KR102079406B1 - Lsd1 억제제로서의 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물 - Google Patents

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매튜 콜린 토르 피페
페데몬테 마르크 마르티넬
마르티네즈 마리아 데 로스 안헬레스 에스티아르테
비달 누리아 발스
귀도 쿠르즈
팔로미노 라리아 훌리오 세싸르 카스트로
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Abstract

본 발명은 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물, 특히 본원에 개시되고 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물, 및 예를 들어 암, 신경학적 질병 또는 상태, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 포함한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

LSD1 억제제로서의 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물{(HETERO)ARYLCYCLOPROPYLAMINE COMPOUNDS AS LSD1 INHIBITORS}
본 발명은 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물, 특히 본 발명에 개시되고 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물, 보다 특히 화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 예를 들어 암, 신경학적 질병, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 포함한 요법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
정상 조직에 비해 병든 조직에서의 이상 유전자 발현은 많은 인간 질병의 공통적인 특징이다. 이는 유전자 발현 패턴의 변화를 특징으로 하는 암 및 다수의 신경학적 질병에 있어서 사실이다. 유전자 발현 패턴은 세포에서 여러 수준에서 조절된다. 유전자 발현의 조절은 DNA의 변형을 통해서 발생할 수 있다, 즉 DNA 프로모터 메틸화는 유전자 발현의 억제와 관련이 있다. 블록버스터 비다자(Vidaza)(상표)를 포함하여 DNA 메틸화의 여러 억제제들이 임상적인 사용에 승인되어 있다. 또 다른 부류의 변형은, DNA가 진핵생물 세포에서(둥글게 감겨) 통상적으로 결합되는 단백질 스캐폴드를 형성하는 히스톤을 포함한다. 히스톤은 DNA의 구성에 중요한 역할을 하며 상기 히스톤 주위에서 DNA의 조절된 감김 및 풀림은 유전자 발현의 조절에 중요하다, 즉 감긴 DNA는 전형적으로는 유전자 전사에 이용될 수 없다. 히스톤 아세틸화, 히스톤 리신 메틸화, 히스톤 아르기닌 메틸화, 히스톤 유비퀴닐화, 및 히스톤 수모일화를 포함한 다수의 히스톤 변형들이 발견되었으며, 이들 변형 중 다수는 세포 전사 기구에 의해 상기 결합된 DNA에 대한 접근성을 변형시킨다. 이들 히스톤 마크는 전사 및 억제에 관련된 다양한 단백질 복합체들을 보충하는 작용을 한다. 점점 더 많은 수의 연구들이, 얼마나 다양한 히스톤 마크들의 조합이 세포-유형 특이적인 방식으로 유전자 발현을 조절하는 지에 대한 뒤얽힌 그림을 묘사하고 있는 중이며 상기 개념을 포착하는 새로운 용어, 즉 히스톤 코드가 만들어졌다.
상기 원형의 히스톤 마크는 히스톤 아세틸화이다. 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제 및 히스톤 데아세틸라제는, 전형적으로 이들 효소는 히스톤 마크의 판독 및 변형에 관련된 다른 단백질들을 함유하는 다중단백질 복합체의 부분이지만, 상기 히스톤 마크의 조절에 관련된 촉매 기구이다. 이들 단백질 복합체의 성분들은 전형적으로 세포-유형 특이적이며 전형적으로 전사 조절인자, 억제인자, 보조-억제인자, 유전자 발현 조절과 관련된 수용체(예를 들어 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체)를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 억제제는 크로마틴의 히스톤 아세틸화 프로파일을 변경시킨다. 따라서, 보리노스태트(Vorinostat)(SAHA), 트리코스타틴(Trichostatin) A(TSA)와 같은 히스톤 데아세틸라제 억제제, 및 다수의 다른 것들이 다양한 시험관내 및 생체내 동물 모델에서 유전자 발현을 변경시키는 것으로 나타났다. 임상적으로, 히스톤 데아세틸라제 억제제들은 암 환경에서 활성을 나타내었으며 종양학 적응증뿐만 아니라 신경학적 병 및 다른 질병들에 대해 조사되고 있는 중이다.
유전자 발현의 조절과 관련된 또 다른 변형은 리신 및 아르기닌 메틸화를 포함한 히스톤 메틸화이다. 히스톤 리신의 메틸화 지위는 최근에 유전자 발현을 동적으로 조절하는데 중요한 것으로 입증되었다.
히스톤 리신 메틸 트랜스퍼라제 및 히스톤 리신 데메틸라제로서 공지된 효소들의 그룹이 히스톤 리신 변형에 관련된다. 리신 특이성 데메틸라제-1(LSD1)이라 지칭되는 하나의 특정한 인간 히스톤 리신 데메틸라제 효소가 상기 중요한 히스톤 변형에 관련있음이 최근에 발견되었다(문헌[Shi et al.(2004) Cell 119:941]). LSD1은 폴리아민 옥시다제 및 모노아민 옥시다제와 상당한 정도의 구조적 유사성 및 아미노산 일치성/상동성을 가지며, 이들은 모두(즉 MAO-A, MAO-B 및 LSD1) 질소-수소 결합 및/또는 질소 탄소 결합의 산화를 촉진하는 플라빈 의존성 아민 옥시다제들이다. LSD1은 암, 신경학적 질병 및 다른 병의 치료를 위한 신약의 개발에 흥미로운 표적으로서 인식되어 왔다.
사이클로프로필아민 함유 화합물들은 모노아민 옥시다제 A(MAO-A; 또는 MAOA), 모노아민 옥시다제 B(MAO-B; 또는 MAOB), 및 리신 특이성 데메틸라제-1(LSD1)과 같은 아민 옥시다제를 포함한 다수의 의학적으로 중요한 표적들을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 트라닐사이프로민(또한 2-페닐사이클로프로필아민으로서 공지되어 있으며, 파네이트(Parnate)(등록상표)의 활성 성분이고 사이클로프로필아민의 가장 잘 알려진 예 중 하나이다)은 상기 효소들 모두를 억제하는 것으로 공지되어 있다. MAO-A 억제는 바람직하지 못한 부작용을 유발할 수도 있기 때문에, MAO-A 억제 활성이 전혀 없거나 또는 실질적으로 감소된 MAO-A 억제 활성을 가지면서 효능 있는 LSD1 억제 활성을 나타내는 사이클로프로필아민 유도체를 동정하는 것이 바람직할 것이다.
암 및 신경퇴행과 같은 병의 적합한 치료제의 결여에 비추어, 질병 개질 약물 및 새로운 표적을 억제함으로써 작용하는 약물에 대한 필요성이 절실하다. 따라서 LSD1 억제제, 특히 LSD1을 선택적으로 억제하는 것들을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 질병의 치료 또는 예방에 있어서 화합물 및 그의 용도를 확인함에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명에 개시되고 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물, 및 특히 화학식 I, Ia 및 Ia-1의 화합물을 포함한, (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물을 제공한다. 본 발명은 특히 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물, 및 특히 화학식 I, Ia 및 Ia-1의 화합물, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물 및 특히 화학식 I, Ia 및 Ia-1의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물, 및 질병을 치료하기 위한 이들의 용도를 제공한다. 상기 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 한 가지 용도는 암의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 또 다른 용도는 LSD1을 억제하는 것이다. 따라서 본 발명은 인간 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물, 및 특히 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물, 및 특히 화학식 I, Ia 및 Ia-1의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 더욱이 신경학적 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물, 및 특히 화학식 I, Ia 및 Ia-1의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 더욱이 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물, 및 특히 화학식 I, Ia 및 Ia-1의 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112014047352640-pct00001
상기 식에서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환되며;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되며;
L은 결합, -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, C1-4알킬렌 또는 헤테로C1-4알킬렌이고;
D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기이고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 하나 또는 2 개의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택되고;
각각의 R4 및 각각의 R6은 독립적으로 C1-8알킬, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시 및 C1-8알콕시 중에서 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R11로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-8알킬, 할로C1-8알킬, 사이클릴 및 사이클릴C1-8알킬 중에서 선택되고, 여기에서 상기 사이클릴C1-8알킬 중에 포함된 사이클릴 또는 사이클릴 부분은 하나 이상의 R14로 임의로 치환되며;
각각의 R11은 독립적으로 C1-8알킬, 할로, C1-8알콕시, 하이드록실 및 -NR12R13 중에서 선택되고;
각각의 R12 및 각각의 R13은 독립적으로 수소 및 C1-8알킬 중에서 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되고;
각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되나; 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올.
더욱 또한 화합물 2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥산올
은 제외되는 것이 바람직하다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 Rw, Rx, Ry 및 Rz가 각각 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure 112014047352640-pct00002
상기 식에서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환되며;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되며;
L은 결합, -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, C1-4알킬렌 또는 헤테로C1-4알킬렌이고;
D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기이고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 하나 또는 2 개의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택되고;
각각의 R4 및 각각의 R6은 독립적으로 C1-8알킬, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시 및 C1-8알콕시 중에서 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R11로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-8알킬, 할로C1-8알킬, 사이클릴 및 사이클릴C1-8알킬 중에서 선택되고, 여기에서 상기 사이클릴C1-8알킬 중에 포함된 사이클릴 또는 사이클릴 부분은 하나 이상의 R14로 임의로 치환되며;
각각의 R11은 독립적으로 C1-8알킬, 할로, C1-8알콕시, 하이드록실 및 -NR12R13 중에서 선택되고;
각각의 R12 및 각각의 R13은 독립적으로 수소 및 C1-8알킬 중에서 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되나; 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올.
더욱 또한 화합물 2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥산올
은 제외되는 것이 바람직하다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 사이클로프로필 부분 -A-B 및 -NH-D의 치환체들이 트랜스-배열로 존재하는 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 즉 하기 화학식 Ia-1의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia-1]
Figure 112014047352640-pct00003
상기 식에서,
A, B, D, E, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14를 포함하여, 화학식 Ia-1의 기 및 변수들은 화학식 Ia의 화합물과 관련하여 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
더욱 또한 화합물 2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥산올이 제외되는 것이 바람직하다.
화학식 Ia-1의 화합물에 대한 상기 화학적 표현은 상기 사이클로프로필 고리 상의 2 개의 키랄 중심의 절대 입체화학을 가리키고자 하는 것이 아니라, 단지 그들의 상대적인 입체화학(이는 트랜스이다)을 나타내고자 하는 것이다. 따라서 화학식 Ia-1의 화합물은 마찬가지로 하기와 같이 나타낼 수 있다
Figure 112014047352640-pct00004
따라서 화학식 Ia-1의 화합물은 개별적인 광학 활성 트랜스 이성질체뿐만 아니라 이들의 임의의 혼합물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되나, 단 Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 수소가 아닌 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하며; 상기 화합물을 하기에서 화학식 Ib의 화합물로서 지칭한다. 보다 바람직한 실시태양에서, Rw는 할로 및 C1-4알킬, 바람직하게는 플루오로 및 메틸 중에서 선택되고, 각각의 Rx, Ry 및 Rz는 수소이다. Rw가 할로 및 C1-4알킬, 바람직하게는 플루오로 및 메틸 중에서 선택되고, 각각의 Rx, Ry 및 Rz가 수소인 화학식 I의 화합물을 하기에서 화학식 Ic의 화합물로서 지칭한다.
또한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물(본 발명에서 정의된 바와 같은)의 모든 이성질체들은 이들의 모든 입체이성질체 및 혼합물을 포함하여 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 모든 염 및 모든 용매화물, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 더욱 또한, 임의의 상기와 같은 화합물의 모든 물리적 형태(비결정성 및 결정성 형태 포함)가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물 각각에 대한 임의의 언급은 달리 나타내지 않는 한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(각각), 이들의 임의의 이성질체(이들의 임의의 입체이성질체 또는 이들의 임의의 혼합물 포함), 이들의 임의의 염(이들의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 포함), 이들의 임의의 용매화물(이들의 임의의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 포함), 및 이들의 임의의 물리적인 형태에 대한 언급으로서 해석해야 한다.
또한 화학식 Ia-1의 화합물을 포함하여, 화학식 Ia의 화합물이 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물이다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 화학식 Ia-1의 화합물이다.
본 발명에 제공된 임의의 화학적 도면 또는 화학식들은 본 발명 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환됨을 제외하고 본 발명에 제공된 화학식들에 의해 묘사되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소들, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 상기와 같은 동위원소로 표지된 화합물들은 대사 연구(바람직하게는 14C에 의해), 반응 동역학 연구(예를 들어 2H 또는 3H에 의해), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함한 검출 또는 영상화 기법[예를 들어 양전자 단층촬영(PET) 또는 단일광자 단층촬영(SPECT)], 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
더욱이, 중동위원소, 예를 들어 중수소(즉 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 몇몇 치료학적 이점들, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 제공할 수 있다. 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 본 발명의 화합물, 즉 상기 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 중수소화된 형태가 특히 바람직하다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물을 일반적으로는 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신 쉽게 입수할 수 있는 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 반응식 또는 실시예에 개시된 과정 및 하기에 개시된 제법을 수행하여 제조할 수 있다. 상기 표지되지 않은 형태 외에, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 모든 동위원소로 표지된 형태들이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물에서 사이클로프로필 부분상의 치환체 -A-B 및 -NH-D는 바람직하게는 트랜스-배열로 존재한다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물은 LSD1의 효능 있는 억제제이며 따라서 LSD1과 관련된 임의의 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명은 따라서 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112014047352640-pct00005
상기 식에서, A, B, D, Rw, Rx, Ry 및 Rz를 포함하여, 화학식 I의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112014047352640-pct00006
상기 식에서, A, B 및 D를 포함하여, 화학식 Ia의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia-1의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 Ia-1
Figure 112014047352640-pct00007
상기 식에서, A, B 및 D를 포함하여, 화학식 Ia-1의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
예를 들어 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 바람직한 실시태양들은 본 발명에서 하기에 보다 상세히 정의되고 개시된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 질병의 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 상기 질병의 치료 또는 예방에 유효한 양의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상술한 바와 같거나, 또는 하기에 개시되는 그의 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
관련된 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상술한 바와 같거나, 또는 하기에 개시되는 바와 같은 그의 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 본 발명은 LSD1과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 제공한다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112014047352640-pct00008
상기 식에서, A, B, D, Rw, Rx, Ry 및 Rz를 포함하여, 화학식 I의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112014047352640-pct00009
상기 식에서, A, B 및 D를 포함하여, 화학식 Ia의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ia-1의 화합물을 제공한다:
화학식 Ia-1
Figure 112014047352640-pct00010
상기 식에서, A, B 및 D를 포함하여, 화학식 Ia-1의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
더욱 또 다른 태양에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 LSD1 활성을 억제하기에 충분한 양의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 투여함을 포함하는, LSD1 활성의 억제 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 환자는 인간이다. 관련된 태양에서, 본 발명은 LSD1 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 제공한다. 본 발명에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물의 바람직한 실시태양은 하기에 보다 상세히 개시된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 상기와 같은 암의 치료 또는 예방에 충분한 양의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 투여함을 포함하는 상기와 같은 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 관련된 태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 상기와 같은 암의 치료 또는 예방에 충분한 양의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 투여함을 포함하는 상기와 같은 암의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기에서 상기 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 피부암, 혈액암(예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 또는 모발상 세포 백혈병을 포함한 백혈병), 림프종 및 골수종 중에서 선택된다. 훨씬 더 구체적인 태양에서, 상기 암은 전립선, 뇌, 결장직장, 폐, 유방, 피부 및 혈액암 중에서 선택된다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 전립선암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 폐암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 뇌암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 혈액암(예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 또는 모발상 세포 백혈병을 포함한 백혈병)이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 유방암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 결장직장암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 림프종이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 골수종이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 상기 암의 치료 또는 예방에 충분한 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 투여함을 포함한다. 바람직한 태양에서, 상기 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물의 치료 유효량은 LSD1을 억제하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤-3 리신-4 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤-3 리신-9 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다. 본 발명이 암의 치료 및 예방 모두에 관한 것이지만, 암의 치료가 특히 바람직하다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 일정량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 상기와 같은 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112014047352640-pct00011
상기 식에서, A, B, D, Rw, Rx, Ry 및 Rz를 포함하여, 화학식 I의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 일정량의 하기 화학식 Ia의 화합물을 투여함을 포함하는 상기와 같은 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112014047352640-pct00012
상기 식에서, A, B 및 D를 포함하여, 화학식 Ia의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 일정량의 하기 화학식 Ia-1의 화합물을 투여함을 포함하는 상기와 같은 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다:
화학식 Ia-1
Figure 112014047352640-pct00013
상기 식에서, A, B 및 D를 포함하여, 화학식 Ia-1의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
관련된 태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 제공한다. 또 다른 관련된 태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 제공하며, 여기에서 상기 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 피부암, 혈액암(예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 또는 모발상 세포 백혈병을 포함한 백혈병), 림프종 및 골수종 중에서 선택된다. 보다 구체적인 태양에서, 상기 암은 전립선, 뇌, 결장직장, 폐, 유방, 피부 및 혈액암 중에서 선택된다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 전립선암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 폐암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 뇌암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 혈액암(예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 또는 모발상 세포 백혈병을 포함한 백혈병)이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 유방암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 결장직장암이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 림프종이다. 하나의 구체적인 태양에서, 상기 암은 골수종이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 암의 치료 또는 예방에 충분한 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 투여한다. 바람직한 태양에서, 상기 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물의 치료 유효량은 LSD1을 억제하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤-3 리신-4 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤-3 리신-9 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112014047352640-pct00014
상기 식에서, A, B, D, Rw, Rx, Ry 및 Rz를 포함하여, 화학식 I의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112014047352640-pct00015
상기 식에서, A, B 및 D를 포함하여, 화학식 Ia의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 Ia-1의 화합물을 제공한다:
화학식 Ia-1
Figure 112014047352640-pct00016
상기 식에서, A, B 및 D를 포함하여, 화학식 Ia-1의 기 및 변수들은 상기 정의한 바와 같으나, 단
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 신경학적 질병(예를 들어 신경퇴행성 질병)의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 상기 신경학적 질병의 치료 또는 예방에 충분한 양의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 투여함을 포함하는 상기와 같은 신경학적 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 관련된 태양에서, 본 발명은 신경학적 질병의 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 상기와 같은 신경학적 질병의 치료 또는 예방에 충분한 양의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 투여함을 포함하는 상기와 같은 신경학적 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기에서 상기 신경학적 질병은 우울증, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 루이소체를 갖는 치매, 및 전두측두엽치매, 특히 우울증, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 및 루이소체를 갖는 치매 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 상기 방법은 상기 신경학적 질병의 치료 또는 예방에 충분한 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 투여함을 포함한다. 바람직한 태양에서, 상기 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물의 치료 유효량은 LSD1을 억제하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤-3 리신-4 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤-3 리신-9 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다.
또 다른 관련된 태양에서, 본 발명은 신경학적 질병(예를 들어 신경퇴행성 질병)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 상기 신경학적 질병은 우울증, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 루이소체를 갖는 치매, 및 전두측두엽치매, 특히 우울증, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 및 루이소체를 갖는 치매 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 상기 신경학적 질병의 치료 또는 예방에 충분한 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 투여한다. 바람직한 태양에서, 상기 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물의 치료 유효량은 LSD1을 억제하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤-3 리신-4 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 치료 유효량은 히스톤-3 리신-9 메틸화 수준을 조절하기에 충분한 양이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 상기 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 충분한 양의 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 투여함을 포함하는 상기 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 관련된 태양에서, 본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 제공한다. 하나의 구체적인 실시태양에서, 상기 바이러스 감염은 헤르페스바이러스 감염이다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 헤르페스바이러스 감염은 HSV-1, HSV-2 및 엡스타인-바 바이러스 중에서 선택된 헤르페스바이러스에 의해 유발되고/되거나 상기 바이러스와 관련된다. 또 다른 실시태양에서, 상기 바이러스 감염은 HIV에 의해 유발되고/되거나 상기 바이러스와 관련된다. 또 다른 실시태양에서, 상기 바이러스 감염은 헤파드나바이러스(즉 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae) 과의 바이러스), 특히 B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 유발되고/되거나 상기 바이러스와 관련된다. 또 다른 실시태양에서, 상기 바이러스 감염은 플라비바이러스(즉 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스), 특히 C형 간염 바이러스(HCV), 황색열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기열 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스, 및 보다 바람직하게는 HCV에 의해 유발되고/되거나 상기 바이러스와 관련된다. 훨씬 더 구체적인 실시태양에서, 본 발명은 잠복기 후 바이러스 재활성화의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 개인(바람직하게는 인간)에게 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 투여함을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 잠복기 후 바이러스 재활성화의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)을 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 재활성화하는 바이러스는 헤르페스바이러스이다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 재활성화하는 헤르페스바이러스는 HSV-1, HSV-2 및 엡스타인-바 바이러스 중에서 선택된다. 훨씬 더 구체적인 실시태양에서, 상기 재활성화하는 바이러스는 HSV이다. 추가의 구체적인 실시태양에서, 상기 재활성화하는 바이러스는 HIV이다.
더욱 또 다른 태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)의 용도를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 피부암, 혈액암(예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 또는 모발상 세포 백혈병을 포함한 백혈병), 림프종 및 골수종 중에서 선택된다.
더욱 또 다른 태양에서, 본 발명은 신경학적 질병(예를 들어 신경퇴행성 질병)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)의 용도를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 신경학적 질병은 우울증, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 루이소체를 갖는 치매, 및 전두측두엽치매, 특히 우울증, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 및 루이소체를 갖는 치매 중에서 선택된다.
더욱 또 다른 태양에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)의 용도를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 바이러스 감염은 헤르페스바이러스 감염(예를 들어 HSV-1, HSV-2 및 엡스타인-바 바이러스 중에서 선택된 헤르페스바이러스에 의해 유발되고/되거나 상기 바이러스와 관련된 헤르페스바이러스 감염) 또는 HIV에 의해 유발되고/되거나 상기 바이러스와 관련된 바이러스 감염이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 바이러스 감염은 헤파드나바이러스, 특히 B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 유발되고/되거나 상기 바이러스와 관련된다. 또 다른 실시태양에서, 상기 바이러스 감염은 플라비바이러스, 특히 C형 간염 바이러스(HCV), 황색열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기열 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스, 및 보다 바람직하게는 HCV에 의해 유발되고/되거나 상기 바이러스와 관련된다.
더욱 또 다른 태양에서, 본 발명은 잠복기 후 바이러스 재활성화의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명에서 보다 상세히 개시되는 실시태양들에 정의된 바와 같은)의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 재활성화하는 바이러스는 헤르페스바이러스(예를 들어 HSV-1, HSV-2, 또는 엡스타인-바 바이러스), HSV 또는 HIV이다.
더욱 또 다른 태양에서, 본 발명은 LSD1의 선택적인 억제제인 화합물을 확인하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 선택하거나 또는 제공하고, LSD1 및 MAO-A 및/또는 MAO-B를 억제하는 상기 화합물의 능력을 측정함을 포함하며, 여기에서 LSD1을 MAO-A 및/또는 MAO-B보다 더 큰 정도로 억제하는 화합물을 LSD1 선택적인 억제제로서 확인한다. LSD1 억제제인 상기 태양의 화합물을 사용하여 질병, 특히 인간 질병을 치료할 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112014047352640-pct00017
상기 식에서, A, B, Rw, Rx, Ry, Rz는 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기에 개시된 의미를 갖는다
[화학식 III]
Figure 112014047352640-pct00018
상기 식에서, D는 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기에 개시된 의미를 가지며, 고리 D상의 R3 기(들)는 보호기로 임의로 보호된다.
상기 환원제는 예를 들어 보로하이드라이드, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 개시된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질들을 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있지만, 적합한 방법 및 물질들을 하기에 개시한다. 갈등의 경우에, 정의를 포함하여 본 명세서가 지배할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예들은 단지 예시적인 것이며 제한을 의미하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 특징들 및 이점들은 하기의 상세한 설명, 및 청구의 범위로부터 자명해질 것이다.
본 발명은 질병의 치료 및 예방에 있어서 화합물 및 그의 용도를 확인함에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물, 및 질병을 치료하기 위한 이들의 용도를 제공한다. 상기 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 한 가지 용도는 암의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다
화학식 I
Figure 112014047352640-pct00019
화학식 I의 화합물에서, 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택된다. 하나의 실시태양에서, 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 플루오로 및 C1-4알킬 중에서, 바람직하게는 수소, 플루오로 및 메틸 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소 및 플루오로 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, Rw는 플루오로이고 각각의 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 Rw는 플루오로이고 각각의 Rx, Ry 및 Rz는 수소이다. 또 다른 실시태양에서, Rz는 플루오로이고 각각의 Rw, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 Rz는 플루오로이고 각각의 Rw, Rx 및 Ry는 수소이다. 또 다른 실시태양에서, Rw 및 Rz는 플루오로이고 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되고; 비람직하게는 Rw 및 Rz는 플루오로이고 각각의 Rx 및 Ry는 수소이다. 바람직한 실시태양에서, Rw는 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서, 바람직하게는 수소, 플루오로 및 메틸 중에서 선택되고, 각각의 Rx, Ry 및 Rz는 수소이다. 보다 바람직한 실시태양에서, 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz는 수소이다. 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz가 수소인 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이며, 하기와 같이 묘사될 수 있다:
화학식 Ia
Figure 112014047352640-pct00020
또 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에서 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되나, 단 하나 이상은 수소가 아닌 상기 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다. 보다 바람직한 실시태양에서, Rw는 할로 및 C1-4알킬 중에서, 바람직하게는 플루오로 및 메틸 중에서 선택되고, 각각의 Rx, Ry 및 Rz는 수소이다. Rw가 할로 및 C1-4알킬 중에서, 바람직하게는 플루오로 및 메틸 중에서 선택되고, 각각의 Rx, Ry 및 Rz가 수소인 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물이다. 바람직하게는 화학식 Ic의 화합물에서 Rw는 메틸이다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, A 기는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 하나의 실시태양에서, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐 또는 나프틸)이다. 구체적인 실시태양에서, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 나프틸이다. 또 다른 실시태양에서, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 모노사이클릭 헤테로아릴)이다. 바람직한 실시태양에서, A는 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 바람직하게는, A는 모노사이클릭 아릴(즉 페닐) 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 모노사이클릭 아릴 또는 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, A는 페닐, 피리딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 또는 티아졸릴이고, 여기에서 A(즉 상기 페닐, 상기 피리딜, 상기 티오페닐, 상기 피롤릴, 상기 퓨라닐, 또는 상기 티아졸릴)는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, A는 페닐, 피리딜, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 여기에서 A(즉 상기 페닐, 상기 피리딜, 상기 티아졸릴 또는 상기 티오페닐)는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 훨씬 더 바람직하게, A는 하기에 나타낸 바와 같은 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴이다:
Figure 112014047352640-pct00021
상기에서, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 하나의 실시태양에서, A는 페닐 또는 피리딜, 바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜이다. 또 다른 실시태양에서, A는 페닐이다. 또 다른 실시태양에서, A는 피리딜, 바람직하게는 3-피리딜이다. 또 다른 실시태양에서, A는 티아졸릴, 바람직하게는 5-티아졸릴이다. 하나의 실시태양에서, A는 0, 1 또는 2 개의 치환체 R1을 갖는다. 추가의 실시태양에서, A는 0 또는 1 개의 치환체 R1을 갖는다. 추가의 실시태양에서, A는 0 개의 치환체 R1을 갖는다. 추가의 실시태양에서, A는 1 또는 2 개의 치환체 R1을 갖는다. 추가의 실시태양에서, A는 1 개의 치환체 R1을 갖는다. A가 0, 1 또는 2 개의 치환체 R1을 갖는 상기 언급한 실시태양에서, 치환체 R1의 총수는 B가 R1일 수도 있을 가능성을 포함하여 한정된다. 따라서, A가 0 개의 치환체 R1을 갖는 경우, B는 R1이 아니다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, B는 수소, R1 또는 -L-E이다. 하나의 실시태양에서, B는 -L-E이다. 바람직한 실시태양에서, B는 수소 또는 R1이다. 추가의 바람직한 실시태양에서, B는 수소이다. 또 다른 실시태양에서, B는 R1이다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환된다. 하나의 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 아릴 기(예를 들어 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐)이다. 또 다른 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 헤테로아릴 기(예를 들어 피리디닐, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴)이다. 바람직하게는 E는 모노사이클릭 아릴(즉 페닐) 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 모노사이클릭 아릴 또는 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환된다. 하나의 실시태양에서, E는 0, 1, 2 또는 3 개의 치환체 R2를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, E는 0, 1 또는 2 개의 치환체 R2를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, E는 0 또는 1 개의 치환체 R2를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, E는 0 개의 치환체 R2를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, E는 1 개의 치환체 R2를 갖는다. 바람직하게는, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 실시태양에서, E는 1, 2 또는 3 개의 R2로 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시태양에서, E는 1 또는 2 개의 R2로 임의로 치환된 페닐이다. 추가의 실시태양에서, E는 하나의 R2로 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시태양에서, E는 페닐이다. 또 다른 실시태양에서, E는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2 개의 R2로 치환된 페닐이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, E는 하나 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3 개)의 R2로 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 하나의 실시태양에서, E는 헤테로아릴, 바람직하게는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 실시태양에서, E는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2 개의 R2로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 모노사이클릭 헤테로아릴)이다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, L은 결합, -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, C1-4알킬렌 또는 헤테로C1-4알킬렌이다. 바람직하게 상기 헤테로C1-4알킬렌은 -(CH2)x-NH- 또는 -(CH2)x-O-이고, 여기에서 x는 1, 2, 3 또는 4이고; 더욱 더 바람직하게 상기 -(CH2)x-NH- 또는 -(CH2)x-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 상기 -(CH2)x- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 바람직하게, 상기 헤테로C1-4알킬렌은 -CH2-NH- 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 상기 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
하나의 실시태양에서, L은 결합, -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -CH2-, CH2-CH2-, -CH2-NH- 또는 -CH2-O-이다. 바람직한 실시태양에서, L은 결합, -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-O-이다. 보다 바람직한 실시태양에서, L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이다. 더욱 더 바람직한 실시태양에서, L은 결합 또는 -CH2-O-이다. 더욱 바람직한 실시태양에서, L은 결합이다. 또 다른 실시태양에서, L은 -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, C1-4알킬렌 또는 헤테로C1-4알킬렌이고; 바람직하게는 L은 -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -CH2-, CH2-CH2-, -CH2-NH- 또는 -CH2-O-이고; 보다 바람직하게 L은 -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-O-이고; 훨씬 더 바람직하게 L은 -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O이고-; 훨씬 더 바람직하게 L은 -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고; 특히 바람직하게 L은 -CH2-O- 이다. 바람직하게 이들 모든 실시태양에서, 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 상기 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
하나의 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고; L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 및 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고; L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 및 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고; L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고; L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고; L은 결합이다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고; L은 결합이다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 헤테로아릴이고; L은 결합이다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 아릴 또는 헤테로아릴이고; L은 결합이다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고; L은 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고; L은 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 헤테로아릴(바람직하게는 모노사이클릭 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 피리디닐)이고, 여기에서 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고; L은 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고; L은 -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, C1-4알킬렌, 또는 -CH2-NH-이고, 보다 바람직하게 L은 -O-, -NH- 또는 -CH2-NH-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 기는 N 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 또 다른 실시태양에서, B는 -L-E이고; E는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고; L은 -NH- 또는 -CH2-NH-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 기는 N 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 고리 A상의 치환체로서 하나보다 많은 R1이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택되고, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸) 및 C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 고리 E상의 치환체로서 하나보다 많은 R2가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-8알킬, 사이클릴, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드 및 C1-8알콕시 중에서 선택된다. 바람직하게, 각각의 R2는 독립적으로 C1-8알킬, 사이클릴, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, N-설폰아미도 및 C1-8알콕시 중에서 선택되고; 보다 바람직하게 각각의 R2는 독립적으로 C1-8알킬, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, N-설폰아미도 및 C1-8알콕시 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로(예를 들어 플루오로 또는 클로로), 할로C1-8알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸) 및 설폰아미드(바람직하게는 N-설폰아미도) 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬 및 N-설폰아미도 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬 및 -NR'SO2R(여기에서 R 및 R'는 본 발명에서 하기에 정의하는 바와 같고; 바람직하게 R'는 H이고 R은 C1-8알킬(예를 들어 메틸, 에틸 또는 아이소프로필)이거나 또는 R'는 H이고 R은 임의로 치환된 페닐이다) 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬 및 -NHSO2R(여기에서 R은 C1-8알킬(예를 들어 메틸, 에틸 또는 아이소프로필), 임의로 치환된 페닐(예를 들어 페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐 또는 4-아미노페닐), 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어 피페라진-1-일), 및 임의로 치환된 헤테로아릴(예를 들어 3-피리딜 또는 6-아미노-3-피리딜) 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로 및 할로C1-8알킬 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로 및 할로C1-4알킬 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 클로로, 플루오로 및 트라이플루오로메틸 중에서 선택된다. 추가의 실시태양에서, 고리 E는 하나의 R2로 치환되고 상기 R2는 -NHSO2R이고, 여기에서 R은 C1-8알킬(예를 들어 메틸, 에틸 또는 아이소프로필), 임의로 치환된 페닐(예를 들어 페닐 또는 2-시아노페닐), 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어 피페라진-1-일) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(예를 들어 3-피리딜 또는 6-아미노-3-피리딜)이다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기이고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 하나 또는 2 개의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는(즉 가교된 구조를 형성시키는) 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며(즉 스피로 사이클을 형성하며), 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다.
따라서 D의 사이클로알킬 기는 항상 하나 또는 2 개의 R3 기로 치환되고, 상기 기는 동일하거나 상이할 수 있으며 상기 사이클로알킬 기의 임의의 이용 가능한 위치상에, 바람직하게는 상이한 고리 C 원자상에 놓일 수 있으나, 바람직하게는 상기 사이클로알킬 기를 상기 분자의 나머지에 결합시키는 고리 C 원자상에는 놓이지 않는다. 바람직하게, 상기 R3 기(또는 2 개의 R3 기가 존재하는 경우, 상기 2 개의 R3 기 중 하나)는 상기 사이클로알킬 기를 화학식 I의 화합물의 나머지에 결합시키는 C 원자에 대해 가장 대향된 C 원자에 놓이며, 이는 사이클로부틸 및 사이클로헥실 고리의 경우 "1,4"-유형 또는 "파라"-유형 배치를, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸 고리의 경우 "1,3"-유형 또는 "메타"-유형 배치를 의미한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 사이클로알킬 기 상에는 오직 하나의 R3 기만이 존재한다. 상기 사이클로알킬 기는 하나 이상의 추가의 추가적인 치환체 R4를 가질 수도 있으며, 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 상기 사이클로알킬 기의 임의의 이용 가능한 위치에 놓일 수 있다. 추가로, 상기 사이클로알킬 기는 상기에 보다 상세히 정의된 바와 같이, 제 2 고리에 융합되거나 또는 가교된 또는 스피로 구조를 형성할 수 있다.
하나의 실시태양에서, D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 사이클로헥실 기이며, 여기에서 상기 사이클로알킬 기(바람직하게 사이클로헥실)는 하나 또는 2 개의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기(바람직하게 사이클로헥실)는 페닐 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 임의로 융합되며, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환된다.
바람직한 실시태양에서, D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 사이클로헥실 기이며, 여기에서 상기 사이클로알킬 기(바람직하게 사이클로헥실)는 하나 또는 2 개의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환된다.
보다 바람직한 실시태양에서, D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 사이클로헥실 기이며, 여기에서 상기 사이클로알킬 기(바람직하게 사이클로헥실)는 하나의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환된다.
훨씬 더 바람직한 실시태양에서, D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 사이클로헥실 기이며, 여기에서 상기 사이클로알킬 기(바람직하게 사이클로헥실)는 하나의 치환체 R3을 갖는다.
또 다른 실시태양에서, D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 사이클로헥실 기이며, 여기에서 상기 사이클로알킬 기(바람직하게 사이클로헥실)는 하나 또는 2 개의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기(바람직하게 사이클로헥실)는 페닐 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 임의로 융합되며, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환된다.
또 다른 실시태양에서, D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 사이클로헥실 기이며, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 하나 또는 2 개의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다.
또 다른 실시태양에서, D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 사이클로헥실 기이며, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 하나 또는 2 개의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다.
바람직한 실시태양에서, D는 하기 D1, D2, D3 및 D4 중에서 선택된다:
Figure 112014047352640-pct00022
상기에서, D1에 포함된 사이클로부틸 고리, D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 D1에 포함된 사이클로부틸 고리는 임의로
(a) 상기 D1에 포함된 사이클로부틸 고리의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(b) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 D1에 포함된 사이클로부틸 고리와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 또는 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 또는 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다.
상기 화학식 D1, D2, D3 및 D4에 나타낸 R3의 반대쪽에 대한 결합은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물의 나머지에 대한 상기 각각의 그룹 D1, D2, D3 또는 D4의 결합점을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, D는 하기 D1, D2, D3 및 D4 중에서 선택된다:
Figure 112014047352640-pct00023
상기에서, D1에 포함된 사이클로부틸 고리, D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, D는 하기 D1, D2, D3 및 D4 중에서 선택된다:
Figure 112014047352640-pct00024
상기에서, D1에 포함된 사이클로부틸 고리, D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
보다 바람직한 실시태양에서, D는
Figure 112014047352640-pct00025
이고, 이때
D에 포함된 사이클로헥실 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 D에 포함된 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다.
더욱 더 바람직한 실시태양에서, D는
Figure 112014047352640-pct00026
이고, 이때
상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다.
훨씬 더 바람직한 실시태양에서, D는
Figure 112014047352640-pct00027
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
특히 바람직한 실시태양에서, D는
Figure 112014047352640-pct00028
이다.
또 다른 실시태양에서, D는 화학식
Figure 112014047352640-pct00029
의 기이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
또 다른 실시태양에서, D는 화학식
Figure 112014047352640-pct00030
의 기이다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택된다. R3이 옥소(즉 화학식 =O의 기)인 경우, 상기 위치에, 즉 상기 옥소 기가 놓인 C 원자상에 추가의 치환체(제 2의 R3이 존재하는 경우 R3, 또는 R4)는 존재할 수 없다. 더욱이, 상기 화학식 D1, D2, D3 또는 D4 중 어느 하나에서 R3이 옥소(즉 =O)인 경우, 상기 옥소 기는 탄소-탄소 이중 결합을 통해 각각의 사이클로알킬 고리에 결합되는 것으로 이해된다. 바람직한 실시태양에서, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물 상에 오직 하나의 R3만이 존재한다.
하나의 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1 - 4알킬렌-NR9SO2NR7R8, 및 -C1 - 4알킬렌-OH 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, 및 -C1-4알킬렌-OH 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -CONR7R8 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -OH, -CONR7R8 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -CONR7R8 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -OH, 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -OH, 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -OH, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, 및 -C1-4알킬렌-OH 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, 및 -C1-4알킬렌-OH 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -OH, 및 옥소 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, 및 -OH 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
바람직한 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택된다. 바람직하게는 상기 -C1-4알킬렌-NR7R8은 -C1-2알킬렌-NR7R8이다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
보다 바람직한 실시태양에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, 각각의 R4 및 각각의 R6은 독립적으로 C1-8알킬, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시 및 C1-8알콕시 중에서 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R4 및 각각의 R6은 독립적으로 C1-8알킬, 할로 및 C1-8알콕시 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4 및 각각의 R6은 독립적으로 C1-4알킬, 할로 및 C1-4알콕시 중에서 선택된다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R11로 임의로 치환된다. 바람직하게는 상기 나타낸 알킬 기는 기로서 또는 기의 부분으로서(예를 들어 R12R13N-C1-8알킬 또는 하이드록시C1-8알킬 기에서), C1-4알킬, 보다 바람직하게는 C1-2알킬이다. 하나의 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬(바람직하게는 H2N-C1-8알킬) 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬(바람직하게는 H2N-C1-4알킬) 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬(바람직하게는 H2N-C1-2알킬) 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 수소이다.
또 다른 실시태양에서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R11로 임의로 치환된다. 하나의 구체적인 실시태양에서, -NR7R8은 화학식
Figure 112014047352640-pct00031
의 기이다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, 각각의 R9는 수소이다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-8알킬, 할로C1-8알킬, 사이클릴 및 사이클릴C1-8알킬 중에서 선택되고, 여기에서 상기 사이클릴C1-8알킬 중에 포함된 사이클릴 또는 사이클릴 부분(즉 상기 언급한 사이클릴 기 중 어느 하나, 상기 사이클릴C1-8알킬 기의 부분을 형성하는 사이클릴 기를 또한 포함한다)은 하나 이상의 R14로 임의로 치환된다. 하나의 실시태양에서, 각각의 R10은 C1-8알킬 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 사이클릴 중에서 선택되고, 바람직하게는 각각의 R10은 C1-4알킬(예를 들어 메틸) 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐) 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R10은 C1-8알킬, 예를 들어 C1-4알킬이다. 또 다른 실시태양에서, 각각의 R10은 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 사이클릴, 예를 들어 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐이다. 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 상기 언급한 기들은 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 R14로 치환될 수도 있다.
또 다른 실시태양에서, 하나의 R3이 존재하며 상기 R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고, 여기에서 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중의 -NR7R8 부분은 -NH2 또는 화학식
Figure 112014047352640-pct00032
의 기이다.
상기 실시태양의 구체적인 태양에서, 하나의 R3이 존재하며 상기 R3은 -NH2 및 -C1-4알킬렌-NH2, 바람직하게는 -NH2 및 -C1-2알킬렌-NH2(예를 들어 -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2 또는 -CH(CH3)-NH2) 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서 하나의 R3이 존재하며 상기 R3은 -NR7R8이고, 여기에서 -HNR7R8은 -NH2 또는 화학식
Figure 112014047352640-pct00033
의 기이다.
또 다른 실시태양에서 하나의 R3이 존재하며 상기 R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서 하나의 R3이 존재하며 상기 R3은 화학식
Figure 112014047352640-pct00034
의 기이다.
상기 실시태양들뿐만 아니라 하기에 개시되는 본 발명 화합물의 모든 실시태양들에서,
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헵탄올, 및
2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로펜탄올
은 제외된다.
바람직하게는, 상기 실시태양들뿐만 아니라 하기에 개시되는 본 발명 화합물의 모든 실시태양들에서 화합물 2-((2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥산올이 또한 제외된다.
화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물에서 사이클로프로필 부분 -A-B 및 -NH-D의 치환체들은 바람직하게는 트랜스-배열로 존재한다. 따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명은 상기 -A-B 및 -NH-D 기가 트랜스 배열로 존재하는 화학식 I의 화합물(화합물 Ia, Ib 또는 Ic 포함)을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 상기 -A-B 및 -NH-D 기가 트랜스 배열로 존재하는 화학식 Ia의 화합물(이는 하기 화학식 Ia-1의 화합물이다)을 제공한다:
화학식 Ia-1
Figure 112014047352640-pct00035
상기 식에서,
A, B, D, E, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14를 포함하여, 화학식 Ia-1의 기 및 변수들은 상기 화학식 I 및 Ia의 화합물과 관련하여, 상술한 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대한 다양한 바람직한 실시태양들에 정의된 바와 같다. 상기 화학식 Ia-1의 화합물에 대한 화학적 표현은 상기 사이클로프로필 고리 상의 2 개의 키랄 중심의 절대 입체화학을 가리키고자 하는 것이 아니라, 단지 그들의 상대적인 입체화학(이는 트랜스이다)을 나타내고자 하는 것이다. 따라서 화학식 Ia-1의 화합물은 개별적인 광학 활성 트랜스 이성질체뿐만 아니라 트랜스 이성질체들의 혼합물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 플루오로 및 C1-4알킬 중에서, 바람직하게는 수소, 플루오로 및 메틸 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz가 독립적으로 수소 및 플루오로 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 Rw가 플루오로이고 각각의 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되고; 비람직하게는 Rw가 플루오로이고 각각의 Rx, Ry 및 Rz는 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 Rz가 플루오로이고 각각의 Rw, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되고; 비람직하게는 Rz가 플루오로이고 각각의 Rw, Rx 및 Ry는 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 Rw 및 Rz가 플루오로이고 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되고; 비람직하게는 Rw 및 Rz가 플루오로이고 각각의 Rx 및 Ry는 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 Rw가 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서, 바람직하게는 수소, 플루오로 및 메틸 중에서 선택되고, 각각의 Rx, Ry 및 Rz는 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
보다 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz가 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112014047352640-pct00036
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택되나, 단 하나 이상은 수소가 아닌 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 Ib의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 Rw가 할로 및 C1-4알킬 중에서, 바람직하게는 플루오로 및 메틸 중에서 선택되고, 각각의 Rx, Ry 및 Rz는 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 Ic의 화합물을 제공한다. 바람직하게는 화학식 Ic의 화합물에서 Rw는 메틸이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 D가 하기 D1, D2, D3 및 D4 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다:
Figure 112014047352640-pct00037
상기에서, D1에 포함된 사이클로부틸 고리, D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 D1에 포함된 사이클로부틸 고리, 상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나(옵션(a)를 오직 D2, D3 및 D4에만 적용하며 D1에는 적용하지 않는다); 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 D1에 포함된 사이클로부틸 고리, 상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 또는 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 D1에 포함된 사이클로부틸 고리, 상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 또는 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 D가
Figure 112014047352640-pct00038
인 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다:
상기에서, D에 포함된 사이클로헥실 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며, 상기 D에 포함된 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 D가
Figure 112014047352640-pct00039
인 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다:
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며, 상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다.
보다 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 D가
Figure 112014047352640-pct00040
인 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다:
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
더욱 더 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 D가
Figure 112014047352640-pct00041
인 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 D가
Figure 112014047352640-pct00042
인 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다:
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 D가
Figure 112014047352640-pct00043
인 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1 - 4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1 - 4알킬렌-NR9SO2NR7R8, 및 -C1 - 4알킬렌-OH 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, 및 -C1-4알킬렌-OH 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, 및 옥소 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, 및 옥소 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -OH 및 옥소 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬 및 하이드록시C1-2알킬 중에서 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 R7 및 R8은 각각 수소이고; 각각의 R10은 C1-8알킬 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 사이클릴 중에서 선택되고, 바람직하게는 각각의 R10은 C1-4알킬(예를 들어 메틸) 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐) 중에서 선택된다. 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 상기 언급한 기들은 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 R14로 치환될 수도 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8 및 옥소 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬 및 하이드록시C1-2알킬 중에서 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 R7 및 R8은 각각 수소이고; 각각의 R10은 C1-8알킬 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 사이클릴 중에서 선택되고, 바람직하게는 각각의 R10은 C1-4알킬(예를 들어 메틸) 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐) 중에서 선택된다. 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 상기 언급한 기들은 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 R14로 치환될 수도 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -OH 및 옥소 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬 및 하이드록시C1-2알킬 중에서 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 R7 및 R8은 각각 수소이고; 각각의 R10은 C1-8알킬 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 사이클릴 중에서 선택되고, 바람직하게는 각각의 R10은 C1-4알킬(예를 들어 메틸) 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐) 중에서 선택된다. 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 상기 언급한 기들은 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 R14로 치환될 수도 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10 및 옥소 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬 및 하이드록시C1-2알킬 중에서 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 R7 및 R8은 각각 수소이고; 각각의 R10은 C1-8알킬 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 사이클릴 중에서 선택되고, 바람직하게는 각각의 R10은 C1-4알킬(예를 들어 메틸) 및 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴(바람직하게는 페닐) 중에서 선택된다. 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 상기 언급한 기들은 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 R14로 치환될 수도 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, -OH, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, 및 -C1-4알킬렌-OH 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬 및 하이드록시C1-2알킬 중에서 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 R7 및 R8은 각각 수소이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 R11로 임의로 치환되며, 바람직하게는 -NR7R8은 화학식
Figure 112014047352640-pct00044
의 기이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, 및 -C1-4알킬렌-OH 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬 및 하이드록시C1-2알킬 중에서 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 R7 및 R8은 각각 수소이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 R11로 임의로 치환되며, 바람직하게는 -NR7R8은 화학식
Figure 112014047352640-pct00045
의 기이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8 및 -OH 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬 및 하이드록시C1-2알킬 중에서 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 R7 및 R8은 각각 수소이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 R11로 임의로 치환되며, 바람직하게는 -NR7R8은 화학식
Figure 112014047352640-pct00046
의 기이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서, 바람직하게는 -NR7R8 및 -C1-2알킬렌-NR7R8 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬 및 하이드록시C1-2알킬 중에서 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 R7 및 R8은 각각 수소이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 R11로 임의로 치환되며, 바람직하게는 -NR7R8은 화학식
Figure 112014047352640-pct00047
의 기이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8 중에서 선택되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되고; 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, R12R13N-C1-4알킬 및 하이드록시C1-4알킬 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-2알킬, R12R13N-C1-2알킬 및 하이드록시C1-2알킬 중에서 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 R7 및 R8은 각각 수소이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 R11로 임의로 치환되며, 바람직하게는 -NR7R8은 화학식
Figure 112014047352640-pct00048
의 기이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 구체적인 실시태양들에 정의된 바와같은 화합물 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic를 포함하여, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 제공하며, 여기에서 고리 D 상에 오직 하나의 치환체 R3만이 존재한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는 하기 D1, D2, D3 및 D4 중에서 선택된다:
Figure 112014047352640-pct00049
상기에서, D1에 포함된 사이클로부틸 고리, D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
D1에 포함된 사이클로부틸 고리, D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나(옵션(a)를 오직 D2, D3 및 D4에만 적용하며 D1에는 적용하지 않는다); 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 D1에 포함된 사이클로부틸, 상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 또는 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 D1에 포함된 사이클로부틸 고리, 상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 또는 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택된다. 보다 바람직하게, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는 하기 D1, D2, D3 및 D4 중에서 선택된다:
Figure 112014047352640-pct00050
상기에서, D1에 포함된 사이클로부틸 고리, D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
D1에 포함된 사이클로부틸 고리, D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나(옵션(a)를 오직 D2, D3 및 D4에만 적용하며 D1에는 적용하지 않는다); 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 D1에 포함된 사이클로부틸, 상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 또는 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 D1에 포함된 사이클로부틸 고리, 상기 D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, 상기 D3에 포함된 사이클로헥실 고리 또는 상기 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택된다. 보다 바람직하게, 오직 하나의 R3만이 존재한다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00051
이고,
상기에서, D에 포함된 사이클로헥실 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
D에 포함된 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택된다. 보다 바람직하게, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00052
이고,
상기에서, D에 포함된 사이클로헥실 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
D에 포함된 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH 및 옥소 중에서 선택된다. 보다 바람직하게, 단지 하나의 R3만이 존재한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00053
이고,
상기에서, D에 포함된 사이클로헥실 고리는 하나의 추가의 R3으로 임의로 치환되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
D에 포함된 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택된다. 보다 바람직하게, 단지 하나의 R3만이 존재한다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00054
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00055
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH 및 옥소 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00056
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00057
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기(즉 상기 사이클로헥실 고리)와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8이다.
상기 실시태양에서, R3은 바람직하게는 -NH2이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00058
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00059
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00060
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH 및 옥소 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00061
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00062
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
R3은 -NR7R8이다.
상기 실시태양에서, R3은 바람직하게는 -NH2이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00063
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00064
이고,
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00065
이고,
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH 및 옥소 중에서 선택된다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00066
이고,
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00067
이고,
R3은 -NR7R8이다.
상기 실시태양에서, R3은 바람직하게는 -NH2이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00068
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00069
이고,
상기에서, 상기 사이클로부틸 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00070
이고,
상기에서, 상기 사이클로부틸 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
R3은 -NR7R8이다.
상기 실시태양에서, R3은 바람직하게는 -NH2이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00071
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00072
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택된다. 바람직한 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00073
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
R3은 -NR7R8이다.
상기 실시태양에서, R3은 바람직하게는 -NH2이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00074
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서 A는 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상(예를 들어 1 또는 2)의 R1로 임의로 치환된다. 보다 바람직한 실시태양에서, A는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 또는 티아졸릴이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게, A는 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 티아졸릴이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 더욱 더 바람직하게, A는 페닐, 2-나프틸, 3-피리딜, 또는 5-티아졸릴이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 하나의 실시태양에서, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시태양에서, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 나프틸, 바람직하게는 2-나프틸이다. 또 다른 실시태양에서, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 피리딜, 바람직하게는 3-피리딜이다. 또 다른 실시태양에서, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 티아졸릴, 바람직하게는 5-티아졸릴이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서 A는 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상(예를 들어 1 또는 2)의 R1로 임의로 치환된다. 보다 바람직한 실시태양에서, A는 페닐, 피리딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 또는 티아졸릴이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게, A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. 하나의 실시태양에서, A는 페닐이다. 또 다른 실시태양에서, A는 3-피리딜이다. 또 다른 실시태양에서, A는 5-티아졸릴이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 A가 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 페닐인 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 A가 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 나프틸(예를 들어 2-나프틸)인 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 A가 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 바람직하게는, A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴(바람직하게는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴, 보다 바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되며;
B가 수소, R1 또는 -L-E이고;
E가 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L이 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 및 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B가 수소 또는 R1인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
상기 실시태양에서, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 페닐, 상기 나프틸 또는 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B가 수소 또는 R1인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
상기 실시태양에서, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 페닐 또는 상기 모노사이클릭 헤테로아릴이 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B가 수소 또는 R1인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
상기 실시태양에서, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B가 수소 또는 R1인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
상기 실시태양에서, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 나프틸이고;
B가 수소 또는 R1인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
상기 실시태양에서, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
B가 수소인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고;
B가 수소인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
B가 수소인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 나프틸이고;
B가 수소인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 헤테로아릴, 바람직하게는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
B가 수소인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴(바람직하게는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴, 보다 바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 상기 페닐 또는 상기 모노사이클릭 헤테로아릴이 하나 이상의 R1로 임의로 치환되며;
B가 -L-E인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 상기 실시태양에서 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B가 -L-E인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 상기 실시태양에서 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
B가 -L-E인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 상기 실시태양에서 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
A가 3-피리딜이고;
B가 -L-E인
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 상기 실시태양에서 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
B가 -L-E이고;
L이 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 및 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합되며;
E가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 R2로 임의로 치환되는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공한다. 구체적인 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬 및 N-설폰아미도 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00075
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00076
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양에서, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00077
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
여기에서 상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양에서, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00078
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 페닐이고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양에서, 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00079
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴(바람직하게는 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 티아졸릴)이고;
B는 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00080
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
A는 페닐이고;
B는 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00081
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이다. 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고, L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00082
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00083
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00084
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00085
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다. 상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00086
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00087
이다. 상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1 - 8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00088
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다. 상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00089
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 페닐이고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다. 상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00090
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐이고;
B는 수소이다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00091
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00092
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며, 상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐이고;
B는 수소이다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00093
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이다. 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고, L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00094
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00095
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며,
상기 사이클로헥실 고리는 임의로
(a) 페닐, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합되고, 여기에서 상기 융합된 페닐 또는 상기 융합된 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R5로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 상기 사이클로알킬 기의 임의의 2 개의 인접하지 않은 고리 탄소 원자들을 함께 결합시키는 링커 기 -(C(Ra)2)p-에 결합되고, 여기에서 p는 1 또는 2이고 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는
(c) 3- 내지 7-원의 포화된 카보사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리인 제 2 고리에 결합되고, 여기에서 상기 제 2 고리는 상기 두 고리 모두에 공통인 단일의 탄소 원자를 통해 상기 사이클로알킬 기와 함께 결합되며, 여기에서 상기 제 2 고리는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이다. 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고, L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 바람직한 실시태양에서, R3은 -NR7R8이다. 보다 바람직하게 R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00096
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게 L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00097
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00098
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐이고;
B는 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00099
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, 옥소, -C1-4알킬렌-NR7R8, -C1-4알킬렌-NHOH, -C1-4알킬렌-NR9COR10, -C1-4알킬렌-NR9SO2R10, -C1-4알킬렌-NR9COOR10, -C1-4알킬렌-NR9CONR7R8, -C1-4알킬렌-NR9SO2NR7R8, -C1-4알킬렌-OH 및 -C1-4알킬렌-CONR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이다. 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고, L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00100
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, 및 옥소 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00101
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, 및 옥소 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00102
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH 및 옥소 중에서 선택되고;
A는 페닐이고;
B는 수소이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00103
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, 및 옥소 중에서 선택되고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이다. 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고, L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00104
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00105
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00106
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00107
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00108
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00109
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00110
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
더욱 더 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00111
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 페닐이고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00112
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 나프틸이고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00113
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00114
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐이고;
B는 수소이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00115
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00116
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐이고;
B는 수소이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00117
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이다. 바람직하게 L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 보다 구체적인 실시태양에서, E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고, L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00118
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴)이고, 여기에서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00119
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00120
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00121
이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00122
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다. 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00123
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴)이고, 여기에서 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
Figure 112014047352640-pct00124
보다 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00125
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00126
이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
보다 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00127
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 티아졸릴)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00128
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 페닐이고;
B는 수소 또는 R1이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
상기 실시태양에서 바람직하게는 각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, 아미노, 아미도, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬(예를 들어 메틸), 할로C1-4알킬(예를 들어 트라이플루오로메틸), C1-4알콕시(예를 들어 메톡시) 및 C3-6사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필) 중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택된다.
매우 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00129
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
B는 수소이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 매우 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00130
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴(바람직하게는 페닐, 3-피리딜 또는 5-티아졸릴)이고;
B는 수소이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 매우 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00131
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐이고;
B는 수소이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00132
이다.
또 다른 매우 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00133
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐이고;
B는 수소이다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00134
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이다.
바람직하게, L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합되고; 보다 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00135
이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00136
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이다.
바람직하게, L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합되고; 보다 바람직하게, L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00137
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합되고, 바람직하게 L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, R3은
Figure 112014047352640-pct00138
이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)을 제공하며, 여기에서:
D는
Figure 112014047352640-pct00139
이고,
상기에서, 상기 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되며;
R3은 -NR7R8이고;
A는 페닐 또는 피리딜(바람직하게는 페닐 또는 3-피리딜)이고, 여기에서 A는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고;
B는 -L-E이고;
E는 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
L은 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH-, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 또는 -CH2-O- 기는 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합되고, 바람직하게 L은 결합 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-O- 기는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합된다.
상기 실시태양의 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 -NH2이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 중에서 선택된 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물을 제공한다:
N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥산올;
4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥산카복스아미드;
N-(4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)아세트아미드;
N-(4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)메탄설폰아미드;
(R)-1-(4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)피롤리딘-3-아민;
N1-((트랜스)-2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-올;
N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄설폰아미드;
N1-((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-메틸-N4-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-메틸-N4-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)-N4-메틸사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1,3-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1,3-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1,3-다이아민;
N1-((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((1S,2S)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((1R,2R)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
1-메틸-N4-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
4-(아미노메틸)-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산아민;
N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,3-다이아민;
N1-((시스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트;
1-에틸-3-(4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)유레아;
4-모폴리노-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산아민;
N1-((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-(2-(o-톨릴)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
N1-(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
4-(2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)페놀;
N1-(2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-(2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-(2-메틸-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(R)-1-(4-(((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필) 아미노)사이클로헥실)피롤리딘-3-아민;
(시스)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-(1H-인다졸-6-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티오펜-2-일)페놀;
3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티아졸-2-일)페놀;
3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)-5-메톡시벤조나이트릴;
5-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)-2-메틸페놀;
N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄설폰아미드;
N-(3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티아졸-2-일)페닐)-2-시아노벤젠설폰아미드;
N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-시아노벤젠설폰아미드;
6-아미노-N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
N1-((시스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-((3-(피페라진-1-일)벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(6-((3-메틸벤질)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
3-((5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일) 아미노)벤조나이트릴;
N1-((트랜스)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(o-톨릴)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N1-((트랜스)-2-메틸-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1S,2R)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
(시스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
(시스)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1S,2R)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
N-(4'-((1R,2S)-2-(((시스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
N-(4'-((1S,2R)-2-(((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
N-(4'-((1S,2R)-2-(((시스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
N-(4'-((1R,2S)-2-(((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
(시스)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(시스)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
(트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
뿐만 아니라 이들의 염 및 용매화물(이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물 포함).
본 발명은 또한 상기 나열한 화합물들 중 임의의 하나 또는 임의의 하위 그룹들에 관한 것이다. 본 발명은 마찬가지로 상기 나열한 화합물들 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드 염(예를 들어 모노하이드로클로라이드 염, 다이하이드로클로라이드 염, 또는 적용 가능한 경우, 트라이하이드로클로라이드 염)에 관한 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 바람직한 실시태양들은 본 발명에서 상기에 정의한 바와 같다.
추가의 태양에서, 본 발명은 LSD1의 선택적인 억제제인 화합물을 확인하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 선택하거나 제공하고 나중에 보다 상세히 개시하는 것들과 같은 분석을 사용하여 LSD1 및 MAO-A 및/또는 MAO-B를 억제하는 상기 화합물의 능력을 측정함을 포함하며, 여기에서 MAO-A 및/또는 MAO-B 보다 더 큰 정도로 LSD1을 억제하는 화합물을 LSD1 선택적인 억제제로서 확인한다. LSD1 선택적인 억제제는 MAO-A 및/또는 MAO-B에 대한 IC50 값보다 낮은 LSD1에 대한 IC50 값을 갖는다. 바람직하게, 상기 LSD1에 대한 IC50 값은 MAO-A 및/또는 MAO-B에 대한 IC50 값보다 2 배 더 낮다. 상기 실시태양의 하나의 태양에서, 상기 LSD1 IC50 값은 MAO-A 및/또는 MAO-B에 대한 IC50 값보다 5 배 이상 더 낮다. 상기 실시태양의 하나의 태양에서, 상기 LSD1 IC50 값은 MAO-A 및/또는 MAO-B에 대한 IC50 값보다 10 배 이상 더 낮다. 바람직하게, 선택적인 LSD1 억제제는 MAO-A 및/또는 MAO-B에 대한 IC50 값보다 50 배 초과로 낮은, 바람직하게는 100 배 더 낮은, LSD1에 대한 IC50 값을 나타낸다.
비대칭 중심이 본 발명에 개시된 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물 중에 존재한다. 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 모든 개별적인 입체화학적 이성질체 형태를, 이들의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 d-이성질체 및 l-이성질체((+)-이성질체 및 (-)-이성질체) 및 이들의 혼합물, 이들의 전적으로 또는 부분적으로 평형화된 혼합물들을 포함한 이들의 혼합물을 포함하여 포함함은 물론이다. 본 발명 화합물들의 개별적인 입체이성질체를 상업적으로 입수할 수 있는 키랄 출발 물질로부터 합성에 의해서 또는 실시예에 또한 나타낸 바와 같이, 입체이성질체들의 혼합물로부터의 분리에 의해서 제조할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물의 분리 방법은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체들의 혼합물을 통상적인 분리 기법, 예를 들어 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다. 거울상이성질체성 생성물들의 혼합물을, 부분입체이성질체들의 혼합물로의 전환에 이어서 재결정화 또는 크로마토그래피 기법을 사용하는 분리, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 거울상이성질체의 직접적인 분리, 또는 당해 분야에 공지된 키랄 분리의 임의의 다른 적합한 방법에 의해 분리시킬 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물들을 상업적으로 입수하거나 또는 당해 분야에 공지된 기법에 의해 제조하고 분리시킬 수 있다.
추가로, 본 발명에 개시된 화합물들은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 반대쪽(E) 및 같은쪽(Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
추가로, 화합물들은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며; 모든 호변이성질체 이성질체들은 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소 원자를 함유하며, 따라서 유기 또는 무기산과의 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 산성 양성자를 함유하며 따라서 염기와의 염을 또한 형성할 수 있다. 치료 목적으로 사용 시 약학적으로 허용 가능한 한 사용될 수 있는 염의 유형에 대한 제한은 없다. 본 발명의 화합물의 염을 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 수득하거나 또는 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 통상적인 방식으로 상응하는 염을 제공하기에 충분한 양의 목적하는 산 또는 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다. 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하여 이들 화합물의 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 하나의 실시태양에서, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물은 염의 형태로 제공된다. 보다 바람직한 실시태양에서, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공된다. 하나의 실시태양에서, 상기와 같은 약학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드, 예를 들어 모노하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드 또는 트라이하이드로클로라이드이다.
추가로, 본 발명에 개시된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 물에 의해 용매화된 형태는 수화물로서 공지되어 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다. 따라서 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물의 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태(또는 이들의 임의의 염)에 관한 것이다.
화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물은 상이한 물리적 형태, 즉 비결정성 및 결정성 형태로 존재할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 다형성으로서 공지된 특징인 하나보다 많은 형태로 결정화하는 능력을 가질 수있다. 다형체는 당해 분야에 널리 공지된 다양한 물리적 성질들, 예를 들어 X-선 회절 패턴, 융점 또는 용해도에 의해 분별될 수 있다. 본 발명 화합물의 모든 물리적 형태는 그의 모든 다형성 형태(또한 다형체로서 공지됨)를 포함하여 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 더욱이 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 모든 표지되지 않은 형태 및 동위원소 표지된 형태를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물의 중수소화된 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 개시되고 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물(바람직하게는 화학식 I, Ia 또는 Ia-1의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ia-1의 화합물, 및 가장 바람직하게는 화학식 Ia-1의 화합물)에 관한 것이며, 여기에서 상기 사이클로프로필 부분상의 치환체 -A-B 및 -NH-D는 트랜스 배열로 존재하고 추가로 상기 화합물은 광학적으로 활성이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "광학적으로 활성인"이란 용어는 평면 편광을 회전시키는 화합물의 능력을 지칭한다.
본 발명은 또 다른 태양에서 본 발명에 개시되고 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물의 실질적으로 순수한, 광학 활성 입체이성질체(여기에서 상기 사이클로프로필 부분상의 치환체 -A-B 및 -NH-D는 트랜스-형태로 존재한다), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물뿐만 아니라 약제로서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 90 몰% 이상의 목적하는 입체이성질체 및 10 몰% 이하의 임의의 다른 입체이성질체가 존재함, 바람직하게는 95 몰% 이상의 목적하는 입체이성질체 및 5 몰% 이하의 임의의 다른 입체이성질체가 존재함, 보다 바람직하게는 98 몰% 이상의 목적하는 입체이성질체 및 2 몰% 이하의 임의의 다른 입체이성질체가 존재함, 더욱 더 바람직하게는 99 몰% 이상의 목적하는 입체이성질체 및 1 몰% 이하의 임의의 다른 입체이성질체가 존재함, 및 훨씬 더 바람직하게는 99.5 몰% 이상의 목적하는 입체이성질체 및 0.5 몰% 이하의 임의의 다른 입체이성질체가 존재함을 의미한다. 본 발명에 개시되고 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물의 실질적으로 순수한, 광학 활성 입체이성질체(여기에서 상기 사이클로프로필 부분상의 치환체 -A-B 및 -NH-D는 트랜스-형태로 존재한다)는 질병 또는 질환, 특히 암, 신경학적 질병 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
정의:
본 발명의 임의의 정의는 복합적인 구조적 기를 개시하기 위한 임의의 다른 정의와 함께 사용될 수 있다. 규약에 의해, 임의의 상기와 같은 정의의 꼬리 요소는 모 부분에 결합하는 것이다. 예를 들어 복합 기 사이클릴C1-8알킬은 C1-8알킬 기를 통해 모 분자에 결합하는 사이클릴 기를 나타낼 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "아실"이란 용어는 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 임의의 다른 부분(이때 카보닐에 결합된 원자는 탄소이다)에 결합된 카보닐을 지칭한다. 바람직하게는 "아실"이란 용어는 식 -C(=O)R"의 기를 지칭하며, 여기에서 R"는 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다. "아세틸" 기는 -C(=O)CH3 기를 지칭한다. "알킬카보닐" 또는 "알카노일" 기는 카보닐 기를 통해 모 분자 부분에 결합된 알킬 그룹을 지칭한다. 상기와 같은 기의 예는 비제한적으로 메틸카보닐 또는 에틸카보닐을 포함한다. 아실 기의 예는 비제한적으로 폼일, 알카노일 또는 아로일을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. C2-8알케닐은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "알콕시"란 용어는 알킬 에테르 기(즉 식 알킬-O-의 기)를 지칭하며, 여기에서 알킬이란 용어는 하기에 정의하는 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 또는 n-펜톡시를 포함한다. C1-z알콕시란 용어는 알킬 부분이 1 내지 z 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭하며; 예를 들어 C1-8알콕시는 알킬 부분이 C1-8알킬인 알콕시 기, 즉 식 C1-8알킬-O-의 기이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. C1-z알킬은 1 내지 z 개 탄소 원자의 알킬이고; 따라서 C1-8알킬은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가지며, C1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고 C1-2알킬은 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오-펜틸, 아이소-아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸 또는 노닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "C1-4알킬렌"이란 용어는 2 개의 위치에 결합된 C1-4알킬 기, 즉 알칸다이일 기를 지칭한다. 예로서 비제한적으로 메틸렌(즉 화학식 -CH2-의 기), 에틸렌(에탄-1,2-다이일 및 에탄-1,1-다이일 포함), 프로필렌(예를 들어 프로판-1,3-다이일, 프로판-1,2-다이일 및 프로판-1,1-다이일) 및 부틸렌(예를 들어 부탄-1,4-다이일, 부탄-1,3-다이일 또는 부탄-1,1-다이일)이 있다. 따라서, "C1-4알킬렌"이란 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "알키닐"이란 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. C2-8알키닐은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐 기의 예는 비제한적으로 에티닐, 프로피닐, 하이드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 또는 헥신-2-일을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "아미도"란 용어는 카보닐 기를 통해 모 분자 부분에 결합되거나(예를 들어 -C(=O)NRR') 또는 이와 역인(-N(R)C(=O)R') 하기에 개시하는 바와 같은 아미노 기를 지칭한다. "아미도"는 본 발명에 정의된 바와 같은 "C-아미도" 및 "N-아미도"를 포함한다. R 및 R'는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "C-아미도"란 용어는 -C(=O)NRR' 기(R 및 R'는 본 발명에 정의된 바와 같다)를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "N-아미도"란 용어는 -N(R)C(=O)R' 기(R 및 R'는 본 발명에 정의된 바와 같다)를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "아미노"란 용어는 -NRR'를 지칭하고, 여기에서 R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또한, R 및 R'는 결합하여 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예시적인 "아미노" 기는 비제한적으로 -NH2, -NH(C1-4알킬) -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "아릴"이란 용어는 하나의 고리, 또는 함께 융합된 2 또는 3 개의 고리(이때 상기 고리 원자는 모두 탄소이다)를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 지칭한다. "아릴" 기란 용어는 비제한적으로 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐과 같은 기를 포함한다. "모노사이클릭 아릴"이란 용어는 페닐을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "아릴옥시"란 용어는 옥시(-O-)를 통해 모 분자 부분에 결합된 아릴 기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "카바메이트"란 용어는 본 발명에 정의된 바와 같은 O-카바밀 또는 N-카바밀 기를 지칭한다. N-카바밀 기는 -NR-COOR'를 지칭하며, 여기에서 R 및 R'는 본 발명에 정의된 바와 같다. O-카바밀 기는 -OCO-NRR'를 지칭하며, 여기에서 R 및 R'는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "카보닐"이란 용어는 폼일 -C(=O)H를 포함하며 함께 -C(=O)- 기이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "카복실" 또는 "카복시"란 용어는 -C(=O)OH 또는 예를 들어 카복실산 염에서와 같이 상응하는 "카복실레이트" 음이온을 지칭한다.
"O-카복시" 기는 RC(=O)O- 기를 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같다.
"C-카복시" 기는 -C(=O)O- 기를 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "시아노"란 용어는 -CN을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "카보사이클릴"이란 용어는 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 기를 지칭하며, 여기에서 상기 사이클릭 시스템의 고리 원자는 모두 탄소이고 각각의 사이클릭 부분은 3 내지 12 개의 탄소 원자 고리원을 함유한다. "카보사이클릴"은 카보사이클릴 고리 시스템에 융합된 벤조를 포함한다. 카보사이클릴의 한 그룹은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는다. 카보사이클릴 기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 옥타하이드로나프틸, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 또는 아다만틸을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"이란 용어는 달리 명시되지 않는 한(예를 들어 고리 D의 정의에서와 같이) 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 기를 지칭하며, 여기에서 상기 사이클릭 시스템의 고리 원자는 모두 탄소이고 각각의 사이클릭 부분은 3 내지 12 개의 탄소 원자 고리원을 함유한다. C3-6사이클로알킬은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 4 내지 7 개의 C 원자를 함유하는 사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 사이클로알킬 기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "사이클릴"이란 용어는 본 발명에 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴 기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "사이클릴C1-8알킬"이란 용어는 상기 정의된 바와 같은 C1-8알킬을 지칭하며, 여기에서 상기 C1-8알킬 기 중의 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 사이클릴 기로 치환되었다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "할로알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된 할로알킬 기(하기에 정의된 바와 같이)를 지칭한다. 할로C1-8알콕시 기는 할로알킬 부분이 1 내지 8 개의 C 원자를 갖는 할로알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 예는 비제한적으로 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 또는 3-클로로프로폭시를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 할로C1-8알킬 기는 알킬 부분이 1 내지 8 개의 C 원자를 갖는 할로알킬 기를 지칭한다. 구체적으로 모노할로알킬, 다이할로알킬 또는 폴리할로알킬 기가 포함된다. 모노할로알킬 기는 예를 들어 상기 기 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 다이할로 또는 폴리할로알킬 기는 동일한 할로 원자 중 2 개 이상 또는 상이한 할로 기들의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 기의 예는 비제한적으로 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 다이플루오로클로로메틸, 다이클로로플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 다이플루오로프로필, 다이클로로에틸 또는 다이클로로프로필을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "헤테로알킬"이란 용어는 알킬 쇄를 형성하는 1, 2 또는 3 개의 탄소가 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 각각 치환되고, 질소 및/또는 황 헤테로원자(들)(존재하는 경우)가 임의로 산화될 수도 있고 질소 헤테로원자(들)(존재하는 경우)가 임의로 4급화될 수도 있는 직쇄 또는 분지된 알킬쇄를 지칭한다. 상기 헤테로원자(들) O, N 및 S는 예를 들어 상기 헤테로알킬 기의 단부(들) 또는 내부 위치에 놓일 수도 있다, 즉 상기 헤테로알킬은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 상기 분자의 나머지에 결합될 수도 있다. 2 개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있다, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3일 수 있다. 따라서, "헤테로알킬" 기의 추가의 예는 2 개의 연속적인 탄소 원자가 각각 헤테로원자 S 및 N에 의해 치환되고 더욱 또한 황 헤테로원자가 산화되어, 예를 들어 -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH(알킬) 또는 -S(=O)2-N(알킬)(알킬)과 같은 부분을 생성시키는 직쇄 또는 분지된 알킬 기이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "헤테로C1-4알킬렌"이란 용어는 O, N 및 S 중에서 선택된 하나의 헤테로원자에 결합된 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬렌 기(즉 직쇄 또는 분지된 C1-4알칸다이일 기)를 지칭하며 또한 상기 알킬렌 기의 탄소 원자의 하나 이상(예를 들어 1, 2(존재하는 경우) 또는 3(존재하는 경우))이 각각 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 각각 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬렌 기를 지칭한다. 상기 질소 및/또는 황 헤테로원자(들)(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있으며 질소 원자(들)(존재하는 경우)는 임의로 4급화될 수도 있다. 상기 헤테로원자(들) O, N 및 S는 상기 헤테로C1-4알킬렌 기의 단부(들) 및/또는 내부 위치에 놓일 수 있다. 수소 원자의 존재는 각각의 탄소 원자를 치환하는 헤테로원자의 원자가에 따라 변할 것임은 물론이다. 예를 들어 -CH2- 기 중의 탄소 원자가 O 또는 S에 의해 치환되는 경우, 생성되는 기는 각각 -O- 또는 -S-일 것인 반면, 상기 탄소 원자가 N에 의해 치환되는 경우 상기 기는 -N(H)-일 것이다. 마찬가지로, -CH2-CH(-CH3)-CH2- 기 중의 중심 탄소 원자가 N에 의해 치환되는 경우, 생성되는 기는 -CH2-N(-CH3)-CH2-일 것이다. "헤테로C1-4알킬렌" 기에 대한 일례는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬렌 기이며, 이때 2 개의 연속적인 탄소 원자는 각각 헤테로원자 S 및 N에 의해 치환되고 더욱 또한 황 헤테로원자는 산화되어, 예를 들어 -S(=O)2-N(H)- 또는 -S(=O)2-N(CH3)-와 같은 부분을 생성시킨다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이란 용어는 5 내지 6원의 불포화된 모노사이클릭 고리 또는 융합된 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭하며 이때 상기 고리들은 방향족이고 하나 이상의 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 또는 9- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 기이다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 또는 퓨로피리디닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"이란 용어는 각각 고리원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 지칭하며, 여기에서 각각의 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있고, 여기에서 상기 질소 또는 황 원자는 산화될 수도 있다(예를 들어 -N=O, -S(=O), 또는 -S(=O)2-). 또한, 상기 헤테로사이클릴의 탄소 원자들 중 1, 2 또는 3 개는 임의로 산화될 수도 있다(예를 들어 옥소 기 또는 =O를 제공할 수도 있다). 헤테로사이클릴의 한 그룹은 고리원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릴의 또 다른 그룹은 고리원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릴의 한 그룹은 각각의 고리에 3 내지 8 개의 고리원을 갖는다. 헤테로사이클릴의 더욱 또 다른 그룹은 각각의 고리에 3 내지 7 개의 고리원을 갖는다. 다시 헤테로사이클릴 그룹의 또 다른 그룹은 각각의 고리에 5 내지 6 개의 고리원을 갖는다. "헤테로사이클릴"은 카보사이클릴 또는 벤조 고리 시스템에 융합된 헤테로사이클릴 기를 포함하고자 한다. 헤테로사이클릴 기의 예는 비제한적으로 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 또는 이미다졸리디닐을 포함한다. 헤테로사이클릴인 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 또는 퓨로피리디닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"이란 용어는 완전히 불포화되지는 않은 헤테로사이클릴 기를 지칭한다, 예를 들어 헤테로사이클로알킬의 고리 시스템 중 하나 이상은 방향족이 아니다. 헤테로사이클로알킬의 예는 피페라지닐, 모폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "하이드록실" 또는 "하이드록시"란 용어는 -OH를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "하이드록시C1-8알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자(바람직하게는 1 또는 2)가 하이드록시 기로 치환된 C1-8알킬 기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "R12R13N-C1-8알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자(바람직하게는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1)가 -NR12R13에 의해 치환된 C1-8알킬 기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "저급"이란 용어는 달리 구체적으로 정의되지 않는 경우 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유함을 의미한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "나이트로"란 용어는 -NO2를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "설포네이트", "설폰산" 및 "설포닉"이란 용어들은 -SO3H 기 및 설폰산이 염 형태로 사용되는 경우 그의 음이온을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "설피닐"이란 용어는 -S(=O)(R)을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "설포닐"이란 용어는 -S(=O)2R을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "설폰아미드"란 용어는 본 발명에 정의된 바와 같이 N-설폰아미도 또는 S-설폰아미도 기를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "N-설폰아미도"란 용어는 RS(=O)2N(R')- 기를 지칭하며, 이때 R 및 R'는 본 발명에 정의된 바와 같다. 바람직한 N-설폰아미도 기는 -NHSO2R이며, 여기에서 R은 본 발명에 정의된 바와 같고, 바람직하게 R은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 보다 바람직하게 R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기에서 상기 알킬, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 치환된다. 상기 알킬, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클로알킬상의 임의의 치환체들은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 피리딜, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카보닐, 카복실, 저급 알킬카보닐, 저급 카복시에스터, 저급 카복스아미도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 아미도, 나이트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산, 삼치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 카바메이트, 및 유레아 중에서 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게, 상기 임의의 치환체들은 독립적으로 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3알킬)2, -NH(C1-3알킬), -NHC(=O)(C1-3알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3알킬), -C(=O)(C1-3알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(C1-3알킬)2, -S(=O)2(C1-3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, NH2, -NO2, 및 테트라졸릴 중에서 선택된다. 특히 바람직한 N-설폰아미도 기는 -NHSO2R이며, 여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 바람직하게 R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, 및 -NHSO2(임의로 치환된 아릴)이다. 더욱 더 바람직한 N-설폰아미도 기는 -NHSO2알킬 및 -NHSO2(임의로 치환된 아릴)이다. 예시적인 비제한적인 N-설폰아미도 기는 -NHSO2알킬, 예를 들어 -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3 또는 -NHSO2(아이소프로필), 및 -NHSO2(임의로 치환된 아릴), 예를 들어 -NHSO2-페닐, -NHSO2-(2-시아노페닐), -NHSO2-(3-시아노페닐), -NHSO2-(4-시아노페닐), -NHSO2-(2-아미노페닐), -NHSO2-(3-아미노페닐) 또는 -NHSO2-(4-아미노페닐)이다. 다른 예시적인 N-설폰아미도 기는 -NHSO2(임의로 치환된 헤테로사이클로알킬), 예를 들어 -NHSO2-(피페라진-1-일) 및 -NHSO2-(임의로 치환된 헤테로아릴), 예를 들어 -NHSO2-(임의로 치환된 피리딜), 예를 들어 -NHSO2-(3-피리딜) 또는 -NHSO2-(6-아미노-3-피리딜)이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "S-설폰아미도"란 용어는 -S(=O)2NRR' 기를 지칭하며 이때 R 및 R'는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "유레아"란 용어는 -N(R)C(=O)N(R)(R') 기를 지칭하며, 이때 R 및 R'는 본 발명에 정의된 바와 같다.
단독으로 및 숫자 지정 없이 존재하는 용어 R 또는 용어 R'는 달리 정의되지 않는 한, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 부분을 지칭한다. 상기 기의 비치환된 및 치환된 형태가 모두 포함된다. 바람직하게, 상기 기들은 치환되지 않는다.
R 기가 숫자 지정을 갖거나 갖지 않거나 간에, R, R' 및 Rz(이때 z는 1, 2, 3, ...z이다)를 포함하여 모든 R 기, 모든 치환체, 및 모든 용어는 하나의 그룹으로부터의 선택에 관하여 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환체, 또는 용어(예를 들어 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식 또는 일반적인 구조 중에 1 회를 초과하여 존재한다면, 각각의 경우에 그의 정의는 모든 다른 경우들에서의 상기 정의와 무관하다. 당해 분야의 숙련가들은 몇몇 기가 모 분자에 결합하거나, 쓰여진 바와 같은 어느 한 단부로부터 원소들의 쇄 중의 한 위치를 차지할 수도 있음을 추가로 알 것이다. 따라서, 단지 예로서, 비대칭적인 기, 예를 들어 -C(=O)N(R)-은 상기 탄소나 질소에서 모 부분에 결합될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "임의로 치환된"이란 용어는 이전의 또는 선행하는 기가 치환되거나 치환되지 않을 수도 있음을 의미한다. 치환되고 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기의 치환체들은 비제한적으로 하기의 그룹들 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 또는 특별히 지정된 기들의 조합을 단독으로 또는 함께 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 헤테로아릴, 피리딜, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카보닐, 카복실, 저급 알킬카보닐, 저급 카복시에스터, 저급 카복스아미도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 아미도, 나이트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산, 삼치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 카바메이트, 및 유레아. 2 개의 치환체가 함께 결합하여, 예를 들어 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시를 형성하는, 0 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어지는 융합된 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있다. 임의로 치환된 기는 비치환되거나(예를 들어 -CH2CH3), 완전히 치환되거나(예를 들어 -CF2CF3), 일치환되거나(예를 들어 -CH2CH2F), 또는 완전히 치환된 것과 일치환된 것 사이의 임의의 수준(예를 들어 -CH2CF3)으로 치환될 수 있다. 치환체가 치환에 관하여 조건 없이 인용되는 경우, 치환된 형태와 비치환된 형태가 모두 포함된다. 치환체가 "치환된"으로서 수식되는 경우, 치환된 형태가 명확히 의도된다. 추가로, 특정한 부분에 대한 임의의 치환체들의 상이한 조합들을 필요에 따라 정의할 수 있으며; 이러한 경우에, 상기 임의의 치환은 종종 "로 임의로 치환된"이란 어구 바로 다음에 정의될 것이다. 하나의 구체적인 정의에서, 상기 임의의 치환체는 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3알킬)2, -NH(C1-3알킬), -NHC(=O)(C1-3알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3알킬), -C(=O)(C1-3알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(C1-3알킬)2, -S(=O)2(C1-3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, NH2, -NO2, 및 테트라졸릴 중에서 선택된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "임의의 치환체"란 용어는 상응하는 치환체가 존재하거나 존재하지 않을 수도 있음을 나타낸다. 따라서, 1, 2 또는 3 개의 임의의 치환체를 갖는 화합물은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환될 수도 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "질병을 치료하는"이란 용어는 상기 질병의 진행의 지연 또는 역전을 지칭한다. 질병을 치료함은 상기 질병의 증상의 치료 및/또는 증상들의 감소를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "질병을 예방하는"이란 용어는 상기 질병 또는 상기 질병의 발병 또는 그의 증상의 지연을 지칭한다. 질병 또는 질환을 예방함은 상기 질병의 발병 또는 그의 증상의 정지를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "투여량 단위"란 용어는 물리적으로 분리된 단위, 예를 들어 인간 환자에 대한 단일 투여량으로서 적합한 캡슐 또는 정제를 지칭한다. 각각의 단위는 소정량의, 목적하는 치료 효과를 제공하는 목적하는 약동학적 프로파일을 생성시키는 것으로 발견되었거나 여겨지는 화학식 I의 화합물을 함유한다. 상기 투여량 단위는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 염, 부형제 또는 조합과 함께 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 치료 또는 예방이 필요한 환자와 같은 "피험자" 또는 "환자" 또는 "개인"이란 용어는 진핵생물, 동물, 척추동물, 포유동물, 설치류(예를 들어 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과(예를 들어 마우스), 개과(예를 들어 개), 고양이과(예를 들어 고양이), 말과(예를 들어 말), 영장류, 유인원(예를 들어 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예를 들어 명주원숭이, 비비원숭이), 유인원(예를 들어 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다. "진핵생물", "동물", "포유동물" 등과 같은 용어의 의미는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 예를 들어 문헌[Wehner und Gehring(1995; Thieme Verlag)]으로부터 추론될 수 있다. 본 발명과 관련하여, 경제적으로, 농업경영학적으로 또는 과학적으로 중요한 동물들을 치료하는 것이 특별히 고려된다. 과학적으로 중요한 동물은 비제한적으로 마우스, 래트 및 토끼를 포함한다. 하등 유기체, 예를 들어 드로소필라 멜라고나스터(Drosophila melagonaster)와 같은 과일파리 및 카에노라브디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)와 같은 선충류가 또한 과학적 접근법에 사용될 수 있다. 농업경영학적으로 중요한 동물의 비제한적인 예는 양, 소 및 돼지인 반면, 예를 들어 고양이 및 개는 경제학적으로 중요한 동물로서 간주될 수 있다. 바람직하게, 상기 피험자/환자/개인은 포유동물이며; 보다 바람직하게, 상기 피험자/환자/개인은 인간 또는 비-인간 포유동물(예를 들어 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 유인원, 명주원숭이, 비비원숭이, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이, 양, 소 또는 돼지)이고; 훨씬 더 바람직하게, 상기 피험자/환자/개인은 인간이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "용량" 또는 "투여량"이란 용어는 개인이 한번에 복용하거나 투여받는 활성 성분의 양을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I 화합물의 40 ㎎ 용량은 하루-2회 투여량 섭생의 경우에 개인이 하루에 2 회 40 ㎎, 예를 들어 아침에 40 ㎎ 및 저녁에 40 ㎎의 화학식 I 화합물을 복용하는 상황을 지칭한다. 상기 40 ㎎의 화학식 I 화합물 용량을 2 회 이상의 투여량 단위, 예를 들어 정제 형태의 화학식 I 화합물의 2 개 20 ㎎ 투여량 단위 또는 캡슐 형태의 화학식 I 화합물의 2 개 20 ㎎ 투여량 단위로 분할할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "치료 유효량", 예를 들어 본 발명 화합물의 치료학적으로 유효한 양이란 용어는 환자에게서 목적하는 생물학적 효과(예를 들어 치료 효과)를 생성시키기에 충분한 양을 지칭한다. 따라서, 화합물의 치료 유효량은 질병 또는 질환을 앓고 있거나 상기 질병 또는 질환에 민감한 환자에게 투여 시, 상기 질병 또는 질환의 치료 또는 예방, 및/또는 상기 질병 또는 질환의 발병 또는 진행의 지연, 및/또는 상기 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 경감에 충분한 양일 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 명시된 화합물 또는 상기와 같은 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있는 화합물이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 명시된 화합물의 유리산 및 염기의, 생물학적 유효성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 의미하고자 한다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 2 개의 작용기 모두를 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 제조된 염들, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로포스페이트, 다이하이드로포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4 다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 피루베이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 또는 살리실레이트를 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우, 그의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인 등을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 비-API(API는 활성 약학 성분을 지칭한다) 물질, 예를 들어 약품의 제형화에 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제 및 윤활제를 지칭한다. 이들 물질은 미국 식품 의약품 안전청 및 유럽 의료 당국에 의해 공포된 것들을 포함하여 확립된 정부 표준에 따라 인간에 투여하기에 일반적으로 안전하다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다.
숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 치환체 목록 중의 몇몇 변수들은 반복적이고(동일한 치환체에 대해 상이한 명칭), 상기 목록 중의 다른 용어들 대한 일반명이고/이거나 다른 용어들과 내용상 부분적으로 중복된다. 본 발명의 화합물에서, 숙련가는 치환체들을 다수의 위치를 통해 상기 분자의 나머지에 결합시킬 수 있으며 상기 바람직한 위치들은 실시예에 예시된다.
본 발명의 화합물은 LSD1의 뜻밖의 효능 있고 선택적인 억제제이다. "표적에서 벗어난" 억제를 피하는 것은 MAO-A와 관련된 치즈 효과와 같은 불필요하거나 바람직하지 못한 부작용들을 피할 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 LSD1과 관련된 임의의 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 이는 다른 것들 중에서도 암, 신경학적 질병 및 바이러스 감염을 포함한다.
바람직하게, 화학식 Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물을 포함한 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이들의 임의의 염 및 용매화물이 암의 치료 또는 예방, 및 가장 바람직하게는 암의 치료에 사용된다. 본 발명의 화합물로 치료(또는 예방)될 수 있는 암은 비제한적으로 하기와 같은 암들을 포함한다:
혈액, 골수 및 림프절의 암을 포함한 혈액작용암(또한 본 발명에서 혈액암으로 나타낸다), 예를 들어 백혈병(예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 또는 모발상 세포 백혈병), 골수증식성 질병, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 및 림프종(예를 들어 호지킨병, 비-호지킨 림프종(악성 림프종));
유방암, 예를 들어 침윤성 유관암, 관상피 내암, 소엽암, 및 혼합 도관소엽암;
폐암, 예를 들어 기관지암(예를 들어 편평세포, 미분화 소 세포, 미분화 대 세포, 선암종), 폐포(기관지폐포)암, 기관지 선종, 육종, 림프종, 과오종 및 중피종;
위장암, 예를 들어 식도(예를 들어 편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(예를 들어 암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(예를 들어 관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장(예를 들어 선암종, 림프종, 유암종, 카포시육종, 평활근육종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 및 대장(예를 들어 선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근육종);
비뇨생식기 암, 예를 들어 신장(예를 들어 선암종, 윌름종양(신아세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(예를 들어 편평세포 암종, 이행상피암종, 선암종), 전립선(예를 들어 선암종, 육종), 및 고환(예를 들어 정상피종, 기형종, 태생암, 기형암종, 융모암, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종);
간암, 예를 들어 간세포암(간세포 암종), 담관암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종;
골암, 예를 들어 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상세포성 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(골연골 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액성 섬유종, 유골종 및 거대세포 종양;
신경계암, 예를 들어 두개(예를 들어 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막(예를 들어 뇌수막종, 뇌수막육종, 신경교종증), 뇌(예를 들어 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종(송과체종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종 및 육종;
부인과암, 예를 들어 자궁(예를 들어 자궁내막 암종), 경부(예를 들어 경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소(예를 들어 난소 암종(장액성 낭선종, 점액성 낭선종, 분류불능 암종), 과립막 세포종양, 세르톨리-레이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부(예를 들어 편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(예를 들어 투명세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종(태아 횡문근육종)), 및 난관(암종);
심장암, 예를 들어 육종(예를 들어 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종;
피부암, 예를 들어 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 및 카포시 육종; 및
부신암, 예를 들어 신경모세포종.
따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 암의 치료 또는 예방, 특히 암의 치료에 사용하며, 여기에서 상기 암은 혈액암, 백혈병, 림프종, 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 신경모세포종, 방광암, 간암, 육종, 골수종 및 피부암 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 혈액암(또한 혈액작용암으로서 공지됨), 예를 들어 백혈병(예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 또는 모발상 세포 백혈병), 림프종 및 골수종, 전립선암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 뇌암 또는 피부암의 치료 또는 예방(특히 치료)에 사용된다. 바람직한 실시태양에서, 화학식 Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물을 포함하여 화학식 I의 화합물은 혈액암의 치료에 사용된다. 보다 바람직하게, 화학식 Ia, Ia-1, Ib 및 Ic의 화합물을 포함하여 화학식 I의 화합물은 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 및 모발상 세포 백혈병의 치료에 사용된다.
전형적으로, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic에 따른 화합물은 전체 체중을 기준으로 하루에 약 0.01 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양으로 유효할 수 있다. 상기 활성 성분을 한 번에 투여하거나, 또는 다수의 보다 작은 용량으로 분할하여 소정의 시간 간격으로 투여할 수도 있다. 각각의 투여에 적합한 투여량 단위는 예를 들어 약 1 ㎍ 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 약 5 ㎍ 내지 약 1000 ㎎일 수 있다. 훨씬 더 바람직하게, 상기 투여되는 활성 성분의 양은 하루에 약 5 ㎍ 내지 약 100 ㎎이다. 이러한 용량은 특정 화합물의 약동학적 매개변수들 및 다른 ADME 성질뿐만 아니라 특정 질병 환경에서 상기 화합물의 효능에 따라 변할 것이다.
상기에 나타낸 투여량 범위는 단지 예시적이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아님은 물론이다. 각각의 활성 화합물에 대한 치료 유효량은 비제한적으로 당해 분야의 숙련가에게 자명한 바와 같이, 사용되는 화합물의 활성, 환자의 체내에서의 상기 활성 화합물의 안정성, 경감되는 병의 중증도, 치료되는 환자의 총 체중, 투여 경로, 상기 신체에 의한 상기 활성 화합물의 흡수, 분배 및 배설의 용이성, 치료되는 환자의 연령 및 민감성 등을 포함한 인자들에 따라 변할 수 있다. 상기 투여량을 시간에 따른 상기 다양한 인자들의 변화로서 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물을 그 자체로서 요법에 직접 사용하기 위해 투여하는 것도 가능하지만, 전형적으로는 상기 화합물을, 활성 약학 성분으로서 상기 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여한다.
본 발명의 화합물을 그의 의도된 목적을 수행하는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 예로서 경구, 비경구, 정맥내, 피하 또는 국소 경로에 의한 투여가 있다.
경구 전달을 위해서, 상기 활성 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 결합제(예를 들어 젤라틴, 셀룰로스, 검 트라가칸트), 부형제(예를 들어 전분, 락토오스), 윤활제(예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 이산화 규소), 붕해제(예를 들어 알기네이트, 프리모젤, 및 옥수수 전분), 및 감미제 또는 풍미제(예를 들어 글루코스, 슈크로스, 사카린, 메틸 살리실레이트, 및 페퍼민트)를 포함하는 제형에 통합시킬 수 있다. 상기 제형을 밀폐된 젤라틴 캡슐 또는 압착된 정제의 형태로 경구로 전달할 수 있다. 캡슐 및 정제를 임의의 통상적인 기법으로 제조할 수 있다. 상기 캡슐 및 정제를 또한 당해 분야에 공지된 다양한 코팅제로 코팅하여 상기 캡슐 및 정제의 풍미, 맛, 색상 및 모양을 개질시킬 수 있다. 또한, 액체 담체, 예를 들어 지방 오일을 또한 캡슐에 포함시킬 수 있다.
적합한 경구 제형은 또한 현탁액, 시럽, 츄잉검, 웨이퍼, 엘릭서 등의 형태로 존재할 수 있다. 경우에 따라, 특수 형태의 풍미, 맛, 색상 및 모양의 개질에 통상적인 작용제를 또한 포함시킬 수 있다. 또한, 삼킬 수 없는 환자에 있어서 장 공급 튜브에 의한 편의상의 투여의 경우, 활성 화합물을 허용 가능한 친지성 식물성 오일 비히클, 예를 들어 올리브 오일, 옥수수 오일 및 잇꽃 오일에 용해시킬 수 있다.
상기 활성 화합물을 또한 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 사용 전에 용액 또는 현탁액 형태로 전환시킬 수 있는 동결건조된 형태로 비경구로 투여할 수 있다. 상기와 같은 제형에서, 희석제 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 멸균수 및 생리식염수 완충제를 사용할 수 있다. 다른 통상적인 용매, pH 완충제, 안정제, 항균제, 계면활성제, 및 산화방지제를 모두 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 유용한 성분은 염화 나트륨, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 완충제, 글리세린, 덱스트로스, 고정유, 메틸 파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 바이설페이트, 벤질 알콜, 아스코르브산 등을 포함한다. 비경구 제형을 임의의 통상적인 용기, 예를 들어 바이알 및 앰플 중에서 보관할 수 있다.
국소 투여 경로는 코, 구강, 점막, 직장 또는 질 적용을 포함한다. 국소 투여의 경우, 상기 활성 화합물을 로션, 크림, 연고, 젤, 분말, 페이스트, 스프레이, 현탁액, 점적액 및 에어로졸로 제형화할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 증점제, 습윤제, 및 안정제를 상기 제형에 포함시킬 수 있다. 상기와 같은 작용제의 예는 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜, 솔비톨, 잔탄검, 바셀린, 밀랍, 또는 광물성 오일, 라놀린, 스쿠알렌 등을 포함한다. 특수 형태의 국소 투여를 경피 패치에 의해 전달한다. 경피 패치의 제조 방법은 예를 들어 문헌[Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229](본 발명에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다.
상기 활성 화합물의 지속되는 방출을 위한 피하 이식이 또한 적합한 투여 경로일 수 있다. 상기 경로는 임의의 적합한 제형 중의 활성 화합물을 피하 공간, 예를 들어 전복벽에 이식하는 외과적 시술을 수반한다. 예를 들어 문헌[Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247]을 참조한다. 하이드로젤을 상기 활성 화합물의 지속되는 방출을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 하이드로젤은 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 상기 하이드로젤은 전형적으로는 고분자량 생체적합성 중합체를 망상으로 가교결합시킴으로써 제조되며, 이는 수중에서 팽창하여 젤과 같은 물질을 형성한다. 바람직하게, 하이드로젤은 생분해성이거나 생흡수성이다. 본 발명의 목적을 위해서, 폴리에틸렌 글리콜, 콜라겐, 또는 폴리(글리콜릭-코-L-락트산)으로 제조된 하이드로젤이 유용할 수 있다. 예를 들어 문헌[Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720]을 참조한다.
상기 활성 화합물을 또한 수용성 비-면역원성 비-펩타이드 고분자량 중합체에 접합시켜 중합체 접합체를 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물을 폴리에틸렌 글리콜에 공유 결합시켜 접합체를 형성시킨다. 전형적으로, 상기와 같은 접합체는 개선된 용해도, 안정성, 및 감소된 독성 및 면역원성을 나타낸다. 따라서, 환자에게 투여시, 상기 접합체 중의 활성 화합물은 체내에서 보다 긴 반감기를 가질 수 있으며 보다 양호한 효능을 나타낼 수 있다. 일반적으로 문헌[Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218]을 참조한다. PEG화된 단백질은 현재 단백질 대체 요법 및 다른 치료학적 용도에 사용되고 있다. 예를 들어, PEG화된 인터페론(PEG-인트론(INTRON) A(등록상표))은 B형 간염의 치료에 임상적으로 사용된다. PEG화된 아데노신 데아미나제(아다젠(ADAGEN)(등록상표))는 중증합병 면역 결핍증(SCID)의 치료에 사용되고 있는 중이다. PEG화된 L-아스파라기나제(온캅스파(ONCAPSPAR)(등록상표))는 급성 림프모구성 백혈병(ALL)의 치료에 사용되고 있는 중이다. 상기 중합체와 상기 활성 화합물 및/또는 상기 중합체 자체 간의 공유 결합은 생리학적 조건 하에서 가수분해에 의해 분해 가능한 것이 바람직하다. "전구약물"로서 공지된 상기와 같은 접합체는 상기 활성 화합물을 신체 내부에 쉽게 방출시킬 수 있다. 활성 화합물의 조절된 방출을 또한 상기 활성 성분을 당해 분야에 일반적으로 공지된 미세캡슐, 나노캡슐, 또는 하이드로젤에 통합시킴으로써 성취할 수 있다. 본 발명 화합물의 다른 약학적으로 허용 가능한 전구약물은 비제한적으로 에스터, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-만니히 염기, 쉬프 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스터, 금속 염 및 설포네이트 에스터를 포함한다.
리포솜을 또한 본 발명의 활성 화합물에 대한 담체로서 사용할 수 있다. 리포솜은 다양한 지질, 예를 들어 콜레스테롤, 인지질, 지방산 및 이들의 유도체로 제조된 마이셀이다. 다양한 개질된 지질을 또한 사용할 수 있다. 리포솜은 상기 활성 화합물의 독성을 감소시키고 그의 안정성을 증가시킬 수 있다. 활성 성분을 함유하는 리포솜 현탁액의 제조 방법이 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제 4,522,811 호; 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976)]을 참조한다.
상기 활성 화합물을 또한 또 다른 활성제가 본 발명의 활성 화합물의 효과를 방해하거나 또는 상기 효과에 불리한 영향을 미치지 않는 한, 동일한 증상을 상승적으로 치료 또는 예방하거나 또는 상기 치료되는 환자의 또 다른 질병 또는 증상에 유효한 상기 다른 활성제와 함께 투여할 수 있다. 상기와 같은 다른 활성제는 비제한적으로 소염제, 항바이러스제, 항생제, 항진균제, 혈전형성방지제, 심혈관약물, 콜레스테롤 강하제, 항암 약물, 고혈압 약물 등을 포함한다.
복합 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 함유하는 단일 약학 투여 제형의 투여뿐만 아니라 본 발명의 화합물 및 그 자신의 별도의 약학 투여 제형 중의 각각의 추가적인 활성제의 투여를 포함한다. 별도로 투여되는 경우, 상기 투여는 동시적이거나, 연속적이거나 별도일 수 있으며, 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제(들)를 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다, 예를 들어 하나의 화합물을 경구로 투여하고 다른 것을 정맥내로 투여할 수 있다.
특히, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 암의 치료 또는 예방에 사용하는 경우, 상기 화합물을 화학요법 또는 방사선요법을 포함하여 암의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 작용제와 함께 투여할 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물과의 복합 요법의 경우, 본 발명의 화합물에 의해 치료되거나 예방되는 암에 대해 활성을 갖는 임의의 항암제를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 항암제의 예는 일반적으로 및 적합한 대로, 알킬화제, 대사길항물질, 에피도필로톡신, 항암 효소, 국소이성화효소 억제제, 프로카바진, 미톡산트론, 백금 배위 착체, 생물반응 개질제 및 성장 억제제, 호르몬/항-호르몬 치료제 및 조혈성장인자를 포함한다. 항암제의 예시적인 부류는 안트라사이클린, 빈카 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오사이드, 에포틸론, 디스코더몰라이드, 프테리딘, 다이넨 및 포도필로톡신을 포함한다. 상기 부류의 특히 유용한 구성원은 예를 들어 카미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 다이클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오로유라실, 6-머캅토퓨린, 젬시타빈, 사이토신 아라비노사이드, 포도필로톡신 또는 포도-필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 네티포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신, 패클리탁셀 등을 포함한다. 다른 유용한 항암제는 에스트라머스틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 블레오마이신, 젬시티빈, 이포사미드, 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트라이메트렉세이트, 다카바진, L-아스파라기나제, 캄토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라-C, 바이칼류타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib 또는 Ic의 화합물을 암의 치료 또는 예방에 사용할 수 있으며, 여기에서 상기 화합물은 하나 이상의 항암제와 함께 투여된다. 복합 요법을 위해 투여되는 항암제는 적합한 대로 하기 중에서 선택될 수 있다: 종양 혈관형성 억제제(예를 들어 프로테아제 억제제, 상피 성장인자 수용체 키나제 억제제, 또는 혈관 내피 성장인자 수용체 키나제 억제제); 세포독성 약물(예를 들어 대사길항물질, 예를 들어 퓨린 및 피리미딘 유사체 대사길항물질); 유사분열방지제(예를 들어 미세소관 안정화 약물 또는 유사분열방지성 알칼로이드); 백금 배위 착체; 항종양 항생제; 알킬화제(예를 들어 질소 머스터드 또는 나이트로소유레아); 내분비제(예를 들어 아드레노코르티코스테로이드, 안드로겐, 항-안드로겐, 에스트로겐, 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제, 고나도트로핀-방출 호르몬 작용물질, 또는 소마토스타틴 유사체); 또는 종양 세포에서 오조절되는 특정 대사 경로에서 과발현되고/되거나 상기 경로에 달리 관련되는 효소 또는 수용체를 표적화하는 화합물(예를 들어 ATP 및 GTP 포스포다이에스테라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 단백질 키나제 억제제(예를 들어 세린, 쓰레오닌 및 타이로신 키나제 억제제(예를 들어 아벨슨 단백질 타이로신 키나제)) 및 다양한 성장 인자, 이들의 수용체 및 이에 대한 키나제 억제제(예를 들어 상피 성장인자 수용체 키나제 억제제, 혈관 내피 성장인자 수용체 키나제 억제제, 섬유아세포 성장인자 억제제, 인슐린-유사 성장인자 수용체 억제제 및 혈소판-유래된 성장인자 수용체 키나제 억제제)); 아미노펩티다제 억제제; 프로테아솜 억제제; 사이클로옥시게나제 억제제(예를 들어 사이클로옥시게나제-1 또는 사이클로옥시게나제-2 억제제); 국소이성화효소 억제제(예를 들어 국소이성화효소 I 억제제 또는 국소이성화효소 II 억제제); 또는 레티노이드제.
본 발명의 화합물과 함께 항암제로서 사용될 수 있는 알킬화제는 예를 들어 질소 머스터드(예를 들어 사이클로포스파미드, 메클로레타민(클로메틴), 유라머스틴, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 벤다머스틴, 또는 트로포스파미드), 나이트로소유레아(예를 들어 카머스틴, 스트렙토조신, 포테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 프레드니머스틴, 라니머스틴 또는 세머스틴), 알킬 설포네이트(예를 들어 부설판, 만노설판, 또는 트레오설판), 아지리딘(예를 들어 헥사메틸멜라민(알트레타민), 트라이에틸렌멜라민, 티오TEPA(N,N'N'-트라이에틸렌티오포스포아미드), 카보쿠온, 또는 트라이아지쿠온), 하이드라진(예를 들어 프로카바진), 트라이아젠(예를 들어 다카바진), 또는 이미다조테트라진(예를 들어 테모졸로미드)일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 항암제로서 사용될 수 있는 백금 배위 착체는 예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 또는 트라이플라틴 테트라나이트레이트일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 항암제로서 사용될 수 있는 세포독성 약물은 예를 들어 대사길항물질, 예를 들어 엽산 유사체 대사길항물질(예를 들어 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드 또는 랄티트렉시드), 퓨린 유사체 대사길항물질(예를 들어 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린(그의 전구약물 형태 아자티오프린 포함), 펜토스타틴, 또는 6-티오구아닌), 및 피리미딘 유사체 대사길항물질(예를 들어 시타라빈, 데시타빈, 아자시티딘, 5-플루오로유라실(그의 전구약물 형태 카페시타빈 및 테가퓨어 포함), 플록스유리딘, 젬시타빈, 에노시타빈, 또는 사파시타빈)일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 항암제로서 사용될 수 있는 유사분열방지제는 예를 들어 탁산(예를 들어 도세탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 패클리탁셀/탁솔, 또는 테세탁셀), 빈카 알칼로이드(예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌, 빈데신, 빈졸리딘, 또는 비노렐빈), 에포틸론(예를 들어 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 또는 에포틸론 F) 또는 에포틸론 B 유사체(예를 들어 익사베필론/아자에포틸론 B)일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 항암제로서 사용될 수 있는 항종양 항생제는 예를 들어 안트라사이클린(예를 들어 아클라루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신 또는 조루비신), 안트라센다이온(예를 들어 미톡산트론 또는 픽산트론) 또는 스트렙토마이세스로부터 단리된 항종양 항생제(예를 들어 액티노마이신(액티노마이신 D 포함), 블레오마이신, 미토마이신(미토마이신 C 포함), 또는 플리카마이신)일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 항암제로서 사용될 수 있는 타이로신 키나제 억제제는 예를 들어 악시티니브, 보수티니브, 세디라니브, 다사티니브, 에를로티니브, 제피티니브, 이마티니브, 라파티니브, 레스타우르티니브, 닐로티니브, 세막사니브, 소라페니브, 수니티니브 또는 반데타니브일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 항암제로서 사용될 수 있는 국소이성화효소-억제제는 예를 들어 국소이성화효소 I 억제제(예를 들어 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신, 벨로테칸, 루비테칸, 또는 라멜라린 D) 또는 국소이성화효소 II 억제제(예를 들어 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 또는 독소루비신)일 수 있다.
추가의 항암제들을 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 상기 항암제는 생물학적 또는 화학적 분자들, 예를 들어 TNF-관련된 세포사멸-유도 리간드(TRAIL), 타목시펜, 토레미펜, 플루옥시메스테롤, 랄록시펜, 다이에틸스티베스트롤, 바이칼류타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 테트라졸, 황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체, 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메제스트롤 아세테이트, 프레드니손, 미페프리스톤, 암사크린, 벡사로텐, 에스트라머스틴, 이로풀벤, 트라벡테딘, 세툭시맵, 파니투뮤맵, 토시투모맵, 알렘투주맵, 베바시주맵, 에드레콜로맵, 젬투주맵, 알보시딥, 셀리시클리브, 아미노레뷸린산, 메틸 아미노레뷸리네이트, 에파프록시랄, 포르피머 나트륨, 탈라포르핀, 테모포르핀, 베르테포르핀, 아나그렐리드, 아르세닉 트라이옥사이드, 아트라센탄, 보르테조밉, 카모퓨어, 셀레콕시브, 데메콜신, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에토글루시드, 로니다민, 루칸톤, 마소프로콜, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토탄, 오블리머센, 오마세탁신, 시티마젠, 세라데노벡, 테가퓨어, 테스토락톤, 티아조퓨린, 티피파르니브, 및 보리노스탯을 포함할 수 있다.
레티노이드제의 예는 비타민 A의 모든 천연, 재조합, 및 합성 유도체 또는 유사물질, 예를 들어 레티닐 팔미테이트, 레티노일-베타-글루쿠로나이드(비타민 A1 베타-글루쿠로나이드), 레티닐 포스페이트(비타민 A1 포스페이트), 레티닐 에스터, 4-옥소레티놀, 4-옥소레틴알데하이드, 3-데하이드로레티놀(비타민 A2), 11-시스-레티날(11-시스-레틴알데하이드, 11-시스 또는 네오 b 비타민 A1 알데하이드), 5,6-에폭시레티놀(5,6-에폭시 비타민 A1 알콜), 안하이드로레티놀(안하이드로 비타민 A1), 및 4-케토레티놀(4-케토-비타민 A1 알콜), 모든-트랜스 레티노산(ATRA; 트레티노인; 비타민 A 산; 3,7-다이메틸-9-(2,6,6-트라이메틸-1-사이클로헤넨-1-일)-2,4,6,8-노나테트라에노산[CAS No. 302-79-4]), 모든 트랜스 레티노산의 지질 제형(예를 들어 ATRA-IV), 9-시스 레티노산(9-시스-RA; 알리트레티노인; 판레틴(Panretin)(상표); LGD1057), 13-시스 레티노산(아이소트레티노인), (E)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]-벤조산, 3-메틸-(E)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-l-프로페닐]-벤조산, 펜레티나이드 (N-(4-하이드록시페닐)레티나미드; 4-HPR), 에트레티네이트((모든-E)-9-(4-메톡시-2,3,6-트라이메틸페닐)-3,7-다이메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스터; 테기슨(Tegison)), 아시트레틴((모든-E)-9-(4-메톡시-2,3,6-트라이메틸페닐)-3,7-다이메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산; Ro 10-1670; 소리아탄(Soriatane); 네오티가슨(Neotigason)), 타자로텐(에틸 6-[2-(4,4-다이메틸티오크로만-6-일)-에티닐] 니코티네이트; 타조락(Tazorac); 어베이지(Avage); 조락(Zorac)), 토코레티네이트(9-시스-트레티노인; 토코페릴(Tocoferil)), 아다팔렌(6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; 디페린(Differin)), 모트레티나이드(트라이메틸메톡시페닐-N-에틸 레티나미드; 트라스마덤(Trasmaderm)), 레틴알데하이드(레티날), CD437(6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐)-2-나프탈렌 카복실산; AHPN), CD2325, ST1926([E-3-(4'-하이드록시-3'-아다만틸바이페닐-4-일)아크릴산), ST1878(메틸 2-[3-[2-[3-(2-메톡시-1,1-다이메틸-2-옥소에톡시)페녹시]에톡시]페녹시]아이소부티레이트), ST2307, ST1898, ST2306, ST2474, MM11453, MM002(3-Cl-AHPC), MX2870-1, MX3350-1, MX84, 및 MX90-1, 도코사헥산산(DHA), 피탄산(3,7,11,15-테트라메틸 헥사데칸산), MS6682(메토프렌산), LG100268 (LG268), LG100324, SR11203([2-(4-카복시페닐)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1,3-다이티안), SR11217(4-(2-메틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)프로페닐)벤조산, SR11234, SR11236(2-(4-카복시페닐)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1,3-다이옥산), SR11246, AGN194204, 9-시스-RA의 유도체, 예를 들어 LGD1069(3-메틸 TTNEB; 박사로텐(Bexarotene); 타르그레틴(Targretin)(등록상표); 4-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐)에테닐]벤조산)을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제의 예는 비제한적으로 MS-275(SNDX-275; 엔티노스탯(Entinostat)), FK228(FR901228; 뎁시펩타이드; 로미뎁신(Romidepsin)), CI-994(아세틸다이날린; 타세디날린(Tacedinaline)), 아피시딘(사이클로[(2S)-2-아미노-8-옥소데카노일-1-메톡시-L-트립토필-L-아이소류실-(2R)-2-피페리딘엑스카보닐]), A-161906(7-[4-(4-시아노페닐)페녹시]-헵타노하이드록삼산), 스크립테이드(6-(1,3-다이옥소-1H,3H-벤조[de]아이소퀴놀린-2-일)-헥산산 하이드록시아미드), PXD-101(벨리노스탯), CHAP(사이클릭 하이드록삼산-함유 펩타이드, LAQ-824(닥시노스탯), BML-EI319(데퓨데신), O3139(옥삼플라틴), NSC 696085(피록사미드), MW2796; MW2996, T2580(트라폭신 A), AN-9(피바넥스), W222305(트라이부티린) 트라이코스타틴 A, 트라이코스타틴 C, 부티르산, 발프로산(VPA), 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA; 보리노스탯), m-카복시신남산 비스하이드록사미드(CBHA), 살리실비스하이드록삼산(S607; SHA; SHAM); 수베로일 비스하이드록삼산(SBHA); 아젤라 비스하이드록삼산(ABHA); 아젤라-1-하이드록사메이트-9-아닐리드(AAHA); 3Cl-UCHA(6-(3-클로로페닐유레이도) 카프로 하이드록삼산); 및 나트륨 부티레이트, 4-페닐부티레이트, 페닐아세테이트, 발레레이트, 아이소발레레이트, 부티르아미드, 아이소부티르아미드, 3-브로모프로피오네이트, 및 발프로에이트를 포함한다.
또한 암 또는 암에 관련된 종양 마커/인자/사이토킨에 대한 항체, 항체 단편, 항체 구조물(예를 들어 단일쇄 구조물), 및/또는 변형된 항체(CDR-그래프트화된 항체, 인간화된 항체, "완전히 인간화된" 항체 등과 같은)와 같은 생물학적 약물들을 본 발명의 화합물과의 공동치료 접근법에 사용할 수 있다. 상기와 같은 생물 분자의 예는 알렘투주맵, 아폴리주맵, 아셀리주맵, 아틀리주맵, 바피뉴주맵, 베바시주맵, 비바투주맵 메르탄신, 칸투주맵 메르탄신, 세델리주맵, 세르톨리주맵 페골, 시드푸시투주맵, 시드투주맵, 다클리주맵, 에쿨리주맵, 에팔리주맵, 에프라투주맵, 에를리주맵, 펠비주맵, 폰톨리주맵, 젬투주맵 오조가미신, 이노투주맵 오조가미신, 이필리뮤맵, 라베투주맵, 린투주맵, 마투주맵, 메폴리주맵, 모타비주맵, 모토비주맵, 나탈리주맵, 니모투주맵, 놀로비주맵, 뉴마비주맵, 오크렐리주맵, 오말리주맵, 팔리비주맵, 파스콜리주맵, 펙푸시투주맵, 펙투주맵, 페르투주맵, 펙셀리주맵, 랄리비주맵, 라니비주맵, 레슬리비주맵, 레슬리주맵, 레시비주맵, 리툭시맵, 로벨리주맵, 롤리주맵, 시브로투주맵, 시플리주맵, 손투주맵, 타카투주맵 테트락세탄, 타도시주맵, 탈리주맵, 테피바주맵, 토실리주맵, 토랄리주맵, 트라스투주맵, 투코투주맵 셀모류킨, 투쿠시투주맵, 우마비주맵, 우르톡사주맵, 및 비실리주맵이다.
다른 생물학적 작용제는 비제한적으로 면역조절성 단백질, 예를 들어 사이토킨(예를 들어 인터류킨-2(IL-2, 알데스류킨), 에포이에틴-알파; EPO), 과립구-CSF(G-CSF; 필그라스틴(Filgrastin)), 및 과립구-대식세포-CSF(GM-CSF; 사그라모스팀(Sargramostim)) 및 인터페론(예를 들어 인터페론-알파, 인터페론-베타 및 인터페론-감마), 바실러스 칼메트-게랑, 레바미솔, 및 옥트레오타이드, 엔도스타틴, 종양 억제제 유전자(예를 들어 DPC4, NF- 1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1, 및 BRCA2), 및 암 백신(예를 들어 종양 관련된 항원, 예를 들어 강글리오사이드(GM2), 전립선 특이 항원(PSA), 알파-태아단백질(AFP), 발암배아성 항원(CEA)(결장암 및 다른 선암종, 예를 들어 유방, 폐, 위 및 췌장암에 의해 생성됨), 흑색종-관련된 항원(MART-I, gap100, MAGE 1,3 타이로시나제), 파필로마바이러스 E6 및 E7 단편, 자기조직 종양 세포 및 동종이계 종양 세포의 전세포 또는 일부/용해물을 포함한다.
일반적인 합성 경로 설명
화학식 I의 화합물을 하기에 개시되는 일반적인 경로에 따라서 또는 상기 경로와 유사하게 합성할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 하기에 개시되는 방법에서, 각각의 합성 중간체 및 각각의 화학식 I 화합물에서 상이한 치환체들의 의미는 상기에 화학식 I의 화합물에 관하여 개시된 의미이다. 통상적인 숙련가에 의해 공지된 다른 경로뿐만 아니라 다른 반응물 및 중간체들을 또한 화학식 I의 화합물에 도달하기 위해 사용할 수 있다. 하기에 개시되는 반응식들은 단지 본 발명의 예들을 나타내고자 하는 것이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 하기에 개시되는 공정들 중 일부에서 통상적인 보호기로 반응성 또는 불안정성 기를 보호하는 것이 필요하거나 권할만 하다. 이들 보호기의 성질 및 이들 보호기의 도입 및 제거를 위한 과정은 모두 당해 분야에 널리 공지되어 있다(예를 들어 문헌[Greene TW and Wuts PGM "Greene’s Protecting Groups in Organic Synthesis", 4th edition, Wiley, 2006]을 참조한다). 보호기가 존재할 때마다, 후속의 탈보호 단계가 요구될 것이며, 상기 단계는 당해 분야에 널리 공지된 표준 조건, 예를 들어 상기 참고문헌에 개시된 것들 하에서 수행될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 사이클로프로필아미노 유도체의 화학식 III의 케톤에 의한 환원적 알킬화에 의해 제조할 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112014047352640-pct00140
상기에서, A, B, D, Rw, Rx, Ry, Rz는 화학식 I의 화합물에 관하여 상기에 개시된 의미를 갖는다.
상기 환원적 알킬화를 당해 분야에 널리 공지된 환원적 알킬화에 대한 표준 조건 하에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 적합한 조건들의 조합은, 임의로 아세트산과 같은 산의 존재 하에서, 다이클로로에탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 환원제, 예를 들어 보로하이드라이드(예를 들어 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 II를 III과 반응시키는 것이다. 상기 반응을 수행하기 위해서, II 또는 III 중에 존재할 수 있는 임의의 다른 아미노기를 통상적인 아미노-보호기를 사용하여 보호하여 임의의 부반응들을 피하는 것이 필요하며; 상기와 같은 아미노 보호기가 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서 후속의 탈보호 단계가 요구될 것이다. 임의의 적합한 아미노-보호기, 예를 들어 3급-부톡시카보닐(Boc) 기를 사용할 수 있다. Boc가 사용되는 경우, 탈보호를 표준 조건 하에서, 예를 들어 다이에틸 에테르 또는 1,4-다이옥산과 같은 유기 용매 중의 HCl 또는 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산(TFA)을 사용하는 산성 조건 하에서 수행할 수 있다. HCl을 상기 합성의 마지막 단계에 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다. 마찬가지로, TFA가 사용되는 경우, 상기 화합물은 트라이플루오로아세테이트로서 수득될 것이다.
화학식 II의 사이클로프로필아미노 유도체 및 화학식 III의 케톤을 상업적으로 입수하거나 또는 문헌에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 보다 상세한 방법을 하기에 개시한다.
Rw, Rx, Ry, Rz = H인 화학식 I의 화합물을 예를 들어 반응식 2에 개시된 일반적인 경로에 의해 합성할 수 있다. 상기 경로는 상응하는 알데하이드(1)를 상업적으로 입수하거나 또는 쉽게 수득할 수 있기 때문에 B = H 또는 R1인 화합물에 특히 적합하다. 하기 반응식 2에서, 개략의 목적으로 "B"를 생략하였다.
[반응식 2]
Figure 112014047352640-pct00141
화학식 (1)의 알데하이드에, 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매 중의 트라이에틸 포스포노 아세테이트 및 염기, 바람직하게는 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하는 호르너-와즈워쓰-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응을 가하여 화학식 (2)의 에틸 아크릴레이트 유도체를 수득하고 이어서 상기 화합물에 용매로서 다이메틸 설폭사이드 중의 트라이메틸설폭소늄 요오다이드 및 나트륨 하이드라이드를 사용하는 사이클로프로판화 반응을 가하여 화학식 (3)의 (트랜스)-에틸 사이클로프로판카복실레이트 유도체(트랜스((1S,2R) 및 (1R,2S)) 라세믹 혼합물로서 수득됨)를 유도하였다. 상응하는 화학식 (4)의 (트랜스)-사이클로프로판카복실산 유도체에 대한 가수분해를 염기성 조건 하에서, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매 중의 NaOH를 사용하여 수행할 수 있다. 먼저 아세톤 중의 에틸 클로로포메이트 및 트라이에틸아민과, 및 나중에 수 중의 나트륨 아지드와의 화합물(4)의 후속 반응으로 화학식 (5)의 (트랜스)-사이클로프로판카보닐 아지드 유도체가 형성된다. 3급-부탄올과의 반응으로 화학식 (6)의 3급-부틸 (트랜스)-사이클로프로필카바메이트 유도체가 형성된다. 산성 조건 하에서, 예를 들어 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 다이에틸 에테르 중의 2M HCl을 사용하거나 또는 1,4-다이옥산 중의 HCl을 사용하는 상기 Boc-기의 탈보호는 화학식 (7)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체를 형성시킨다.
한편으로, 화학식 (7)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체를 용매로서 테트라하이드로퓨란을 사용하여 화학식 (1)의 알데하이드와 나이트로메탄 및 암모늄 아세테이트와의 반응에 의해 합성하여 화학식 (10)의 나이트로스타이렌을 형성시킬 수 있다. 나중에 트라이메틸설폭소늄 요오다이드 및 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하는 사이클로프로판화 반응은 화학식 (11)의 트랜스 나이트로사이클로프로필 유도체(트랜스((1S,2R),(1R,2S)) 라세미 혼합물로서 수득됨)를 생성시키며 염산 중의 아연을 사용하여 최종 환원시켜 화학식 (7)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체를 제공한다.
표준 조건 하에서, 예를 들어 다이클로로에탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 환원제로서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 화학식 (7)의 유도체를 화학식 (8)의 케톤으로 환원적 알킬화시켜 화학식 (9)의 (트랜스)-사이클로프로필아미노 유도체를 형성시키며, 상기 유도체는 화학식 I의 화합물, 및 특히 Rw, Rx, Ry, Rz = H인 화학식 Ia의 화합물에 상응한다. 화학식 (8)의 케톤이 보호된 아미노기, 예를 들어 Boc-보호된 아민(Boc:3급-부톡시카보닐)을 함유하는 경우에, 화합물(9)로 만들기 위해서는 추가적인 탈보호 반응 단계가 요구될 것이며, 상기 단계를 산성 조건 하에서, 예를 들어 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 다이에틸 에테르 중의 2M HCl을 사용하거나 또는 1,4-다이옥산 중의 HCl을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (1)의 알데하이드 및 화학식 (8)의 케톤을 상업적으로 입수하거나 또는 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 출발하여 널리 공지된 합성 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
B = -L-E 및 Rw, Rx, Ry, Rz = H 및 L = -(CH2)x-O-(여기에서 x는 앞서 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 예를 들어 반응식 3에 개시된 일반적인 경로에 의해 합성할 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112014047352640-pct00142
N,N-다이메틸폼아미드와 같은 적합한 용매 중의 화학식 (12)의 브로모 유도체(다른 할로 유도체도 또한 사용될 수 있다) 및 염기, 바람직하게는 칼륨 카보네이트를 사용하는 화학식 (1)(이때 R1 = -OH)의 알데하이드의 알킬화는 화학식 (13)의 알데하이드 유도체를 형성시킨다. 상기 화합물에 반응식 2에 개시된 동일한 조건 하에서 호르너-와즈워쓰-에몬스 반응을 가하여 화학식 (14)의 에틸 아크릴레이트 유도체를 수득하고 이어서 상기 유도체에 반응식 2에 개시된 동일한 조건 하에서 사이클로프로판화 반응을 가하여 화학식 (15)의 (트랜스)-에틸 사이클로프로판카복실레이트 유도체를 제공한다. 반응식 2에서 화합물(3)의 화합물(7)로의 전환에 대해 개시된 동일한 조건에 따라, 화합물(15)를 화학식 (19)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체로 전환시킨다.
한편으로, 화학식 (19)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체를 나이트로스타이렌(21)으로의 전환에 이어서 후속의 사이클로프로판화에 의해 화학식 (13)의 알데하이드로부터 합성하여 화합물(22)를 제공하고 화합물(10) 및 (11)을 통한 화합물(7)로의 화합물(1)의 전환에 대해 반응식 2에 개시된 동일한 조건 하에서 나이트로기를 환원시킨다.
반응식 1 또는 2에 개시된 조건 하에서 화학식 (19)의 유도체의 화학식 (8)의 케톤에 의한 환원적 알킬화는 화합물(20)을 제공하며, 상기 화합물은 B = -L-E 및 Rw, Rx, Ry, Rz = H 및 L = -(CH2)x-O-인 화학식 I의 화합물에 상응한다. 화학식 (8)의 케톤이 보호된 아미노기, 예를 들어 Boc-보호된 아민(Boc:3급-부톡시카보닐)을 함유하는 경우에, 화합물(20)으로 만들기 위해서는 추가적인 탈보호 반응 단계가 요구될 것이며, 상기 단계를 산성 조건 하에서, 예를 들어 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 다이에틸 에테르 중의 2M HCl을 사용하거나 또는 1,4-다이옥산 중의 HCl을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (1)(이때 R1 = -OH)의 알데하이드, 화학식 (12)의 브로모 유도체 및 화학식 (8)의 케톤을 상업적으로 입수하거나 또는 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 출발하여 널리 공지된 합성 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
B = -L-E 및 Rw, Rx, Ry, Rz = H 및 L = -O-인 화학식 I의 화합물을 예를 들어 반응식 4에 개시된 일반적인 경로에 의해 합성할 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112014047352640-pct00143
DCE(다이클로로에탄), DMSO(다이메틸 설폭사이드), Pd2(dba)3(트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)), THF(테트라하이드로퓨란), 잔트포스(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐)
화학식 (1)(이때 R1 = Br)의 알데하이드에 반응식 2에 개시된 조건 하에서 호르너-와즈워쓰-에몬스 반응을 가하여 화학식 (2)(이때 R1 = Br)의 에틸 아크릴레이트 유도체를 수득하고, 이어서 상기 유도체에, 화합물(2)를 (3)으로 전환시키기 위해 반응식 2에 개시된 동일한 조건 하에서 사이클로프로판화 반응을 가하여 화학식 (3)(이때 R1 = Br)의 (트랜스)-에틸 사이클로프로판카복실레이트 유도체를 생성시킨다. 화학식 (3)(이때 R1 = Br)의 화합물을 화학식 (4)(이때 R1 = Br)의 상응하는 (트랜스)-사이클로프로판카복실산 유도체로 전환시키고, 이어서 상기 유도체를 반응식 2에 개시된 동일한 조건에 따라 화학식 (5)(이때 R1 = Br)의 (트랜스)-사이클로프로판카보닐 아지드 유도체로 전환시키고 이어서 화학식 (6)(이때 R1 = Br)의 3급-부틸(트랜스)-사이클로프로필카바메이트 유도체로 전환시킨다. 다이옥산과 같은 적합한 용매 중의 나트륨 3급-부톡사이드와 같은 염기 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 화합물(6)(이때 R1 = Br)과 화학식 (23)의 하이드록시-유도체를 반응시켜 화학식 (24)의 3급-부틸 (트랜스)-사이클로프로필카바메이트 유도체를 형성시킨다. 산성 조건에서, 예를 들어 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 다이에틸 에테르 중의 2M HCl을 사용하여 Boc-기를 탈보호시켜 화학식 (25)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체를 형성시킨다. 반응식 1 또는 2에 개시된 동일한 조건 하에서 화학식 (8)의 케톤에 의한 환원적 알킬화는 화학식 (26)의 (트랜스)-사이클로프로필아미노 유도체를 형성시키고, 상기 유도체는 B = -L-E 및 Rw, Rx, Ry, Rz = H 및 L = O인 화학식 I의 화합물에 상응한다. 화학식 (8)의 케톤이 보호된 아미노기, 예를 들어 Boc-보호된 아민(Boc:3급-부톡시카보닐)을 함유하는 경우에, 화합물(26)으로 만들기 위해서는 추가적인 탈보호 반응 단계가 요구될 것이며, 상기 단계를 산성 조건 하에서, 예를 들어 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 다이에틸 에테르 중의 2M HCl을 사용하거나 또는 1,4-다이옥산 중의 HCl을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (1)(이때 R1 = Br)의 알데하이드, 화학식 (25)의 하이드록시 유도체 및 화학식 (8)의 케톤을 상업적으로 입수하거나 또는 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 출발하여 널리 공지된 합성 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
B = -L-E 및 Rw, Rx, Ry, Rz = H 및 L = -NH- 또는 -(CH2)x-NH-인 화학식 I의 화합물을 예를 들어 반응식 5에 개시된 일반적인 경로에 의해 합성할 수 있다:
[반응식 5]
Figure 112014047352640-pct00144
Boc2O(다이-3급-부틸 다이카보네이트), DCE(다이클로로에탄), DMSO(다이메틸 설폭사이드), Pd2(dba)3(트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)), THF(테트라하이드로퓨란), 잔트포스(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐)
반응식 4에 개시된 동일한 과정에 따라 수득된, 화학식 (6)(이때 R1 = Br)의 3급-부틸(트랜스)-사이클로프로필카바메이트 유도체를, 산성 조건 하에서, 예를 들어 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 다이에틸 에테르 중의 2M HCl을 사용하거나 또는 1,4-다이옥산 중의 HCl을 사용하여 상기 Boc-기의 탈보호에 의해 화학식 (7)(이때 R1 = Br)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체로 전환시킨다. 상기 개시된 동일한 조건 하에서, 예를 들어 다이클로로에탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 환원제로서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 화합물(7)(이때 R1 = Br)을 화학식 (8)의 케톤에 의해 환원적 알킬화시켜 화학식 (9)(이때 R1 = Br)의 (트랜스)-사이클로프로필아미노 유도체를 형성시킨다. 염기성 조건 하에서, 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매 중의 트라이에틸아민을 사용하여 화합물(9)(이때 R1 = Br)을 다이-t-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 화학식 (27)의 Boc-보호된 유도체를 생성시키고, 이어서 상기 유도체를 다이옥산과 같은 적합한 용매 중의 나트륨 3급-부톡사이드와 같은 염기, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매 및 잔트포스를 사용하여 화학식 (28)의 아미노-유도체와 반응시켜 화학식 (29)의 3급-부틸 (트랜스)-사이클로프로필카바메이트 유도체를 제공한다. 산성 조건 하에서, 예를 들어 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 다이에틸 에테르 중의 2M HCl을 사용하여 화합물(29)의 Boc-기를 탈보호시켜 화학식 (30)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체를 형성시키고, 상기 유도체는 B = -L-E 및 Rw, Rx, Ry, Rz = H 및 L = -NH- 또는 -(CH2)x-NH-인 화학식 I의 화합물에 상응한다.
화학식 (1)(이때 R1 = Br)의 알데하이드, 화학식 (28)의 아민 및 화학식 (8)의 케톤을 상업적으로 입수하거나 또는 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 출발하여 널리 공지된 합성 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
Rw = F인 화학식 I의 화합물을 예를 들어 반응식 6에 개시된 일반적인 경로에 의해 합성할 수 있다. 상기 방법은, 사용되는 사이클로프로판화 반응이 반응식 6에 물결선으로 나타낸 바와 같이 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 제공하기 때문에, 사이클로프로필 고리에 트랜스- 또는 시스-배열을 갖는 화합물(즉 여기에서 B-A- 및 -NH-D 기는 트랜스 또는 시스 배열로 존재한다), 또는 이들의 혼합물을 수득하기에 유용하며, 상기 혼합물을 그 자체로서 사용하여 시스/트랜스 혼합물로서 본 발명의 화합물을 수득하거나, 또는 경우에 따라 분리시켜 상기 합성의 끝에서 목적하는 시스 또는 트랜스 생성물을 제공할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112014047352640-pct00145
다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 N-브로모숙신이미드 및 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드를 사용하여 화학식 (31)의 유도체를 브로모플루오르화시켜 화학식 (32)의 플루오로-유도체를 형성시킨다. 펜탄과 같은 적합한 용매 중의 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기를 사용하는 제거 반응은 화학식 (33)의 플루오로-유도체를 생성시킨다. 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의, 촉매로서 에틸 다이아조아세테이트 및 구리(II) 아세틸아세토네이트를 사용하여 사이클로프로판화시켜 화학식 (34)의 시스- 및 트랜스-유도체의 1:1 혼합물을 생성시킨다. 상기 부분입체이성질체를 이 시점에서 크로마토그래피에 의해, 또는 비누화(예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매 중의 NaOH를 사용하는 염기성 조건 하에서 수행됨) 후에, 화학식 (35)의 상응하는 카복실산의 재결정화에 의해 분리시킬 수 있다. 화학식 (36)의 Boc-보호된 사이클로프로필아민으로의 커티우스 분해를, 예를 들어 3급-부탄올과 같은 적합한 용매 중의 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이페닐포스포릴 아지드 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트를 사용함으로써 수행할 수 있다. 산성 조건에서, 예를 들어 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 다이에틸 에테르 중의 2M HCl 또는 1,4-다이옥산 중의 HCl을 사용하여 Boc-기를 탈보호시켜 화학식 (37)의 사이클로프로판아민 유도체를 형성시킨다. 반응식 1 또는 2에 개시된 동일한 조건 하에서 화학식 (8)의 케톤에 의한 환원적 알킬화는 화학식 (38)의 사이클로프로필아미노 유도체를 형성시키고, 상기 유도체는 Rw = F인 화학식 I의 화합물에 상응한다. 화학식 (8)의 케톤이 보호된 아미노기, 예를 들어 Boc-보호된 아민(Boc:3급-부톡시카보닐)을 함유하는 경우에, 화합물(38)로 만들기 위해서는 추가적인 탈보호 반응 단계가 요구될 것이며, 상기 단계를 산성 조건 하에서, 예를 들어 다이에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중의 다이에틸 에테르 중의 2M HCl을 사용하거나 또는 1,4-다이옥산 중의 HCl을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (31)의 화합물을 상업적으로 입수하거나 또는 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 출발하여 널리 공지된 합성 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
Rw가 H, 플루오로 또는 C1-4알킬이고 Rx, Ry, Rz = H인 화학식 I의 화합물을 예를 들어 반응식 7에 개시된 일반적인 경로에 의해 합성할 수 있다. 상기 방법은, 상기 사용된 사이클로프로판화 반응이 반응식 7에서 물결선에 의해 나타낸 바와 같이, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 제공하기 때문에, Rw가 사이클로프로필 고리에서 트랜스- 또는 시스-배열을 갖는 수소와 상이한 화합물(즉 B-A- 및 -NH-D 기가 트랜스 또는 시스 배열로 존재하는)뿐만 아니라 Rw, Rx, Ry, Rz = H인 화학식 I의 화합물(즉, 화학식 Ia의 화합물)을 수득하기에 유용하며, 상기 혼합물을 분리시켜 본 발명의 목적하는 시스 또는 트랜스 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112014047352640-pct00146
화학식 (39)의 유도체에, 클로로폼과 같은 적합한 용매 중의, 촉매로서, 에틸 다이아조아세테이트 및 구리(I) 클로라이드를 사용하여 사이클로프로판화시켜, 화학식 (40)의 시스- 및 트랜스-유도체의 1:1 혼합물을 제공한다. 한편으로, 반응식 6에 개시된 구리 촉매를 사용할 수 있다. 상기 부분입체이성질체를 이 시점에서 크로마토그래피에 의해, 또는 비누화(예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매 중의 NaOH를 사용하는 염기성 조건 하에서 수행됨) 후에, 화학식 (41)의 상응하는 카복실산의 재결정화에 의해 분리시킬 수 있다. 화학식 (43)의 Boc-보호된 사이클로프로필아민으로의 커티우스 분해를, 먼저, 예를 들어 아세톤과 같은 적합한 용매 중의 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 및 에틸 클로로 포메이트를 사용함으로써 수행하고 후속으로 수중의 나트륨 아지드와 반응시켜 화학식 (42)의 사이클로프로판카보닐 아지드 유도체를 생성시킨다. 3급-부탄올과 반응시켜 화학식 (43)의 Boc-보호된 사이클로프로필아민을 형성시킨다.
산성 조건에서, 예를 들어 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매 중의 1,4-다이옥산 중의 HCl 또는 용매로서 Et2O를 사용하여 Et2O 중의 HCl을 사용하여 Boc-기를 탈보호시켜 화학식 (44)의 사이클로프로판아민 유도체를 형성시킨다. 반응식 1에 개시된 동일한 조건 하에서 화학식 (8)의 케톤에 의한 환원적 알킬화는, 상기 반응식에서 화학식 (45)의 화합물로서 나타낸, 본 발명의 사이클로프로필아미노 유도체를 형성시킨다. 화학식 (8)의 케톤이 보호된 아미노기, 예를 들어 Boc-보호된 아민(Boc:3급-부톡시카보닐)을 함유하는 경우에, 화합물(45)로 만들기 위해서는 추가적인 탈보호 반응 단계가 요구될 것이며, 상기 단계를 산성 조건 하에서, 예를 들어 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매 중의 1,4-다이옥산 중의 HCl 또는 용매로서 Et2O를 사용하여 Et2O 중의 HCl을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (39)의 화합물 및 화학식 (8)의 케톤을 상업적으로 입수하거나 또는 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 출발하여 널리 공지된 합성 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
B = -L-E 및 Rw, Rx, Ry, Rz = H 및 L = 결합인 화학식 I의 화합물을 예를 들어 반응식 8에 개시된 일반적인 경로에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112014047352640-pct00147
반응식 4에 개시된 바와 동일한 과정에 따라 수득된, 화학식 (6)의 3급-부틸 (트랜스)-사이클로프로필카바메이트 유도체를, 적합한 용매, 예를 들어 아세토나이트릴 및 물, 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트, 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여, 화학식 (46)의 보론산 또는 에스터 유도체와의 반응에 의해 화학식 (47)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체로 전환시킨다. 산성 조건 하에서, 예를 들어 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매 중의 1,4-다이옥산 중의 HCl을 사용하여 상기 Boc-기를 탈보호시켜 화학식 (48)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체를 형성시킨다. 반응식 1에 개시된 동일한 조건 하에서 화학식 (8)의 케톤에 의한 환원적 알킬화는 화학식 (49)의 (트랜스)-사이클로프로필아민 유도체를 형성시키고, 상기 유도체는 B = -L-E 및 Rw, Rx, Ry, Rz = H 및 L = 결합인 화학식 I의 화합물에 상응한다. 화학식 (8)의 케톤이 보호된 아미노기, 예를 들어 Boc-보호된 아민(Boc:3급-부톡시카보닐)을 함유하는 경우에, 화합물(49)로 만들기 위해서는 추가적인 탈보호 반응 단계가 요구될 것이며, 상기 단계를 산성 조건 하에서, 예를 들어 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매 중의 1,4-다이옥산 중의 HCl 또는 용매로서 Et2O를 사용하여 Et2O 중의 HCl을 사용하여 수행할 수 있다.
한편으로, 화학식 (49)의 (트랜스)-사이클로프로필아미노 유도체를, 산성 조건 하에서, 예를 들어 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매 중의 HCl을 사용하여 화학식 (6)의 3급-부틸 (트랜스)-사이클로프로필카바메이트 유도체의 Boc-기의 제거에 의해 화학식 (7)의 (트랜스)-사이클로프로판아미드 유도체를 생성시킴으로써 합성할 수 있다. 반응식 1 또는 2에 개시된 바와 동일한 조건 하에서, 예를 들어 다이클로로에탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중의, 환원제로서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 화합물(7)을 화학식 (8)의 케톤으로 환원적 알킬화시켜 화학식 (9)의 (트랜스)-사이클로프로필아미노 유도체를 형성시킨다. 염기성 조건 하에서, 예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매 중의 트라이에틸아민을 사용하여 (9)를 다이-t-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 화학식 (27)의 Boc-보호된 유도체를 형성시킨다. 상기 유도체를 적합한 용매, 예를 들어 아세토나이트릴 및 물, 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 상업적으로 입수할 수 있는 화학식 (46)의 보론산 또는 에스터 유도체와의 반응에 의해 화학식 (50)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체로 전환시킨다. 산성 조건 하에서, 예를 들어 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매 중의 1,4-다이옥산 중의 HCl 또는 용매로서 Et2O를 사용하여 Et2O 중의 HCl을 사용하여 상기 Boc-기를 제거하여 화학식 (49)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 유도체를 형성시킨다.
화학식 (1)의 알데하이드, 화학식 (46)의 보론산 또는 에스터 유도체 및 화학식 (8)의 케톤을 상업적으로 입수하거나 또는 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 출발하여 널리 공지된 합성 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
더욱 또한, 본 발명의 일부 화합물들을 표준 실험 조건 하에서 유기 합성에 널리 공지된 반응들을 사용하여, 하나 또는 다수의 단계로 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 작용기들의 적합한 상호전환 반응에 의해 화학식 I의 다른 화합물들로부터 수득할 수 있다. 상기 성분치환을 R1, R2 또는 R3에 따라 수행할 수 있으며 여기에는 예를 들어 알킬화제에 의한 처리에 의한 1차 또는 2차 아민 또는 알콜의 치환, 나이트로 기의 아민으로의 환원, 아민의 아미드, 설폰아미드, 설프아미드, 카바메이트 또는 유레아로의 전환, 아민과 아릴 할라이드와의 팔라듐-촉매화된 교차-커플링 등이 있다. 상기와 같은 상호전환 반응을 상기 반응식들에 개시된 임의의 적합한 합성 중간체에 따라서 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물에 따라 수행할 수 있다.
화학식 I 화합물의 염을 본 발명 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 수득하거나 또는 화학식 I의 화합물을 통상적인 방식으로 상기 염을 제공하기에 충분한 양의 목적하는 산(또는 염기)로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 반응식 2 내지 5 및 8에서, 상기 개시된 조건 하에서 사이클로프로판화 반응은 항상 화합물(3), (11), (15) 및 (22)의 트랜스-이성질체들의 라세미 혼합물을 생성시킨다. 상기 합성 과정을 상기와 같이 수득된 트랜스 라세미 혼합물을 사용하여 계속하는 경우, 상응하는 화학식 I의 화합물을 트랜스-이성질체들의 혼합물로서 수득한다. 마찬가지로, 반응식 6 및 7에서 상기 개시된 조건 하의 사이클로프로판화 반응은 화합물(34) 및 (40)의 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 생성시킨다. 상기 합성 과정을 상기 이성질체 혼합물을 사용하여 계속하는 경우, 화학식 I의 상응하는 화합물을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 시스 및 트랜스는 상기 사이클로프로필 고리 상의 -A-B 기 대 -NH-D 기의 배열을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법이 입체이성질체들의 혼합물을 생성시키는 경우, 화학식 I 화합물의 개별적인 입체이성질체를 널리 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산에 의한 염 형성에 이은 유리 염기의 분별 결정 및 재생에 의한 부분입체이성질체 쌍의 형성을 사용하는 입체이성질체들의 혼합물로서 수득되는 화학식 I의 화합물로부터의 분리에 의해서, 또는 키랄 예비 크로마토그래피에 의해서 수득할 수 있다. 한편으로, 키랄 분해에 대해 임의의 공지된 방법을 사용하여 광학적으로 순수한 또는 거울상 이성질체 풍부한 합성 중간체들을 수득할 수 있으며, 이어서 이들 중간체를 그 자체로서 후속 단계에, 상술한 합성 과정의 다양한 단계들에서 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 키랄 분리를 화학식 (7), (19), (25), (37) 또는 (48)의 트랜스-사이클로프로필아민에 따라 수행한다. 분리를 또한 상기 과정의 다른 단계들에서, 예를 들어 화학식 (34) 또는 (40)의 화합물에 따라 수행할 수 있다. 상기 트랜스 사이클로프로필아민(7), (19), (25), (37) 및 (48)의 거울상 이성질체를 수득하기에 적합한 방법은 트랜스-치환된 사이클로프로필아민을 용매 중에서 키랄 재결정화제와 접촉시키고(특히 상기 키랄 재결정화제의 염 및 상기 트랜스 치환된 사이클로프로필아민의 결정화에 충분한 조건 하에서); 상기 키랄 재결정화제 및 상기 트랜스 치환된 사이클로프로필아민의 결정화된 염을 단리하고, 이에 의해 트랜스 N-치환된 사이클로프로필아민의 거울상 이성질체를 제조함을 포함한다. 적합한 키랄 재결정화제는 S(+)만델산, D(-)타타르산, L(+)타타르산, L(-)다이-p-톨루오일 타타르산, 또는 R(-)만델산이다. 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란, 에탄올 또는 H2O와 이들의 혼합물이다.
한편으로, 당해 분야의 숙련가는 키랄 크로마토그래피를 사용함으로써 광학적으로 순수하거나 거울상이성질체 풍부한 최종 화합물(또는 합성 중간체)을 수득할 수 있다.
실시예
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서의 모든 실시예의 화합물에서, 입체화학 배열은, 도시된 구조가 보다 구체적인 배열을 나타낼 수도 있지만, 각 화합물에 대해 나타낸 화학명에 의해 한정된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명은 본 발명에 개시되고 정의된 화합물들의 모든 입체이성질체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학명에 의해 한정된 바와 같이 실시예에 개시된 화합물, 및 게다가 또한 각각의 도시된 구조에 나타낸 절대 배열을 갖는 상응하는 화합물을 포함한다.
하기의 약어들이 사용되었다:
ACN: 아세토나이트릴, AcOH: 아세트산, aq: 수성, Boc: 3급-부틸옥시카보닐, (Boc)2O: 다이-3급-부틸 다이카보네이트, brm: 넓은 다중선, brs: 넓은 단일선, Cu(acac)2: 구리(II) 아세틸아세토네이트, d: 이중선, DCE: 1,2-다이클로로에탄, DCM: 다이클로로메탄, DMF: N,N-다이메틸폼아미드, DMSO: 다이메틸설폭사이드, DPPA: 다이페닐포스포릴 아지드, Et2O: 다이에틸 에테르, EtOAc: 에틸 아세테이트, HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피, m: 다중선, MEM: 메톡시 메틸 에테르, MeOH: 메탄올, NBS: N-브로모숙신이미드, NMR: 핵자기 공명, Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), Pet 에테르: 석유 에테르, q: 사중선, Rf: 체류 인자, RT: 실온, s: 단일선, sat: 포화된, t: 삼중선, TEA: 트라이에틸아민, THF: 테트라하이드로퓨란, TLC: 박층 크로마토그래피, 잔트포스: 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐.
중간체 A: 1-(벤질옥시)-4-[(트랜스)-2-나이트로사이클로프로필]벤젠
Figure 112014047352640-pct00148
트라이메틸설폭소늄 요오다이드(0.62 g, 2.82 mmol)를 무수 DMSO(5 ㎖) 중의 t-BuOK(0.32 g, 2.82 mmol)의 용액에 나누어 가하였다. 10 분 후에 DMSO(5 ㎖) 중의 1-(벤질옥시)-4-[(E)-2-나이트로비닐]벤젠(0.60 g, 2.35 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 옮기고 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(10 ㎖)에 붓고 Et2O(3 x 10 ㎖)로 추출하고; 유기층들을 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매의 제거 후에, 잔류 오렌지색 오일을 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 0.16 g의 1-(벤질옥시)-4-[(트랜스)-2-나이트로사이클로프로필]벤젠[Rf = 0.5(20% EtOAc/헥산), 백색 고체, 26% 수율]을 제공하였다.
중간체 B: 트랜스-2-[4-(벤질옥시)페닐]사이클로프로판아민
Figure 112014047352640-pct00149
Zn 분진(1.97 g, 30 mmol)을 i-PrOH(25 ㎖) 및 HCl(11 ㎖의 2.7 N 수용액, 30 mmol) 중의 1-(벤질옥시)-4-[(트랜스)-2-나이트로사이클로프로필]벤젠(중간체 A, 0.81 g, 3.0 mmol)의 격렬히 교반된 용액에 30 분의 기간에 걸쳐 조금씩 나누어 가하였다. 17 시간 후에 상기 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 10 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 상기 여액을 농축시키고 10 ㎖의 물을 가하고, CH2Cl2(3 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매의 제거 후에, 조 생성물을 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 0.50 g의 (트랜스)-2-[4-(벤질옥시)페닐]사이클로프로판아민[Rf = 0.2(10% MeOH/CH2Cl2), 백색 고체, 70% 수율]을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00150
중간체 C: 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드
Figure 112014047352640-pct00151
칼륨 카보네이트(678 g, 4.91 mol)를 DMF(2 ℓ) 중의 4-하이드록시벤즈알데하이드(200 g, 1.63 mol)의 용액에 가한 다음 0 ℃에서 벤질 브로마이드(214 ㎖, 1.80 mol)를 가하고 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(3 ℓ)에 붓고, 고체를 여과하고 건조시켜 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드(230 g, 66%)를 수득하였다.
중간체 D: (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시)페닐)아크릴레이트
Figure 112014047352640-pct00152
트라이에틸 포스포노아세테이트(259 ㎖, 1.3 mol)를 -5 ℃에서 무수 THF(2 ℓ) 중의 칼륨-3급-부톡사이드(145 g, 1.29 mol)의 용액에 서서히 적가하고 30 내지 45 분 동안 교반하였다. 이어서 무수 THF(1.5 ℓ) 중의 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드(중간체 C, 230 g, 1.08 mol)의 용액을 -10 ℃에서 15 분의 기간에 걸쳐 서서히 적가하고 30 분간 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(1 ℓ)에 붓고 EtOAc(2 x 1.5 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 용액(1 ℓ), 물(1 ℓ), 염수(1 ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시)페닐)아크릴레이트(290 g, 95%)를 수득하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 E: (트랜스)-에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카복실레이트
Figure 112014047352640-pct00153
트라이메틸 설폭소늄 요오다이드(224 g, 1.02 mol)를 RT에서 20 분의 기간에 걸쳐 무수 DMSO(2 ℓ) 중의 NaH(40.8 g, 1.02 mol)의 현탁액에 나누어 가하고 등명한 용액이 형성될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 무수 DMSO(2 ℓ) 중의 (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시)페닐)아크릴레이트(중간체 D, 240 g, 0.85 mol)의 용액을 적가하고 RT에서 30 분간 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(2 ℓ)에 붓고, EtOAc(2 x 1 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수(1 ℓ), 염수(1 ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 회색 고체로서 (트랜스)-에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카복실레이트(142 g, 58.6%)를 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 F: (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카복실산
Figure 112014047352640-pct00154
4N NaOH 용액(4 ℓ)을 0 ℃에서 메탄올(1.2 ℓ) 중의 (트랜스)-에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카복실레이트(중간체 E, 250 g, 0.844 mol)의 용액에 가하고 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 물(1 ℓ)로 희석하고, 4N HCl 용액으로 산성화하고, EtOAc(2 x 2 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1 ℓ), 염수(1 ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 회색 고체로서 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카복실산(190 g, 84%)을 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 G: (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카보닐 아지드
Figure 112014047352640-pct00155
에틸 클로로포메이트(143 ㎖, 1.48 mol)를 -20 ℃에서 아세톤(2.8 ℓ) 중의 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카복실산(중간체 F, 190 g, 0.70 mol), 트라이에틸 아민(229 ㎖, 1.63 mol)의 용액에 가하고 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수(200 ㎖) 중의 NaN3(138 g, 2.1 mol)의 용액을 가하고 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc(2 ℓ)에 용해시키고, 물(2 ℓ), 염수(1 ℓ)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카보닐 아지드(178 g, 85.9%)를 제공하였다.
중간체 H: 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00156
3급-부탄올(2.6 ℓ) 중의 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카보닐 아지드(중간체 G, 178 g, 0.64 mol)의 용액을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 조 잔사를 (SiO2) EtOAc:Pet 에테르(4:96)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색 고체로서 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-(벤지옥시)페닐)사이클로프로필)카바메이트(78 g, 37.8%)를 수득하였다.
중간체 I: (E)-에틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)아크릴레이트
Figure 112014047352640-pct00157
트라이에틸 포스포노아세테이트(26.6 g, 118.8 mmol)를 -5 ℃에서 무수 THF(200 ㎖) 중의 칼륨-3급-부톡사이드(14.5 g, 129.6 mmol)의 혼합물에 서서히 적가하고, 20 분 동안 교반하고 이어서 무수 THF(100 ㎖) 중의 6-브로모피리딘-3-카복스알데하이드(20 g, 108 mmol)의 용액을 -5 ℃에서 서서히 적가하고 30 분간 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(350 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 용액(250 ㎖), 물(250 ㎖) 및 염수(250 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 액체로서 (E)-에틸 3-(6-브로모피리딘-3-일) 아크릴레이트(20 g, 72.9%)를 수득하였다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 J: (트랜스)-에틸-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실레이트
Figure 112014047352640-pct00158
트라이메틸 설폭소늄 요오다이드(20.8 g, 94.7 mmol)를 rt에서 무수 DMSO(400 ㎖) 중의 나트륨 하이드라이드(4 g, 170.6 mmol)의 현탁액에 조금씩 나누어 가하고, 등명한 용액이 수득될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 무수 DMSO(20 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(6-브로모피리딘-3-일) 아크릴레이트(중간체 I, 20 g, 78.7 mmol)의 용액을 가하고 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(700 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 350 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(250 ㎖), 염수(250 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 액체로서 (트랜스)-에틸-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실레이트(10 g, 47%)를 제공하였다.
중간체 K: (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00159
4N NaOH 용액(60 ㎖)을 메탄올(100 ㎖) 중의 (트랜스)-에틸-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실레이트(중간체 J, 10 g, 37.1 mmol)의 용액에 가하고 상기 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 용매를 증발시키고 잔사를 빙수(250 ㎖)로 희석하고 4N HCl 용액으로 산성화하고, 수성층을 EtOAc(2 x 350 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(250 ㎖), 염수(250 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 밝은 갈색 고체로서 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드(5 g, 55.8%)를 제공하였다.
중간체 L: (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카보닐 아지드
Figure 112014047352640-pct00160
에틸 클로로포메이트(5.8 ㎖, 62 mmol)를 -5 ℃에서 아세톤(100 ℃) 중의 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산 하이드로클로라이드(중간체 K, 5 g, 20.7 mmol) 및 Et3N(14.2 ㎖, 103.7 mmol)의 용액에 가하고, 이어서 반응 혼합물을 -5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수(10 ㎖) 중의 NaN3(2.7 g, 41.4 mmol)의 용액을 가하고 RT에서 30 분간 교반하였다. 완료 후에 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 조 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시키고, 물(80 ㎖), 염수(80 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 검질 액체로서 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카보닐 아지드(2.5 g, 45.5%)를 수득하였다.
중간체 M: 3급-부틸 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필카바메이트
Figure 112014047352640-pct00161
3급-부탄올(80 ㎖) 중의 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카보닐 아지드(중간체 L, 2.5 g, 9.36 mmol)의 용액을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔사를 물(100 ㎖)에 용해시키고 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 EtOAc:헥산(2:8)으로 용출시킴으로써 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 3급-부틸 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필카바메이트(1.1 g, 37.5%)를 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00162
중간체 N: (E)-에틸 3-(4-브로모페닐)아크릴레이트
Figure 112014047352640-pct00163
트라이에틸 포스포노아세테이트(13.1 g, 0.0589 mol)의 용액을 -5 ℃에서 무수 THF(150 ㎖) 중의 칼륨-3급-부톡사이드(6.59 g, 0.0589 mol)의 용액에 서서히 (적)가하고, 동일한 온도에서 30 내지 45 분 동안 교반하고, 이어서 무수 THF(50 ㎖) 중의 4-브로모 벤즈알데하이드(10 g, 0.054 mol)의 용액을 -5 ℃에서 15 분의 기간에 걸쳐 서서히 적가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 상기 반응 혼합물을 교반하였다. TLC에 의해 반응의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(300 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 용액(200 ㎖), 물(200 ㎖), 염수(200 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 담녹색 액체로서 조 (E)-에틸 3-(4-브로모페닐)아크릴레이트(10 g, 72%)를 수득하였다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 O: (트랜스)-에틸 2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복실레이트
Figure 112014047352640-pct00164
트라이메틸 설폭소늄 요오다이드(5.19 g, 0.0236 mol)를 20 분의 기간에 걸쳐 rt에서 무수 DMSO(80 ㎖) 중의 나트륨 하이드라이드(0.44 g, 0.0236 mol)의 현탁액에 조금씩 나누어 서서히 가하고 등명한 용액이 형성될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 무수 DMSO(20 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(4-브로모페닐) 아크릴레이트(중간체 N, 5 g, 0.01968)의 용액을 서서히 적가하고 rt에서 30 분 동안 교반하였다. TLC에 의해 검사된, 반응의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(200 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수(2 x 150 ㎖), 염수(150 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 녹색 액체로서 (트랜스)에틸 2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복실레이트(4 g, 75.9%)를 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 P: (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복실산
Figure 112014047352640-pct00165
4N NaOH(20 ㎖)를 메탄올(40 ㎖) 중의 (트랜스)-에틸 2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복실레이트(중간체 O, 4 g, 0.0149 mol)의 용액에 가하고 rt에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 검사된, 반응의 완료 후에, 상기 용매를 증발시키고 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고, 4N HCl 용액으로 산성화하고, 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복실산(2.59 g, 72%)을 수득하였다.
중간체 Q: (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카보닐 아지드
Figure 112014047352640-pct00166
에틸 클로로포메이트(1.9 ㎖)를 -20 ℃에서 아세톤(60 ㎖) 중의 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복실산(중간체 P, 4 g, 0.0165 mol) 및 Et3N(2.51 ㎖, 0.0199 mol)의 용액에 가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수(5 ㎖) 중의 NaN3(1.3 g, 0.0199 mol)의 용액을 가하고 rt에서 30 분간 교반하였다. TLC에 의해 검사된, 반응의 완료 후에, 용매를 증발시키고, 조 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고, 물(40 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카보닐 아지드(4 g)를 수득하였다. 조 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 R: 3급-부틸 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필카바메이트
Figure 112014047352640-pct00167
3급-부탄올(40 ㎖) 중의 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카보닐 아지드(중간체 Q, 4 g)의 용액을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 검사된, 반응의 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 물(50 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 EtOAc:석유 에테르(2:98)로 용출시킴으로써 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3급-부틸 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필카바메이트(2.5 g, 48%)를 수득하였다.
Figure 112014047352640-pct00168
중간체 S: (E)-에틸 3-(피리딘-3-일)아크릴레이트
Figure 112014047352640-pct00169
트라이에틸 포스포노아세테이트(66.75 ㎖, 336.44 mmol)의 용액을 -5 ℃에서 무수 THF(300 ㎖) 중의 칼륨-3급-부톡사이드(37.7 g, 280.37 mmol)의 용액에 10 분의 기간에 걸쳐 적가하고, 0 ℃에서 30 동안 교반하였다. 이어서 무수 THF(50 ㎖) 중의 니코틴알데하이드(30 g, 280.37 mmol)의 용액을 0 ℃에서 15 분의 기간에 걸쳐 적가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(150 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 용액(200 ㎖), 물(200 ㎖), 염수(200 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 액체 (E)-에틸 3-(피리딘-3-일)아크릴레이트(42 g, 84.67%)를 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 T: (트랜스)-에틸 2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카복실레이트
Figure 112014047352640-pct00170
트라이메틸 설폭소늄 요오다이드(14.90 g, 67.76 mol)를 20 분의 기간에 걸쳐 rt에서 무수 DMSO(100 ㎖) 중의 NaH(2.71 g, 67.76 mmol)의 현탁액에 조금씩 나누어 가하고 등명한 용액이 형성될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 무수 DMSO(50 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(피리딘-3-일) 아크릴레이트(중간체 S, 10 g, 56.47 mmol)의 용액을 적가하고 rt에서 20 분 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(200 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수(150 ㎖), 염수(150 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 담갈색 액체로서 (트랜스)-에틸 2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카복실레이트(4 g, 37.07%)를 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 U: (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산
Figure 112014047352640-pct00171
NaOH(H2O 45 ㎖ 중의 7.116 g, 177.92 mmol)의 용액을 0 ℃에서 메탄올(170 ㎖) 중의 (트랜스)-에틸 2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카복실레이트(중간체 T, 17 g, 88.96 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고, 아세트산으로 중화시키고 EtOAc(4 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 회색 고체로서 (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산(9 g, 62.06%)를 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 V: (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카보닐 아지드
Figure 112014047352640-pct00172
에틸 클로로포메이트(6.89 ㎖, 71.15 mol)를 -20 ℃에서 아세톤(90 ㎖) 중의 (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산(중간체 U, 9 g, 55.194 mmol) 및 트라이에틸 아민(11.03 ㎖, 82.79 mmol)의 용액에 가하고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수(25 ㎖) 중의 NaN3(5.38 g, 82.79 mmol)의 용액을 가하고 rt에서 30 분간 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc(100 ㎖)에 용해시키고, 물(2 x 50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카보닐 아지드(8.4 g, 81%)를 제공하였다. 조 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 W: 3급-부틸 (트랜스)-2-(피리딜-3-일)사이클로프로필)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00173
3급-부탄올(85 ㎖) 중의 (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카보닐 아지드(중간체 V, 8.4 g, 44.66 mmol)의 용액을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 조 잔사를 EtOAc:석유 에테르(25:75)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 무색 액체로서 3급-부틸 (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필카바메이트(3.9 g, 37.32%)를 제공하였다.
중간체 X: (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00174
다이옥산(10 ㎖) 중의 HCl을 0 ℃에서 1,4-다이옥산(10 ㎖) 중의 3급-부틸 (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필카바메이트(중간체 W, 2 g, 8.541 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 다이에틸 에테르(20 ㎖)에 이어서 헥산(20 ㎖)으로 연마하여 (트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(1.2 g, 82.7%)를 수득하였다.
중간체 Y: (E)-에틸 3-(티아졸-5-일)아크릴레이트
Figure 112014047352640-pct00175
트라이에틸 포스포노아세테이트(11.88 g, 53.03 mmol)의 용액을 -5 ℃에서 무수 THF(100 ㎖) 중의 칼륨-3급-부톡사이드(5.94 g, 53.03 mmol)의 용액에 적가하고, 30 동안 교반하였다. 이어서 무수 THF(25 ㎖) 중의 티아졸-5-카브알데하이드(5 g, 44.19 mmol)의 용액을 -5 ℃에서 15 분의 기간에 걸쳐 적가하고, 30 분 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(150 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 용액(100 ㎖), 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체로서 조 (E)-에틸 3-(티아졸-5-일)아크릴레이트(10 g, 82.3%)를 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 Z: (트랜스)-에틸 2-(티아졸-5-일)사이클로프로판카복실레이트
Figure 112014047352640-pct00176
트라이메틸 설폭소늄 요오다이드(14.40 g, 65.49 mol)를 20 분의 기간에 걸쳐 rt에서 무수 DMSO(200 ㎖) 중의 NaH(2.61 g, 108.75 mmol)의 현탁액에 조금씩 나누어 가하고 등명한 용액이 형성될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 무수 DMSO(50 ㎖) 중의 (E)-에틸 3-(티아졸-5-일)아크릴레이트(중간체 Y, 10 g, 54.57 mmol)의 용액을 적가하고 rt에서 30 분 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(100 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 적색을 띤 갈색 액체로서 트랜스-에틸 2-(티아졸-5-일)사이클로프로판카복실레이트(8 g, 61.9%)를 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 AA: (트랜스)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판카복실산
Figure 112014047352640-pct00177
4 N NaOH 용액(40 ㎖)을 메탄올(80 ㎖) 중의 (트랜스)-에틸 2-(티아졸-5-일)사이클로프로판카복실레이트(중간체 Z, 8 g, 40.55 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고, 아세트산으로 산성화하고 EtOAc(2 x 75 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 트랜스-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판카복실산(4 g, 58.30%)를 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 AB: (트랜스)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판카보닐 아지드
Figure 112014047352640-pct00178
에틸 클로로포메이트(3.34 g, 30.76 mmol)를 -20 ℃에서 아세톤(40 ㎖) 중의 트랜스-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판카복실산(중간체 AA, 4 g, 26.3 mmol) 및 트라이에틸 아민(3.62 g, 35.50 mmol)의 용액에 가하고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서 수(10 ㎖) 중의 NaN3(2.84 g, 47.33 mmol)의 용액을 가하고 rt에서 30 분간 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 조 잔사를 EtOAc(100 ㎖)에 용해시키고, 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 액체로서 트랜스-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판카보닐 아지드(3 g, 58.7%)를 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 AC: 3급-부틸 ((트랜스)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00179
3급-부탄올(60 ㎖) 중의 트랜스-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판카보닐 아지드(중간체 AB, 3 g, 15.44 mmol)의 용액을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 물(50 ㎖)에 용해시키고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 EtOAc:석유 에테르(20:80)를 사용함으로서 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 담황색 액체로서 3급-부틸 트랜스-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필카바메이트(1.1 g, 29.64%)를 수득하였다.
중간체 AD: (트랜스)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00180
다이옥산(10 ㎖) 중의 HCl을 15 ℃에서 다이옥산(10 ㎖) 중의 3급-부틸 트랜스-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필카바메이트(중간체 AC, 1.1 g, 45.83 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 EtOAc로 연마하여 담황색 고체로서 트랜스-2-(티아졸-5-일)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(600 ㎎, 74.8%)를 제공하였다.
중간체 AE: 3급-부틸 ((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00181
CH3CN:H2O(4:1)(10 ㎖) 중의 3급-부틸 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필카바메이트(중간체 M, 100 ㎎, 0.32 mmol), 칼륨 카보네이트(132 ㎎, 0.96 mmol) 및 3-트라이플루오로메틸벤젠보론산(72 ㎎, 0.38 mmol)의 용액을 30 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(37 ㎎, 0.032 mmol)을 가하고 10 분간 탈기시키고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수(100 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(5 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(70 ㎖), 염수(70 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 EtOAc:석유 에테르(1:9)를 사용함으로써 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3급-부틸 (트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필카바메이트(70 ㎎, 58.3%)를 수득하였다.
Figure 112014047352640-pct00182
중간체 AF: (트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로판아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00183
다이에틸 에테르(5 ㎖) 중의 HCl을 0 ℃에서 다이에틸 에테르(10 ㎖) 중의 3급-부틸 (트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필카바메이트(중간체 AE, 70 ㎎, 0.185 mmol)의 용액에 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 적가하고 이어서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에서 여과하고 헥산(10 ㎖), EtOAc(5 ㎖)으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 담황색 분말로서 (트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(50 ㎎, 86.2%)를 수득하였다.
Figure 112014047352640-pct00184
중간체 AG: 3급-부틸 ((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00185
아세토나이트릴:물(4:1) 중의 3급-부틸 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필카바메이트(중간체 R, 1 g, 3.2 mmol), 칼륨 카보네이트(1.31 g, 9.6 mmol) 및 3-(트라이플루오로메틸) 페닐보론산(0.73 g, 3.8 mmol)의 용액을 30 분 동안 탈기시켰다. 이어서 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(36 ㎎, 0.032 mmol)을 가하고 10 분간 다시 탈기시키고 반응 혼합물을 환류 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수(50 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(70 ㎖), 염수(70 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 EtOAc:석유 에테르(2:8)를 사용함으로써 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3급-부틸 ((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)카바메이트(0.8 g, 66%)를 수득하였다.
중간체 AH: (트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00186
다이에틸 에테르(3 ㎖) 중의 HCl을 10 ℃에서 다이에틸 에테르(5 ㎖) 중의 3급-부틸 (트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)카바메이트(중간체 AG, 200 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 적가하고 이어서 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 헥산(5 ㎖), 다이에틸 에테르(5 ㎖)로 연마하고 감압 하에서 건조시켜 백색 고체로서 (트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(140 ㎎, 77.8%)를 수득하였다.
Figure 112014047352640-pct00187
중간체 AI: 4,4-다이메톡시사이클로헥산카복스아미드
Figure 112014047352640-pct00188
메탄올(2 ㎖) 중의 HCl을 RT에서 메탄올(2 ㎖) 중의 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(5 g, 29.41 mmol)의 용액에 가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하고 이어서 수성 암모니아(30 ㎖)를 가하고 밀폐된 튜브에서 90 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 4,4-다이메톡시사이클로헥산카복스아미드(1.2 g, 31.8%)를 제공하였다.
중간체 AJ: 4-옥소사이클로헥산카복스아미드
Figure 112014047352640-pct00189
p-톨루엔 설폰산(500 ㎎, 2.90 mmol)을 아세톤-물(1:1)(20 ㎖) 중의 4,4-다이메톡시사이클로헥산카복스아미드(중간체 AI, 1.2 g, 7.36 mmol)의 용액에 가하고 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수(20 ㎖)에 붓고, 클로로폼 중의 40% 아이소프로판올(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 10% 다이클로로메탄으로 세척하여 백색 고체로서 4-옥소사이클로헥산카복스아미드(410 ㎎, 45.55%)를 제공하였다.
중간체 AK: 4-아미노사이클로헥산온 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00190
다이옥산(1 ㎖) 중의 HCl을 5 ℃에서 다이옥산(2 ㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(200 ㎎, 0.938 mmol)의 용액에 적가하고 RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 고체 잔사를 Et2O(10 ㎖)로 연마하고 건조시켜 회색 고체로서 4-아미노사이클로헥산온 하이드로클로라이드(150 ㎎, 100%)를 제공하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
중간체 AL: N-(4-옥소사이클로헥실)메탄설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00191
메탄 설포닐 클로라이드(1.83 g, 16.07 mmol)를 ACN-THF(1:1)(30 ㎖) 중의 4-아미노사이클로헥산온 하이드로클로라이드(중간체 AK, 1.5 g, 13.39 mmol)의 용액에 적가하고 이어서 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 조 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체로서 N-(4-옥소사이클로헥실)메탄 설폰아미드(990 ㎎, 38.6%)를 제공하였다.
중간체 AM: (R)-3급-부틸 (1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00192
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(0.76 g, 4.88 mmol)을 DCE(65 ㎖) 중의 (R)-3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(1.0 g, 5.36 mmol)의 용액에 가하고 15 분간 교반하였다. 이어서 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.55 g, 7.32 mmol)를 0 ℃에서 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 잔사를, 헥산:메틸 3급-부틸 에테르(80:20)를 용출시킴으로써 SiO2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-3급-부틸 (1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(1.53 g, 96.8%)를 제공하였다.
중간체 AN: (R)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)사이클로헥산온
Figure 112014047352640-pct00193
1,4-다이옥산(5 ㎖) 중의 HCl을 15 ℃에서 다이옥산(25 ㎖) 중의 (R)-3급-부틸 (1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(중간체 AM, 1.53 g, 8.39 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 포화된 Na2CO3 용액(50 ㎖)을 가하고, 용매를 증발시키고 잔사를 Et2O로 연마하고 건조시켜 (R)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)사이클로헥산온(0.61 g, 71.5%)을 제공하였다.
중간체 AO: (R)-3급-부틸 (1-(4-옥소사이클로헥실)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00194
다이-t-부틸 다이카보네이트(1.77 g, 9.98 mmol)를 수(6 ㎖) 중의 (R)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)사이클로헥산온(0.61 g, 3.34 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖) 및 AcOEt(50 ㎖)으로 세척하였다. 이어서 유기층들을 H2O(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 잔사를 헥산:메틸 3급-부틸 에테르(80:20)를 용출시킴으로써 SiO2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-3급-부틸 (1-(4-옥소사이클로헥실)피롤리딘-3-일)카바메이트(0.23 g, 23.9%)를 제공하였다.
중간체 AP: 1-에틸-3-(4-옥소사이클로헥실)유레아
Figure 112014047352640-pct00195
아이소시아네이토에탄(237 ㎎, 3.34 mmol) 및 트라이에틸아민(0.85 ㎖, 6.68 mmol)을 톨루엔(5 ㎖) 중의 4-아미노사이클로헥산온 하이드로클로라이드(중간체 AK, 500 ㎎, 3.34 mmol)의 용액에 가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 조 잔사를 EtOAc:석유 에테르(3:7)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 1-에틸-3-(4-옥소사이클로헥실)유레아(600 ㎎, 98%)를 제공하였다.
중간체 AQ: 4-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤즈알데하이드
Figure 112014047352640-pct00196
THF(50 ㎖) 중의 4-하이드록시벤즈알데하이드(50 g, 409 mmol)를 적가하고 30 분의 기간에 걸쳐 0 ℃에서 THF(750 ㎖) 중의 나트륨 하이드라이드(19.6 g, 817 mmol)의 현탁액에 서서히 적가하고 15 분간 교반한 다음 0 ℃에서 1-(클로로메톡시)-2-메톡시에탄(MEM 클로라이드, 61.10 g, 490 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 30 분간 교반하고, 완료 후에 빙수(500 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 750 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 빙수(500 ㎖), 염수(500 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 담황색 액체로서 4-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤즈알데하이드(52 g, 50%)를 제공하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 AR: (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판아민
Figure 112014047352640-pct00197
10 ℃에서 1,4-다이옥산(100 ㎖) 중의 3급-부틸 트랜스-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필카바메이트(중간체 R, 10 g, 32.05 mmol)의 용액에 다이옥산(50 ㎖) 중의 HCl을 가하고 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 빙수에 용해시키고, 포화된 NaHCO3로 염기화하고 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판아민(6.2 g, 91%)을 제공하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 AS: 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00198
3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(5 g, 23.58 mmol)를 DCE(100 ㎖) 중의 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판아민(중간체 AR, 5 g, 23.58 mmol)의 용액에 가한 다음 AcOH(1.41 g, 23.58 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 5 분간 교반하고 이어서 0 ℃로 냉각시킨 후에 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(8.9 g, 42.45 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 완료 후에 포화된 수성 NaHCO3에 붓고 DCM(2 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/EtOAc 7:3)에 의해 정제시켜 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(6.2 g, 64%)를 제공하였다.
중간체 AT: 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00199
NaOH 용액(1.96 g, 49 mmol)을 1,4-다이옥산/H2O(9:1, 100 ㎖) 중의 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(중간체 AS, 5 g, 12.25 mmol)의 용액에 가한 다음 Boc 무수물(4 g, 18.37 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 완료 후에, 물(50 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르 2:8)에 의해 정제시켜 무색 액체로서 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(5.2 g, 83%)를 제공하였다.
중간체 AU: (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판아민
Figure 112014047352640-pct00200
상기 화합물을 중간체 AR에 개시된 방법에 따라 각각의 출발 물질 (3급-부틸 ((트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트)를 사용하여 합성하여 표제 화합물 1.2 g을 생성시켰다.
중간체 AV: (2-브로모-1-플루오로에틸)벤젠
Figure 112014047352640-pct00201
트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(36.3 ㎖, 216.01 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(30.75 g, 172.8 mmol)를 0 ℃에서 DCM(150 ㎖) 중의 스타이렌(15 g, 144.0 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 수성 NH4OH 용액(150 ㎖)으로 중화시키고 DCM(2 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 0.1N HCl 용액(100 ㎖), 5% NaHCO3 용액(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 갈색 액체로서 (2-브로모-1-플루오로에틸)벤젠(25 g, 85%)을 제공하였다.
중간체 AW: (1-플루오로비닐)벤젠
Figure 112014047352640-pct00202
KOtBu(27.77 g, 247.54 mmol)를 0 ℃에서 펜탄(250 ㎖) 중의 (2-브로모-1-플루오로에틸)벤젠(중간체 AV, 25 g, 123.7)의 용액에 조금씩 가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 완료 후에, RT로 냉각시키고, 이어서 빙수(150 ㎖)에 붓고 헥산(2 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 5% NaHCO3 용액(150 ㎖), 0.05 M HCl 용액(150 ㎖), 물(150 ㎖), 염수(150 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 담황색 액체로서 (1-플루오로비닐)벤젠(13 g, 86%)을 제공하였다.
중간체 AX: 에틸 2-플루오로-2-페닐사이클로프로판카복실레이트(시스/트랜스)
Figure 112014047352640-pct00203
구리(II) 아세틸아세토네이트(321 ㎎, 1.23 mmol)를 무수 DCM(10 ㎖)에 용해시키고 수분간 교반한 후에 몇 방울의 페닐 하이드라진을 가하였다. 상기 용액을 RT에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 무수 DCM(50 ㎖) 중의 (1-플루오로비닐)벤젠(중간체 AW, 5 g, 40.98 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 가열 환류시킨 후에, CH2Cl2 중의 에틸 다이아조아세테이트(6.46 ㎖, 61.47 mmol)의 용액을 60 분간 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 14 시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 완료 후에 실온으로 냉각시키고, DCM(50 ㎖)으로 희석하고, Na2CO3 용액(25 ㎖), 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 상기 조 잔사를 DCM:헥산(10:90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 에틸 2-플루오로-2-페닐사이클로프로판카복실레이트(시스)(540 ㎎, 6.3%) 및 에틸 2-플루오로-2-페닐사이클로프로판카복실레이트(트랜스)(480 ㎎, 5.6%)를 제공하였다.
중간체 AY: (시스)-에틸 2-페닐사이클로프로판카복실레이트
Figure 112014047352640-pct00204
에틸 다이아조 아세테이트(10.09 ㎖, 96.01 mmol)를 무수 클로로폼(200 ㎖) 중의 스타이렌(10 g, 96.01 mmol)의 용액에 가한 다음 Cu(I)Cl(촉매)를 가하고 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 상기 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르 1:9)에 의해 정제시켜 무색 액체로서 (시스)-에틸 2-페닐사이클로프로판카복실레이트(1.7 g, 9.3%)를 제공하였다.
중간체 AZ: N-(3-브로모-4-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00205
메탄설포닐 클로라이드(55.82 ㎖, 0.494 mmol)를 0 ℃에서 피리딘(1 ㎖) 중의 3-브로모-4-메톡시아닐린(100 ㎎, 0.494 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수(10 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(3 x 10 ㎖), 염수(15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 EtOAc:헥산(3:7)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 N-(3-브로모-4-메톡시페닐)메탄설폰아미드(137 ㎎, 99%)를 제공하였다.
중간체 BA: N-(4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)메탄설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00206
다이옥산(5.5 ㎖) 중의 N-(3-브로모-4-메톡시페닐)메탄설폰아미드(중간체 AZ, 136 ㎎, 0.485 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(147 ㎎, 0.58 mmol) 및 KOAc(87.3 ㎎, 0.888 mmol)의 용액을 30 분간 탈기시키고, 이어서 PdCl2(dppf)2(17.7 ㎎, 0.020 mmol)를 가하고 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 물(10 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(10 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:석유 에테르 1:9)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 N-(4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)메탄설폰아미드(100 ㎎, 63%)를 제공하였다.
중간체 BB: 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조나이트릴
Figure 112014047352640-pct00207
상기 화합물을 중간체 BA에 개시된 방법에 따라, 각각의 출발 물질 (3-브로모-5-메톡시벤조나이트릴)을 사용함으로써 합성하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.4 g을 생성시켰다.
중간체 BC((트랜스)-에틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)사이클로프로판카복실레이트), BD((트랜스)-에틸 2-(2-브로모티아졸-5-일)사이클로프로판카복실레이트) 및 BE((트랜스)-에틸 2-(4-((2-메톡시에톡시)메톡시)페닐)사이클로프로판카복실레이트)
이들 중간체를, 중간체 T를 수득하기 위해 개시된 바와 동일한 방법에 따라(니코틴알데하이드에 호르너-와즈워쓰-에몬스 반응을 가하여 중간체 S를 수득하고, 이어서 상기 중간체에 사이클로프로판화 반응을 가하여 중간체 T를 생성시켰다) 하기에 나타낸 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 알데하이드로부터 출발하여 합성하였다:
Figure 112014047352640-pct00208
중간체 BF((트랜스)-2-(5-브로모티오펜-2-일)사이클로프로판아민), BG((트랜스)-2-(2-브로모티아졸-5-일)사이클로프로판아민), BH(4-((트랜스)-2-아미노사이클로프로필)페놀), BI((시스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로판아민), BJ((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로판아민)) 및 BK((시스)-2-페닐사이클로프로판아민)
이들 중간체를 중간체 T로부터 중간체 X를 수득하기 위해 개시된 바와 동일한 방법((트랜스)-에틸 2-(피리딘-3-일)사이클로프로판카복실레이트를 가수분해시켜 중간체 U를 수득하고, 이어서 상기 중간체에 커티우스 반응을 가하여, 먼저 중간체 V를, 이어서 중간체 W를 생성시키고, 최종 Boc-탈보호로 중간체 X를 생성시킨다)에 따라 각각의 중간체들을 사용함으로써 합성하였다.
중간체 BF, BH 및 BK를 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
중간체 BG, BI 및 BJ를 Boc-탈보호 단계에서 산성 처리 후에 포화된 NaHCO3 수용액으로 염기화시키고 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112014047352640-pct00209
중간체 BL: 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-하이드록시페닐)사이클로프로필)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00210
K2CO3(20.36 g, 147.56 mmol) 및 (Boc)2O(16.8 ㎖, 70.27 mmol)를 1,4-다이옥산(78 ㎖) 및 수(195 ㎖) 중의 4-((트랜스)-2-아미노사이클로프로필)페놀 하이드로클로라이드(중간체 BI, 13 g, 70.27 mmol)의 용액에 가하고 16 시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물(300 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(75 ㎖), 염수(75 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:석유 에테르 3:7)에 의해 정제시켜 갈색의 농후한 점성 액체로서 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-하이드록시페닐)사이클로프로필)카바메이트(14 g, 80%)를 제공하였다.
중간체 BM(3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트) BN(3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(5-브로모티오펜-2-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트) 및 BO(3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(5-브로모티아졸-5-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트)
이들 중간체를, 중간체 AR로부터 중간체 AS를 수득하기 위해 개시된 바와 동일한 방법(환원적 알킬화)에 따라, 각각의 출발 중간체를 사용함으로써 합성시켰다.
Figure 112014047352640-pct00211
중간체 BP(3급-부틸 ((트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트) 및
BQ(3급-부틸 ((트랜스)-2-(2-브로모티아졸-5-일)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트)
이들 중간체를, 중간체 AS로부터 중간체 AT를 수득하기 위해 개시된 바와 동일한 방법(Boc-탈보호)에 따라, 각각의 출발 중간체를 사용함으로써 합성시켰다.
Figure 112014047352640-pct00212
중간체 BR: 3급-부틸 ((트랜스)-2-(3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)(4-(3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00213
ACN-H2O 8:2(20 vol) 중의 ((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(중간체 AT, 1.5 g, 3.32 mmol), (3-아미노페닐)보론산(484 ㎎, 2.35 mmol) 및 K2CO3(805 ㎎, 5.88 mmol)의 용액을 15 분간 탈기시킨 후에, Pd(PPh3)4(68 ㎎, 0.06 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 완료 후에, 빙수에 붓고 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:석유 에테르 3:7)에 의해 정제시켜 검질 고체로서 3급-부틸 ((트랜스)-2-(3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(1.23 g, 71%)를 제공하였다.
중간체 BS (N-(4'-((트랜스)-2-아미노사이클로프로필)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄설폰아미드), BT (3-(5-((트랜스)-2-아미노사이클로프로필)피리딘-2-일)-5-메톡시벤조나이트릴) 및 BU (5-(5-((트랜스)-2-아미노사이클로프로필)피리딘-2-일)-2-메틸페놀)
이들 중간체를 중간체 AH로부터 중간체 R을 수득하기 위해 개시된 바와 동일한 방법(중간체 R을 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산과 스즈키 커플링시켜 중간체 AG를 수득하고 나중에 Boc-탈보호시켜 중간체 R을 생성시킨다)에 따라, 하기에 나열된 각각의 출발 중간체 및 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 보론산 또는 에스터 유도체를 사용함으로서 합성하였다.
이들 중간체를 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112014047352640-pct00214
실시예 1: N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00215
단계 1:
아세트산(586 ㎎, 9.77 mmol)을 DCE(26 ㎖) 중의 트랜스-2-페닐사이클로프로판아민(1.3 g, 9.77 mmol) 및 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(2.08 g, 9.77 mmol)의 용액에 가하고 5 분간 교반하였다. 이어서 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(3.72 g, 17.5 mmol)를 0 ℃에서 가하고 RT에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖), 물(50 ㎖), 염수(40 ㎖)로 희석하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 EtOAc:석유 에테르(1:9)를 용출시킴으로써 SiO2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 액체로서 3급-부틸 4-(트랜스-2-페닐사이클로프로필아미노)사이클로헥실 카바메이트(2.5 g, 77.6%)를 제공하였다.
단계 2:
1,4 다이옥산(10 ㎖) 중의 HCl을 15 ℃에서 다이옥산(25 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(트랜스-2-페닐사이클로프로필아미노)사이클로헥실 카바메이트(2.45 g, 7.57 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 Et2O로 연마하고 건조시켜 회색 고체로서 N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 다이하이드로클로라이드(1.5 g, 67.5%)를 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00216
상기에서 수득한 N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민은 4 가지 이성질체들의 혼합물이며, 상기 이성질체들은 상기 사이클로프로필 고리에 관한 2 개의 상이한(트랜스) 배치(이들은 각각 (1R,2S) 및 (1S,2R)이다)와 상기 사이클로헥산 고리에 관한 시스 및 트랜스 배치와의 조합에 상응한다.
실시예 2: (시스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드
단계 1:
0 ℃에서 EtOH(6 ㎖) 중의 트랜스-2-페닐사이클로프로판아민(1.1 g, 8.2 mmol)의 용액에, 0 ℃에서 D(-)타타르산(1.24 g, 8,2 mmol)을 가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 고체를 여과하고 건조시켜 타르트레이트 염(2.15 g, 91.8%)으로서 트랜스-2-페닐사이클로프로판아민을 제공하였다. 상기 염을 아이소프로판올(IPA):수(3:1)(20 ㎖) 중에 용해시키고 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 등명한 용액을 RT로 냉각시켰다. 상기 분리된 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(50 ㎖)에 용해시키고, NaOH 용액으로 염기화하고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 (1S,2R)-2-페닐사이클로프로판아민(510 ㎎, 46.3%)을 제공하였다.
단계 2:
0 ℃에서 DCE(10 ㎖) 중의 (1S,2R)-2-페닐사이클로프로판아민(450 ㎎, 3.38 mmol), 3급-부틸-4-옥소사이클로헥실카바메이트(792 ㎎, 3.72 mmol) 및 아세트산(202 ㎎, 3.38 mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.29 g, 6.09 mmol)를 가하고 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 조 잔사를 물(25 ㎖)에 용해시키고 NaHCO3로 염기화하고, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 물질을 EtOAc:석유 에테르(3:7)를 용출시킴으로써 SiO2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3급-부틸 ((트랜스)-4-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(210 ㎎, 18.8%) 및 3급-부틸 (시스)-4-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(280 ㎎, 25.1%)를 제공하였다.
단계 3:
10 ℃에서 1,4 다이옥산(2 ㎖) 중의 3급-부틸 ((시스)-4-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(190 ㎎, 0.57 mmol)의 용액에 1,4 다이옥산(2 ㎖) 중의 HCl을 적가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 고체를 Et2O와 함께 교반하고, 여과하고 건조시켜 회색 고체로서 (시스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드(110 ㎎, 71.89%)를 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00217
실시예 3: (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드
상기 화합물을 실시예 2에 개시된 바와 동일한 과정에 따라, 그러나 단계 3에서 중간체로서 3급-부틸 ((트랜스)-4-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트에 대해 Boc-탈보호 반응을 수행하여 합성하여 회색 고체로서 120 ㎎(수율 = 59.4%)을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00218
실시예 4: (시스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드
단계 1:
0 ℃에서 EtOH(5.4 ㎖) 중의 트랜스-2-페닐사이클로프로판아민(실시예 2에서 단계 1로서 개시된 반응의 모액으로부터 회수된 조 물질)(0.8 g, 6.01 mmol)의 용액에, 0 ℃에서 L(+)타타르산(0.90 g, 6.01 mmol)을 가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 고체를 여과하고 건조시켜 타르트레이트 염(1.5 g, 88.2%)으로서 트랜스-2-페닐사이클로프로판아민을 제공하였다. 상기 염을 IPA:수(3:1)(15 ㎖) 중에 용해시키고 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 등명한 용액을 RT로 냉각시켰다. 상기 분리된 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(50 ㎖)에 용해시키고, NaOH 용액으로 염기화하고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(320 ㎎)을 제공하였다.
단계 2:
0 ℃에서 DCE(8 ㎖) 중의 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(280 ㎎, 1.21 mmol), 3급-부틸-4-옥소사이클로헥실카바메이트(309 ㎎, 1.45 mmol) 및 아세트산(72 ㎎, 1.21 mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(461 ㎎, 2.17 mmol)를 가하고 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 조 잔사를 물(25 ㎖)에 용해시키고 NaHCO3로 처리하고, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 물질을 EtOAc:석유 에테르(3:7)를 용출시킴으로써 SiO2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3급-부틸 ((시스)-4-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(180 ㎎, 23.35%) 및 3급-부틸 (트랜스)-4-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(210 ㎎, 29.5%)를 제공하였다.
단계 3:
10 ℃에서 1,4 다이옥산(2 ㎖) 중의 3급-부틸 ((시스)-4-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(160 ㎎, 0.48 mmol)의 용액에 1,4 다이옥산(2 ㎖) 중의 HCl을 적가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 고체를 Et2O와 함께 교반하고, 여과하고 건조시켜 회색 고체로서 (시스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드(80 ㎎, 58.3%)를 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00219
실시예 5: (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드
상기 화합물을 실시예 4에 개시된 바와 동일한 과정에 따라, 그러나 단계 3에서 3급-부틸 ((트랜스)-4-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트에 대해 Boc-탈보호 반응을 수행하여 합성하여 회색 고체로서 95 ㎎(수율 = 50.8%)을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00220
또 다른 과정을 사용하여, (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민을 하기와 같이 수득하였다:
실온(22 내지 25 ℃)에서 메탄올(10 ㎖) 중의 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(0.752 g, 5.64 mmol)의 잘 교반된 용액에, 10 ℃에서 분자체(1.0 g)를 가한 다음 t-부틸-4-옥소사이클로헥실카바메이트(1.07 g, 5.0 mmol)를 가하고 5 분간 교반하였다. 아세트산(0.028 ㎖, 0.5 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 상기 반응 혼합물에 가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 -25 내지 -30 ℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(0.229 g, 6.02 mmol)를 동일한 온도에서 조금씩 나누어 가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하여 상기 반응 온도를 실온으로 상승시켰다.
상기 반응의 진행을 TLC(EtOAc/헥산 8:2)에 의해 모니터하였다. 반응의 종료 후에, 무기물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 증발시키고, 조 잔사를 물(20 ㎖) 및 DCM(20 ㎖) 혼합물 중에 용해시키고 5% 수성 NaOH 용액으로 염기화하였다(pH 10까지). 상기 DCM 층을 분리시키고 수성층을 DCM(20 ㎖)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ㎖) 및 10% 염수 용액(20 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 완전히 증발시켰다. 상기 조 생성물을 실온에서 2 시간 동안 헥산 중의 2% EtOAc 중에서 교반함으로써 정제하여 회색 고체(0.90 g, 54%)로서 t-부틸-4-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필아미노)사이클로헥실카바메이트를 제공하였다.
10 내지 15 ℃에서 1,4-다이옥산(10 ㎖) 중의 t-부틸-4-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필아미노)사이클로헥실카바메이트(0.8 g, 2.42 mmol)의 잘 교반된 용액에 다이옥산(8 ㎖) 중의 15% HCl을 서서히 가하고 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터하였다. 상기 반응의 완료 후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 다이-아이소프로필 에테르(15 ㎖)에 현탁하고 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 진공 하에서 건조시켰다. 상기 조 생성물을 실온에서 2 시간 동안 다이-아이소프로필 에테르(15 ㎖) 중에서 교반함으로써 추가로 정제하였다. 상기 고체를 여과하여 회색 고체로서 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드(0.57 g, 77%)(상기 다이하이드로클로라이드 염 형태의 존재를 은법 적정에 의해 측정하였다)를 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00221
하기의 화합물들을 상응하는 중간체들을 사용함으로써 실시예 1에 대해 개시된 방법에 따라 합성할 수 있다. 단계 2는 오직 상기 환원적 알킬화(단계 1)에 사용된 중간체가 Boc(3급-부톡시카보닐) 보호기를 함유한 경우에만 수행하였다.
실시예 6: N1-((트랜스)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00222
Figure 112014047352640-pct00223
실시예 7: N1-((트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00224
Figure 112014047352640-pct00225
실시예 8: N1-((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00226
Figure 112014047352640-pct00227
실시예 9: N1-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00228
Figure 112014047352640-pct00229
실시예 10: N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00230
Figure 112014047352640-pct00231
실시예 11: 4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥산올
Figure 112014047352640-pct00232
Figure 112014047352640-pct00233
실시예 12: 4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥산카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00234
Figure 112014047352640-pct00235
실시예 13: N-(4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00236
Figure 112014047352640-pct00237
실시예 14: N-(4-(((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00238
Figure 112014047352640-pct00239
실시예 15: (R)-1-(4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)피롤리딘-3-아민 트라이하이드로클로라이드
Figure 112014047352640-pct00240
Figure 112014047352640-pct00241
하기의 화합물들을 상응하는 중간체 및 상업적으로 입수할 수 있는 시약들을 사용함으로써 실시예 1에 대해 개시된 방법에 따라 합성하였다. 단계 2를 오직 Boc(3급-부틸옥시카보닐) 보호기를 함유하는 환원적 알킬화(단계 1)에 사용된 중간체들에만 적용하였다.
실시예 16: 1-메틸-N4-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00242
Figure 112014047352640-pct00243
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 17: 4-(아미노메틸)-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산아민
Figure 112014047352640-pct00244
Figure 112014047352640-pct00245
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 18: N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00246
Figure 112014047352640-pct00247
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 19: N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00248
Figure 112014047352640-pct00249
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 20: N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00250
Figure 112014047352640-pct00251
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 21: N1-((시스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00252
Figure 112014047352640-pct00253
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 22: N1-메틸-N4-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00254
Figure 112014047352640-pct00255
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 23: 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트
Figure 112014047352640-pct00256
Figure 112014047352640-pct00257
상기 화합물을 유리 아민으로서 수득하였다.
실시예 24: 1-에틸-3-(4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)유레아
Figure 112014047352640-pct00258
Figure 112014047352640-pct00259
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 25: 4-모폴리노-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산아민
Figure 112014047352640-pct00260
Figure 112014047352640-pct00261
상기 화합물을 유리 아민으로서 수득하였다.
실시예 26: N1-((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00262
Figure 112014047352640-pct00263
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 27: N1-(2-(o-톨릴)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00264
Figure 112014047352640-pct00265
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 28: N1-(2-(4-트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00266
Figure 112014047352640-pct00267
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 29: N1-(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00268
Figure 112014047352640-pct00269
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 30: 4-(2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)페놀
Figure 112014047352640-pct00270
Figure 112014047352640-pct00271
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 31: N1-(2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00272
Figure 112014047352640-pct00273
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 32: N1-(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00274
Figure 112014047352640-pct00275
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 33: N1-(2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00276
Figure 112014047352640-pct00277
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 34: N1-(2-메틸-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00278
Figure 112014047352640-pct00279
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 35: (R)-1-(4-(((트랜스)-2-(3'-트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)피롤리딘-3-아민
Figure 112014047352640-pct00280
Figure 112014047352640-pct00281
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 36: (시스)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00282
단계 1:
L(+) 만델산(2.7 g, 18.05 mmol)을 EtOH/H2O 1:9(25 vol) 중의 (트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민(중간체 AH로부터 유도된 유리 아민, 5 g, 18.05 mmol)의 용액에 가하고 2 시간 동안 환류시켰다. 등명한 용액의 형성 후에, 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다(16 시간). 침전된 고체를 여과하고, 물(100 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3의 수용액으로 염기화하고 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 고체로서 (1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민(1.3 g)을 제공하였다.
단계 2:
3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(999 ㎎, 4.69 mmol), 아세트산(280 ㎎, 4.69 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.78 g, 8.44 mmol)를 0 ℃에서 DCE(10 ㎖) 중의 (1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민(1.3 g, 4.69 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료 후에, 용매를 증발시키고 조 잔사를 물(25 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3로 세척하고, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다.
상기 부분입체이성질체들을 EtOAc:석유 에테르(3:7)로 용출시킴으로써 SiO2를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 먼저, 덜 극성인 3급-부틸 ((시스)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(460 ㎎)가 단리된 다음 보다 극성인 3급-부틸 ((트랜스)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(490 ㎎)가 단리되었다.
단계 3:
1,4-다이옥산(5 ㎖) 중의 HCl을 15 ℃에서 1,4-다이옥산(9 ㎖) 중의 3급-부틸 ((시스)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(440 ㎎, 0.93 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 조 물질을 Et2O로 연마하고, 여과하고 건조시켜 하이드로클로라이드 염, 회색 고체로서 (시스)-N1-(((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민(320 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00283
실시예 37: (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00284
상기 화합물을 실시예 36에 개시된 바와 동일한 과정에 따라 합성하여 환원적 알킬화 단계에서 두 번째 생성물로서 Boc-중간체 3급-부틸 ((트랜스)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트를 생성시키고 최종적으로 하이드로클로라이드 염, 담갈색 고체로서 표제 화합물 328 ㎎을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00285
실시예 38: (시스)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00286
단계 1:
D(-) 만델산(2.7 g, 18.05 mmol)을 EtOH/H2O 1:9(25 vol) 중의 (트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민(중간체 AH로부터 유도된 유리 아민, 5 g, 18.05 mmol)의 용액에 가하고 2 시간 동안 환류시켰다. 등명한 용액의 형성 후에, 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다(16 시간). 침전된 고체를 여과하고, 물(100 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3의 수용액으로 염기화하고 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 고체로서 (1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민(900 ㎎)을 제공하였다.
단계 2:
3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(692 ㎎, 3.2 mmol), 아세트산(194 ㎎, 3.2 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(1.2 g, 5.76 mmol)를 0 ℃에서 DCE(10 ㎖) 중의 (1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로판아민(900 ㎎, 3.2 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 물(25 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3로 세척하고, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다.
상기 부분입체이성질체들을 EtOAc:석유 에테르(3:7)로 용출시킴으로써 SiO2를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 먼저, 덜 극성인 이성질체 3급-부틸 ((시스)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(390 ㎎)가 단리된 다음 보다 극성인 3급-부틸 ((트랜스)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(480 ㎎)가 단리되었다.
단계 3:
다이옥산(4 ㎖) 중의 HCl을 15 ℃에서 1,4-다이옥산(8 ㎖) 중의 3급-부틸 ((시스)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(380 ㎎, 0.801 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 Et2O로 연마하고, 여과하고 건조시켜 하이드로클로라이드 염, 백색 고체로서 (시스)-N1-(((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민(280 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00287
실시예 39: (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00288
상기 화합물을 실시예 38에 개시된 바와 동일한 과정에 따라 합성하여 환원적 알킬화 단계에서 두 번째 생성물로서 Boc-중간체 3급-부틸 ((트랜스)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트를 생성시키고 최종적으로 하이드로클로라이드 염, 담갈색 고체로서 표제 화합물 350 ㎎을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00289
실시예 40: N1-((트랜스)-2-(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00290
단계 1:
ACN/H2O 4:1(8 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(중간체 AT, 400 ㎎, 0.78 mmol), 사이클로프로필 보론산(81 ㎎, 0.94 mmol) 및 K2CO3(322 ㎎, 2.34 mmol)의 용액을 30 분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(45 ㎎, 0.039 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:석유 에테르 3:7)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실((트랜스)-2-(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)카바메이트(160 ㎎)를 제공하였다.
단계 2:
다이옥산(1 ㎖) 중의 HCl을 10 ℃에서 다이옥산(3 ㎖) 중의 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)((트랜스)-2-(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)카바메이트(160 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 고체를 Et2O로 연마하고, 여과하고 건조시켜 하이드로클로라이드 염, 백색 고체로서 N1-((트랜스)-2-(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민(60 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00291
하기의 화합물들을 일반적인 합성 경로 설명 섹션 하에 개시된 일반적인 방법에 따라, 특히 실시예 40에 개시된 방법에 따라, 각각의 중간체 또는 상업적으로 입수할 수 있는 시약들을 사용하여 합성하였다.
실시예 41: N1-((트랜스)-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00292
Figure 112014047352640-pct00293
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 42: N1-((트랜스)-2-(4-(1H-인다졸-6-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00294
Figure 112014047352640-pct00295
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 43: N1-((트랜스)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00296
Figure 112014047352640-pct00297
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 44: 3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티오펜-2-일)페놀
Figure 112014047352640-pct00298
Figure 112014047352640-pct00299
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 45: 3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티아졸-2-일)페놀
Figure 112014047352640-pct00300
Figure 112014047352640-pct00301
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 46: 3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)-5-메톡시벤조나이트릴
Figure 112014047352640-pct00302
단계 1:
AcOH(12.9 ㎎, 0.215 mmol)를 DCE(2 ㎖) 중의 3-(5-((트랜스)-2-아미노사이클로프로필)피리딘-2-일)-5-메톡시벤조나이트릴(중간체 BT, 65 ㎎, 0.245 mmol) 및 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(45.9 ㎎, 0.215 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 15 분간 교반하고, 이어서 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(82 ㎎, 0.387 mmol)를 0 ℃에서 가하고 RT에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 조 잔사를 물(10 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3(10 ㎖)로 염기화하고, DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(6-(3-시아노-5-메톡시페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(110 ㎎)를 제공하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
다이옥산(1 ㎖) 중의 HCl을 10 ℃에서 다이옥산(2 ㎖) 중의 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(6-(3-시아노-5-메톡시페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(110 ㎎, 0.238 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 Et2O로 연마하고, 여과하고 건조시켜 하이드로클로라이드 염, 오렌지색 고체로서 3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)-5-메톡시벤조나이트릴(20 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00303
하기의 화합물들을 일반적인 합성 경로 설명 섹션 하에 개시된 일반적인 방법에 따라, 특히 실시예 46에 개시된 방법에 따라, 각각의 중간체들을 사용하여 합성하였다.
실시예 47: 5-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)-2-메틸페놀
Figure 112014047352640-pct00304
Figure 112014047352640-pct00305
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 48: N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00306
Figure 112014047352640-pct00307
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 49: N-(3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티아졸-2-일)페닐)-2-시아노벤젠설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00308
단계 1:
ACN-H2O(4:1)(12 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(2-브로모티아졸-5-일)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(중간체 BQ, 1.25 g, 2.42 mmol), 3-아미노 페닐 보론산(364 ㎎, 2.66 mmol) 및 K2CO3(1 g, 7.26 mmol)의 용액을 30 분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(27.9 ㎎, 0.024 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:석유 에테르 3:7)에 의해 정제시켜 황색 검질 액체로서 3급-부틸 ((트랜스)-2-(2-(3-아미노페닐)티아졸-5-일)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(950 ㎎)를 제공하였다.
단계 2:
2-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드(361 ㎎, 1.799 mmol)를 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(2-(3-아미노페닐)티아졸-5-일)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(950 ㎎, 1.799 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2 x 25 ㎖), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)((트랜스)-2-(2-(3-(2-시아노페닐설폰아미드)페닐)티아졸-5-일)사이클로프로필)카바메이트(240 ㎎)를 제공하였다.
단계 3:
다이옥산(1.2 ㎖) 중의 HCl을 10 ℃에서 다이옥산(2.4 ㎖) 중의 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)((트랜스)-2-(2-(3-(2-시아노페닐설폰아미도)페닐)티아졸-5-일)사이클로프로필)카바메이트(240 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 Et2O로 연마하고, 여과하고 건조시켜 하이드로클로라이드 염, 밝은 갈색 고체로서 N-(3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티아졸-2-일)페닐)-2-시아노벤젠설폰아미드(110 ㎎)를 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00309
하기의 화합물들을 일반적인 합성 경로 설명 섹션 하에 개시된 일반적인 방법에 따라, 특히 실시예 49에 개시된 방법에 따라, 각각의 중간체들 또는 상업적으로 입수할 수 있는 시약들을 사용하여 합성하였다.
실시예 50: N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-시아노벤젠설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00310
Figure 112014047352640-pct00311
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 51: 6-아미노-N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00312
단계 1:
6-나이트로피리딘-3-설포닐 클로라이드(223 ㎎, 1 mmol)를 0 ℃에서 피리딘(10 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)(4-(3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(중간체 BR, 500 ㎎, 0.95 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 물(25 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(3 x 25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)((트랜스)-2-(3'-(6-나이트로피리딘-3-설폰아미도)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)카바메이트(580 ㎎)를 제공하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
암모늄 클로라이드(217 ㎎, 4.1 mmol)를 EtOH(12 ㎖) 중의 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)((트랜스)-2-(3'-(6-나이트로피리딘-3-설폰아미도)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)카바메이트(580 ㎎, 0.82 mmol)의 용액에 가한 다음 철 분말(229 ㎎, 4.1 mmol)을 가하고 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 여액을 농축시키고, 잔사를 물(25 ㎖)에 용해시키고 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 상기 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 회색 고체로서 3급-부틸 ((트랜스)-2-(3'-(6-아미노피리딘-3-설폰아미도)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(190 ㎎)를 제공하였다.
단계 3:
다이옥산(1 ㎖) 중의 HCl을 10 ℃에서 다이옥산(2 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(3'-(6-아미노피리딘-3-설폰아미도)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(90 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 적가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 Et2O로 연마하고, 여과하고 건조시켜 하이드로클로라이드 염, 회색 고체로서 6-아미노-N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-설폰아미드(60 ㎎)를 제조하였다.
Figure 112014047352640-pct00313
실시예 52: N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00314
상기 화합물을 단계 1에서 3급-부틸 4-(클로로설포닐)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고 단계 2를 생략하여 실시예 51에 개시된 바와 동일한 과정에 따라 합성하였다. 최종 탈보호(Boc 제거, 단계 3)는 하이드로클로라이드 염, 백색 고체로서 표제 화합물 80 ㎎을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00315
실시예 53: N1-((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00316
단계 1:
3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(493 ㎎, 2.31 mmol)를 DCE(7 ㎖) 중의 (트랜스)-2-플로올-2-페닐사이클로프로판아민(중간체 BJ, 350 ㎎, 2.31 mmol)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 10 분간 교반하고 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(978 ㎎, 4.62 mmol)를 가하고 RT에서 15 분 동안 교반을 계속하였다. 완료 후에 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고 DCM(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 여액을 증발 없이 다음 단계에 사용하였다.
다이옥산(1.6 ㎖) 중의 HCl을 DCM(3.2 ㎖) 중의 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 조 잔사를 다이에틸 에테르(10 ㎖) 및 헥산(10 ㎖)으로 연마하여 하이드로클로라이드 염, 황색 고체로서 N1-((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민(300 ㎎)을 제공하였다.
단계 2:
2N NaOH 용액(5.8 ㎖) 및 (Boc)2O(0.54 ㎖, 2.26 mmol)를 10 ℃에서 1,4 다이옥산(10 vol) 중의 N1-((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민(290 ㎎, 0.906 mmol)의 용액에 가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)카바메이트(140 ㎎)를 제공하였다.
단계 3:
다이옥산(0.7 ㎖) 중의 HCl을 0 ℃에서 다이옥산(1.4 ㎖) 중의 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)카바메이트(140 ㎎, 0.312 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 다이에틸 에테르(5 ㎖)에 이어서 n-펜탄(5 ㎖)으로 연마하여 하이드로클로라이드 염, 회색 고체로서 N1-((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민(80 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112014047352640-pct00317
실시예 54: N1-((시스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00318
상기 화합물을 (시스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로판아민(중간체 BI)으로부터 출발하여 실시예 53에 개시된 바와 동일한 과정에 따라 합성하여 하이드로클로라이드 염, 회색 고체로서 80 ㎎을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00319
실시예 55: N1-((트랜스)-2-(4-((3-(피페라진-1-일)벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00320
단계 1:
K2CO3(1.1 g, 8.0 mmol)를 0 ℃에서 DMF(10 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-하이드록시페닐)사이클로프로필)카바메이트(중간체 BL, 1 g, 4.0 mmol) 및 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠(997 ㎎, 4.0 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(20 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르 2:8)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-((3-브로모벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)카바메이트(1.2 g)를 제공하였다.
단계 2:
다이옥산(10 ㎖) 중의 HCl을 15 ℃에서 다이옥산(5 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-((3-브로모벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)카바메이트(1.2 g, 2.8 mmol)의 용액에 적가하고 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 물(15 ㎖)에 용해시키고 NaHCO3 용액(5 ㎖)으로 염기화하고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 (트랜스)-2-(4-((3-브로모벤질)옥시)페닐)사이클로프로판아민(800 ㎎)을 제공하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
아세트산(0.17 ㎖, 2.515 mmol)을 DCE(20 ㎖) 중의 (트랜스)-2-(4-((3-브로모벤질)옥시)페닐)사이클로프로판아민(800 ㎎, 2.51 mmol) 및 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(537 ㎎, 2.515 mmol)의 용액에 가하였다. 0 ℃에서 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(960 ㎎, 4.52 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액에 이어서 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 상기 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르 6:4)에 의해 정제시켜 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(4-((3-브로모벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(900 ㎎)를 제공하였다.
단계 4:
NaOH(310 ㎎, 7.76 mmol)를 10 ℃에서 1,4-다이옥산/물(4:1) 중의 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(4-((3-브로모벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(1.0 g, 1.94 mmol)의 용액에 가하였다. 후속으로, Boc2O(830 ㎎, 3.88 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙수(20 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르 3:7)에 의해 정제시켜 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-((3-브로모벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(600 ㎎)를 제공하였다.
단계 5:
NaOtBu(141 ㎎, 1.46 mmol)를 RT에서 다이옥산(15 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(4-((3-브로모벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(600 ㎎, 0.975 mmol) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(363 ㎎, 1.95 mmol)의 용액에 가하고 이어서 아르곤으로 15 분간 탈기시켰다. Pd2(dba)3(44.6 ㎎, 0.0487 mmol)를 가한 다음 잔트포스(169 ㎎, 0.292 mmol)를 가하고, 15 분간 탈기를 반복하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 여액을 농축시켰다. 상기 잔사를 물(20 ㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, EtOAc/석유 에테르 2:8)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3급-부틸 4-(3-((4-(트랜스)-2-((3급-부톡시카보닐)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)페녹시)메틸)페닐) 피페라진-1-카복실레이트(260 ㎎)를 제공하였다.
단계 6:
다이옥산(3 ㎖) 중의 HCl을 10 ℃에서 1,4-다이옥산(2 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(3-((4-((트랜스)-2-((3급-부톡시카보닐)(4-(3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)페녹시)메틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.208 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 EtOAc(4 ㎖)에 이어서 n-헥산(2 ㎖)으로 연마하여 하이드로클로라이드 염, 담황색 고체로서 N1-((트랜스)-2-(4-((3-(피페라진-1-일)벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민(80 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00321
하기의 화합물들을 일반적인 합성 경로 설명 섹션 하에 개시된 일반적인 방법에 따라, 특히 실시예 55에 개시된 방법에 따라, 단계 4 및 5는 생략하고, 각각의 중간체들 또는 상업적으로 입수할 수 있는 시약들을 사용하여 합성하였다.
실시예 56: N1-((트랜스)-2-(4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00322
Figure 112014047352640-pct00323
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 57: N1-((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00324
Figure 112014047352640-pct00325
상기 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 58: N1-((트랜스)-2-(6-((3-메틸벤질)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00326
단계 1:
1,4-다이옥산(6 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트(중간체 BP, 300 ㎎, 0.58 mmol), m-톨릴메탄아민(78 ㎎, 0.64 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(83 ㎎, 0.87 mmol), 및 BINAP(108 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 10분간 탈기시켰다. 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(26 ㎎, 0.209 mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 빙냉 수(15 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 EtOAc:석유 에테르(3:7)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)((트랜스)-2-(6-((3-메틸벤질)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(100 ㎎)를 제공하였다.
단계 2:
1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 HCl을 10 ℃에서 다이옥산(2 ㎖) 중의 3급-부틸 (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)((트랜스)-2-(6-((3-메틸벤질)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(100 ㎎, 0.181 mmol)의 용액에 가하고, 상기 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 고체 잔사를 Et2O 및 헥산으로 연마하여 하이드로클로라이드 염, 갈색 고체로서 N1-((트랜스)-2-(6-((3-메틸벤질)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민(60 ㎎)을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00327
실시예 59: 3-((5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)벤조나이트릴
Figure 112014047352640-pct00328
단계 1:
1,4-다이옥산(5 ㎖) 중의 3급-부틸 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필카바메이트(중간체 M, 250 ㎎, 0.798 mmol), 3-아미노벤조나이트릴(113 ㎎, 0.957 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(115 ㎎, 1.197 mmol)의 용액을 30 분간 탈기시키고, 이어서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(36 ㎎, 0.039 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스)(138 ㎎, 0.238 mmol)를 가하고 상기 반응물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 빙수(10 ㎖)에 용해시키고 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 상기 조 잔사를 EtOAc:석유 에테르(2:8)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 3급-부틸 ((트랜스)-2-(6-((3-시아노페닐)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(100 ㎎)를 제공하였다.
단계 2:
1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 HCl을 0 ℃에서 1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 3급-부틸 ((트랜스)-2-(6-((3-시아노페닐)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(100 ㎎, 0.285 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시키고 상기 잔사를 다이에틸 에테르(5 ㎖)에 이어서 n-펜탄(5 ㎖)으로 연마시켜 하이드로클로라이드 염, 담황색 고체로서 3-((5-((트랜스)-2-아미노사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)벤조나이트릴(80 ㎎)을 제공하였다.
단계 3:
AcOH(11.46 ㎎, 0.191 mmol)를 DCE(1 ㎖) 중의 3-((5-((트랜스)-2-아미노사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)벤조나이트릴(55 ㎎, 0.191 mmol) 및 3급-부틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트(40.68 ㎎, 0.191 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 15 분간 교반하고, 이어서 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(72.8 ㎎, 0.343 mmol)를 0 ℃에서 가하고 RT에서 5 시간 동안 교반하엿다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 조 잔사를 물(10 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3(10 ㎖)로 염기화하고, DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 오일로서 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(6-((3-시아노페닐)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(75 ㎎)를 제공하였다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4:
1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 HCl을 10 ℃에서 1,4-다이옥산(2 ㎖) 중의 3급-부틸 (4-(((트랜스)-2-(6-((3-시아노페닐)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트(75 ㎎, 0.167 mmol)의 용액에 가하고 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발시켰다. 상기 고체를 Et2O로 연마하고 건조시켜 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 하이드로클로라이드 염, 회색 점착성 고체로서 3-((5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)벤조나이트릴을 제공하였다.
Figure 112014047352640-pct00329
하기의 화합물들을 반응식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 및 상기 실시예들에 개시된 방법을 포함하여, 일반적인 합성 경로 설명 섹션 하에 개시된 일반적인 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 60: N1-((트랜스)-2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00330
실시예 61: N1-((트랜스)-2-(3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00331
실시예 62: 4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-3-올
Figure 112014047352640-pct00332
실시예 63: N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00333
실시예 64: N1-((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00334
실시예 65: N1-((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00335
실시예 66: N1-메틸-N4-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00336
실시예 67: N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)-N4-메틸사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00337
실시예 68: N1-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00338
실시예 69: N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00339
실시예 70: N1-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00340
실시예 71: N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00341
실시예 72: N1-((1S,2S)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00342
실시예 73: N1-((1R,2R)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00343
실시예 74: N1-((트랜스)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00344
실시예 75: N1-((트랜스)-2-(o-톨릴)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00345
실시예 76: N1-((트랜스)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00346
실시예 77: N1-((트랜스)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00347
실시예 78: N1-((트랜스)-2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00348
실시예 79: N1-((트랜스)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00349
실시예 80: N1-((트랜스)-2-메틸-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00350
실시예 81: (시스)-N1-((1S,2R)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00351
실시예 82: (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00352
실시예 83: (시스)-N1-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00353
실시예 84: (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00354
실시예 85: (시스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00355
실시예 86: (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00356
실시예 87: (시스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00357
실시예 88: (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민
Figure 112014047352640-pct00358
실시예 89: (시스)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00359
실시예 90: (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00360
실시예 91: (시스)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00361
실시예 92: (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00362
실시예 93: (시스)-N1-((1S,2R)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00363
실시예 94: (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00364
실시예 95: (시스)-N1-((1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00365
실시예 96: (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00366
실시예 97: (시스)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00367
실시예 98: (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00368
실시예 99: (시스)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00369
실시예 100: (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00370
실시예 101: N-(4'-((1R,2S)-2-(((시스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00371
실시예 102: N-(4'-((1S,2R)-2-(((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00372
실시예 103: N-(4'-((1S,2R)-2-(((시스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00373
실시예 104: N-(4'-((1R,2S)-2-(((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드
Figure 112014047352640-pct00374
실시예 105: (시스)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00375
실시예 106: (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00376
실시예 107: (시스)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00377
실시예 108: (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
Figure 112014047352640-pct00378
생물학적 분석
실시예 109: 생물학적 분석 - LSD1의 억제
본 발명의 화합물을 LSD1을 억제하는 그의 능력에 대해 시험할 수 있다. LSD1을 억제하는 본 발명 화합물의 능력을 하기와 같이 시험할 수 있다. 인간 재조합 LSD1 단백질을 BPS 바이오사이언스 인코포레이티드(BPS Bioscience Inc)(카탈로그 참조 번호 50100: 인간 재조합 LSD1, 진뱅크 수납 번호 NM_015013, N-말단 GST 태그를 갖는 아미노산 158-단부, MW: 103 kDa)로부터 구입하였다. LSD1 효소 활성 및/또는 우리의 관심 억제제(들)에 의한 그의 억제율을 모니터하기 위해서, 다이-메틸화된 H3-K4 펩타이드(아나스펙(Anaspec))를 기질로서 선택하였다. 상기 데메틸라제 활성을 혐기성 조건 하에서, 암플렉스(Amplex)(등록상표) 레드 과산화 수소/퍼옥시다제 분석 키트(인비트로겐)를 사용하여 촉매 과정 동안 생성된 H2O2의 방출을 측정함으로써 평가하였다.
간단히, 고정된 양의 LSD1을 15 분간 얼음 상에서, 각 억제제의 8 개 이상의 3 배 일련의 희석액(예를 들어 억제제 강도에 따라, 0 내지 75 μM)의 부재 및/또는 존재 하에서 배양하였다. 트라닐사이프로민(바이오몰 인터내셔널(Biomol International))을 억제 대조군으로서 사용하였다. 상기 실험 내에서, 각 농도의 억제제를 중복 시험하였다. 상기 효소가 상기 억제제와 상호작용하게 둔 후에, 다이-메틸화된 H3-K4 펩타이드의 KM을 각 반응물에 가하고 상기 실험을 암실에서 37 ℃에서 30 분간 방치하였다. 상기 효소 반응을 50 mM 나트륨 포스페이트, pH 7.4 완충제 중에서 마련하였다. 상기 배양의 끝에서, 암플렉스(등록상표) 레드 시약 및 양고추냉이 퍼옥시다제(HPR) 용액을 공급자(인비트로겐)에 의해 제공된 권장사항에 따라 상기 반응물에 가하고, 암실에서 실온에서 추가로 5 분 더 배양되도록 두었다. 1 μM H2O2 용액을 상기 키트 효율의 대조군으로서 사용하였다. 상기 분석에서 H2O2의 존재로 인한 상기 암플렉스(등록상표) 레드 시약의 레소루핀으로의 전환을 미세플레이트 판독기(인피니트(Infinite) 200, 테칸(Tecan))를 사용하여 형광(540 ㎚에서 여기, 590 ㎚에서 방출)에 의해 모니터하였다. 임의의 단위를 사용하여 억제제의 부재 및/또는 존재 하에서 생성된 H2O2의 수준을 측정하였다.
LSD1의 최대 데메틸라제 활성을 억제제의 부재 하에서 획득하고 LSD1의 부재 하에서의 배경 형광에 대해 보정하였다. 각 억제제의 IC50을 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 계산하였다.
하기 표 1에 제공된 결과는 다수의 실시예 화합물들에 대한 LSD1 억제 연구의 결과들을 나타낸다. 표 2에서 상기 분석에서 시험된 모든 실시예들에 대한 IC50 값을 나타낸다. 파네이트(트라닐사이프로민; 즉 2-트랜스 페닐사이클로프로필아민)가 35±10 마이크로몰의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 연구는 본 발명의 화합물이 뜻밖에 효능 있는 LSD1 억제를 가짐을 보인다.
실시예 110: 생물학적 분석 - LSD1에 대한 본 발명 화합물의 선택성을 측정하기 위한 모노아민 옥시다제 분석
인간 재조합 모노아민 옥시다제 단백질 MAO-A 및 MAO-B를 시그마 알드리치로부터 구입하였다. MAO는 1차, 2차 및 3차 아민의 산화적 탈아민화를 촉매화한다. MAO 효소 활성 및/또는 관심 억제제(들)에 의한 그의 억제율을 모니터하기 위해서, 형광-기재(억제제)-선별 분석을 마련하였다. 비형광 화합물, 3-(2-아미노페닐)-3-옥소프로판아민(키누라민 다이하이드로브로마이드, 시그마 알드리치)을 기질로서 선택하였다. 키누라민은 MAO-A 및 MAO-B 활성 모두에 대해 비-특이적인 기질이다. MAO 활성에 의한 산화적 탈아민화를 겪는 동안, 키누라민은 생성되는 형광 생성물인 4-하이드록시퀴놀린(4-HQ)으로 전환된다.
상기 모노아민 옥시다제 활성을, 키누라민의 4-하이드록시퀴놀린으로의 전환을 측정함으로써 평가하였다. 분석을 투명한 바닥을 갖는 96-웰 흑색 플레이트(코닝)에서 100 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 상기 분석 완충제는 100 mM HEPES, pH 7.5이었다. 각각의 실험을 동일한 실험 내에서 중복으로 수행하였다.
간단히, 고정량의 MAO(MAO-A의 경우 0.25 ㎍ 및 MAO-B의 경우 0.5 ㎍)를 반응 완충제 중에서 8 개 이상의 각 화합물의 3 개의 일련의 희석액의 부재 및/또는 존재 하에서 얼음상에서 15 분간 배양하였다. 클로질린 및 데프레닐(시그마 알드리치)을 MAO-A 및 MAO-B 각각의 특이적인 억제에 대한 대조군으로서 사용하였다.
상기 효소(들)가 상기 억제제와 상호작용하게 둔 후에, 키누라민의 KM을 MAO-B 및 MAO-A 분석 각각에 대한 각 반응물에 가하고 상기 실험을 암실에서 37 ℃에서 1 시간 동안 방치하였다. 상기 기질의 산화적 탈아민화를 50 ㎕의 2N NaOH의 첨가에 의해 중지시켰다. 키누라민의 4-하이드록시퀴놀린으로의 전환을 미세플레이트 판독기(인피니트 200, 테칸)를 사용하여 형광(320 ㎚에서 여기, 360 ㎚에서 방출)에 의해 모니터하였다. 임의의 단위를 사용하여 억제제의 부재 및/또는 존재 하에서 생성된 형광의 수준을 측정하였다.
최대의 산화적 탈아민화 활성을, 억제제의 부재 하에서 키누라민 탈아민화로부터 형성된 4-하이드록시퀴놀린의 양을 측정함으로써 획득하고 MAO 효소의 부재 하에서 배경 형광에 대해 보정하였다. 각 억제제의 IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 계산하였다.
실시예 109 및 110의 생물학적 분석에서 본 발명의 화합물들에 의해 획득된 결과를 하기에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112014047352640-pct00379
표 1에 보고된 Ki 값에 대한 범위는 MAO-A, MAO-B 및 LSD1에 대해서: I = 40 μM 초과; II = 1 μM 내지 40 μM; III = 0.1 μM 내지 1 μM; IV = 0.001 μM 내지 0.1 μM. Ki 값이란 용어는 본 발명에서 IC50 값, 즉 상응하는 표적(MAO-A, MAO-B, 또는 LSD1)의 최대-절반(50%) 억제를 위해 필요한 농도를 가리키는데 사용된다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 MAO-A 및 MAO-B에 비해, LSD1에 대해서 특히 낮은 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 실시예들의 화합물들 중 일부의 경우, LSD1의 IC50 값은 0.1 μM보다 낮았다.
실시예 109(LSD1 억제) 및 110(MAO-A 및 B 억제제)의 분석에서 시험 시 실시예들에 개시된 화합물들에 대해 획득된 특정한 IC50 값들을 하기 표 2에 제공한다:
Figure 112014047352640-pct00380
Figure 112014047352640-pct00381
Figure 112014047352640-pct00382
상기 표의 데이터가 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 매우 효능 있는 LSD1 억제제이며, 이때 다수의 경우에 IC50 값은 100 nM 이하 또는 심지어 50 nM 이하이다. 또한, 상기 화합물들은 MAO-A 및 MAO-B에 비해 높은 선택성을 나타내며, 이때 LSD1에 대한 IC50 값은 일반적으로 MAO-A 및 MAO-B에 대한 상응하는 IC50 값보다 ≥100 더 효능이 있다.
실시예 111: 세포 분석 - THP-1 백혈병 세포의 분화의 유도
급성 골수성 백혈병(AML)은 급속히 분열하는 성숙 정지를 갖는 백혈병 세포의 존재를 특징으로 한다. 말단 분화의 유도와 함께, AML 세포는 증식하는 능력을 상실하고 직접적인 세포독성 효과의 필요 없이 결국 죽게 된다.
THP-1 세포에 대한 CD11b 막 발현의 유도를 분석함으로써, 우리는 MLL-AF9 AML 세포주의 말단 단핵세포 분화를 유도하는 LSD1 억제제의 능력을 평가하고 있다.
상기 분석을 하기와 같이 수행하였다:
THP-1 세포를 1978년에 재발한 급성 단핵구성 백혈병이 있는 1 세 소년의 말초 혈액으로부터 확립시켰다. 상기 세포는 MLL-MLLT3(MLL-AF9)융합 유전자로 되는 t(9;11)(p21;q23)을 갖는다. 상기 세포주는 적합한 자극으로 처리 시 단핵구성 분화를 겪을 수 있다. THP-1을 DSMZ GmbH(도이치 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 젤쿨투렌(Deutsche Sammlung von mikroorganismen und Zellkulturen))로부터 구입하고 10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
상기 분석에서, 150,000 THP-1 세포를 6-웰 조직 배양 플레이트 중의 1 ㎖의 완전 배양 배지에 시딩하였다. 상기 화합물의 일련의 희석액을 DMSO 중에서 제조하고 이어서 완전 배지에서 추가로 희석하여 상기 세포가 노출될 최종 농도의 2 배인 농도들의 용액을 생성시켰다. 1 ㎖의 상기 2x 농축된 용액들을 상기 세포에 가하였다. DMSO 최종 함량은 모든 웰에서 동일해야 하며 0.1% v/v 이하(대개는 0.01 내지 0.02% v/v)에서 유지시켜야 하는데, 그 이유는 더 높은 DMSO 함량은 THP-1 세포의 분화를 유도할 수 있기 때문이다.
세포를 37 ℃에서 5% CO2 분위기에서 96 시간 동안 시험 화합물의 존재 하에서 유지시켰다. 상기 처리 기간 후에, 세포를 수확하고, PBS 완충제로 2 배 세척하고, V-바닥 96-웰 플레이트에 놓았다. 각각의 처리된 샘플을 2 개로 분할하였다. 하나는 피코에리쓰린-표지된 항-CD11b 항체(클론 ICRF44, 이바이오사이언시즈(eBiosciences)로부터 구입하였다)로 염색하고 다른 것은 관련된 피코에리쓰린-표지된 아이소타입 대조용 항체(마우스 IgG1, 이바이오사이언시즈로부터 구입하였다)로 염색하였다. 샘플들을 4 ℃에서 30 내지 60 분 동안 암실에서 배양하고 1% 소 태아 혈청을 함유하는 PBS 완충제 중에서 3 회 세척하였다.
샘플들을 청색 레이저(488 ㎚)가 장착된 유식 세포측정계에서 분석하였다. 방출된 형광을 검출하고 575/30 ㎚ 필터로 정량분석하였다. 단핵세포 분화의 지표로서 CD11b 양성 세포의 백분율을 아이소타입 대조용 항체 염색된 세포와 비교 측정하였다. EC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
상기 시험에서 본 발명의 화합물에 의해 획득된 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure 112014047352640-pct00383
상기 결과는 본 발명의 화합물들이 백혈병 THP-1 세포의 분화를 유도함에 있어서 매우 효능 있는 활성을 나타냄을 보이며, 이는 상기 화합물들이 백혈병의 치료 또는 예방에 특히 유용함을 가리킨다.
LSD1의 선행 보고서들은 상기 LSD1이 세포 증식 및 성장에 관여함을 발견하였다. 일부의 연구는 LSD1을 암에 대한 치료 표적으로서 연루시켰다. 문헌[Huang et al. (2007) PNAS 104:8023-8028]은 LSD1의 폴리아민 억제제가 암세포 및 특히 결장직장암에서 비정상적으로 침묵하는 유전자들의 재발현을 완만히 유발함을 밝혔다(문헌[Huang et al. Clin Cancer Res. (2009) Dec 1;15(23):7217-28. Epub 2009 Nov 24. PMID: 19934284]). 문헌[Scoumanne et al. (2007) J. Biol. Chem. May 25;282(21):15471-5]은 LSD1의 결핍이 G2/M에서 부분적인 세포주기 정지를 도출하고 세포를 DNA 손상에 의해 유발된 성장 억제에 민감하게 함을 밝혔다. 문헌[Kahl et al. (2006) Cancer Res. 66(23):11341-7]은 LSD1 발현이 전립선암 공격성과 상관 있음을 밝혔다. 문헌[Metzger et al. (2005) Nature, 437 (7057), 436-439)]은 siRNA 및 파르질린에 의한 LSD1 조절이 안드로겐 수용체(AR)를 조절하고 AR이 한 역할을 하는 암, 예를 들어 전립선, 고환 및 뇌암에 치료학적 가능성을 가질 수도 있음을 보고하였다. 문헌[Lee et al. (2006) Chem. Biol. 13:563-567]은 트라닐사이프로민이 일부 암 계통에서 Egr-1 유전자 발현을 활성화함을 보고하였다. Egr-1이 다수의 상황들에서 종양 억제 유전자라는 일련의 증거들이 축적되고 있다(예를 들어 문헌[Calogero et al. (2004) Cancer Cell International 4:1]에서 EGR-1의 외부 발현이 원발성 암 세포주에서 성장 정지 및 최종적인 세포사를 생성시켰다; 문헌[Lucerna et al. (2006) Cancer Research 66 (13), 6708-6713]은 Egr-1의 지속적인 발현이 일부 모델에서 혈관형성 억제 효과를 유발하고 종양 성장을 억제함을 보였다; 문헌[Ferraro et al. (2005) J. Clin. Oncol. Mar 20;23(9):1921-6]은 Egr-1이 재발 위험성이 보다 높은 폐암 환자에서 하향조절되고 치료에 보다 내성일 수도 있음을 보고하였다. 따라서, LSD1의 억제를 통한 Egr-1 발현의 증가는 일부 암에 대한 치료학적 접근법이다. 최근의 연구들은 또한 뇌암에서 LSD1을 연루시켰다(문헌[Schulte et al. (2009) Cancer Res. Mar 1;69(5):2065-71]). 다른 연구들은 유방암(문헌[Lim et al. Carcinogenesis, (2010), 31(3): 512-20, Epub 2009 Dec 30. [Epub ahead of print] PMID: 20042638]), 폐, 방광 및 결장직장암(문헌[Hayami et al (2011), Int J Cancer, 128(3): 574-86, PMID:20333681]) 및 백혈병(문헌[Binda et al (2010), J Am Chem Soc, 132(19): 6827-33, PMID:20415477])에서 LSD1을 연루시켰다.
따라서, 일련의 증거들은 다수의 암에서 LSD1을 연루시켰고, 이는 LSD1이 암에 대한 치료 표적임을 암시한다. 본 발명자들은 LSD1이 암과 같이 치료 표적으로서 연루되는 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 LSD1 억제제의 부류를 발견하였다. 따라서, 본 발명의 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물들을 상기와 같은 질병의 치료에 사용할 수 있다.
최근의 연구들은 또한 LSD1을 바이러스 감염 및 재활성화에 연루시켰다. 특히 파네이트와 같은 LSD1의 약물학적 억제제 및 LSD1의 siRNA 녹다운이 감소된 바이러스 감염성을 야기하고 잠복기 후 재활성화를 감소시킴을 입증하였다(문헌[Liang et al. (2009) Nat. Med. 15(11):1312-1317]). 따라서, 본 발명의 화합물을 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 것으로 여겨진다. 더욱 또한, 본 발명의 화합물은 잠복기 후 바이러스 재활성화를 치료하거나 예방할 수 있는 것으로 여겨진다.
따라서, 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 발명자들은 종양학 및 다른 질병에 생물학적으로 관련된 표적인, LSD1에 대한 뜻밖의 효능 및 선택성을 갖는 새로운 부류의 사이클로프로판아민-기재 LSD1 억제제들을 확인하였다.
명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허 출원들을 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원들이 구체적이고 개별적으로 참고로 인용됨을 가리키는 바와 동일한 정도로 본 발명에 참고로 인용된다. 단지 상기 공보 및 특허 출원의 언급이 이들 공보 및 출원이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정함을 반드시 구성하는 것은 아니다.
상기 발명을 이해를 명확히 하기 위해서 예시 및 실시예에 의해 일부 상세히 개시하였지만, 몇몇 변화 및 변경들을 첨부된 청구의 범위의 범위 내에서 실행할 수도 있음은 명백할 것이다.

Claims (140)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112019115581195-pct00384

    상기 식에서,
    A는 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 페닐, 나프틸 또는 모노사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 임의로 치환되며;
    B는 수소, R1 또는 -L-E이고;
    E는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 불포화 모노사이클릭 고리 또는 융합된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 고리 시스템으로서, 여기에서 상기 고리는 방향족이고 하나 이상의 고리는 O, S 및 N으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고;
    L은 결합, -O-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, C1-4알킬렌 또는 헤테로C1-4알킬렌이고;
    D는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기이고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기는 하나 또는 2 개의 치환체 R3을 가지며 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환되고,
    각각의 R1은 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, 하이드록실, 나이트로, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-8알콕시, 아실, 카복실, O-카복시, C-카복시, 카바메이트 및 유레아 중에서 선택되고;
    각각의 R3은 독립적으로 -NR7R8 및 -C1-4알킬렌-NR7R8 중에서 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-8알킬, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시 및 C1-8알콕시 중에서 선택되고;
    각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, R12R13N-C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성하며, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 하나 이상의 S 원자는, 존재하는 경우, 임의로 산화되어 독립적으로 SO 기 또는 SO2 기를 형성하고, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R11로 임의로 치환되며;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-8알킬, 할로, C1-8알콕시, 하이드록실 및 -NR12R13 중에서 선택되고;
    각각의 R12 및 각각의 R13은 독립적으로 수소 및 C1-8알킬 중에서 선택되고;
    각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    D가 하기 D1, D2, D3 및 D4 중에서 선택되고:
    Figure 112019115581195-pct00392
    ,
    상기 D1에 포함된 사이클로부틸 고리, D2에 포함된 사이클로펜틸 고리, D3에 포함된 사이클로헥실 고리 및 D4에 포함된 사이클로헵틸 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되는,
    화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    D가
    Figure 112019115581195-pct00395
    이고,
    상기 D에 포함된 사이클로헥실 고리는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되는,
    화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    D가
    Figure 112019115581195-pct00396
    인,
    화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    D가 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기이고, 여기에서 상기 사이클로알킬 기가 하나의 치환체 R3을 갖고 하나 이상의 R4로 추가로 임의로 치환되는,
    화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    D의 부분을 형성하는 4 내지 7 개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 기가 사이클로헥실 기인,
    화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3이 독립적으로 -NR7R8 중에서 선택되는,
    화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이 각각 수소인,
    화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 하나의 R3 기를 포함하는,
    화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 페닐, 피리딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 또는 티아졸릴이고, 여기에서 상기 페닐, 상기 피리딜, 상기 티오페닐, 상기 피롤릴, 상기 퓨라닐, 또는 상기 티아졸릴이 하나 이상의 R1로 임의로 치환되는,
    화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    A가 페닐, 피리딜, 티아졸릴 또는 티오페닐이고, 여기에서 상기 페닐, 상기 피리딜, 상기 티아졸릴 또는 상기 티오페닐이 하나 이상의 R1로 임의로 치환되는,
    화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    A가 하나 이상의 R1로 임의로 치환되는 페닐인,
    화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    B가 수소인,
    화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    A가 1 또는 2 개의 R1 기로 치환되는,
    화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    B가 -L-E인,
    화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1이 독립적으로 할로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬 중에서 선택되는,
    화합물.
  17. 제 13 항 또는 제 15 항에 있어서,
    A가 R1로 치환되지 않는,
    화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 결합, -O-, -NH-, -CH2-NH, 또는 -CH2-O-이고, 여기에서 상기 -CH2-NH- 및 -CH2-O- 기가 각각 N 또는 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고, 상기 -CH2-NH- 및 -CH2-O- 기 중에 포함된 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합되는,
    화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    L이 결합이거나, 또는 L이 그에 포함된 O 원자를 통해 고리 A에 결합되고 그에 포함된 -CH2- 기를 통해 고리 E에 결합되는 -CH2-O-인,
    화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    E가, 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐인,
    화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 C1-8알킬, 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 시아노, N-설폰아미도 및 C1-8알콕시 중에서 선택되는,
    화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 하이드록실, 할로, 할로C1-8알킬 및 N-설폰아미도 중에서 선택되는,
    화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rw, Rx, Ry 및 Rz가 수소인,
    화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사이클로프로필 부분 상의 치환체 -A-B 및 -NH-D가 트랜스-배열로 존재하는,
    화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(티아졸-5-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (R)-1-(4-(((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)아미노)사이클로헥실)피롤리딘-3-아민;
    N1-((트랜스)-2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-올;
    N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄설폰아미드;
    N1-((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-메틸-N4-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-메틸-N4-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)-N4-메틸사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((1S,2S)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((1R,2R)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    1-메틸-N4-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    4-(아미노메틸)-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산아민;
    N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,3-다이아민;
    N1-((시스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    4-모폴리노-N-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-(2-(o-톨릴)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민
    N1-(2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    4-(2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)페놀;
    N1-(2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-(2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-(2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-(2-메틸-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (R)-1-(4-(((트랜스)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필) 아미노)사이클로헥실)피롤리딘-3-아민;
    (시스)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)사이클로-프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-(1H-인다졸-6-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티오펜-2-일)페놀;
    3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티아졸-2-일)페놀;
    3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)-5-메톡시벤조나이트릴;
    5-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)-2-메틸페놀;
    N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄설폰아미드;
    N-(3-(5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)티아졸-2-일)페닐)-2-시아노벤젠설폰아미드;
    N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-시아노벤젠설폰아미드;
    6-아미노-N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
    N-(4'-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
    N1-((시스)-2-플루오로-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-((3-(피페라진-1-일)벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(6-((3-메틸벤질)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    3-((5-((트랜스)-2-((4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일) 아미노)벤조나이트릴;
    N1-((트랜스)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(o-톨릴)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N1-((트랜스)-2-메틸-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1S,2R)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
    (시스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)사이클로부탄-1,3-다이아민;
    (시스)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1S,2R)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1R,2S)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(나프탈렌-2-일)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N-(4'-((1R,2S)-2-(((시스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
    N-(4'-((1S,2R)-2-(((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
    N-(4'-((1S,2R)-2-(((시스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
    N-(4'-((1R,2S)-2-(((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-설폰아미드;
    (시스)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (시스)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민;
    (트랜스)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민; 및
    이들의 염 및 용매화물
    중에서 선택되는, 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 N1-((트랜스)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민, 그의 광학 활성 입체이성질체, 또는 그의 염 또는 용매화물인,
    화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민, 또는 그의 염 또는 용매화물인,
    화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)사이클로헥산-1,4-다이아민 다이하이드로클로라이드인,
    화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 25 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 광학 활성 입체이성질체인,
    화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 13 항, 제 15 항 및 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    암이 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 피부암, 혈액암, 백혈병, 림프종 및 골수종 중에서 선택되는, 약학 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    암이 백혈병인, 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    백혈병이 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 및 모발상 세포 백혈병 중에서 선택되는, 약학 조성물.
  34. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 13 항, 제 15 항 및 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 신경학적 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    신경학적 질병이 우울증, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 루이소체를 갖는 치매, 및 전두측두엽치매 중에서 선택되는, 약학 조성물.
  36. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 13 항, 제 15 항 및 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    바이러스 감염이 헤르페스바이러스 감염이거나, 또는 바이러스 감염이 HIV, 헤파드나바이러스(Hepadnavirus) 또는 플라비바이러스(Flavivirus)에 의해 유발되고/되거나 상기 바이러스와 관련이 있는, 약학 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 13 항, 제 15 항 및 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 잠복기 후 바이러스 재활성화의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    재활성화하는 바이러스가 헤르페스바이러스 또는 HIV인, 약학 조성물.
  40. 하기 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거함을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112019115581195-pct00402

    [상기 식에서, A, B, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 제 1 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는다]
    화학식 III
    Figure 112019115581195-pct00403

    [상기 식에서, D는 제 1 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 가지며, 고리 D상의 R3 기(들)는 보호기로 임의로 보호된다].
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