ 4alquilo)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Mediante esta cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sales alcalinas o de metal alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo semejante. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados utilizando contraiones tales como por ejemplo, haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable que, en el sentido en que se utiliza en la presente, incluya cualesquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y lo semejante, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a. Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa., 1980) expone diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por ejemplo,. al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otra manera interactuar de una manera dañina con cualesquiera otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su utilización se contempla para estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como por ejemplo, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como por ejemplo, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como por ejemplo, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como por ejemplo, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón tales como por ejemplo, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tampón de fosfato, así como también, otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como por ejemplo, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes desmoldantes, agentes para recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y aromatizantes, también pueden estar presentes en la composición conservadores y antioxidantes, de acuerdo con el juicio del formulador.

Usos de los compuestos y composi ciones farma céuti camen te a ceptabl es Todavía en otro aspecto, se proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad provocada por una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/E t/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto a un sujeto que necesita del mismo. En ciertas modalidades de la presente invención una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad provocada por una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad provocada por una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y lo semejante. Los' compuestos de la invención de preferencia se formulan en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta del agente adecuado para el paciente que será tratado. Se debe entender, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico que está atendiendo dentro del alcance del juicio médico acertado. El nivel de dosificación eficaz específico para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas . El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y de mayor preferencia un ser humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales, oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal , intraperitoneal, tópicamente (por ejemplo, mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, como un rocío oral o nasal, o lo semejante, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oral o parenteralmente a niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 50 mg/kg y de preferencia entre aproximadamente 1 mg/kg y 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen de manera enunciativa: emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes normalmente utilizados en la técnica tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 , 3-but ilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, coco rallado, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol t etrahidrofurf rí lico , polietilenglicoles y esteres de sorbitán y ácido graso, y mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como por ejemplo, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, y aromatizantes . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de soluciones inyectables se utilizan ácidos grasos tales como por ejemplo, ácido oleico . Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de utilizarse. Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es conveniente retardar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto luego depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado parenteralmente se lleva a cabo al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se producen al formar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como por ejemplo, poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción del compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli ( ortoésteres ) y poli ( anhídridos ) . Las formulaciones inyectables para depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales . Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que sea sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por consiguiente se funda en el recto o cavidad vaginal y libere el compuesto activo . Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como por ejemplo, citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o extendedores tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como por ejemplo, glicerol, d) agentes desintegrantes tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes para retardar la solución tales como por ejemplo, parafina, f) aceleradores de absorción tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como por ejemplo, caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tampón. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas utilizando estos excipientes como lactosa o azúcar láctea, así como también, polietilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos se pueden preparar con recubrimientos o capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Las mismas opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas utilizando estos excipientes como lactosa o azúcar láctea, así como también poletilenglicoles de alto peso molecular y lo semej ante . Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos se pueden preparar con recubrimientos y capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos, recubrimientos para control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas . En estas formas de dosificación de sólidos el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de tabletas y otros auxiliares para formación de tabletas tales como por ejemplo, un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón. Las mismas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las 'formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o tampones necesarios según se pueda requerir. También se contemplan la formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos • según estén dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tengan la ventaja agregada de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden llevar a cabo al disolver o suministrar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana para control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel. Como se describió en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de 'proteínas cinasas . En una modalidad, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de una o más de las cinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) , y de esta forma, sin desear estar vinculados a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde la activación de una o más dé las cinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) están implicadas ' en la enfermedad, condición, o trastorno. Cuando la activación de las cinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) están implicadas en una enfermedad, condición, o trastorno particular, la enfermedad, condición, o trastorno también se puede denominar como una "enfermedad provocada por una cisana de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk)", o síntoma de la enfermedad. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde la activación de una o más de las cinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) están implicadas en estado de la enfermedad. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de una cinasa de la familia Tec (por ejemplo,» Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) , se puede analizar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los análisis in vi tro incluyen análisis que determinan la inhibición de ya sea la actividad de fosforilación o la actividad ATPasa de una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) activada. Los análisis in vi tro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . La unión del inhibidor se puede medir al radiomarcar el inhibidor antes de que se aglutine, aislando el complejo del inhibidor /cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) y determinando la cantidad del radiomarcado unido. Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar al ejecutar un experimento de competición donde se incuban inhibidores novedosos con una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/E t/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) unida a radioligandos conocidos . El término "inhibir mensurablemente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un cambio mensurable en una actividad de una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) entre una muestra que comprende la composición y una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) y una muestra equivalente que comprende una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en ausencia de la composición . El término "condición provocada por las tirosina cinasas de la familia Tec", en el sentido en que se utiliza en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sabe que las cinasas de la familia Tec desempeñan una función. Estas condiciones incluyen, sin limitación, enfermedades autoimmunes, inflamatorias, proliferativas, e hiperproliferativas y las enfermedades provocadas inmunológicamente entre las que se incluyen rechazo de órganos o tejidos trasplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) . Por ejemplo, las condiciones provocadas por las tirosina cinasas de la familia Tec incluyen las enfermedades del tracto respiratorio incluyendo de manera enunciativa: enfermedades de las vías respiratorias obstructivas reversibles incluyendo asma, tal como por ejemplo, bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco y asma por polvo, asma particularmente crónica o empedernida (por ejemplo hipersensibilidad de las vías respiratorias por asma tardía) y bronquitis. Adicionalmente, las enfermedades provocadas por las tirosina cinasas de la familia Tec incluyen, sin limitación, aquellas condiciones caracterizadas por inflamación de la membrana mucosa nasal, incluyendo rinitis aguda, alérgica, rinitis atrófica y rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis crouposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa, rinitis estacional incluyendo rinitis nervosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, enfermedades pulmonares de granjeros y relacionadas, pulmón fibroideo y neumonía intersticial idiopática. Las condiciones provocadas por las tirosina cinasas de la familia Tec también incluyen las enfermedades de huesos y articulaciones, incluyendo, sin limitación, (formación de pannus) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, y esclerosis sistémica. Las condiciones provocadas por las cinasas de la familia Tec también incluyen las enfermedades y trastornos de la piel, incluyendo sin limitación, psoriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, Lichen planus, Pénfigo, Pénfigo bulloso, epidermólisis hullosa, urticaria, angiodermas, vasculitides , eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, Alopecia, conjuntivitis areata y vernal. Las condiciones provocadas por las tirosina cinasas de la familia Tec también incluyen las enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal, incluyendo sin limitación, enfermedad Coeliaca, proctitis, gastro-enterit is eosinofílica, mast ocit osis , pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos remotos provenientes del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eczema. Las condiciones provocadas por las tirosina cinasas de la familia Tec también incluyen aquellas enfermedades y trastornos de otros tejidos y enfermedad sistémica, incluyendo sin limitación, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, eosinofilia fascitis, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary y trombocitopenia púrpura idiopática, restenosis después de angioplastia, tumores (por ejemplo, leucemia, linfomas), arterioesclerosis, y lupus eritematoso sistémico.

Las condiciones provocadas por las tirosina cinasas de la familia Tec también incluyen rechazo de haloinjertos incluyendo, sin limitación, por ejemplo, rechazo agudo y crónico de aloinjertos después del trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de injerto contra hospedero. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente con,- antes de, o después de, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que será alcanzado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo se puede administrar concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno) , o pueden alcanzar diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adversos) . En el sentido en que se utiliza én la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada". Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de esta invención paia tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen de manera enunciativa: por ejemplo, otras terapias o agentes anticáncer que se pueden utilizar en combinación con los agentes anticáncer inventivos de la presente invención incluyendo cirugía, radioterapia (a manera de unos cuantos ejemplos, radiación gamma, radioterapia por haz neutrónico, radioterapia por haz electrónico, terapia protónica, braquioterapía, e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar algunos), terapia endocrina, modificadores a respuestas biológicas (interferones , interleucinas, y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos aceptados, entre los que se incluyen de manera enunciativa: fármacos alquilantes (mecloretamina , clorambucilo, Ciclofosfamida , Melfalán, Ifosfamida), ant imetabolitos (Metotrexato), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina ( 6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracilo , Cytarabile, Gemcitabine) , venenos muy fluidos (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposide, Irinotecan, Topotecan), antibióticos (Doxorubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosoureas (Carmustina, Lomustina), iones inorgánicos (Cisplatina, Carboplatina), enzimas (Asparaginasa ) , y hormonas (Tamoxifen, Leuprolide, Flutamide, y Megestrol), GleevecMR, adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida . Para un análisis más comprensivo de terapias actualizadas de cáncer véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http : //ww . fda . gov/cder /cáncer /druglistframe . htm, y El Manual Merck, Decimoséptima Ed. 1999, el contenido total del mismo se incorpora en la presente como referencia . Otros ejemplos de agentes inhibidores de esta invención que también se pueden combinar incluyen, sin limitación: tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tales como por ejemplo, Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson como L-DOPA/carbidopa , entacapone, ropinrole, pramipexole, bromocript ina, pergolide, trihexefendilo, y amantadina; agentes para tratar la Esclerosis Múltiple (MS) tales como por ejemplo, beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone®, y mitoxantrona ; tratamientos para asma tales como por ejemplo, albuterol y Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia tales como por ejemplo, zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol; agentes anti-inflamatorios tales como por ejemplo, corticoesteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida , y sulfasalazina ; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como por ejemplo, inhibidores de acet ilcolinesterasa , inhibidores MAO, interferones, anti-convulsivos , bloqueadores del canal iónico, riluzol, y agentes anti-Parkinson ; agentes para tratar una enfermedad cardiovascular tales como por ejemplo, beta-bloqueadores, inhibidores ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, y tinturas; agentes para tratar una enfermedad hepática tales como por ejemplo, corticoesteroides, colestiramína , interferones, y agentes anti-virales ; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como por ejemplo, corticoesteroides, agentes anti-leucémicos , y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como por ejemplo, gamma globulina. La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que se podría administrar normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones expuestas actualmente variará entre aproximadamente 50% y 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir dispositivos médicos implantables, tales como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadores y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Todavía en otro aspecto, la presente invención incluye • un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Por ejemplo, se han utilizado sujetadores vasculares para superar la restenosis (re-estrechamiento de la pared vascular después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan sujetadores u otros dispositivos implantables están en riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son materiales poliméricos típicamente biocompatibles tales por ejemplo, un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato etilenvinílico, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos se pueden recubrir opcionalmente además por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición . Otro aspecto de la invención se relaciona con inhibir la actividad de la cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en una muestra biológica o un paciente, el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la formula I o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de la cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por alguien con habilidad en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen de - manera enunciativa: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y análisis biológicos.

EJEMPLOS SINTÉTICOS En el sentido en que se utiliza en la presente 1H NMR es resonancia magnética nuclear. HPLC es cromatografía líquida de alta presión. El término "Rt( in)" se refiere al tiempo de retención de la HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique de otra manera, el método de HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención reportado es como sigue: Columna: Ace 5 C8, 15cm x 4.6mm id Gradiente: 0-100% de acet onitrilo+met anol (50:50) (fosfato Tris 20mM a pH 7.0) Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Detección: 225 nm E emplo 1 5-Fenil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina Se suspendieron 5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-bjpiridina (2 g, 10. mmol 15), ácido fenilborónico (1.24 g, 10.15 mmol) y del éster de titanio- (trifenilfosfina) paladio (117 mg, 0.10 mmol) en etanol (5 ml ) , agua (6 ml ) y DME (22 ml ) y se calentaron a 100°C durante la noche. El solvente se retiró in va cuo y la reacción se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 30% en gasolina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.51 g, 77%) . MS (ES+) 195, (ES~) 193. dH (CDC13) 6.60 (1H, s), 7.36-7.43 (2H, m) , 7.68 (2H, d) , 8.18 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.39 (1H, Br s) .

E emplo 2 2-Cloro-l- (5 -fenil -lH-pirrolo [2 , 3-i ] piridin-3-il) etanona Se suspendieron 2 -cloro-1- ( 5-fenil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-3-il ) -etanona (200 mg, 1.03 mmol) y cloruro de aluminio (412 mg, 3.09 mmol) en DCM seco y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó gota a gota cloruro de cloroacetilo (98 µl, 1.24 mmol) y la solución ambarina resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo con metanol (5 ml ) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente luego se evaporó para proporcionar un aceite anaranjado. Éste se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se concentró in va cuo y el producto se trituró con dietiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (188 mg, 67%) . MS (ES+) 271, (ES") 269. dH (CDC13) 4.57 (2H, s), 7.44 (1H, t), 7.50 (2H, t), 7.70 (2H, d) , 8.23 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.91 (1H, s), 11.59 (1H, br s) .

Ej emplo 3 Dietil- [4- (5 -fenil-IH-pirrolo [ 2 , 3-Jb] piridin-3-il) tiazol-2-il] -amina Se suspendieron/disolvieron 2-cloro-l- ( 5-fenil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) -etanona (50 mg, 0.18 mmol) y 1.1- dietiltiourea (24 mg, 0.18 mmol) en etanol (2 ml) y se calentaron en el microondas a 120°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema (9.5 mg, 15%) . MS (ES+) 349, (ES-) 347. dH (CDC13) 1.31 (6H, t), 3.59 (4H, q) , 6.61 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.50 (2H, t), 7.69 (2H, d) , 7.78 (1H, s), 8.56-8.62 (2H, ) , 8.94 (1H, br s) . Se ha preparado una variedad de otros compuestos de la fórmula I mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos en el ejemplo 3 de la presente. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 3 e incluyen los datos de HPLC, LC/MS (observado) y 1H NMR.

TABLA 3. DATOS DE CARACTERIZACIÓN PARA LOS COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA FÓRMULA I Ejemplo 4 3-yodo-5 -fenil -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina Una solución 5-fenil-lH-pirrolo [2 , 3-bjpiridina (2.96g, 15.24mmol, leq) en DMF anhidra (60ml), agitada a temperatura ambiente, se trató con yodo (7.74g, 30.50mmol, 2eq) y luego con hidróxido de potasio (3.20g, 57.14mmol, 3.75eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15h antes de ser diluida con una mezcla de tiosulfato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró in va cuo . El aceite resultante luego se disolvió en una mezcla de DCM/MeOH y se adsorbió sobre gel de sílice. El material luego se cargó en seco sobre una columna y se sometió a cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo (1) : 40-60 éter de petróleo (2) como eluyente para proporcionar la 3-yodo-5-fenil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (1) (3.16g, 65%) como un sólido blanco. 1H NMR, (400Mhz, DMSO) 7.34-7.41 (1H, m) , 7.46-7.56 (2H, m) , 7.70-7.80 (3H, m) , 7.81-7.89 (1H, m) , 8.53-8.60 (1H, m) , 12.21 (1H, brs) .

Ejemplo 5 3-yodo-5-fenil-1-tosil-lH-pirrolo [2,3-b]piridina Una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (79mg, 1.98mmol, 1.2eq) en DMF anhidra (30ml), agitada a temperatura ambiente, se trató con una solución de 3-yodo-5-fenil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina (1) (530mg, 1.66mmol, l.Oeq) en DMF ( 5ml ) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante Ih antes de ser enfriada a 0°C. Una solución de cloruro de p-toluenesulfonilo (316mg, 1.66mmol, l.Oeq) en DMF anhidra (5ml) luego se agregó y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 15h. La mezcla de reacción luego se diluyó con una mezcla de agua y acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró in va cu o . El aceite resultante luego se sometió a cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo (1) : 40-60 éter de petróleo (2) como eluyente para proporcionar la 3-yodo-5-fenil-1-tosil-lH-pirrolo- [2 , 3-b] piridina (2) (743mg, 95%) como un sólido blanco. 1E NMR, (400Mhz, DMSO) 2.37 (3H, s), 7.39-7.56 (5H, m) , 7.75 (2H, d) , 7.91 (1H, s), 8.05 (2H, d) , 8.20 (1H, s), 8.71 (1H, s) .

Ejemplo 6 5-fenil-3- (lH-pirrol-2-il) -l-H-pirrólo [2 , 3-b] piridina Una mezcla de 3-yodo-5-fenil-1-tosil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (2) (150mg, 0.32mmol, leq), éster de titanio (trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) (4mg, 0.0035mmol, O.Oleq) y ácido 1- ( ter-butoxicarbonil ) -lH-pirrol-2-il-2-borónico (67mg, 0.32mmol, leq) se colocó en un tubo para microondas. La mezcla luego se trató con DME (4ml), EtOH ( 0.86ml ) , agua (1.14ml) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2N (0.63ml) . El tubo se colocó en el microondas y se calentó a 160°C durante 40min. El tubo se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua/acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in va cuo para proporcionar una goma. La goma se disolvió en DMSO y se sometió a cromatografía en fase inversa utilizando ACN/water como eluyente de gradiente para proporcionar 5 fenil-3- ( lH-pirrol-2-il ) -1-H-pirrolo [2 , 3-b] iridina (3) como un sólido. 1H NMR, (400Mhz, DMSO) 6.10-6.16 (1H, m) , 6.45-6.50 (1H, ) , 6.78-6.84 (1H, ) , 7.32-7.54 (3H, m) , 8.37-8.42 (1H, m) , 8.52-8.58 (1H, m) , 11.05 (1H, brs), 11.75 (1H, brs) . Una variedad de otros compuestos de la fórmula se han preparado mediante métodos substancialmente similares a aquellos en la presente en el Ejemplo 6. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 4 e incluyen los datos de HPLC, LC/MS (observado) y 1H NMR.

TABLA 4. DATOS DE CARACTERIZACIÓN PARA LOS COMPUESTOS SELECCIONADOS DE LA FÓRMULA I Ejemplo 7: Análisis para inhibición de ITK: Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir It utilizando un análisis de incorporación con fosfato radiactivo. Los análisis se llevaron a cabo en tampón que consistió de HEPES 100 M (pH 7.4), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, BSA al 0.01% y DTT 1 mM a 25°C en presencia de Itk 30 nM . Las concentraciones finales del substrato fueron [?- 33P]ATP 15 µM (400µCi 33P ATP/µmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) y péptido 2µM (SAM68 ?332-443) . Se preparó una solución tampón madre para análisis que contenía todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 50 µl de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 1.5 µl de DMSO concentrado que contenía las diluciones en serie del compuesto de prueba (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 15 µM con dos diluciones en serie) por duplicado (concentración final de DMSO al 1.5%) . La placa se pre-incubó durante aproximadamente 10 minutos a 25°C y la reacción se inició mediante la adición de 50 µl [?-33P]ATP (concentración final 15µM) . La reacción se detuvo después de 10 minutos mediante la adición de 50µL de una mezcla de TCA/ATP (TCA al 20%, ATP 0.4mM) . Se pretrató una placa de 96 cavidades Unifilter GF/C (Perkin Elmer Life Sciences, Cat no. 6005174) con 50 µL de agua Milli Q antes de la adición de la mezcla de reacción total (150 µL) . La placa se lavó con 200µL de agua Milli Q seguida por 200µL de una mezcla de TCA/ATP (5% de TCA, ATP ImM) . Este cielo de lavado se repitió 2 veces más. Después de secar, se agregaron 30 µL de cóctel de centelleo líquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) a la cavidad antes del conteo por centelleo (1450 Microbeta Liquid Scint illat ion Counter, Wallac) . Los datos IC50 se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0a para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA) .

Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de MOPS 20 mM (pH 7.0), MgCl2 10 mM, BSA 0.1% y DTT Im . Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron [?-33P]ATP 7.5 µM (400mCi 33P ATP/mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) y péptido 3µM (proteína SAM68 D332-443) . Los análisis se llevaron a cabo a 25°C y en presencia de Itk 50 n . Se preparó una solución tampón madre para análisis que contenía todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 50 µl de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 2 µl de concentrado de DMSO que contenía diluciones en serie del compuesto de prueba (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 50µM con 2 diluciones en serie) por duplicado (concentración final de DMSO 2%) . La placa se pre-incubó durante aproximadamente 10 minutos a 25°C y la reacción se inició mediante la adición de 50µl de [?-33P]ATP (concentración final 7.5µM) . La reacción se detuvo después de 10 minutos mediante la adición de lOOmL de ácido fosfórico 0.2M + TWEEN 20 al 0.01%. Se pretrató una placa de 96 cavidades con filtro de fosfocelulosa multipantalla (Millipore, No de cat. MAPHNOB50) con 100 µL de ácido fosfórico 0.2mM + 0.01% de Tween 20 antes de la adición de 170mL de la mezcla para análisis inactivada. La placa se lavó con 4 x 200µL de ácido fosfórico 0.2M + 0.01% de TWEEN 20. Después de secar, se agregaron 30µL de cóctel de centelleo líquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) a la cavidad antes del conteo por centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillatioin Counter, Wallac) . Los datos Ki(app) se calcularon a partir de análisis de regresión no lineal para los datos de velocidad inicial utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0a para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA) .

Ejemplo 8: Análisis para inhibición de ITK (AlphaScreenMR) : Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir Itk utilizando un análisis con fosfotirosina AlphaScreenMR en Vértex Pharmaceuticals. Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de MOPS 20 mM (pH 7.0), MgCl2 10 mM, BSA al 0.1% y DTT 1 mM . Las concentraciones finales del substrato fueron ATP 100 µM (Sigma Chemicals) y péptido 2µM (SAM68 ?332-443 biotinilado) . Los análisis se llevaron a cabo a 25°C y en presencia de Itk (30nM) . Se preparó una solución tampón madre para análisis que contuvo todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 25 µl de la solución madre en cada placa de una placa de 96 cavidades seguida por 1 µl de DMSO que contenía las diluciones en serie del compuesto de prueba (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 15 µM) por duplicado (concentración final de DMSO al 2%) . La placa se pre-incubó durante 10 minutos a 25°C y la reacción se inició mediante la adición de 25µl de ATP (concentración final lOOµM) . Los conteos anteriores se determinaron mediante la adición de 5µ de EDTA 200mM a las cavidades control que contenían la solución tampón madre para análisis y DMSO antes de iniciar con ATP. La reacción se detuvo después de 30 minutos al diluir la reacción 225 veces en tampón MOPS (MOPS 20mM (pH 7.0), DTT lmM, MgCl2 lOmM, BSA al 0.1%) conteniendo EDTA 50mM para proporcionar la concentración final de Biotin-SAM68 a 9nM. Los reactivos AlphaScreenMR se prepararon de acuerdo con el equipo para análisis con las instrucciones de los fabricantes (fosfotirosina AlphaScreenMR (P-Tyr-100) número de catálogo de PerkinElmer 6760620C) . Bajo iluminación difusa, se colocaron 20 µL de reactivos AlphaScreenMR en cada cavidad de una zona medio opaca de una placa de 96 cavidades (Corning Inc. -COSTAR 3693) con 30µL de las reacciones con cinasa diluida, inactivada. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 60 minutos antes de la lectura en un lector de placas Fusión Alpha (PerkinElmer) . Después de eliminar los valores anteriores para todos los puntos de referencia, los datos Ki(app) se calcularon a partir del análisis de regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad software, San Diego California, USA) . En general, los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de la Tabla 1 y la Tabla 2, son eficaces para la inhibición de ITK.

Ejemplo 9: Análisis para inhibición de ITK (UV) : Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir Itk utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. Pro tein Sci , (1998) 7, 2249) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de MOPS 20 mM (pH 7.0), MgCl2 10" mM, BSA al 0.1% y DTT 1 mM, fosfoenolpiruvato, 2.5 mM, NADH 300 µM, 30 µg/ml de piruvato cinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa. Las concentraciones finales del substrato fueron ATP 100 µM (Sigma Chemicals) y péptido 3µM (SAM68 ?332-443 biotinilado) . Los análisis se llevaron a cabo a 25°C y en presencia de Itk lOOnM. Se preparó una solución tampón madre para análisis que contuvo todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 60 µl de la solución madre en cada placa de una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 2 µl de DMSO concentrado que contenía las diluciones en serie del compuesto de prueba (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 15 µM) . La placa se pre-incubó durante 10 minutos a 25°C y la reacción se inició mediante la adición de 5µl de ATP. Las velocidades de reacción iniciales se determinaron con un lector de placas Molecular Devices SpectraMax Plus durante un curso de tiempo de 10 minutos. Los datos IC50 y Ki se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA) .

En general, los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de la Tabla 1 y la Tabla 2, son eficaces para la inhibición de ITK.

Ejemplo 10: Análisis para inhibición de BTK: Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir Btk utilizando un análisis para incorporación de fosfato radioactivo en Vértex Pharmaceuticals. Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25mM, BSA al 0.01% y DTT 1 M . Las concentraciones finales del substrato fueron ATP 100 µM (Sigma Chemicals) y péptido 5µM (SAM68 ?332-443) . Los análisis se llevaron a cabo a 25°C y en presencia de Btk (25nM) y [?-33P]ATP 15 µM (lOOµCi 33P ATP/µmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech, Amersham, UK) . Se preparó una solución tampón madre para análisis que contenía todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de SAM68 y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 85 µl de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 1.5µl de DMSO concentrado que contenía las diluciones en serie del compuesto de prueba (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 15 µM) por duplicado (concentración final de DMSO al 1.5%) . La placa se pre-incubó durante 15 minutos a 25°C y la reacción se inició mediante la adición de 25 µl SAM68 (concentración final 5µM) . Los conteos anteriores se determinaron mediante la adición de 50µL de TCA al 20% + 0.4mM de ATP a las cavidades control que contenían la solución tampón madre para análisis y DMSO antes de iniciar con SAM68. La reacción se detuvo después de 60 minutos mediante la adición de 50µL de T.CA al 20% + ATP 0.4mM. Se pretrató una placa de 96 cavidades Unifilter GF/C (Perkin Elmer Life Sciences, Cat no. 6005174) con 50 µL de agua Milli Q antes de la adición de la mezcla de reacción total (150 µL) . La placa se lavó con 200µL de agua Milli' Q seguida por 200µL de TCA al 5% + ATP l M . Este ciclo de lavado con agua/TCA se repitió 2 veces más. Después de secar, se agregaron 30 µL de cóctel de centelleo líquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) a la cavidad antes del conteo por centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) . Después de eliminar los valores anteriores para todos los puntos de referencia, los datos Ki(app) se calcularon a partir del análisis de regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0a para Macintosh, GraphPad software, San Diego California, USA) . Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir Btk utilizando un análisis con fosfotirosina AlphaScreenMR en Vértex Pharmaceuticals. Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de MOPS 20 mM (pH 7.0), MgCl2 10 mM, BSA al 0.1% y DTT 1 mM . Las concentraciones finales del substrato fueron ATP 50 µM (Sigma Chemicals) y péptido 2µM (SAM68 ?332-443 biotinilado) . Los análisis se llevaron a cabo a 25°C y en presencia de Btk (25nM) . Se preparó una solución tampón madre para análisis que contuvo todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de Biotin-SAM68 y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 37.5 µl de la solución madre en cada placa de una placa de 96 cavidades seguida por 1 µl de DMSO que contenía las diluciones en serie del compuesto de prueba (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 15 µM) por duplicado (concentración final de DMSO al 2%) . La placa se pre-incubó durante 15 minutos a 25°C y la reacción se inició mediante la adición de 12.5µl de Biotin-SAM68 (concentración final 2µM) . Los conteos anteriores se determinaron mediante la adición de 5µ de EDTA 500mM a las cavidades control que contenían la solución tampón madre para análisis y DMSO antes de iniciar con Biotin-SAM68. La reacción se detuvo después de 30 minutos al diluir la reacción 225 veces en tampón MOPS (MOPS 20mM (pH 7.0), DTT ImM, MgCl2 lOmM, BSA al 0.1%) conteniendo EDTA 50mM para proporcionar la concentración final de Biotin-SAM68 a 9nM. Los reactivos AlphaScreenMR se prepararon de acuerdo con el equipo para análisis con las instrucciones de los fabricantes (fosfotirosina AlphaScreenMR (P-Tyr-100) número de catálogo de PerkinElmer 6760620C) . Bajo iluminación difusa, se colocaron 20 µL de reactivos AlphaScreen R en cada cavidad de una zona medio opaca de una placa de 96 cavidades (Corning Inc. -COSTAR 3693) con 30µL de las reacciones con cinasa diluida, inactivada. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 60 minutos antes de la lectura en un lector de placas Fusión Alpha (PerkinElmer) . Después de eliminar los valores anteriores para todos los puntos de referencia, los datos Ki(app) se calcularon a partir del análisis de regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad software, San Diego California, USA) .

En general, los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de la Tabla 1 y la Tabla 2, son eficaces para la inhibición de Btk.

Ejemplo 11: Análisis para inhibición de RLK: Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir Rlk utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al. Pro t ein Sci , (1998) 7, 2249) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de MOPS 20 mM (pH 7.0), MgCl2 10 mM, BSA al 0.1% y DTT 1 M. Las concentraciones finales del substrato' en el análisis fueron ATP 100 µM (Sigma Chemicals) y péptido lOµM (Poly Glu:Tyr 4:1) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y en presencia de Rlk 40nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvago 2.5 mM, NADH 300 µM, 30 µg/ml de piruvato cinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa Se preparó una solución tampón madre para análisis que contuvo todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 60 µl de la solución madre en cada placa de una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 2 µl de DMSO concentrado que contenía las diluciones en serie del compuesto de prueba (iniciando típicamente a partir de una concentración final de 7.5µM) . La placa se pre-incubó durante 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 5µl de ATP. Las velocidades de reacción iniciales se determinaron con un lector de placas Molecular Devices SpectraMax Plus durante un curso de tiempo de 10 minutos. Los datos IC50 y Ki se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA) . En general, los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de la Tabla 1 y la Tabla 2, son eficaces para la inhibición de RLK.

Ejemplo 12 : Análisis para inhibición de JAK3 : Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir JAK utilizando el análisis mostrado más adelantve. Las reacciones se llevaron a cabo en una solución tampón con cinasa que contenía HEPES 100 M (pH 7.4), DTT 1 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, y BSA al 0.01% . Las concentraciones del substrato en el análisis fueron ATP 5 µM (200 uCi/µ ol ATP) y poly(Glu)4 lµM. Las reacciones se llevaron a cabo a 25°C y JAK3 InM. A cada cavidad de una placa de policarbonato de 96 cavidades se agregaron 1.5 µl de un inhibidor JAK3 candidato junto con 50 µl de una solución tampón con cinasa que contuvo poly (Glu) 4Tyr 2 µM y ATP 10 µ . Ésta luego se mezcló y se agregaron 50 µl de la solución tampón con cinasa que contuvo la enzima JAK3 2nM para iniciar la reacción. Después de 20 minutos a temperatura ambiente (25°C), la reacción -se detuvo con 50 µl de ácido tricloroacético al 20% (TCA) que también contuvo ATP 0.4 mM . Los contenidos totales de cada cavidad luego se transfirieron a una placa con filtro de fibra de vidrio de 96 cavidades utilizando un Recolector de Células TomTek. Después de lavar, se agregaron 60 µl 'de fluido de centelleo y se detectó la incorporación de 33P en un Perkin Elmer TopCount . En general, los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de la Tabla 1 y la Tabla 2, son eficaces para la inhibición de JAK (por ejemplo, JAK- 3) .

Claims (60)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I 00 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el Anillo A es un anillo substituido opcionalmente de cinco miembros seleccionado de: x es 0 , 1 ó 2 ; cada caso de R1 es independientemente halógeno, CN, N02, o UmR; R2 se selecciona independientemente de Tn-R' X1, X2 y X3 cada uno es independientemente CR1, N, S u O; R3 , R , y R5 son cada uno independientemente halógeno, CN, N02, o Vp-R' ; cada caso de T, U o V es independientemente una cadena de C?_6 alquilideno substituido opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena se reemplazan opcional e independientemente por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO, -S02, -PO-, -P02-, o -POR-; m, n y p son cada uno independientemente 0 o 1; cada caso de R es independientemente hidrógeno o un grupo C?_s alifático substituido opcionalmente; y cada caso de R' es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático substituido opcionalmente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R y R' , dos casos de R, o dos casos de R' , se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado substituido opcionalmente de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; con la condición de que al menos un caso de R3 , R4, R5 sea Vp-R' , en donde R' no es hidrógeno; si n es 0, entonces R' no es H; si el Anillo A es y R4 es 2-fenoxilfenilo, entonces R2 no es COOH o CONHRx en donde Rx es n-propilo, fenilo, ciciohexilo, bencilo, -CH2CH2OH, -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2OCH3, 3-piridilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, o -CH2-C=CH.
2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde uno de R3, R4, y R5 es Vp-R' , en donde, R' es un anillo monocíclico totalmente insaturado de 5 o 6 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico totalmente insaturado de 9 ó 10 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno , oxígeno, o azufre.
3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde uno de R3 , R4 , y R5 es Vp-R' , en donde R' es un grupo C?_6 alifático substituido opcionalmente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
4. 4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R4 es Vp-R' , en donde R' es un grupo •1-6 alifático substituido opcionalmente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
5. 5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde R4 es VP~R' , en donde R' es un grupo C?_6 alifático substituido opcionalmente o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R es Vp-R' y R' es C=CH
7. 7. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R4 es Vp-R** , y R' es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado substituido opcionalmente de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
8. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R4 es Vp-R' , en donde R' es un anillo monocíclico totalmente insaturado de 5-6 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
9. 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico totalmente insaturado de 6 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos de nitrógeno .
10. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde el anillo monocíclico totalmente insaturado de 6 miembros tiene 0-1 heteroátomos de nitrógeno.
11. 11. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico saturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
12. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico saturado de 6 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
13. 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde p es 0.
14. 14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde p es 1.
15. 15. El compuesto según la reivindicación 14, en donde V es -NR-, -S, u -O- .
16. 16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde R3 es Vp-R' , en donde p es 0 y R' es hidrógeno.
17. 17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde R5 es halógeno o Vp-R' , en donde p es 0 y R' es hidrógeno o ?.? alifático .
18. 18. El compuesto según la reivindicación 17, en donde R5 es halógeno o Vp-R' , en donde p es 0 y R' es hidrógeno o C?_3alquilo.
19. 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el Anillo A es:
20. 20. El compuesto según la reivindicación 19, en donde X2 es CR1.
21. 21. El compuesto según la reivindicación 19, en donde el Anillo A es:
22. 22. El compuesto según la reivindicación 21, en donde el Anillo A es:
23. 23. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde R1 es UmR .
24. 24. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde R2 es TnR' , en donde n es 1.
25. 25. El compuesto según la reivindicación 24, en donde T es -NR-, -O-, -CO-, -CONR-, o -NRCO- .
26. 26. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde R es TnR' , en donde n es 0.
27. 27. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada de p III IV VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
28. 28. El compuesto según la reivindicación 27, que tiene una fórmula seleccionada de p m o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
29. 29. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27-28, en donde R1 es UmR, en donde m es 0 y R es H o CH3.
30. 30. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en donde R2 es TnR' , en donde n es 1.
31. 31. El compuesto según la reivindicación 30, en donde T es -NR-, -0-, -CO-, -CONR-, o -NRCO- .
32. 32. El compuesto según la reivindicación 31, en donde T es -NR- .
33. 33. El compuesto según la reivindicación 32, en donde R y R' son ambos Ci-ßalifático .
34. 34. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en donde R2 es TnR' , en donde n es 0.
35. 35. El compuesto según la reivindicación 34, en donde R' es un heterociclilo N-unido substituido opcionalmente seleccionado de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y piperazinilo.
36. 36. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27-35, en donde R4 y R5 son cada uno independientemente Vp-R' .
37. 37. El compuesto según la reivindicación 36, en donde R4 es Vp-R' , y R' es C=CH
38. 38. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27-35, en donde uno de R3 , R4 , y R5 es Vp-R', en donde, R' es un anillo monocíclico totalmente insaturado (es decir, aromático) de 5 ó 6 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico totalmente insaturado de 9 ó 10 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
39. 39. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27-35, en donde uno de R3, R4, y R3 es Vp-R' , en donde R' es independientemente un grupo C?-6 alifático substituido opcional e independientemente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
40. 40 El compuesto según la reivindicación 39 en donde R' es Vp-R' , en donde R' es independientemente un grupo C?~6 alifático substituido opcional e independientemente, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y R3 y R5 es Vp-R' , en donde p es 0 y R' es hidrógeno.
41. 41. El compuesto según la reivindicación 40, en donde R es Vp-R' , en donde R' es independientemente un grupo C?-6 alifático substituido opcional e independientemente o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
42. 42. El compuesto según la reivindicación 41, en donde R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado substituido opcionalmente de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
43. 43. El compuesto según la reivindicación 42 en donde R* es Vp-R' en donde R' es independientemente un anillo monocíclico totalmente insaturado 5-6 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
44. 44. El compuesto según la reivindicación 43, en donde R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico totalmente insaturado de 6 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos de nitrógeno .
45. 45. El compuesto según la reivindicación 44, en donde el anillo monocíclico totalmente insaturado de 6 miembros tiene 0-1 heteroátomos de nitrógeno.
46. 46. El compuesto según la reivindicación 42, en donde R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico saturado de 3-8 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
47. 47. El compuesto según la reivindicación 46, en donde R4 es Vp-R' , y R' es un anillo monocíclico saturado de 6 miembros substituido opcionalmente que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
48. 48. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27-47, en donde p es 1.
49. 49. El compuesto según la reivindicación 48, en donde V es -NR- , -S, u -O- .
50. 50. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27-47, en donde p es 0.
51. 51. El compuesto de las reivindicaciones 27, 29-50, en donde R3 es Vp-R' , en donde p es 0 y R' es hidrógeno .
52. 52. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27-51, en donde R5 es halógeno o Vp-R' , en donde p es 0 y R' es hidrógeno o C?_6 alifático .
53. 53. El compuesto según la reivindicación 52, en donde R5 es halógeno o Vp-R' , en donde p es 0 y R' es hidrógeno o C?_3alquilo.
54. 54. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
55. 55. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-54 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptable .
56. 56. La composición según la reivindicación 55, que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, hiperproliferativa, o una enfermedad -provocada inmunológicamente incluyendo rechazo de órganos o tejidos trasplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) .
57. 57. Un método para inhibir la actividad de una cinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; el método comprende administrar al paciente dicho, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-54.
58. 58. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, o hiperproliferativa o una enfermedad provocada inmunológicamente que comprende administrar a un paciente que necesita de la misma una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-54.
59. 59. El método según la reivindicación 58, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, hiperproliferativa , o una enfermedad provocada inmunológicamente incluyendo rechazo de órganos o tejidos trasplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), en donde: el agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que será tratada; y el agente terapéutico adicional se administra junto . con la composición como una forma de dosificación indidivual o por separado de la composición dicha como parte de una forma de dosificación múltiple.
60. 60. El método según la reivindicación 58 o la reivindicación 59, en donde la enfermedad o trastorno es asma, rinitis aguda, rinitis alérgica, atrófica, rinitis crónica, rinitis membranosa, rinitis estacional, sarcoidosis, pulmón de granjero, pulmón fibroideo, pulmonía intersticial idiopática, artritis reumatoide, espondiloartropatí as seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, psoriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otra dermatitis eczemosa, dermatitis seborroética , Lichen planus, Pénfigo, Pénfigo hulloso, epidermólisis hullosa, urticaria, angíodermas, vasculitides , eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, Alopecia, conjuntivitis areata y vernal, enfermedad Coeliaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis , pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con alimentos, esclerosis múltiple, arterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de sezary y trombocitopenia púrpura idiopática, restenosis después de angioplastía, tumores, arterosclerosis, lupus sistémico eritematoso, rechazo de aloinjerto incluyendo, sin limitación, rechazo agudo y crónico de aloinjertos después de por ejemplo, trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula, piel y córnea; y enfermedad crónica de injerto contra hospedero .