JP5019612B2 - Ｒｏｃｋの阻害剤として有用なアザインドールおよび他のプロテインキナーゼ - Google Patents

Ｒｏｃｋの阻害剤として有用なアザインドールおよび他のプロテインキナーゼ Download PDF

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Description

（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有してなる製薬学的に許容し得る組成物及び種々の疾患の治療において前記組成物を使用する方法に関する。
（発明の背景）
新しい治療剤の探索は、近年、病気に関連した酵素及びその他の生体分子の構造に関するよりよい理解によって著しく促進されている。広範な研究の対象となっている酵素の一つの重要な群は、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造関連酵素の一つの大きなファミリーを構成する（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．ａｎｄ Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，Ｉ ａｎｄ ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５参照）。プロテインキナーゼは、その構造及び触媒機能の維持により共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほとんど全てのキナーゼが、同様の２５０−３００アミノ酸触媒ドメインを含んでいる。キナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によって種々のファミリーに分類し得る。一般的にこれらのキナーゼファミリーのそれぞれに対応する配列モチーフが確認されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９５，９，５７６−５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１，２５３，４０７−４１４；Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９２，７０，４１９−４２９；Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９３，７３，５８５−５９６；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９４，１３，２３５２−２３６１参照）。
多くの病気は、プロテインキナーゼが介在する事象によって引き起こされる異常な細胞応答と関係がある。これらの病気としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病並びにホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有効であるプロテインキナーゼ阻害剤を見つけ出すために、医薬品化学において相当な努力があった。
一つの重要なキナーゼファミリーは、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）であり、これはＲａｓ関連低分子量ＧＴＰアーゼＲｈｏのエフェクターであると思われる。ＲＯＣＫファミリーとしては、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）（Ｉｓｈｉｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５，１８８５−１８９３）及びＲＯＫα／Ｒｈｏ−キナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ（Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２９０５１−２９０５４；Ｍａｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５，２２０８−２２１６；Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９６，３９２，１８９−１９３）、プロテインキナーゼＰＫＮ（Ａｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６，２７１，６４８−６５０；Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６，２７１，６４５−６４８）、並びにシトロン及びシトロンキナーゼ（Ｍａｄａｕｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９４，４９１−４９４；Ｍａｄａｕｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９５，３７７，２４３−２４８）が挙げられる。ＲＯＣＫファミリーのキナーゼは、アクチン張線維及び接着斑のＲｈｏ誘発形成（Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，５３１３−５３２７；Ａｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，１３０８−１３１１；Ｉｓｈｉｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９７，４０４，１１８−１２４）を含む様々な機能に関与し且つミオシンホスファターゼの下方制御（Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７３，２４５−２４８）、血小板活性化（Ｋｌａｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，１４４，７４５−７５４）、種々の刺激による大動脈平滑筋収縮（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９８，４４０，１８３−１８７）、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘発応答（Ｓｅａｓｈｏｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．，１９９９，８４，１１８６−１１９３）、心筋細胞の肥大（Ｋｕｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４５２，３１４−３１８）、気管支平滑筋収縮（Ｙｏｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，２０，１１９０−１２００）、平滑筋収縮及び非筋肉細胞の細胞骨格再生（Ｆｕｋａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００１，２２，３２−３９）、容積調節性陰イオンチャンネルの活性化（Ｎｉｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９９，５１６，６７−７４）、神経突起退縮（Ｈｉｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，１４１，１６２５−１６３６）、好中球走化性（Ｎｉｇｇｌｉ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４４５，６９−７２）、創傷治癒（Ｎｏｂｅｓ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，１４４，１２３５−１２４４）、腫瘍浸潤（Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９９９，５，２２１−２２５）及び細胞形質転換（Ｓａｈａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，１３６−１４５）に関与することが明らかにされている。さらに詳しくは、ＲＯＣＫは、種々の疾患及び障害、例えば高血圧症（Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４，９４，１３９７−１４０３；Ｍｕｋａｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００１，１５，１０６２−１０６４；Ｕｅｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８９，９９０−９９４；Ｍａｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３８，１３０７−１３１０）、脳血管痙攣（Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００，８７，１９５−２００；Ｍｉｙａｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２０００，９３，４７１−４７６；Ｔａｃｈｉｂａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ） １９９９，１４１，１３−１９）、冠状動脈血管痙攣（Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｃｉｒ．Ｊ．２０００，６４，１−１２；Ｋａｎｄａｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０００，１０１，１３１９−１３２３；Ｋａｔｓｕｍａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９７，９６，４３５７−４３６３；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１，５１，１６９−１７７；Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，１７２４−１７３０；Ｍａｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００２，１０５，１５４５−１５４７）、気管支喘息（Ｃｈｉｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５，１１，３５１−３５７；Ｃｈｉｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１２７，５９７−６００；Ｃｈｉｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３３，８８６−８９０；Ｉｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，４０６，２７３−２７９）、早期陣痛（Ｎｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２３０，３５６−３５９；Ｔａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００２，１４３，９２０−９２９；Ｋｕｐｉｔｔａｙａｎａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．２００１，４４３，１１２−１１４）、勃起障害（Ｃｈｉｔａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００１，７，１１９−１２２；Ｍｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，９１，１２６９−１２７３）、緑内障（Ｈｏｎｊｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００１，１１７１−１１７８；Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００１，４２，１０２９−１０３７）、血管平滑筋細胞増殖（Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１，５１，１６９−１７７；Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００１，２１，５４８−５５４；Ｅｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７８，Ｈ１７４４−Ｈ１７５０；Ｓａｗａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０００，１０１，２０３０−２０２３；Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００１，１０３，２８４−２８９）、心筋肥大（Ｈｏｓｈｉｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，７７２５−７７２３０；Ｓａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，３１１８５−３１１９０；Ｋｕｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９９，４５２，３１４−３１８；Ｙａｎａｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，８６１８−８６２５）、悪性腫（Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９，５，２２１−２２５；Ｇｅｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １９９９，３０，１０２７−１０３６；Ｓｏｍｌｙｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６９，６５２−６５９）、虚血／再灌流誘発損傷（Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．２００３，１０９，１５５−１６０；Ｍｉｚｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２００３，７５，５７９−５８６）、内皮機能不全（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｐｅｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００，８７，６１６−６２２；Ｌａｕｆｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，２４２６６−２４２７１；Ｅｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００１，８９，５８３−５９０）、クローン病及び大腸炎（Ｓｅｇａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００３，１２４（５），１１８０−１１８７）、神経突起伸長（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２３，１４１６−１４２３）、レイノー病（Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，３９，３１９−３２７）、狭心症（Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，１７２４−１７３０；Ｍａｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００２，１０５，１５４５−１５４７；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，４０，７５１−７６１；Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，８７，３４−４０）、アルツハイマー病（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３０２，１２１５−１２１８）、良性前立腺肥大症（Ｒｅｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，１７０，２５１７−２５２２）及びアテローム性動脈硬化症（Ｒｅｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００，４６６，７０−７４；Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２００２，１５９０，１２３−１３０）に関与している。従って、ＲＯＣＫキナーゼの阻害剤の開発は、ＲＯＣＫキナーゼ経路に関係がある疾患の治療用の治療剤として有用であろう。
ＥＲＫ２（細胞外シグナル制御キナーゼ）は、哺乳動物マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）１キナーゼファミリーのメンバーである。（ＭＡＰ）１キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を介在するセリン／トレオニンキナーゼ（Ｃｏｂｂ ａｎｄ Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ，Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．１９９５，４２，４５９）であり、マイトジェン及び成長因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．１９９６，４９，１１８７）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性及び保存構造ドメインを共有し、ＥＲＫ２の他にＪＮＫ（Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）及びｐ３８キナーゼを含む。ＪＮＫ及びｐ３８キナーゼは、炎症誘発性サイカイン類 ＴＮＦ−α及びインターロイキン−１に応答して活性化され且つ細胞ストレス、例えば熱ショック、高浸透圧、紫外線、リポ多糖類及びタンパク質合成阻害剤によって活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９４，７６，１０２５；Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４，２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，７４２０；Ｓｈａｐｉｒｏ ａｎｄ Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９５，９２，１２２３０）。これに対して、ＥＲＫ類はマイトジェン及び成長因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．１９９６，４９，１１８７）。
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３及びＴｙｒ１８５の両方が上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＥＫ１によってリン酸化されると最大活性を達成する広く分布するプロテインキナーゼである（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９０，３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２，２５８，４７８）。活性化に関して、ＥＲＫ２は、多数の調節タンパク質、例えばプロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，１８８４８）及びＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９４，７４，１０２７）、並びに転写因子、例えばＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，１２４７）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９３，９０，１０９５２）及びｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９５，２１０，１６２）をリン酸化する。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存経路の下流の標的であり（Ｍｏｏｄｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３，２６０，１６５８）、これらの潜在性発ガンタンパク質からのシグナルを中継するのに役立ち得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の増殖制御において役割を果たすことが明らかにされており（Ｆｒｅｙ ａｎｄ Ｍｕｌｄｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５７，６２８）、またヒト乳癌におけるＥＲＫ２の高発現が報告されている（Ｓｉｖａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，１４７８）。活性化されたＥＲＫ２もまた、エンドセリン刺激気道平滑筋細胞の増殖に関与し、喘息におけるこのキナーゼの役割を示唆している（Ｗｈｅｌｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１６，５８９）。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、異なる遺伝子によってそれぞれコードされるα及びβイソ型からなるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００，７，７９３−８０３；及びＫｉｍ ａｎｄ Ｋｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，２０００ １０，５０８−５１４］。ＧＳＫ−３は、種々の疾患、例えば糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害、例えば躁うつ病及び神経変性疾患、並びに心筋細胞肥大に関与している［ＰＣＴ出願第ＷＯ９９／６５８９７号及び第ＷＯ００／３８６７５号パンフレット；並びにＨａｑ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００，１５１，１１７−１３０］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たすある種の細胞シグナル伝達経路の異常動作と関係がある。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質をリン酸化し。活性を調節することが認められている。これらのタンパク質としては、グリコーゲンシンターゼ（これはグリコーゲン合成に必要な律速酵素である）、微小管結合タンパク質タウ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅｌＦ２Ｂ、並びにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ及びＣＥＰＢαが挙げられる。これらの種々のタンパク質標的は、細胞の代謝、増殖、分化及び発生の多くの局面においてＧＳＫ−３に関係がある。
ＩＩ型糖尿病の治療に関係があるＧＳＫ−３が介在する経路において、インスリン誘発シグナル伝達は、細胞グルコース摂取及びグリコーゲン合成を招く。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、インスリン誘発シグナルの負の調節因子である。普通は、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３介在リン酸化の阻害及びグリコーゲンシンターゼの失活を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、高められたグリコーゲン合成及びグルコース摂取をもたらす［Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １９９６，９３，８４５５−８４５９；Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９４，３０３，２１−２６）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９９３，２１，５５５−５６７；及びＭａｓｓｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．１９９４，２９９，１２３−１２８］。しかし、インスリン応答反応が損なわれている糖尿病患者では、グリコーゲン合成及びグルコース摂取は、インスリンの比較的高い血中濃度にもかかわらず増大することができない。これは、最終的に心臓血管疾患、腎不全及び失明を招き得る急性及び長期効果と共にグルコースの異常に高い血中濃度をもたらす。このような患者では、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘発阻害は生じることができない。ＩＩ型糖尿病を有する患者では、ＧＳＫ−３が過剰発現されることも報告されている［ＰＣＴ出願公開第ＷＯ００／３８６７５号パンフレット参照］。従って、ＧＳＫ−３の治療阻害剤は、インスリンに対する応答阻害に悩む糖尿病患者を治療するのに潜在的に有用である。
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病に関係がある。この病気は、周知のβ−アミロイドペプチド及び細胞内神経原線維変化の形成に特徴がある。Ａβペプチドは、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）から、アスパルチルプロテアーゼＢＡＣＥ２によって触媒される連続タンパク質分解、次いでプレセニリン依存性γ−セクレターゼ切断によって誘導される。β−アミロイドプラークに対する抗体がアルツハイマー病を有する患者において認識減衰を遅らせることができ（Ｈｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，３８，５４７−５５４）、従ってその他のβ−アミロイド低下方法（例えば、β−アミロイドペプチドを阻害することができる薬剤の開発）がアルツハイマー病やその他の精神及び神経変性障害の治療に有用であることが実証されている。さらに、神経原線維変化は過剰リン酸化されたタウタンパク質（この場合、タウは異常部位でリン酸化される）を含有し、従ってタウタンパク質の過剰リン酸化を阻害することができる薬剤は、アルツハイマー病やその他の精神及び神経変性障害の治療に有用であろう。
ＧＳＫ−３は、細胞及び動物モデルにおいてこれらの異常部位をリン酸化することが知られている。さらにまた、ＧＳＫ−３の阻害が、細胞内でタウの過剰リン酸化を防止することが明らかにされている［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９４，４，１０７７−８６；及びＢｒｏｗｎｌｅｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １９９７，８，３２５１−５５］。従って、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の発生及びアルツハイマー病の進行を促進する。ＧＳＫ−３がＡＰＰプロセシングを促進すること及びＧＳＫ−３阻害剤（リチウム）がＧＳＫ−３の阻害によってＡβペプチドの生成を阻害することも明らかにされている（Ｐｈｉｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００３，４２３，４３５−４３９）。従って、ＧＳＫ−３の阻害剤の開発は、アミロイドプラーク及び神経原線維変化の形成、すなわちアルツハイマー病の病理学的特徴の抑制に有用であり、また他の精神及び神経変性障害の治療にも有用であろう。
ＧＳＫ−３の別の基質はβ−カテニンであり、これはＧＳＫ−３によるリン酸化の後に分解される。低下したレベルのβ−カテニンが精神分裂症患者で報告されており、神経細胞死の増加に関連した別の疾患とも関連している［Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９５，６９８−７０２；Ｔａｋａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １９９３，９０，７７８９−９３；及びＰｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ １９９７，５６，７０−７８］。
ＧＳＫ−３活性はまた、脳卒中とも関係がある［Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０００，８５９，３８１−５；Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ Ｒｅｓ ２００１，２３，５８８−９２；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２００２，２７７，３２９８５−３２９９１］。
ＡＧＣサブファミリーのキナーゼは、これらの基質をセリン及びトレオニン残基でリン酸化し、種々様々な周知のシグナル伝達プロセス、例えば以下に限定されないがサイクリックＡＭＰシグナル伝達、インスリンに対する応答、アポトーシス保護、ジアシルグリセロールシグナル伝達及びタンパク質翻訳の制御に関与する（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，Ｒ５２１）。このサブファミリーとしては、ＰＫＡ、ＰＫＢ（ｃ−Ａｋｔ）、ＰＫＣ、ＰＲＫ１、ＰＲＫ２、ｐ７０ｓ６Ｋ及びＰＤＫが挙げられる。
ＡＫＴ（ＰＫＢ又はＲａｃ−ＰＫベータとしても知られている）、すなわちセリン／トレオニンプロテインキナーゼが、数種の癌において過剰発現されること及び正常細胞機能のメディエーターであることが明らかにされている［（Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９９，４０１，３３−３４）；（Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９，２３２４−２３３０）；（Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，２０，２８７５−２８８６，）］。ＡＫＴは、Ｎ末端プレックストリン相同性（ＰＨ）ドメイン、キナーゼドメイン及びＣ末端「尾部」領域を含む。ヒトＡＫＴキナーゼの３種類のイソ型（ＡＫＴ−１、−２及び−３）がこれまでに報告されている［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９２，８９，９２６７−９２７１）；（Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，９１３３−９１３６）］。ＰＨドメインは、成長因子、例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）及びインスリン成長様成長因子（ＩＧＦ−１）による刺激の際にホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって合成される３−ホスホイニシチド類を結合する［（Ｋｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，１７，１５９５−１６０６，）；（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，６２８−６３０）］。ＰＨドメインに結合する脂質は、ＡＫＴの形質膜への転移を促進し且つ別のＰＨ−ドメイン含有プロテインキナーゼ、すなわちＡＫＴイソ型１、２及び３それぞれについてＴｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９及びＴｈｒ３０５でのＰＤＫ１によるリン酸化を促進する。まだ知られていないような第二のキナーゼは、十分に活性化されたＡＫＴ酵素を得るために、ＡＫＴ−１、−２及び−３それぞれのＣ末端尾部のＳｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４又はＳｅｒ４７２のリン酸化に必要とされる。
いったん膜に局在化すると、ＡＫＴは、細胞内の幾つかの機能、例えばインスリンの代謝効果（Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，７２０１−７２０４）、分化及び／又は増殖の誘導、タンパク質合成及びストレス応答（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１９９８，８，５５−６２，）を媒介する。
改変されたＡＫＴ調節の徴候は、外傷及び病気の両方において現れ、その最も重要な役割は癌においてである。ＡＫＴの最初の記述（ａｃｃｏｕｎｔ）は、ヒトの卵巣癌に関連しており、この場合にはＡＫＴの発現は、１５％の場合において増幅されることが認められた（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９２，８９，９２６７−９２７１）。ＡＫＴは膵癌の１２％で過剰発現されることも認められている（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）。ＡＫＴ−２が卵巣癌の１２％で過剰発現されること及びＡＫＴの増幅が未分化腫瘍の５０％において特に頻繁であることが実証され、ＡＫＴがまた腫瘍攻撃性と関係があり得ることを示唆している（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９５，６４，２８０−２８５）。
ＰＫＡ（ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼとしても知られている）が、多数の生命機能、例えばエネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、再生機能、分泌、ニューロンの活動、記憶、収縮性及び運動性を調節することが明らかにされている（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．１９９４，５，２８５−２９４）。ＰＫＡは四量体ホロ酵素であり、これはホモ二量体調節サブユニット（これは触媒サブユニットを阻害するために作用する）に結合された２つの触媒サブユニットを含有する。ｃＡＭＰの結合（酵素活性化）に関して、触媒サブユニットは調節サブユニットから解離して活性なセリン／トレオニンキナーゼを生成する（ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｇ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．１９８８，４４，ｐｐ．３０７）。前記触媒サブユニットの３つのイソ型（Ｃ−α、Ｃ−β及びＣ−γ）が、これまでに報告されており（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，２５５０５−２５５１２）、Ｃ−αサブユニットが、主に原発性及び転移性黒色腫におけるその高められた発現により、最も広く研究されている（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９０，５，１１３３）。現在まで、Ｃ−αサブユニットの活性を調節する方法は、抗体、すなわち調節二量体及びアンチセンスオリゴヌクレオチド発現を標的とすることによってＰＫＡ活性を阻止する分子の使用を伴う。
リボソームタンパク質キナーゼｐ７０ｓ６ｋ−１及び−２もまた、プロテインキナーゼ類のＡＧＣサブファミリーのメンバーであり、リン酸化及びその後のリボソームタンパク質Ｓ６（これはタンパク質合成装置の種々の成分をコードするｍＲＮＡ類の翻訳アップレギュレーションに関係している）の活性化を触媒する。これらのｍＲＮＡは、５’ＴＯＰと命名されるこれらの５’転写開始部位にオリゴピリミジン区域（ｔｒａｃｔ）を含有し、これは翻訳レベルでこれらの調節に必須であることが明らかにされている（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，６５，１０１−１８６）。ｐ７０Ｓ６Ｋ依存性Ｓ６リン酸化は、主としてＰＩ３Ｋ経路を介して種々のホルモン及び成長因子に応答して刺激され（Ｃｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ，１９９４ １９８，７８０−７８６）、これはｍＴＯＲの調節下にあり得る。なぜならば、ラパマイシンが作用してｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害し且つ具体的にはこれらのｍＲＮＡ類をコードするリボソームタンパク質の翻訳の下方制御の結果としてタンパク質合成を阻止するからである（Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９２，３５８，７０−７３）。
生体外でＰＤＫ１は、ｐ７０活性に不可欠であるｐ７０触媒ドメインの活性化ループのＴｈｒ２５２のリン酸化を触媒する（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，８，６９−８１）。ラパマイシンの使用及びショウジョウバエ由来のｄｐ７０Ｓ６Ｋ及びマウス由来のｐ７０Ｓ６Ｋ１の遺伝子欠失研究は、ｐ７０が細胞成長及び増殖シグナル伝達の両方において中心的役割を果たすことを立証している。
３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多数のキナーゼの活性の調節において重要な役割を果たす（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ ２００１，２９，１）。これらのキナーゼとしては、イソ型のプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、またＡＫＴとしても知られている）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，２６，１１５）及びｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（Ｆｒｏｕｄｉｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２０００，１９，２９２４−２９３４）のイソ型が挙げられる。ＰＤＫ１が媒介するシグナル伝達は、インスリン及び種々の成長因子に応答して及び細胞の細胞外マトリックスに対する付着の結果として（インテグリンシグナル伝達）活性化される。いったん活性化されると、これらの酵素は、制御プロセス、例えば細胞の生存、成長、増殖及びグルコース調節において重要な役割を果たす重要な調節タンパク質をリン酸化することによって多数の種々の細胞的事象に介在する［（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．２００１，１１４，２９０３−２９１０）、（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２００２，２１，３７２８−３７３８）］。ＰＤＫ１は、Ｎ−末端触媒ドメイン及びＣ末端プレックストリン相同性（ＰＨ）ドメインを有する５５６個のアミノ酸からなるタンパク質であり、これらのキナーゼをこれらの活性化ループでリン酸化することによってその基質を活性化する（Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，Ｒ９３−Ｒ９６）。前立腺及びＮＳＣＬを含む多数のヒトの癌は、多数の異なる遺伝的事象、例えばＰＴＥＮ変異又はある種の重要な調節タンパク質の過剰発現をもたらすＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を高めている［（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００２，６，１０３−１１３）、（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７）］。癌を治療するために可能なメカニズムとしてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＤＫ１に対して向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたＰＴＥＮ陰性ヒト癌細胞系（Ｕ８７ＭＧ）のトランスフェクションによって実証された。得られるＰＤＫ１タンパク質レベルの減少は、細胞の増殖及び生存の抑制を招く（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，１４３９−１４４２）。その結果、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位阻害剤の設計は、その他の治療の中で、癌化学療法の魅力ある目標を提供する。
種々の範囲の癌細胞遺伝子型は、細胞生理学における次の６つの本質的な変化の徴候：すなわち、成長シグナル伝達における自給自足、アポトーシスの回避、成長阻止シグナル伝達に対する非感受性、無限の複製可能性、持続した新脈管形成、及び転移に至る組織浸潤に起因している（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０００，１００，５７−７０）。ＰＤＫ１は、多数の細胞機能、例えば成長、増殖及び生存を調節するＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重要なメディエーターである。その結果、この経路の阻害は、癌の進行に関する前記６つの規定要件の４つ又はそれ以上に影響を及ぼし得る。それ自体、ＰＤＫ１阻害剤が種々様々な範囲のヒトの癌の増殖に対して影響を及ぼすことが予期される。
具体的には、高められたレベルのＰＩ３Ｋ経路活性は、多数のヒトの癌の発生、活動的な（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）難治性状態（化学療法に対する獲得耐性）への進行及び予後不良に直接に関係している。この高められた活性は、一連の重要な事象、例えばホスファターゼＰＴＥＮのようなネガティブ経路調節剤の低下した活性、Ｒａｓのようなポジティブ経路調節剤の活性化変異及びＰＫＢのような経路それ自体の要素の過剰発現に起因しており、例として脳（神経膠腫）、乳房、大腸、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、甲状腺が挙げられる［（Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９７ ５７，５２２１−５２２５）、（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，６１，３９８６−３９９７）、（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）、（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９５，６４，２８０）、（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ２００２，６，１０３−１１３）、（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５９，４３１）］。さらにまた、遺伝子ノックアウト、遺伝子ノックダウン、優性阻害研究及び経路の小分子阻害剤による低下させた経路機能が、次の癌：すなわち膵臓癌［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）］、肺癌［（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）］、卵巣癌［（Ｈａｙａｋａｗａ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０，５９８８−５９９４）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）］、乳癌（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００２，１，７０７）、結腸癌［（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）、（Ａｒｉｃｏ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，２７６１３−２７６２１）］、子宮頸部癌（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００１，３，２７８）、前立腺癌［（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００１，１４２，４７９５）、（Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３８３６１−３８３６９）、（Ｃｈｅｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００１，２０，６０７３−６０８３）］及び脳腫瘍（グリア芽細胞種）［（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，１４３９−１４４２）］を代表する一連の細胞系において、多数の癌表現型を生体外で逆転させること、例えば増殖を阻止し、生存率を下げ且つ癌細胞を既知の化学療法に対して敏感にすることが実証されている（幾つかの研究もまた類似効果を生体内で実証している）。
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーは、抗原−受容体、例えばＴＣＲ、ＢＣＲ及びＦｃγ受容体によるシグナル伝達において中心的役割を果たす（Ｍｉｌｌｅｒ Ａ，ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４；３３１−３４０（２００２）で論評された）。Ｔｅｃファミリーのキナーゼは、Ｔ細胞の活性化に不可欠である。Ｔｅｃファミリーの３つのメンバー、すなわちＩｔｋ、Ｒｌｋ及びＴｅｃは、Ｔ細胞における抗原受容体連結の下流で活性化され、シグナルを下流エフェクター、例えばＰＬＣ−γに伝達する。マウスでのＩｔｋの欠失は、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０及びＩＦＮ−γのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）によって誘発される増殖及び分泌の低下をもたらす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４；６３８−６４１（１９９９）、Ｆｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １１；３９９−４０９（１９９９）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２，１２；１１８３−１１８８（２００１））。アレルギー性喘息の免疫学的症状は、Ｉｔｋ−／−マウスにおいて弱められる。肺炎、好酸球浸潤及び粘膜生成は、Ｉｔｋ−／−マウスにおいてアレルゲンＯＶＡを用いた投与に応答して劇的に軽減される（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：５０５６−５０６３（２００３））。Ｉｔｋはまた、アトピー性皮膚炎にも関係している。この遺伝子が、対照又は軽いアトピー性皮膚炎を有する患者よりも中度及び／又は重度のアトピー性皮膚炎を有する患者からの末梢血Ｔ細胞においてより高く発現されることが報告されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２９；３２７−３４０（２００２））。
Ｒｌｋ−／−マウス由来の脾細胞は、ＴＣＲの関与（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）に応答して野生型動物によって生成されるＩＬ−２の半分を分泌し（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４；６３８−６４１（１９９９））、これに対してマウスでのＩｔｋ及びＲｌｋの欠失の組み合わせは、ＴＣＲに誘発された応答、例えばサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＦＮ−γの増殖及び産生の著しい阻害をもたらす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２，１２；１１８３−１１８８（２００１）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４；６３８−６４１（１９９９））。ＴＣＲ関与後の細胞内シグナル伝達は、Ｉｔｋ／Ｒｌｋ欠損Ｔ細胞において行われ；イノシトール三リン酸産生、カルシウム動員、ＭＡＰキナーゼ活性化、並びに転写因子ＮＦＡＴ及びＡＰ−１の活性化が全て抑制される（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４；６３８−６４１（１９９９）、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２，１２；１１８３−１１８８（２００１））。
Ｔｅｃファミリーのキナーゼもまた、Ｂ細胞の発生及び活性化に不可欠である。Ｂｔｋに突然変異を有する患者は、Ｂ細胞発生において著しい妨害（ｂｌｏｃｋ）を有し、Ｂリンパ球及び形質細胞のほぼ完全な欠乏、Ｉｇレベルの大幅な減少並びにリコール抗原に対する体液性応答反応の著しい阻害をもたらす（Ｖｉｈｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ５：ｄ９１７−９２８で論評された）。Ｂｔｋを欠くマウスもまた、減少した個数の末梢Ｂ細胞並びに著しく減少したレベルのＩｇＭ及びＩｇＧ３を有する。マウスにおけるＢｔｋ欠失は、抗ＩｇＭによって誘発されるＢ細胞増殖に対して著しい影響を及ぼし、且つ胸腺依存型ＩＩ抗原に対する免疫応答を阻害する（Ｅｌｌｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２：１６１１−１６２３（２０００））。
Ｔｅｃキナーゼはまた、高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）によるマスト細胞活性化において役割を果たす。Ｉｔｋ及びＢｔｋは、マスト細胞中で発現され、ＦｃεＲＩ架橋によって活性化される（Ｋａｗａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；３５５６−３５６２（１９９５））。Ｂｔｋ欠損ネズミマスト細胞は、脱顆粒を抑制し、ＦｃεＲＩ架橋後の炎症誘発性サイトカインの産生を低下させる（Ｋａｗａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ６５：２８６−２９０）。Ｂｔｋ欠損はまた、マクロファージエフェクター機能の低下をもたらす（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１６８，２９１４−２９２１（２００２））。
従って、特にこれらの疾患の大部分について現在利用できる不十分な治療を考慮すると、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫ活性化、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）の活性化と関連がある種々の疾患又は病気を治療するのに有用であるＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、及びプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）の阻害剤を開発することに対して大きな要求がある。特にこれらの活性化に関係した疾患の大部分について現在利用できる不十分な治療を考慮すると、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）プロテインキナーゼの阻害剤として有用である化合物を開発することも望ましい。
（発明の要約）
今般、本発明の化合物及びその製薬学的に許容し得る組成物が、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、及びプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）の阻害剤として有効であることが見出された。これらの化合物又はその製薬学的に許容し得る誘導体は、一般式Ｉ：
（式中、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｘ、Ｇ及びＱ１は以下に定義する通りである）
を有する。
これらの化合物及びその製薬学的に許容し得る組成物は、重度の種々の疾患、例えば数例を挙げると、アレルギー性疾患、例えば喘息及びアトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、例えばＳＬＥ狼瘡及び乾癬、臓器移植に関連した病気、増殖性疾患、例えば癌、炎症性疾患、破壊性骨疾患、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、痙攣、網膜症、勃起障害（ＥＤ）、アルツハイマー病、再灌流／虚血によって引き起こされる損傷（例えば、発作）、及びＡＩＤＳを治療又は軽減するのに有用である。
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究：すなわちこのようなキナーゼを介する細胞内シグナル伝達経路の研究、及び新規なキナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
（発明の詳細な説明）
１．発明の化合物の一般的な説明：
本発明は、式Ｉ：
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩（式中：
は
であり；
Ｘは０、１、２又は３であり；
Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、又は−ＶｍＲ’であり；
Ｇは−ＮＲ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ２は−ＵｎＲ’であり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣＲ４又はＮであり；
それぞれ存在するＲ４は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、又は−ＶｍＲであり；
それぞれ存在するＵ又はＶは、独立して場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキリデン鎖であり、前記の鎖の最大２個のメチレン単位は、場合により及び独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよく；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０又は１であり；
それぞれ存在するＲは、独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；あるいはＲとＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらを結合している１個又は複数個の原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し；
Ｑ１は−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−であるか、又は結合であり；
Ｒ３はＱ２−Ａｒ１であるか、又はＧが−ＮＲ２、Ｒ２及びＱ１−Ｒ３である場合には窒素原子と一緒になって環状基：
を形成し、この場合のｓは１又は２であり、ＺはＣＨ又はＮであり；それぞれ存在するＹは独立して、原子価及び安定性が許すように、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、又は−Ｃ（Ｒ５）２−であり且つＲ５はＵｎＲ’であり；
Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して結合又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、前記の鎖の最大２個のメチレン単位は、それぞれ場合により及び独立して−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ’−で置換されていてもよく；且つ前記の１個又はそれ以上のメチレン単位の炭素原子は場合により１個又は２個の存在するＲ６で置換されていてもよく、この場合のそれぞれ存在するＲ６は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−ＵｎＲ’であるか、あるいは２個の存在するＲ６、又はＲ’とＲ６は、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；且つ
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６脂肪族であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；この場合のＡｒ１及びＡｒ２はそれぞれ場合により０〜５個の独立して存在するＴＲ７で置換されていてもよく；この場合のＴは結合であるか又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、Ｔの最大２個のメチレン単位は、場合により及び独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲ７は独立して−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ又は＝Ｏである）に関する。
別の実施形態では、化合物は前記の通りであり、この場合には、
Ｑ１が−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−であり；且つ
Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれ独立して、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する５〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは 窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；この場合のＡｒ１及びＡｒ２はそれぞれ場合により０〜５個の独立して存在するＴＲ７で置換されていてもよく；この場合のＴは結合であるか又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、Ｔの最大２個のメチレン単位は、場合により及び独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲ７は独立して−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＮである。
２．化合物及び定義：
本発明の化合物としては、前記に一般的に説明した化合物が挙げられ、さらにそこで開示されたクラス、サブクラス及び種によって例証される。本明細書で使用されるように、特に明示されない限りは、次の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの内容全体は参照することにより本明細書に含まれる。
本明細書で説明されるように、本発明の化合物は、前記に一般的に例示されるように又は本発明の具体的なクラス、サブクラス及び種によって例示されるように、場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。「場合により置換されていてもよい」という語句は、「置換された又は非置換の」という語句と同じ意味で使用される。一般に、「置換された」という用語は、「場合により」という用語が前に付くか又は付かないかいずれにせよ、所定の構造における水素基の特定の置換基の基による置換をいう。特に明示されない限りは、場合により置換されていてもよい基は、その基のそれぞれの置換し得る位置に置換基を有していてもよいし、また所定の構造に２個以上の位置が特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよい場合には、該置換基は全ての位置で同一であってもよいし又は異なっていてもよい。本発明で意図される置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせであることが好ましい。本明細書で使用される「安定な」という用語は、化合物の製造、検出及び好ましくはこれらの回収、精製を可能にする条件並びに本明細書に記載の目的の一つ又はそれ以上の使用に供された場合に、実質的に変化しない化合物をいう。幾つかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に可能な化合物は、水分又はその他の化学反応条件の不存在下で、４０°Ｃ以下の温度で少なくとも１週間保持された場合に実質的に変化しない化合物である。
本明細書で使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」とは、完全に飽和されているかあるいは１個又はそれ以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち非分岐）又は分岐した置換又は非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和されているかあるいは１個又はそれ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない分子の残部に１個の結合位置を有する単環式炭化水素又は二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）を意味する。特に明記しない限りは、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態においては、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施形態においては、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに別の実施形態においては、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに別の実施形態においては、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態においては、「脂環式」（あるいは「炭素環」又は「シクロアルキル」）とは、完全に飽和されているかあるいは１個又はそれ以上の不飽和単位を含有するが芳香族炭化水素ではなく、分子の残部に１個の結合位置を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素又は二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を示し、この場合に前記の二環式環系の個々の環は３〜７員を有する。適当な脂肪族基としては、線状又は分岐の、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基及びこれの複合、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、１個又は２個の炭素原子が独立して１個又はそれ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素で置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換又は非置換の分岐又は非分岐の環式又は非環式であってもよく、ヘテロ脂肪族基としては「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」又は「複素環式」基が挙げられる。
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」又は「複素環式」という用語は、１個又はそれ以上の環構成メンバーが独立して選択された異種原子である非芳香族、単環式、二環式又は三環式環系を意味する。幾つかの実施形態においては、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」又は「複素環式」基は、１個又はそれ以上の環構成メンバーが酸素、硫黄、窒素又はリンから独立して選択される異種原子である３〜１４個の環構成メンバーを有し、前記環系のそれぞれの環は３〜７個の環構成メンバーを含有する。
「異種原子」という用語は、１個又はそれ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（窒素、硫黄、リン又はケイ素の酸化された形；塩基性窒素の四級化された形、あるいは；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）を包含する）。
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、部分が１個又はそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される「アルコキシ」又は「チオアルコキシ」という用語は、主炭素鎖に酸素原子を介して（「アルコキシ」）又は硫黄原子を介して（「チオアルコキシ」）結合された先に定義されたようなアルキル基を示す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル、アルケニル又はアルコキシを意味し、この場合は１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
単独で使用されるかあるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」におけるように大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、全体で５〜１４個の環構成メンバーを有する単環式、二環式及び三環式環系であって、この系の少なくとも１個の環が芳香族性であり且つこの系のそれぞれの環が３〜７個の環メンバーを含んでいる単環式、二環式及び三環式環系を示す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同じ意味で使用し得る。「アリール」という用語はまた、以下に定義するようなヘテロアリール環系も示す。
単独で使用されるか、あるいは「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、全体で５〜１４個の環メンバーを有する単環式、二環式及び三環式環系であって、この系の少なくとも１個の環が芳香族炭化水素であり、この系の少なくとも１個の環が１個又はそれ以上の異種原子を含有し且つこの系のそれぞれの環が３〜７個の環メンバーを含んでいる単環式、二環式及び三環式環系を示す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語又は「複素環式芳香族化合物」という用語と同じ意味で使用し得る。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを包含する）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシなどを包含する）基は１個又はそれ以上の置換基を含有していてもよく、従って「場合により置換されていてもよい」。上記で及び本明細書で特に定義されない限りは、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般にハロゲン；−Ｒ°；−ＯＲ°；−ＳＲ°；場合によりＲ°で置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）；場合によりＲ°で置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によりＲ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ°；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−ＰＯ（Ｒ°）２；−ＯＰＯ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°；場合によりＲ°で置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）；場合によりＲ°で置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；又は場合によりＲ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）から選択され；この場合のそれぞれ独立して存在するＲ°は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリール又は複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは前記の定義にも関わらず、同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立して存在するＲ°は、それぞれのＲ°基を結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する。
Ｒ°の脂肪族基上の任意の置換基はＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）又はハロＣ１−４脂肪族から選択され、この場合にはＲ°の前記のＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
脂肪族又はヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環は、１個又はそれ以上の置換基を含有していてもよく、従って「場合により置換されていてもよい」。上記で及び本明細書で特に定義されない限りは、脂肪族又はヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で挙げた置換基から選択され、さらに以下：すなわち＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）又は＝ＮＲ＊（式中、それぞれのＲ＊は水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から独立して選択される）が挙げられる。
上記で及び本明細書で特に定義されない限りは、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、一般に−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；この場合のＲ＋は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換されていてもよい−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換されていてもよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；あるいは酸素、窒素又は硫黄から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール又は複素環であり、あるいは上記の定義にも関わらず、同一の置換基又は異なる置換基上の２個の独立して存在するＲ＋は、それぞれのＲ＋基を結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する。
Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、この場合にはＲ＋の前記のＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和されていてもよいし又は１個又はそれ以上の不飽和単位を有していてもよい直鎖又は分岐炭素鎖をいい、そして分子の残部に２個の結合点を有する。
上記で詳述したように、幾つかの実施形態において、２個の独立して存在するＲ°（あるいは、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書で同様に定義されるその他の変数）は、これらを結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環式又は二環式環を形成する。
２個の独立して存在するＲ°（あるいは、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書で同様に定義されるその他の変数）がそれぞれの変数を結合している原子（１個又は複数個）と一緒になる場合には、形成される典型的な環としては、以下に限定されないが、下記が挙げられる：ａ）同じ原子に結合され且つその原子と一緒になって環を形成する２個の独立して存在するＲ°（あるいは、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書で同様に定義されるその他の変数）、例えばＮ（Ｒ°）２、この場合の両方の存在するＲ°は窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルホリン−４−イル基を形成する；及びｂ）異なる原子に結合され且つこれらの原子の両方と一緒になって環を形成する２個の独立して存在するＲ°（あるいは、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書で同様に定義されるその他の変数）、例えばフェニル基が、２個の存在するＯＲ°で置換される場合
には、これらの２個の存在するＲ°はこれらを結合している酸素原子と一緒になって縮合６員酸素含有環：
を形成する。２個の独立して存在するＲ°（あるいは、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書で同様に定義されるその他の変数）がそれぞれの変数を結合している原子（１個又は複数個）と一緒になる場合には、種々のその他の環を形成できること及び前記に詳述した例は限定することを意図したものではないことが、認められるであろう。
特に明示しない限りは、本明細書に示した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（又は立体異性体））；例えば、それぞれの不斉中心についてＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体異性体を包含することを意味する。従って、本発明化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は立体異性体）混合物は、本発明の範囲内にある。特に明記しない限りは、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。また、特に明記しない限りは、本明細書に示した構造もまた、１個又はそれ以上の同位体標識原子の存在下でのみ異なっている化合物を包含することを意味する。例えば、デューテリウム又はトリチウムによる水素の置換、あるいは１３Ｃ−又は１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、分析ツール又は生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
３．典型的な化合物の説明：
式Ｉの化合物について上記で一般的に説明したように、
は、
である。従って、ある種の実施形態では、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、又はＩ−Ｃの化合物が提供される：
また、式Ｉの化合物について上記で一般的に説明したように、Ｒ３はＱ２−Ａｒ１であるか、又はＲ２とＱ１−Ｒ３は窒素原子と一緒になって、環状基：
（式中、ｓは１又は２であり、ＺはＣＨ又はＮであり、それぞれ存在するＹは独立して、原子価及び安定性が許すように、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、又は−Ｃ（Ｒ５）２−であり且つＲ５はＵｎＲ’である）を形成する。
幾つかの実施形態では、化合物が式Ｉ−Ｂを有する場合には、Ｇが−ＮＲ２であり且つＱ１が−ＣＯ−であるか又はＧがＣ＝Ｏであり且つＱ１が−ＮＲ２−である。別の実施形態では、Ｇが−ＮＲ２であり且つＱ１が−ＣＯ−である。さらに別の実施形態では、Ｘ１がＣＲ４であり且つＸ２がＣＲ４又はＮである。
従って、一つの実施形態では、Ｒ３がＱ２−Ａｒ１であり且つ式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、又はＩ−Ｃ−ｉの化合物が提供される。
幾つかの実施形態では、ＧはＮＲ２であり、Ｒ３はＱ２−Ａｒ１であり、且つ式Ｉ−Ａ−ｉ−ａ、Ｉ−Ｂ−ｉ−ａ、又はＩ−Ｃ−ｉ−ａの化合物が提供される：
その他の実施形態では、ＧはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＱ２−Ａｒ１であり、且つ式Ｉ−Ａ−ｉ−ｂ、Ｉ−Ｂ−ｉ−ｂ、又はＩ−Ｃ−ｉ−ｂの化合物が提供される：
一般的に、式Ｉの化合物及びその部分集合については、Ｒ２はＵｎＲ’である。ある実施形態では、Ｒ２は水素であるか又はＵｎＲ’であり、この場合にはｎは１であり且つＵがＣ１−６アルキリデン鎖であり、その１個又は２個のメチレン単位は場合により及び独立して−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−又は−ＣＯ−で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｕが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり且つ典型的なＲ’基が水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよい基であってテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニル又はシクロヘキシルから選択される場合により置換されていてもよい基であり、あるいはＲ及びＲ’は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい５又は６員飽和、部分不飽和又は不飽和ヘテロシクリル環を形成する。
上記で一般的に説明したように、式Ｉの化合物及びその部分集合について、Ｑ１は−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−又は−ＳＯ２ＮＲ２−である。幾つかの実施形態では、Ｑ１は−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＲ２−である。別の実施形態では、Ｑ１は−ＣＯ−、−ＮＲ２又は−ＣＯＮＲ２−である。
式Ｉの化合物及びその部分集合について、Ｑ２は結合又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、前記の鎖の最大２個のメチレン単位は、それぞれ場合により及び独立して−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ’−で置換されていてもよく；且つ１個又はそれ以上のメチレン単位の炭素原子は場合により１個又は２個の存在するＲ６で置換されていてもよく、この場合のそれぞれ存在するＲ６は独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２又はＵｎＲ’であるか、あるいは２個の存在するＲ６、又はＲ’及びＲ６は、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成する。幾つかの実施形態では、Ｑ２は、直接結合であるか、あるいは−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−又は−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ｑが０、１、２又は３である。ある別の実施形態では、Ｒ６がＲ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＮＣＯＲ’であるか、あるいは２個の存在するＲ６は、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員飽和、部分不飽和又は完全不飽和環を形成する。このような基Ｒ６の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ２ピリジル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
ある典型的な実施形態では、基Ａｒ１は
（式中、ｔは０、１、２、３、４又は５である）
であり、且つＡｒ１は置換可能な窒素又は炭素原子を介してＱ２に結合され、且つ置換可能な窒素又は炭素原子上の１個又はそれ以上の水素原子が１個又はそれ以上の存在するＴＲ７（式中、ＴＲ７は上記で一般的定義される）で置換される。
別の実施形態では、Ａｒ１はａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌ又はｐｐである。上記で一般的に説明したように、Ａｒ１は場合により０〜５個の存在するＴＲ７で置換されていてもよく；この場合のＴは結合であるか又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、Ｔの最大２個のメチレン単位は、場合により及び独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲ７は独立してＲ’、ハロゲン、ＮＯ２又はＣＮである。ある実施形態では、Ｔは結合であるか又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、その１個又は２個のメチレン単位は、場合により及び独立して−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−又は−ＳＯ２ＮＲ−で置換されていてもよく；且つＲ７はＲ’又はハロゲンである。別の実施形態では、それぞれ存在するＴＲ７は、独立して−Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、場合により置換されていてもよいフェニル又はベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＯ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）又は−ＯＳＯ２Ｒ’であり、この場合に上記で一般的に定義されたように、それぞれ存在するＲは独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらを結合している１個又は複数個の原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ３はＱ２−Ａｒ１であるか又はＲ２及びＱ１−Ｒ３は窒素原子と一緒になって環状基：
（式中、ＺはＣＨ又はＮであり、ｓは１又は２であり、それぞれ存在するＹは独立して、原子価及び安定性が許すように、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｒ５）２−であり且つＲ５がＵｎＲ’である）
を形成し、及び式Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ及びＩ−Ｃ−ｉｉの化合物が提供される：
式Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ及びＩ−Ｃ−ｉｉの化合物について、Ｑ３は結合又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、前記の鎖の最大２個のメチレン単位は、それぞれ場合により及び独立して−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ’−で置換されていてもよく；且つ１個又はそれ以上のメチレン単位の炭素原子は場合により１個又は２個の存在するＲ６で置換されていてもよく、この場合のそれぞれ存在するＲ６は独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２又はＵｎＲ’であるか、あるいは２個の存在するＲ６、又はＲ’及びＲ６は、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成する。幾つかの実施形態では、Ｑ２は、直接結合であるか、あるいは−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−又は−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ｑは０、１、２又は３である。ある別の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＲ’であるか、あるいは２個の存在するＲ６は、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員飽和、部分不飽和又は完全不飽和環を形成する。このような基Ｒ６の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ２ピリジル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ及びＩ−Ｃ−ｉｉの化合物について、典型的な基Ａｒ２は、段落［００６６］で基Ａｒ１（ａ〜ｑｑ）について記載した基と同じである。
さらに好ましい実施形態では、Ａｒ２はａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｎ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌ又はｐｐである。
上記で一般的に説明したように、Ａｒ１は場合により０〜５個の存在する−ＴＲ７で置換されていてもよく；この場合のＴは結合であるか又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、Ｔの最大２個のメチレン単位は、場合により−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲ７は独立してＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２又は−ＣＮである。ある実施形態では、Ｔは結合であるか又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、その１個又は２個のメチレン単位は、場合により及び独立して−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−又は−ＳＯ２ＮＲ−で置換されていてもよく；且つＲ７はＲ’又はハロゲンである。別の実施形態では、それぞれ存在するＴＲ７は、独立して−Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、場合により置換されていてもよいフェニル又はベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＯ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）又は−ＯＳＯ２Ｒ’であり、この場合に上記で一般的に定義されたように、それぞれ存在するＲは独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基、であるか窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらを結合している１個又は複数個の原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する。
ある実施形態では、式Ｉ−ｂの化合物について、Ｒ５は水素、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、
−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２又は−Ｃ１−４脂肪族である。
上記で一般的に説明したように、式Ｉ、Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉ−ａ、Ｉ−Ｂ−ｉ−ａ、Ｉ−Ｃ−ｉ−ａ、Ｉ−Ａ−ｉ−ｂ、Ｉ−Ｂ−ｉ−ｂ及びＩ−Ｂ−ｉ−ｃの化合物について、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣＲ４又はＮであり、従って式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ｂ、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩＩ−Ａ及びＸＩＩＩ−Ｂの化合物が提供される：
一般に、式Ｉの化合物及びその部分集合について、ｘは０、１、２又は３であり且つそれぞれ存在するＲ１は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−ＶｍＲ’である。ある実施形態では、ｘは０、１又は２であり且つ基Ｒ１は、存在する場合には、それぞれ独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４脂肪族、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、基Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、
−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピル又は−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、基Ｒ１は場合により置換されていてもよいフェニルではない。別の実施形態では、基Ｒ１は複素環式、ヘテロアリール、脂環式基又はアリールではない。
上記で一般的に説明したように、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン及びイソチアゾール環は、原子価が許すように、それぞれ場合により０個、１個又は２個の存在するＲ４で置換されていてもよい、この場合のそれぞれ存在するＲ４は独立してハロゲン、
−ＣＮ、−ＮＯ２又は−ＶｍＲである。幾つかの実施形態では、基Ｒ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、又はハロゲンである。別の実施形態では、基Ｒ４はそれぞれ水素である。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ｂ、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩＩ−Ａ，及びＸＩＩＩ−Ｂの化合物について、幾つかの実施形態では、Ｒ３はＱ２−Ａｒ１であり、式中のＱ２及びＡｒ１は一般的に説明し並びに上記の部分集合で及び本明細書で説明したものである。別の典型的な実施形態では、前記のクラス及びサブクラスの化合物のそれぞれについて、Ｒ２及びＱ１−Ｒ３は窒素原子と一緒になって環状基：
（式中、ＺはＣＨ又はＮであり、ｓは１又は２であり、それぞれ存在するＹは独立して、原子価及び安定性が許すように、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｒ５）２−であり且つＲ５は−ＵｎＲ’であり、Ｑ３、Ａｒ２及びＲ５は前記で及び前記のクラス及びサブクラスにおいて並びに本明細書において一般的に説明したものである）
を形成する。
式ＶＩＩ−Ｂの化合物について、幾つかの実施形態では、Ｑ１は−ＣＯ−である。別の実施形態では、Ｒ２はＨ、−Ｃ１−４脂肪族、−シクロプロピル又は
である。別の実施形態では、Ｒ２はＨである。式ＶＩＩ−Ｂの化合物についての別の実施形態では、Ｒ４はＨ又は−Ｃ１−４脂肪族である。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＨである。
別の実施形態では、ｘは１であり、及び前記化合物は式ＶＩＩ−Ｂ−ｉ又はＶＩＩ−Ｂ−ｉｉ：
から選択される式を有する。
ＶＩＩ−Ｂ−ｉ又はＶＩＩ−Ｂ−ｉｉのある実施形態では、Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ又はＣＨ３である。ＶＩＩ−Ｂ−ｉの幾つかの実施形態では、Ｒ１はＨ又はＦである。ＶＩＩ−Ｂ−ｉｉの幾つかの実施形態では、Ｒ１はＢｒである。ＶＩＩ−Ｂ−ｉ又はＶ−Ｂ−ｉｉの幾つかの実施形態では、Ｑ１は−ＣＯ−であり、Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ又はＣＨ３であり、Ｒ２はＨ、−Ｃ１−４脂肪族、−シクロプロピル又は
であり且つＲ４はＨ又は−Ｃ１−４脂肪族である。Ｒ１はＨ又はＦであり、Ｒ２はＨであり且つＲ４はＨ又はＣ１−４脂肪族である。
別の実施形態では、Ｒ１はＨ又はＦであり、Ｒ２はＨであり及びＲ４はＨであり、且つ化合物は式Ｖ−Ｂ−ｉｉｉ：
の構造を有する。
別の実施形態では、式Ｖ−Ｂ−ｉｉｉの構造を有する化合物について、Ｑ２は
−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−又は−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、式中のｑは０、１、２又は３であり且つそれぞれのＲ６はＲ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、
−（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、
−ＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＲ’であるか、あるいは２個の存在するＲ６は、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員飽和、部分不飽和又は完全不飽和環を形成する。別の実施形態においては、Ｑ２は−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑは１又は２であり且つＲ６はＲ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’である。さらに別に実施形態では、Ｑ２は−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑは１又は２であり且つそれぞれのＲ６はＨである。さらに別の実施形態では、Ｑ２は−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑは１であり且つＲ６はＨである。Ｖ−Ｂ−ｉｉｉの別の実施形態では、Ａｒ１は前記の段落［００６７］に記載の環ａ〜ｑｑから選択され、この場合のｔは０、１、２、３、４又は５であり及びこの場合のＡｒ１はＱ２に置換可能な窒素又は炭素原子を介して結合され、この場合の置換可能な窒素又は炭素原子上の１個又はそれ以上の水素原子は、１個又はそれ以上の独立して存在するＴＲ７で置換される。別の実施形態では、Ａｒ１は
である。さらに別の実施形態では、ｔは０、１又は２であり且つそれぞれのＴＲ７はハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）０−５Ｒ’、−ＮＲＲ’、−ＯＳＯ２（ＣＨ２）０−４Ｒ’、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）０−５Ｒ’、−ＮＲＳＯ２ＮＲ（ＣＨ２）０−５Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ（ＣＨ２）０−５Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’又は−ＳＯ２（ＣＨ２）０−５Ｒ’から独立して選択される。さらに別の実施形態では、ＴＲ７は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、
−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ”、−ピロリジノン、テトラヒドロフラン又は−Ｄ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚから選択され、式中のＲ”はＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｄは−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−又は−Ｏ−であり、ｐは０〜３であり且つＺは：
（式中、ＲｙはＨ又はＣ１−３アルキルである）
から選択され、且つＺの１個又はそれ以上の炭素原子は場合により＝Ｏで置換されていてもよい。別の実施形態では、ｔは１又は２であり、一つのＴＲ７は−Ｄ−（ＣＨ２）ｐ−Ｚであり、Ｄは−Ｏ−であり−、ｐは２又は３であり、Ｚは
であり、ＲｙはＨ又はＣＨ３であり、且つＺの１個又はそれ以上の炭素原子は場合により＝Ｏで置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、ｔは１又は２であり且つ一つのＴＲ７は−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”、ＮＨＳＯ２Ｒ”、ＯＲ”、Ｆ又はＣｌである。
Ａｒ１の別の実施形態では、Ａｒ１は
であり且つｔは０又は１である。
前記の化合物については、ある追加の化合物が特に重要であることが認められるであろう。例えば、ある典型的な実施形態では、ＧがＮＲ２であり、Ｑ１が−ＣＯ−であり、Ｑ２がＣＨＲ６であり、ｑが１、２又は３であるチオフェン化合物が提供され、化合物は式ＸＩＶ−Ａ、ＸＶ−Ａ又はＸＶＩ−Ａ：
の一つを有する。
別の実施形態では、ＧがＮＲ２であり、Ｑ１が−ＣＯＮＲ２−であり、Ｑ２がＣＨＲ６であり、ｑが１、２又は３であるチオフェン化合物が提供され、化合物は式ＸＩＶ−Ｂ、ＸＶ−Ｂ又はＸＶＩ−Ｂ：
の一つを有する。
別の実施形態では、ＧがＮＲ２であり、Ｑ１が−ＣＯ−であり、Ｑ２がＣＨＲ６であり、ｑが１、２又は３であるチアゾール化合物が提供され、化合物は式ＸＶＩＩ−Ａ、ＸＶＩＩＩ−Ａ又はＸＩＸ−Ａ：
の一つを有する。
別の実施形態では、ＧがＮＲ２であり、Ｑ１が−ＣＯＮＲ２−であり、Ｑ２がＣＨＲ６であり、ｑが１、２又は３であるチアゾール化合物が提供され、化合物は式ＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＶＩＩＩ−Ｂ又はＸＩＸ−Ｂ：
の一つを有する。
ある実施形態では、式ＸＩＶ−Ａ、ＸＩＶ−Ｂ、ＸＶ−Ａ、ＸＶ−Ｂ、ＸＶＩ−Ａ、ＸＶＩ−Ｂ、ＸＶＩＩ−Ａ、ＸＶＩＩ−Ｂ、ＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＶＩＩＩ−Ｂ、ＸＩＸ−Ａ又はＸＩＸ−Ａの化合物について、化合物の変数は、下記の群の一つ又はそれ以上から選択される：
ａ）それぞれ存在するＲ１は、独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ１−４脂肪族、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２である；
ｂ）それぞれ存在するＲ１は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピル、又は−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である；
ｃ）Ｒ２は水素であるか又はＵｎＲ’であり、この場合のｎは１であり且つＵは
−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、基Ｒ’は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニル、又はシクロヘキシルから選択される場合により置換されていてもよい基であり、あるいはＲ及びＲ’は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい５又は６員飽和、部分不飽和又は不飽和ヘテロシクリル環を形成する；
ｄ）それぞれ存在するＲ４は、独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、又はハロゲンである；
ｅ）ｑは１、２又は３である；
ｆ）Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＲ’であり、あるいは２個の存在するＲ６は、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員飽和、部分不飽和又は完全不飽和環を形成する；
ｇ）Ｒ６は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ２ピリジル、−ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯＯｔ−ブチル、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである；
ｈ）Ａｒ１は、環ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌ又はｐｐであり、式中のｔは０、１、２又は３であり、且つＴは結合であるか又は場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキリデン鎖であり、この場合の１個又は２個のメチレン単位は場合により及び独立して−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−又は−ＳＯ２ＮＲ−で置換され且つＲ７はＲ’又はハロゲンである；あるいは
ｉ）Ａｒ１は、環ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌ又はｐｐであり、式中のｔは０、１、２又は３であり及びそれぞれ存在するＴＲ７は独立して−Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、場合により置換されていてもよいフェニル又はベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＯ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）又は−ＯＳＯ２Ｒ’である。
別の実施形態では、式ＸＩＶ−Ａ〜ＸＩＸ−Ａのチオフェン及びチアゾール化合物のあるものについては、ｑが１であり及びＡｒ１が場合により置換されていてもよいフェニルであり且つ式ＸＩＶ−Ｃ〜ＸＩＸ−Ｃの化合物が提供される：
（式中、Ｒ１、Ｒｚ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｔ、Ｒ７及びｔは、一般的に定義した通りであり且つ前記のクラス及びサブクラス並びに本明細書において定義した通りである）。
好ましい実施形態では、式ＸＩＶ−Ｃ〜ＸＩＸ−Ｃの化合物について：
それぞれ存在するＲ１は水素であり；
Ｒ２は水素であるか又はＵｎＲ’であり、この場合のｎは１であり且つＵは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、基Ｒ’は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニル、又はシクロヘキシルから選択される場合により置換されていてもよい基であり、あるいはＲ及びＲ’は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい５又は６員飽和、部分不飽和又は不飽和ヘテロシクリル環を形成し；
それぞれ存在するＲ４は、独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２又はハロゲンであり；
Ｒ６は、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＲ’であり；且つ
ｔは０、１、２又は３であり及びそれぞれ存在するＴＲ７は独立して−Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、
−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、場合により置換されていてもよいフェニル又はベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＯ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）又は−ＯＳＯ２Ｒ’である。
その他の部分集合としては、ＧがＮＲ２であり且つＲ２及びＱ１−Ｒ３がこれらを結合している原子と一緒になって５員環状基を形成する化合物が挙げられ、そして化合物は式ＸＸ〜ＸＸＶＩＩＩ：
の一つを有する。
別の実施形態では、ＧがＮＲ２であり、且つＲ２及びＱ１−Ｒ３がこれらを結合している原子と一緒になって５員環状基を形成するチアゾール化合物が提供され、そして化合物は式ＸＸＩＸ〜ＸＸＸＶＩＩ：
の一つを有する。
さらに別の実施形態では、ＧがＮＲ２であり、且つＲ２及びＱ１−Ｒ３がこれらを結合している原子と一緒になって６員環状基を形成するチオフェン及びチアゾール化合物が提供され、そして化合物は式ＸＸＸＶＩＩＩ〜ＸＬＩＩＩ：
（式中、ＷはＯ、ＮＲ５又はＣＨＲ５である）
の一つを有する。
さらに別の実施形態では、ＧがＮＲ２であり、且つＲ２及びＱ１−Ｒ３がこれらを結合している原子と一緒になって５又は６員環状基を形成するチオフェン及びチアゾール化合物が提供され、そして化合物は式ＸＬＩＶ〜ＬＸＩ：
の一つを有する。
ある態様では、式ＸＸ〜ＬＸＩの化合物について、化合物の変数は、下記の群の一つ又はそれ以上から選択される：
ａ）それぞれ存在するＲ１は、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよい−Ｃ１−４脂肪族、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２である；
ｂ）それぞれ存在する−Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、又はハロゲンである；
ｃ）Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２又はＣ１−４脂肪族である；
ｄ）Ｑ３は、直接結合であるか、あるいは−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−又は−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、式中のｑは０、１、２又は３である；且つ
ｅ）Ａｒ２は環ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｎ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌ又はｐｐであり、式中のｔは０、１、２又は３であり且つ及びＴは結合であるか、あるいは場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキリデン鎖であり、この場合の１個又は２個のメチレン単位は、場合により及び独立して−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−又は−ＳＯ２ＮＲ−であり且つＲ７はＲ’又はハロゲンである。
ある別の態様では、式ＸＸ〜ＬＸＩの化合物について、化合物の変数は、下記の群の一つ又はそれ以上から選択される：
ａ）それぞれ独立して存在するＲ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＮＨ（シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピル又はＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である；
ｂ）それぞれ存在するＲ４は、独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、又はハロゲンである；
ｃ）Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２又はＣ１−４脂肪族である；
ｄ）Ｑ３は、直接結合であるか、あるいは−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、
−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、
−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−又は−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、式中のｑは０、１、２又は３である；且つ
ｅ）Ａｒ２は環ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｎ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌ又はｐｐであり、式中のｔは０、１、２又は３であり、且つそれぞれ存在する−ＴＲ７は、独立して−Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、場合により置換されていてもよいフェニル又はベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＯ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）又は−ＯＳＯ２Ｒ’である。
別の実施形態では、前記の式ＸＸ〜ＬＩＸのチオフェン及びチアゾール化合物について、Ａｒ２は場合により置換されていてもよいフェニルである。
さらに別の実施形態では、式ＸＸ〜ＬＩＸのチオフェン及びチアゾール化合物について、
Ａｒ２は場合により置換されていてもよいフェニルであり；
それぞれ存在するＲ１は水素であり；
それぞれ存在するＲ４は独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２又はハロゲンである。
本発明の別の実施形態では、Ａｒ１は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。さらに別の実施形態では、Ａｒ１は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり且つＱ２は−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、
−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−又は
−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、式中のｑは０、１、２又は３であり、且つそれぞれのＲ６はＲ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、
−ＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＲ’である。別の実施形態では、Ｑ２−Ａｒ１は−ＣＨ２ＣＮである。
さらに別の実施形態では、Ｘ１はＣＲ４であり、Ｘ２はＣＲ４又はＮであり、Ｇは−ＮＲ２−又は−ＣＯ−であり且つＱ１は式Ｉ−Ｂについて結合である。さらに別の実施形態では、Ｑ２は結合である。
式Ｉの化合物の代表例を以下の表１及び２に示す。
表１．式Ｉの化合物の例：
４．一般的な合成方法：
本発明の化合物は、以下の一般的なスキーム及びその後の製造例で例証するように、類似化合物について当業者に知られている方法で一般的に製造し得る。
以下のスキーム１は、式Ｉ−Ａの化合物の一般的な製造方法を示す。
具体的には、スキーム１に示すように、中間体アミン１を、所定の酸塩化物２と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で反応させて、一般的に説明し且つ本明細書でクラス、サブクラス及び種において説明したような式Ｉ−Ａの所望の化合物を得る。
ある実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物について、Ｑ１はＣＯであり且つＲ３はＱ２−Ａｒ１であり、式中のＱ２は（ＣＨＲ６）ｑであり、Ｒ６及びｑは一般的に定義し且つ本明細書でクラス、サブクラス及び種で定義される。以下のスキーム２は、式Ｉ’−Ａの化合物であって式中のＱ１がＣＯであり且つＲ３がＱ２−Ａｒ１であり、式中のＱ２が（ＣＨＲ６）ｑである式Ｉ’−Ａの化合物の一般的な製造方法を示す：
具体的には、スキーム２に示すように、中間体アミン１を、ＢｔＳＯ２ＣＨ３３及び所定の酸４と、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で反応させて、一般的に説明し且つ本明細書でクラス、サブクラス及び種において説明したような式Ｉ’−Ａの所望の化合物を得る。
以下のスキーム３は、式１−ａの中間体化合物の一般的な製造方法を示す。
以下のスキーム４は、式１−ｂの中間体化合物の一般的な製造方法を示す。
以下のスキーム５は、式１−ｃの中間体化合物の一般的な製造方法を示す。
以下のスキーム６は、式１−Ｂの化合物の一般的な製造方法を示す。
具体的には、スキーム６に示すように、中間体アミン５を、所定の酸塩化物２と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で反応させて、一般的に説明し且つ本明細書でクラス、サブクラス及び種において説明したような式Ｉ−Ｂの所望の化合物を得る。
ある実施形態では、式Ｉ−Ｂ化合物について、Ｑ１はＣＯであり且つＲ３はＱ２−Ａｒ１であり、式中のＱ２は（ＣＨＲ６）ｑであり、Ｒ６及びｑは一般的に定義し且つ本明細書でクラス、サブクラス及び種で定義される。以下のスキーム４は、Ｑ１がＣＯであり且つＲ３がＱ２−Ａｒ１であり、式中のＱ２が（ＣＨＲ６）ｑである化合物の一般的な製造方法を示す：
具体的には、スキーム７に示すように、中間体アミン５を、ＢｔＳＯ２ＣＨ３３及び所定の酸４と、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で反応させて、一般的に説明し且つ本明細書でクラス、サブクラス及び種において説明したような式Ｉ’−Ｂの所望の化合物を得る。
以下のスキーム８は、式５−ａの中間体化合物の一般的な製造方法を示す。
以下のスキーム９は、式５−ｂの中間体化合物の一般的な製造方法を示す。
以下のスキーム１０は、式Ｉ−Ｃの化合物の一般的な製造方法を示す。
具体的には、スキーム１０に示すように、中間体アミン６を、所定の酸塩化物２と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で反応させて、一般的に説明し且つ本明細書でクラス、サブクラス及び種において説明したような式Ｉ−Ｃの所望の化合物を得る。
ある実施形態では、式Ｉ−Ｃ化合物について、Ｑ１はＣＯであり且つＲ３はＱ２−Ａｒ１であり、式中のＱ２は（ＣＨＲ６）ｑであり、Ｒ６及びｑは一般的に定義され且つ本明細書でクラス、サブクラス及び種で定義される。以下のスキーム６は、Ｑ１がＣＯであり且つＲ３がＱ２−Ａｒ１であり、式中のＱ２が（ＣＨＲ６）ｑである化合物の一般的な製造方法を示す：
具体的には、スキーム１１に示すように、中間体アミン６を、ＢｔＳＯ２ＣＨ３３及び所定の酸４と、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で反応させて、一般的に説明し且つ本明細書でクラス、サブクラス及び種において説明したような式Ｉ’−Ｃの所望の化合物を得る。
以下のスキーム１２は、式６−ａの中間体化合物の一般的な製造方法を示す。
以下のスキーム１３は、式６−ｂの中間体化合物の一般的な製造方法を示す。
ある典型的な実施形態を上記に及びここに示し、説明するが、本発明の化合物は上記に一般的に説明した方法に従って、適切な出発原料を使用して当業者が一般的に利用できる方法で製造できることが認められるであろう。さらなる実施形態を本明細書でさらに詳細に例証する。
５．使用、製剤及び投与
製薬学的に許容し得る組成物
上記で論じたように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、従って本発明の化合物は、疾患、障害及び病気、例えば以下に限定されないが増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、精神病性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症性疾患、免疫を介する疾患、ウイルス性疾患、又は骨疾患の治療に有用である。好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、発作）、禿頭症、癌、肝腫大、心臓血管疾患、例えば心肥大、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管痙攣（脳血管痙攣、冠状動脈血管痙攣）、網膜症、勃起障害（ＥＤ）、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、クローン病及び大腸炎、神経突起伸長、及びはレイノー病の治療に有用である。別の実施形態においては、本発明の化合物は、高血圧症、脳血管痙攣、冠状動脈血管痙攣、気管支喘息、早期陣痛、勃起障害、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、悪性腫、虚血／再灌流誘発障害、内皮機能不全、クローン病及び大腸炎、神経突起伸長、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、良性前立腺肥大症又はアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
さらに別の実施形態においては、疾患、病気又は障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起障害（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、発作）、又は血管痙攣（脳血管痙攣及び冠状動脈血管痙攣）である。
従って、本発明の別の局面において、本明細書に記載の化合物を含有してなり且つ場合によっては製薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルを含有してなる製薬学的に許容し得る組成物が提供される。ある実施形態では、これらの組成物は、場合によりさらに１種又はそれ以上の追加の治療剤を含有する。
本発明の化合物のあるものは、治療に遊離の形で、又は適当ならばその製薬学的に許容し得る誘導体として存在することができることが認められるであろう。本発明によれば、製薬学的に許容し得る誘導体としては、製薬学的に許容し得るプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは必要な患者に投与すると直接に又は間接的に本明細書に別に記載されているような化合物あるいはその代謝産物又は残基を提供することができるその他の付加物又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「製薬学的に許容し得る塩」という用語は、健全な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており且つ合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている塩をいう。「製薬学的に許容し得る塩」とは、無毒性塩又は受容者に投与すると直接に又は間接的に、本発明化合物あるいはその阻害活性代謝産物又は残基を提供することができる本発明の化合物のエステルの塩を意味する。ここで使用するように、「阻害活性代謝産物又はその残基」という用語は、代謝産物又はその残基もまたＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼＡＧＣのサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２並びにＰＫＢ）の阻害剤であることを意味する。
製薬学的に許容し得る塩は、当該技術において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、製薬学的に許容し得る塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照することにより本明細書に組み込まれる）に詳細に記載している。本発明の化合物の製薬学的に許容し得る塩としては、適当な無機及び有機酸及び塩基から誘導される塩が挙げられる。製薬学的に許容し得る無毒性の酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸を用いて形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術で使用されるその他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。その他の製薬学的に許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示された化合物の塩基性窒素含有基の四級化も意図する。水溶性又は油溶性あるいは水分散性又は油分散性の生成物を、このような四級化によって得てもよい。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。別の製薬学的に許容し得る塩としては、適当ならば、対イオン、例えばハライドイオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンを使用して形成される無毒性のアンモニウム塩、四級アンモニウム塩及びアミン陽イオン塩が挙げられる。
前記のように、本発明の製薬学的に許容し得る組成物は、さらに製薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルを含有し、これらとしては、本明細書で使用されるように、所望の具体的な剤形に適合するように、任意の及び全ての溶媒、希釈剤、又はその他の液状ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，１９８０）には、製薬学的に許容し得る組成物の製剤化に使用される種々の担体及びその公知の調製技術が開示されている。慣用の担体媒体が、例えば好ましくない生物学的効果を生じるかあるいは製薬学的に許容し得る組成物の１つ又は複数の成分と有害な方法で相互作用することによって、本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内にあると考えられる。製薬学的に許容し得る担体として役立ち得る物質の幾つかの例としては、以下に限定されないがイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン類、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバター及び坐薬ワックス；油類、例えば落花生油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール類；例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質無含有水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液、並びにその他の無毒性の相溶性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられ、また着色剤、放出剤、被覆剤、スイートニング、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤もまた、製剤者の判断に従って組成物に存在させることができる。
（化合物及び製薬学的に許容し得る組成物の使用）
さらに別の局面において、有効量の化合物、又は化合物を含有してなる製薬学的に許容し得る組成物を、治療を必要とする患者に投与することからなる重度の増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、精神病性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症性疾患、免疫を介する疾患、ウイルス性疾患、又は骨疾患を治療又は軽減する方法が提供される。本発明のある実施形態において、化合物又は製薬学的に許容し得る組成物の「有効量」とは、重度の増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、精神病性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症性疾患、免疫を介する疾患、ウイルス性疾患、又は骨疾患を治療又は軽減するのに有効な量である。本発明の化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、重度の増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症性疾患、免疫を介する疾患、ウイルス性疾患、又は骨疾患を治療又は軽減するのに有効な量及び投与経路を使用して投与し得る。必要な正確な量は、患者から患者まで、患者の種、年齢、及び一般的状態、感染症の重症度、具体的薬剤、その投与方法などに応じて変化するであろう。本発明の化合物は、投与及び投薬量の均一性を容易にするために投与単位形態に製剤されることが好ましい。本明細書で使用される「投与単位形態」という表現は、治療すべき患者に適した薬剤の物理的離散単位をいう。しかし、本発明の化合物及び組成物の合計１日使用量は主治医によって健全な医学判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。個々の患者又は生物についての具体的な有効量レベルは、種々の因子、例えば治療される疾患及び疾患の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；用いられる具体的化合物の投与の時間、投与の経路及び排出の速度；治療の期間；用いられる具体的化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬剤、及び医学技術で周知の因子などに依存するであろう。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の製薬学的に許容し得る組成物は、ヒト及びその他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏又は点滴剤によるように）、舌下に、経口又は鼻腔内スプレーなどとして治療される感染症の重症度に応じて投与することができる。ある実施形態においては、本発明の化合物は、所定の治療効果を得るために、１日当たりの患者の体重について約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日に１回又はそれ以上経口的に又は非経口的に投与し得る。
経口投与用の液状剤形としては、製薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物の他に、液状剤形は、当該技術で常用される不活性希釈剤、例えば水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、スイートニング、香味剤及び芳香剤も含有することができる。
注射製剤、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知の技術に従って、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤し得る。滅菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射剤溶液、懸濁液又はエマルジョンであり得る。使用し得る許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張食塩水がある。さらにまた、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的に、任意の配合不揮発性油、例えば合成モノ又はジグリセリドを使用することができる。さらにまた、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤に調製に使用される。
注射製剤は、例えば、細菌保持性フィルターを通して濾過することによって、又は滅菌水又はその他の滅菌注射媒体に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を使用前に配合することによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を長くするために、皮下又は筋肉内注射から該化合物の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、水難溶性を有する結晶質又は非晶質物質の液体懸濁物の使用によって達成し得る。この場合の化合物の吸収の速度は、同様に、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る溶解の速度に依存する。あるいは、非経口的に投与された化合物体の遅延吸収は、化合物を油状ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性重合体中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって調製される。化合物と重合体の比率及び用いられる具体的重合体の性質に応じて、化合物放出の速度を調節することができる。その他の生分解性重合体の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって調製される。
直腸又は膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、従って直腸又は膣腔で溶融し、活性化合物を放出する適当な刺激のない賦形剤又は担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、又は坐薬ワックスと混合することによって調製することができる坐薬であることが好ましい。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤が挙げられる。このような固体剤形においては、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な製薬学的に許容し得る賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解抑制剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー、及びｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合には、投与剤形は緩衝剤も含有し得る。
同様の型の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖のような賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用してソフト及びハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び粒剤の固形剤形は、被覆剤及びシェル、例えば腸溶コーティング及び医薬製剤技術において周知のその他の被覆剤を用いて調製し得る。これらの固形剤形は、場合により乳白剤を含有していてもよいし、また１種又は複数の有効成分のみを、又は好ましくは、腸管のある部分で、場合により、遅延した要領で放出する組成物であることができる。使用できる組込み（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。同様の型の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖のような賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用してソフト及びハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用し得る。
活性化合物はまた、前記のように１種又はそれ以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び粒剤の固形剤形は、被覆剤及びシェル、例えば腸溶コーティング及び医薬製剤技術において周知のその他の被覆剤を用いて調製し得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース又はデンプンと混合し得る。このような剤形はまた、通常の方法のように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微晶質セルロースも含有する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合には、剤形は緩衝剤も含有し得る。これらの剤形は、場合により乳白剤を含有していてもよいし、また１種又は複数の有効成分のみを、又は好ましくは、腸管のある部分において、場合により、遅延した要領で放出する組成物であることができる。使用できる組込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤又は貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で製薬学的に許容し得る担体及び必要とされる防腐剤又は必要とし得るような緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬及び点眼薬もまた本発明の範囲内にあると考えられる。また、本発明は、経皮貼付剤の使用を意図し、これらは体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって調製することができる。吸収エンハンサーもまた、皮膚への化合物の流動を高めるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を提供するか又は化合物を重合体マトリックス又はゲルに分散することによって制御することができる。
前記で一般的に説明したように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一つの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）の１種又はそれ以上の阻害剤であり、従って特定の理論に束縛されることを望むことなく、本発明の化合物及び組成物は、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）の１種又はそれ以上の活性化が疾患、病気又は障害に関係する重度の疾患、病気又は障害を治療又は軽減するのに特に有用である。ＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）の活性化が、特定の疾患、病気又は障害に関係している場合には、疾患、病気又は障害は「ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、ＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）が介在する疾患」又は病徴とも呼び得る。従って、別の局面において、本発明は、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）の１種又はそれ以上が病状に関係している重度の疾患、病気又は障害を治療又は軽減する方法を提供する。
ＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）の阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、生体外で、生体内で又は細胞系でアッセイし得る。生体外アッセイとしては、活性化されたＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）のリン酸化活性又はＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイが挙げられる。別の生体外アッセイは、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）に阻害剤が結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合する前に阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＲＯＣＫ、阻害剤／ＥＲＫ、阻害剤／ＧＳＫキナーゼ、又は阻害剤／ＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）複合体を単離し、そして結合された放射線標識の量を測定することによって測定し得る。あるいは、阻害剤の結合は、新たな阻害剤を既知の放射線標識に結合されたＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）と共にインキュベートする競合実験を行うことによって測定し得る。
本明細書で使用されるように、「測定可能に阻害する」という用語は、前記組成物とＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）とを含有する試料と、前記組成物の不存在下でＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）を含有する同等の試料との間のＲＯＣＫ、ＥＲＫ又はＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）の活性の測定可能な変化を意味する。
本明細書で使用されるように、「ＡＫＴが介在する疾患」又は「ＡＫＴが介在する病気」という用語は、ＡＫＴが役割を果たすことが知られている疾患又はその他の有害な病気を意味する。「ＡＫＴが介在する疾患」又は「ＡＫＴが介在する病気」という用語はまた、ＡＫＴ阻害剤による治療によって緩和される疾患又は病気も意味する。ＡＫＴが介在する疾患又はＡＫＴが介在する病気としては、増殖性疾患、癌及び神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしても知られている）の種々の疾患との関連性は、すでに記載されている［Ｋｈｗａｊａ，Ａ． Ｎａｔｕｒｅ １９９９，４０１，３３−３４； Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ． ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９，２３２４−２３３０； Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０００，２０，２８７５−２８８６］。
本明細書で使用されるように、「ＰＤＫ１が介在する病気」又は「疾患」という用語は、ＰＤＫ１が役割を果たすことが知られている疾患又はその他の有害な病気を意味する。「ＰＤＫ１が介在する疾患」又は「病気」という用語はまた、ＰＤＫ１阻害剤による治療によって緩和される疾患又は病気も意味する。ＰＤＫ１が介在する疾患又は病気としては、増殖性疾患及び癌が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、前記の癌は膵臓癌、前立腺癌又は卵巣癌から選択される。
本明細書で使用されるように、「ＰＫＡが介在する病気」又は「疾患」という用語は、ＰＫＡが役割を果たすことが知られている疾患又はその他の有害な病気を意味する。「ＰＫＡが介在する疾患」又は「病気」という用語はまた、ＰＫＡ阻害剤による治療によって緩和される疾患又は病気も意味する。ＰＫＡが介在する疾患又は病気としては、増殖性疾患及び癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「ｐ７０Ｓ６Ｋが介在する病気」又は「疾患」という用語は、ｐ７０Ｓ６Ｋが役割を果たすことが知られている疾患又はその他の有害な病気を意味する。「ｐ７０Ｓ６Ｋが介在する疾患」又は「病気」という用語はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤による治療によって緩和される疾患又は病気も意味する。ｐ７０Ｓ６Ｋが介在する疾患又は病気としては、増殖性疾患、例えば癌及び結節硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「ＥＲＫが介在する疾患」又は「ＥＲＫが介在する病気」という用語は、ＥＲＫが役割を果たすことが知られている疾患又はその他の有害な病気を意味する。「ＥＲＫ−２が介在する疾患」又は「ＥＲＫ−２が介在する病気」という用語はまた、ＥＲＫ−２阻害剤による治療によって緩和される疾患又は病気も意味する。このような病気としては、癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、例えば心肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、例えば喘息、炎症、神経障害、及びホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。「癌」という用語は、以下の癌：すなわち乳癌、卵巣癌、頚部癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞種、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞 癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、毛様細胞癌、口腔及び咽頭（経口）癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系癌及び白血病を包含するが、これらに限定されない。ＥＲＫ−２タンパク質キナーゼ及びその種々の疾患における関連は、記載されている［Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９９６，４９，１１８７； Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９０，３４３，６５１； Ｃｒｅｗｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２，２５８，４７８； Ｂｊｏｒｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． １９９５，２７０，１８８４８； Ｒｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９４，７８，１０２７； Ｒａｉｎｇｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １９９６，１６，１２４７； Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９３，９０，１０９５２； Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ． １９９５，２１０，１６２； Ｍｏｏｄｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３，２６０，１６５８； Ｆｒｅｙ ａｎｄ Ｍｕｌｄｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９７，５７，６２８； Ｓｉｖａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９７，９９，１４７８； Ｗｈｅｌｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ． Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ． １９９７，１６，５８９］。
本明細書で使用されるように、「ＧＳＫ−３が介在する疾患」という用語は、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが知られている疾患又はその他の有害な病気又は疾患を意味する。このような疾患又は病気としては、限定されることなく自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝疾患、神経及び神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病 、パーキンソン病及び基底核、節運動障害、舞踏病、ジストニア、ウイルソン病、ピック病、前頭葉変性、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、クロイツフェルトヤコブ病、タウ病理学（ｔａｕｐａｔｈｏｌｏｇｙ）及び大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ））、精神病性障害（例えば、統合失調症、ＡＩＤＳ関連痴呆、鬱病、双極性障害及び不安障害）、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、発作並びに禿頭症が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「ＲＯＣＫが介在する病気」又は「疾患」という用語は、ＲＯＣＫが役割を果たすことが知られている疾患又はその他の有害な病気を意味する。「ＲＯＣＫが介在する病気」又は「疾患」という用語はまた、ＲＯＣＫ阻害剤による治療によって緩和される疾患又は病気も意味する。このような病気又は疾患としては、限定されることなく、高血圧症、アンギナ、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起障害、動脈硬化症、痙攣（脳血管痙攣及び冠状動脈血管痙攣）、網膜症（例えば、緑内障）、炎症性疾患、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘発損傷、内皮機能障害、アルツハイマー病、又は良性前立腺肥大症が挙げられる。別の実施形態においては、ＲＯＣＫが役割を果たすことが知られているこのような病気としては、限定されずに、高血圧症、脳血管痙攣、冠状動脈血管痙攣、気管支喘息、早期陣痛、勃起障害、緑内障、血管平滑筋、脈管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、悪性腫、虚血／再灌流誘発損傷、内皮機能障害、クローン病及び大腸炎、神経突起伸長、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、良性前立腺肥大症、又はアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、グリコーゲンの合成を高める及び／又はグルコースの血中濃度を低下させる必要がある患者においてグリコーゲンの合成を高める及び／又はグルコースの血中濃度を低下させる方法であって、前記患者に式Ｉの化合物を含有する組成物の治療有効量を投与することからなるグリコーゲンの合成を高める及び／又はグルコースの血中濃度を低下させる方法に関する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。
さらに別の実施形態において、本発明は、過剰リン酸化タウタンパク質の産生の阻害を必要とする患者において過剰リン酸化タウタンパク質の産生を阻害する方法であって、前記患者に式Ｉの化合物を含有する組成物の治療有効量を投与することからなる過剰リン酸化タウタンパク質の産生を阻害する方法に関する。この方法は、アルツハイマー病を停止又は遅らせるのに特に有用である。
さらに別の実施形態において、本発明は、β−カテニンのリン酸化の阻害を必要とする患者においてβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、前記患者に式Ｉの化合物を含有する組成物の治療有効量を投与することからなるβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関する。この方法は、統合失調症の治療に特に有用である。
本明細書で使用されるように、「Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼが介在する病気」という用語は、Ｔｅｃファミリーキナーゼが重要な役割を果たすことが知られている疾患又はその他の有害な病気を意味する。このような病気としては、限定されることなく、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患及び過剰増殖性疾患並びに免疫を介する疾患、例えば移植臓器及び組織の拒絶反応並びに後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が挙げられる。
例えば、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼが介在する病気としては、気道の疾患、例えば、限定されることなく、可逆性の閉塞性気道疾患、例えば喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息、特に慢性又は難治性喘息（例えば、遅発型喘息気道過敏性）及び気管支炎が挙げられる。さらにまた、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ疾患としては、限定されることなく、鼻粘膜の炎症、例えば急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎及び慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎及び薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えばクループ性鼻炎、繊維素性鼻炎及び偽膜性鼻炎及び並びに腺病性鼻炎、季節性鼻炎、例えば神経性鼻炎（枯草熱）及び血管運動神経性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺及び関連疾患、肺線維症及び特発性の間質性肺炎が挙げられる。
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼが介在する病気としては、骨及び関節の疾患、例えば、限定されることなく、慢性関節リウマチ（慢性関節リウマチにおけるパンヌス形成）、血清反応陰性の脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及びライター病）、ベーチェット病、シェーグレン症候群及び全身性硬化症が挙げられる。
また、Ｔｅｃファミリーキナーゼが介在する病気としては、皮膚の疾患及び障害、例えば、限定されることなく、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎及びその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、円形脱毛症及び春季結膜炎が挙げられる。
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼが介在する病気としては、胃腸管の疾患及び障害、例えば、限定されることなく、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸に関係のない影響を及ぼす食物関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎及び湿疹が挙げられる。
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼが介在する病気としては、その他の組織の疾患及び障害並びに全身性疾患、例えば、限定されることなく、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群及び特発性の血小板減少性紫斑病、血管形成後の再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫）、アテローム性動脈硬化症及び全身性エリテマトーデスが挙げられる。
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼが介在する病気としては、同種移植片拒絶反応、例えば、限定されることなく、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植後の急性及び慢性同種移植片拒絶反応；並びに慢性の移植片対宿主拒絶反応が挙げられる。
本発明の化合物及び製薬学的に許容し得る組成物は、併用療法において使用することができる、すなわち本発明の化合物及び製薬学的に許容し得る組成物は１種又はそれ以上の別の治療剤又は医療処置と同時に、その前に又はその後で投与することができることが認められるであろう。併用療法において用いるための療法（治療剤又は処置）の具体的な組み合わせは、所望の治療剤及び／又は処置並びに所望の達成すべき治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。また、用いる療法は同じ疾患について所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は同じ疾患を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与し得る）、又はこれらは種々の効果（副作用の制御）を達成することが認められるであろう。本明細書で使用されるように、具体的な疾患、又は病気を治療又は予防するために標準的に投与される追加の治療剤は、「治療される疾患又は病気に適している」と知られている。
例えば、化学療法剤又はその他の抗増殖剤は、増殖性疾患及び癌を治療するために本発明の化合物と組み合わせ得る。公知の化学療法剤の例としては、例えば、本発明の抗癌剤と併用し得るその他の療法又は抗癌剤としては、外科手術、放射線治療（数例を挙げると、γ線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、及び全身性放射性同位元素）、内分泌療法、生物反応修飾物質（数例を挙げるとインターフェロン類、インターロイキン類及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法及び寒冷療法、副作用を軽減するための薬剤（例えば、制吐薬）及びその他の承認化学療法薬、例えば、以下に限定されないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキセート）、プリン拮抗剤及びピリミジン拮抗剤（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン類（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン類（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素類（アスパラギナーゼ）及びホルモン類（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール）、グリベック（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン並びにシクロホスファミドが挙げられる。最新の癌療法のよりよい網羅的議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認腫瘍学薬物のリスト、及びＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ， Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ． １９９９参照のこと。これらの内容全体は参照することにより本明細書に含まれる。
本発明の阻害剤と組み合わせ得る薬剤の別の例としては、限定されることなく、アルツハイマー病用治療薬、例えばアリセプト（登録商標）及びエクセロン（登録商標）； パーキンソン病用治療薬、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、例えばβ−インターフェロン〔例えば、アボネックス（登録商標）及びレビフ（登録商標）〕、コパクソン（登録商標）及びミトキサントロン；喘息用治療薬、例えばアルブテロール及びシングレア（登録商標）；統合失調症治療薬、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル及びハロペリドール； 抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジン；免疫調節及び免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノレートモフェティル、インターフェロン類、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン類、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール及び抗パーキンソン病薬；心臓血管疾患治療薬、例えばβ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬及びスタチン類；肝疾患治療薬、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン類、及び抗ウイルス薬；血液疾患治療薬、例えばコルチコステロイド、抗白血病薬及び成長因子；並びに免疫不全疾患治療薬、例えばγグロブリンが挙げられる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、該治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物で通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、ここで開示された組成物中の追加の治療剤の量は、該治療剤を唯一の治療活性剤として含有する組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲にあるであろう。
本発明の化合物又はその製薬学的に許容し得る組成物は、埋め込み可能な医療機器、例えば補綴材、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテルを被覆するために組成物に配合し得る。従って、本発明は、別の局面において、埋め込み可能な装置を被覆するための組成物であって、上記で一般的に記載し且つ本明細書にクラス及びサブクラスに記載のような本発明の化合物と、前記の埋め込み可能な装置を被覆するのに適した担体とを含有する組成物を包含する。さらに別の局面において、本発明は、上記で一般的に記載し且つ本明細書にクラス及びサブクラスに記載のような本発明の化合物と、前記の埋め込み可能な装置を被覆するのに適した担体とを含有する組成物で被覆された埋め込み可能な装置を包含する。
血管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかし、ステント又はその他の埋め込み可能な装置を使用する患者は、血塊の形成又は血小板の活性化の危険を冒している。これらの望まれていない効果は、キナーゼ阻害剤を含有する製薬学的に許容し得る組成物で前記装置を予め被覆することによって予防又は軽減し得る。適当な被覆剤及び被覆された埋め込み可能な装置の一般的な製造は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；及び第５，３０４，１２１号明細書に記載されている。被覆剤は、典型的には生体適合性高分子物質、例えばヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、エチレンビニルアセテート及びこれらの混合物である。被覆剤は、場合により組成物において制御された放出特性を付与するためにフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はこれらの組み合わせの適当なトップコートでさらに覆われていてもよい。
本発明の別の局面は、患者に式Ｉの化合物又は前記化合物の組成物を投与するか、あるいは前記生物学的試料を式Ｉの化合物又は前記化合物の組成物と接触させることからなる生物学的試料又は患者におけるＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ又はＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）活性を阻害する方法に関する。本明細書で使用する、「生物学的試料」という用語は、限定されることなく、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、又はその他の体液あるいはこれらの抽出物を包含する。
生物学的試料中のＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ又はＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１及び−２、並びにＰＫＢ）キナーゼ活性の阻害は、当業者に知られている種々の目的に有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物学的標本保存及び生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
一般的な実験手順：
以下のスキーム１４、１５、１６、１７及び１８に示すように、ある代表的な実施形態では、化合物は以下の一般的な手順に従って製造される。一般的な方法は一般式ＶＩＩの化合物の合成を示すが、以下の一般的方法が本明細書に記載の全ての化合物並びにこれらの化合物のサブクラス及び種に適用できることが認められるであろう。
一般的方法Ａ：アミン類のアシル化
０．２５ミリモルのアミン及び０．５ミリモルの酸塩化物を、２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、この反応混合物に０．７５ミリモルのＥｔ３Ｎを加え、得られた混合物をＲＴで一夜攪拌した。反応の完結後に、ＥｔＯＡｃを加え、有機層をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、固体ＶＩＩ−ｉを得、これをさらに分取ＨＰＬＣで精製した。
一般的方法Ｂ：アミン類のアシル化
ＢｔＳＯ２ＣＨ３（以下に記載の製造）（０．２５ミリモル）、酸（０．２５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．３５ミリモル）の混合物を、乾燥ＴＨＦ中で約２０分間還流した。次いで、反応混合物にアミン（０．２５ミリモル）を加え、得られた混合物を１８時間還流した。混合物を濃縮した後に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、そして有機相を２Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して固体ＶＩＩ−ｉｉを得、これを分取ＨＰＬＣで精製した。
一般的方法Ｃ：アミン類のアシル化
アミン（１ミリモル）、カルボン酸（１．２ミリモル）及びＢｔ−ＳＯ２Ｍｅ（１．２ミリモル）を、マイクロ波反応容器の中で混合した。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（２ミリモル）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射により１６０°Ｃで１０分間加熱した。生成物を、アセトニトリルを加えた後の沈殿によるか又は分取ＨＰＬＣにより単離した。
アミノ及びヒドロキシル官能基の標準的な保護及び脱保護：
一般的方法Ｄ：アミノ基の保護
０．２５ミリモルのアミン、０．２５ミリモルのＢｏｃ無水物を２ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中で混合した。この反応混合物に、０．７５ミリモルのＥｔ３Ｎを加え、得られた混合物をＲＴで一夜攪拌した。溶媒を蒸発させてＢｏｃ保護アミンを得た。
一般的方法Ｅ：Ｂｏｃ保護アミンの脱保護
ガラス瓶中のＢｏｃ保護アミン（０．２５ミリモル）に、２ｍＬの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液を加え、この反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させて遊離のアミン生成物を得た。
一般的方法Ｆ：フェノール類及びアルコール類の保護
ヒドロキシ酸（２．５モル）を無水酢酸（０．５７ｍＬ、６モル）と共に、ピリジン（５ｍＬ）中で一夜攪拌し、次いで減圧で蒸発させた。得られた油状物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌの間で分配し、得られた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水及び食塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾固した。
一般的方法Ｇ：アシル化されたフェノール類及びアルコール類の脱保護
アセチル保護アルコール又はフェノール（０．２５ミリモル）をＥｔＯＨに溶解し、０．５ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨを加え、次いで得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに再溶解し、精製のために分取ＨＰＬＣに供した。
一般的方法Ｈ：フェニル酢酸類の製造
置換ベンズアルデヒド（５ミリモル）及びヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）を無水アセトニトリル（５〜１０ｍＬ）に溶解又は懸濁した。トリメチルシリルシアニド（１２ミリモル）を滴加し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。得られた混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物を氷酢酸（２ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）に溶解した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２ミリモル）を加え、この混合物を１〜２時間加熱還流した。冷却した混合物に水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（×２）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮し、ヘキサンを加えることにより生成物を沈殿させた。
一般的方法Ｉ：α−ヒドロキシフェニル酢酸類の製造
置換ベンズアルデヒド（５ミリモル）及びヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）を無水アセトニトリル（５〜１０ｍＬ）に溶解又は懸濁した。トリメチルシリルシアニド（１２ミリモル）を滴加し、この混合物を室温で一夜攪拌した。得られた混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物を氷酢酸（２ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）に溶解し、この混合物を１〜２時間加熱還流した。冷却した混合物に水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（×２）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮し、ヘキサンを加えることにより生成物を沈殿させた。
ある種のアミン類の製造を以下に記載するが、種々様々な別のアミン類が以下に一般的に記載のようにして製造することができ且つ本発明の化合物の製造に使用できることが認められるであろう。
実験手順：
Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（ＢｔＳＯ２ＣＨ３）の製造：
乾燥トルエン（１２０ｍＬ）に溶解したベンゾトリアゾール（１１．９ｇ、０．１０モル）及びピリジン（１２．０ｇ、０．１６モル）の氷冷溶液に、トルエン（３０ｍＬ）に溶解したメチルスルホニルクロリド（９．３ｍＬ、０．１２モル）を滴加した。次いで、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水及び食塩水で連続的に洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、ＢｔＳＯ２ＣＨ３を白色固体として得た。
ある種の典型的な酸の合成を以下に記載する。種々様々な酸を以下に記載の一般的方法に従って製造できることが認められるであろう。
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸の製造
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル： ３−ヒドロキシフェニル酢酸（７５．３ｇ、０．５モル）をメタノール（９００ｍＬ）に溶解した。濃硫酸（２ｍＬ）を加え、混合物を５時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、水（２×６００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを油状物として得た（８２ｇ、定量的収率）。
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル：
０．４０９ｇ（２．４ミリモル）の３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル、０．５０ｇ（２０．５ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−プロパノール及び０．６４５ｇ（２４．６ミリモル）のトリフェニルホスフィンのＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを０°Ｃで徐々に加え、次いで氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させることにより除去し、残留物を２ｍＬの塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカラムに充填し、生成物を８０％ヘキサン及び２０％酢酸エチルで溶出した。３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、６２％）が得られた。
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸： ３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、１．３ミリモル）をメタノールに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応物を６０°Ｃで２時間攪拌し、次いで得られた溶液をｐＨ６．５に調整し、生成物を酢酸エチルに抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸（０．３０ｇ）を得た。
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸の製造
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル： ３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（８７ｇ、０．５２モル）をアセトン（５００ｍＬ）に溶解した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（５５ｍＬ、０．５６モル）を加え、次いで炭酸カリウム（７３ｇ、０．５３モル）及びアセトン（１００ｍＬ）を加えた。反応物を加熱還流した。２４時間後に、さらに１−ブロモ−３−クロロプロパン（５ｍＬ、５０ミリモル）を加え、反応物をさらに２４時間還流した。得られた混合物を冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。生成物を、シリカゲルの短いカラム（６５０ｇ：１３５ｍｍ直径カラム）に通し、ヘキサン及び３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製して、３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（１２０ｇ、９５％）を油状物として得た。
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸： ３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（１２．７ｇ、５２．３ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（５３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）で酸性にした。白色沈殿が生成し、これを濾過し、１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥した。３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸（１１．７ｇ、９８％）。
３−（２−クロロ−エトキシ）−フェニル酢酸の製造
３−（２−クロロエトキシ）−フェニル酢酸メチル： ３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１０．８ｇ、６５ミリモル）をアセトン（１２０ｍＬ）に溶解した。１−ブロモ−２−クロロエタン（５．５ｍＬ、６６ミリモル）を加え、次いで炭酸カリウム（１０．１ｇ、７３．６ミリモル）を加えた。反応物を加熱還流した。２４時間後に、さらに１−ブロモ−２−クロロエタン（１１ｍＬ、１３２ミリモル）を加え、反応物をさらに２４時間還流した。得られた混合物を冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。生成物を、シリカゲルの短いカラムに通し、ヘキサン及び３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出することにより精製して、３−（２−クロロエトキシ）−フェニル酢酸メチルを油状物として得た。
３−（２−クロロエトキシ）−フェニル酢酸： ３−（２−クロロ−エトキシ）−
フェニル酢酸メチル（７．０ｇ、３２．９ミリモル）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ ＮａＯＨ（５．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、次いで６Ｎ塩酸（５．５ｍＬ）を加えることにより酸性にした。白色沈殿が生成し、これを濾過し、１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥した。３−（２−クロロエトキシ）−フェニル酢酸（６．５ｇ、９９％）。
３−エトキシフェニル酢酸の製造
３−エトキシフェニル酢酸メチル： ３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（６．４ｇ、３８．５ミリモル）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。臭化エチル（３．５ｍＬ、４６．９ミリモル）を加え、次いで炭酸カリウム（６．３７ｇ、４６ミリモル）を加えた。反応物を加熱還流した。２４時間後に、さらに臭化エチル（３．５５ｍＬ、４６．９ミリモル）を加え、反応物をさらに２４時間還流した。得られた混合物を冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。生成物を酢酸エチルに溶解し得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して、３−エトキシフェニル酢酸メチルを油状物として得、これは放置すると結晶化した。
３−エトキシフェニル酢酸： ３−エトキシフェニル酢酸メチル（７．５ｇ、３８．６ミリモル）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸（４５ｍＬ）を加えることにより酸性にした。白色沈殿が生成し、これを濾過し、１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥した。３−エトキシフェニル酢酸（６．４ｇ、９２％）。
３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル酢酸の製造
３−アミノフェニル酢酸メチル： ３−アミノフェニル酢酸（１５．５ｇ、０．１０モル）をメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、０°Ｃに冷却した。攪拌下で塩化チオニル（１１．２ｍＬ、０．１５モル）を滴加した。透明橙色溶液が得られ、これを４時間攪拌し、次いで蒸発させた。得られた固体残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）の間で分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。３−アミノフェニル酢酸メチルを褐色油状物として単離した（１４．１ｇ、８３％）。
（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−酢酸メチル： ３−アミノフェニル酢酸メチル（２．２６ｇ、１３．７ミリモル）を乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。ピリジン（２．２ｍＬ、２７．２ミリモル）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１６．８ミリモル）を滴加した。得られた混合物を０°Ｃで１時間攪拌し、そして室温で３時間攪拌し、次いで１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、３−（メタンスルホニル）フェニル酢酸メチルを得た（３．３６ｇ、１００％）。
３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル酢酸： ３−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル酢酸メチル（３．３６ｇ、１３．８ミリモル）をエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出し、一緒にした抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して、３−（メタンスルホニル）フェニル酢酸（２．９０ｇ、９２％）を得た。
２−（３−エチルスルホンアミドフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの製造
２−（３−メルカプトフェニル）酢酸メチル： ２−（３−メルカプトフェニル）酢酸（１．０ｇ、６．０ミリモル）を乾燥メタノール（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に濃硫酸を１０滴加え、反応混合物を３６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を約半分の容量まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、そして油状物（０．５５ｇ、３．０ミリモル、収率５０％）に濃縮した。
２−（３−クロロスルホニルフェニル）酢酸メチル： ２−（３−メルカプトフェニル）酢酸メチル（０．５５ｇ、３．０ミリモル）を１０ｍＬアセトニトリルに溶解し、硝酸カリウム（０．７６ｇ、７．５ミリモル）を加え、そして反応混合物を０°Ｃに冷却した。この懸濁液に、塩化スルフリル（０．６ｍＬ、７．５ミリモル）を０°Ｃで加え、反応混合物を放置して室温まで温め、一夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムの溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた（それぞれ１００ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物０．５９ｇ、２．４ミリモル、収量７９％に濃縮した。
（３−エチルスルファモイル−フェニル）−酢酸メチルエステル： ２−（３−クロロスルホニル−フェニル）酢酸メチル（０．２９ｇ、１．１７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＴＨＦに溶解した２Ｍエチルアミン１ｍＬ（２ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、有機層を１０％クエン酸、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物に濃縮した。０．２８ｇ、１．０９ミリモル、収率９３％。
（３−エチルスルファモイル−フェニル）−酢酸： （３−エチルスルファモイル−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．２８ｇ、１．１ミリモル）をＴＨＦに溶解し、水に溶解したＬｉＯＨ水和物（６３ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで酢酸エチル及び１０％クエン酸で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体に濃縮した。０．２５ｇ、１．１ミリモル、収率９９％。
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸の製造
３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オール： ４−ピリジンプロパノール（１０．０ｇ、７３ミリモル）を氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム担持炭素（１．１ｇ）を加え、この混合物を５０ｐｓｉの水素ガス下で６日間水素添加した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。粗生成物３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オール（酢酸塩）は、得られたままで使用した。
３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール： 粗製３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オール（７３ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えて、ｐＨ９の溶液を得た。ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解したジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、７３ミリモル）を滴加し、同時に３Ｎ ＮａＯＨを加えて溶液を約ｐＨ９に維持した。２時間後に、残留アミンはＴＬＣ（ニンヒドリン染色）で認めることができなかった。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して２０ｇの粗生成物を得、これを焼結ガラスロート中でシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇシリカ）により（Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ， Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９８５， １８， ２５）、ヘキサン、２０％、４０％、６０％及び８０％酢酸エチルのヘキサン溶液のそれぞれ５００ｍＬを用いて溶出することにより精製した。３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オールを、透明無色油状物（１４．５ｇ、８２％）として単離した。
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル： ＴＨＦに溶解した３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（０．４０９ｇ、２．４ミリモル）、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（０．５０ｇ、２０．５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．６４５、２４．６ミリモル）の溶液に、アジドジカルボン酸ジイソプロピルを０°Ｃで徐々に加え、次いで氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラムに充填した。生成物をヘキサンに溶解した２０％酢酸エチルを用いて溶出して、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、６２％）を得た。
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸： ３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、１．３ミリモル）をメタノールに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応物を６０°Ｃで２時間攪拌し、次いで得られた溶液をｐＨ６．５に調整した。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸（０．３０ｇ）を得た。
ある種の典型的なアミン類（スキーム１〜１３に一般的に記載したもの）の合成を、以下にさらに具体的に説明する。種々の別のアミン類を当業者に知られている方法に従って製造でき且つ本発明の化合物の製造に使用できることが認められるであろう。また、ある種の典型的な酸類を以下に及びスキーム１４〜２３にさらに詳しく説明するが、種々の別の酸を当業者に知られている方法に従って製造でき且つ本発明の化合物の製造に使用できることが認められるであろう。
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン；臭化水素酸塩（Ａ）：
２−ブロモ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｇａｌｖｅｚ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ． ２１，１９８４，ｐ４２１−４２３に従って製造した）（２．２ｇ、１０．５ミリモル）とチオ尿素（０．８ｇ、１０．５ミリモル）との混合物を、エタノール（６０ｍＬ）中で４時間加熱還流した。反応混合物を氷浴を用いて０°Ｃに冷却し、次いで得られた固体を濾過し、乾燥して５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを黄褐色固体として得た（２．５ｇ、８３％）。
２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（Ｂ）： ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン（２１６ｍｇ、１．０ミリモル）、フェニル酢酸（１５０ｍｇ、１．１０ミリモル）及びＮ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（２２０ｍｇ、１．１０ミリモル）をマイクロ波反応容器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）に入れた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ミリモル）を加え、得られた混合物を密封管中で１６０°Ｃで１０分間加熱した。室温まで冷却し、反応物を１ｍＬに濃縮し、次いでアセトニトリル（４ｍＬ）を加え、沈殿した生成物２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した（１５０ｍｇ、４５％）。
シクロプロピル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アミン
２−ブロモ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｇａｌｖｅｚ Ｃ．ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ． ２１，１９８４，ｐ４２１−４２３に従って製造した）（０．９０ｇ、３．７６ミリモル）とシクロプロピル−チオ尿素（Ｍａｒｌｅｔｔａ，Ｍ． ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，１９９２，ｐ１１３７−１１４４に従って製造した）（０．４６ｇ、３．９６ミリモル）との混合物を、エタノール（２０ｍＬ）中で４時間加熱還流した。反応混合物を氷浴を用いて０°Ｃに冷却し、次いで得られた固体を濾過し、乾燥してシクロプロピル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アミンを褐色固体として得た（１．２ｇ、９２％）。
Ｎ−シクロプロピル−２−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
シクロプロピル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アミン（５０ｍｇ、０．３９ミリモル）、フェニル酢酸（６３ｍｇ、０．４７ミリモル）及びＮ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（９３ｍｇ、０．４７ミリモル）をマイクロ波反応容器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）に入れた。５％ＤＭＦ−ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．１６３ｍＬ、１．１７ミリモル）を加え、この混合物を密封管中で１８０°Ｃで１５分間加熱した。室温まで冷却したら、反応物を濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）で精製し、酢酸エチル及びヘキサン（３：１）で溶出した。５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルの抽出を行って、生成物（１５ｍｇ、１０％）を得た。別法として、シクロプロピル−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アミン（５０ｍｇ、０．３９ミリモル）、フェニル酢酸（６３ｍｇ、０．４７ミリモル）及びフルオロ−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１４８ｍｇ、０．５９ミリモル）をマイクロ波反応容器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）に入れた。５％ＤＭＦ−ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．１６３ｍＬ、１．１７ミリモル）を加え、この混合物を密封管中で１８０°Ｃで１５分間加熱した。室温まで冷却したら、反応物を濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）で精製し、酢酸エチル及びヘキサン（３：１）で溶出した。５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルの抽出を行って、生成物（１８ｍｇ、１２％）を得た。得られた物質はＨＣｌとして単離された。
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中の３−シアノ−７−アザインドール（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３，７，２０９に記載のようにして製造した）（１．０ｇ、７ミリモル）及びチオセミカルバジド（２．３４ｇ、２１ミリモル）の混合物を、密封管中で１００°Ｃで２時間加熱した。得られた褐色溶液を室温まで冷却し、氷に注いだ。次いで、得られた混合物をｃ．ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性にし、生成した淡褐色沈殿物を焼結ガラスフィルターを用いて濾過した。得られた固体を水（３×５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で十分に洗浄し、減圧下で乾燥して、５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．３ｇ、８５％）を灰色固体として得た；質量スペクトル ＦＩＡ ＭＳ ２１８（Ｍ＋１）。
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）２−（３−メトキシフェニル）−アセトアミド
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．０５０ｇ、０．２３ミリモル）、３−メトキシフェニル酢酸（０．０３８ｇ、０．２３ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及びＢｔＳＯ２ＣＨ３（０．０５５ｇ、０．２８ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）に懸濁した懸濁物を、マイクロ波オーブン中で２０分間加熱した。得られた褐色溶液を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に加えた。食塩水（１０ｍｌ）を加えて二層を分離した。有機相を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して固体を得、これを小さいブッフナーロートに入れ、メタノール（２×５ｍＬ）及び酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。回収した褐色固体を減圧下で乾燥して、所望の生成物（０．０１８ｇ、２１％）を得た。
４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．００ｇ、０．０１４７モル）（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，５０２３−５０２５）のジクロロメタン溶液に、塩化アルミニウム（３．９２ｇ、０．０２９４モル）を少しずつ加え、得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次いでブロモアセチルブロミド（４．４５ｇ、０．０２２モル）を滴加した。反応混合物を５０°Ｃで１時間攪拌した。このときにＴＬＣは出発原料が存在しないことを示した。反応混合物に水１５０ ｍＬを加え、得られた懸濁液を１００°Ｃで１時間加熱し、次いで濾過して所望の生成物（９０％純度）を得た。
４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（３．００ｇ、０．０１１７モル）のエタノール懸濁物に、チオ尿素（１．１８ｇ、０．０２３４モル）を加え、反応混合物を７０°Ｃで１時間加熱した。懸濁物をさらに温めながら濾過し、濾過ケーキに飽和炭酸ナトリウム溶液を水性相のｐＨが約７．５になるまで加えた。懸濁物を濾過して、１．８ｇの遊離塩基（７５％）を得た。
４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンの製造
５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
水素化ナトリウム（０．６３ｇ、２５．１５モル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−７−アザインドール（３．３ｇ、１６．７５ミリモル）の攪拌溶液に、室温で少しずつ加え、得られた懸濁物を室温で１５分間攪拌した。トリイソプロピルシリルクロリド（５．３ｍＬ、２５．１５ミリモル）を加え、混合物を８０°Ｃで３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＨＰＦＣ装置（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体（５．２ｇ、８８％）として得た；質量スペクトル ３５５（Ｍ＋１）。
５−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
ＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５５ｇ、７．２３ミリモル）の攪拌溶液に、２．５Ｍブチルリチウム（４．４ｍＬ、１０．８ミリモル）を、三ツ口フラスコ中で窒素下に−７８°Ｃで１０分間にわたって少しずつ加えた。得られた溶液を−７８°Ｃで１時間攪拌し、固体Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．８４ｇ、９．０３ミリモル）を一度に加え、−７８°Ｃで２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをヘキサン（５ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾液をシリカゲル上でヘキサンを用いて溶出してクロマトグラフィー分離して（Ｂｉｏｔａｇｅ ＨＰＦＣ）、５−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０６ｇ、５０．２％）を粘稠油状物として得た；質量スペクトル；ＭＳ ２９３（Ｍ＋１）；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した５−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、３．９４ミリモル）の攪拌溶液に室温で加え、１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＨＰＦＣ装置（４０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体（０．４５ｇ、８４）として得た；質量スペクトル；
４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン：
塩化アルミニウム（０．４８ｇ、３．６ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１６４ｇ、１．２ミリモル）の攪拌溶液に徐々に加えた。ブロモアセチルブロミド（０．１ｍＬ、１．５ミリモル）を加え、得られた溶液を５０°Ｃで１時間加熱し、室温まで冷却した。水（２５ｍＬ）を加え、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンを淡褐色固体として得た。エタノール（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（０．２８ｇ）及びチオ尿素（０．１３ｇ）の混合物を、７０°Ｃで１時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を、濃ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性にした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（０．２１ｇ、７５％、２工程）を淡褐色固体として得た。質量スペクトル；ＭＳ ２３５（Ｍ＋１）；
４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンの製造
４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミン：
表題化合物は、５−クロロ−７−アザインドール（０．３２ｇ、１．１７ミリモル）、ＡｌＣｌ３（０．４７ｇ、３．５１ミリモル）、ブロモアセチルブロミド（０．１ｍＬ、１．４６ミリモル）及びチオ尿素（０．１５８ｇ、２．０８ミリモル）を使用して前記の方法と同様の方法で２工程で淡褐色固体（０．２１ｇ、６７．５％、２工程）として合成した。質量スペクトル；
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンの製造
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミン：
表題化合物は、５−ブロモ−７−アザインドール（１．０ｇ、５．０７ミリモル）、ＡｌＣｌ３（１．３５ｇ，１０．１５ミリモル）、ブロモアセチルブロミド（０．４１ｍＬ、６．３４ミリモル）及びチオ尿素（０．３６ｇ、４．７２ミリモル）を使用して前記の方法と同様の方法で２工程で褐色固体（０．２１ｇ、４８％、２工程）として合成した。質量スペクトル；ＭＳ ２９７（Ｍ＋１）；
４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミンの製造
４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミン：
表題化合物は、５−メトキシ−７−アザインドール（０．３７ｇ、２．４８ミリモル）、ＡｌＣｌ３（１ｇ、７．５４ミリモル）、ブロモアセチルブロミド（０．２ｍＬ、３ミリモル）及びチオ尿素（０．１４ｇ、１．８８ミリモル）を使用して前記の方法と同様の方法で２工程で褐色固体（０．２１ｇ、３９％、２工程）として合成した。質量スペクトル；
４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルアミンの製造
４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸：
４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１．９ｇ、１０ミリモル）を、４０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ及び４ｍＬの２−メチル−２−ブテンに溶解した。反応混合物を０°Ｃに冷却し、１２ｍＬの１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４に溶解したＮａＣｌＯ２（１．１ｇ、１２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、５時間攪拌した。反応混合物を約半分の容量に濃縮し、２０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ及び５０ｍＬのＥｔ２Ｏに注いだ。水性層を、６Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物を白色固体（１．７５ｇ、８．５ミリモル、収率８５％）として得た。
４−ブロモチオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１．７５ｇ、８．５ミリモル）を４０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに溶解した。この溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．８ｇ、１０．２ミリモル）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を５時間加熱還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた有機層を１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、濃縮して油状物を得、これをシリカ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して生成物（１．３ｇ、４．７ミリモル、５５％）を得た。
４−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９８ｍｇ、１ミリモル）、４−ブロモチオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．６８ミリモル）、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）を、４ｍＬのＤＭＥ、１ｍＬの水の中で混合し、マイクロ波中で１６０°Ｃに１０分間加熱し、次いで１７０°Ｃに１０分間加熱した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をセライトに通して濾過し、油状物に濃縮し、これをシリカ（１５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を褐色フォーム状物（０．１２ｇ、０．２６ミリモル、収率３８％）として得た。ＭＨ＋ ４７０．１。
４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルアミン：
４−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）を、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、２ｍＬのＴＦＡに溶解した。１５分後に、反応混合物を油状物に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、０．１ ＮａＯＨで洗浄した。得られた有機層を褐色油状物に乾燥し、これを得られたままで使用した。
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造
４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルアミンを、一般的方法Ｂに従って３−メトキシフェニル酢酸に結合し、得られた生成物２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）を６ｍＬのＴＨＦに溶解し、１ｍＬの水に溶解したＬｉＯＨ水和物（６３ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を、マイクロ波を１５分間照射することによって１５０°Ｃに加熱し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物に濃縮し、これをシリカ（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、２０ｍｇの明褐色固体（０．０５５ミリモル、３９％）を得た。
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸の製造
（Ｅ）−３−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド：
オキシ塩化リン（３．７ｍＬ、４０ミリモル）を、ＤＭＦ（６．２ｍＬ、８０ミリモル）に０°Ｃで滴下した。この反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンを加え、反応物を６０°Ｃに４時間加熱し、０°Ｃまで冷却し、１５０ｍＬの飽和ＮａＯＡｃ溶液を加えた。反応混合物を手短に５０°Ｃに加熱し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物に濃縮した。これは不純生成物を含有していた。水性層から沈殿した固体を放置して、０．９ｇの褐色固体（４．３ミリモル、収率２２％）を得た。
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸エチル：
（Ｅ）−３−クロロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド（０．９ｇ．４．３ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、２−メルカプト酢酸エチル（０．７６ｇ、６．３ミリモル）及びナトリウムエトキシド（１．０ｇ、１４．７ミリモル）を加えた。反応混合物を９０分間加熱還流した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体に濃縮し、これを、シリカ（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物（８９０ｍｇ、３．３ミリモル、収率７４％）を得た。
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸：
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸エチル（０．８９ｇ、３．３ミリモル）を１，４−ジオキサンに少しずつ溶解し、１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。反応混合物を８０°Ｃに加熱し、そこで反応混合物が均質になった。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び１０％クエン酸溶液で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥して０．７１ｇ、２．９ミリモル、収率８８％を得た。
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸（０．６０ｇ、２．５ミリモル）を２０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに溶解した。この溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．８１ｇ、２．９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで一夜放置した。反応混合物を濃縮して緑色残留物を得、これをＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、固体に濃縮し、これをシリカ（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を黄色固体（０．３３ｇ、１．０５ミリモル、収率４２％）として得た。ＭＨ＋ ３１６．０。
得られたＢｏｃ−アミンをジオキサン中で４Ｎ ＨＣ１で保護し、常法を使用して連結した。
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミドの製造
５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸：
チオフェン−３−カルボン酸（０．５１ｇ、４ミリモル）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、Ｂｒ２（０．２１ｍＬ、４ミリモル）を１ｍＬのＨＯＡｃ中で加えた。反応混合物を４０分間攪拌し、水に注入し、白色沈殿が生成し、これを濾過し、乾燥して約３０％の２，５−ジブロモチオファン−３−カルボン酸を含有する０．７０ｇの生成物を得た。
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド：
５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（７０％）（２００ｍｇ、０．６ミリモルのモノブロミド）を、ＤＭＦに３−メトキシベンジルアミン（０．３ｇ、２．２ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．４２ｇ、２．２ミリモル）及びＨＯＢｔ水和物（０．０６ｇ、０．４ミリモル）と共に溶解した。この反応混合物を室温で３日間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物に乾燥し、これをシリカ（１０〜３０ ５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を無色油状物（１９５ｍｇ、０．６ミリモル、収率１００％）として得た。
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド：
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ミリモル）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２２ｍｇ、０．３ミリモル）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）を、４ｍＬのＤＭＥ、１ｍＬの水の中で混合し、マイクロ波中で１０分間１６０°Ｃまで加熱した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をセライトに通して濾過し、油状物に濃縮し、これをシリカ（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を褐色油状物（０．０７ｇ、０．１４ミリモル、収率４５％）として得た。ＭＨ＋ ５１８．０。
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド：
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ水和物（４２ｍｇ、１ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中で１０分間１５０°Ｃまで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物に濃縮し、これをシリカ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体（３０ｍｇ、０．０８３ミリモル、５９％）として得た。
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド：
前記化合物は、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミドと同じ方法で、位置異性体４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸を用いて出発して調製した。
３−（３−メトキシ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−２−オンの製造
３−（３−メトキシ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−２−オン：
ＴＨＦ中の２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（１ミリモル）に、１．２ミリモルのＰＰｈ３、１．２ミリモルの３−ブロモプロパノール及び１．２ミリモルのＤＩＡＤを加え、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を０°Ｃに冷却し、１．２ミリモルのＮａＨを加え、この反応混合物を０°Ｃで３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応を停止させ、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後に、最終生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して３−（３−メトキシ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−２−オンを収率３０％で得た。
２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの製造
２−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
３−ニトロフェニル酢酸（１ｇ、５．５２ミリモル）、Ｎ−（１−メタンスルホニル）−ベンゾトリアゾール（１．５当量、１．６ｇ）、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン及びトリエチルアミン（３当量、２．３ｍｌ）からＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、前記のようにしてマイクロ波を１７０°Ｃで１０分間照射することにより製造した。得られた反応混合物を濃縮乾固し、ＣＨ３ＣＮを加えた。所望の最終生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、純粋な２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（１．４ｇ、収率６６％）を得た。
２−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
２−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（２００ｍｇ、０．５ミリモル）をＤＭＦ−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４ＯＨ（５ｍｌ）及び鉄粉（３当量、８３ｍｇ）に加えた。次いで、得られた懸濁物を１００°Ｃで一夜加熱した。褐色に着色した反応混合物をセライト充填物に通し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。得られた有機層を乾燥し、濃縮して所望の生成物を黄褐色固体（５０ｍｇ、収率３０％）として得た。
２−［３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
２−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−プロパン−１−スルホニルクロリド（１当量、３５□Ｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（２当量、８０□Ｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。得られた有機層を乾燥し、濃縮して褐色油状物を得、これをさらに精製せずに使用した。
２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
粗製２−［３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを生のピペリジンで処理し、１００°Ｃに一夜加熱した。得られた反応混合物をＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た。
２−［３−（１，１−ジオキソ−１１６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの製造
２−［３−（１，１−ジオキソ−１１６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド： ２−［３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを前記のようにして製造し、次いで還流管中でＤＭＦに溶解し、トリエチルアミンを加えた。１００°Ｃに一夜加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して所望の化合物（２５．０ｍｇ、収率２０％）を得た。
２−（３−（Ｎ−ジメチルスルファモイル）−アミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの製造
２−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
２−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（１ｇ、２．６ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、次いでギ酸アンモニウム（３当量、５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を一夜還流した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮して白色固体を得た。前記固体をＥｔＯＡｃに溶解し、再度濾過し、濃縮して白色固体を得た（５００ｍｇ、収率５５％）。
２−（３−（Ｎ−ジメチルスルファモイル）−アミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
２−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルスルファモイルクロリド（３当量、９０□Ｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（３当量、１２０□Ｌ）を加えた。反応混合物を８０°Ｃに一夜加熱し、次いで濃縮し、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して２−（３−（Ｎ−ジメチルスルファモイル）−アミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（２４．５ｍｇ、収率２０％）を得た。
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イルアミンの製造
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド：
濃硫酸（５０ｍＬ）中の３−シアノ−７−アザインドール（３ｇ、２０．９８ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を氷に徐々に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性にした。得られた溶液を減圧下で濃縮して褐色残留物を得、これをアセトン（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を褐色固体（３ｇ、９１％）として得た。
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボチオ酸アミド：
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１１ｇ、２７．９３ミリモル）と１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド（３ｇ、１８．６３ｇ）との混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で、７０°Ｃで２時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して黄色フォーム状物を得た。飽和Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し、濃縮して黄色残留物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と共に磨砕して固体を得た。固体を濾過し、乾燥して表題化合物３（２．５３ｇ、７７％）を得た。
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボチオ酸アミド（２．５３ｇ、１４．３７ミリモル）、ブロモピルビン酸（２．４ｇ、１４．３７ミリモル）の混合物をエタノール（５０ｍＬ）で２時間還流した。得られた溶液を室温で１６時間放置し、沈殿した固体を濾過して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（３．５ｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ２４６（Ｍ＋１）。
［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（３ｇ、１２．２４ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（４．４ｇ、１５．９１ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）の混合物をｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中で２時間還流し、室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾過した。濾液をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してクラマトグラフィー分離して、［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色固体（１．８ｇ、４６％）として得た。
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イルアミン：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．３１６ミリモル）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた溶液を氷／水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し、濃縮して表題化合物を薄緑色固体（０．０５８ｇ、８５％）として得た。質量スペクトル；ＭＳ ２１７（Ｍ＋１）
５−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンの製造
５−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン：
表題化合物は、７−アザインドール（１．０ｇ、８．４７ミリモル）、ＡｌＣｌ３（３．４ｇ、２５．４１ミリモル、３当量）、２−ブロモプロピオニルブロミド（１．１ｍＬ、１０．５８ミリモル）及びチオ尿素（０．５７ｇ、７．５ミリモル）を使用して、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンについて記載した方法と同様の方法で２工程で褐色固体として合成した（０．９３ｇ、４１％、２工程）。質量スペクトル；ＭＳ２３１（Ｍ＋１）；
種々の化合物が前記の一般的方法に従って製造できることが認められるであろう。表３及び４は、前記の一般的方法に従って製造したある種の化合物の典型的なデータを含む。表１及び２の化合物番号は、表１及び２それぞれの化合物に付した番号に対応する。
生物試験
実施例１：ＲＯＣＫ阻害アッセイ
化合物を、そのＲＯＣＫ Ｉ（ＡＡ６−５５３）活性を阻害する能力について標準共役酵素系（Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ，（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ． ７，２２４９）を使用して選別した。反応は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ及び１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、４５μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び２００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。反応は、３０°Ｃ及び４５ｎＭ ＲＯＣＫ Ｉで行った。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３５０μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ及び１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
実施例２：ＥＲＫ阻害アッセイ
化合物を、ＥＲＫ２の阻害について分光光度共役酵素アッセイ（Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ，（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ． ７，２２４９）によりアッセイした。このアッセイにおいて、固定濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（２．５％）に溶解した種々の濃度の化合物と共に、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ及び２００μＭのｅｒｋｔｉｄｅペプチドを含有する０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中で３０°Ｃで１０分間インキュベートした。反応は、６５μＭのＡＴＰを加えることによって開始させた。３４０ｎＭでの吸光度の減少速度を監視した。Ｋｉを前記速度データから阻害剤濃度の関数として測定した。
実施例３：ＧＳＫ阻害アッセイ
化合物を、そのＧＳＫ−３β（ＡＡ １−４２０）活性を阻害する能力について標準共役酵素系（Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ，（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ． ７，２２４９）を使用して選別した。反応は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴ及び１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び３００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。反応は、３０°Ｃ及び２０ｎＭ ＧＳＫ−３βで行った。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ及び１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
ＡＴＰ及び興味のある試験化合物を除いて前記に挙げた試薬全てを含有するアッセイ保存緩衝液を調製した。アッセイ保存緩衝液（１７５μ１）を、９６ウエルプレートで５μｌの興味ある試験化合物と共に０．００２μＭ〜３０μＭの範囲の最終濃度で３０°Ｃで１０分間インキュベートした。典型的には、１２点滴定を、ドータープレートでＤＭＳＯを用いて試験化合物の連続希釈液（１０ｍＭ化合物保存物から）を調製することによって行った。反応は、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）を加えることによって開始させた。反応の速度は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して３０°Ｃで１０分間にわたって得た。Ｋｉ値を前記速度データから阻害剤濃度の関数として測定した。
実施例４：ＰＫＡ阻害アッセイ
化合物を、そのＰＫＡ活性を阻害する能力について標準共役酵素系（Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ，（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ． ７，２２４９）を使用して選別した。アッセイは、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ及び３％ＤＭＳＯの混合物で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、５０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び８０μＭペプチド （Ｋｅｍｐｔｉｄｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。アッセイは、３０°Ｃ及び１８ｎＭ ＰＫＡで行った。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ及び１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
ＡＴＰ及び本発明の試験化合物を除いて前記に挙げた試薬全てを含有するアッセイ保存緩衝液を調製した。５５μｌの保存溶液を、９６ウエルプレートに入れ、次いで本発明の試験化合物の連続希釈液（典型的には５μＭの最終濃度から開始）を含有するＤＭＳＯ保存液２μｌを加えた。プレートを３０°Ｃで１０分間プレインキュベートし、反応を５μｌのＡＴＰ（最終濃度５０μＭ）を加えることによって開始させた。初期反応速度は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて１５分の時間経過にわたって測定した。ＩＣ５０及びＫｉデータは、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡのＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ａ）を使用して非直線回帰分析により算出した。
実施例５：Ｉｔｋ阻害アッセイ
化合物を、そのＩｔｋ活性を阻害する能力について標準共役酵素系（Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，（１９９８） ７，２２４９）を使用して選別した。アッセイは、２０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼ及び１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中で行った。アッセイの最終基質濃度は、１００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び３μＭペプチド（Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ＳＡＭ６８ Ｄ３３２−４４３）であった。アッセイは、２５°Ｃで及び１００ｎＭ Ｉｔｋの存在下で行った。
ＡＴＰ及び興味のある本発明の試験化合物を除いて、前記に挙げた試薬全てを含有するアッセイ保存緩衝液を調製した。６０μｌの保存溶液を、９６ウエルプレートに入れ、次いで試験化合物の連続希釈液（典型的には１５μＭの最終濃度から開始）を含有するＤＭＳＯ保存液２μｌを加えた。プレートを２５°Ｃで１０分間プレインキュベートし、反応を５μｌのＡＴＰを加えることによって開始させた。初期反応速度は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて１０分の時間経過にわたって測定した。ＩＣ５０及びＫｉデータは、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡのＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ｃｘ）を使用して非直線回帰分析により算出した。
表５及び６に、ある典型的な化合物に関する酵素阻害データ（Ｋｉ）を示す。表５及び６の化合物番号は、表１及び２それぞれに示した化合物に対応する。
表５及び６において、示される酵素について「Ａ」は０．５μＭよりも小さいＫｉを表し、「Ｂ」は０．５〜５．０μＭのＫｉを表し、「Ｃ」は５．０μＭよりも大きいＫｉを表す。２以上のＫｉ値を測定した場合には、平均Ｋｉを示す。値が示されていない場合には、Ｋｉは測定されなかった。ＲＯＣＫに関して、用語「酵素」は、酵素結合アッセイを使用したことを示し；用語「３３Ｐ」は放射能アッセイを使用したことを示す。

Claims (37)

  1. 式Ｉ：
    で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩（式中：
    は
    であり；
    Ｘは０、１、２又は３であり；
    Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２であり；
    Ｇは−ＮＲ２又はＣ＝Ｏであり；
    Ｒ２は−ＵｎＲ’であり；
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣＲ４又はＮであり；
    それぞれ存在するＲ４は、独立してＨ又はＣ１−４脂肪族であり；
    それぞれ存在するＵは、独立して場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキリデン鎖であり、前記の鎖の最大２個のメチレン単位は、場合により及び独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよく；
    ｎは０又は１であり；
    それぞれ存在するＲは、独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；あるいはＲとＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらを結合している１個又は複数個の原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し；
    Ｑ１は−ＣＯ−、又は−ＮＲ２であり；
    Ｒ３はＱ２−Ａｒ１であるか、又はＧが−ＮＲ２ である場合に、Ｒ２及びＱ１−Ｒ３ は窒素原子と一緒になって環状基：
    を形成し、この場合のｓは１又は２であり、ＺはＣＨ又はＮであり；それぞれ存在するＹは独立して、原子価及び安定性が許すように、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｒ５）２−であり且つＲ５はＵｎＲ’であり；
    Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して結合又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、前記の鎖の最大２個のメチレン単位は、それぞれ場合により及び独立して−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ’−で置換されていてもよく；且つ前記の１個又はそれ以上のメチレン単位の炭素原子は場合により１個又は２個の存在するＲ６で置換されていてもよく、この場合のそれぞれ存在するＲ６は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−ＵｎＲ’であるか、あるいは２個の存在するＲ６、又はＲ’およびＲ６は、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；且つ
    Ａｒ１はフェニルであり；及びＡｒ２は、Ｃ１−６脂肪族であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；この場合のＡｒ１及びＡｒ２はそれぞれ場合により０〜５個の独立して存在するＴＲ７で置換されていてもよく；この場合のＴは結合であるか又はＣ１−６アルキリデン鎖であり、Ｔの最大２個のメチレン単位は、場合により及び独立して−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲ７は独立して−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ又は＝Ｏである）。
  2. が
    であり、前記化合物が式Ｉ−Ｂ
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｇが−ＮＲ２であり且つＱ１が−ＣＯ−であるか、又はＧがＣ＝Ｏであり且つＱ１が−ＮＲ２−である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｇが−ＮＲ２であり且つＱ１が−ＣＯ−である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘ１がＣＲ４であり及びＸ２がＣＲ４又はＮである、請求項４に記載の化合物。
  6. 式ＶＩＩ−Ａ：
    の化合物を提供するためにＸ１がＣＲ４であり、Ｘ２がＮであり且つＧがＮＲ２である、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｑ１が−ＣＯ−である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２がＨ、−Ｃ１−４脂肪族、−シクロプロピル又は
    である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２がＨである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ４がＨ又は−Ｃ１−４脂肪族である、請求項６に記載の化合物。
  11. Ｒ４がＨである、請求項１０に記載の化合物。
  12. ｘが１であり且つ前記化合物が式ＶＩＩ−Ｂ−ｉ又はＶＩＩ−Ｂ−ｉｉ：
    から選択される式を有する、請求項７に記載の化合物。
  13. Ｒ１がＨ、ハロゲン、ＯＨ又はＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記化合物が式ＶＩＩ−Ｂ−ｉの構造を有し且つＲ１がＨ又はＦである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｑ１が−ＣＯ−であり、Ｒ１がＨ、ハロゲン、ＯＨ又はＣＨ３であり、Ｒ２がＨ、−Ｃ１−４脂肪族、シクロプロピル又は
    であり且つＲ４がＨ、−Ｃ１−４脂肪族である、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ１がＨ又はＦであり、Ｒ２がＨであり且つＲ４がＨ又は−Ｃ１−４脂肪族である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１がＨ又はＦであり、Ｒ２がＨであり及びＲ４がＨであり、且つ前記化合物が式Ｖ−Ｂ−ｉｉｉ：
    の構造を有する、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｑ２が−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−又は−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ｑが０、１、２又は３であり且つそれぞれのＲ６がＲ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＲ’であるか、あるいは２個の存在するＲ６が、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員飽和、部分不飽和又は完全不飽和環を形成する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｑ２が−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑが１又は２であり且つＲ６がＲ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｑ２が−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑが１又は２であり且つそれぞれのＲ６がＨである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｑ２が−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑが１であり且つＲ６がＨである、請求項１７に記載の化合物。
  22. ｔが０、１又は２であり且つそれぞれのＴＲ７がハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）０−５Ｒ’、−ＮＲＲ’、−ＯＳＯ２（ＣＨ２）０−４Ｒ’、−ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）０−５Ｒ’、−ＮＲＳＯ２ＮＲ（ＣＨ２）０−５Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ（ＣＨ２）０−５Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’又は−ＳＯ２（ＣＨ２）０−５Ｒ’から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  23. ＴＲ７が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｒ”、−ピロリジノン、テトラヒドロフラン又は−Ｄ−（ＣＨ２）ｐ−Ｙから選択され、Ｒ”がＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｄが−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−又は−Ｏ−であり、ｐが０〜３であり、且つＹが
    （式中、ＲｙはＨ又はＣ１−３アルキルである）
    から選択され、且つＹの１個又はそれ以上の炭素原子が場合により＝Ｏで置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物。
  24. ｔが１又は２であり、１つのＴＲ７が−Ｄ−（ＣＨ２）ｐ−Ｙであり、Ｄが−Ｏ−であり、ｐが２又は３であり、Ｙが
    であり、及びＲｙがＨ又はＣＨ３であり、且つＹの１個又はそれ以上の炭素原子が場合により＝Ｏで置換されていてもよい、請求項２３に記載の化合物。
  25. ｔが１又は２であり、１つのＴＲ７が−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”、ＮＨＳＯ２Ｒ”又はＯＲ”である、請求項２３に記載の化合物。
  26. ｔが１又は２であり、且つ一つ又は両方のＴＲ７がＦ又はＣｌである、請求項２３に記載の化合物。
  27. Ａｒ１が
    であり且つｔが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
  28. Ｘ１がＣＲ４であり、Ｘ２がＣＲ４又はＮであり、Ｇが−ＮＲ２−又は−ＣＯ−であり且つＱ１が結合である、請求項２に記載の化合物。
  29. Ｑ２が結合である、請求項２８に記載の化合物。
  30. 前記化合物が式ＶＩＩ−Ｂ−ｉの構造を有し且つＲ１がＢｒである、請求項１３に記載の化合物。
  31. Ｑ１が−ＣＯ−であり、Ｒ２がＨであり且つＲ４がＨ又は−Ｃ１−４脂肪族である、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｑ２が−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−又は−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲＣ（Ｏ）−であり、ｑが０、１、２又は３であり且つそれぞれのＲ６がＲ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＲ’又は−ＮＲ（ＣＨ２）１−４ＣＯＲ’であるか、あるいは２個の存在するＲ６が、これらを結合している原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい３〜６員飽和、部分不飽和又は完全不飽和環を形成する、請求項３１に記載の化合物。
  33. 前記化合物が
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  34. 有効量の請求項１に記載の化合物と、製薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルとを含有する、組成物。
  35. 細胞培養物、唾液、尿、糞便、精液、涙、又はこれらの抽出物から選択される生物学的試料中のＲＯＣＫキナーゼ活性を生体外で阻害する方法であって、前記生物学的試料を請求項１に記載の化合物と又は該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する、方法。
  36. 緑内障の処置のための医薬の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
  37. 緑内障の治療のための請求項１、１７および３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、組成物。
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