JP2007509848A - プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害を処置する際にこの化合物およびこの組成物を使用する方法を、提供する。
新規治療剤についての探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造をよりよく理解することによって大きく促進されている。広範囲の対象となっている酵素の1つの重要なクラスが、プロテインキナーゼである。
本発明の化合物、および薬学的に受容可能なその組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用であることが、ここで見出されている。特定の実施形態において、これらの化合物はGSK−3、SYK、Aurora−2、CDK−2、JAK−3、LCK、SRC、およびTecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)のプロテインキナーゼのインヒビターとして効果的である。これら化合物は、一般式I:
(I.本発明の化合物の一般的記載)
本発明は、以下の式I:
Xは、1つまたは2つの非隣接メチレン単位が、独立してCO、CONR’、NR’CO、SO、SO2、NR’SO2、SO2NR’、O、S、またはNR’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたC1−3アルキリデン鎖であり;
R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し;
ここで、一緒になったR1およびR2により形成される環、ならびにC1−3アルキリデン鎖Xは、各々必要に応じてかつ独立して、1つ以上の炭素原子において、−WRyのy個の存在で置換され、ここでyは0〜5であり;そしてここで、一緒になったR1およびR2により形成される環の置換可能な1つ以上の窒素原子が必要に応じて−R3で置換され;
Wの各々の存在は、独立して、結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでWのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は、独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そして
Ryの各々の存在は独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または
−WRyは=O、=S、もしくは=NR’であり;
TはCHR’、CH2CH(R’)、−S(=O)2、またはC(=O)であり;
nは0または1であり;
Cy1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、または完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環系、部分飽和二環式環系、または完全不飽和二環式環系であり、ここでCy1は必要に応じて、1つ以上の炭素原子において−QRxのx個の独立した存在で置換され;ここでxが0〜5であり;そして1つ以上の窒素原子において−R4で置換され;ここで
Qは結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでQのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は、独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRXの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−QRXは=O、=S、または=NR’であり;
R3およびR4の各々の存在は、独立して、R’、−COR’、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’であり;
Rの各々の存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から選択され;そして
R’の各々の存在は、独立して、水素、またはC1−8脂肪族、C6−10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有する複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;ここでRおよびR’がこれらと結合する原子と一緒になるか、またはR’の2つの存在がこれと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し;そして
破線の結合は、原子価が許容する単結合または二重結合を表す;
但し:
a)nが0であり、Cy1が必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてXが−(C(R)2)2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−S−CH2−、CH2−S−、−CH2−N(R)−、−N(R)−CH2−、−CH2SO−、−SOCH2−であり、ここでRが水素またはC1−4アルキルである場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、CONR2、CO2R、縮合フェニル、NO2またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず;
b)nが0であり、Cy1が3,4,5−トリメトキシフェニルである場合であって、かつXが−(CH2)2−である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず;そして
c)Xが−(CH2)2−であり、nが0であり、そしてCy1が以下の置換基:−(CH2)2OH、−O(CH2)2OH、−(CH2)2NMe2、−O(CH2)2NHEt、−O(CH2)2NEt2、−OMeおよび−O(CH2)2OS(O)2−p−Tolのうちの1つ以上を有するフェニル基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を形成しない。
a)nが0であり、Cy1が必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてXが−(C(R)2)2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−S−C(R)2−、C(R)2−S−、−CH2−N(R)−、−N(R)−CH2−、−CH2SO−、−SOCH2−、−N(R)SO2−、C=O、−CH2−、C=C、−N(R)N(R)−、またはN=Nであり、ここでRが水素またはC1−4アルキルである場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、C1−4アルキル、−C1−4アルコキシ、−ハロ、−CONR2、−CO2R、縮合フェニル、−NO2、−NR2、−N(CO)R、−NSO2R、−N(CO)N(R)2、−SCH3、−SR、−CH2OH、−OH、−C(O)H、−OCH2Ph、−N(CO)OR、2−フリルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず;
b)nが0であって、そしてCy1が3,4,5−トリメトキシフェニルである場合、
i)Xが−(CH2)2−である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず;そして
ii)Xが−S−CR2−である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のフェニル環も塩素置換されたフェニル環も(または特定の実施形態において、置換のフェニルも非置換のフェニルも)形成せず;そして
iii)Xが−CH2CH2CH2−である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のフェニル環を(または特定の実施形態において、置換のフェニルも非置換のフェニルも)形成せず;そして
c)Xが−(CH2)2−であり、nが0であり、そしてCy1が以下の置換基:−(CH2)2OH、−O(CH2)2OH、−(CH2)2NMe2、−O(CH2)2NHEt、−O(CH2)2NEt2、−OMeおよび−O(CH2)2OS(O)2−p−Tolのうちの1つ以上を有するフェニル基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を(または特定の実施形態において、置換のピリジルも非置換のピリジルも)形成せず;そして
d)nが1であり、TがCH2であり、そしてXが−OC(H)(OH)−である場合、Cyは必要に応じて置換されたピリジルでない。
a.nが0であり、Cy1が必要に応じて置換されたフェニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、またはピリジル基であり、そしてXが、1つ以上のハロゲン原子またはC1−3アルキル基で必要に応じて置換されたC1−2アルキレン基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、ピリジル基もチエニル基も形成せず、ここでピリジル基またはチエニル基は非置換であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは完全不飽和単環式環以外の置換基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは完全不飽和二環式環以外の置換基で置換され;
b.nが0であり、Cy1が必要に応じて置換されたC6−C12の単環式芳香族基または二環式芳香族基であり、そしてXが1つ以上のハロゲン原子またはC1−3アルキル基で必要に応じて置換されたC1−2アルキレン基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成せず、ここでフェニル基は非置換であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは完全不飽和単環式環以外の置換基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは完全不飽和二環式環以外の置換基で置換され;
c.nが0であり;Cy1が少なくとも1つの必要に応じて置換された環式脂肪族基またはヘテロ環式脂肪族基で必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であって、ここでアリール基またはヘテロアリール基はCy1に直接結合されるかまたはアルキリデン鎖を介して結合されており、そしてXが必要に応じて置換されたC1−2アルキレン基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたフェニル基を形成しない。
本発明の化合物は、一般に上記の化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラスおよび種によりさらに例示される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り、適用される。本発明の目的のため、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って同定される。従って、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」第5版、編者:Smith、M.B.およびMarch、J.、John Wiley & Sons、New York:2001(本明細書によりこれらの全体の内容が参考として援用される)に記載される。
式Iの化合物について一般に上記したように、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する。特定の好ましい実施形態において、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、以下の基のうちの1つから選択される、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する:
特定の好ましい実施形態において、直上に記載した化合物に関して、yは0〜3であり;そしてWRyの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される、必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、WRy基は、各々独立して、F、Cl、Br、I、Me、Et、−CN、−OMe、−SMe、−NMe2、−NEt2、−COOMe、−COOH、−OH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル)、−CO(N−モルホリニル)(必要に応じて置換されたN−モルホリニルを含む)、−CO(N−ピペリジニル)(必要に応じて置換されたN−ピペリジニルを含む)、−CH2N(Me)2、−CH2N(Et)2であるか、またはC1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル、もしくはフラニルから選択される必要に応じて置換された基である。あるいは、−WRy基は、各々独立して、CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、−CN、−OMe、−SMe、−NMe2、−NEt2、−COOMe、−COOH、−OH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル)、−CO(N−モルホリニル)(必要に応じて置換されたN−モルホリニルを含む)、−CO(N−ピペリジニル)(必要に応じて置換されたN−ピペリジニルを含む)、−CO(ピロリジニル)(必要に応じて置換されたピロリジニルを含む)、−CO(N(H)ピロリジニル)(必要に応じて置換された−CO(N−ピロリジニル)を含み、ここで各々のピロリジニルは必要に応じて置換される)、−CH2N(Me)2、−CH2N(Et)2であるか、またはC1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、もしくはN(H)ピロリジニルから選択される必要に応じて置換された基である。
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームおよび続く調製実施例によって例示されるように、類似の化合物に関する当業者に公知の方法によって一般に調製され得る。これらのスキームにおいて、変数はこれらのスキーム中に定義されるとおりであるか、または本発明の化合物から容易に誘導され得る。
(薬学的に受容可能な組成物)
上記に考察されるように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、これによって本発明の化合物は、疾患、障害および状態の処置のために有用である。これら疾患、障害および状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、肥満細胞症、消化管間質腫瘍(GIST)、癌(以下が挙げられるが、これらに限定されない:結腸癌、乳癌、肝癌および膵臓臓癌)、特定のB細胞白血病およびB細胞リンパ腫、神経変性障害、糖尿病、CNS障害(例えば、躁鬱病障害および神経変性疾患)、心筋細胞肥大、免疫不全、骨再造形疾患、アレルギー性障害(例えば、喘息)、自己免疫疾患(例えば、移植拒絶)、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は本明細書中に記載されるいずれかの化合物を含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、1つ以上のさらなる治療薬をさらに含み得る。
なお別の局面において、GSK−3媒介性疾患、SYK媒介性疾患、Aurora−2媒介性疾患、CDK−2媒介性疾患、JAK−3媒介性疾患、LCK媒介性疾患、SRC媒介性疾患、および/またはTecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介性疾患の処置またはこれら疾患の重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これを必要とする被験体に投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、GSK−3媒介性疾患、SYK媒介性疾患、Aurora−2媒介性疾患、CDK−2媒介性疾患、JAK−3媒介性疾患、LCK媒介性疾患、SRC媒介性疾患、および/またはTecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介性疾患に対して有効な量である。本発明の方法に従う化合物および組成物は、GSK−3媒介性疾患、SYK媒介性疾患、Aurora−2媒介性疾患、CDK−2媒介性疾患、JAK−3媒介性疾患、LCK媒介性疾患、SRC媒介性疾患、および/またはTecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介性疾患を処置するかまたはこれら疾患の重篤度を軽減するのに有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身の状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投薬形態などに依存して、被験体ごとに変動する。本発明の化合物は、投与の容易さのためおよび投薬量の統一のために、好ましくは投薬単位形態で処方される。本明細書中で使用される場合、「投薬単位形態」との表現は、処置されるべき患者に対して適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日の総使用量は、妥当な医学的判断の見地に従って担当医により決定されることが理解される。特定の患者および生物体に対する具体的な有効投薬レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事;使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度;処置の持続時間;使用される特定の化合物と組み合わせて使用される薬物および同時に使用される薬物、および医学的分野において周知の同様の要因を含む、種々の要因に依存する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「Rt(分)」とは、化合物と関連したHPLC保持時間を分単位でいう。他に示されない限り、報告される保持時間を得るために利用されるHPLC方法は、以下のとおりである:
カラム:Ace 5 C8、15cm×4.6mm 内径
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール(50:50)(20mM リン酸緩衝化トリス(pH7.0))
流速:1.5ml/分
検出:225nm。
50%酢酸(100ml)中の6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン(10.0g、65.8mmol)の溶液に、酢酸(61.5mL)中の臭素溶液(3.4mL、65.8mmol)を−5℃で滴下した。この混合物を−5℃で1時間撹拌した。
無水トルエン(10mL)中の2−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン(7.8g、34.2mmol)に、DMF/DMA溶液(9.2mL、68.4mmol)を加え、そしてこの混合物を窒素下で18時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製の深紅の生成物(2−ブロモ−5−ジメチルアミノメチレン−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン)を、さらなる精製なしに次の工程に移した。
10mLマイクロ波反応チューブ中の3−(8−ブロモ−5,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−h]キナゾリン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.46mmol)に、フェニルボロン酸(56mg、0.46mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(920μL、1.84mmol)、Pd(PPh3)4(5.3mg、0.0046mmol)、3:4 EtOH/H2O(1.5mL)およびDME(2.5mL)を添加した。
2−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン(5g、21.74mmol)に、3−メトキシフェノールボロン酸(3.63g、23.92mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(43.5mL、86.98mmol)、Pd(PPh3)4(251mg、0.22mmol)、3:4 EtOH/H2O(37.5mL)およびDME(62.5mL)を連続して加えた。この反応混合物を脱気し、そして12時間加熱して還流した。EtOAc(250mL)を添加し、そして粗反応混合物を水で洗浄した(100mLで2回)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、EtOAc:ヘキサン(20:80)を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として95%の収率で表題の化合物を得た。MS(ES+)259。δH(d6DMSO)2.13(2H,五重線)、2.50(2H,m)、3.05(2H,t)、3.81(3H,s)、6.91(1H,m)、7.20−7.22(2H,m)、7.34(1H,m)、7.67(1H,s)。
2−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン(0.3g、1.16mmol)に、DMF/DMA溶液(2mL)を加え、そしてこの混合物を窒素雰囲気下で12時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物(5−ジメチルアミノメチレン−2−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン)を、さらなる精製なしに次の工程に移した。
2−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン(1.78g、6.89mmol)に、DMF/DMA溶液(12mL)を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で12時間還流させた。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物(5−ジメチルアミノメチレン−2−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン)を、さらなる精製なしに次の工程に移した。
4−tert−ブチルベンゾイルクロライド(0.171mL、0.88mmol)を、ピリジン(1mL)中の8−(3−メトキシフェニル)−(5,6−ジヒドロチエノ[2,3−h]キナゾリン−2−イルアミン(0.129g、0.42mmol)に添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン(20mL)中に抽出し、水(20mLで2回)および炭酸水素ナトリウム飽和溶液(20mLで2回)で洗浄し、そして乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベージュの固形物として表題の化合物(75mg、収率30%)を得た。MS(ES+)470、(ES−)468。δH(d6DMSO)1.32(9H,s)、3.02−3.15(4H,m)、3.83(3H,s)、6.93(1H,dd)、7.17(1H,t)、7.22(1H,d)、7.36(1H,t)、7.54(2H,d)、7.78(1H,s)、7.94(2H,d)、8.56(1H,s)、10.74(1H,s)。
無水1,4−ジオキサン(7mL)中の3−(8−フェニル−5,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−h]キナゾリン−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド(130mg、0.30mmol)の暗色溶液にDDQ(75mg、0.33mmol)を添加し、そしてこの混合物を窒素下で2〜3時間還流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製残渣を、2M NaOH(25mL)およびDCM(25mL)の混合物中で摩砕した。得られた固形物を濾過し、そしてDCMおよび水で洗浄して、淡黄色/淡緑色粉末として50mg(収率39%)の表題の化合物を得た。MS(ES+)433、(ES−)431。δH(d6DMSO)7.39(2H,br s)、7.41(1H,m)、7.51(4H,br m)、7.72(1H,d)、7.83(1H,d)、7.96(3H,m)、8.68(1H,s)、9.40(1H,s)、9.61(1H,br s)および10.41(1H,s)。
無水DME(5mL)中に溶解した7H−チエノ[2,3−c]チオピラン−4−オン(495mg、2.91mmol)に、Bredereckの試薬(0.9mL、4.36mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間、60℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc:ヘキサンの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として収率58%でエナミノンを得た。
6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン(0.5g、3.29mmol)に、DMF/DMA溶液(2mL)を添加し、そしてこの混合物を窒素雰囲気下で12時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物(5−ジメチルアミノメチレン−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン)を、さらなる精製なしに次の工程に移した。
5−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(14.36g、46.72mmol)、Na2CO3(8.17g、77.09mmol)およびS−メチルイソチオウロニウムサルフェート(19.51g、70.08mmol)を、乾燥DMA(140mL)中に懸濁/溶解させ、そして120℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた褐色固形物塊を、超音波処理を用いて熱EtOAcとブラインとの間で分配した。水層をEtOAc(200mLで3回)でさらに抽出し、そして合わせた有機物を、希NaHSO4(100mLで1回)[乳化した混合物が完全に分離するのに15分かかった]、飽和Na2CO3(100mLで1回)、およびブライン(100mLで1回)で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄土色〜褐色の固形物を得た。この固形物をDCM中に再溶解し、シリカ(約100mL)を添加し、そして得られた懸濁物を減圧下で濃縮した。得られた固形物を、カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘキサン中20〜40%のEtOAc、約1Lシリカ)に供して、明黄色の固形物(8.78g、収率56%)を得た。MS(ES+)335、(ES−)332。δH(CDCl3)1.6(9H,s)、2.6(3H,s)、3.0−3.2(4H,m)、8.2(1H,s)、8.3(1H,s)。
2−メチルスルファニル−5,6−ジヒドロ−チエノ[2,3−h]キナゾリン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.0g、26.91mmol)およびDDQ(12.22g、53.82mmol)を、乾燥ジオキサン(100mL)中に懸濁/溶解させ、そして加熱して1時間還流した。さらにDDQ(12.22g、53.82mmol)を添加し、そして得られた懸濁物を加熱して1.5時間還流した。室温に冷ました後、この混合物を減圧下で濃縮し、次いでEtOAcと飽和Na2CO3との間で分配した。水相をさらにEtOAc(200mLで3回)で抽出し、そして合わせた有機物を、飽和Na2CO3(250mLで2回)およびブライン(200mLで1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の粘性物質を熱アセトンに再溶解し、シリカ(約60mL)を添加し、そして得られた懸濁物を減圧下で濃縮した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィーに供し(勾配溶出、ヘキサン中20〜30%のアセトン、約600mLのシリカ)、明褐色の固形物(6.50g、収率73%)を得た。MS(ES+)333。δH(CDCl3)1.7(9H,s)、2.8(3H,s)、7.8(1H,d)、7.9(1H,d)、8.8(1H,s)、9.2(1H,s)。
2−メタンスルホニル−チエノ[2,3−h]キナゾリン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.20g、11.52mmol)を500mLのFlorentine中に入れ、そして氷浴中で冷却した。予め混合したTFA:DCM:水(1:1:0.025、4.5mL)を一度に添加し、そして得られた溶液を0℃で0.75時間撹拌し、そしてさらに室温で0.75時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてDCM(50mLで5回)およびEt2O(50mLで5回)の部分と共沸させた。得られた固形物をEt2Oで摩砕し、濾過し、そしてEt2O(5mLで3回)で洗浄して、淡黄色の粉末(3.51g、収率99%)を得た。δH(d6DMSO)3.6−3.7(3H,s)、8.3(1H,d)、8.6(1H,d)、8.8(1H,s)、9.9−10.0(1H,s)、13.8−14.0(1H,br s)。
チオフェン−3−カルボキシレート(10g、78mmol)を、クロロホルム(500mL)中に溶解し、塩化チオニル(6.83ml、93.6mmol)で処理し、そして加熱して2時間還流させた。次いで、クロロホルム(100ml)中のWeinerbアミン(11.4g、117mmol)およびトリエチルアミン(30ml、210.6mmol)の溶液に、カニューレによりこの溶液を添加する。次いで、この反応を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で100mlに減らし、水(150ml)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、そして濃縮した。得られた橙色のオイルを、減圧蒸留(5mbarで150℃)により精製して、淡黄色オイルとして表題の化合物(8.50g、64%)を得た。MS(ES+)172。δH(d6DMSO):3.25(3H,s)、3.64(3H,s)、7.43(1H,d)、7.56(1H,d)、8.25(1H,s)。
マグネシウム粉末(1.49g、61.3mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル(100ml)に添加した。1粒のヨウ素結晶(触媒)を添加し、引き続き1−ブロモ−3−メチルブタン(6.3ml、52.6mmol)を添加した。この反応を、超音波処理により30℃で開始し、そして自発的に還流させた。一旦発熱反応が鎮まると、乾燥ジエチルエーテル(10ml)中のチオフェン−3−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(7.50g、43.8mmol)の溶液に、カニューレによりエーテル中のこの混合物を添加した。一旦添加が完了すると、この混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(150mlで2回)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製黄色オイルを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして表題の化合物(1.55g、19%)を得た。δH(d6DMSO):0.88(6H,d)、1.49(2H,q)、1.56(1H,m)、2.90(2H,t)、7.49(1H,d)、7.59(1H,d)、8.50(1H,s)。
4−メチル−1−チオフェン−3−イル−ペンタン−1−オン(324mg、1.78mmol)を窒素雰囲気下で乾燥メタノール(20ml)中に溶解し、カルボキシメチルアミンヘミ塩酸塩(194mg、1.78mmol)および水酸化ナトリウム(35mg、0.89mmol)で処理し、そして室温で4時間撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で減らし、そして得られたオイルをヘキサンで磨砕して、白色固形物として表題の化合物(307mg、67%)を得た。MS(ES+)25。δH(d6DMSO):1.00(6H,d)、1.45(2H,q)、1.63(1H,m)、2.75(2H,t)、4.65(2H,s)、7.39(1H,d)、7.60(1H,d)、7.86(1H、s)、12.70(1H,s)。
(4−メチル1−チオフェン−3−イル−ペンチリデンアミノオキシ)−酢酸(2.17g、8.5mmol)を、0.1M水酸化ナトリウム溶液(93.5ml)に添加し、そして加熱して還流した。水(10ml)中の過硫酸カリウム(3.45g、12.75mmol)の溶液を滴下し、そして加熱を継続した。2時間後、この反応混合物を、乾燥ジエチルエーテル(100ml)で抽出した。次いで、この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルとして表題の化合物(196mg、13%)を得た。MS(ES+)18。δH(d6DMSO):1.42(6H,s)、2.03(2H,t)、2.60(2H,t)、7.22(1H,d)、7.42(1H,d)。
7,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン(196mg、1.09mmol)を、DME(5ml)中に溶解し、Brederick試薬(336μl、1.63mmol)で処理し、そして加熱して12時間還流した。次いで、この溶媒を減圧下で除去して橙色固形物を得、これをペンタンで磨砕して、黄色固形物としてエナミノン(141mg、55%)を得た。MS(ES+)236.2。δH(d6DMSO):0.80−0.88(6H,m)、2.87(2H,s)、3.08(6H,s)、7.19(1H,d)、7.28(1H,d)、7.48(1H,s)。
1.MeCN中の3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−カルボニトリル 0.2g(0.9mmol)および過剰量のDMF−DMAの溶液を、一晩還流した。この溶媒をエバポレートし、そして粗製物質を精製せずに次の工程に使用した。
2.粗製エナミノンをDMF中の3−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミドと一緒に120℃で一晩加熱した。水性ワークアップの後に、その生成物を分離用HPLCにより精製した。
(実施例1:Aurora−2阻害アッセイ:)
標準的な結合化(coupled)酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、Aurora−2を阻害する能力について、化合物をスクリーニングした。100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10g/ml 乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、400μM ATP(Sigma Chemicals)および570μM ペプチド(Kemptide、American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。アッセイを30℃かつ40nM Aurora−2の存在下で実行した。
標準的な結合化酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、Cdk2/サイクリンAを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。25mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、0.5mM DTT、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、500μM ATP(Sigma Chemicals)および150μM ペプチド(ヒストンH1、Upstate Biotechnology、UK)であった。アッセイを30℃かつ9nM Cdk−2/サイクリンAの存在下で実行した。
放射測定のフィルター結合アッセイを使用して、c−KITの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。基質のポリ(Glu,Tyr) 4:1(pE4Y)中への33Pの取り込みを、このアッセイはモニタリングする。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含む溶液中で反応を実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、700μM ATPおよび0.5mg/mL pE4Y(両者ともSigma Chemicals、St Louis、MOより)であった。化合物の終濃度は、一般に0.01〜5μMの間である。代表的に、試験化合物の10mM DMSOストックからの系列希釈を調製することにより、12点の滴定を行った。室温で反応を実行した。
標準的な結合化酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、cMETキナーゼの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質終濃度は、200μM ATP(Sigma Chemicals、St Louis、MO)および10μM ポリGluTyr(Sigma Chemical Company、St. Louis)であった。30℃および80nM cMetで反応を実行した。この結合化酵素系の成分の終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
分光測定の結合化酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.1998,7,2249)によって、ERK2の阻害について化合物をアッセイした。このアッセイにおいて、10mM MgCl2、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/ml ピルビン酸キナーゼ、50μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼおよび200μM エルクチド(erktide)ペプチドを含む0.1M HEPES緩衝液中(pH7.5)で、DMSO(2.5%)中の種々の濃度の本発明の化合物と共に固定濃度の活性化ERK2(10nM)を、10分間30℃でインキュベートした。65μM ATPの添加により、反応を開始させた。340nMにおける吸収の減少速度をモニタリングした。反応速度データから、インヒビター濃度の関数としてKi値を決定した。
放射測定のフィルター結合アッセイを使用して、FLT−3活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。基質のポリ(Glu,Tyr) 4:1(pE4Y)中への33Pの取り込みを、このアッセイはモニタリングする。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含む溶液中で反応を実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、90μM ATPおよび0.5mg/ml pE4Y(両者ともSigma Chemicals、St Louis、MOより)であった。本発明の化合物の終濃度は、一般に0.01〜5μMの間である。代表的に、試験化合物の10mM DMSOストックからの系列希釈を調製することにより、12点の滴定を行った。室温で反応を実行した。
標準的な結合化酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、GSK−3βを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、60μM ATP(Sigma Chemicals)および300μM ペプチド(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE、American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。アッセイを30℃かつ35nM GSK−3βの存在下で実行した。
(方法A)
G.R.Brownら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2000、10、575−579により記載される方法を以下の様式で使用して、JAK活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。予めポリ(Glu、Ala、Tyr) 6:3:1でコーティングし、次いで0.05%リン酸緩衝化生理食塩水およびTween(PBST)で洗浄したMaxisorbプレート中に、2μM ATP、5mM MgCl2、およびDMSO中の本発明の化合物の溶液を添加した。JAK酵素を用いてこの反応を開始させ、そしてこれらのプレートを60分間30℃でインキュベートした。次いで、これらのプレートをPBSTで洗浄し、100μlのHRP結合体化4G10抗体を添加し、そしてこのプレートを30℃で90分間インキュベートした。このプレートを再度PBSTで洗浄し、100μlのTMBを添加し、そしてこれらのプレートを30℃でさらに30分間インキュベートした。硫酸(100μlの1M溶液)を添加して反応を停止させ、そしてプレートを450nmで読み取って、分析のための光学密度を得、IC50値およびKi値を決定した。
JAK−3アッセイ成分:
「キナーゼ緩衝液」:100mM HEPES pH7.4;1mM DTT;10mM MgCl2;25mM NaCl;0.01%;BSA。
1μM ポリ(Glu)4Tyr(基質)
5μM ATP(基質、200μCi/μモル ATP)
(手順)
96ウェルのポリカーボネートプレートの各々のウェルに、1.5μlのJAK3候補インヒビターを、2μM ポリ(Glu)4Tyrおよび10μM ATPを含む50μlのキナーゼ緩衝液と共に添加した。次いで、これを混合し、そしてJAK−3酵素を含む50μlのキナーゼ緩衝液を添加して反応を開始させた。室温(25℃)で20分後、20% トリクロロ酢酸(TCA)(これは0.4mM ATPも含む)を用いてこの反応を停止させた。次いで、TomTek Cell Harvesterを使用して、各々のウェルの全内容物を96ウェルガラス繊維フィルタープレートに移した。洗浄後、60μlのシンチレーション液を添加し、そしてPerkin Elmer TopCountで33Pの取り込みを検出した。
ポリ(Glu)4Tyrの終濃度が15μMでありそしてATPの終濃度が12μMであることを除き、上記のとおりである。
標準的な結合化酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、Srcを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。25mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、2.2mM DTT、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および0.28mg/ml ペプチド(ポリ4Glu:Tyr、Sigma Chemicals)であった。アッセイを30℃かつ25nM Srcの存在下で実行した。
ウシ胸腺(Upstate Biotechnologyより、カタログ番号14−106)から精製したlckキナーゼのインヒビターとして、化合物をアッセイした。組成物のうちのランダムなポリGlu−Tyrポリマー基質(Glu:Tyr=4:1(Sigma、カタログ番号P−0275))のうちのチロシンへのATP由来の33Pの取り込みを追跡することにより、Lckキナーゼアッセイをモニタリングした。得られたものは、アッセイ成分の終濃度:0.05M HEPES(pH7.6)、10mM MgCl2、2mM DTT、0.25mg/ml BSA、10μM ATP(反応あたり1〜2μCi33P−ATP)、5mg/ml ポリGlu−Tyr、および1〜2単位のlckキナーゼであった。代表的なアッセイにおいて、ATPを除く全ての反応成分を、予め混合し、そしてアッセイプレートのウェルにアリコートした。DMSO中に溶解したインヒビターをウェルに添加して、2.5%のDMSO終濃度を得た。このアッセイプレートを30℃で10分間インキュベートし、その後33P−ATPで反応を開始させた。反応の20分後、反応物を150μlの20mM Na3PO4を含む10%トリクロロ酢酸(TCA)でクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート吸引マニホールド上に取り付けた96ウェルプレート(Whatman、UNI−Filter GF/F Glass Fiber Filter、カタログ番号7700−3310)に移した。20mM Na3PO4を含む10% TCAでフィルタープレートを4回洗浄し、次いでメタノールで4回洗浄した。次いで、200μlのシンチレーション液を各々のウェルに添加した。これらのプレートを密封し、そしてフィルターに結合した放射活性量をTopCountシンチレーションカウンタで定量した。
標準的な結合化酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、Sykを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および20μM ペプチド(ポリ4Glu:Tyr、Sigma Chemicals)であった。アッセイを30℃かつ20nM Sykの存在下で実行した。
放射活性ベースのアッセイ、分光学的アッセイまたはアルファスクリーンアッセイのいずれかを使用して、ヒトItkキナーゼのインヒビターとして、本発明の化合物を評価した。
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、2.5mM NaCl、0.01% BSA、および1mM DTTの混合物中でアッセイを実行した。基質終濃度は、15μM[γ−33P]ATP(400μCi 33P ATP/μmol ATP Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および2μM ペプチド(SAM68タンパク質 Δ332−443)であった。30nM Itkの存在下で25℃でアッセイを実行した。ATPおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。50μlのストック溶液を96ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈(代表的に、終濃度15μMから2倍系列希釈で開始する)を含む2連の1.5μlのDMSOストック(DMSO終濃度1.5%)を添加した。このプレートを10分間25℃でインキュベートし、そしてこの反応を50μL [γ−33P]ATPを添加することにより開始させた。
20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSA、および1mM DTTの混合物中でアッセイを実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および2μM ペプチド(ビオチン化SAM68 Δ332−443)であった。25℃かつ10nM Itkの存在下でアッセイを実行した。ATPおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。25μlのストック溶液を96ウェルプレートの各々のウェル中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈(代表的に、終濃度15μMから開始する)を含む2連の1μlのDMSO(DMSO終濃度2%)を添加した。このプレートを10分間25℃でインキュベートし、そしてこの反応を25μL ATP(終濃度100μM)を添加することにより開始させた。ATPでの開始の前に、アッセイストック緩衝液およびDMSOを収容するコントロールウェルへの5μL 500mM EDTAの添加により、バックグラウンドの計数を決定した。50mM EDTAを含むMOPS緩衝液(20mM MOPS(pH7.0)、1mM DTT、10mM MgCl2、0.1% BSA)中に反応物を225倍に希釈することによって、30分後にこの反応を停止させて、ペプチドの終濃度を9nMに導いた。
標準的な結合化酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、Itkを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。
放射活性ベースのアッセイ、またはアルファスクリーンアッセイのいずれかを使用して、ヒトBtkキナーゼのインヒビターとして、本発明の化合物を評価した。
20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.01% BSA、および1mM DTTの混合物中でアッセイを実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、50μM[γ−33P]ATP(200μCi 33P ATP/μmol ATP、Amersham Parmacia Biotech、Amersham、UK/Sigma Chemicals)および2μM ペプチド(SAM68タンパク質 Δ332−443)であった。25℃でかつ25nM Btkの存在下でアッセイを実行した。ペプチドおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。75μlのストック溶液を96ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈(代表的に、終濃度15μMから開始する)を含む2連の2μlのDMSOストック(DMSO終濃度2%)を添加した。このプレートを15分間25℃でプレインキュベートし、そしてこの反応を25μL ペプチド(終濃度2μM)を添加することにより開始させた。ペプチドでの開始の前に、アッセイストック緩衝液およびDMSOを収容するコントロールウェルへの100μLの0.2M リン酸+0.01% TWEENの添加により、バックグラウンドの計数を決定した。
20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSA、および1mM DTTの混合物中でアッセイを実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、50μM ATP(Sigma Chemicals)および2μM ペプチド(ビオチン化SAM68 Δ332−443)であった。25℃かつ25nM Btkの存在下でアッセイを実行した。ペプチドおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。37.5μlのストック溶液を96ウェルプレートの各々のウェル中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈(代表的に、終濃度15μMから開始する)を含む1μlのDMSO(DMSO終濃度2%)を2つ組で添加した。このプレートを10分間25℃でプレインキュベートし、そしてこの反応を12.5μL ペプチド(終濃度2μM)を添加することにより開始させた。ビオチン−SAM68での開始の前に、アッセイストック緩衝液およびDMSOを収容するコントロールウェルへの5μL 500mM EDTAの添加により、バックグラウンドの計数を決定した。
Claims (102)
- 以下の式I:
Xは、1つまたは2つの非隣接メチレン単位が独立してCO、CONR’、NR’CO、SO、SO2、NR’SO2、SO2NR’、O、S、またはNR’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたC1−C3アルキリデン鎖であり;
R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、
ここで、一緒になったR1およびR2により形成される環、ならびにC1−C3アルキリデン鎖Xは、各々必要に応じてかつ独立して、1つ以上の炭素原子において、−WRyのy個の存在で置換され、ここでyは0〜5であり;そしてここで、該一緒になったR1およびR2により形成される環の置換可能な1つ以上の窒素原子が必要に応じて−R3で置換され;
Wのうちの各々は、独立して、結合であるか、またはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでWのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は、独立して、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより置き換えられ;そしてRyの各々の存在は独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−WRyは=O、=S、もしくは=NR’であり;
TはCHR’、CH2CH(R’)、−S(=O)2、またはC(=O)であり;
nは0または1であり;
Cy1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、または完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環系、部分不飽和二環式環系、または完全不飽和二環式環系であり、ここで該Cy1は必要に応じて、1つ以上の炭素原子において−QRxのx個の独立した存在で置換され;ここでxは0〜5であり;そして1つ以上の置換可能な窒素原子において−R4で置換され;ここで、Qは結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は、独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そして
Rxの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CF3、もしくはCNから選択されるか、あるいは
−QRxは=O、=S、またはNR’であり;
R3の各々の存在およびR4の各々の存在は、独立して、R’、−COR’、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’であり;
Rの各々の存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から選択され;そしてR’の各々の存在は、独立して、水素、またはC1−8脂肪族、C6−10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され;ここでRおよびR’はこれらと結合する原子と一緒になるか、またはR’の2つの存在はこれらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し;そして
破線の結合は、原子価が許容する単結合または二重結合を表す;
但し:
a)nが0であり、Cy1が必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてXが−(C(R)2)2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−S−CH2−、CH2−S−、−CH2−N(R)−、−N(R)−CH2−、−CH2SO−、−SOCH2−であり、ここでRは水素またはC1−4アルキルである場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、CONR2、CO2R、縮合フェニル、NO2またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず;
b)nが0であり、Cy1が3,4,5−トリメトキシフェニルであり、そしてXが−(CH2)2−である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず;そして
c)Xが−(CH2)2−であり、nが0であり、そしてCy1が以下の置換基:−(CH2)2OH、−O(CH2)2OH、−(CH2)2NMe2、−O(CH2)2NHEt、−O(CH2)2NEt2、−OMeおよび−O(CH2)2OS(O)2−p−Tolのうちの1つ以上を有するフェニル基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を形成しない、
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩。 - 以下の式I:
Xは、1つまたは2つの非隣接メチレン単位が独立してCO、CONR’、NR’CO、SO、SO2、NR’SO2、SO2NR’、O、S、またはNR’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたC1−C3アルキリデン鎖であり;
R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し;
ここで、一緒になったR1およびR2により形成される環、ならびにC1−C3アルキリデン鎖Xは、各々必要に応じかつ独立して、1つ以上の炭素原子において、−WRyのy個の存在で置換され、ここでyは0〜5であり;そしてここで、該一緒になったR1およびR2により形成される環の置換可能な1つ以上の窒素原子が必要に応じて−R3で置換され;
Wの各々の存在は、独立して、結合であるか、またはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでWのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は、独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRyの各々の存在は独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−WRyは=O、=S、もしくは=NR’であり;
TはCHR’、CH2CH(R’)、−S(=O)2、C(=O)、CHR’CH2;CH2CH2CH2またはCH2CHR’CH2であり;
nは0または1であり;
Cy1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、または完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環系、部分的飽和二環式環系、または完全不飽和二環式環系であり、ここで該Cy1は必要に応じて、1つ以上の炭素原子において−QRxのx個の独立した存在で置換され;ここでxは0〜5であり;そして1つ以上の置換可能な窒素原子において−R4で置換され;ここでQは結合であるか、またはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここで該Qのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は、独立して、必要に応じてCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより置き換えられ;そして
RXの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CF3、またはCNから選択されるか、あるいは
−QRXは=O、=S、またはNR’であり;
R3の各々の存在およびR4の各々の存在は、独立して、R’、−COR’、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’であり;
Rの各々の存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から選択され;そしてR’の各々の存在は、独立して、水素、またはC1−8脂肪族、C6−10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;ここでRおよびR’は、これらと結合する原子と一緒になるか、またはR’の2個の存在は、これらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し;そして
破線の結合は、原子価が許容する単結合または二重結合を表す;
但し:
a)nが0であり、Cy1が必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてXが−(C(R)2)2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−S−C(R)2−、C(R)2−S−、−CH2−N(R)−、−N(R)−CH2−、−CH2SO−、−SOCH2−、−N(R)SO2−、C=O、−CH2−、C=C、−N(R)N(R)−、またはN=Nであり、ここでRが水素またはC1−4アルキルである場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、−C1−4アルキル、−C1−4アルコキシ、−ハロ、−CONR2、−CO2R、縮合フェニル、−NO2、−NR2、−N(CO)R、−NSO2R、−N(CO)N(R)2、−SCH3、−SR、−CH2OH、−OH、−C(O)H、−OCH2Ph、−N(CO)OR、2−フリルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず;
b)nが0であって、そしてCy1が3,4,5−トリメトキシフェニルである場合、
i)Xが−(CH2)2−である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず;そして
ii)Xが−CH2CH2CH2−である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のフェニル環を形成せず;
c)Xが−(CH2)2−であり、nが0であり、そしてCy1が以下の置換基:−(CH2)2OH、−O(CH2)2OH、−(CH2)2NMe2、−O(CH2)2NHEt、−O(CH2)2NEt2、−OMeおよび−O(CH2)2OS(O)2−p−Tolのうちの1つ以上を有するフェニル基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を形成せず;そして
d)nが1であり、TがCH2であり、そしてXが−OC(H)(OH)−である場合、Cyは必要に応じて置換されたピリジルでない、
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、ここで:
a.nが0であり、Cy1が必要に応じて置換されたフェニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、またはピリジル基であり、そしてXが、1つ以上のハロゲン原子またはC1−3アルキル基で必要に応じて置換されたC1−2アルキレン基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、ピリジル基もチエニル基も形成せず、ここで該ピリジル基または該チエニル基は非置換であるか、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは完全不飽和二環式環以外の置換基で置換され;
b.nが0であり、Cy1が、必要に応じて置換されたC6−C12単環式芳香族基または必要に応じて置換されたC6−C12二環式芳香族基であり、そしてXが1つ以上のハロゲン原子またはC1−3アルキル基で必要に応じて置換されたC1−2アルキレン基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成せず、ここで該フェニル基は非置換であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環または完全不飽和二環式環以外の置換基で置換され;
c.nが0であり、Cy1が、必要に応じて置換された環式脂肪基またはヘテロ環式脂肪族基の少なくとも1つで置換されたアリール基またはヘテロアリール基であって、ここで該アリール基または該ヘテロアリール基はCy1に直接結合されるかまたはアルキリデン鎖を介してCy1に結合されており、そしてXは必要に応じて置換されたC1−2アルキレン基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたフェニル基を形成しない、
化合物。 - 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、ここで、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル(i)、ピリジル(ii−1、ii−2、ii−3、ii−4)、ピラゾリル(xiii−1、xiii−2、xiii−3、およびxiii−4)、オキサジアゾリル(xiv)、チオフェニル(iv−1、iv−2、およびxviii)、もしくはチアゾリル(viii−1およびviii−2)から選択される、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、ここでWRyの各々の存在は、存在する場合、独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、ここで、−WRy基は各々独立して、F、Cl、Br、I、Me、Et、−CN、−OMe、−SMe、−NMe2、−NEt2、−COOMe、−COOH、−OH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル)、−CO(N−モルホリニル)、−CO(N−ピペリジニル)、−CH2N(Me)2、−CH2N(Et)2であるか、またはC1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニルもしくはフラニルから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、ここで、−WRy基は各々独立して、CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、−CN、−OMe、−SMe、−NMe2、−NEt2、−COOMe、−COOH、−OH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル、−CO(N−モルホリニル)、−CO(N−ピペリジニル)、−CO(ピロリジニル)、−CO(N(H)ピロリジニル)、−CH2N(Me)2、−CH2N(Et)2であるか、またはC1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル、フラニル、ピロリジニルもしくはN(H)ピロリジニルから選択される必要に応じて置換される基である、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、ここで、yは1でありそしてWRyは必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であって、ここで該必要に応じて置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基に対する置換基は、−VRVから独立して選択され;ここでVは結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでVのうち2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRVの各々の存在はR’、ハロゲン、NO2もしくはCNから独立して選択されるか、または−QRxは=O、=Sもしくは=NR’である、化合物。
- yは1であり、WRyは−CH2N(R’)2、−N(R’)2、または−CON(R’)2である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- T基が、存在する場合、−CH2−、−CH2CH2、−CO−または−SO2−である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- T基が、存在する場合、−C(H)(CH3)−、−C(H)(CH3)CH2−、−CH2C(H)(CH3)−または−CH2CH2CH2−である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- nが0でありかつTが存在しない、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- Tが存在しない(n=0)かまたはTが−CO−である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、ここでQRx基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、ここでQRx基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、−CF3、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’、SO2N=R’、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、ここでQRx基は各々独立して、Cl、Br、F、CF3、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、NO2、−OH、−SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3であるか、またはC1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項22に記載の化合物であって、ここでR1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル(i)、ピリジル(ii−l、ii−2、ii−3、ii−4)、ピラゾリル(xiii−2)、オキサジアゾリル(xiv)、チオフェニル(iv−1、iv−2、およびxviii)、もしくはチアゾリル(viii−1およびviii−2)から選択される、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物がII−B、II−C、II−D、II−E、II−F、II−G、II−H、II−I、II−J、II−K、II−L、またはII−Mの構造:
- Cy1は、QRxの0〜3個の存在で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項24に記載の化合物。
- 請求項24に記載の化合物であって、ここでnは0であるか、あるいはnは1でありかつTはCH2、−CH2CH2−、−CO−もしくは−SO2−であり;xは0〜3であり;そしてQRXの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項24に記載の化合物であって、ここでxは0〜3であり;そしてQRxの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’、もしくは−SO2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項24に記載の化合物であって、ここでyは0〜3であり;そしてWRyの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- yは1であり、そしてWRyは必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基である、請求項24に記載の化合物。
- 請求項24に記載の化合物であって、ここでyは1であり、そしてWRyは、置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であって、必要に応じて−VRVの1つ以上の存在で置換されており;ここでVは、結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでVのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は、独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRvの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2もしくはCNから選択されるか、または−QRxは=O、=Sもしくは=NR’である、化合物。
- 請求項31に記載の化合物であって、ここで、Ar1は、置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であって、−VRVの1つ以上の存在により必要に応じて置換され;ここでVは結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでVのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRvの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2もしくはCNであるか、または−QRxは=O、=Sもしくは=NR’である、化合物。
- nは0であるか、またはnは1でありかつTはCH2、−CH2CH2−、−CO−、もしくは−SO2である、請求項22〜24のうちの1つに記載の化合物。
- nは0であるか、またはnは1でありかつTは−C(H)(CH)3−、−C(H)(CH3)CH2−、−CH2C(H)(CH3)−、もしくは−CH2CH2CH2−である、請求項22〜24のうちの1つに記載の化合物。
- nは0であるか、あるいはnは1でありかつTはCH2、−CH2CH2−、−CO−、もしくは−SO2−であり;xは0〜3であり;そしてそしてQRXの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’もしくは−SO2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、請求項22〜24のうちの1つに記載の化合物。
- nは0であるか、あるいはnは1でありかつTは−C(H)(CH3)−、−C(H)(CH3)CH2−、−CH2C(H)(CH3)−、もしくは−CH2CH2CH2−であり;xは0〜3であり;そしてQRXの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’もしくは−SO2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、請求項22〜24のうちの1つに記載の化合物。化合物。
- Cy1が上記のa〜mm(特定の部分集合のb−i、c−i、b−ii、b−iii、c−ii、c−iii、g−i、ll、o−i、またはmmを含む)のいずれか1つから選択される、請求項35または36に記載の化合物。
- 請求項37に記載の化合物であって、ここでR1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル(i)、ピリジル(ii−1、ii−2、ii−3、ii−4)、ピラゾリル(xiii−2)、オキサジアゾリル(xiv)およびチオフェニル(iv−1、iv−2、およびxviii)、もしくはチアゾリル(viii−1およびviii−2)から選択される、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する、化合物。
- 請求項37に記載の化合物であって、ここでR1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル(i)、ピリジル(ii−1、ii−2、ii−3、ii−4)、ピラゾリル(xiii−2)、オキサジアゾリル(xiv)、チオフェニル(iv−1、iv−2、およびxviii)、もしくはチアゾリル(viii−1およびviii−2)から選択される、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物が、式III−B、III−C、III−D、III−E、III−F、III−G、III−H、III−I、III−J、III−K、III−L、またはIII−M:
- 請求項37に記載の化合物であって、ここでR1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル(i)、ピリジル(ii−1、ii−2、ii−3、ii−4)、ピラゾリル(xiii−2)、オキサジアゾリル(xiv)、チオフェニル(iv−1、iv−2、およびxviii)、もしくはチアゾリル(viii−1およびviii−2)から選択される、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物が、式IV−B、IV−C、IV−D、IV−E、IV−F、IV−G、IV−H、IV−I、IV−J、IV−K、IV−L、またはIV−M:
- 請求項37に記載の化合物であって、ここでR1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル(i)、ピリジル(ii−1、ii−2、ii−3、ii−4)、ピラゾリル(xiii−2)、オキサジアゾリル(xiv)、チオフェニル(iv−1、iv−2、およびxviii)、もしくはチアゾリル(viii−1およびviii−2)から選択される、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物が、式IX−B、IX−C、IX−D、IX−E、IX−F、IX−G、IX−H、IX−I、IX−J、IX−K、IX−L、またはIX−M:
- Cy1がフェニルであって、QRXの0〜3個の存在で必要に応じて置換された、請求項37〜44のうちの1つに記載の化合物。
- 請求項37〜45のうちの1つに記載の化合物であって、ここでnは0であるか、あるいはnは1でありかつTはCH2、−CH2CH2−、−CO−、もしくは−SO2−であり;xは0〜3であり;そしてQRXの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’、もしくは−SO2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項37〜46に記載の化合物であって、ここでyは0〜3であり;そしてWRyの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項37〜46に記載の化合物であって、ここで−WRy基は、各々独立して、F、Cl、Br、I、Me、Et、−CN、−OMe、−SMe、−NMe2、−NEt2、−COOMe、−COOH、−OH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル)、−CO(N−モルホリニル)、−CO(N−ピペリジニル)、−CH2N(Me)2、−CH2N(Et)2であるか、またはC1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル、もしくはフラニルから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項37〜46のうちの1つに記載の化合物であって、ここで−WRy基は、各々独立して、CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、−CN、−OMe、−SMe、−NMe2、−NEt2、−COOMe、−COOH、−OH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル)、−CO(N−モルホリニル)、−CO(N−ピペリジニル)、−CO(ピロリジニル)、−CO(N(H)ピロリジニル)、−CH2N(Me)2、−CH2N(Et)2であるか、またはC1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、もしくはN(H)ピロリジニルから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項47に記載の化合物であって、ここで、WRyの1つの存在は必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、以下の式III−H−i、III−L−i、III−M−i、IV−H−i、IV−L−i、IV−M−i、V−H−i、V−L−i、V−M−i、IX−H−i、IX−L−i、またはIX−M−i:
ここで、Ar1は、−VRVの1つ以上の存在で必要に応じて置換され;ここでVは、結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでVのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRVの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−QRxは=O、=S、もしくは=NR’である、
化合物。 - 請求項50に記載の化合物であって、ここでyは1であり、そしてArlは、−VRVの1つ以上の存在で必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であり;ここでVは結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでVのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRVの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−QRXは=O、=S、もしくは=NR’である、化合物。
- 請求項52、53、または54に記載の化合物であって、ここで−CH2N(R’)2は、−CH2N(CH2)3、−CH2N(CH2CH3)2、−CH2(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル)、−CH2(必要に応じて置換されたN−ピペリジニル)、または−CH2(必要に応じて置換されたN−モルホリニル)であり;−N(R’)2は、−N(CH2)3、−N(CH2CH3)2、−必要に応じて置換されたN−ピペラジニル、必要に応じて置換されたN−ピペリジニル、または−必要に応じて置換されたN−モルホリニルであり;そして−CON(R’)2は、−CON(CH2)3、−CON(CH2CH3)2、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル)、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペリジニル)、または−CO(必要に応じて置換されたN−モルホリニル)である、化合物。
- 請求項52、53、または54に記載の化合物でって、ここで−CH2N(R’)2は、−CH2N(CH2)3、−CH2N(CH2CH3)2、−CH2(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル)、−CH2(必要に応じて置換されたN−ピペリジニル)、または−CH2(必要に応じて置換されたN−モルホリニル)であり;−N(R’)2は、−N(CH2)3、−N(CH2CH3)2、−必要に応じて置換されたN−ピペラジニル、必要に応じて置換されたN−ピペリジニル、または−必要に応じて置換されたN−モルホリニルであり;そして−CON(R’)2は、−CON(CH2)3、−CON(CH2CH3)2、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペラジニル)、−CO(必要に応じて置換されたN−ピペリジニル)、−CO(必要に応じて置換されたN−モルホリニル)、−CO(必要に応じて置換されたピロリジニル)、−CO(N(H)必要に応じて置換されたピロリジニル)、必要に応じて置換されたピロリジニル、または−N(H)(必要に応じて置換されたピロリジニル)である、化合物。
- nは0であるか、またはnは1であり、かつTはCH2、−CH2CH2−、−CO−、または−SO2である、請求項37〜45のうちの1つに記載の化合物。
- nは0であるか、またはnは1であり、かつTは−C(H)(CH3)−、−C(H)(CH3)CH2−、−CH2C(H)(CH3)−、または−CH2CH2CH2−である、請求項37〜45のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項37〜45のうちの1つに記載される化合物であって、ここでnは0であるか、またはnは1であり、かつTはCH2、−CH2CH2−、−CO−、または−SO2−であり;xは0〜3であり;そしてQRXの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’、または−SO2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- Cy1は、上記のa〜mm(特定の部分集合b−i、c−i、b−ii、b−iii、c−ii、c−iii、g−i、ll、o−iまたはmmを含む)のうちのいずれか1つから選択される、請求項60に記載の化合物。
- Cy1はフェニルであり、QRXの0〜3個の存在で必要に応じて置換された、請求項63に記載の化合物。
- 請求項63に記載の化合物であって、ここでnは0であるか、またはnは1であり、かつTは、CH2、−CH2CH2−、−CO−、または−SO2−であり;xは0〜3であり;そしてQRXの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’、もしくは−SO2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項63に記載の化合物であって、ここでyは0〜3であり;そしてWRyの各々の存在は、独立して、ハロゲン、CN、NO2であるか、またはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、または−S(O)2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項63に記載の化合物であって、ここでyは1であり、そしてWRyは、−VRVの1つ以上の存在で必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり;ここでVは、結合であるか、またはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでVのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRVの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−QRXは=O、=S、もしくは=NR’である、化合物。
- 請求項63に記載の化合物であり、ここでyは1であり、そしてWRyは、−VRVの1つ以上の存在で必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であり;ここでVは、結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでVのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRVの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNからから選択されるか、または−QRXは=O、=S、もしくは=NR’である、化合物。
- 請求項70に記載の化合物であって、ここで、Arlが、−VRVの1つ以上の存在で必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であり;ここで、Vは、結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでVのうち2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRVの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−QRXは=O、=S、もしくは=NR’である、化合物。
- 請求項63に記載の化合物であって、ここで、nは0であるか、またはnが1であり、かつTはCH2、−CH2CH2−、−CO−、もしくは−SO2である、化合物。
- 請求項63に記載の化合物であって、ここでnは0であるか、またはnは1であり、かつTはCH2、−CH2CH2−、−CO−、もしくは−SO2−であり;xは0〜3であり;そしてQRXの各々の存在は、独立してハロゲン、CN、NO2、またはC1−4アルキル、アリール、アラルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2R’、NR’SO2R’、もしくは−SO2N(R’)2から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
- Xは−CH=CH−である、請求項1、2、3〜17、31、32、34、39〜41、または49のいずれか1つに記載の化合物。
- R1およびR2が、これらと結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたチエノ環を形成する、請求項74に記載の化合物。
- R1およびR2が、これらと結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたチアゾリル環を形成する、請求項74に記載の化合物。
- 式I:
Xは、1つまたは2つの非隣接メチレン単位が、独立してCO、CONR’、NR’CO、SO、SO2、NR’SO2、SO2NR’、O、S、もしくはNR’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたC1−C3アルキリデン鎖であり;
R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立してから選択される0〜3個のへテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員もしくは6員のアリール環もしくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、一緒になったR1およびR2によって形成される環、ならびにC1−C3アルキリデン鎖Xは、各々必要に応じてかつ独立して、1つ以上の炭素原子において−WRyのy個の存在で置換され、ここでyは0〜5であり;そして該一緒になったR1およびR2によって形成される環の1つ以上の置換可能な窒素原子は、必要に応じて−R3で置換され;
Wの各々の存在は、結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでWのうち2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRにより必要に応じて置き換えられ;そして、Ryの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−WRyは=O、=S、もしくは=NR’であり;
Tは、CHR’、CH2CH(R’)、−S(=O)2、またはC(=O)であり;
nは0または1であり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環または完全不飽和二環式環であって、ここでCy1は、1つ以上の炭素原子において−QRXのx個の独立した存在で必要に応じて置換され;そして1つ以上の置換可能な窒素原子において−R4で必要に応じて置換され;ここで、xは0〜5であり;ここで、Qは結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでQのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRにより必要に応じて置き換えられ、そしてRXの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−QRXは=O、=Sもしくは=NR’であり;
R3の各々の存在およびR4の各々の存在は、独立して、R’、−COR’、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(R’)2、もしくは−SO2R’であり;
Rの各々の存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族から選択され;そして各々の存在R’は、独立して、水素、またはC1−8脂肪族、C6−10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から独立して選択されるか、あるいはここで、RおよびR’がそれらと結合する原子と一緒になるか、またはR’の2個の存在がそれらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
破線の結合は、原子価の許容する単結合または二重結合を表す;
但し:
a)nが0であり、かつCy1が必要に応じて置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基であり、Xが−(C(R)2)2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−S−CH2−、CH2−S−、−CH2−N(R)−、−N(R)−CH2−、−CH2SO−、−SOCH2−であって、ここで、Rが水素またはC1−4アルキルである場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、CONR2、CO2R、縮合フェニル、NO2、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず;
b)nが0であり、かつCy1が3,4,5−トリメトキシフェニルである場合で、Xが−(CH2)2−である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず;そして
c)Xが−(CH2)2−であり、nが0であり、かつCy1が1つ以上の以下の置換基:−(CH2)2OH、−O(CH2)2OH、−(CH2)2NMe2、−O(CH2)2NHEt、−O(CH2)2NEt2、−OMeおよび−O(CH2)2OS(O)2−p−Tolを有するフェニル基である場合、R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を形成しない、
組成物。 - 前記化合物が治療有効量で存在する、請求項79に記載の組成物。
- 請求項79に記載の組成物であって、ここで該組成物がGSK−3、SYK、Aurora−2、CDK−2、JAK−3、LCK、SRC、および/またはTecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)のプロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する、組成物。
- 請求項79に記載の組成物であって、化学治療剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、および心臓血管疾患を処置するための薬剤、破骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される、さらなる治療因子をさらに含む、組成物。
- GSK−3、SYK、Aurora−2、CDK−2、JAK−3、LCK、SRC、および/またはTecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)のキナーゼ活性を:
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル
において阻害する方法であって;該方法が、式I
Xは、1つまたは2つの非隣接メチレン単位が、独立してCO、CONR’、NR’CO、SO、SO2、NR’SO2、SO2NR’、O、S、またはNR’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたC1−C3アルキリデン鎖であり;
R1およびR2は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄からから独立して選択される0〜3個のへテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、
ここで、一緒になったR1およびR2により形成される環、およびXのC1−C3アルキリデン鎖は、各々必要に応じてかつ独立して、1つ以上の炭素原子において−WRyのy個の存在で置換され、ここでyは0〜5であり;そしてここで、一緒になったR1およびR2により形成される環の1つ以上の置換可能な窒素原子は、必要に応じて−R3で置換され;
Wの各々の存在は、独立して、結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでWのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRyの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2もしくはCNから選択されるか、または−WRyは=O、=Sもしくは=NR’であり;
TはCHR’、CH2CH(R’)、−S(=O)2またはC(=O)であり;
nは0または1であり;
Cy1は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜7員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは完全不飽和二環式環であって、ここで該Cy1は、1つ以上の炭素原子において−QRXのx個の独立した存在で必要に応じて置換され;そして1つ以上の置換可能な窒素原子において−R4で必要に応じて置換され;ここで、xは0〜5であり;ここで、Qは、結合であるかまたはC1−C6アルキリデン鎖であり、ここでQのうちの2個以下の非隣接メチレン単位は独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRにより必要に応じて置き換えられ;そしてRXの各々の存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、もしくはCNから選択されるか、または−QRXは=O、=S、もしくは=NR’であり;
R3およびR4の各々の存在は、独立して、R’、−COR’、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(R’)2、もしくは−SO2R’であり;
Rの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族から選択され;そしてR’の各々の存在は、独立して、水素、またはC1−8脂肪族、C6−10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、またはここでRおよびR’がそれらと結合する原子と一緒になるか、もしくはR’の2つの存在がそれらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
破線の結合は、原子価の許容する単結合または二重結合を表す、
方法。 - 前記方法が、Tecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)のキナーゼ活性を阻害する工程を包含する、請求項83に記載の方法。
- 前記方法が、Itkの活性を阻害する工程を包含する、請求項83に記載の方法。
- 前記方法が、Btkの活性を阻害する工程を包含する、請求項83に記載の方法。
- 増殖障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関係する状態、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス疾患、または骨障害から選択される状態の疾患の重篤度を処置するかまたは減少させる方法であって、該方法は、請求項79に記載の組成物を前記患者に投与する工程を包含する、方法。
- 請求項87に記載の方法であって、該方法は、化学治療剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、および心臓血管疾患を処置するための薬剤、破骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される、さらなる治療剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで:
該さらなる治療剤が処置される疾患に適切であり;そして該さらなる治療剤が、単回の投薬形態として前記組成物と一緒に投与されるかまたは複数の投薬形態の一部として該組成物と別個に投与される、
方法。 - 患者におけるTauタンパク質のリン酸化を阻害する方法であって、該方法は、請求項79に記載の組成物の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患が、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、HIV、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および慢性関節リウマチのような自己免疫疾患から選択される、請求項88に記載の方法。
- 請求項90に記載の方法であって、ここで前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器管癌、食道癌、咽頭癌、多形性グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨の癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化の癌、乳頭状腺癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ球障害、ホジキン、毛様細胞の癌、口腔前庭および咽頭(口腔)の癌、唇の癌、舌の癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳の癌および中枢神経系の癌、ならびに白血病から選択される、方法。
- 前記癌が、結腸癌、乳癌、胃癌および卵巣癌から選択される、請求項91に記載の方法。
- 前記疾患が造血障害から選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記疾患が、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、および急性リンパ球性白血病(ALL)から選択される、請求項88に記載の方法。
- 請求項88に記載の方法であって、ここで、前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝疾患、神経障害および神経変性障害、循環器病、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルー・ゲーリグ病)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流障害/虚血、脳卒中、および禿頭症から選択される、方法。
- 請求項88に記載の方法であって、ここで前記疾患が、免疫応答(例えば、アレルギー性反応またはI型過敏症反応)、喘息、免疫疾患(例えば、移植拒絶、移植片 対 宿主疾患、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症)、神経変性障害(例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS))、ならびに固形悪性腫瘍および血液学的悪性腫瘍(例えば、白血病およびリンパ腫)から選択される、方法。
- 前記疾患が、自己免疫疾患(例えば、移植拒絶、アレルギー、慢性関節リウマチ、および白血病)から選択される、請求項96に記載の方法。
- 前記疾患が、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患(心臓肥大を含む)、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害(喘息を含む)、炎症、神経性障害、およびホルモン関連疾患から選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記疾患が、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の対症療法、パジェット病から選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記疾患が、アレルギー性障害から選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記アレルギー性障害が、喘息である、請求項100に記載の方法。
- 請求項88に記載の方法であって、ここで前記疾患が、気道の疾患、鼻粘膜の炎症、骨および関節の疾患、皮膚の疾患および障害、胃腸管の疾患および障害、他の組織および全身性の疾患から選択される、方法。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012510990A (ja) * | 2008-12-05 | 2012-05-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Plk阻害剤としての5,7−ジヒドロ−6h−ピリミド[5、−4d][1]ベンゾアゼピン−6−チオン |
JP2013503890A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Jak2阻害剤、ならびに骨髄増殖性疾患および癌の治療のためのそれらの使用 |
JP2013532652A (ja) * | 2010-07-23 | 2013-08-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規アミノピラゾロキナゾリン |
JP2015504081A (ja) * | 2012-01-23 | 2015-02-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Igf−1r/ir阻害剤としての5,8−ジヒドロ−6h−ピラゾロ[3,4−h]キナゾリン |
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US7772232B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
US8057815B2 (en) * | 2004-04-19 | 2011-11-15 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment with Syk inhibitors |
WO2005111039A2 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase |
MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
WO2006023861A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents |
US20060276528A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-12-07 | Abdel-Magid Ahmed F | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents |
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ATE479687T1 (de) | 2004-10-15 | 2010-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Kinaseinhibitoren |
CN101754947A (zh) * | 2005-05-20 | 2010-06-23 | 詹森药业有限公司 | 磺酰胺衍生物的制备方法 |
US8058231B2 (en) * | 2005-09-20 | 2011-11-15 | Nihon University | Transcriptional regulation of high affinity IgE receptor γ-chain |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
US20070155824A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis |
US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
AR058389A1 (es) * | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad |
US8497298B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
AU2006336506B2 (en) * | 2006-01-13 | 2012-06-28 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof |
NZ601687A (en) | 2006-01-17 | 2014-03-28 | Vertex Pharma | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
US20070191451A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
US20070191452A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US20070191461A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
US20070191459A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels |
US20070191449A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression |
US20070191453A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US20070191460A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis |
US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
US20070191450A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder |
TW200738669A (en) * | 2006-02-22 | 2007-10-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide |
US20070238746A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Trixi Brandl | Thiazolyl-dihydro-chinazoline |
US7691868B2 (en) | 2006-04-06 | 2010-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Thiazolyl-dihydro-quinazoline |
US8604031B2 (en) * | 2006-05-18 | 2013-12-10 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
US20070293476A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-12-20 | Smith-Swintosky Virginia L | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
TW200812573A (en) * | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
US7718648B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-05-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression |
PL2529621T3 (pl) | 2006-09-22 | 2017-06-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona |
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CL2007003244A1 (es) | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
NZ577798A (en) | 2006-12-21 | 2012-04-27 | Vertex Pharma | 5-cyano-4- (pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
NZ578290A (en) * | 2007-01-03 | 2012-03-30 | Cortex Pharma Inc | 3-substituted-[1,2,3]benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses |
EA017437B1 (ru) * | 2007-01-03 | 2012-12-28 | Ле Лаборатуар Сервье | 3-замещённое-[1,2,3]-бензотриазиноновое соединение для увеличения глутаматергических синаптических ответов |
US20120101114A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN101742911A (zh) * | 2007-05-17 | 2010-06-16 | 科泰克斯药品公司 | 用于增强谷氨酸能突触反应的二取代的酰胺 |
US8168632B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-05-01 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders |
RU2010106975A (ru) * | 2007-08-10 | 2011-09-20 | Кортекс Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Бициклические амиды для усиления глутаматергических синаптических ответов |
WO2009071890A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Ucb Pharma S.A. | Tricyclic kinase inhibitors |
EP2262498A2 (en) * | 2008-03-10 | 2010-12-22 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
MX2010011032A (es) | 2008-04-11 | 2011-03-01 | Cytotech Labs Llc Star | Metodos y uso de induccion de apoptosis en celulas cancerigenas. |
EA018567B1 (ru) | 2008-06-23 | 2013-08-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида |
CA2730930C (en) | 2008-07-16 | 2015-01-13 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
WO2010043721A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Oxidase inhibitors and their use |
ES2468391T3 (es) | 2008-12-22 | 2014-06-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combinación de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20 |
CN102325755B (zh) * | 2008-12-30 | 2015-07-01 | 艾科尔公司 | 取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物 |
EP2389362B1 (en) | 2009-01-21 | 2019-12-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
SG173610A1 (en) * | 2009-02-13 | 2011-09-29 | Fovea Pharmaceuticals Sa | [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors |
US8673920B2 (en) | 2009-05-06 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
MX2011011947A (es) | 2009-05-11 | 2012-01-30 | Berg Biosystems Llc | Metodos para el diagnostico de trastornos metabolicos usando intercambiadores epimetabolicos, moleculas intracelulares multidimensionales, o influyentes ambientales. |
JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
PL3141252T3 (pl) | 2009-06-17 | 2019-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitory replikacji wirusów grypy |
WO2011035941A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use |
US8946296B2 (en) | 2009-10-09 | 2015-02-03 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use |
CN104031049A (zh) | 2010-02-19 | 2014-09-10 | 米伦纽姆医药公司 | 极光激酶抑制剂的结晶形式 |
US9616058B2 (en) | 2010-02-24 | 2017-04-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use |
WO2011106573A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae |
PL2560947T3 (pl) | 2010-04-19 | 2017-04-28 | Oryzon Genomics, S.A. | Inhibitory demetylazy specyficznej dla lizyny i ich zastosowanie |
JP2013525392A (ja) * | 2010-04-30 | 2013-06-20 | セルゾーム リミティッド | Jak阻害剤としてのピラゾール化合物 |
CN103153311A (zh) | 2010-06-03 | 2013-06-12 | 药品循环公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用 |
EP2598480B1 (en) | 2010-07-29 | 2019-04-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors |
NO2598482T3 (ja) | 2010-07-29 | 2018-09-01 | ||
WO2012013557A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Isoxazolo-quinazolines as modulators of protein kinase activity |
US9061966B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-06-23 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
EP2632465B1 (en) | 2010-10-27 | 2015-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
WO2012058134A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
EP2651940A1 (en) | 2010-12-16 | 2013-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
JP5925808B2 (ja) | 2011-01-26 | 2016-05-25 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用 |
WO2012101032A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
EP3981395A1 (en) | 2011-02-08 | 2022-04-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
WO2012127506A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
WO2012138765A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Berg Pharma Llc | Methods of treating central nervous system tumors |
WO2012156531A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions |
US20140296255A1 (en) * | 2011-05-19 | 2014-10-02 | Oryzong Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases |
EA201490265A1 (ru) | 2011-07-13 | 2014-12-30 | Фармасайкликс, Инк. | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
WO2013028474A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
EP2755656B1 (en) | 2011-09-16 | 2016-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
KR102079406B1 (ko) | 2011-10-20 | 2020-02-19 | 오리존 지노믹스 에스.에이. | Lsd1 억제제로서의 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물 |
EP3736265A1 (en) | 2011-10-20 | 2020-11-11 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
US8999991B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
WO2013062892A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
EP2773206B1 (en) | 2011-10-31 | 2018-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
WO2013066718A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
US9139585B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel |
WO2013082476A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
US9206199B2 (en) | 2011-12-16 | 2015-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
CA2860548A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Shaoqing Chen | Thienopyrimidine compounds |
US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
CN104736178A (zh) | 2012-06-04 | 2015-06-24 | 药品循环公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 |
PL3176170T3 (pl) | 2012-06-13 | 2019-05-31 | Incyte Holdings Corp | Podstawione związki tricykliczne jako inhibitory fgfr |
JP6575950B2 (ja) | 2012-07-24 | 2019-09-18 | ファーマサイクリックス エルエルシー | Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 |
AR092031A1 (es) | 2012-07-26 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores del canal de potasio medular externo renal |
US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
WO2014045305A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
PE20151495A1 (es) | 2012-11-15 | 2015-10-23 | Pharmacyclics Inc | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas |
US9777002B2 (en) | 2012-11-29 | 2017-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
EP2934533B1 (en) | 2012-12-19 | 2017-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
EP2956142B1 (en) | 2013-02-18 | 2017-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
EP2968288B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
JP6360881B2 (ja) | 2013-03-22 | 2018-07-18 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | 触媒的mtorc1/2阻害薬及びオーロラaキナーゼの選択的阻害薬の組合せ |
KR102279451B1 (ko) | 2013-04-08 | 2021-07-19 | 버그 엘엘씨 | 코엔자임 q10 병용 요법을 이용한 암 치료 |
CA2909207C (en) | 2013-04-19 | 2021-11-02 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP3027625B1 (en) | 2013-07-31 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure |
EP3027192A4 (en) | 2013-08-02 | 2017-03-22 | Pharmacyclics, LLC | Methods for the treatment of solid tumors |
ES2709509T3 (es) | 2013-08-12 | 2019-04-16 | Pharmacyclics Llc | Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2 |
HUE050060T2 (hu) | 2013-09-04 | 2020-11-30 | Berg Llc | Eljárások rák kezelésére koenzim Q10 folyamatos infúziójával |
PE20160560A1 (es) | 2013-09-30 | 2016-06-09 | Pharmacyclics Llc | DERIVADOS DE PIRAZOLO[3,4-d]PIRIMIDIN COMO INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE LA TIROSINA CINASA DE BRUTON (BTK) |
LT3068782T (lt) | 2013-11-13 | 2018-09-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gripo virusų replikacijos inhibitorių paruošimo būdai |
CA2930103A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
WO2015143400A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Pharmacyclics, Inc. | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
WO2015155738A2 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Christopher Rudd | Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity |
CA2959602A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
KR20170033358A (ko) | 2014-08-07 | 2017-03-24 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 브루톤 티로신 키나아제 저해제의 신규한 제제 |
FR3025200B1 (fr) * | 2014-09-02 | 2016-09-23 | Pf Medicament | Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2016123086A1 (en) * | 2015-01-26 | 2016-08-04 | Yale University | Compositions and methods of using tyrosine kinase inhibitors |
WO2016127358A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of renal outer medullary potassium channel |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
EP3617205B1 (en) | 2015-02-20 | 2021-08-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP4338738A3 (en) | 2015-03-03 | 2024-06-19 | Pharmacyclics LLC | Pharmaceutical formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibtor |
EP3294735B8 (en) | 2015-05-13 | 2022-01-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
EP3294717B1 (en) | 2015-05-13 | 2020-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
CN105596333A (zh) * | 2016-02-02 | 2016-05-25 | 白强 | 一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用 |
JP7175026B2 (ja) * | 2017-04-01 | 2022-11-18 | 晟科薬業(江蘇)有限公司 | プロテインキナーゼ阻害剤としての1h-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン系化合物 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
CN109206435B (zh) * | 2017-06-29 | 2020-09-08 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途 |
CN107383019B (zh) * | 2017-07-28 | 2019-10-15 | 江苏艾凡生物医药有限公司 | 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途 |
CA3099287A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
WO2019213506A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
WO2020168197A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Incyte Corporation | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors |
CA3131805C (en) * | 2019-03-01 | 2023-11-21 | Ac Immune Sa | Novel compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with tau aggregates |
TW202100520A (zh) | 2019-03-05 | 2021-01-01 | 美商英塞特公司 | 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物 |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN112608330B (zh) * | 2019-07-30 | 2021-09-28 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | A2a和/或a2b受体抑制剂 |
US11427567B2 (en) | 2019-08-14 | 2022-08-30 | Incyte Corporation | Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
CN114423765A (zh) * | 2019-09-05 | 2022-04-29 | 成都赛璟生物医药科技有限公司 | 异唑并[5,4-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂 |
JOP20220087A1 (ar) | 2019-10-11 | 2023-01-30 | Incyte Corp | أمينات ثنائية الحلقة كمثبطات لـ cdk2 |
KR20220100879A (ko) | 2019-10-14 | 2022-07-18 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
MX2022006691A (es) | 2019-12-04 | 2022-09-19 | Incyte Corp | Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
US20230416271A1 (en) * | 2020-11-26 | 2023-12-28 | Chengdu Cynogen Bio-Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Heteroarylquinazoline compounds as protein kinase inhibitors |
CN116761806A (zh) * | 2021-02-08 | 2023-09-15 | 南京明德新药研发有限公司 | 5,6-二氢噻吩并[3,4-h]喹唑啉类化合物 |
WO2022261160A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
TW202334097A (zh) * | 2021-10-25 | 2023-09-01 | 美商雷度納製藥公司 | 用於治療癌症之苯并【h】喹唑啉-4-胺衍生物 |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
WO2023196629A1 (en) * | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Redona Therapeutics, Inc. | Benzo[h]quinazoline-4-amine derivatives for the treatment of cancer |
WO2024032558A1 (zh) * | 2022-08-08 | 2024-02-15 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种5,6-二氢噻吩并[3,4-h]喹唑啉类化合物的盐型、晶型及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997012880A1 (en) * | 1995-10-02 | 1997-04-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists |
WO1998028281A1 (en) * | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO1998058926A1 (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2001087845A2 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists |
JP2007502851A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-15 | ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー | ピラゾロ−キナゾリン誘導体、その製造方法、およびキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
JP2007516202A (ja) * | 2003-07-08 | 2007-06-21 | サイクラセル・リミテッド | プロテインキナーゼ阻害能のあるチアゾロ−、オキサゾロ−、及びイミダゾロ−キナゾリン化合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4762843A (en) | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
JP4533534B2 (ja) | 1998-06-19 | 2010-09-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | グリコーゲンシンターゼキナーゼ3のインヒビター |
GB9828640D0 (en) | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
WO2002085909A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3 |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
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2011
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997012880A1 (en) * | 1995-10-02 | 1997-04-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists |
WO1998028281A1 (en) * | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO1998058926A1 (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2001087845A2 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists |
JP2007502851A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-15 | ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー | ピラゾロ−キナゾリン誘導体、その製造方法、およびキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
JP2007516202A (ja) * | 2003-07-08 | 2007-06-21 | サイクラセル・リミテッド | プロテインキナーゼ阻害能のあるチアゾロ−、オキサゾロ−、及びイミダゾロ−キナゾリン化合物 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012510990A (ja) * | 2008-12-05 | 2012-05-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Plk阻害剤としての5,7−ジヒドロ−6h−ピリミド[5、−4d][1]ベンゾアゼピン−6−チオン |
JP2013503890A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Jak2阻害剤、ならびに骨髄増殖性疾患および癌の治療のためのそれらの使用 |
JP2013532652A (ja) * | 2010-07-23 | 2013-08-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規アミノピラゾロキナゾリン |
JP2015504081A (ja) * | 2012-01-23 | 2015-02-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Igf−1r/ir阻害剤としての5,8−ジヒドロ−6h−ピラゾロ[3,4−h]キナゾリン |
JP2018528201A (ja) * | 2015-08-26 | 2018-09-27 | ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス 3(エフ エス ピー クニオ) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物 |
JP2020500210A (ja) * | 2016-11-11 | 2020-01-09 | 上海海雁醫藥科技有限公司 | ピリジルアミノ置換へテロ三環式化合物並びにその製造方法及び医薬用途 |
US11168088B2 (en) | 2016-11-11 | 2021-11-09 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Pyridylamino substituted heterotricyclic compounds, and preparation method and pharmaceutical use thereof |
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