TW200530251A - Compositions useful as inhibitors of protein kinases - Google Patents

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Juan-Miguel Jimenez
Jeremy Green
Huai Gao
Young-Choon Moon
Guy Brenchley
Ronald Knegtel
Francoise Pierard
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Vertex Pharma
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Description

200530251 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作蛋白激酶抑制劑之化合物。本發明亦 提供製備本發明之化合物的方法，包括該化合物之在藥學 上可接受的組合物，以及使用該化合物和組合物來治療各 種病症的方法。 【先前技術】
近年來，已經藉著更了解與疾病有關之酵素和其他生物 分子的結構，大大地幫助了新穎治療劑的研究。一類已經 成為廣泛研究之目標的重要酵素是蛋白激酶。 蛋白激酶組成一大家族結構相關的酵素，其負責控制在 細胞内的各種信號轉導過程（參見，Hardie，G.和Hanks，S. The Protein Kinase Facts Book，I和 II，Academic Press，San Diego，CA: 1995)。認為從共同的祖先基因中演化出蛋白激 酶，歸因於其結構和催化功能的保留。幾乎所有的激酶均 含有類似的250-300個胺基酸催化功能部位。可依據其磷 酸化之受質，將激酶分類為不同的家族（例如蛋白質-酪氨 酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等等）。已經確認通常與 這些激酶家族的每一個相符的序列基序（參見，例如Hanks， S.K·，Hunter，T_，FASEB J· 1995，9，576-596 ; Knighton等 人，Science 1991，253，407-414; Hiles等人，Cell 1992, 70，419-429 ; Kunz等人，Cell 1993，73，585-596 ; Garcia-Bustos等人，EMBO J· 1994, 13, 2352-2361)。 通常，蛋白激酶藉著影響從核苷三磷酸到涉及信號發送 96811.doc 200530251 路徑之蛋白質接受者的磷醯基轉移，來調解細胞内的信號 發送。這些磷酸化作用事件擔任分子開/關的職務，其可 調節或調整標靶蛋白質的生物功能。最後反映各種細胞外 和其他刺激而誘發這些磷酸化作用事件。這類刺激的實例 包括環境和化學緊迫信號（例如滲透休克、熱休克、紫外 線輻射、細菌内毒素和Η"2)、細胞激動素（例如介白素_ l(IL-l)和腫瘤壞死因子，以及生長因子（例如粒 性細胞巨噬細胞·菌落刺激因子（GM-CSF)和纖維母細胞生 長因子（FGF))。細胞外刺激可影響一或多個與有關細胞生 長、遷移、分化、荷爾蒙分泌、轉錄因子的激活、肌肉收 縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成的控制，以及細胞週期之調 節的細胞反應。 命多疾病與藉著上述之蛋白質激酶-調解的事件誘發之 異常細胞反應有關。這些疾病包括，但不限於自體免疫疾 病、k症疾病、骨絡疾病、代謝疾病、神經學和神經變性 疾病、癌症、心血管疾病、過敏和氣喘、阿茲海默氏症和 與荷爾蒙有關之疾病。因此，在醫學化學上已經致力於發 現可有效做為治療劑的蛋白激酶抑制劑。 絲胺酸/蘇胺酸激酶的曙光（Aurora)家族，為細胞增殖所 必要的[Bischoff，J.R. & Pl〇winan，G_D·(曙光/Ipllp激酶家 族：染色體分離和細胞胞質分裂的調節者（The Aurora/Ipllp kinase family： regulators of chromosome segregation *cytokinesis))TrendsinCellBiology9，454-459(1999); Giet，R·和 Prigent，C.(曙光/Ipllp-相關激酶， 96811.doc 200530251 有絲分裂之絲胺酸-蘇胺酸激酶的新穎致癌基因家族 (Aurora/Ipl lp-related kinases，a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases)) Journal of Cell Science 112，3 5 91-3601(1991) ; Nigg，E·A.(有絲分裂激酶作為細胞 分裂的調節劑及其檢查點（Mitotic kinases as regulators of cell division和 its checkpoints)) Nat. Rev. Mol· Cell Biol. 2， 21-32(2001) ; Adams， R_R， Carmena， M·，和 Earnshaw，
W.C.(有絲分裂的染色體乘客和（曙光）ABCs (Chromosomal ^ passengers和 the (aurora) ABCs of mitosis)) Trends in Cell Biology 11，49-54(2001)]。因此，曙光激酶家族的抑制劑 具有阻斷所有腫瘤類型生長的潛力。 三個已知的哺乳動物家族成員，曙光-A(’l’）、B(’2f)和 C(’3’）是高度同種的蛋白質，負責染色體分離、有絲分裂 的紡錘體功能和胞質分裂。在休止細胞中的曙光表現很低 或是不可檢測的，而在細胞週期的G2和有絲分裂期間具有 表現和活性高峰。在哺乳動物細胞中，建議之曙光受質包 β 括組織蛋白Η3，一種涉及染色體凝聚的蛋白質，以及 CENP-A、肌球蛋白II調節輕鏈、蛋白質磷酸酶1、ΤΡΧ2， 它們均為細胞分裂所需要的。 自從在1997年發現它，哺乳動物曙光激酶家族便與腫瘤 發生有密切的關連。最強制性的證據便是曙光-Α轉化之嗡 齒類纖維母細胞的過度表現（Bischoff，J.R.等人果蠅曙光激 酶的同系物是致癌的，並在人類結直腸癌中被擴大（A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic 和 968Ll.doc 200530251 amplified in human colorectal cancers.) EMBO J. 17, 3052-3065(1998))。具有升高含量之該激酶的細胞含有多個中心 體和多極性的紡鐘體，並迅速變成非整倍的。曙光激酶的 致癌活性可能與這類遺傳不穩定性的產生有關連。的確，
已經觀察到在乳房和胃腫瘤中，在曙光-A位點之擴大作用 與染色體不穩定性之間的關連。（Miyoshi，Y.，Iwao，K.， Egawa，C.，和Noguchi，S.在人類乳癌中，中心體激酶 STK15/BTAK mRNA表現與染色體不穩定性的關聯 φ (Association of centrosomal kinase STK15/BTAK mRNA expression with chromosomal instability in human breast cancers.) Int· JL Cancer 92，370-373(2001))。(Sakakura，C. 等人在胃癌中擴大並過度表現腫瘤-擴大激酶BTAK，可能 涉及非整倍體形成（Tumor-amplified kinase BTAK is amplified和 overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation.) British Journal of Cancer 84, 824-8 31(2001))。已經報告曙光激酶在各式各樣 的人類腫瘤中過度表現。已經在超過50%結直腸癌 (Bischoff，J.R.等人果蠅曙光激酶的同系物是致癌的，並在 人類結直腸癌中被擴大（A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic 和 amplified in human colorectal cancers.) EMBO J· 17，3052-3065(1998)) (Takahashi，T·等 人在原發結直腸癌中過度表現中心體激酶HsAIRkl和
HsAIRK3(Centrosomal kinases，HsAIRkl 和 HsAIRK3，are overexpressed in primary colorectal cancers.) Jpn. J. Cancer 9681l.doc 200530251
Res. 91，1007-1014(2000))、印巢癌（Gritsko, Τ·Μ.等人在人 類卵巢癌中，中心體激酶ΒΤΑΚ/曙光-Α的激活作用和過度 表現（Activation 和 overexpression of centrosome kinase BTAK/Aurora-A in human ovarian cancer.) Clinical Cancer Research 9，1420-1426(2003))和胃腫瘤（Sakakura，C·等人 在胃癌中擴大並過度表現腫瘤-擴大激酶BTAK，可能涉及 非整倍體形成（Tumor-amplified kinase BTAK is amplified 和 overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation.) British Journal of Cancer 84，824-831(2〇01))，以及在94%乳房的侵入性導管 腺癌（Tanaka，Τ·等人在乳房侵入性導管癌中過度表現中心 體激酶 ΑΙΚ1 (Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductal carcinoma of the breast.) Cancer Research. 59，2041-2044(1999))中檢測到曙光- A的升高表現。亦已經 在腎臟、子宮頸、神經胚細胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、胰 臟和前列腺腫瘤細胞株中報告了高含量的曙光-A(Bischoff， J.R.等人果蠅曙光激酶的同系物是致癌的，並在人類結直 腸癌中被擴大（A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic和 amplified in human colorectal cancers.) EMBO J· 17， 3052-3065 (1998)(Kimura, M·， Matsuda, Y·，
Yoshioka，T·，和Okano，Y.第三個人類曙光/Ipll-相關之蛋 白激酶，AIK3的細胞週期-依賴性表現和中心體定位（Cell cycle-dependent expression和 centrosomal localization of a third human Aurora/Ip 11-related protein kinase, AIK3.) 96811.doc -10- 200530251
Journal of Biological Chemistry 274，7334-7340(1999)) (Zhou等人腫瘤擴大激酶STK15/BTAK誘導中心體擴大、非 整倍體和轉化作用（Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification， aneuploidy 和 transformation.) Nature Genetics 20:189-193(1998))(Li等人 致癌的STK15/BTAK/曙光-A激酶在人類胰臟癌中的過度表 現（0verexpression of oncogenic STK15/BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cancer.) Clin Cancer Res. 9(3):991-7(2003))。在人類膀胱癌中觀察到曙光-A的擴大/ 過度表現，且曙光-A的擴大作用與非整倍體和攻擊性的臨 床行為有關（Sen S.等人’在人類膀胱癌中，有絲分裂激酶 基因的擴大 /過度表現（Amplification/overexpression of a mitotic kinase gene in human bladder cancer)’ J. Natl. Cancer Inst. 94(17):1320-9(2002))。此外，曙光 _A 位點 (20ql 3)的擴大作用與無結節乳癌患者的不佳預後有關 (Isola，J.J.等等’藉著比較基因組雜交檢測遺傳異常，預言 無結節乳癌的結果（Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridization predict outcome in node-negative breast cancer)’ American Journal of Pathology 147，905-91 1 (1995))。曙光-B在多個人類腫瘤細 胞株中高度表現，包括白赢病細胞（Katayama等人人類 AIM-1 :在巨核細胞-系統的細胞中，在核内有絲分裂期間 cDNA 選殖及降低表現（Human AIM-1: cDNA cloning 和 reduced expression during endomitosis in megakaryocyte- 96811.doc -11 - 200530251
lineage cells.) Gene 244:1-7))。該酵素的含量在原發性結 直腸癌中，按Duke’s階段的函數而增加（Katayama，Η·等人 有絲分裂激酶表現和結直腸癌的進行（Mitotic kinase expression和 colorectal cancer progression.) Journal of the National Cancer Institute 91，1160-1162(1999))。曙光-C， 正常僅在胚細胞中找到，亦在高百分比的原發性結直腸癌 中，以及在各種腫瘤細胞株中過度表現，包括子宮頸腺癌 和乳癌細胞（Kimura，M·，Matsuda，Y·，Yoshioka，T·，和 Okano，Υ·第三個人類曙光/Ipll-相關之蛋白激酶，AIK3 的細胞週期-依賴性表現和中心體定位（Cell cycle-dependent expression和 centrosomal localization of a third human Aurora/Ip 11 -related protein kinase, AIK3.) Journal of Biological Chemistry 274，7334-7340(1999) o (Takahashi， T.等人在原發結直腸癌中過度表現中心體激酶HsAIRkl和 HsAIRK3(Centrosomal kinases，HsAIRkl 和 HsAIRK3，are overexpressed in primary colorectal cancers.) Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014(2000)) 〇 以曙光激酶的已知功能為基礎，其活性的抑制作用應瓦 解有絲分裂，導致細胞週期的停止。因此，曙光抑制劑在 活體内減緩腫瘤生長，並誘導退化。 在各種腫瘤細胞株中，觀察到所有曙光家族成員的升高 含量。曙光激酶在許多人類腫瘤中過度表現，且在乳房腫 瘤中報告這與染色體的不穩定有關（Miyoshi等人，2001 92, 370-373) 〇 96811.doc -12- 200530251 曙光-2在多個人類腫瘤細胞株中高度表現，且在原發性 結直腸癌中，按Duke’s階段的函數而增加[Katayama，H.等 人有絲分裂激酶表現和結直腸癌的進行（Mitotic kinase expression和 colorectal cancer progression.) Journal of the National Cancer Institute 91，1160-1162(1999)]。曙光-2在 有絲分裂期間，在控制染色體的準確分離上扮演某種角 色。細胞週期的錯誤調節可導致細胞增殖及其他異常。在 人類結腸癌組織中，已經發現曙光-2蛋白質被過度表現 [Bischoff 等人，EMBO J·， 17， 3052-3065(1998)；
Schumacher等人，J. Cell Biol.，143，1635-1646(1998); Kimura等人，J· Biol. Chem·，272，13766-13771(1997)]。在 大多數經過轉化的細胞中過度表現曙光-2。Bischoff等人 在96%衍生自肺臟、結腸、直腸、黑色素瘤和乳癌的細胞 株中發現高含量的曙光-2(Bischoff等人EMBO J. 1998 17, 3052-3065)。兩個大規模的研究，在54%和68%(Bischoff等 人 EMBO J· 1998 17, 3052-3065)(Takahashi 等人 2000 Jpn J Cancer Res· 91，1007-1014)的結直腸腫瘤中和在94%乳房 的侵入性導管腺癌中（Tanaka等人1999 59，2041-2044)，顯 示有升高的曙光-2。 在衍生自結腸、乳房、肺臟、黑色素瘤、腎臟、卵巢、 胰臟、CNS、胃和白血病之腫瘤的細胞株中，升高了曙光-1表現（Tatsuka等人 1998 5 8, 481 1-4816)。 已經在數個腫瘤細胞株中檢測到高程度的曙光_3，雖然 其在正常組織中僅限於睪丸（Kimura等人1 999 274，7334- 96811.doc -13- 200530251 7340)。亦已經證實在高百分比（約50%)的結直腸癌中，曙 光-3 的過度表現（Takahashi 等人 2000 Jpn J Cancer Res. 91， 1007-1014)。相對照之下，曙光家族以低劑量在大多數的 正常組織中表現，除了具有高比例正在分裂之細胞的組 織，如胸腺和睪丸（Bischoff 等人 EMBO J. 1998 17，3052-3065) 〇
為了更進一步回顧曙光激酶在增殖病症中所扮演的角 色，參見Bischoff，J.R. & Plowman，G.D·(曙光/Ipllp 激酶 家族：染色體分離和胞質分裂的調節劑（The Aurora/Ipllp kinase family: regulators of chromosome segregation 和 cytokinesis)) Trends in Cell Biology 9，454-459(1999)； Giet，R·和Prigent，C.(曙光/Ipl lp-有關之激酶，有絲分裂之 絲胺酸-蘇胺酸激酶的新穎致癌基因家族（Aurora/Ipl lp-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases)) Journal of Cell Science 112，3591-3601(1999) ; Nigg，E.A.(有絲分裂激酶作為細胞分裂的調 節劑及其檢查點（Mitotic kinases as regulators of cell division *itscheckpoints))Nat.Rev.Mol.CellBiol.2，21-32(2001) ; Adams，R.R, Carmena，M·，和 Earnshaw，W.C·(有 絲分裂的染色體乘客和（曙光）ABCs (Chromosomal passengers和 the (aurora) ABCs of mitosis)) Trends in Cell Biology 11，49-54(2001);以及Dutertre，S·，Descamps，S.， & Prigent，P.(曙光-A在中心體功能中的角色（On the role of aurora-A in centrosome function)) Oncogene 21, 6175- 9681l.doc -14- 200530251 6183(2002) 〇 週期素-依賴性激酶（CDKs)是絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶， 包括/3-片富含胺基-終端的葉，和較大的羧基-終端葉，其 大部分是α-螺旋的。CDKs展現11個由所有蛋白激酶共享 的亞功能部位’且分子量範圍是從33至44 kD。該家族之 激酶，包括CDKl、CDK2、CDK4和CDK6，需要在與 CDK2 Thr 160相符之殘基處的磷酸化作用，以便成為具有 充分活性的[Meijer，l·, Drug Resistance Updates 2000，3, 83-88]。 每個CDK複合物均是從規定的週期素次單元（例如週期 素A、Bl、B2、Dl、D2、D3和E)和催化性激酶次單元（例 如 CDKl、CDK2、CDK4、CDK5和 CDK6)形成。每個不同 的激酶/週期素對的功能分別是調整細胞週期不同且特定 的階段，稱為Gl、S、G2和Μ階段[Nigg，E.，Nature Reviews 2001，2，21·32 ; Flatt，P·，Pietenpol，J·，Drug Metabolism Reviews 2000，32，283-305] o CDKs已經涉及細胞增殖疾病，特別是癌症。細胞增殖 是直接或間接取消細胞分裂週期之管制的結果，且CDKs 在該週期之各種階段的調節上扮演著關鍵性的角色。例 如，週期素D1的過度表現通常與許多人類癌症有關，包括 乳房、結腸、肝細胞癌和神經膠質瘤[Flatt，P·，Pietenpol， J·，Drug Metabolism Reviews 2000，32，283-305] 〇 CDK2/ 週期素E複合物在細胞週期從早期Gl前進至S階段上扮演 著關鍵性的角色，且週期素E的過度表現已經與各種固體 96811.doc -15- 200530251 腫瘤有關。因此，週期素D1、E或其相關CDKs的抑制劑是 癌症治療的有用標乾[Kaubisch，A·，Schwartz, G·，The Cancer Journal 2000，6，192-212] 〇
CDKs，特別是CDK2，亦在細胞凋零和T-細胞發育中扮 演某種角色。已經確認CDK2為胸腺細胞細胞凋零的關鍵 調節劑[Williams， 〇·，等人，European Journal of Immunology 2000，709-713]。CDK2 激酶活性的刺激與在 胸腺細胞中，反應特定刺激之細胞凋零的進行有關。 CDK2激酶活性的抑制，阻斷該細胞凋零，產生保護胸腺 細胞的結果。 除了調節細胞週期和細胞凋零之外，CDKs亦直接涉及 轉錄的過程。許多病毒因其複製過程而需要CDKs。例如 在CDK抑制劑限制病毒複製之處，包括人類細胞巨大病 毒、癌療病毒和帶狀癌療病毒[Meijer，L·，Drug Resistance Updates 2000, 3, 83-88]° CDK的抑制作用亦可用來治療神經變性病症，如阿茲海 默氏症。與阿茲海默氏症有關之成對螺旋絲（PHF)的出 現，是由Tau蛋白質被CDK5/p25高度磷酸化所引起的 [Meijer，L·，Drug Resistance Updates 2000，3，83-88] 〇 肝糖合成激酶-3(GSK-3)是絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，包 括α和同功型，其分別由不同的基因編碼[Coghlan等人， Chemistry & Biology 2000，7，793-803 ;以及 Kim 和 Kimmel，Curr. Opinion Genetics Dev·，2000 10，508-514] 〇 GSK-3已經涉及各種疾病，包括糖尿病、阿滋海默氏症、 96811.doc •16- 200530251 CNS病症，如躁鬱症和神經變性疾病，以及心肌細胞肥大 [PCT 申請案第 W0 99/65897號和 WO 00/38675號；以及 Haq 等人，J· Cell. Biol· 2000，151，11 7_130]。這些疾病與某些 GSK-3在其中扮演某種角色之細胞發送信號路徑的異常動 作有關。已經發現GSK-3是磷酸化了的，並調節許多調節 蛋白質的活性。這些蛋白質包括肝糖合成酶，其為肝糖合 成所必需的速率限制酵素、微管蛋白相關蛋白質Tail、基 春因轉錄因子/5-索烴素（catenin)、轉譯開始因子elF2B，以及 八丁？#杈酸裂解酶、（以11)、熱休克因子_1、^仙、（> myc、c-myb、CREB和CEPBa。這些不同的蛋白質標靶在 細胞代谢、增殖、分化和發育的許多方面都涉及GSK-3。 在與治療第II型糖尿病有關之GSK-3調解的路徑中，胰 島素-誘導之信號發送導致細胞葡萄糖攝取和肝糖合成。 在a亥路徑中’（JSK-3是胰島素-誘導之信號的負調節劑。胰 島素的出現正常引起GSK-3調解之磷酸化作用的抑制，並 • 使肝糖合成酶失活。GSK-3的抑制作用導致增加的肝糖合 成和葡萄糖攝取[Klein等人，PNAS 1996, 93, 8455·8459 ; Cross 等人，Bi〇chem j 1994，3〇3，2ΐ 26 ; ⑶， B1〇chem. Soc· Trans. 1993, 21，555·567 ;以及 人，J· 1994, 299, 123·128]。然而，在糖尿病患 者中，在損害胰島素反應之處，肝糖合成和葡萄糖攝取無 法增加，儘管出現相對較高的胰島素之血液含量。這導致 2常高的葡萄糖血液含量，具有急性和長期的影響，可能 最後^致〜血官疾病、腎衰竭和瞎眼。在這類患者中，無 968ll.doc -17- 200530251 法發生正常胰島素-引起的GSK-3之抑制作用。亦已經報告 了在患有第II型糖尿病的患者中，過度表現GSK-3[參見 PCT申請案：WO 00/38675]。因此，GSK-3的治療抑制劑 可有效地用來治療患有損害對胰島素之反應的糖尿病患
GSK-3活性與阿茲海默氏症有關。該疾病的特徵在於已 熟知的/3-;殿粉樣蛋白肽，以及細胞内神經原纖維纏結的形 成。神經原纖維纏結含有高度磷酸化的Tau蛋白質，其中 Tau在異常的位置被磷酸化。已知GSK-3在細胞和動物模 式中磷酸化這些異常的位置。而且，已經顯示GSK-3的抑 制作用防止了 Tau在細胞中的高度磷酸化作用[Lovestone等 人，Current Biology 1994，4，1077-86 ;以及 Brownlees 等 人，Neuroreport 1997，8，3251-55]。因此，GSK-3 活性促 進了神經原纖維纏結的產製，以及阿茲海默氏症的進行。 GSK-3的其他受質為/5-索烴素，其在GSK-3的填酸化作 用之後降解。已經在精神分裂症患者中報告了 索烴素的 降低含量，且其亦已經與其他有關於增加神經元細胞死亡 的疾病有關聯[Zhong等人，Nature 1998，395，698-702 ; Takashima 等人，PNAS 1993，90，7789-93 ;和 Pei 等人，J. Neuropathol. Exp 1997，56，70-78] 〇 GSK-3活性與猝發有關[Wang等人，Brain Res 2000, 859, 381-5 ; Sasaki 等人，Neurol Res 2001，23，588-92 ; Hashimoto等人，J· Biol. Chem 2002, 277, 32985-32991]。 傑納斯（Janus)激酶（JAK)是酪胺酸激酶的家族，包括 96811.doc -18- 200530251
JAKl、JAK2、JAK3和TYK2。JAKs在細胞激動素信號發 送上扮演著關鍵性的角色。JAK家族激酶的下游受質包括 轉錄之信號轉導物和活化劑（STAT)蛋白質。JAK/STAT信 號發送已經涉及許多異常免疫反應的調解，如過敏、氣 喘、自體免疫疾病，如移植排斥、風濕性關節炎、肌萎縮 性側索硬化和多發性硬化症，以及在固體和血液學惡性 中，如白血病和淋巴瘤。已經回顧了在JAK/STAT路徑中 的藥學干涉[Frank Mol. Med. 1999，5，432-456 和 Seidel 等 人，Oncogene 2000, 19, 2645-2656]。 JAKl、JAK2和TYK2是到處表現的，而JAK3則優先在 造血細胞中表現。JAK3專一地與共同的細胞激動素受體γ 鏈（γ。）結合，並藉著IL-2、IL-4、IL-7、IL-9 和 IL-15激活。 事實上，已經顯示藉著IL-4和IL-9誘導的老鼠肥大細胞之 增殖和存活，係依賴JAK3-和γ。-信號發送[Suzuki等人， Blood 2000, 96, 2172-2180] ° 敏化肥大細胞之高-親和力免疫球蛋白（Ig)E受體的交 聯，導致前炎症介體的釋放，包括許多血管活性細胞激動 素，結果導致急性的過敏或速發型（第I型）過敏反應 [Gordon 等人，Nature 1990，346，274-276，*Galli，N. Engl· J· Med· 1993，328，257-265]。已經確立 JAK3 在活體 外和在活體内，在IgE受體-調解之肥大細胞反應中的決定 性角色[Malaviya等人，已1〇(：116111.61〇011>^.11^.€；〇1111111111· 1999，257，807-813]。此外，亦已經報告了經由JAK3的抑 制作用，藉著肥大細胞-激活作用調解之第I型過敏反應的 96811.doc -19- 200530251 預防，包括過敏性反應[Malaviya等人，J· Biol. Chem. 1999 274，27028-27038]。利用JAK3抑制劑瞄準肥大細 胞，在活體外調節肥大細胞的去除肉芽（degranulation)， 並在活體内預防IgE受體/抗原-調解之過敏性反應。 最近的研究描述為了免疫壓抑和同種移植接受，成功地 瞄準JAK3。研究證實當投與JAK3之抑制劑時，在Wistar Furth接受者中，水牛心臟同種移植的劑量-依賴性存活， φ 表示在移植對宿主疾病中調節多餘之免疫反應的可能性 · [Kirken，Transpl. Proc. 2001，33, 3268-3270]。 IL-4調解的STAT-磷酸化作用已經涉及成為風濕性關節 炎（RA)之早期和晚期的機制。在RA滑膜和滑液中前炎症 細胞激動素的向上-調節，是該疾病的特徵。已經證實經 由傑納斯激酶（JAK 1&3)調解IL-4-調解之IL-4/STAT路徑的 激活作用，並在RA滑膜中表現IL-4-相關的JAK激酶 [Muller-Ladner等人，J. Immunol· 2000，164，3894-3901] 〇 _ 家族性肌萎縮性側索硬化（FALS)是致死的神經變性病 馨 症，影響大約10%的ALS患者。當以JAK3專一的抑制劑治 療時，增加了 FALS老鼠的存活率。這暗示JAK3在FALS中 扮演某種角色[Trieu 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267, 22-25] ° 藉著JAK家族激酶激活轉錄之信號轉導物和活化劑 (STAT)蛋白質。得自最近研究的結果，暗示藉著以專一抑 制劑目g準JAK家族激酶，干擾JAK/STAT發送信號之路徑， 來治療白血病的可能性[Sudbeck等人，Clin. Cancer Res· 96811.doc -20- 200530251 1999，5，1569-1582]。顯示 JAK3 專一的化合物抑制 JAK3-表現細胞株DAUDI、RAMOS、LC1-19、NALM-6、MOLT-3和HL-60的細胞群落生長。 在動物模式中，TEL/JAK2融合蛋白質已經誘導骨髓增 殖病症，且在造血細胞株中，導入TEL/JAK2結果激活了 STAT1、STAT3、STAT5和不依賴-細胞激動素的生長 [Schwaller等人，EMBO J. 1988, 17, 5321-5333]。 | JAK3和TYK2的抑制作用，廢止了 STAT3的酪胺酸磷酸 化作用，並抑制蕈狀肉芽腫的細胞生長，一種皮膚T-細胞 淋巴瘤的形式。這些結果涉及在組成上激活出現在簟狀肉 芽腫中之JAK/STAT路徑的JAK家族激酶[Nielsen等人， Proc· Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997，94，6764-6769]。同樣 地，在最初特徵為LCK過度-表現的老鼠T-細胞淋巴瘤中， 證實在組成上激活了 STAT3、STAT5、JAK1和JAK2，因此 更進一步涉及在異常細胞生長中的JAK/STAT路徑。[Yu等 ，人，J. Immunol. 1997，159，5206-5210] ° 此外，藉著 JAK 的抑制劑阻斷IL-6-調解的STAT3激活作用，導致骨髓瘤細 胞對細胞〉周零的敏化作用[Catlett-Falcone等人，Immunity 1999, 10, 105-115]。 特別感興趣的其他激酶家族是激酶的Src家族。這些激 酶涉及癌症、免疫系統功能障礙和骨重建疾病。關於一般 的回顧，參見 Thomas 和 Brugge，Annu· Rev. Cell Dev· Biol. 1997，13，513 ; Lawrence和 Niu，Pharmacol· Ther· 1998，77, 81 ; Tatosyan和 Mizenina，Biochemistry(Moscow) 2000，65, 96811.doc -21 - 200530251 49-58 ; Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)， 717。
Src家族的成員在哺乳動物中包括下列八個激酶：Src、
Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和 Blk。這些是非受體蛋 白質激酶，分子量範圍是從52到62 kD。全都具有共同結 構組織化的特徵，其包括六個不同的功能部位：Src同種 功能部位4(SH4)、獨特的功能部位、SH3功能部位、SH2 功能部位、催化功能部位（SH1)和C-終端調節區。Tatosyan φ 等人 Biochemistry(Moscow) 2000，49-58。 以已經發表的研究為基礎，認為Src激酶是各種人類疾 病有效的治療標靶。具有Src缺陷的老鼠發展出骨質疏鬆 症或骨聚集，因為壓抑了由破骨細胞所引起的骨吸收。這 暗示可藉著抑制Src，治療起因於異常高之骨吸收的骨質 疏鬆症。Soriano等人，Cell 1992, 69, 551 和 Soriano等人，
Cell 1991，64, 693。 已經在風濕性滑膜細胞和破骨細胞中，藉著CSK的過度 β 表現，達成風濕性骨破壞的抑制。Takayanagi等人，了·
Clin. Invest· 1999，104，137。CSK或 C-終端的 Src激酉每，石粦 酸化Src催化活性，並藉此抑制之。這暗示Src抑制作用可 預防關節破壞，其為患有風濕性關節炎之患者的特徵。 Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717 〇
Six在B型肝炎病毒的複製上扮演某種角色。在一個病毒 繁殖所需的步驟中，病毒編碼之轉錄因子HBx激活Src。
Klein 等人，EMBO J，1999，18，5019和 Klein 等人，Mol. 96811.doc -22- 200530251
Cell. Biol. 1997, 17, 6427。
許多研究已經將Src表現與癌症連接，如結腸癌、乳 癌、肝癌和胰臟癌，某些B -細胞白血病和淋巴瘤。 Talamonti等人，J. Clin. Invest· 1993，91，53 ; Lutz等人， Biochem· Biophys. Res. 1998 243，503 ; Rosen等人，J_ Biol· Chem. 1986，261，13754 ; Bolen等人，Proc· Natl· Acad· Sci. USA 1987，84，2251 ; Masaki等人，Hepatology 1998, 27，1257 ; Biscardi等人，Adv. Cancer Res. 1999, 76, 61 ; Lynch等人，Leukemia 1993，7，1416。此外，已經顯 示在卵巢和結腸腫瘤細胞中表現反義Src，抑制了腫瘤生 長。Wiener等人，Clin. Cancer Res·，1999，5，2164 ; Staley 等人，Cell Growth Diff. 1997, 8, 269。 其他的Src家族激酶亦是有效的治療劑。Lck在T-細胞發 送信號時扮演某種角色。缺乏Lck基因的老鼠具有較差的 發展胸腺細胞之能力。Lck做為T-細胞發送信號之正活化 劑的功能，暗示Lck抑制劑可用來治療自體免疫疾病，如 風濕性關節炎。Molina等人，Nature，1992，357，161。已 經確認Hck、Fgr和Lyn在骨趙白血球中，為整聯蛋白發送 信號的重要介體。Lowell等人，J. Leukoc· Biol·，1999, 65, 3 13。因此，這些激酶介體的抑制作用可用來治療炎症。 Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717 〇
Syk是酪胺酸激酶，其在FcsRI調解之肥大細胞去除肉芽 和嗜曙紅細胞激活作用中扮演關鍵性的角色。因此，Syk 激酶涉及各種過敏病症，特別是氣喘。已經顯示Syk經由 96811.doc -23- 200530251 N'終端SH2功能部位，與FesRI受體的碟酸化7鏈結合，並 為下游發送^旎不可或缺的[Tayl〇r等人，以11. Βϋ 1995， 15, 4149]。 已經提出抑制嗜曙紅細胞的細胞凋$，成為在氣喘中發 展血液和組織之嗜曙紅細胞增多症的關鍵機制。在氣喘中 向上調節IL-5和GM_CSF，並提出其藉著抑制嗜曙紅細胞 之細胞凋零，而引起血液和組織的嗜曙紅細胞增多症。已 、、二提出抑制嗜曙紅細胞的細胞凋零，成為在氣喘中發展血 液和組織之嗜曙紅細胞增多症的關鍵機制。已經報告了 Syk激酶為預防由細胞激動素引起之嗜曙紅細胞細胞凋零 所必而的（使用反義）[Y〇usefi等人，J Exp Med 1996，183, 1407]。 已經藉著使用與得自Syk·/·胚胎之胎兒肝細胞重新組合 的照射老鼠嵌合體，證實在骨髓衍生之巨噬細胞中，Syk 在FcyR依賴性和不依賴反應中的角色。具有syk缺陷的巨 嗟細胞，在由_Fc7R引起之吞噬作用上有缺陷，但在反映 補體時顯示出正常的吞噬作用[Kiefer等人，M〇1· Cell.
Biol· 1998，18，4209]。亦已經報告氣溶膠化的Syk反義壓 抑了 Syk表現，以及從巨噬細胞中釋放介體[Stent〇n等人， J. Immunology 2000，164, 3790] ° 非-受體酪胺酸激酶的Tec家族，在經由抗原-受體，如 TCR、BCR和Fes受體的信號發送上扮演重要的角色（在
Miller A，等人 Current Opinion in Immunology 14:331-340 (2002)中回顧）。Tec家族激酶對於T細胞激活是不可或缺 96811.doc •24- 200530251 的。Tec家族的三個成員，Itk、Rlk和Tec，在T細胞中被抗 原受體約定的下游激活，並傳送信號至下游的效應物，包 括PLC-γ。在老鼠中刪除Itk，結果降低了 Τ細胞受體 (TCR)-誘導之增殖，以及細胞激動素IL-2、IL-4、IL-5、 IL-10 和 IFN-γ 的分泌（Schaeffer等人，Science 284，638-641 (1999)，Fowell 等人，Immunity 11，399-409(1999)， Schaeffer 等人，Nature Immunology 2， 12， 1183-
1188(2001))。在Itk-Λ老鼠中，減少了過敏性氣喘的免疫 φ 學徵候。在Itk-Λ老鼠中，反映過敏原OVA的攻毒，戲劇化 地降低了肺臟炎症、嗜曙紅細胞浸潤和黏液產生（Mueller 等人，Journal of Immunology 170:5056-5063(2003)) 〇 Itk 亦已經涉及異位性皮炎。已經報告該基因在得自患有中等 及/或嚴重異位性皮炎之患者的周圍血液T細胞中，比在對 照組或患有輕微異位性皮炎之患者中，更高度地表現 (Matsumoto 等人，International archives of Allergy 和 Immunology 129，327-340(2002))。 · 得自Rlk-Λ老鼠的脾臟細胞，反映TCR約定，分泌由野 外型動物所產生之IL-2的一半（Schaeffer等人，Science 284,638-641(1999))，而在老鼠中混合刪除Itk和Rlk，導致 TCR-誘導之反應的重大抑制，包括細胞激動素IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ的增殖和產生（Schaeffer等人Nature Immunology 2，12，1183-1188(2001)，Schaeffer 等人，
Science 284，638-641 (1999))。在 Itk/Rlk有缺陷的 T細胞 中，影響了在TCR約定之後的細胞内信號發送；肌醇三磷 96811.doc -25- 200530251 酸的產生、鈣的代謝、MAP激酶的激活作用，以及轉錄因 子NAFT與AP-1的激活作用全都降低（Schaeffer等人， Science 284， 638-641 (1999) ，Schaeffer 等人 Nature
Immunology 2，12，1 183-1 188 (2001))。
Tec家族激酶對於B細胞發育和激活作用亦是必要的。在 Btk中發生突變的患者，在B細胞發育上有重大的阻斷，結 果幾乎完全缺乏B淋巴細胞和漿細胞，嚴重地降低Ig含 量，並大大地抑制了對回憶抗原的體液反應（在Vihinen等 φ 人 Frontiers in Bioscience 5:d917-928 中回顧）。在Btk 上有 缺陷的老鼠亦具有降低數目的周圍B細胞，並大大地減少 IgM和IgG3的含量。在老鼠中刪除Btk，對於藉著抗-IgM誘 導之B細胞增殖有重大的影響，並抑制對胸腺-不依賴第Π 型抗原的免疫反應（Ellmeier等人，J Exp Med 1 92:1 611 -1623(2000)) 〇
Tec激酶亦在經由高-親和力IgE受體（FcsRI)的肥大細胞 激活作用中扮演某種角色。在肥大細胞中表現Itk和Btk， β 並被FcsRI交聯激活（Kawakami等人，Journal of Immunology; 3556-3562(1995))。Btk 缺陷老鼠的肥大細 胞，在FcsRI交聯之後，具有降低的去除肉芽，並降低前 炎症細胞激動素的產生（Kawakami等人，Journal of leukocyte biology 65:286-290)。Btk缺陷亦產生降低巨嗤 細胞效應物功能的結果（Mukhopadhyay等人，Journal of Immunology，168，2914-2921(2002)) 〇 因此，相當需要發展可用作蛋白激酶之抑制劑的化合 96811.doc -26- 200530251 物。特定而言，將希望發展可用作GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC 和 Tec 家族（例如 Tec、 Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶之抑制劑的化 合物，特別是目前對大多數涉及其激活作用之病症所提供 的不足治療。 【發明内容】 現在已經發現本發明之化合物，及其在藥學上可接受之 組合物，可有效做為蛋白激酶之抑制劑。在某些具體實施 例中，這些化合物可有效做為GSK-3、SYK、曙光-2、 CDK-2、JAK-3、LCK、SRC 和丁ec 家族（例如 Tec、Btk、 Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶之抑制劑。這些化 合物具有通式I :
或其在藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、Cy1、η和X如 同下文之定義。 這些化合物及其在藥學上可接受之組合物可用來治療或 預防各種疾病、病症或病況，包括但不限於心臟病、糖尿 病、阿茲海默氏症、免疫缺陷病症、炎症性疾病、過敏性 疾病、自體免疫痍病、破壞性骨骼病症，如骨質疏鬆症、 增殖性病症、傳染病、免疫學調解之疾病、神經變性或神 96811.doc -27- 200530251 ，。予之病症，或病毒疾病。组合物亦可用在預防細胞死亡 和增生的方法令，並因此可用來治療或預防猝發的再灌注 /缺血:心職病發和器官缺氧'组合物亦可用在預防凝血 酶-誘導之血小板凝集的方法中。 由本發明提供之化合物亦可用來研究在生理學和病理學 現象甲的激酶；研究由這類激酶調解之細胞内信號發送的 轉導路徑，以及新穎激酶抑制劑的比較評估。 【實施方式】 I.本發明之化合物的普通說明·· 本發明係關於式I之化合物：
或其在藥學上可接受的鹽，其中·· X為可視需要經取代的Cl_c亞焓其 , 1基鏈，其中_或兩個 相鄰的亞甲基單元可韻雪至八
J視而要刀別被CO、CONR,、NR，CC S〇、S02、NR，S02、S0?NR,、n 。 2 K 0、s或NR’置換； R1和R2與與其結合之碳原 ’、子起幵> 成可視需要經取代 5 -或6-員芳基或雜芳基環， /、有0-3個雜原子，分別選 氮、氧或硫， 、 其中由R1和R2 —起形忐 灸^成的壞，以及又的（^_〇3亞燒 鏈，可視需要分別在一或吝 减夕個％原子處以y取代， 968il.doc -28· 200530251 現-WRy，其中y為0-5 ;且其中可視需要以-R3取代由R1 和R2—起形成之環的一或多個可取代氮原子； 每個出現的W分別為一鍵結或(^-(：6亞烷基鏈，其中高達 兩個W的不-相鄰之亞甲基單元可視需要分別被CO、C02、 COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、 NRC02、NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、 NRS02NR、0、S或 NR 置換；且 每個出現的Ry分別選自R’、鹵素、N02或CN，或-WRy為 _ =0、=S 或=NR’ ； T為 CHR，、CH2CH(R，）、-S(=0)2或 C(=0); η為0或1 ;
Cy1為3-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環，具 有0-3個雜原子，分別選自氮、氧或硫，或8-10員飽和、部 分不飽和或完全不飽和的雙環系統，具有〇-5個雜原子， 分別選自氮、氧或硫，其中可視需要在一或多個碳原子處 以X取代Cy1，分別出現-QRX ;其中X為0-5 ;且在一或多個 儀 可取代氮原子處具有-R4 ;其中 · Q為一鍵結或(^-(^亞烷基鏈，其中高達兩個Q的不-相鄰 之亞甲基單元可視需要分別被CO、C02、COCO、CONR、 OCONR 、 NRNR 、 NRNRCO 、 NRCO 、 NRC02 、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S 或NR置換；且每個出現的Rx分別選自R’、鹵素、N02或 CN，或-QRX為=0、=S或=NR’ ； 每個出現的R3和R4分別為R’、-COR’、-COdCu脂肪族 9681l.doc -29- 200530251 的）、-CON(R，)2或-S02r，； 每個出現的R分別選自翁 ..^ ^ 虱或可視需要經取代之Cw脂肪 族的基團；且 每個出現的R’分別撰自与+ 、11或可視需要經取代之基團，選 自Cu脂肪族的、c6-1()芳美、 m 土 具有5_1〇個環原子的雜芳基 環’或具有3-10個環原子的 于的雜％，或其中R和R，與與其結 合之原子（們）一起，或！Jpjyf同山 次兩個出現的R，與與其結合之原子
(們）一起，形成可視需要經取 如 而戈、、工取代之3_8員環烷基、雜環基、 芳基或雜芳基環，具有公知丨、联A斤 另J k自氮、氧或硫的〇_3個雜原 子；且 虛線鍵結代表單或雙鍵，按照所容許之價數； 其限制條件為： a) 田η為GMy為可視需要經取代之芳基或雜芳基基團 時 ’ X為（C(R)2)2·、·〇：Η2·〇·、…偶·、_s_CH2·、CH2_s_ CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、_s〇CH2-，其中 r 為氫或Ch烷基，此時R^aR2與與其結合之碳原子一起， 但不形成可視需要以Cw烷基、cN4烷氧基、鹵素、 CONR2、C〇2R、稠合的苯基、N〇2或三氟甲基取代的苯 I® · %， b) 當η為0且Cy1為3,4,5-三甲氧苯基時，χ為兴CH2)2-，此 時R1和R2與與其結合之碳原子一起，不形成不飽和的嘍吩 并環；且 c) § X為-(CH2)2·，η為0且Cy為攜帶一或多個下列取代 基之苯基基團：-(CH2)2OH、-0(CH2)20H、-(CH2)2NMe2、 968ll.doc -30- 200530251 -0(CH2)2NHEt、-0(CH2)2NEt2、_OMe 和-0(CH2)20S(0)2- 對-甲苯時，此時R1和R2與與其結合之碳原子一起，不形 成甲氧基-取代之吡啶環。 在上文直接描述之化合物的某些其他的具體實施例中： a) 當η為0, Cy1為可視需要經取代之芳基或雜芳基基團 時，X為-(<3(11)2)2-、-(：112-0-、-〇-〇：112-、-8-0：(11)2-、-〇：(11)2-3- 、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2S0-、-S0CH2-、-N(R)S02-
、C=0、-CH2-、OC、-N(R)N(R)_ 或 N=N，其中 R為氫或 Ci-4烧基，此時R1和R2與與其結合之碳原子一起，不形成 可視需要以-Ci-4烧基、-Ci-4烧氧基、-_素、_c〇NR2、 -co2r、稠合的苯基、_n〇2、_Nr2 …n(C0)r、_ns〇2r、 -N(CO)N(R)2、-SCH3、-SR、-CH2OH、-OH、-C(0)H、 -OCHJh、_N(C0)0R、2-呋喃或三氟甲基取代的笨環； b) 當η為0且Cy1為3,4,5-三甲氧苯基時， 1)當X為-(CH2)2·時，Ri和R2與與其結合之碳原子一 起，不形成未經取代的嘍吩并環；且 11)當X為-S-CR2·時，Ri和R2與與其結合之碳原子一 起，不形成未經取代或氯_取代之笨環（或在某些具體實 施例中，未經取代或經取代的苯基）；且 ⑴）當X為-ChCHWH2-時，R1和R2與與其結合之碳原 子一起，不形成未經取代的苯環（或在某些具體實施例 中’經取代或未經取代的苯基）；且 a " 'v ' A / ’脚卜夕IJ取 基之苯基基㈣：_(叫观、·〇(™2)2〇η、彻2)2_ 968ll.doc -31 - 200530251 、-0(CH2)2NHEt、-0(CH2)2NEt2、-OMe和-0(CH2)20S(0)2- 對·甲苯時，此時R1和R2與與其結合之碳原子一起，不形 成甲氧基-取代之P比。定環。 d)當η為1，Τ為CH2，且X為-〇C(H)(OH)-時，Cy不是可 視需要經取代之P比σ定基。 在上述化合物的某些其他的具體實施例中： a. 當η為〇，Cy1為可視需要經取代之苯基、苯并三唑 基、苯并嘧唑基、啕哚基或吡啶基，且X為可視需要 以一或多個鹵素原子或Cw烷基基團取代的伸烷 基時，此時R1和R2與與其結合之碳原子一起，不形成 叶匕咬基或嘧吩基，此時該吡啶基或，塞吩基基團是未經 取代的，或以3-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和 之單環’其具有0-3個分別選自氮、氧或硫之雜原 子’或8-10員飽和、部分不飽和或完全不飽和之雙環 系統’其具有0-5個分別選自氮、氧或硫之雜原子以 外的取代基取代； b. 當η為〇，Cy1為可視需要經取代之c6-c12單-或雙環芳 香族基團，且X為可視需要以一或多個鹵素原子或ci3 烷基基團取代的（^_2伸烷基時，此時Ri和R2與與其結 合之碳原子一起，不形成笨基基團，此時該苯基基團 是未經取代的，或以3-7員飽和、部分不飽和或完全 不飽和之單環，其具有〇-3個分別選自氮、氧或硫之 雜原子，或8-10員飽和、部分不飽和或完全不飽和之 96811.doc -32- 200530251 雙環系統，其具有0-5個分別選自氮、氧或硫之雜原 子以外的取代基取代； c•當η為〇，Cy1為以至少一個可視需要經取代之環狀脂 肪族或雜環脂肪族基團取代的芳基或雜芳基基團，其 中該環狀脂肪族或雜環脂肪族基團直接與Cyi附接， 或經由亞烷基鏈與Cy1附接；且X為可視需要經取代的 Cm伸烷基時，此時ri和r2與與其結合之碳原子一 φ 起’不形成可視需要經取代之苯基基團。 在某些其他的具體實施例中，本發明提供式〗化合物， 其中該含有X之可視需要經取代的環是芳香族環（5_或6_員 的芳香族環），且…和汉2與其結合之碳原子一起形成可視 需要經取代之5_或6_員雜芳基環，具有〇_3個分別選自氮、 氧或硫之雜原子。在較佳形式的該具體實施例中，雜芳基 環為可視需要經取代之嘍吩或嘍唑基環。應了解在該具體 貝轭例中的任何取代基及其他變體，均按照上文或在本文 _ 中之任何具體貫施例中的定義。 2 ·化合物和定義·· 本t月之化合物包括上文普遍描述的那些，並進一步藉 著在本文中揭示的種類、亞類和物種來解釋。當在本文中 使用時’除非另行指定，否則應適用下列的定義。為了本 發明，根據元素的週期表（Peri〇dic Table 〇f如別咖抓）， CAS 版，Handbook 〇f chemistry和 Physics，75版來確認化 千元素。此外’在’有機化學（Organic Chemistry),，Thomas
Sorrell, University Science Books，Sausalito: 1999和，馬區 96811.doc -33- 200530251 氏兩專有機化學（March s Advanced Organic Chemistry)，， 第 5版，編輯：Smith，M.B·和 March，J.，John Wiley&Sons， New York: 2001中描述了有機化學的一般原則，將全部内 谷以引用的方式併入本文中。 當在本文中使用時，可視需要以一或多個取代基取代本 發明之化合物，如上文普通解釋的，或舉本發明之特殊種 類、亞類和物種來說明。應了解片語，可視需要經取代的， 可與片語’經取代的或未經取代的，交替使用。通常，，經取 代的’一詞，無論前面是否有，可視需要，一詞，均意指以指 疋之取代基的基團置換在特定結構中之氫基團。除非另行 指定，可視需要經取代之基團可在基團的每個可取代位置 處具有取代基，且此時可利用一個以上選自指定群的取代 基，取代在任何特定之結構中一個以上的位置，在每個位 置的取代基可以是相同或不同的。由本發明想像的取代基 之組合’最好是結果形成穩定的或在化學上可行之化合物 的那些。當在本文中使用時，，穩定的，一詞意指當該化合 物、、二歷某個條件，容許其生產、檢測，且最好是其回收、 、匕及用於在本文中揭示之一或多個目的中時，實質上不 έ改麦在一些具體實施例中，穩定的化合物或在化學上 可行的化合物是當將其保持在4〇艽或更低的溫度下，在缺 乏火刀或其他化學反應條件下至少一週時，實質上不改變 的化合物。 备在本文中使用時，’脂肪族，或，脂肪族基團，一詞意指直 鏈（卩未刀支的）或分支的，經取代或未經取代的碳氫化合 968ll.doc -34- 200530251 物鏈’其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元，或單 環碳氫化合物或雙環碳氬化合物，其為完全飽和的或含有 一或多個不飽和單元，但它不是芳香族的（在本文中亦稱 為’碳環，、，環狀脂肪族的，或，環烷基，），其具有單一與分子 之其餘部分附接的點。除非另行指定，否則脂肪族基團含 有1-20個脂肪族碳原子。在一些具體實施例中，脂肪族基 團含有1 -10個脂肪族碳原子。在其他的具體實施例中，脂 肪族基團含有1-8個脂肪族碳原子。在另外的具體實施例 中，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子，而在另外的具 體實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。在一 些具體貫施例中，’環狀脂肪族’（或’碳環，或，環烧基，）意指單 環的CyC：8碳水化合物或雙環的Cs-Cu碳水化合物，其為完 全飽和的或含有一或多個不飽和單元，但它不是芳香族 的’並具有單一與分子之其餘部分附接的點，其中在該雙 環系統中任何個別的環具有3-7個成員。適當的脂肪族基 團包括’但不限於直線或分支的，經取代或未經取代的烷 基、烯基、炔基基團，及其雜種，如（環烷基）烷基、（環烯 基）烷基或（環烷基）烯基。 當在本文中使用時，，伸烷基’或’伸烷基基團，一詞意指完 全飽和的碳水化合物基團。 當在本文中使用時，，雜脂肪族’一詞意指其中一或兩個 碳原子分別被一或多個氧、硫、氮、磷或矽置換的脂肪族 基團。雜脂肪族基團可以是經取代或未經取代的，分支或 未分支的，環狀或非環狀的，並包括，雜環，、’雜環基，、，雜 96811.doc -35- 200530251 環脂肪族’或，雜環的，基團。 當在本文中使用時’’雜環，、，雜環基 雜環的，意指非-芳香族的單 ：：月曰肪族，或， 中-或多個環成員是獨立選出的雜原二::=二其 例中，’雜王班，,..^ , 二具體貫施 “、，雜環基，、，雜環脂肪族， 三至十四侗庐；口 甘； 长旧暴團具有 選自I Γ ，或多個環成員是雜原子，分別
氮或構，且在系統中的每個環均含有3至7個 壤成貝。 ，雜原子，-詞意指-或多個氧、硫、氮、嶙切(包括 乳、硫、碟切之任何氧化形式；任何驗性氮的四級形 式’或雜環的可取代氮，例如N(像是在3,4_二氫_211_峨洛 基中）、NH(像是在吡咯啶基中）貨NR+(像是 峨洛絲巾）。 '' ^ 當在本文中使用時，’不飽和的，一詞意指具有一或多個 不飽和單元的部分。 當在本文中使用時，，烷氧基，或，硫烷基，一詞意指如同先 岫疋義的烷基基團，經由氧（，烷氧基’）或硫（，硫烷基，）原子 與主要的碳鏈附接。 ’齒燒基’、’鹵烯基’和烷氧基’一詞意指可利用一或多 個i素原子取代之烷基、烯基或烷氧基。’鹵素，一詞意指 F、C卜Br貨I。應了解1)亦可將以鹵素取代之脂肪族基團 (例如烷基）稱為鹵脂肪族的（例如，在鹵素-取代之烷基基 團的案例中，鹵烧基）；以及2)全氟化了的基團亦在本發明 的範圍内。 96811.doc -36- 200530251 單獨使用或做為在，芳烷基 ^ JU irr V ^的\ 方疋軋基或方氧烷基，中 車父大部分的一部分時，，苦其，_叫立^ :璟M W U 1 ad單環的、雙環的和 一玉衣的玉衣糸統’具有确i£ $ 2? Ί /1 Vro __ 心共5至14個環成員，其中在該系统 中至少一個環是芳香族的，且1 ”扁 且/、中在该糸統中的每個環均 含有3至7個環成員。，芳其，一1 t 、方基一詞亦可與，芳基環，一詞交替使 用0
單獨使用或做為在，雜芳烧基，或，雜芳絲基，中較大部分 的-部分時"雜芳基詞意指單環、雙環和三環的環夺 ，，具有總共5至14個環成員，丨中在該系統中至少一個 %是芳香族的’在該系統中至少一個環含有一或多個雜原 子，且其中在該系統中的每個環均含有3至7個環成員。，雜 芳基丨一詞可與，雜芳基環，一詞或，雜芳香族丨一詞交替使用。 芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基及其類似物）或 雜芳基（包括雜芳烷基和雜芳烷氧基及其類似物）基團，可 含有一或多個取代基。在芳基或雜芳基基團之不飽和碳原 子上的適當取代基，選自鹵素；次〇 ; _〇R〇 ; _SR〇 ; ^ 亞甲二氧基，1，2-伸乙二氧基；可視需要以Ro取代的苯基 (Ph);可視需要以R0取代的_〇(ph);可視需要以Ro取代 的-(CHdbKPh);可視需要以 r〇取代的 _CH=CH(ph) ; -N〇2 ；-CN ； -N(R°)2 ； -NR°C(0)R° ; -NR°C(S)R° ； -NR°C(0)N(R°)2 ;-NR0C(S)N(R0)2 ; -NR0C02R0 ; -NR0NR0C(0)R0 ; -NR°NR0C(0)N(R0)2 ； -NR0NR°C02R0 ； -C(0)C(0)R° ； -C(0)CH2C(0)R° ； -C02R° ； -C(0)R° ； -C(S)R° ； -C(0)N(R°)2 ；-C(S)N(R°)2 ； -0C(0)N(R°)2 ; -0C(0)R° ； -C(0)N(0R°)R° 968ll.doc -37- 200530251 ^ -C(NOR°)R° ; -S(0)2R° ； .S(0)3R° ； -S02N(R°)2 ； -S(〇)R° ； -NR°S02N(R0)2 ； -NR°S02R° ； -N(OR°)R° ; -C(=NH)_N(R〇)2;或-(ch2)〇.2nhc(o)r0,其中每個獨立出 現的R〇係選自氫、可視需要經取代的Cb6脂肪族、未經取 代的5-6員雜芳基或雜環（其限制條件為在雜環中的氮原子 可視需要以-R+或-C(0)R+取代，其中R+為（Cl_6烷基），最好 是（C!_4烷基）、苯基、-0(Ph)或_CH2(Ph)，或儘管上文的定 泰義，在相同取代基或不同取代基上的兩個獨立出現之化〇與拳 與每個R0基團結合的原子（們）一起形成5-8員的雜環基、芳 基或雜芳基環，或3-8員之環烷基環，具有〇_3個分別選自 氮、氧或硫的雜原子。在R0之脂肪族基團上的任意取代基 係選自nh2、nhcCm脂肪族）、ncCw脂肪族）2、鹵素、Ci 4 月日肪無、OH、〇(Ci_4月旨肪族)、N〇2、CN ' C02H、COyc! 4 脂肪族）、0(鹵素C!_4脂肪族）或鹵素cN4脂肪族，其中R〇之 每個前述的Cw脂肪族基團均是未經取代的。 # 脂肪族或雜脂肪族，或非_芳香族雜環可含有一或多個 _ 取代基。在脂肪族或雜脂肪族基團，或非—芳香族雜環之 飽和峡上的適當取代基，係選自上文列舉適合芳基或雜芳 基基團之不飽和碳的那些，並額外地包括下列的·· =〇、 、=NNHR*、=NN(R*)2、=wmc(〇)R*、=nnhc〇2(烷 基）、=NNHS〇2(烧基）或=NR*，其中每個及*分別選自氫或 可視需要經取代之Cw脂肪族。在R*之脂肪族基團上的任 意取代基係選自NH2、NH(Cl-4脂肪族）、N(Ci 4脂肪族）2、 i 素、c"脂肪族、〇H、0(CV4 脂肪族）、N〇2、cn、 96811.doc >38- 200530251 C〇2H、COdCM脂肪族）、〇(鹵素c"脂肪族）或鹵素Ch4月旨 肪族’其中R*之每個前述的Ci_4脂肪族基團均是未經取代 的。 在非-芳香族雜環之氮上的任意取代基係選自_R、-n(r+)2 -C(0)R+ . -C02R+ ^ -C(0)C(0)R+ > -C(0)CH2C(0)R+ > -so2R+、-S〇2N(R+)2 …c(=s)N(R+)2、-(：(=ΝΗ)_Ν(ιι、或 -NR S〇2R+ ;其中r+為氫、可視需要經取代的ci 6脂肪 族、可視需要經取代之苯基、可視需要經取代之_〇(ph)、 鲁 可視需要經取代之-CH2(Ph)、可視需要經取代之_(CH2)i 2(ph) 、可視需要經取代之-CH=CH(Ph)或未經取代的5-6員雜芳 基或雜環，具有1至4個分別選自氧、氮或硫的雜原子，或 管上文之定義，在相同取代基或不同取代基上的兩個獨 立出現之R與與每個R基團結合的原子（們）一起形成5_8員 的雜環基、芳基或雜芳基環，或3-8員之環烷基環，具有〇_ 3個分別選自氣、氧或硫的雜原子。在R+之脂肪族基團上 的任意取代基係選自NH2、ΝΗγ^4脂肪族）、N(Cl-4脂肪 _ 族）2、鹵素、C"脂肪族、〇H、〇(Cl_4脂肪族）、N〇2、 cn、co2h、ccMCw脂肪族）、0(鹵素Ci 4脂肪族）或鹵素 c i ·4脂肪族’其中R0之每個前述的c i _4脂肪族基團均是未 經取代的。 ’亞烧基鍵1 一祠意指直線或分支的碳鏈，其可以是完全 飽和的或具有一或多個不飽和單元，並具有兩個與分子之 其餘部份附接的點，其中一或多個亞甲基單元可視需要並 分別以下列基團置換，包括但不限於CO、C02、coco、 9681i.doc -39- 200530251 CONR、OCONR、NRNR、NRNRC〇、NRC〇、NRC〇2、
NRCONR、SO、s〇2、NRS02、S02NR、NRS02NR、0、S 或NR。
如同上文定義的，在一些具體實施例中，兩個獨立出現 的R (或R ，或任何其他類似在本文中定義的可變物），與 與每個可交物結合之原子（們）一起，形成5_8員雜環、芳基 或雜芳基環，或3-8員環烧基環，具有〇-3個分別選自氮、 氧或硫的雜原子。當兩個獨立出現的R0(或R+，或任何其 他颏似在本文中定義的可變物）與與每個可變物結合之原 子（們）起日守’形成代表性的環，包括但不限於下列的： 样獨立出現的RW、或任何其他類似在本文中定 ^的可變物)與相同的原子結合，並與該原子一起形成 環，例如N(R〇)2,其中兩個出現的R0均與氮原子結合，形 成六氯心]_基、六氫^井小基或嗎琳|基基團，·且b) 兩個獨立出現的R%tR+，或任何其他類似在本文中定義 的可變物）與不同的原子社人 0R。f于，—，亚與廷兩個原子一起形成 環，例如廿丄 ^ ，其中以兩個出現的〇R〇取代苯基基 團’這兩個出現的R〇與鱼盆έ士人 /^0 ........ σ的乳原子一起形成稠合的 6-員含氧環·· \ ▼ u 。靡了 A I / + 應了解*兩個獨立出現的R〇(或 R ，或任何其他類似在本 # 人 中義的可變物）與與每個可 ，交物結合之原子（們）一起時，可 々m/成各種其他的環，而上 文评述的貫例並非企圖限制之。 除非另行陳述，在本文中救述之結構亦意圖包括該結構 968il.doc -40· 200530251 構形上的u⑼如對映的、非對映異構的和幾何異構的（或 和⑻隹鍵’例如，每個不對稱中心的R^°s組態、（z) 卿顿形㈣物。因此，本發 勿的早—立體化學異構物，以及對映的、非對映異 構的和幾何里4¾. / κ, 内。广 f構（或構形上的）混合物亦在本發明的範圍 '、非另讀述，本發明化合物的所有互變異構形式均 發明的範圍内。此外，除非另行陳述，在本文中敛述 L構亦企圖包括差異僅在於出現一或多個同位辛增多之 :子的化合物。例如’除了藉氣或氣 %或，的碳置換之外，具有本發明結構的化合：： f本發明的範圍内。這類化合物可用來，例如在生物學測 义中做為分析用的工具或探針。 3 ·代表性化合物的說明·· 如同上文普遍描述的式I化合物，…和尺2,與與其結合 之碳原子一起，形成可視需要經取代之5_或6_員芳基或雜 芳基環，具有0-3個分別選自氮、氧或硫的雜原子。在某 些較佳的具體實施例中，R1和R2與與其結合之碳原子二 起，形成可視需要經取代的5-或6-員芳基或雜芳美产， 自下列基團之一： '
(WRy)y
(WRV)y ii-1
JWy)y
(WRV) N ii-2 ii-3
^r(WRy)y N ii-4
(WRy)y N iii-1
N^r(wRy)y iii-2 (WRV)y iii-3 96811.doc •41 · 200530251
(wRy)v 、s iv-l (wRy)y iv-2
(WR^)y y-2
N R3 vi-1 (wRy)y R3
WRY
R3 vii-1 wrv 丨丨户〇 R3
^-wRy 、s
WRy viii-1 viii-2 > 、N ix-1 WRy
ii ^-wRy i^WRy
x-1 x-2 i| VwRy wry
R3 :N-R3 wRy II > R3 xiii-1 xi-l R3"丨 WRy xiii-2 WRy vii-2 WFV :N ix-2 :N xi-2 WRy
N-R3
:N、( rN
S
、N xiii-4
XVI
XVII (wRy)y
XIV
xv
XIX 一 R3(wRy)y
N
xx-1 :S WRy
SN xx-2
WRy WRy xxi-1 xxi-2 96811.doc •42-
一 (WR\
200530251 ’、、Ry、丫和113係按昭上文的—4 中的種類和亞類中。應、、、般定義，並在本文 如下： 與式1相對的環i至xxi-2之方位 -R2 HN、/Cy1 (T)n
I 11 起與與其結合— 自笨^ 取代之5-或6』芳基或雜芳基環，選 、本基°、…叫、一…)、w 1 Λ xiii-2 λ xiii 7 ^ ··. ，和xm.4H唾基（xiv)、遠吩基（iv]、 lv-2 和 xviil)或嘍唑基（Wii]和 vili-2)。 應了解由RW 一起形成的環，可視需要在一或多個碳 原子處以y取代，分別出現_WRy，其中心七並可視需 要在一或多個可取代之氮原子處以-R3取代。在較佳的具 體實施例中，每個出現的WRy，#出現時，分別為鹵素、 CN、N02、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR，、-CH2OR，、-SR，、 -CH2SR，、-COOR’、胃NRCOR，、-c〇n(r，)2、-s(o)2n(r,)2， 或可視需要經取代的基團，選自Cw烷基、芳基或雜芳 基。在更佳的具體實施例中，-WRy基團分別為F、C1、 Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、 COOMe、-COOH、-OH、-S02NH2、-CON(CH3)2、-CO(可 視需要經取代之Ν·六氫吡畊基）、-CO(N-嗎啉基）（包括可視 96811.doc •43- 200530251 需要經取代之N-嗎啉基）、-CO(N-六氫吡啶基）（包括可視需 要經取代之N-六氫吡啶基）、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2，或 可視需要經取代之基團，選自CN4烷氧基、苯基、苯氧 基、爷基、爷氧基、？比σ定基、喊σ定基、遠吩、N-嗎淋基、 Ν-六氫吡啶基、Ν-六氫吡畊基或呋喃基。在其他更佳的具 體實施例中，-WRy基團分別為CF3、F、Cl、Br、I、Me、
Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、 -COOH、-OH、-S02NH2、-CON(CH3)2、-CO(可視需要經籲 取代之N-六氫吡畊基）、-CO(N-嗎啉基）（包括可視需要經取 代之N-嗎啉基）、-CO(N-六氫吡啶基）（包括可視需要經取代 之N-六氫吡啶基）、-CO(吡咯啶基）（包括可視需要經取代之 吡咯啶基）、-CO(N(H)-吡咯啶基）（包括-CO(N-吡咯啶基）， 其中每個吡咯啶基為可視需要經取代的）、-CH2N(Me)2、 -CH2N(Et)2，或可視需要經取代之基團，選自Cw烷氧 基、苯基、苯氧基、芊基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、嘧 吩、N-嗎琳基、N-六氫^： σ定基、N-六氫p比畊基、咬喃基、 β 吡咯啶基或-Ν(Η)吡咯啶基。在其他較佳的具體實施例 中，y為1且WRy為可視需要經取代之芳基或雜芳基基團。 可視需要經取代之芳基或雜芳基基團的較佳取代基，包 括-VRv ;其中V為一鍵結或(^-(^亞烷基鏈，其中V的高達 兩個不相鄰之亞曱基單元，可分別視需要被CO、C02、 COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、 NRC02、NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、 NRS02NR、O、S或NR置換；且每個出現的Rv分別選自 96811.doc -44- 200530251 R’、鹵素、N02或CN，或-QR、=〇、=3或=皿，。在其他 的具體實施例中，y為1且WR^ -CH2N(R，）2、-N(R，）2或 -con(r’)2。最佳的WRy基團及其取代基包括在下表1β8中 出示的那些。在某些具體實施例中，y為〇。 較佳的T基團’當出現時，包括但不限於、 -CH2CH2-、-CO-和-S〇2_。或者，τ基團，當出現時，為 -C(H)(CH3)-' -C(H)(CH3)CH2-、-ch2c(h)(ch3)-或 -CH2CH2CH2-。在某些其他較佳的具體實施例，η為〇且τ 缺乏。在表仏的具體貫施例中，τ缺乏（η==〇)或τ為_c〇_。 如同上文普遍描述的，Cy1為3-7員飽和的，部分不飽和 或完全不飽和的單環，具有〇_3個分別選自氮、氧或硫之 雜原子，或8-10員飽和的，部分不飽和或完全不飽和的雙 環系統，具有0巧個分別選自氮、氧或硫之雜原子。在某 些具體實施例中，關於通式I之化合物，Cyi選自下列之
96811.doc 45- 200530251
η
(QRX)X ο
96811.doc -46- 200530251
(QRX)Xjj
(QRX)X 其中Q、R和R如同上文一般的定義，並在本文中的種類 和亞類中，且X為〇_5。 在較佳的具體實施例中，Cy1選自苯基（a)、吡啶基 (b)(最好附接在2-，3-或4-位置，如同下文藉b-i、^丨丨和b_ m所示）、嘧啶基（c)(最好附接在2_，4_或5_位置，如同下文 藉c_i、c-ii和所示）、咪唑基（g)(最好附接在2_，4•或5_ 位置，如同藉g_i所示）、嘧吩基（1)、嘧唑基（〇)(最好附接在 2-位置處，如同藉〇-i所示）、環己基（v)、六氫吡畊基 (aa)、嗎啉基、硫代嗎啉基（ff)、吡咯啶基以幻、四氫 吱喃基（hh)、四氫硫代吱喃基⑴）和環丙基（kk):
968ll.doc -47 200530251
在其他較佳的具體實施例中，Cy1選自笨基（a)、吡啶基 (b)(最好附接在2-，3-或4-位置，如同藉b-i、b-ii和b-iii所 示）、咪唑基（g)(最好附接在2·，4-或5-位置，如同藉g-i所 示）、苯并咪唑-2-基（11)、噻唑基（〇)(最好附接在2-位置， 如同藉o-i所示）、苯并p塞嗤-2-基（mm)和p塞吩基（1):
'(QRX)X § ^ 4-(qrx)x
g-i N^/(QRx)x
在最佳的具體實施例中，Cy1選自苯基（a)，且化合物具 96811.doc -48- 200530251 有式Ι-Α : R1
R2
其中 X、R1、R2、η、τ、〇4 μ 9和11如同上文一般的定義 並在本文中的種類和亞類中，Β X 為 0 - 5 〇 如同上文詳述的可視需要以高達5次出現的qrX取代 以。在某些較佳的具體實施例中，X為0·3,並因此以0-3 次出現的叱取代(V。在其他較佳的具體實施例中，d 0且Cy1是未經取代的。 在較佳的具體實施例中，QRX，當出現時，分別為鹵 素、CN、N〇2，或可視需要經取代的基團，選自ci4烷 基、芳基、芳烷基、-N(R’)2、Cjj2N(r，)2、_〇R，、_CH2〇r， 、-SR’、-CH2SR，、-COOR’、-NRC0r，、-C〇n(r，）2、s〇2R, 、NR，S〇2r’或-S〇2N(r’)2。或者，qrX基團，當出現時， 分別為鹵素、CN、N〇2 ’或可視需要經取代之基團，選自 Cu4烷基、_cf3、芳基、雜芳基、芳烷基…N(R，）2、 -CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR，、-CH2sR,、.COOR，、 -NRCOR，、_con(r’）2、_S〇2R，、NR’S02R,、S02N = R，或 -S〇2N(Rf)2。在更佳的具體實施例中，QRx基團分別為 Cl'Br、F、CF3、曱基、乙基、異丙基、正-丙基、正·丁 基、第三-丁基、N02、·ΟΗ、_S02NH2、S02CH3、ΝΗ2、 96811.doc -49- 200530251 S〇2丽CH3、NHS〇2CH3，或可視需要經取代之基團，選自 C"烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或芊氧基。最佳的qrX 基團包括在下表1-8中所示的那些。 如同上文普遍描述的，X為可視需要經取代之Crq亞烷 基鏈，其中一或兩個不相鄰的亞甲基單元可視需要分別被 CO、CONR、NR’CO、SO、S02、NR，S02、S02NR，、〇、 s或NR’置換。在某些較佳的具體實施例中，特別感興趣的 化合物包括其中X為可視需要經取代之亞甲基基團的那些 化合物，以及具有通式π之化合物：
如同上文普遍描述的，在某些較佳的具體實施例中， φ Cy係選自上文敘述從a至mm中的任一個（包括某些亞組^ i、以、b-ii、b-iii、oii、、g_i、u、〇]或麵）。然 而，應了解式Π之化合物如同上述，某些額外的化合物是 特別令人感興趣的。例如，在某些代表性的具體實施例 中，上文的通式II之化合物，特別感興趣的化合物包括其 中Cy為可視需要經取代之苯基的那些化合物，以及具有 Π-A之化合物： 96811.doc -50- 200530251 R1
II-A 其中X、R1、R2、n、x、T、Q和Rx如同上文一般的定 義，並在本文中的種類和亞類中。
關於某些其他感興趣的化合物，R1和R2與與其結合的碳 原子一起，形成可視需要經取代之5或6-員芳基或雜芳基 環，選自苯基⑴、吡啶基（ii-1、ii-2、ii-3、ii-4)、吡唑基 (xiii-2)、17号二 σ坐基（xiv)、魂吩基（iv-1、iv-2和 xviii)或魂唾 基（viii-1 和 viii-2)，以及具有結構11-；8、11-€、11-0、11-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-J、II-K、II-L 或 II-M之一的 化合物：
ΙΙ-Ε ΙΙ-Γ II-G 96811.doc -51 - 200530251 ^^(wRy)y r^r(WRy)y ΝγΝ 丁广 Cy1 N丫 N H、丁广 Cy1 II-H in
/S/(wRy)y r^>(WRy)y II I ΝγΝ HN^^Cy1 ΝγΝ 丁广 Cy1 II-L II-M R\3
應了解前述式II和II-A至II-M之化合物的某些亞類是特 別令人感興趣的。 例如，在某些較佳的具體實施例中，關於式II和Π-A至 II-M之化合物，Cy1為苯基，可視需要以0-3個出現的QRX 取代。在更佳的具體實施例中，關於上述的化合物，η為 0，或 η為 1，且 Τ為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-S02- ; X為 0-3 ;且每次出現的QRX分別為鹵素、CN、N02或可視需要 經取代的基團，選自Cw烷基、芳基、芳烷基、-N(R’）2、 -CH2N(Rf)2 ^ -〇Rf ^ -CH2ORf > -SRf > -CH2SR? > -COOR' ^ -NRCOR1、-CON(R，)2、-S02R’、NR，S02R’或-S02N(Rf)2。 或者，T為-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)- 或-ch2ch2ch2-。 96811.doc -52- 200530251 在更佳的具體實施例中，QRX基團分別為Cl、Br、F、 CF3、甲基、乙基、異丙基、正-丙基、正-丁基、第三-丁 基、N02、-OH、-S02NH2、S02CH3、NH2、S02NHCH3、 NHS02CH3或可視需要經取代之基團，選自CN4烷氧基、苯 基、苯氧基、芊基或芊氧基。 在某些較佳的具體實施例，關於式Π-A之化合物，X為0-3 ;且每個出現的QRX分別為鹵素、CN、N02或可視需要 經取代的基團，選自Cw烷基、芳基、芳烷基、-N(R’）2、 -CH2N(R，）2、-OR，、-CH2ORf、-SRf、-CH2SR，、-COOR，、 -NRCOR’、-CON(R，)2、-S02Rf、NR，S02R，或-S02N(Rf)2。 在更佳的具體實施例中，QRX基團分別為Cl、Br、F、 CF3、甲基、乙基、異丙基、正-丙基、正-丁基、第三-丁 基、N〇2、-OH、-S02NH2、S02CH3、NH2、S02NHCH3、 nhso2ch3或可視需要經取代之基團，選自CN4烷氧基、苯 基、苯氧基、芊基或苄氧基。 在某些較佳的具體實施例中，關於式II-B到Π-M之化合 物，y為0-3 ;且每個出現的WRy分別為鹵素、CN、N02或 可視需要經取代的基團，選自Ci_4烷基、芳基、雜芳基、 -N(Rf)2、-CH2N(R’）2、-OR，、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、 -COOR，、-NRCOR，、-CON(R，)2 或-S(0)2N(R，)2。在更佳的 具體實施例中，-WRy基團分別為F、Cl、Br、I、Me、 Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、 -COOH、-OH、-S02NH2、-CON(CH3)2、-CO(可視需要經 取代之N-六氫吡畊基）、-C〇(N-嗎啉基）（包括可視需要經取 96811.doc -53- 200530251 代之N-嗎啉基）、-CO(N-六氫吡啶基）（包括可視需要經取代 之N-六氫吡啶基）、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或可視需要經 取代之基團，選自CN4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄 氧基、被σ定基、°密σ定基、遠吩、N-嗎琳基、N-六氫峨咬 基、Ν-六氫吡畊基或呋喃基。或者，_WRy基團分別為 CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、 -NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-S02NH2、 -CON(CH3)2、-CO(可視需要經取代之N -六氫p比ρ井基）、 -CO(N-嗎啉基）（包括可視需要經取代之Ν-嗎啉基）、 -CO(N-六氫吡啶基）（包括可視需要經取代之N-六氫吡啶 基）、-CO(吡咯啶基）（包括可視需要經取代之吡咯啶基）、 -CO(N(H)峨洛σ定基）（包括-CO(N-p比洛咬基），其中每個tr比 咯啶基均為可視需要經取代的）、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2 或可視需要經取代之基團，選自CN4烷氧基、苯基、苯氧 基、爷基、爷氧基、峨σ定基、0密σ定基、魂吩、N -嗎淋基、 Ν-六氫吡啶基、Ν-六氫吡畊基、吱喃基、吡咯啶基或Ν(Η) 叶匕洛σ定基。 在其他較佳的具體實施例中，y為1且WRy為可視需要經 取代之芳基或雜芳基基團。適合可視需要經取代之芳基或 雜芳基基團的較佳取代基，包括-VRv ;其中V為一鍵結或 亞烷基鏈，其中高達兩個V的不相鄰亞甲基單元可視 需要分別被 CO、C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、 NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或NR置換；且每個出 96811.doc -54- 200530251 現的Rv分別選自R’、鹵素、N02或CN，或-QRX為=0、=S 或=NR’。在其他的具體實施例中，y為1且WRy為-CH2N(R’）2、-N(R’）2或-CON(Rf)2。在其他的具體實施例 中，y為 1 且 WRy 為-CH2N(R’）2、-N(R’）2 或-CON(Rf)2。最佳 的WRy基團及其取代基包括在下表1-8中出示的那些。在某 些具體實施例中，y為0。
在其他較佳的具體實施例中，化合物具有通式II-H，且 一個出現的WRy為可視需要經取代之芳基或雜芳基基團， 在下文式II_H-i中以Ar1代表：
II-H-i
在其他較佳的具體實施例中，Αι*1為可視需要經取代的 苯基、吡啶基、嘧啶基、嘍吩基或呋喃基基團。適合可視 需要經取代之芳基或雜芳基基圑的較佳取代基，包括-VRv :其中V為一鍵結或CrG亞烷基鏈，其中高達兩個V的不 相鄰亞甲基單元分別被CO、C02、COCO、CONR、 OCONR 、 NRNR 、 NRNRCO 、 NRCO 、 NRC02 、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S 或NR置換；且每個出現的Rv分別選自、鹵素、N02或 CN，或-QRX為=0、=S 或=NR’。
在某些其他的具體實施例中，關於式II和式II-A至II-M 96811.doc -55- 200530251 之化合物，η為0或η為1，且τ為CH2、-CH2CH2-、-CO-或 -so2。或者，T為，C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、 -CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。 在某些其他的具體實施例中，關於式π和II-A至II-M之 化合物，η為0或η為1，且τ為CH2、-CH2CH2·、-CO-或 -S02- ; X為0-3 ;且每個出現的qrx分別為鹵素、CN、N02 或可視需要經取代之基團，選自Ci_4烷基、芳基、芳烷
基、-n(r，)2、-CH2N(R，)2、-OR，、-CH2OR，、-SR，、-ch2sr， 、-COOR，、-NRCOR,、·〇：ΟΝ(ΓΤ)2、_S02R，、NR，S02R，或 so2n(r’)2。或者，T為-c(h)(ch3)-、-c(h)(ch3)ch2-、 -CH2C(H)(CH3)-或-CHzCHzCH2-。在更佳的具體實施例 中，QRX基團分別為Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙 基、正-丙基、正丁基、第三丁基、N〇2、_〇H、-S02NH2 、so2ch3、nh2、so2nhch3、nhso2ch3或可視需要經取 代之基團’選自Ci·4烧氧基、苯基、苯氧基、爷基或爷氧 基。最佳的QRX基團包括在下表1-8中出示的那些。
在其他較佳的具體實施例中，X為可視需要經取代之c2_ 亞烷基鏈，其中零、一或兩個亞甲基單元可視需要被S、〇 或-S02N(R’）-置換，以及具有結構III、IV、V、VI、VII、 VIII或IX之一的化合物
III R1
IV
V 96811.doc -56- 200530251
VI
VII
其中w、Ry、y和RI如同上文一般的定義，並在本文中 的種類和亞類中；其中虛線鍵結代表單或雙鏈，按照所容 許之價數。 如同上文普遍描述的，在某些較佳的具體實施例中， Cy运自上文敘述中&到以❾的任一個（包括某些亞組^丨、> •i b iii c ii c-iii、g-i、11、。然而，應 了解式111至VI之化合物如同上述，某些額外的化合物是特 別令人感興趣的。例如，在某些代表性的具體實施例中， 關於上文通式MVI之化合#，特別感興趣的化合物包括 其中Cyl為可視需要經取代之苯基的那些化合物，以及具 有式III-A至VI-A的化合物： 96811.doc -57- 200530251
•(WRy)y Nl 丫 N HN、， R1 R2
-(QRX)X VIII-A
(WRV)V (QRX)x IX-A
其中X、R n x、T、Q和Rx如同上文一般的萍 義’並在本文中的種類和亞類中。 1在某些較佳的具體實施例中，關於式msix之化合物， R和R與與其結合的碳原子一起形成可視需要經取代之: 或6-員芳基或雜芳基環，選自苯基⑴、吡啶基⑴-丨、η 2、π·3、ϋ·4)、吡唑基（xiii-2)、咩二唑基（xiv)和嘍吩基（iv 1、iv-2和xviii)，或嘧唑基汐⑴-丨和viii_2)。在更佳的具體 實施例中，關於通式III之化合物，R1和R2與與其結合的碳 96811.doc -58- 200530251 原子一起形成可視需要經取代之5或6-員芳基或雜芳基 環，選自苯基⑴、吡啶基（ii-1、ii-2、ii-3、ii-4)、吡唑基 (xiii-2)、。号二 σ坐基（xiv)、遠吩基（iv-1、iv-2 和 xviii)或禮唆 基和 viii-2)，以及具有式 III-B、III-C、III-D、ΠΙΕ 、 III-F 、 III-G 、 III-H 、 III-I 、 III-J 、 ΙΙΙ-Κ 、 III-L 或 ΙΙΙ-Μ 之一的化合物：
III-E III-F III-G
HN^Cyl III-K
(WR%
III-M HN^T^〇y 96811.doc -59- 200530251 應了解在通過一個以上環之鍵結上的取代基，代表任何 可利用該取代基取代的那些環。即式ΠΙ-Β之化合物可在臂 己基或苯基上被WRy取代（其中yl和y2的總數等於y):
在其他較佳的具體實施例中，關於通式Iv之化合物，R 和以與其結合的碳原子-起形成可視需要經取代之5遠 6_貝芳基或雜芳基環，選自苯基⑴、吡啶基⑴」、η_2、 11-3、U·4)、❹基（XUi·2)、号二唾基（xiv) ”塞吩基（iv 1、和xviii)或噻唑基（vilM和viH 有式^ B、IV-C、IV_D、IV_E、IV_F、Ιν Γ ”
Γ iV，G、IV_H、IV-I、IV-J、 、IV-L或IV-M之一的化合物·
(WRV)y
iv-c
(wRy)y IV-D 96811.doc •60- 200530251
IV-E IV-F
IV-I
IV-K
在其他較佳的具體實施例中，關於通式V之化合物，R1 和R2與與其結合的碳原子一起形成可視需要經取代之5或 6-員芳基或雜芳基環，選自苯基（i)、吡啶基（ii-1、ii-2、 ii-3、ii-4)、？比 σ坐基（xiii-2)、p号二 σ坐基（xiv)、違吩基（iv-1、iv-2和xviii)或p塞嗤基（viii -1和viii-2)，以及具有式乂-B、V-C、V_D、V-E、V-F、V-G、V-H、V-I、V-J、V-K、 V-L或V-M之一的化合物： 968H.doc -61 - 200530251
(WRy)y
V-D
V-C
V-K
:r二其結合的碳原子一起形成可視需要經取代之5或 貝方基或雜芳基環，選自苯基⑴、α ·· . .1、 比啶基（1卜 1、ii-2、 n_3、n-4)、呲唑基（xiii-2)、嘮二唑 丞Οαν)、噻吩基（iv- 968ll.doc -62- 200530251 1、iv-2和xviii)或隹σ坐基（viii-l和viii-2)，以及具有式1又-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、IX-H、IX-I、IX- J、IX-K、IX-L或IX-M之一的化合物：
IX-C
/
IX-K
96811.doc -63- 200530251 應了解前述化合物的某些亞類是特別令人感興趣的。 例如，在某些較佳的具體實施例中，關於上文直接描述 的化合物，Cy1為苯基，並可視需要以0-3個出現的QRX取 代。在更佳的具體實施例中，關於上述的化合物，η為0或 η為 1，且 Τ為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-S02- ; X為 0-3 ;且 每個出現的QRX分別為鹵素、CN、N〇2或可視需要經取代 之基團，選自Cb4烷基、芳基、芳烷基、-N(Rf)2、 -CH2N(R，)2、-OR，、-CH2OR，、-SR，、-CH2SRf、-COOR，、 -NRCOR’、-CON(R’)2、-S02R’、NR，S02R，或·302Ν(ΙΙ丨)2 〇 或者，T為-c(h)(ch3)-、-c(h)(ch3)ch2-、-ch2c(h)(ch3)- 或-CH2CH2CH2-。在更佳的具體實施例中，QRX基團分別 為Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正-丙基、正-丁基、第三-丁基、N〇2、-OH、-S02NH2、S02CH3、 NH2、S02NHCH3、NHS02CH3或可視需要經取代之基團， 選自cN4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。 在某些較佳的具體實施例中，關於上文直接描述的化合 物，y為0-3 ;且每個出現的WRy分別為鹵素、CN、N〇2或 可視需要經取代之基團，選自Cm烷基、芳基、雜芳基、_N(Rf)2、 -CH2N(R，)2、-OR丨、-CH2OR，、-SR，、_ch2sR，、-C〇OR，、 -NRCOR，、-CON(R’）2或-S02N(R’）2。在更佳的具體實施例 中，-WRy基團分別為 F、Cl、Βι:、I、Me、Εί、、_OMe 、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-C〇〇h、-OH、-S02NH2 、-CON(CH3)2、-CO(可視需要經取代之N-六氫吡畊基）、 -C Ο (N-嗎啉基）（包括可視需要經取代之N -嗎啉基）、 96811.doc -64- 200530251 -CO(N-六氫吡啶基）（包括可視需要經取代之N-六氫吡啶 基）、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或可視需要經取代之基團， 選自烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶 基、u密σ定基、U塞吩、N _嗎p林基、N -六鼠说ϋ定基、N -六氮口比 畊基或呋喃基。或者，-WRy基團分別為CF3、F、C1、 Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、 -COOMe、-COOH、-OH、-S02NH2、-CON(CH3)2、-CO(可 視需要經取代之N-六氫吡畊基）、-CO(N-嗎啉基）（包括可視 需要經取代之N-嗎啉基）、-CO(N-六氫吡啶基）（包括可視需 要經取代之N-六氫吡啶基）、-CO(N-吡咯啶基）（包括可視需 要經取代之N-吡咯啶基）、-CO(N(H)吡咯啶基）（包括CO(N-吡咯啶基），其中每個吡咯啶基均為可視需要經取代的）、 -CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或可視需要經取代之基團，選自 (^_4烷氧基、苯基、苯氧基、芊基、苄氧基、吡啶基、嘧 σ定基、p塞吩、N -嗎琳基、N -六氫峨σ定基、N -六氫说p井基、 呋喃基、吡咯啶基或Ν(Η)吡咯啶基。
在其他較佳的具體實施例中，y為1且WRy為可視需要經 取代之芳基或雜芳基基團。適合可視需要經取代之芳基或 雜芳基基團的較佳取代基，包括-VRv ;其中V為一鍵結或 Ci-Q亞烷基鏈，其中高達兩個V的不相鄰亞甲基單元可視 需要分別被CO、C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、 NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或 NR置換；且每個出 現的Rv分別選自R’、鹵素、N02或CN，或-QRX為=0、=S 968ll.doc -65- 200530251 或=NRf。在其他的具體實施例中，ygi且wRy為 -CH2N(R’)2、_N(R，）2* -C〇N(R，)2。最佳的 WRy基團及其取 代基包括在下表1 - 8中出示的那些。在某些具體實施例 中，y為0。 在其他較佳的具體實施例中，化合物具有通式III-H、 ΠΙ-L、III-M、IV-H、IV_L、IV_M、V-H、V-L、V-M、IX-Η、IX-L或ΐχ_Μ，且一個出現的WRy為可視需要經取代之
芳基或雜芳基基團，在下文式III-H-i、III-L-i、III-M-i、 _ IV-H-i、IV-Lj、IV_M“、V H i、Vn V ]VM、ιχ H小、 IX-L-i或之一中以Ar1代表：
III-H-i IV-H-i
V-H-i
96811.doc -66- 200530251
V-L-i
III-M-i
IV-M-i
V-M-i IX-M-i 在其他較佳的具體實施例中，Ar1為可視需要經取代的 苯基、吡啶基、嘧啶基、嘧吩基或呋喃基基團。適合可視 需要經取代之芳基或雜芳基基團的較佳取代基，包括_ VRv ;其中V為一鍵結或CrG亞烷基鏈，其中高達兩個V 的不相鄰亞甲基單元可視需要分別被CO、C02、COCO、 CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S 或NR置換；且每個出現的Rv分別選自R’、鹵素、N02或 96811.doc -67- 200530251 CN，或-QRX 為=0、=S 或=NR’。 在其他較佳的具體實施例中，化合物具有通式III-H、 III-L、ΙΙΙ-Μ、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX- Η、IX-L或ΙΧ-Μ，且一個出現的WRy為-CH2N(R’）2，以及 具有下式 III-H-ii、III-L-ii、III-M-ii、IV-H-ii、IV-L-ii、 IV-M-ii、V-H-ii、V-L-ii、V-M-ii、IX-H-ii、IX-L-ii 或 IX- M-ii之一的化合物：
IV-H-il
I^N(R，)2 ΝγΝ 丁广 Cy1
III-L-ii IX-H-ii
96811-doc -68- 200530251 jN(R，)2 〇n_ 、()” ^/S^(wRy)H ΝγΝ ΝγΝ HNn〇y1 H、丁广 Cy1 V-L-ii IX-L-ii 在其他較佳的具體實施例中，化合物具有通式III-H、
III- L、ΙΙΙ-Μ、IV-H、IV_L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，且一個出現的WRy為-N(R’）2，以及具有 下式 III-H-iii、III-L-iii、III-M-iii、IV-H-iii、IV-L-iii、 IV- M-iii、V-H-iii、V-L-iii、V-M-iii、IX-H-iii、IX-L-iii或 IX-M-iii之一的化合物： ^-n(r，)2 jf^TN(R.)2 ΝγΝ HN^^Cy1 ΝγΝ HN^^Cy1 III-H-iii IV-H-iii
96811.doc -69- 200530251
V-H-iii IX-H-iii
>-N(R')2 N〜(WRy)y·，
>-N(R')2 N〜(WRyy ΝγΝ ΝγΝ HN^ ^Cy1 Η、广 Cyi III-L-iii IV-L-iii 上^^N(R，)2 N 丫N ΝγΝ H、丁广 Cy1 H、丁广 Cy1 V-L-iii IX-L-iii
III-M-iii IV-M-iii
96811.doc -70- 200530251 在其他較佳的具體實施例中，化合物具有通式III-H、 III- L、III-M、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，且一個出現的WRy為-CON(R’）2，以及具 有下式 III-H-iv、III-L-iv、III-M-iv、IV-H-iv、IV-L-iv、 IV- M-iv、V-H-iv、V-L-iv、V-M-iv、IX-H-iv、IX-L-iv 或 IX-M-iv之一的化合物：
l^^!^C〇N(R,)2 5 名^c〇n(r.)2 ΝγΝ ΝγΝ HN^Cy1 H、丁广 Cyi V-H-iv IX-H-iv
9681l.doc -71 - 200530251
V-M-iv IX-M-iv 在其他較佳的具體實施例中，-CH2N(R’）2最好是 -CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可視需要經取代之 N-六氫吡畊基）、-CH2(可視需要經取代之N-六氫吡啶基） 或-CH2(可視需要經取代之N-嗎啉基）；-N(R’）2最好是 -N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可視需要經取代之N-六氫吡畊 基、-可視需要經取代之N-六氫吡啶基或-可視需要經取代 之N-嗎啉基；且-CON(Rf)2最好是- CON(CH2)3、 ，CON(CH2CH2)3、-CO(可視需要經取代之N-六氫吡啩 基）、-CO(可視需要經取代之N-六氫吡啶基）或_CO(可視需 要經取代之N-嗎啉基）。或者，-CH2N(Rf)2最好是 96811.doc -72- 200530251 -CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可視需要經取代之 N-六氫吡畊基）、-CH2(可視需要經取代之N-六氫吡啶基） 或-CH2(可視需要經取代之N_嗎啉基）；-N(Rf)2最好是 -N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可視需要經取代之N-六氫吡畊 基、-可視需要經取代之N-六氫吡啶基或-可視需要經取代 之N-嗎啉基；且-CON(R，）2最好是- CON(CH2)3、 -CON(CH2CH3)2、-CO(可視需要經取代之N-六氫口比口井 基）、-CO(可視需要經取代之N-六氫吡啶基）、-CO(可視需 要經取代之N-嗎淋基）、-CO(可視需要經取代之？比洛唆 基）（包括Ν-ρ比洛淀基）、-CO(N(H)可視需要經取代之外b σ各 碇基）、可視需要經取代之吡咯啶基或-Ν(Η)(可視需要經取 代之咏嘻σ定基）。 在某些其他的具體實施例中，關於上文直接描述的化合 物，η 為 0 或 η 為 1，且 Τ 為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-S02。 或者，T為-c(h)(ch3)-、-c(h)(ch3)ch2_、-ch2c(h)(ch3)-或-ch2ch2ch2-。 在某些其他的具體實施例中，關於上文直接描述的化合 物，η為 0 或 η為 1，且 T為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-S02- ; X 為0-3 ;且每個出現的QRX分別為鹵素、CN、N02或可視需 要經取代之基團，選自Cw烷基、芳基、芳烷基、-N(R’）2 、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2ORf、-SR丨、-CH2SR，、-COOR， 、-NRCOR’、-CON(R’)2、-S02R，、NR’S02Rf或-S02N(R，)2 。或者，T 為-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、-ch2c(h) (CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更佳的具體實施例中，QRX基 96811.doc -73- 200530251 團分別選自Cl、Βι*、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正一 丙基、正-丁基、第三·丁 基、N〇2、-OH、-S02NH2、 S〇2CH3、顺2、S〇2NHCH3、NHS02CH3或可視需要經取代 之基團，選自C^4烧氧基、苯基、苯氧基、芊基或芊氧 基。最佳的QRX基團包括在下表U中出示的那些。 在某些具體實施例中，較佳的化合物是式IV-H的那些 (包括其亞類）。在某些其他的具體實施例中，較佳的化合 物是式IV-M的那些（包括其亞類）。 特別感興趣的其他種類包括其中X為可視需要經取代之 C3亞烧基部分的化合物，以及具有通式X之化合物： Ν丫Ν Η、％。/
X 如同上文普遍描述的，在某些較佳的具體實施例中， Cy1係選自上文敘述之asmm中的任一個（包括某些亞組^ 1、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i ' u、〇巧或職）。然 而’應了解關於上述的式m至vi之化合物，某些額外的化 合物是特別令人感興趣的。例如，在某些代表性的具體實 施例中，關於上文通式X之化合物，特別感興趣的化合I 包括其中Cy1為可視需要經取代之苯基的那些化合物，以 及具有式X-A的化合物： 96811.doc •74- 200530251
门 X-A 在某些較佳的具體實施例中，關於式又之化合物，…和 R與與其結合的碳原子一起形成可視需要經取代之5或6_ 員芳基或雜芳基環，選自苯基⑴、吡啶基（^、ii-2、i 3、ii-4)、ϋ比唑基（χϋ2)、巧二唾基（Xiv)、碟吩基（iv_ 1、 iv-2和xviii)或遠σ坐基（νϋΐ和viii-2)。在更佳的具體實施 例中，關於通式VII之化合物，R1和R2與與其結合的碳原 子一起形成可視需要經取代之5或6-員芳基或雜芳基環， 選自苯基⑴、峨唆基（ii-1、ii-2、ii-3、ii-4)、峨嗤基（xiii-2)、$二ϋ坐基（xiv)、p塞吩基（iv-i、iv-2和xviii)或遠唑基 (viii-1 和 νϋ2)，以及具有式乂-；8、乂-€：、义-0、义4、乂-F、X-G、X-H、X-I、X-J、X-K、X-L 或 X-M之一的化合 物：
X-B X-C X-D 9681 l.doc -75- 200530251
HN <y1
X-H
HN
X-K
應了解前述式X-B至X_M之化合物的某些亞類，是特別 令人感興趣的。 例如，在某些較佳的具體實施例中，關於式X-B至X-M 之化合物，Cy1為笨基，可視需要以〇_3個出現的qrX取 代。在更佳的具體實施例中，關於上述的化合物，η為〇或 η為 1，且 Τ為 CH2、-CH2d〇|S〇广；乂為〇_3 ;且 每個出現的QRX分別為齒f、CN、N〇2或可視需要經取代 之基團，選自Cu烷基、芳基、芳烷基、_n(r，）2、 -CH2N(R，)2、-ORf、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、-COOR，、 96811.doc -76· 200530251 -NRCOR’、-CON(R，)2、-S02R，、NRfS02R，或-S02N(R，)2 〇 或者，T為 C(H)(CH3)-、_C(H)(CH3)CH2-、-Ch2C(H)(CH3)-或-ch2ch2ch2-。在更佳的具體實施例中，qrx基團分別 為Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正-丙基、正-丁基、第三丁 基、N〇2、-OH、-S02NH2、S02CH3、 NH2、S02NHCH3、NHS02CH3或可視需要經取代之基團， 選自CN4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或芊氧基。 在某些較佳的具體實施例中，關於式X-B至X-M之化合 物，y為0-3 ;且每個出現的WRy分別為鹵素、CN、N〇2或 可視需要經取代之基團，選自Cw烷基、芳基、雜芳基、 -N(Rf)2、-CH2N(R，）2、-OR，、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR，、 -COOR，、-NRCOR1、-CON(R，)2 或-S(0)2N(Rf)2 〇 在更佳的 具體實施例中，-WRy基團分別為F、Cl、Br、I、Me、 Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe ' -COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可視需要經 取代之N-六氫吡畊基）、-CO(N-嗎啉基）、-CO(N-六氫吡啶 基）、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或可視需要經取代之基團， 選自Cw烷氧基、苯基、苯氧基、芊基、芊氧基、吡啶 基、。密σ定基、遠吩、N-嗎p林基、N-六氫p比唆基、N-六氫口比 畊基或呋喃基。或者，-WRy基團分別為CF3、F、C1、 Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、 -COOMe、-COOH、_OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可 視需要經取代之N-六氫吡畊基）、-CO(N-嗎啉基）（包括可視 需要經取代之嗎淋基）、-CO(N-六氫吡啶基）（包括可視需要 96811.doc -77- 200530251 經取代之六氫吡啶基）、-co(吡咯啶基）（包括可視需要經取 代之吡咯啶基）、-CO(N(H)吡咯啶基）(包括CO(N-吡咯啶 基），其中每個吡咯啶基均為可視需要經取代的）、 -CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或可視需要經取代之基團，選自 匕_4烷氧基、苯基、苯氧基、芊基、芊氧基、吡啶基、嘧 σ定基、禮吩、N -嗎琳基、N -六氫说σ定基、N -六氫说0井基、 呋喃基、吡咯啶基或Ν(Η)吡咯啶基。 在其他較佳的具體實施例中，y為1且WRy為可視需要經 取代之芳基或雜芳基基團。適合可視需要經取代之芳基或 雜芳基基團的較佳取代基，包括-VRv ;其中V為一鍵結或 (^-(^亞烷基鏈，其中高達兩個V的不相鄰亞甲基單元可視 需要分別被 CO、C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、 NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或 NR置換；且每個出 現的Rv分別選自R’、鹵素、N02或CN，或-QRX為=0、=S 或=NR，。在其他的具體實施例中，y為1且WRy為 -CH2N(R’)2、-N(R’)2 或-CON(R’)2。最佳的 WRy 基團及其取 代基包括在下表1-8中出示的那些。在某些具體實施例 中，y為0。 在其他較佳的具體實施例中，化合物具有通式X-H或X-L之一，且一個出現的WRy為可視需要經取代之芳基或雜 芳基基團，在下式X-H-i和X-L-i中以Ar1代表： 96811.doc •78· 200530251
在其他較佳的具體實施例中，Ar1為可視需要經取代之 苯基、吡啶基、嘧啶基、嘍吩基或呋喃基基團。適合可視 需要經取代之芳基或雜芳基基團的較佳取代基，包括 -VRv ;其中V為一鍵結或<^-(：6亞烷基鏈，其中高達兩個V 的不相鄰亞甲基單元可視需要分別被CO、C02、COCO、 CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S 或NR置換；且每個出現的Rv分別選自R’、鹵素、N02或 CN，或-QRX為=0、=S或=NR’。在其他的具體實施例中， y 為 1 且 WRy為-CH2N(R，）2、-N(R’）2 或-CON(R，）2。 在其他較佳的具體實施例中，化合物具有通式X-H或X-L，且W為-CH2-、一鍵結或-CO-，且Ry為-N(R，）2，以及具 有下式X-H-ii和X-L-ii之一的化合物：
X-L-ii 96811.doc -79- 200530251 在某些其他的具體實施例中，關於上文直接描述的化合 物，η為 0 或 η為 1，且 T為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-S02-。 或者，T為-c(h)(ch3)-、-c(h)(ch3)ch2-、-CH2C(H)(CH3)-或-ch2ch2ch2_。 在某些其他的具體實施例中，關於上文直接描述的化合 物，η為 0 或 η為 1，且 T為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-S02- ; X 為0-3 ;且每個出現的QRX分別為鹵素、CN、N02或可視需 要經取代之基團，選自CN4烷基、芳基、芳烷基、-N(R’）2 、-CH2N(R，)2、-OR，、-CH2OR，、-SR’、-CH2SR’、-COOR， 、-NRCOR，、-CON(R，)2、-S02R，、NR，S02R，或-S02N(R，）2 。或者，T為 C(H)(CH3)-、·0：(Η)((：Η3)(：Η2-、_ch2c(h)(ch3)_ 或-CH2CH2CH2-。在更佳的具體實施例中，QRX基團分別 為Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正-丙基、正-丁基、第三-丁基、N02、-OH、-S02NH2、S02CH3、 NH2、S02NHCH3、NHS02CH3或可視需要經取代之基團， 選自Ci_4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或芊氧基。最佳的 QRX基團包括在下表1-8中出示的那些。 4.共同的合成方法學： 通常可藉著熟諳此藝者已知關於類似化合物的方法，來 製備本發明之化合物，藉著下文的共同計劃和下列的製備 實例來解釋。在這些計晝中，可變物按照在計畫中之定 義，或可輕易地衍生自本發明之化合物。
計畫I 96811.doc -80 - 200530251
試劑和條件：（a)Br2、AcOH、H20，-5°C，1 小時； (b)DMF/DMA迴流，12小時；（c)IPA、NaOH，迴流，5小 時；（d)Pd(PPh3)4、Na2C03、DME、EtOH/H2〇，微波輻射 (120〇C)，2小時。 上文的計晝I顯示共同的合成路徑，用它來製備本發明 的化合物7 ’此時Cy1和WRy如同在本文中描述的。可藉著 貫質上類似由 Pinna等人，Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1994，29，40描述的那些方法，製備溴嘧吩2。根據計劃工 步驟（b)來製備中間物3。根據步驟（c)，以N-經取代之胍4 處理化合物3。可藉著實質上類似由Kaempf等人，〇1^111· Ber· 1904，32，1682描述的那些方法，藉著相對應之胺 Cy NH2與氨基氰的反應，製備式4之中間物胍。該反應接 受各種N-經取代的胍，形成式5之化合物。 二芳基連接衍生物7的形成，係藉著使用此項技藝中已 熟知的鈴木（Suzuki)偶聯法，㈣在做為催㈣之把的存 在下，以喊衍生物處理_物5而完成。該反應接受各 968ll.doc -81, 200530251
種經取代之芳基或雜芳基硼酸。 計畫II
⑻
+ WRy_B(〇H)2 6
試劑和條件：（a)Pd(PPh3)4、Na2C03、DME、 EtOH/H2〇，12〇°C，12小時；（b)DMF/DMA，迴流，12 小 時；（c)K2C03、DMA，120°C，12小時。 上文之計晝II顯示另一個共同合成路徑，已經用來製備 本發明之化合物7，此時Cy1和WRy如同在本文中描述的。 二芳基連接衍生物8的形成，係藉著使用此項技藝中已熟 知的鈴木偶聯法，藉著在做為催化劑之鈀的存在下，以硼 酉文衍生物處理溴化物2而完成。該反應接受各種經取代之 芳基或雜芳基硼酸。根據計劃Η步驟（b)製備中間物9。根 據步驟（c)以N-經取代之胍4處理化合物9。可藉著實質上類 似由 Kaempf等人，Chem. Ber. 1904，32，1682描述的那些 方法，藉著相對應之胺CylNH2與氨基氰的反應，製備式4 之中間物胍。該反應接受各種N-經取代的胍，形成式7之 化合物。 96811.doc -82- 200530251
計畫III ^^-oh (a) 4 — (0 〇>〇H ~^ ^ 8 9 10 Q、 s 11 〇 (e) -► NH -HCI + hn^nh2 /N、〇 b1 N^N • 12 13 4 HN.Cyi 14 試劑和條件··（a) i)S0Cl2、CHC13 ; ii)MeNHOMe、 Et3N、CHC13 ; (b)l-漠-3-甲基 丁烧、Mg、l2、Et2〇 ; (c)幾 甲氧基胺半鹽酸鹽、NaOH、MeOH ; (d)K2S20s、 NaOHaq，（e)布瑞德洛克氏（Brederick’s)試劑、DME，迴 流，12小時；（f)K2C〇3、〇ΜΑ，12(TC，12小時。 上文之計畫III顯示共同的合成路徑，用來製備本發明的 式14之化合物，其中Cyl如同在本文中的描述。以兩個步 驟順序，經由韋瑞伯（Weinreb)醯胺9，從隹吩_3-羧酸酯8 來製備中間物10。然後在鹼性介質中以羧甲氧基胺半鹽酸 鹽處理化合物10，形成中間物U。使用由F〇rrester等人， J· Chem· Soc·，Perkin Trans· 1 1981，984描述的方法完成 u 的環化作用。根據計劃ΙΠ步驟⑷合成中間物13。根據步 驟（f)以N-經取代之胍4處理化合物13。該反應接受各種仏 經取代之胍，形成式14之化合物。 下文表1敘述根據在計晝I、II和III中描述之共同方法製 96811.doc -83- 200530251 備的代表性化合物。 表1 ·式I之化合物的實例
1-10
1-11
1-12 96811.doc -84- 200530251
Ι·17 H8
1-22 1-23
1-21 〇一
1-25 〇一
1-26 1-27 96811.doc -85- 200530251
1-34 1-35 1-36
0-
1-41
96811.doc -86- 200530251
1-49 1-50
計畫IV
z y = N, c, O, s 試劑和條件：（a)DDQ、1，4-二气烷，迴流，2·3小時。 上文之計畫ΐν顯示共同的合成路徑，用來製備本發明之 化合物I6，此時C〆和WRy如同在本文中的描述。根據計 」Iv之步驟（a) ’藉著以DDQ處理三環15，完成16的氧化 9681I.doc * 87 - 200530251 下文表2敘述根據在計晝IV中描述之共同方法製備的代 表性化合物。 表2·式II之化合物的實例
II-9
11-13 N^N HNiqr ΝγΝ HN€rV II-2 II-3 N^N HN〇V J〇tNH〇 NfN 〇,0 HNl0^S NH2 II-6 II-7 j〇cS/H〇 N〇! N〇 ^ τ 〇..〇 hn^^snh2 妒广 HNtpr IMO II-ll j〇cS/H〇 irV^N ,na NfN ^NH HN^r rTV^s ,NA N^N \ 7 T H、"NH HN€rNr 11-14 11-15
NfN CHN〇
N^N s nh2 II-4
s 〇 N 〇H II-8
N^N T H Ο 11-12 v 〇 Ο N 〇
N^N
HN s nh2 in 6 968il.doc -88- 200530251
II-17 11-18 ΙΜ9
ΙΙ-21 ΙΙ-22 ΙΙ-23 ΙΙ-24
11-29
11-26
〇狀Ν NfN 〇.〇 HN^QfSNH2 ΙΙ·28 Ο ΗΝ
ΙΙ-32 96811.doc V 〇 ΙΙ-30 ΙΙ-31 X» η ΝγΝ ΗΝ〇Υ ΗΝ>νχ^ΝΗ2 11-33 ΙΙ-34 -89- 200530251
Nt HN
N
XT o.p 11-35
11-37 獻二 ΝΫΝ 9..P NfN 〇..〇 hnT0Ts，NH2 HN s*. 11-38 11-39 試劑和條件：（a)DMF/DMA，迴流，12小時； (b)K2C03、DMA，120°C，12小時。 上文之計晝V顯示共同的合成路徑，用來製備本發明之 化合物22，此時Cy1和WRy如同在本文中的描述。可藉著 Lehmann等人，Z. Chem 1967，7，422在文獻中描述的方 法，製備2-經取代之-5,6-二氫-4H-苯并三嗤-7-酮20。根據
計畫V 〇 7°_α JJ WRy ΝΗο 20 17 18 19
96811.doc 90- 200530251 計畫彳V步驟（a)製備中間物21。根據步驟（b)以N-經取代之胍 4處理化合物21。該反應接受各種N-經取代之胍，形成式 22之化合物。 下文表3敘述根據在計畫V中描述之共同方法製傷的代f 性化合物。 表3·式III之化合物的實例
KI \| N^N T Q'O HNs〇"s NH2 HNt^ III-l III-2 N^N HNX^r N^N HNi〇rV III-5 III-6 (TV^s oh N^N HNi〇rV ,N- ΝΫΝ 0〇 hn^s.NH2 m-9 IIMO
96811.doc -91 200530251
IIM3 III-14 IIH5
Ο
S 〇 Τ Ρ,ο ην"0^ΝΗ2 ΙΙΙ-16
IIH7 ΙΙΙ-18
NfN〇·,〇 hn^s：nh2 ΝγΝ
ΙΙΙ-19 ΙΙΙ-20
ΙΙΙ-21
ϊ ΙΙΙ-22 ΙΙΙ-23 ΙΙΙ-24
HNX〇"S ΝΗ2
ΙΙΙ-26
NfN Η W ηνί〇γΥ 〇
HN^j"SNH2 ΙΙΙ·25 ΙΙΙ-27 ΙΙΙ-28 96811.doc -92- 200530251
III-29 III-30 分:”二 NfN Q.-P NfN Q..P HNN〇^S 叫 HN>|0^SNH2 III-33 III-34 分κ j 0H NfN 〇.·〇 Nf 〇 〇 hn>0^.nh2 HN>O^S NH2 III-37 III-38 計畫VI f^VwRy ⑻ 〇 jO^Vwrv 如 人0 23 24 III-31 III-32 |λ| N \ / hKN、 NtN o.p VVs nh2 HNX^"S NH2 Πι-35 ΙΙΙ-36
ΙΙΙ-39 ΙΙΙ-40
試劑和條件··（a)DMF/DMA，迴流12小時；（b)K2C〇3、 DMA，120°C，12小時。 上文之計晝VI顯示共同的合成路徑，用來製備本發明之 化合物25，此時Cy1和WRy如同在本文中的描述。可藉著 實質上類似由 Maillard 等人，Eur，J· Med· Chem. Chim， 96811.doc -93- 200530251 —1984, 19, 451描述的那些方法，製備式23之化合物。 根據計劃VI步驟（a)製傷中間物24。根據步驟（b)wN_經取 代之胍4處理化合物24。該反應接受各種N_經取代之胍，
形成式25之化合物。 計畫VII ⑻
^jj^OSifeuMea 0 OS^BuMeo Ν' 〇
ΝΗ . HCI + ηνΛνη2
Cy1 4 OSifBuMe2 -^ Ν^,Ν HN.Cy1 28 26
27
19 ΗΝ·
Cy1 25 試劑和條件：（a)DMF/DMA，迴流12小時；（b)K2C03、 DMA，120〇C，12小時；（c)KF、TBAFcat、THF ; (d)Br2、 CHC13 ; (e：K匕 口定，50〇c，3小時。 上文之計晝VII顯示另一個共同的合成路徑，用來製備 本發明之化合物25，此時Cy1和WRy如同在本文中的描 述。2-(第三-丁基二甲基矽烷氧基）-環己-2-烯酮26為在文 獻中已熟知的（Crimmins 等人，Tetrahedron 1997，53, 8 963)。根據計劃VII步驟（a)製備中間物27。根據步驟（b)以 N_經取代之胍4處理化合物27。該反應接受各種N-經取代 之胍，形成式28之化合物。在28的脫保護作用之後，得到 29，最後以溴處理之，形成式30之化合物。根據計劃VI1 96811.doc -94- 200530251 步驟（e)以硫代醯胺19處理中間物％。該反應接受各種硫代 酸胺，形成結構25之化合物。 爪 下文表4敘述根據在計畫VI和VII中描述之共同方法製備 的代表性化合物。 表4·式IV之化合物的實例
/>
N^N ΌΎ
NfN 0〇 HNias叫
IV-1 兑: Ν γΝ
IV-5 ΝβΝ ΗΝ S. Ο N OH r Ύ HN IV-2 IV-3 IV-4 ΝγΝ HNi〇rV ^Hh h^h2 ΝγΝ ▼ IV-6 IV-7 IV-8 刺- N?N · fT^H- N^N T Q'O HNv〇"SnH2 ▼ n^n ’ HNx>V IV-10 IV-11 IV-12
IV-9 • s 0 n^n
T 0 O^NH iCr叫 IV-13 ιτΡ^Ν ,ΝΛ
NfN \-NH HNtpr IV-14 N^N ( >
UN. H ^-NH
HN❶V IV-15
NfN 0.〇 HNx>s- IV-16 96811.doc -95- 200530251
IV-21 IV-22 IV-23 IV-24 V NfN 〇0W NtN w HN NfN HW NfN 0. 0 p hn^snh2 HN〇T u 1 nh2 IV-25 IV-26 IV-27 IV-28 IV-31 IV-30 J0；Vn (rV^N 、 J0TVn (tV^n 、 N^N 丫 Q..p N^N T H HN"0^S NH2 HN〇rY IV-32 IV-33 -96- 968ll.doc
IV-29
200530251
計畫VIII
試劑和條件·（a)布瑞德洛克氏試劑、DME，6〇。〇，2小 時；（b)IPA、NaOH，迴流 12小時。
上文之什畫VIII.顯示共同的合成路徑，用來製備本發明 之化合物33，此時Cyi和wRy如同在本文中的描述。可藉 著由 Matidal 等人，J· Chem。Soc·，Perkin Trans u 1999, 2639描述的方法，製備7H_嘧吩并[2,3_c]硫代哌喃酮 31(WRy=H)。根據計劃VIII步驟（a)，合成中間物32。根據 步驟（b)以N-經取代之胍4處理化合物32。該反應接受各種 N-經取代之胍，形成式33之化合物。
計畫IX
試劑和條件：（a)NaOH，Δ，然後HC1 ; (b)三氣亞胺逐乙 酉曼莖一 步二'•丁酯、環己烷、DCM 、F3B:(Et)20 ; 96811.doc -97· 200530251 (c)DMF/DMA，迴流 12 小時；（d)IPA、NaOH，迴流 12 小 時；（e)DDQ、1，4-二噚烷，迴流2-3小時。 上文之计晝IX顯示共同的合成途徑，用來製備本發明之 化合物3 8和39。藉著實質上類似由1^0等人，；.八111.〇1^111.
Soc· 1954, 76, 4166和由 Behringer等人，Chem· Ber. 1966, 3309描述的那些方法，完成結構34之化合物的形成。根據 計畫IX步驟（a)製備中間物35。藉著此項技藝中已熟知的方 法製備第三-丁酯36，並以N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮 醛複合物處理，形成中間物37。根據步驟（句以小經取代 之胍4處理化合物37。該反應接受各種N-經取代之胍，形 成計晝IX的式38之化合物。在DDQ的存在下，完成其中G 為碳之化合物3 8的芳構化作用。
計畫X
41 n，N*Cy1
Z，Y = N，C，〇，S R = Et, fBu 試劑和條件：⑷1N :(a)lN NaOH、
上文之計晝x顯示製備 、EtOH 或 TFA、DCM ; (R，）2NH 〇 法，此時X和Cyi如同在本文中 為熟諳此藝者已熟知的。 示製備本發明之式42化合物的共同方 同在本文中的描述。上文的每個步驟均 9681 l.doc -98· 200530251
計畫XI
74 75 試劑和條件：（a)硫酸S-曱基異硫銶、Na2C03、DMA， 120°C，2 小時；（b)DDQ、1，4-二噚烷，迴流 2-3 小時； (c)mCPBA、DCM，1 小時；（d)TFA、DCM ; (e)EDC、 HOBt、DCM/DMF、RR，NH ; (f)TFA、CyiNH〗、1，4-二口咢 烧，120°C，16小時；或（e) ocyWHCHO ' THF、NaH ; ii)6N HC1，室溫3小時。 上文之計晝XI顯示用來製備本發明之化合物75的共同合 成方法。根據計畫XI步驟（b)，利用DDQ將在硫酸S-甲基異 硫錁的存在下，藉著式69之化合物的環化作用製備之中間 物70芳構化。在熟諳此藝者已熟知的偶聯反應步驟中，以 胺RR’NH處理藉著後續對砜72之氧化作用和皂化作用而獲 得的酸73。該反應可接受各種胺RR，NH，形成計晝χι的式 9681 l.doc -99- 200530251 74之化合物。根據計晝χι步驟（f) ’完成藉著胺Cy !NH2置 換磡的反應。該反應可接受各種胺〇^ΝΗ2，形成計晝XI 的式7 5之化合物。 下文表5敘述根據在計晝νΠΙ、lx、X和XI中描述之共同 方法製備的代表性化合物。 表5·式V之化合物的實例
Ν^Ν / iqt Nh2 ΝγΝ ΝγΝ HNi〇rV 飞 N^N < > V-l V_2 V-3 V_4 NfN Qh UM a π V 〇 N^N VN H VNH HNt?Nr NfN 0...0 hn^^SNH2 HNi^r V-5 V-6 V-7 V-8
V 厂N 一 例- NfN H HN€rNr ίι / NfN 〇..〇 hn^0j^SNH2 N γΝ Ηγ Y / hnx>y V-9 V-10 V-ll V-12 96811.doc -100 200530251
V-20
V-17 V-18 V-19 N^N HN〇V NtN O.^nh HNnJ0J^SNH2 iTV^ N^N HNipr Oh V-21 V-22 V-23
96811.doc -101 - 200530251
V-40 V-41 V-42 V-43
V-44 V-45 V-46 96811.doc •102- 200530251
V-48
Ο 0 0
V-50 V-51 V-52
V-59 V-60
F V-61 96811.doc -103 - 200530251
V-62 V-63 V-64
V-68 V-69 V-7〇
V-71 V-72 V-73
V-74 V-75 V-76 96811.doc -104- 200530251
V-78 V-79
V-80 V-81 V-82
V-83 V-84 V-85 NtN W NfN Wh ΝγΝ ΗΝτ〇η〇、 ΗΝ1〇Τ〇 HNi〇n〇 V-86 V-87 V-88
V-89 V-90 V-91 96811.doc -105- 200530251
V-98 V-99 V-100
V-101 V-102 V-103
96811.doc -106- 200530251
V-113 V-114 V-115
V-116
V-117
V-118
V-119 s o
〇
V-121 V-120 96811.doc -107- 200530251
V-125 V-126 V-127
V-137 V-138 V-139 96Bll.doc -108- 200530251
V-152 V-153 V-154
/ N V-157 V-155 V-156 96811.doc -109- 200530251
V-164 V-165
V-166 V-167 V-168
V-169
V-170 V-171 96811.doc -110- 200530251
V-175 V-176 V-177
V-178 V-179
s o
V-182 V-180 V-181 計畫XII 〇 (a) Λ^0Η N^N N^N HN〇y1 HN.Cyi 41 43 (b) 96811.doc -Ill - 200530251
試劑和條件··⑷LiA1H4、THF :⑻CBq、pph3、胙〇 ; (c)R’R’NH、Et3N、DCM。 上文之汁畫示用來製備本發明之式C化合物的共 同合成方法，此時X和Cyi如同上述。上文的每個步 熟諳此藝者已熟知的。 下文表6敘述根據在計晝XII中描述之共同方法製備的、 表性化合物。 、代 表6·式VI之化合物的實例：
VI-l VI-2
VI·3 VI-4
HNXpr VI-8 96811.doc -112· 200530251
^〇 VM2
VI-21
V 〇 价N 熟- NfN Η NfN Q,P ΗΝΝ〇^ NH2 VI-18 VI-19
VI-20
96811.doc -113 - 200530251
計畫XIII
(WRV)y 56 ⑻ (b) -► -► 一 Ν/=ίθ-(WRy)y \ 57 Ο ⑹
N^N HN、(T)n-Cy1 (WRy)y 58 試劑和條件：（a) i)2〇當量DMF-DMA; ii)CH3CN過夜； (b)1·2當量布瑞德洛克氏試劑，80°C過夜；（c)DMF， 100°C，過夜。 上文之計晝ΧΙΠ顯示用來製備本發明之式58化合物的共 同合成路徑，其中X如同在本文中一般定義的，且其中
Cy、WRy和y如同在本文中的描述。上文的每個步驟均為 熟諳此藝者已熟知的。 下文表7敘述根據在計畫χιπ中描述之共同方法製備的 96811.doc -114- 200530251 代表性化合物。表7·式VII之化合物的實例：
VIH VII2 VII-3
VII-10 VII-11 VII-12
VII-13 VII-14 VII-15 96811.doc 115- 200530251
VII-16
VII-18 VII-17
VII-21 N^N HN^^OMe 0 ：^〇X) N^N hnn^n^ VII-22 VII-23 VII-24 v Yb N^N HN〇 N^N ΗΝχχ il T N^N ΗΝϊ>α VII-25 VII-26 VII-27 N^N F HN〇 Xb N^N HNo N^N hn〇if VII-28 VII-29 VII-30 96811.doc -116- 200530251
VII-31 VII-32
HN
N^N
OH VII-35
so2nh2 VII-34
N^N HN
S02NH2
VII-36 VII-37
計畫XIV
試劑和條件··（a) i)DMF-DMA ； ii)CH3CN 室溫； (b)R3NHNH2、CH3OH ; (c)DMF，100〇C。 上文之計晝XIV顯示用來製備本發明之式62化合物的共 968il.doc -117- 200530251 同合成路徑，其令Cyl和y 每個步騾均為熟諳此藝者已
計畫XV 如同在本文中的描 熟知的。 述。上文的 〇
HN.Cyi 65 試劑和條件：⑷i)DMF DMA ; ii)cH3CN室溫； (b)DMF，1〇〇〇C。 上文之計晝XV顯示用來製備本發明之式65化合物的共 同合成路徑，其中Cyi如同在本文中的描述。上文的每個 步驟均為熟諳此藝者已熟知的。
計畫XVI 96811.doc
66 〇
67 •118- 200530251 HN. MLJ ^NH2
Cy1*NH (b) 試劑和條件：（a) i)DMF-DMA ； ii)CH3CN 室溫； (b)DMF，100〇C。 上文之計畫XVI顯示用來製備本發明之式68化合物的共 同合成路徑，其中Cy1、WRy和y如同在本文中的描述。上 文的每個步驟均為熟諳此藝者已熟知的。 下文表8敘述根據在計晝XIV、XV和XVI中描述之共同 方法製備的代表性化合物。 表8.式VIII之化合物的實例：
(wRy)y
VIII-3
VIII-2
N^N ΗΝν^_〇Η u VIII-1
VIII-4
CN ΝγΝ
so2nh2 VIII-5
VIII-6 96811.doc 119- 200530251
so2nh2 VIII-9 雖然在上文和在本文中敘述並描述了某些代表性的具體 實施例，但應了解可根據上文普遍描述的方法，使用適當 _ W起始4勿貝’藉著熟者此藝者普遍可利用的方法，製備本 發明之化合物。因此，本發明其他的具體實施例根據這些 方法’提供製備本發明之化合物的製程。 5 ·用途、調配物和投藥 在藥學上可接受的組合物 如同上文討論的，本發明提供為蛋白激酶之抑制劑的化 合物，並因此可使用該化合物來治療疾病、病症和病況， 包括但不限於急性-骨髓性白血病（AML)、急性淋巴細胞性 • 白血病（ALL)、肥大細胞增多症、胃腸基質腫瘤（gist)、 癌症，包括但不限於結腸、乳房、肝和胰臟癌，某些B —細 胞白血病和淋巴瘤、神經變性病症、糖尿病、cns病症， 如躁鬱症和神經變性疾病、心肌細胞肥大、免疫系統功能 障礙、骨絡重建疾病、過敏性病症，如氣喘、自體免疫疾 病’如移植物排斥、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化和 夕考X性硬化症。因此，在本發明的其他觀點中，提供在藥 學上可接受的組合物，其中這些組合物包括上述的任何化 合物，並可視需要包括在藥學上可接受之載劑、佐劑或媒 96811.doc -120- 200530251 劑。在某些具體實施例中， 乂二組合物可視需要進一步包 括一或多個額外的治療劑。 接或間接提供如同在本文中其他地方描述的化合物，或其 代謝產物或殘餘物。 亦將了解本發明的某些化合物可為了治療以自由的形式 存在，或在適當之處，成為其在藥學上可接受的衍生物。 «本發明，在藥學上可接受之衍生物包括，但不限於在 藥于上可接焚之鹽類、酯類、這類酯類的鹽類，或任何盆 他的加合物或衍生物’當將其投與需要的患者時，能夠直
當在本文中使用時，，在藥學上可接受之鹽，一詞意指在 合理的醫學判斷範圍内，適合用來與人類和低等動物之組 織接觸，沒有過度之毒性'刺激性、過敏反應及其類似 物，亚與合理之利益/風險比例成比例的那些鹽類。，在藥 學上可接受之鹽，意指本發明化合物之任何無毒性鹽或酯的 鹽，當投與接受者時，能夠直接或間接提供本發明之化合 物，或其抑制活性之代謝產物或殘餘物。當在本文中使用 呀，其抑制活性之代謝產物或殘餘物，一詞意指其代謝產 物或反餘物亦是GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、 LCK、SRC 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、
Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制劑。 在藥學上可接受之鹽類為此項技藝中已熟知的。例如， S.M. Berge 等人在 J· Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細描述了在藥學上可接受的鹽類，以引用的方式併 入本文中。本發明之化合物在藥學上可接受的鹽類包括衍 9681 l.doc -121 - 200530251 生自適當無機和有機酸與鹼的那些。在藥學上可接受之無 毒性酸加成鹽的實例，是胺基基團與無機酸，如氫氣酸、 氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸，或與有機酸，如乙酸、草 酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、_酸或丙二酸形成 的鹽類，或藉著使用在此項技藝中所使用之其他方法，如 離子交換。其他在藥學上可接受的鹽類包括己二酸鹽、藻 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、 硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸 檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽'十二烷基硫酸鹽、 乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油 磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化 物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、 十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、 甲烷磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、 草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過（二）硫 酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙 &L鹽、硬知酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸 鹽、對-曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。 衍生自適當鹼類的鹽類包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和 N (Cw烧基）4鹽類。本發明亦想像任何在本文中揭示之化 合物的鹼性含氮基團的四級化作用。可藉著這類四級化作 用獲得水溶性、油溶性或可分散的產物。代表性的鹼金屬 或驗土金屬鹽類包括鈉、鐘、钾、約、鎮及其類似物。在 適當時’更進一步在藥學上可接受之鹽類包括使用抗衡離 96811.doc -122· 200530251 子形成的無毒性銨、四級銨和胺陽離子，"化物、氫氧 ㈣' Mm '硫㈣、較鹽、硝酸鹽、低碳數烧基續 酸鹽和芳基續酸鹽。
^同上述，本發明在藥學上可接受之組合物額外地包括 :藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑，當在本文中使用 t I括任何及所有適合想要之特殊劑量形式的溶劑、稀 f劑或其他液體媒劑、分散或懸浮辅助劑、界面活性劑、 寺張劑 '增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑 及其類似物。Remington，s Pharmaceutical ^^如^，第“ 版，E.W· Martin(Mack Publishing c〇，細⑽，pa，i98〇) 揭示了在調配在藥學上可接受之組合物時所使料各種載 4，以及製備其之已知技術。只有除了任何與本發明之化 合物不相容的傳統載劑介質之外，像是產生任何不想要的 生物影響或另行以有害之方式與在藥學上可接受之組合物 的任何其他組份（們）產生交互作用，企圖將其應用納入本 發明之範圍内。可擔任在藥學上可接受之載劑的材料之一 些實例，包括但不限於離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、印 磷脂、血清蛋白質，如人類血清白蛋白、緩衝物質，如磷 酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部 分甘油酯混合物、水、鹽類或電解質，如硫酸魚精蛋白、 磷酸氫二納、鱗酸氫卸、氯化納、辞鹽、膠體硬石、一碎 酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙稀-聚氧 丙烯-區間共聚物、羊毛脂、糖類，如乳糖、葡萄糖和薦 糖；殿粉類，如玉米殿粉和馬鈴薯;殿粉；纖維素及其衍生 96811.doc -123- 200530251 物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；黃蓍 膠粉；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟； 油類，如花生油、棉子油；紅花油；芝麻油；橄禮油；玉 米油和大豆油；二元醇類，如丙二醇或聚乙二醇；酯類， 如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化錤和 氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等張生理鹽水；林格氏 液；乙醇和磷酸緩衝溶液，以及其他無-毒性可相容的潤 滑劑，如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，並根據調配者的判 斷，著色劑、釋放劑、塗料、增甜劑、調味劑和香料、防 腐劑和抗氧化劑亦可出現在組合物中。 化合物及在藥學上可接受之組合物的用途 在另一項觀點中，提供治療或減輕GSK-3、SYK、曙光- 2、 CDK-2、JAK-3、LCK、SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、 Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-調解之疾病的嚴重性 的方法，包括對需要之個體投與有效含量的化合物，或包 括化合物之在藥學上可接受的組合物。在本發明的某些具 體實施例中，化合物或在藥學上可接受之組合物的’有效含 量’，是對 GSK-3、SYK、曙光 _2、CDK-2、JAK-3、LCK、 SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、 Txk/Rlk)-調解之疾病有效的含量。根據本發明之方法，可 使用對治療或減輕GSK-3、SYK、曙光_2、CDK-2、JAK- 3、 LCK、SRC及 /或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、 Bmx、Txk/Rlk)-調解之疾病有效的任何含量及任何投藥路 徑，投與化合物和組合物。所需之精確含量將依個體而有 9681 l.doc -124- 200530251
所不同’視個體之物種、年齡和—般狀況、感染的嚴重 性、特殊之製劑、其投藥模式及其類似者而定。為了便於 投藥和給藥的均一，可進一步以劑量單位的形式調配本發 明之化合物。當在本文中使用時，，劑量單位形式，意指適 合待治療患者之製劑在物理上的分離單位。然而，應了解 將由臨床醫師，在合理的醫學判斷之範圍内，決定本發明 之化合物和組合物的總每日制。適合任何特定患者^生 物之特定的有效劑量範圍將依據各種因子而定，包括待治 療之病症和該病症的嚴重性；所使用之特定化合物的活 性；所使用m合物；患者的年齡、體重、—般健 康、性別和飲食；投藥的時間、投藥的路徑，以及所❹ 之特定化合物的排泄速率；治療的期間；與所使用之特定 化合物混合或同時使用的藥物，以及在醫學技藝中已熟〇 的類似因子。當在本文中使用時，，患者，—詞意指動物， 較佳的是哺乳動物，且最好是人類。 依據待治療之感染的嚴重性，可以口服、經直腸、非娘 腸、腦池内、陰道内、腹腔内、局部(藉著散劑、軟膏： 滴劑）、頰部，如口或鼻喷霧或類似方式，投與本發明之 在藥學上可接受的組合物。在某些具體實施例中，可以每 天各體體重的大約0·01毫克/公斤至大約50毫克/公斤之劑 量範圍，口服或以非經腸之方式投與本發明的化合物，且 較佳的是從大約1毫克/公斤到大約25亳克/公斤，每天—或 多次，獲得想要的治療效果。 口服投藥的液體劑量形式包括，但不限於在藥學上可接 9681 l.doc -125- 200530251 受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿和驰劑。除了活 性化合物之外，液體劑量形式可含有此項技蓺中常用的产 性稀釋劑，像是例如水或其他溶劑、促溶劑和乳化，，： 乙醇、異丙醇、碳酸乙酉旨、乙酸乙§旨、苯甲醇、笨甲酸爷 酉旨、丙二醇、1，3 -丁二醇、二甲其审妒 甲基甲鲶胺、油類（特定而 言二棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、撤檀油1麻油 和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、亨,—古 哔水乙一醇和山梨糖醇的脂 肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服袓合物 亦可包括佐劑，如濕潤劑、乳化和懸浮劑、增甜劑：：味 劑和香料。 可根據已知的技藝，使用適當的分散或濕潤劑和縣浮 劑、:調配可注射的製備物，例如無菌可注射的含水或含油 懸洋液。無菌的可注射製備物亦可以是在無毒性非經腸可 接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳 劑’例如像是在以丁二醇中的溶液。在可接受之媒劑和 溶财，可使用的有水、林格氏液，us p.和等張的氣化 納溶液。此外，在傳統上可使用無菌的固定油做為溶劑或 2浮介質。為了該目的，可使用任何溫和的固定油，包括 合成的早-或二甘油酯。此外’在可注射的製備物中可使 用脂肪酸，如油酸。 可精者例如通過保留細菌之濾紙過濾、，或#著以無菌固 體組合物之形式併人滅菌製劑，其可在使用之前先溶解或 刀散在無菌的水或其他無菌可注射介質中，將可注射調配 物滅菌。 9681l.doc 200530251 為了延長本發明化合物的效力’通常希望減緩從皮下 肌肉内注射處吸收化合物。這可藉著使用具有較差水溶性 之結晶或非晶形材料的液體懸浮液而達成。化合物的_ 速率視其轉速率而定，其轉而可視結晶尺寸和結晶形式 而定，。或者，亦可藉著將化合物溶解或懸浮於油性媒劑 中達成非li腸才又藥之化合物开3式的延遲吸收。藉著以生 物：降解之聚合物’如聚交酯-聚乙交酯形成化合物的微 I膠基貝’製造可注射的積儲形式。依據化合物對聚合物 例以及所使用之特殊聚合物的性質，可控制化合物 釋放的速率°其他生物可降解之聚合物的實例，包括聚 (原_旨）和聚⑷。亦可藉著使化合物陷人與身體組織可 相容之微脂粒或微乳劑内，製備積儲可注射調配物。 直腸或陰道投㈣組合物最好是栓劑，其可藉著將本發 明化合物與適當的無刺激性之賦形劑或載劑，如可可脂： 聚乙二醇和栓劑蠟混合來製備，其在周圍溫度下是固=， 但在體溫下為液體，並因此在直腸或陰道腔巾融化，並釋 放出活性化合物。 口服投藥的固體劑量形式包括膠囊、錠劑、藥丸、粉末 和顆粒。在這類固體劑量形式中，將活性化合物與至^一 種惰性、在藥學上可接受的賦形劑或載劑混合，如棒樣酸 鈉或磷酸二舞’及/或4填料或增量劑，如殿粉、乳糖、蔗 糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸，b)黏合劑，像是例如羧甲、 基纖維素、藻酸鹽、明膠1乙㈣㈣酮、蔗糖和阿拉 伯树膠’ C)濕潤劑’如甘油，d)崩解劑，如瘦脂·後脂、碳 96811.doc ' 127- 200530251 酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉 /求a夂 杲些矽酸酯和碳酸鈉， e)溶液阻滯劑，如石蠟， 、、 。及收促進劑，如四級銨化合 物’ g)濕潤制’像是例如崎赠酿 蠟私和甘油早硬脂酸酯，h)吸 收劑，如高嶺土和膨潤土 门土黏土，以及0潤滑劑，如滑石、 硬月日酸#5、硬脂酸鎮、固體臂一 U體來乙一知、十二烷基硫酸鈉及 其混合物。在膠囊、錠劑和筚 …不σ耒丸的案例中，劑量形式亦可 包括緩衝劑。
在軟和硬·填㈣科，亦可使賴似形式的固體組合 錢為㈣，制諸如乳㈣牛㈣^的賦㈣，以及 咼分子置的聚乙二醇及其類似物。可利用塗料和殼，如在 樂學調配技藝中已熟知的腸衣膜和其他塗料，製備鍵劑、 糖衣錠、膠囊、藥丸和顆粒的固體劑量形式。其可視需要 S有不透月並也可以是僅或優先在腸道的某些部分， 可視需要以延遲之方式，釋放活性成分(們)的組合物。可 使用之包埋組合物的實例包括聚合的物質和蠟。在軟和
硬-填裝明膠中，亦可使用類似形式的固體組合物做為填 料，使用諸如乳糖或牛奶糖之類的賦形劑，以及高分子量 的聚乙二醇及其類似物。 活性化合物亦可以是微-包膠的形式，具有-或多個如 同上文提及的賦形劑。可利用塗料和殼，如腸衣膜、控制 釋放之塗料’以及在藥學調配技藝中已熟知的其他塗料， 製備錠劑、糖衣錠、膠囊、藥丸和顆粒的固體劑量形式。 在這類固體劑量形式中，可將活性成分與至少一種惰性稀 釋刎纟籍、糖乳糠或殿粉混合。如同正常的習慣，這来員 9681i.doc -128- 200530251 mJ里^/式亦可包括惰性稀釋劑以外的其他物質，如壓片潤 滑劑及其他的壓片輔助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在 膠囊、錠劑和藥丸的案例中，劑量形式亦可包括緩衝劑。 匕們可是需要含有不透明劑，並也可以是僅或優先在腸道 的某些部分，可視需要以延遲之方式，釋放活性成分（們） 的組a物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合的物質和 壤。 # 局部或經皮投與本發明之化合物的劑量形式包括軟膏、籲 糊狀物、乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液、喷霧劑、吸入 劑或貼片。在無菌的條件下，將活性成分與在藥學上可接 又之載，以及任何需要的防腐劑，或可能需要的緩衝溶 液混合。亦企圖將眼科調配物、耳藥水和眼藥水納入本發 月的範圍内。此外，本發明企圖使用經皮貼片，其具有提 供控制將化合物遞送至身體的附加優點。可藉著將化合物 /谷解或分散在適當的介質中，製造這類劑量形式。亦可使 • 用吸收促進劑，增加化合物通過皮膚的流動。可藉著提供 · 拴制速率的膜，或藉著將化合物分散在聚合物基質或凝膠 中’來控制該速率。 如同上文普遍描$的，纟發明之化合物可用來做為蛋白 激酶的抑制劑。在一個具體實施例中，本發明之化合物及 組合物是一或多個GSK_3、SYK、曙光·2、咖_2、jak_ IXK sue 或 Tec 豕族（例如 Tec、Btk、、 mx Txk/Rlk)激酶的抑制劑，並因此不希望與任何特定 的理論結合’化合物和組合物對於治療或減輕疾病、病況 96811.doc ' 129- 200530251 或病症之嚴重性是特別有用的，其中一或多個GSK-3、 SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC及 / 或 Tec 家族 (例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶涉及該 疾病、病況或病症。當GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、 JAK-3、LCK、SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、 Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的激活作用涉及特殊的 疾病、病況或病症時，亦可將該疾病、病況或病症稱為 ，GSK義3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-調解之疾病’或疾病徵候。因此，在其他觀點中，本發明提 供治療或減輕疾病、病況或病症之嚴重性的方法，其中一 或多個 GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、 SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、 Txk/Rlk)涉及該疾病狀態。 亦可在活體外、在活體内，或在細胞株中，分析在本發 明中用來做為 GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、 LCK、SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、 Bmx、Txk/Rlk)之抑制劑之化合物的活性。在活體外的測 定包括判定激活GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、 LCK、SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、 Bmx、Txk/Rlk)之磷酸化作用活性或ATP酶活性之抑制作 用的測定。交替之在活體外的測定，定量抑制劑與GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC及 /或 Tec 家 族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)結合的能 96811.doc -130- 200530251 力。可藉著在結合之前先以放射性標示抑制劑，分離抑制 劑 /GSK-3、S YK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk) 複合物，並判定放射性標記結合的量，來測量抑制劑的結 合。或者，可藉著執行競爭實驗，其中將新的抑制劑與已 經結合已知的放射性配體之GSK-3、S YK、曙光-2'CDK-2、JAK_3、LCK、SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、 Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk) —起培養，來判定抑制劑的 結合。 當在本文中使用時，’可測量到抑制’一詞意指在包括該 組合物和 GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、 SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、 Txk/Rlk)激酶的試樣，與缺乏該組合物但包括GSK-3、 SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC及 / 或 Tec 家族 (例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的相等 試樣之間，可在 GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、 LCK、SRC 及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、 Bmx、Txk/Rlk)活性上測量到變化。 當在本文中使用時J曙光-2-調解之疾病’或’曙光-2-調解 之病況’一詞意指已知曙光在其中扮演某種角色的任何疾病 或其他有害病況。’曙光_2_調解之疾病’或’曙光-2-調解之病 況f 一詞，亦意指藉著以曙光-2抑制劑處理而減輕的那些疾 病或病況。這類病況包括，但不限於結腸、乳房、胃和卵 巢癌。當在本文中使用時，’曙光-2-調解之疾病，一詞意指 96811.doc -131 - 200530251 已知曙光-2在其中扮演某種角色的任何疾病或其他有害的 病況或疾病，包括但不限於癌症，如結腸癌和乳癌。 當在本文中使用時，’CDK-2-調解之疾病’*fCDK-2-調解 之病況’一詞意指已知CDK-2在其中扮演某種角色的任何疾 病或其他有害病況。fCDK-2-調解之疾病f或’CDK-2-調解之 病況f 一詞，亦意指藉著以CDK-2抑制劑處理而減輕的那些 疾病或病況。這類病況包括，但不限於癌症、阿茲海默氏 症、再狹窄、血管生成、絲球體性腎炎、細胞巨大病毒、 HIV、疱疹病毒、牛皮癬、動脈粥樣硬化、禿髮和自體免 疫疾病，如風濕性關節炎。參見Fischer，P.M.*Lane，D.P. Current Medicinal Chemistry，2000，7，1213-1245 ; Mani， S·，Wang，C·，Wu，K·，Francis，R·和 Pestell，R. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000，9，1849 ; Fry, D.W.和 Garrett，M.D.
Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs 2000，2，40-59 o 當在本文中使用時，’GSK-3-調解之疾病f一詞意指已知 GSK-3在其中扮演某種角色的任何疾病或其他有害病況。 這類疾病或病況包括，但不限於自體免疫疾病、炎症性疾 病、代謝、神經學和神經變性疾病、心血管疾病、過敏、 氣喘、糖尿病、阿茲海默氏症、亨丁頓氏症、帕金森氏 症、與AIDS有關的痴呆、肌萎縮性側索硬化（AML，蓋里 格氏病（Lou Gehrig^))、多發性硬化症（MS)、精神分裂 症、心肌細胞肥大、再灌注/缺血、猝發和禿髮。 當在本文中使用時，’JAK-調解之疾病’ 一詞意指已知 9681 l.doc -132- 200530251 JAK家族激酶，特別是jak_3 ^ . , _ 在”中扮演某種角色的任何 疾病或其他有害病況。這類 貝展病或病況包括，但不限於免 ;反應，如過敏或第1型過敏反應、氣喘、自體免疫疾 ::如移植排斥、移植物對宿主疾病、風濕性關節炎、肌 側索硬化和多發性硬化症、神經變性病症，如家族 ,肌萎縮性側索硬化（FALS)，以及在固體和血液學惡性 中，如白血病和淋巴瘤。
、=在^文中使用時，Tck•調解之疾病，或，Lk-調解之病 、、5 曰已知LCk在其令扮演某種肖&的任何疾病狀態 或’、他有害病況。，Lek.調解之疾病，或，[士調解之病況，一 Η，亦意指藉著以Lck抑制劑處理而減輕的那些疾病或病 况Lck- 5周解之疾病或病況包#，但不限於自體免疫疾 病’如移植排斥、過敏、風濕性關節炎和白血病。已經描 述Lck與各種疾病的關聯[Molina等人，Nature，1992, 357, 161]。 ，， §在本文中使用時，，Src-調解之疾病，或，Src-調解之病況, 一詞意指已知一或多個Src-家族激酶在其中扮演某種角色 的任何疾病或其他有害病況。，Src_調解之疾病，或，Src-調解 之病況’一詞，亦意指藉著以Src家族激酶之抑制劑處理而 減fe的那些疾病或病況。這類疾病或病況包括高血鈣症、 再狹窄、骨質疏鬆症、骨關節炎、骨轉移的症狀處理、風 濕性關節炎、炎症性腸病、多發性硬化症、牛皮癬、狼 瘡、移植物對宿主疾病、T-細胞調解之過敏疾病、橋本氏 (Hashimoto’s)甲狀腺炎、吉杰巴爾氏（Guillain-Barre)徵候 96811.doc -133- 200530251
群、慢性阻塞性肺病症、接觸性皮膚炎、癌症、佩吉特氏 (Paget^s)症、氣喘、缺血或再灌注傷害、過敏性疾病、異 位性皮炎和過敏性鼻炎。已經描述Src蛋白激酶及其涉及 各種疾病[Soriano，Cell，1992, 69，551 ; Soriano等人，Cell 1991，64，693 ; Takayanagi，J· Clin. Invest. 1999，104, 137 ; Boschelli，Drugs of the Future 2000，25(7)，717 ; Talamonti，J. Clin. Invest. 1993，91，53 ; Lutz，Biochem. Biophys. Res. 1998，243，503 ; Rosen，J. Biol. Chem·，1986, 261，13754 ； Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987，84, 2251 ; Masaki，Hepatology 1998，27，1257 ； Biscardi, Adv. Cancer Res. 1999，76，61 :Lynch，Leukemia 1993，7，1416 ; Wiener，Clin· Cancer Res. 1999，5，2164 ; Staley，Cell Growth Diff·，1997, 8, 269]。受Src活性影響的疾病，特別 包括高血鈣症、骨質疏鬆症、骨關節炎、癌症、骨轉移之 症狀治療和佩吉特氏症。 當在本文中使用時，’SYK-調解之疾病’或’SYK-調解之 病況’ 一詞意指已知SYK蛋白激酶在其中扮演某種角色的任 何疾病或其他有害病況。這類疾病或病況包括，但不限於 過敏性病症，特別是氣喘。 當在本文中使用時，’Tec家族酪胺酸激酶·調解之病況’ 一詞意指已知Tec家族激酶在其中扮演某種角色的任何疾 病或其他有害病況。這類疾病或病況包括，但不限於自體 免疫、炎症性、增殖性和過度增殖之疾病，以及在免疫學 上調解之疾病，包括移植器官或組織的排斥，以及後天免 96811.doc -134- 200530251 疫不全徵候群（aids)。
例如，Tec家族酪胺酸激酶-調解之病況，包括呼吸道的 疾病，包括但*限於可逆的阻塞性氣道疾病，包括氣喘， 如支氣管性、過敏性、内源的、外源的和塵埃性氣喘，特 別是慢性或頑固性氣喘（例如遲發型氣喘氣道反應過高）和 支氣管炎。此外，Tec家族酪胺酸激酶疾病包括，但不限 於其特徵在於鼻㈣炎症的那些病況，包括急性鼻炎、過 敏性、萎縮性鼻炎和慢性鼻炎，包括乾酪性鼻炎、肥厚性 鼻炎、化膿性鼻炎、乾性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎包 括格魯布性、纖維蛋白性和假膜性鼻炎，以及結核性鼻 炎、季節性鼻炎，包括神經性鼻炎（乾草熱）和血管運動性 鼻炎、類肉瘤病、農民肺及相關疾病、纖維化肺和特發性
間質性肺炎。 X
Tec家族酪胺酸激酶_調解之病況亦包括骨骼和關節的疾 病，包括但不限於風濕性關節炎（中的關節翳形成）、血清 陰性的脊椎關節病（包括強直性脊椎炎、牛皮癖性關節炎 和賴特氏（Reiter’s)病）、貝塞特氏（Behcet’s)症、修格瑞民 (Sjogren’s)徵候群和系統性硬化病。
Tec豕族激酶·調解之病況亦包括皮膚的疾病和病症，包 括但不限於牛皮癖、系統性硬化病、異位性皮炎、接觸性 皮炎和其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天疮 瘡、大疱性天癌瘡、大疱性表皮鬆弛、蓴麻療、皮膚血營 炎、脈管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細胞增多症、葡萄膜炎、 禿髮、斑禿和春季結膜炎。 96811.doc -135- 200530251
Tec家族酪胺酸激酶-調解之病況亦包括胃腸道的疾病和 病況，包括但不限於腹腔的疾病、直腸炎、嗜曙紅細胞性 月腸炎、肥大細胞增多症、胰臟炎、克隆氏症、潰瘍性結 腸炎、與食物有關的過敏，其具有遠離腸道的影響，例如 偏頭痛、鼻炎和紅斑。 τ e c家族酪胺酸激酶-調解之病況亦包括其他組織的那些 疾病和病症，以及系統性疾病，包括但不限於多發性硬化 症、動脈粥樣硬化' 後天免疫不全徵候群（AIDS)、紅斑性 狼瘡、系統性狼瘡 '紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重症肌無 力、第I型糖尿病、腎病徵候群、嗜曙紅細胞性筋膜炎、 高IgE徵候群、結節性麻風、塞勒里（sezary)徵候群和特發 性血小板減少性紫斑、血管造型術之後的再狹窄、腫瘤 (例如白血病、淋巴瘤）、動脈粥樣硬化和系統性紅斑性狼 療。
Tec家族酪胺酸激酶-調解之病況亦包括同種移植排斥， 包括但不限於在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮 膚和角膜移植之後的急性和慢性同種移植排斥；以及慢性 的移植物對宿主疾病。 在其他的具體實施例中，本發明係關於在需要其之串者 中，促進糖原合成及/或降低血液葡萄糖含量的方法，包 括對該患者投與在治療上有效含量的包括式丨化合物之組 合物。該方法對糖尿病患者是特別有用的。 在另一個具體實施例中，本發明係關於在需要其之串者 中’抑制高磷酸化之Tau蛋白質產生的方法，包括對该患 9681l.doc -136- 200530251 者投與在治療上有效含量的包括式“匕合物之組合物。該 方法對停止或減緩阿兹海默氏症的進行是特別有用的。 在其他的具體實施例中，本發明係 中，抑制咖之魏化作用的方法，二= -、在/α療上有效含量的包括式J化合物之組合物。該方法 對治療精神分裂症是特別有用的。
•亦了解可在組合治療巾使用本發明之化合物，以及在藥 學上可接受之組合物，即可與—或多個其他想要之治療或 醫學程序同時、在之前或之後，投與該化合物和在藥學上 可接受之組合物。在組合攝生法中使用的特殊治療組合 (治療劑或程序），將考量想要治療劑及/或程序的相容性， 以及欲達到的想要轉絲。亦了解所使用之療法可對相 :的病症獲得想要的效果(例如本發明化合物可盥1它用 來治療相同病症之製劑同時投與），或其可獲得^同 =⑽如控制任何有害的影響）。當在本文中使用時，將^ U又與用來治療或預防特殊疾病或病況的其他治療劑 為適合待治療之疾病或病況的，。 Μ 冉 八巧：’可將化學治療劑或其他抗-增值劑與本發明之 4是合，來治療增殖性疾病和癌症。已知的化學治療 ’包括但不限於例如可與本發明之抗癌製劑混合 療法或抗癌製劑，包括手術、輕射療法(但在 心中1輕射、中子束輕射療法、塾子束輕射療法 、子療法、近距療法和系統性放射性同位素等 泌療法、生物學反應修改劑（干擾素、介白素和腫 9681 l.doc -137. 200530251 因子（TNF)等等）、高熱療法和低溫療法、減少任何有害影 響的製劑（例如止吐劑），以及其他核准的化學治療藥物， 包括但不限於烧基化藥物（氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯 月女、本丙fe： I氮务、異環碟醯胺（I£〇sfamide))、抗代謝產 物（fe f碟呤）、σ示呤拮抗劑和嘴σ定拮抗劑魏基嗓吟、5-氟尿喊唆、阿糖胞：y： (Cytarabile)、吉西他濱 (Gemcitabine))、紡錘體毒（長春花鹼、長春新鹼、長春瑞 負（Vinorelbine)、紫杉醇（Paclitaxel))、鬼臼毒素 _ (podophyllotoxins)(依托泊：y： (Etoposide)、伊立替康 (Irinotecan)、拓撲太肯（T〇p〇tecan))、抗生素（阿黴素 (Doxorubicin)、博菜黴素、·絲裂黴素、亞硝基脲（卡莫司汀 (Carmustine)、洛莫司汀（Lomustine))、無機離子（順氯氨鉑 (Cisplatin)、卡I白（Carboplatin))、酵素（天冬醯胺酶）和荷爾 蒙（他莫昔芬（Tamoxifen)、亮丙里德（Leuprolide)、氟他胺 (Flutamide)和甲地孕酮（Megestrol))、 格利維克 (Gleevec)™、亞德里亞黴素、地塞米松和環填酿胺。關於 ® 最新癌症療法的更廣泛討論，參見 http://www.nci.nih.gov/ ?在 http://www.fda.gov/cder/cancer /druglistframe.htm中FDA核准之腫瘤學藥物的一覽表，以 及Merck Manual，第17版，1999，將其完整内容以引用的 方式併入本文中。 亦可與本發明之抑制劑混合的製劑之其他實例，包括但 不限於：治療阿茲海默氏症，如愛憶欣（Aricept)®和憶思 能（Excelon)® ;治療帕金森氏症，如L_D0PA/卡比多巴 968ll.doc -138- 200530251
(carbidopa)、恩他卡朋（entacapone)、羅匹尼羅 (ropinrole)、普拉派唆（pramipexole)、溴隱亭 (bromocriptine)、培高利特（pergolide)、苯海索 (trihexephendyl)和金剛烧胺（amantadine);治療多發性硬 化症（MS)之製劑，如/3干擾素（例如阿沃納斯（Avonex)®和 立必扶（Rebif)®)、可帕松（Copaxone)⑧和米托惠酉昆 (mitoxantrone);治療氣喘，如舒喘寧（albuterol)和欣流 (Singulair)⑧；治療精神分裂症的製劑，如金普薩 (zyprexa)、利培酮（risperdal)、舍羅奎（ser〇quel)和氟哌啶 醇（haloperidol);消炎藥，如皮質類固醇、TNF阻斷劑、 IL-1 RA、硫唑嘌呤（azathioprine)、環磷醯胺和柳氮磺胺 叶匕咬（sulfasalazine);免疫調節和免疫抑制劑，如環抱靈、 他克羅林（tacrolimus)、雷帕黴素（rapamycin)、黴酚酸嗎琳 乙酯（my cophenol ate mo fetil)、干擾素、皮質類固醇、環麟 醯胺、硫唾嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，如乙醯 膽驗S旨酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗-驚厥劑、離 子通道阻斷劑、利魯唑（riluzole)和抗帕金森氏症藥；治療 心血管疾病的製劑，如/3-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、 硝酸鹽、鈣通道阻斷劑和膽固醇合成抑制劑（statins);治 療肝臟疾病的製劑，如皮質類固醇、消膽胺 (ch〇leStyramine)、干擾素，以及抗_病毒製劑；治療血液 病症之製冑，如皮f類固醇、抗·白血病製劑，以及生長 因子；還有治療免疫缺陷病症的製劑，如γ球蛋白。 額外治療劑出現在本發明之組合物巾的含量，將不超過 96811.doc -139- 200530251 正常投與僅包括該治療劑做為 較佳的是，額外治療劑在目前 將從出現在僅包括該製劑做為 的大約50%到1〇〇〇/0。 活性製劑之組合物時的量。 揭示之組合物中的量，範圍 治療活性劑之組合物中的量 亦可將本發明化合物或其在藥學上可接受之組合物併入 塗覆可植入醫學裝置的组合物内，如義肢、人造瓣膜、A 管移植物、支架和導管。μ，在其他觀點中，本發明包 括塗覆可植人裝置的組合物，包括如同上文普遍描述的本 發明化合物，並在木文ψ # 又Τ的種頜和亞類中，以及適合塗覆 該可植人裝置的載劑。在另—項觀點中，本發明包括以包 括如同上文普遍描述，並在本文中的種類和亞類中之本發 明化合物，以及適合塗覆該可植入裝置之載劑的組合物塗 覆之可植入裝置。 血管支架，例如已經用來克服再狹窄（在傷害之後血管 壁的再度變窄）。然而，使用支架或其他可植入裝置之患 者的風險在於凝塊的形成或血小板激活。可藉著預先以包 括激酶抑制劑之在藥學上可接受的組合物塗覆該裝置，避 免或緩和這些不想要的影響。在美國專利第0，099,562號； 5,886,026號和5,304，121號中描述了適當的塗料和塗覆可楂 入裝置的共同製備。塗料通常是生物可相容的聚合材料， 如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己内酯、聚乙二 醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。可視需要藉著 氟石夕氧烧、多醣類、聚乙二醇、磷脂類或其組合的適當表 漆進一步覆蓋塗料，賦與組合物控制釋放之特徵。 96811.doc -140- 200530251 本發明的其他觀點係關於在生物試樣或患者中，抑制 GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC及 /或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活 性，該方法包括對該患者投與，或使該生物試樣接觸式I 化合物或包括該化合物之組合物。當在本文中使用時，’生 物試樣’一詞包括但不限於細胞培養物或其萃取物；獲自哺 乳動物之生檢材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿、糞 便、精液、淚或其他體液，或其萃取物。 在生物試樣中，GSK-3、SYK、曙光-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC及 / 或 Tec 家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、 Bmx、Txk/Rlk)激酶活性的抑制作用，可用在熟諳此藝者 已知的各種目的上。這類目的之實例包括，但不限於輸 血、器官移植、生物學樣本儲存和生物學測定。 合成實例 當在本文中使用時，’Rt(分鐘）’一詞意指按分鐘計，與化 合物有關的HPLC保留時間。除非另行指定，用以獲得報 告中之保留時間的HPLC方法如下： 管柱：Ace 5 C8，15公分x4.6毫米直徑 梯度：0-100% 乙腈 + 甲醇（50:50)(20 mM Tris磷酸，pH 7.0) 流速：1.5毫升/分鐘 檢測：225毫微米 實例1
Br
96811.doc -141 - 200530251 2-溴·6,7-二氫-5H-苯并[b】嘧吩-4·酮： 在-5°C下，將溴（3.4毫升，65.8毫莫耳）在醋酸（61.5毫升） 的溶液逐滴加至在50%醋酸（1〇〇毫升）中之67· -氣笨 并[b]4吩-4-酮（10.0克，65·8毫莫耳）的溶液中。在_5t 下，攪拌該混合物1小時。 加入1M NaOAqw的溶液，並藉著過濾移除所得的沉殿 物。以水進一步沖洗，得到灰色粉末狀之標題化合物（1〇8
克）。MS (ES+)232。δΐι (d6 DMSO) 2.1〇 (2H，m)，2.47 (2H t)，2·96 (2H，t)和 7_33 (1H，s) 〇 實例2
Br
NH2 3-(8•溴-5,6-二氫塞吩并[2,3_h】喳唑啉_2_基胺基）_苯磺醯 胺：
將DMF/DMA溶液（9·2毫升，68·4毫莫耳）加至在無水甲 笨（10毫升）中之2·溴-6,7-二氫-5H-笨并[b]P塞吩|_(7.8 克，34.2笔莫耳）中，並在氮氣下迴流該混合物丨8小時。在 真空中濃縮該反應混合物，並將所得的粗製深紅色產物& 溴5 一甲月女基亞甲基•苯并[七]口塞吩_心納）拿到 下一個步驟，不需進一步純化。 ，並以3-胍基-苯 將上述物溶解於無水丙_2_醇（3〇毫升）中 磺酸胺氯化氫（1 〇 · 5克 42.0毫莫耳）和粉末狀之氫氧化鈉 968il.doc -142- 200530251 (1·5克，37.6毫莫耳）處理。迴流該混合物，並劇烈攪拌5 小日T。在反應期間形成黃色的沉殺物，並加入更多的醇， 以便維持該淤漿。
將該混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。在熱的 EtOAc (500毫升）中使所得的固體形成淤漿，並在冷卻之 後，藉著過濾移除暗綠色固體狀的產物（6 5克）。MS (ES+)439，（ES-)437。SH(d6 DMSO) 2·91(2Η，m)，3.00(2H， m)，7·30(2Η，br m)，7_37(1H，m)，7·46(2Η，m)，7·70(1Η，s)， 8.39(1H，s)，8.80(1H，s)和 9.91(1H，s)。 實例3
3-(8-苯基-5,6-二氫-嘍吩并[2,3-h】喹唑啉基胺基）_苯磺 醯胺： 將苯基硼酸（56¾克，〇·46毫莫耳）、2M Na2CO3(aq)(920 微升’ 1·84毫莫耳）、Pd(pph3)4(5 3毫克，〇〇〇46毫莫耳）、 3:4 EtOH/H2〇(1.5毫升）和DME(2.5毫升），加到在1〇毫升微 波反應試管中之3-(8-漠-5,6-二氫塞吩并[2,3_h]喳唑啉 基胺基）-苯磺醯胺（2〇〇毫克，〇·46毫莫耳）中。 將試管加蓋，並接受12(rc之微波輻射2小時。在冷卻 時，從反應混合物中分離有機^，並藉著製備液相層析法 純化。在冷凍乾燥產物溶離份之後，獲得黃色粉末狀的想 96811.doc -143- 200530251 要化合物（67 毫克）。MS (ES+) 435, (ES·) 433。δΗ (d6 DMSO) 2·94 (2H，m)，3·05 (2H，m)，7_30 (3H，m)，7·40 (4H， m)，7.60 (1H，d)，7·80 (2H，d)5 8·01 (1H，s)，8.40 (1H，s)， 9.10 (1H，s)和 9.90 (1H，s)。 已經藉著實質上類似在實例3中描述的那些方法，製備 各種其他的式I化合物。在下表9中概述這些化合物的特徵 數據，並包括HPLC、LC/MS(觀察值）和1H NMR數據。 在下表9中概述咕NMR數據，其中除非另行指定，在氘 ⑩ 化的DMSO中在400兆赫茲處獲得iH NMR數據，並發現與 結構一致。化合物編號與在表1中列舉的化合物編號相符 合0 表9·選出之式I化合物的特徵數據 化合物編號 M+1(觀察值） Rt (分鐘） ^-NMR 1-2 465 9.92 2.95(2¾ m)，3·07(2Η，m)，3·90(3Η，s)， 6·90(1Η，d)，7.31 (5H，m)，7.40 (1H，m)， 7·46 (1H，t)，7.69 (1H，d)，8·06(1Η，s)， 8.40(1¾ s)，9.20(1¾ s)，9·95((1Η，s).」 1-3 436 8.84 2.98(2H，m)，3.12(2H，m)，6.90(1H，d)， 7.35 (2H，s)，7.40 (1H，d)，7·48 (1H，t)， 7.60 (2H，m)，8·20(1Η，s)，8·29(1Η，d)， 8.41(1H，s)，8·59(1Η，m)，8.85(1H，d)， 9·90(1Η，s)，9·98((1Η，s). 1-4 479 7.46 2.98(2H，m)，3·09(2Η，m)，7·30(1Η，t)， 7·39 (1H，s)，7.48 (3H，m)，7·77 (2H，d)， 7.80 (1H，d)，8·00(1Η，s)，8·19(1Η，s)， 8.40(1H，s)，8.90(1H，br s)，9.95((1H， s)· 1-5 441 9.72 2.97(2H，m)，3·07(2Η，m)，7·35(2Η，s)， 7·40(1Η，d)，7·48 (1H，t)，7·61(2Η，m)， 7.70(1H，m)，7·81(1Η，s)，8·93(1Η，s)， 8.39(1H? s), 9.18(1H? s)5 9.91(1H? s). 96811.doc 200530251 化合物編號 M+1(觀察值) Rt (分鐘） ^-NMR 1-6 492 8.93 2·07(3Η，s)，2·97(2Η，m)，3·11(2Η，m), 7.32(2¾ s)，7·39(2Η，m)，7·49 (2H，d)， 7·51(1Η，m)，7·70(1Η，m)，7·98(1Η，s)， 8·03(1Η，s)，8·39(1Η，s)，8·89(1Η，s)， 9.93(1¾ s)? 10.03(1¾ s). 1-7 469 10.12 2·98(2Η，m)，3.09(2H，m)，7·29(2Η，s)， 7.50(4H，br m), 7.60 (1H，d)，7·65(2Η， m)，7·96(1Η，s)，8·40(1Η，s)，8·79(1Η， s), 9.90(1H? s). 1-8 441 9.67 2.95(2H，m)，3·17(2Η，m)，7·10(1Η，m)， 7·22(2Η，s)，7.28(1H，d)，7.34(2H，m)， 7.55(2H，d)，7_68 (1H，d)，7·85(1Η，s· 8.40(1H，s)，8.95(1H，s)，9.91(1H，s). 1-9 465 9.72 2.95(2H，m)，3·07(2Η，m)，3.95(3H，s)， 7·11(1Η，t)，7.15(1H，d)，7.29(2H，s)， 7·31(1Η，m)，7·40(1Η，d)，7.48(1H，t)， 7.70 (1H，d)，7·91(1Η，d)，8.09(1H，s)， 8·38(1Η，s)，8·91(1Η，s)，9.86(1H，s). 1-10 450 8.93 2.95(2H，m)，3.09(2H，m)，6·81(1Η，m)， 7·20(1Η，s)，7.25(1H，m)，7·34(3Η，s)， 7·35(1Η，d)，7·44(1Η，m)，7·68(1Η，m)， 7·95 (1H，s)，8.40(1H，s)，8.98(1H，s)， 8.91(1¾ s). Ml 465 9.78 2.92(2H，m)，3·05(2Η，m)，3·80(3Η，s)， 6.95(2H? d), 7.31(1¾ m), 7.39(1H5 d)M 7·46(1Η，t)，7.48(1H，t)，7·61 (1H，m)， 7·70(2Η，d)，7·99(1Η，s)，8.39(1H，s)， 9.06(lH，brs)，9.89(lH，s). 1-12 460 9.38 2.98(2H，m)，3.10(2H，m)，7.20(2H，br s)，7.40(1H，m)，7.43(1H，m)，7.60(2H， br m)，7.80(1H，d)，8.09(1H，d)， 8·20(1Η，s)，8.26(1H，s)，8·41(1Η，s)， 9.15(1¾ s), 9.93(1¾ s). 1-13 480 9.67 2.98(2H，m)，3.11(2H，m)，7·31(2Η，s)， 7.38(1H，d)，7·47(1Η，t)，7·62(1Η，d)， 7·83(1Η，t)，8·20(2Η，br m)，8·30(1Η，br m)，8·41(2Η，m)，9·09(1Η，s)，9·95(1Η， s). 96811.doc -145- 200530251
化合物編號 M+1(觀察值) Rt (分鐘） ^-NMR 1-14 495 9.52 2·95(2Η，m)，3·05(2Η，m)，6·80(2Η，d)， 7·28(2Η，s)，7·31(1Η，t)，7·39(1Η，m)， 7·45(1Η，t)，7·81(1Η，s)，7·99(1Η，s)， 8.39(1H，s)，8·46(1Η，s)，9.80(1H，s). 1-15 469 10.12 2.96(2H，m)，3.09(2H，m)，7.27(2H，s)， 7·39(2Η，m)，7·48(2Η，t)，7·61(1Η，d)， 7.75(1H，d)，7·90(1Η，s)，8.11(111，s)， 8.40(m，s)，9.15(1H，s)，9.90(1H，s). 1-16 469 9.99 2·95(2Η，m)，3.15(2H，m)，7·31(2Η，s)， 7·40(1Η，d)，7.45(3H，m)，7·63(1Η，d)， 7·79(1Η，d)，8.08(1H，s)，8.40(1H，s)， 9·06(1Η，s)，9·89(1Η，s). . 1-17 495 9.20 2.98(2H，m)，3.09(2H，m)，3·81(3Η，s)， 3.87(3H，s)，7.01(1H，d)，7.15(1H，t)， 7.31(1H，d)，7.481H，t)，7.60(1H，d)， 7.70(1H，d)，8.09(1H，s)，8·39(1Η，s)， 8.91(lH，s)和 9.83(lH，s). 1-20 495 9.20 2.92(2H，m)，3·05(2Η，m)，3.85(3H，s)， 3·87(3Η，s)，6·88(1Η，m)，7·09(1Η，d)， 7.27(1H，br s)，7.37(1H，m)，7.44(1H，t)， 7.70(1H，m)，8·07(1Η，s)，8.39(1H，s)， 8.98(lH，brs)和 9.82(lH，s). 1-26 528 8.97 2·99(2Η，m)，3·10(2Η，m)，6·88(1Η，m)， 7.17(1H，d)，7.30(2H，br s)，7.40(1H，d)，<| 7·46(1Η，m)，7·50(1Η，m)，7·59(1Η，d)，_ 7·71(1Η，d)，7.99(1H，s)，8.40(1H，s)， 8.90(1H，s)，9·81(1Η，s)和 9.89(1H，s). 1-27 451 8.97 2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，6·85(1Η，t)， 6.95(1H，m)，7.13(1H，t)，7·29(2Η，br s)， 7·40(1Η，d)，7·46(1Η，t)5 7·78(1Η，d)， 7·81(1Η，d)，8·09(1Η，s)，8.36(1H，s)， 8·83(1Η，s)，9·83(1Η，s)和 10·29(1Η，br s). 1-28 519 10.28 2.99(2¾ m), 3.13(2H，m)，7·29(2Η，br s)，7.36(1H，d), 7.40-7.51(4H，br m)， 7·75(1Η，d)，8.06(2H，s)，8·42(1Η，s)， 8.86(lH，s)和 10.29(lH，brs). 96811.doc -146- 200530251 化合物編號 M+l(觀察值） Rt (分鐘） ^-NMR 1-29 465 9.12 _ 2·97(2Η，m)，3·09(2Η，m)，4·63(2Η，d)， 5·26(1Η，m)，7.23(2Η，br s)，7·37(2Η， m)，7·43(3Η，br m), 7·63(1Η，d)， 7·75(1Η，s)，7·91(1Η，d)，8·39(1Η，s)， 8.60(1H，s)和 9·82(1Η，s). 實例4
2_(3_甲氧苯基）_6,7-二氫-5H-苯并[b卜塞吩_4-酮： _ 在2-漠-6,7-二氫-5H-苯并[b>塞吩-4-_(5克，21.74毫莫 耳）中連縯加入3-曱氧苯盼棚酸（3.63克，23.92毫莫耳）、 2M Na2C03(aq)(43.5 毫升，86.98 毫莫耳）、pd(pph3)4(251 毫 克 ’ 0·22毫莫耳）、3:4 EtOH/H2〇(37.5毫升）和 DME(62.5 毫 升）。將或反應混合物脫氣，並加熱至迴流12小時。加入 £丈0人(：（250耄升），並以水（2&1〇〇毫升）沖洗粗製的反應混合 物。將有枝層覆以硫酸鎮脫水，過濾、並在直空中濃縮。藉 著石夕膠層析法純化殘餘物’以EtOA(^己烷（20:80)洗脫，· 付到灰白色固體狀之標題化合物，產量％%。(ES+) 259。δΗ (d6 DMSO) 2.13 (2H，五重峰），2.5〇 (2H，m)，3 〇5 (2H, t), 3.81 (3H, s), 6.91 (1H, m), 7.20-7.22 (2H, m), 7.34 (1H，m)，7·67 (1H，s)。 實例5 96811.doc -147- 200530251
N 丫
15 μΜ，1〇〇埃管柱，梯 TFA在水中；溶劑β : DMSO) 2_99 (2H，t)，3·1〇 (2H， dd)’ 7·13 (2H，br，s)，7·21 (1H， t)，7·76 (2H，d)，7·87 (1H，s)， 9·9〇 (1H，s) 〇 4-[8-(3-甲氧苯基）_5,6-二氫-遠吩并[2,3-h卜奎嗤淋-2-基胺 基】-苯磺醯胺： 將DMF/DMA溶液（2毫升）加至2-(3-甲氧苯基）-6,7_二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮（〇·3克，1·16毫莫耳）中，並在氮氣下 迴流該混合物12小時。在真空中濃縮該反應混合物，並將 所得的粗製產物（5-二甲胺基亞甲基_2_(3-甲氧苯基）-6,7-二 氫-5H-笨并[b>塞吩-4-酮）拿到下一個步驟，不需進一步純 化0 將上述物溶解於無水DMA(3毫升）中，並以4_胍基-苯磺 氣化氫（297¾克，ι·ΐ8毫莫耳）和粉末狀的碳酸鉀（82 耄克，0·59毫莫耳）處理。將該混合物加熱至12〇它，並劇 烈攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫，並藉著逆相製備 HPLC純化[Waters Delta-Pak C18 度 10°/。-100% B(溶劑 a : 〇·〇5% ch^cn)，在10分鐘内，以25毫升/分鐘]，得到黃色粉末狀 之標題化合物（Π毫克）。MS (ES+) 465,（ES.)463。紐〆 t)，3.85 (3H，s)，6·95 (1H， m)，7·27 (1H，d)，7.40 (1H， 8·〇1 (2H，d)，8·42 (1H，s)， 已經藉著實質上類似在實例 5中描述的那些方法，製備 96811.doc 200530251 其他的式I化合物。在下表！ 〇中概述 、一化σ物的特徵數 據，並包括HPLC、LC/MS(觀察值）*lHNMR數據。 在下表10中概述咕NMR數據，其中除非另行指定，在 氘化的DMSO中在400兆赫茲處獲得lH NMR數據，並發現 與結構一致。化合物編號與在表丨中列舉的化合物編號相 符合。 表10·選出之式I化合物的特徵數據 化合物編號 M+1(觀察值) Rt (分鐘） 1h-nmr 1_19 402 10.23 2 96 (2H, t), 3.08 (2H, t), 3.84 (3H, s) ，6·36 (1H，dd)，6·94 (1H，dd)，7.06 (1H，t)，7·14 (1H，d)，7·21 (1H, t)， 7.24 (1H，d)，7.38 (1H，t)，7.50 (1H， t) ，7·87 (1H，s)，8·33 (1H，s)，9.37 (1H, s) 1-22 386 10.94 2·96 (2H，t)，3.08 (2H，t)，3.84 (3H， s) ，6.90-6.97 (2H，m)5 7·19 (1H，t)， 7.24 (1H，d)，7.30 (2H，t)，7.39 (1H， t) ，7.80-7.86 (3H，m)，8.35 (1H，s)， 9.44 (1H，s) 1-23 402 10.14 Γ2.93 (2H, t), 3.07 (2H, t), 3.84 (3H, s)，6.74 (2H，d)，6·94 (1H，dd)，7.18 (1H，t)，7·23 (1H，d)，7·38 (1H，t)， 7·54 (2H，d)，7.78 (1H，s)，8·25 (1H， s), 9.27 (1H, br s) 1-24 464 10.30 2·97-3·02 (2H，m)，3·05_3·10 (2H，m)， 3.22 (3H，s)，3·88 (3H，s)，6·91 (1H， d)，7·27-7·37 (3H，m)，7·45 (1H，d)， 7.55 (1H，t)，7·70 (1H，d)，8.02 (1H， s)，8.41 (1H，s)，9.21 (1H，s)，10.00 (1H，s) 1-25 464 10.30 2.96-3.03 (2H，m)，3.05-3.15 (2H，m)， 3.15 (3H，s)，3·85 (3H，s)，6·96 (1H， d)，7.20,（1H，s)，7·26 (1H，d)，7.40 (1H，t)，7.83-7.90 (3H，m)，8.10 (2H， d)，8·41 (1H，s)，10.05 (1H，s) 96811.doc -149- 200530251 1-35 429 10.04 2·97 (2H，t)，3.09 (2H，t)，3·88 (3H， s)，6·93 (1H，dd)，7·21 (1H，br s)，7·26 (1H，t)，7·30-7·40 (3H，m)，7·44 (1H， d)，7·72 (1H，dd)，7.89 (1H，br s)， 8.02 (1H，s)，8·37 (1H，s)，8.82 (1H， s)，9·62 (1H，s) 1-36 443 10.04 2·13 (3H，s)，2·96 (2H，t)，3.07 (2H， t)，3·83 (3H，s)，6.92-6.96 (2H，m)， 7.14-7.17 (2H，m)，7.34-7.43 (3H，m)， 8.27 (1H，s)，8.33 (1H，s)，8·89 (1H， s)，9·44 (1H，s)，9_90 (1H，s) 1-37 493 10.62 2.63 (6H，s)，2.99 (2H，t)，3.10 (2H， t)，3.87(3H，s)，6.93(lH，d)，7.26— 7·39 (4H，m)，7·55 (1H，t)，7·74 (1H， dd)，8.01 (1H，s)，8.42 (1H，s)，9.14 (1H，s)，9·99 (1H，s) 1-38 479 10.42 2.46 (3H，d)，2·99 (2H，t)，3·10 (2H， t)，3.88(3H，s)，6.92(lH，dd)，7.28-7.38 (5H，m)，7.50 (1H，t)，7.66 (1H， dd)，8.04 (1H，s)，8.41 (1H，s)，9.16 (1H，s)，9.92 (1H，s) 1-39 479 15.58 2.93-3.10 (7H, m), 3.85 (3H, s), 6.76 (1H，d)，6·93 (1H，dd)，7· 19-7·45 (5H， m)，8·01 (1H，s)，8.14 (1H，s)，8.35 (1H，s)，9.52 (1H，s)，9·67 (1H，br s) 1-40 401 10.29 2·94 (2H，t)，3·07 (2H，t)，3_84 (3H， s)，4.96(2H，s)，6.17(lH，m)，6.88-6·95 (3H，m)，7.22-7.26 (3H，m)，7.37 (1H，t)，7·87 (1H，s)，8.30 (1H，s)， 9.11 (lH，s) 1-46 402 10.65 2·97 (2H，t)，3.09 (2H，t)，3·85 (3H， s)，6.80-6.96 (4H，m)，7.20-7.28 (3H， m)，7.37(2H，t)，7.88(lH，s)，8.15-8.20 (2H，m)，8_34 (1H，s) 實例6
96811.doc - 150 - 200530251 8-(3-甲氧苯基）-5,6•二氫-嘧吩并丨2,3_h】喹唑啉基胺： 將DMF/DMA溶液（12毫升）加至2-(3 -甲氧苯基）-6,7-二氫-5H-苯并[b]4吩_4_酮（1.78克，6.89亳莫耳）中，並在氮氣 下迴流該混合物12小時。在真空中濃縮該反應混合物，並 將所得的粗製產物（5-二甲胺基亞甲基曱氧苯基）_6,7_ 二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮）拿到下一個步驟，不需進一步 純化。 將上述物溶解於無水DMA(18毫升）中，並以胍氯化氫 (724毫克’7.58毫莫耳）和粉末狀的碳酸鉀(527毫克，379 毫莫耳）處理。將該混合物加熱至120°C，並劇烈授拌12小 時。將該混合物冷卻至室溫。加入水，並過濾固體，更多 次地沖洗，得到標題化合物。MS (ES+)3 10。 實例7
4-第三-丁基_N_[8-(3 -曱氧苯基）_(5,6-二氩τ»塞吩并丨2,3-h】4 岭β林-2 -基）-本甲酿胺· 將4-第三-丁基苯甲酸氯（0.171毫升，〇·88毫莫耳）加至在 外匕咬（1毫升）中之8-(3 -甲氧苯基）-(5,6-二氫- π塞吩并[2,3-h] p奎吐琳-2-基胺（〇·129克’ 0.42愛莫耳）中。在室溫下攪拌該 反應混合物過夜。將殘餘物溶解於二氣甲烷（20毫升）中， 以水（20毫升χ2)和飽和的碳酸氫納溶液（2〇毫升Χ2)沖洗， 96811.doc -151 - 200530251 脫水（MgS(34)並在真空中濃縮。藉著驾層析法純化所得 的粗製混合物，得到黃褐色固體狀之標題化合物（Μ其 克，鳩產量）。MS (ES+) 470，（ES·) 468。⑷ dm; 1.32 (9H, s), 3.02-3.15 (4H, m), 3.83 (3H, s), 6.93 (1H, dd) 7.17 (1H, t), 7.22 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.54 (2H, d), 7.78 (1H，s), 7.94 (2H，d)，8.56 (1H，s), 10.74 (ltj，s)。
已經藉著實質上類似在實例7中描述的那些方法，製備 各種其他的式I化合物。在下表i丨中概述這些化合物的特 徵數據，並包括HPLC、LC/MS(觀察值）和lHNMR數據。 在下表11中概述4 NMR數據，其中除非另行指定，在 氘化的DMSO中在400兆赫茲處獲得iH NMR數據，並發現 與結構一致。化合物編號與在表丨甲列舉的化合物編號相 符合。 表11·選出之式I化合物的特徵數據 化合物編號 M+1(觀察值) Rt (分鐘） W-NMR 1-30 378 9.71 0·78-0·87 (4H，m)，2.14-2.21 (1H，m)， 2.98-3.12 (4H，m)，3.84 (3H，s)，6.94 (1H，dd)，7.17 (1H，t)，7·22 (1H，d)， 7·37 (1H，t)，7·78 (1H，s)，8·48 (1H， s)，10.65 (1H，s) 1-32 414 9.96 3.03-3.16 (4H，m)，3·83 (3H，s)，6.93 (1H，dd)，7.17 (1H，t)，7·23 (1H，d)， 7.37 (1H，t)，7·52 (2H，t)，7·61 (1H，t)， 7·76 (1H，s)，7·98 (2H，d)，8·57 (1H， s)，10.84 (1H，s) 1-33 457 10.18 3.02 (6H，s)，3.02-3.15 (4H，m)，3.83 (3H，s)，6·75 (2H，d)，6.93 (1H，dd)， 7.18 (1H，t)，7·23 (1H，d)，7·36 (1H， t)，7.81 (1H，s)，7.90 (2H，d)，8.54 (lH，s)，10.40 (lH，s) 96811.doc -152- 200530251 1-34 403 9.72 3.02-3.15 (4H，m)，3·84 (3H，s)，6.17 (1H，m)，6·93 (1H，dd)，7.00 (1H，m)， 7.18-7.20 (2H，m)，7_23 (1H，d)，7.37 (1H，t)，7.85 (1H，s)，8.54 (1H，s)， 10.35 (1H, s)? 11.68 (1H, br s) 實例8
3-(8-苯基_嘧吩并[2,3-h】喹唑啉_2-基胺基卜苯磺醯胺： 將DDQ(75毫克，〇·33毫莫耳）加至在無水丨，心二呤烷（7毫 升）中之3_(8_苯基-5,6-二氫-嘍吩并[2,3_h]喹唑啉_2_基胺 基）-苯磺醯胺（130毫克，0·30毫莫耳）的暗色溶液中，並在 氮氣下迴流該混合物2-3小時。在真空中濃縮該反應混合 物，並在2Μ NaOH(25毫升）和DCM(25毫升）的混合物中濕 磨所得的粗製殘餘物。過濾所得的固體，並以DCM和水沖 洗，彳于到50宅克（39%產量）淡黃色/綠色粉末狀之標題化合 物。MS (ES+)433,（ES-)431。δΗ (d6 DMSO) 7·39 (2H，br s)，7·41 (1H，m)，7·51 (4H，br m)，7·72 (1H，d)，7·83 (1H， d), 7.96 (3H5 m)5 8.68 (1H? s)? 9.40 (lH? s)5 9.61 (1H5 br s) 和 10.41 (1H，s)。 已經藉著實質上類似在實例8中描述的那些方法，製備 各種其他的式II化合物。在下表12中概述這些化合物的特 欲數據，並包括UPLC、LC/MS(觀察值）和NMR數據。 在下表12中概述NMR數據，其中除非另行指定，在 9681I.doc -153 - 200530251 氛化的DMSO中在400兆赫茲處獲得4 NMR數據，並發現 與結構一致。化合物編號與在表2中列舉的化合物編號相 符合。 表12·選出之式II化合物的特徵數據 化合物編號 M+1(觀察值） Rt (分鐘） aH-NMR 11-31 357 8.55 7.37 (2H，s)，7·48 (1H，d)5 7·55 (1H， t)，7.84(lH，d)，7.90(lH，dd)，7.98-8.03 (2H，m)，8·29 (1H，d)，9.24 (1H， s)，9.40 (lH，s)，10.39 (lH，s) 11-32 306 10.52 2·32 (6H，s)，6·67 (1H，s)，7.72 (2H， s)，7·79 (1H，d)，7·95 (1H，d)，7·98 (1H，d)，8.06 (1H，d)，9.33 (1H，s)， 9·87 (1H，s) 11-33 335 8.77 2.11 (3H，s)，7.11 (1H，d)，7·25 (1H， t)，7.53(lH，d)，7.80(lH，d)，7.92-7.97 (2H，m)，8·44 (1H，d)，8·72 (1H， s)，9·34 (1H，s)，9.96 (1H，s)，9.99 (1H, s) 11-34 293 8.75 6.91 (1H，d)，7·43 (1H，t)，7·73 (1H， d)，7·84 (1H，d)，7·98-8·03 (2H，m)， 8·32 (1H，d)，8·38 (1H，s)，9.40 (1H， s)，10.30 (1H，s) 11-35 372 7.60 2.92 (3H，s)，7·37 (2H，s)，7·49 (1H， d)，7·56 (1H，t)，7.89 (1H，d)，7.97 (1H，d)，8·09 (1H，d)，8.68 (1H，s)， 9.44 (lH，s)，10.45 (lH，s). 11-36 472 9.0 1·28 (9H，s)，5·62 (2H，s)，7.47-7.55 (2H，m)，7.98 (2H，d)，8.04 (1H，d)， 8·79 (1H，s)，9_50 (1H，s)，10.50 (1H， s) 11-37 443 7.6 3.67 (4H，t)，3·79 (4H，t)，7·35 (2H， s) ，7·46 (1H，m)，7.51-7.56 (2H，m)， 7·84 (1H，d)，8·12 (1H，d)，8·62 (1H， t) ，9·27 (1H，s)，10.30 (1H，s) 9681 l.doc -154- 200530251 11-38 429 8.5 1.26 (6H，t)，3.63 (4H，m), 7·35 (2H， s)，7.40-7.60 (3H，m)，7·78 (1H，d)， 8.11 (1H，d)，8.63 (1H，s)，9.22 (1H， s), 10.24(1¾ s) 11-39 441 8.8 1.68 (6H，s)，3.69 (4H，s)，7·35 (2H， s)，7·45 (1H，d)，7.50 (1H，d)，7_54 (1H，t)，7.80 (1H，d)，8·11 (1H，dd)， 8·64 (1H，t)，9·24 (1H，s)，10.26 (1H， s) 實例9
%(4H_3，S_二嚙_7,9_二氮雜環戊[α】-莕-8-基胺基）-苯磺醯 胺： 將7H_噻吩并[2,3-c]硫代哌喃-4-酮（495毫克，2.91毫莫 耳）溶解於無水DME(5毫升）中，在其中加入布瑞德洛克氏 試劑（0.9毫升，4·36毫莫耳），並將該反應混合物加熱至 60°C 2小時。冷卻該反應混合物，並在真空中濃縮。藉著 石夕膠層析法純化所得的殘餘物，以EtOAc :己烷的梯度洗 脫’得到黃色固體狀之烯胺酮，產量58%。 將上述物（100毫克，〇·44毫莫耳）溶解於無水丙-2_醇（5毫 升）中，並以3-脈基-笨磺醯胺氣化氯（丨72毫克，〇·66毫莫 耳）和粉末狀的氫氧化鈉（20毫克，0.49毫莫耳）處理。迴流 該混合物，並劇烈地攪拌12小時。將該混合物冷卻至室 溫，並在真空中濃縮。藉著矽膠層析法純化所得的殘餘 物，以EtOAc :己烷（50:50)洗脫，得到黃色固體狀之標題 96811.doc -155- 200530251 化合物（25毫克）。MS (ES+) 377。δΗ (CDCh) 4.20 (2H d)， 4·80 (2H，br s)，7.20-7.35 (2H，m)，7·45-7·8〇 (4H，m)，8.40 (1H，s)，8-80 (1H，s)。 實例10
3- (5,6-二氫〃塞吩并[2,3-11】峻唾琳-2-基胺基）-苯續醯胺·· 將DMF/DMA溶液（2毫升）加至6,7_二氫-5Η-苯并[b]嘍吩_ 4- 酮（0.5克，3·29毫莫耳）中，並在氮氣下迴流該混合物12 小時。在真空中濃縮該反應混合物，並將所得的粗製產物 (5-二甲胺基亞甲基-6,7-二氫-5Η-苯并[b]嘧吩-4-酮）拿到下 一個步驟，不需進一步純化。 將上述物溶解於無水DMA(3毫升）中，並以4-胍基-苯磺 醯胺氯化氫（1.23克，4.93毫莫耳）和粉末狀的碳酸鉀（341毫 克，2.47毫莫耳）處理。將該混合物加熱至i2〇°C，並劇烈 攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。 以熱的乙酸乙酯（30毫升）和1 μ HC1(30毫升）濕磨殘餘物， 過濾並以水和乙酸乙酯沖洗，得到淡綠色粉末狀的標題化 合物（546毫克），產量 46%。MS (ES+) 35 9，MS (ES-) 3 57。 δΗ (d6 DMSO) 2.93 (2H，m)，3.04 (2H，m)，6·88 (1H，m)， 7·29 (1H，br s)，7.40 (1H，m)，7·45 (1H，t)，7·65 (1H，d)， 7.77 (1H，d)，8.40 (1H，s)，8·70 (1H，br s)和 10.05 (1H，br 96811.doc -156- 200530251 s) 〇 已經藉著實質上類似在實例10中描述的那些方法，製備 各種其他的式I化合物。在下表1 3中概述這些化合物的特 徵數據，並包括HPLC、LC/MS(觀察值）和1 H NMR數據。 在下表13中概述咕NMR數據，其申除非另行指定，在 氘化的DMSO中在400兆赫茲處獲得咕NMR數據，並發現
與結構一致。化合物編號與在表1中列舉的化合物編號相 符合。 表13·選出之式I化合物的特徵數據 化合物編號 Μ+1(觀察值） Rt (分鐘） ^-NMR 1-42 325 10.32 2·98 (2H，t)，3·10 (2H，t)，7·5-7·6 (2H， m)，7·65 (1Η，d)，7·76 (1Η，d)，8.04 (1H，d)，8·43 (1H，s)，9.20 (1H，s)， 10.09(1¾ s) 1-43 308 10.59 2.25 (6H，s)，2_91 (2H，t)，3.04 (2H，t)， 6·57 (1H，s)，7.45-7.54 (4H，m)，8.32 (1H，s)，9_32 (1H，s) 1-44 337 8.69 2.06 (3H，s)，2.93 (2H，t)，3.05 (2H，t)， 7.11-7.21 (2H，m)，7.39 (1H，d)，7.49 (1H，d)，7.71 (1H，d)，8·18 (1H，s)，8.31 (1H，s)，9.59(1H，s)，9.90(1H，s) 1-45 434 8.85 1.40-1.55 (6H, m), 2.45-2.67 (8H, m), 2.92 (2H, t), 3.05 (2H, t), 7.14-7.20 (2H，m)，7.35-7.41 (1H，m), 7·47 (1H， d)，7·71 (1H，d)，8.20 (1H，s)，8·31 (1H， s)，9.48 (1H，s)，10.23 (1H，s) 1-47 366 7.80 2·72 (2H，t)，2.93 (2H，t)，3·02-3·14 (4H，m)，7.20 (2H，d)，7.41 (1H，m)， 7.48 (1H, d)? 7.71 (1H, d)? 7.76 (3H, br s)，8.21 (1H，s)，8·32 (1H，s)，9·54 (1H， s)，10.11 (lH，s) 968ll.doc •157- 200530251 1-48 394 8.33 2·21 (6H，s)，2·46 (2H，t)，2·60 (2H，t)， 2·92 (2H，t)，3.05 (2H，t)5 7.11-7.19 (2H，m)，7.37 (1H，d)，7.47 (1H，d)， 7.72 (1H，d)，8·24 (1H，s)，8.32 (1H，s)， 9·46 (1H，s)，9·99 (1H，s) 1-49 449 8.88 2.14 (3H，s)，2.20-2.52 (10H，t)，2.63 (2H，t)，2.92(2H，t)，3.05(2H，t)，7_12-7·20 (2H，m)，7·38 (1H，d)，7.47 (1H， d)，7·72 (1H，d)，8·22 (1H，s)，8·32 (1H， s)，9.47 (lH，s)，10.07 (lH，s) 1-50 436 8.81 2.43 (4H，m)，2·64 (2H，t)，2.92 (2H，t)， 3.05 (2H，t)，3.60 (4H，t)，7· 15-7.20 (2H，m)，7·39 (1H，m)，7·47 (1H，d)，f 7.71 (1H，d)，8.20 (1H，s)，8.31 (1H，s)， 9·47 (1H，s)，10·06 (1H，s) 實例11
2-甲基次磺醯基-5,6-二氫〇塞吩并丨2,3-h】喳唑啉羧酸第 三-丁酯： 將5_[1-二甲胺基·亞甲基]_4_氧基_4,5,6,7_四氫苯并[1)]嘧 吩-2-羧酸第二-丁酯（14·36克，46·72毫莫耳）、 Na2C〇3(8.17克，77.09毫莫耳）和硫酸S-甲基異硫錁（19.51 克，70.08毫莫耳）懸浮/溶解於無水£)]^人（14〇毫升）中，並 在1 20 C下攪拌1 ·5小時。在減低的壓力下移除溶劑，並使 用超音波震盪，將殘餘的棕色固體塊在熱Et〇Ac*鹽水之 間分浴。以EtOAc(3x20〇毫升）進一步萃取液層，並以稀釋 的NaHS〇4(lxl〇〇毫升）[花費15分鐘乳化混合物，以便完全 96811.doc -158- 200530251 为離]、飽和的Na2C〇3(lxl〇〇毫升）和鹽水（1χ1〇〇毫升）連續 沖洗，覆以NazSCU脫水，過濾並在減低的壓力下濃縮，得 到赭紅色固體。將該固體再度溶解於DCm中，加入矽土 (約100毫升），並在減低的壓力下濃縮所得的懸浮液。使獲 得的固體接受管柱層析法（梯度洗脫，2〇-4〇% Et〇Ac在己 烷中，約1升矽土），得到淡黃色固體（8 78克，56%產量）。 MS (ES ) 335, MS (ES·) 332。δΗ (CDC13) 1.6 (9H，s)，2.6
(3H，s)，3.0-3.2 (4H，m)，8·2 (1H，s)，8·3 (1H，s)。 實例12
2-甲基次磺醯基-喧吩并[2,3-h]喹唑啉-8-羧酸第三-丁酯： 將2-甲基次磺醯基-5,6_二氫^塞吩并[2,3-h]喳唑啉_8•羧 酸第三-丁酯（9.0克，26.91毫莫耳）和DDQ(12.22克，53.82 毫莫耳）懸浮/溶解於無水二嘮烷（100毫升）中，並加熱至迴 流1小時。加入更多的DDQ(1i22克，53·82毫莫耳），並將 所得的懸浮液加熱至迴流1 ·5小時。在冷卻至室溫後，在 減低的壓力下濃縮該混合物，然後在Et〇Ac和飽和的 NaWO3之間分溶。利用EtOAc(3x200毫升）進一步萃取液 層，並已飽和的Na2C〇3(2x250毫升）和鹽水（1X200毫升）沖 洗混合的有機層，覆以NazSCU脫水，過濾並在減低的壓力 下濃縮。將所得的深棕色膠再溶解於熱的丙酮中，加入石夕 土（約60毫升），並在減低的壓力下濃縮所得的懸浮液。使 96811.doc -159- 200530251 所得的固體接叉官柱層析法（梯度洗脫，2〇_3〇%丙酮，在 己烷中，約600¾升矽土），得到淡棕色的固體（6 5〇克，產 量 73%)。MS (ES ) 333。δΗ (CDC13) 1.7 (9H，s)，2·8 (3H， s)，7·8 (1H，d)，7·9 (1H，d)，8.8 (1H，s)，9·2 (1H，s)。 實例13
o:s:〇 I 2-甲烧績醯基塞吩并[2,3-h】p奎嗤琳-8-鼓酸第三丁酯： 將2-甲基a石只酸基-ϊτ塞吩并[2，3 _h]峻嗤琳-8-魏酸第三-丁 酯（6.50克’ 19.55¾莫耳）懸浮/溶解於dcm(150毫升），並 在冰浴中冷卻。一次加入3-氯過苯甲酸（22.49克，97.76毫 莫耳，約75%純），並在〇°C下攪拌所得的懸浮液5分鐘，並 在至下再擾掉5 5分知。然後將該混合物小心地加至飽和 Na2C03、飽和Na2S203和鹽水的1:1:1混合物（約5〇〇毫升） 中。分離有機層，並利用DCM(3x200毫升）進一步萃取液 層。以鹽水（1x1 〇〇毫升）沖洗混合的有機層，覆以Na2s〇4 脫水’過濾、並在減低的壓力下濃縮。將所得的黃色固體再 溶解於丙酮中，加入矽土（約80毫升），並在減低的壓力下 濃縮懸浮液。使所得的固體接受管柱層析法（梯度洗脫，5_ 10% EtOAc在DCM中，約600毫升矽土），得到黃色固體 (6.25克。88%產量）。MS (ES+) 365。δΗ (CDC13) 1.7 (9H， s)，3.5-3.6 (3H，s)，8.0 (1H，d)，8·2 (1H，d)，8·9 (1H，s)，9.6 (1H，S)。 ’ ’ 968ll.doc -160- 200530251 實例14
〇:s:〇
I 2-甲烷磺醯基-嘧吩并[2,3_h】喳唑啉_8-羧酸： 將2_甲烧石黃酸基塞吩并[2,3_hMa坐琳{缓酸第三丁醋 (4.20克，11.52毫莫耳）放在5〇〇毫升佛羅倫堤㈣⑽㈣ 中，亚在冰浴中冷卻。一次加入預先混合的tfa : dcm ·· 水（1:1:0.025，4.5毫升），並在(TC下攪拌所得的溶液〇75小 時，在室溫下再攪拌0.75小時。在減低的壓力下濃縮該反 應混合物，並與DCM(5x50毫升）和Et2〇(5x50毫升）的部分 共/弗。以Et：2〇濕磨所得的固體，過濾、並以jgt2Q(3x5毫升）沖 洗，得到淡黃色的粉末狀（3.51克，99%產量）。δΗ (d6 DMSO) 3.6-3.7 (3H，s)，8·3 (1H，d)5 8·6 (1H，d)，8·8 (1H， s)，9.9-10.0 (1H，s)，13·8-14·0 (1H，br s)。 實例15
4-(2-甲烷磺醯基·噻吩并[2,3-h】喹唑啉_8-羰基）-六氫吡畊· 1-羧酸芊酯： 將2-甲烷磺醯基-噻吩并[2,3-h]喹唑啉-8-羧酸（3.51克， 11.38毫莫耳）、1-羥基氮雜三唑（1.70克，12.52毫莫耳）、1- 96811.doc -161 - 200530251 爷基六氫吡畊羧酸酯（2·76克，12.52毫莫耳）和二異丙基乙 胺（1.62克，12.52毫莫耳）溶解於無水DMF(35毫升）中，並 在冰浴中冷卻。一次加入EDC(2.40克，12.52毫莫耳），並 在〇°C下擾拌所得的懸浮液20分鐘，在室溫下進一步搜拌 16小時。在減低的壓力下濃縮該反應，並在熱dcm和鹽水 中分溶。以DCM(3x50毫升）萃取液層，並以稀釋的 HCl(lx50宅升）、飽和的Na2C!〇3(lx50毫升）和鹽水（ιχ5〇毫
升）連續沖洗混合的有機層，覆以Na2S04脫水，過渡並在 減低的壓力下濃縮。使所得的黃色蠟接受管柱層析法（5〇% EtOAc在DCM中，裝載在DCM中，約350毫升矽土），得到 乳脂色的固體，立刻以Et0Ac濕磨，過濾並以戊烧（3χ2〇毫 升）沖洗，得到乳脂色的粉末（4.33克，75%產量）。在減低 的壓力下濃縮過濾液，並以Et0Ac濕磨所得的固體，過滤 並以戊烷（3x5毫升）沖洗，得到第二批乳脂色的粉末（〇·58 克，10%產量）。MS (ES+) 511。δΗ (CDC13) 3·5 (3H s) 3.7 (4Η，br m)，3.9 (4Η，br，m)，7.3-7.4 (5Η，m)，8 〇 (1Η， d)，8.2-8.3 (1H，d)，8.5 (1H，s)，9.6 (1H，s)。 實例16
4-[2-((R)-l-苯基乙胺基卜塞吩并[2,3_h】唆嗅叛基】六 氫吡畊-1_羧酸苄酯： 96811.doc -162- 200530251 將4-(2-甲烧績酿基-p塞吩并[2,3-h]峻唾琳-8-魏基）-六氮 吡畊-1-羧酸苄酯（〇·2克，〇·39毫莫耳）、TFA(4.5毫克， 0.04¾莫耳）和（R)-(a-甲基）爷胺（0.47克，3.92毫莫耳）懸浮/ 溶解於無水二噚烷（2毫升）中，並在i2〇°C下攪拌16小時。 在減低的壓力下濃縮該反應混合物，並在DCM和稀釋的 HC1之間分溶。以飽和的1^&2(1!〇3(1又10宅升）和鹽水（Ιχίο毫 升）沖洗有機層，覆以NajCU脫水，過濾並在減低的壓力 下濃縮。將所得的棕色膠再溶解於DCM中，加入石夕土（約5 毫升），並在減低的壓力下濃縮該懸浮液。使所得的固體 接受管柱層析法（25% EtOAc在DCM中，約75毫升石夕土）， 得到淡黃色的膠（198.4毫克，92%產量）。MS (ES+) 552, MS (ES·) 551。δΗ (CDC13) 1·7 (3H，d)，3.6-3.7 (4H，br m)， 3.8-4.0 (4H，br m)，5·2 (2H，s)，5·4 (1H，m)，5.7-5.8 (1H，br d)，7.2-7.5 (10H，m)，7·6 (2H，s)，8.1-8.2 (1H，s)，9.0 (1H， s) o
實例17
4-[2-(3-六氫吡啶小基_苯胺基卜塞吩并[2,3_h】喹唑啉_8_幾 基卜六氫吡畊-1·羧酸苄酯： 將甲醯[(3-六氫吡啶）-苯胺](0·14克’ 0·71毫莫耳）溶解於 96811.doc -163 - 200530251 播水THF(5t升）中，並一次加入氫化鈉（μ毫克，ο."毫莫 耳，60重量％在油中）。在室溫下攪拌所得的懸浮液i小 時，並在冰浴中冷卻。一次加入4-(2-(甲烷磺醯基塞吩并 [2,3-h]p奎嗤淋-8-魏基）-六氫p比呼_1_緩酸爷酯（〇·3克，〇·59 t莫耳）’並在0 °C下擾拌所得懸浮液1 ·5小時。加入HC1( 1 毫升，6M)，並容許在室溫下攪拌均勻的溶液3小時。在減 低的壓力下濃縮該反應混合物，並在DCM和稀釋的HC1之 間分溶。以極稀的Na2C〇3(高度稀釋以減少乳化問題）、鹽 水（1x10毫升）沖洗有機層，覆以Na2S04脫水，過濾並在減 低的壓力下濃縮。使所得的黃色膠接受管柱層析法（5% MeOH在DCM中，裝載於DCM中，約50毫升石夕土），並得到 亮黃色的粉末（212毫克，59%產量）。MS (ES+) 607，MS (ES·) 605。δΗ (CDC13) 1·6 (2H，m)，1·8 (4H，m)，3.3 (4H， m)，3.6-3.7 (4Η，br m)，3.8-4.0 (4Η，br m)，5·2 (2Η，s)，6.7 (1H，m)，7·3 (3H，m)，7.4 (6H，m)，7.6 (1H，m)，7.7 (2H，m)， 8·3(1Η，s)，9·1(1Η，s) 〇 實例18
ipr 0 六氫吡畊-1-基-[2-(3-六氫吡啶-1-基·苯胺基）-噻吩并[2,3-ji卜奎嗤p林-8 -基】-甲嗣· 96811.doc -164- 200530251 將4-[2-(3-六氫吡啶_丨_基-苯胺基）_嘧吩并[2,3_h]喳唑啉_ 8-幾基]-六氫峨喷q遗酸爷g旨（2〇5毫克，〇·34毫莫耳）溶解 於無水DCM(4毫升）中，並加入ΗΒγ(2毫升，33重量％在 AcOH中）。在至溫下攪拌所得的混合物〇·5小時，並在減低 的壓力下濃縮。使所得的黃色膠在Et2〇和稀釋的hci之間 分溶。以Et2〇(lx10毫升）萃取液層。然後以飽和的Na2C〇3 鹼化液層，並以DCM(3xl〇毫升）萃取。將1)(：：1^有機物覆以 NasSO1脫水，過濾並在減低的壓力下濃縮。將所得的棕色 膠再溶解於DCM中，加入矽土（約5毫升），並在減低的壓 力下》辰縮。使所得的固體接受管柱層析法（10% Me0Hs DCM中，約100毫升矽土），得到亮黃色的固體。以Et2〇濕 磨該固體，過濾並以Et2〇(3X5毫升）和戊烷（3x5毫升）沖 洗，得到黃色的粉末（96.4毫克，60%產量）。MS (ES+) 473, MS (ES*) 472 〇 δΗ (CDC13) 1.5-1.9 (6Η, m), 2.9-3.1 (4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，3.8-3.9(4H，m)，6.7(lH，m)，7.2-7·3 (3H，m)，7·4 (1H，s)，7·6-7·7 (3H，m)，8.2-8.3 (1H，s)， 9.1 (1H，s)。 實例19 96811.doc -165- 1 -氧基-4,5,6,7-四氫-苯并[b卜塞吩_2_鼓酸第三-丁醋： 將4 -氧基-4,5,6,7 -四氫-苯并[b]違吩—2 -竣酸（Behringer， Η·; Falkenberg，Κ· Chem. Ber.，1966，99，3309)(7.69克， 200530251 39.19毛莫耳）懸洋於12〇毫升2:1之環己烷：二氯甲烷中。 人加入2,2,2-二氯乙醯亞胺酸第三_ 丁酯〇713克，78_38 毛莫耳），接著加入二乙醚合三氟化硼（87·8毫克，& 19微 莫耳，0.16莫耳％)。劇烈地攪拌所得的淤漿15小時，並加 入更夕伤的2,2,2-三氣乙醯亞胺酸第三_ 丁酯（8·57克， 39.19毫莫耳）。持續攪拌過夜。在15小時中加入更多份的 2’2,2_一氣乙醯亞胺酸第三_丁酯（8_57克，39.19毫莫耳）， 並在頟外的3小時之後，藉著小心地加入固體NaHC〇3y々i 克）中止該反應。加入矽土（約8〇毫升），並在降低的壓力下 /辰細所得的懸浮液。藉著矽膠層析法（2〇% Et〇Ac在己烷 中，在1公升矽土上）純化所得的粗製混合物，得到淡黃色 固體狀之標題化合物（8_81克，89%產量）。MS (ES+) 253。 δΗ (CDC13) 1.5-1.6 (9H，s)，2.2-2.3 (2H，m)，2.5-2.6 (2H， m)，3.0-3.1 (2H，m)，7·9 (1H，s)。 實例20
5-二甲胺基亞甲基_4_氧基-4,5,6,7-四氩-苯并丨b卜塞吩_2_羧 酸第三-丁酯： 將4-氧基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]違吩-2 -羧酸第三-丁 |旨 (8.75克，34.68毫莫耳）懸浮於無水甲苯（40毫升）中，並加 入布瑞德洛克氏試劑（6·65克，38· 14毫莫耳）。將所得的懸 浮液加熱至迴流2小時，在這段期間’所有的起始物質均 96811.doc -166 - 200530251 溶解，容許冷卻至室溫，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽 膠層析法純化所得的油（50% Et0Ac在己烷中，在i公升矽 土上，以在二氣甲烷中之溶液裝載），得到棕色固體狀之 標題化合物（6·21克，58%產量）。MS (ES+) 308。δΗ (CDC13) 1_5-1·6 (9Η，S)，2.9-3.0 (2Η，m)，3.0-3.1 (2Η，m)， 3·1 (6H，s)，7.6 (1H，s)，8.0 (1H，s)。 實例21
2-(3-胺磺醯基-苯胺基）-5,6-二氫〇塞吩并[2,3-h】喹唑啉_8_ 羧酸第三-丁酯： 將5-二甲胺基亞甲基_4-氧基-4,5,6,7_四氫-苯并噻吩-2-羧酸第三-丁酯（6.21克，20.20毫莫耳）、胍基笨基磺醯 月女鹽酸鹽（5.07克，20.20毫莫耳）和氫氧化鈉（〇·8ΐ克， 20.20毫莫耳）懸浮於異丙醇（25〇毫升）中，並在迴流下攪拌 過夜。容許將該反應冷卻至室溫，並以水（約2〇〇毫升）稀 釋。藉著過濾分離所得的沉殿物，並以水（1 χ 1 〇 〇毫升）、異 丙醇（U50毫升）、二乙醚（2χ50毫升）和戊烷（3χ1〇〇毫升）沖 洗所得的固體。風乾得到赭色的粉末（4·92克，53%產 量）。MS (ES+) 459。δΗ (d6 DMSO) 1.5-1.6 (9Η，s)，2.9-3.0 (2H，m)，3.1-3.2 (2H，m)，7.2-7.3 (2H，br s)，7-3-7.5 (2H m)，7·7_7·8 (1H，m)，8·1 (1H，s)，8·4 (1H，s)，8·6 (1H，s)， 96811.doc -167- 200530251 9.9 (1H，s)。 實例22
2-(3-胺確醯基-苯胺基）-?塞吩并[2,3-11】1»奎唾琳4-缓酸第三- 丁酯： 將2-(3-胺磺醯基-苯胺基）·5,6-二氫-噻吩并[2,3-h]喳唑 啉-8-羧酸第三-丁酯（4_9〇克，1〇·69毫莫耳）和2,3_二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌（4.85克，21.37毫莫耳）懸浮於無水丨，4•二 噚烷（300毫升）中，並加熱至迴流過夜。在容許將該反應冷 卻至室温後，在減低的壓力下濃縮該混合物，並在乙酸乙 S旨和1:1的飽和Na2C〇3 ·鹽水之間分溶。以更多份的1 · 1之 飽和Na/O3··鹽水（2x200毫升）沖洗有機層，覆以 脫水，並過濾。在濾液中加入矽土（約60毫升），並在減低 的壓力下濃縮所得的懸浮液。藉著矽膠層析法純化所得的 固體（80-90% EtOAc在己烷中，在約8〇〇毫升石夕土上），得 到黃色固體狀之標題化合物（1·84克，38%產量），和更多 不純的材料（約 2克）。MS (ES+) 457。δΗ (d6 DMS0) 1 6 (9H，s)，7·3 (2H，br s)，7.4-7.6 (2H, m)，7.8-7.9 (1H, m)， 8.0 (2H，m)，8·7 (1H，s)，9·1 (1H，bi· s)，9.4 (1H，s)，i〇木 10·5 (1H，s) 〇 已經藉著實質上類似在實例22中描述的那些方法，製備 96811.doc 200530251 各種其他的式V化合物。在下表14中概述這些化合物的特 徵數據，並包括HPLC、LC/MS(觀察值）和iH NMR數據。 在下表14中概述H NMR數據，其中除非另行指定，在 氘化的CDCI3中在400兆赫茲處獲得iH NMR數據，並發現 與結構一致。化合物編號與在表5中列舉的化合物編號相 符合。 表14·選出之式V化合物的特徵數據 化合物編號 M+1(觀察值） Rt (分鐘） lH-NMR V-29 434 11.7 (CDC13) 1.5 (9H，s)，1.6_1·7 (9H，s)， 7·2 (1Η，m)，7.3-7.4 (1Η，m)，7·4 (1Η， s)，7.5-7.6 (1H，m)，7·6-7·7 (1H，m)， 8.0-8.1 (1H, s), 8.7-8.8 (1H, s), 9.1 (1H, s) V-30 454 11.6 1.6-1.7 (9H，s)，7·4 (2H，m)，7.5 (4H， m)，7.6-7.7 (4H，m)，7·8-7·9 (1H，m)， 8.1-8.2 (1H，s)，8.7-8.8 (1H，s)，9.1 (1H，s) V-31 434 11.6 1.4 (9H，s)，1.7 (9H，s)，7.4 (1H，m)， 7.4-7.5 (2H，m)，7·7 (2H，s)，7·8 (2H， m)，8.7-8.8 (lH，s)，9· 1 (lH，s) V-32 396 11.2 1·7 (9H，s)，6.8 (1H，m)，7·3-7·4 (2H， m)，7·5 (1H，s), 7·7 (2H，m)，8.0-8.1 (1H，m)，8.7-8.8 (1H，s)，9.1 (1H，s) V-33 392 11.1 1·7 (9H，s)，2.4-2.5 (3H，s)，7·1 (1H， m)，7_2 (1H，s)，7.3 (1H，m)，7.3-7.4 (1H，m)，7·7 (2H，s)，8.4-8.5 (1H，m)， 8.7(lH，s)，9.1 (lH，s) V-34 378 11.0 (DMSO-d6) 1.70 (9H，s)，7.05 (1H，t)， 7.40 (2H，t)，8.00 (1H，s)，8.05 (2H，d)， 8·60 (1H，d)，9·40 (1H，s)，10.15 (1H， s) V-35 / 9.5 U0-1.90 (17H，m)，2.00 (2H，m)，3.75 (1H，m)，6·95 (1H，d)，7·25 (1H，d)， 8.05 (1H，s)，8.60 (1H，d) 96811.doc -169- 200530251 實例23
n^n 丫 9,.0 hnn^^S*. 1〇Γ叫 2-(3-胺磺醯基_苯胺基）-嘍吩并[2,3-h】喹唑啉_8_羧酸：
將2-(3-胺磺醯基-苯胺基）_嘍吩并〇h]喳唑啉_8_羧酸 第三-丁酯放在1〇〇毫升佛羅倫堤中，並在冰浴中冷卻。一 次加入預先混合的TFA/二氯甲烷/水〇:4:〇1，9毫升 TFA)，並在(TC下攪拌所得的混合物1〇分鐘。在室溫下2.5 小時和在4(Γ(：下小時之後，纟減低的壓力下濃縮該反 應。使所得的固體與無水二氯甲烷（3x丨〇毫升）共沸，以二 乙醚濕磨，並藉著過濾分離。以二乙醚（4χ5毫升）沖洗所得 的固體，並在40°C的乾燥手搶中脫水過夜，得到黃色粉末 狀之標題化合物（1.44克，86%產量，含有L24當量tfa)。
MS (ES+) 400。δΗ (d6 DMSO) 7.2-7.4 (2H，br s)，7 5 (1H m)5 7.6 (1H, m)5 8.0 (3H? m)? 8.7 (1H5 s)5 8.8-8.9 (1H? s)? 9·4 (1H，s)，1〇·4-10·5 (1H，s)，13 4-13 8 〇H，心 s)。 實例24
NH 户〇 Ο 96811.doc -170-
/V
200530251 (2-{[2-(3-胺磺醯基-苯胺基广噻吩并丨2,3_h】呤唑啉_8_羰基】_ 胺基卜乙基）_胺基甲酸第三-丁酯： 將2-(3-胺磺醯基-苯胺基）_噻吩并[2,3-h]喹唑啉_8_羧酸 (150¾克，〇·37毫莫耳）、丨_羥基氮雜苯并三唑（％毫 克，0·41毫莫耳）、Ν，斗二異丙基乙胺（73毫克，〇·56毫莫 =)和BOC-乙二胺（66毫克，〇.41毫莫耳）溶解於無水dmf(2 笔升）中，並在冰浴中冷卻。一次加入EDC(79毫克，〇.〇 毫莫耳），並攪拌所得的懸浮液過夜，容許冰浴融化。在/ 減低的壓力下濃縮該反應，再度溶解於異丙醇（約⑽升） 中’並加入水(約5毫升)。藉著過渡分離所形成的固體，並 以水（1x5^升）、稀釋的NaHS〇4(lx5毫升）、水（id*升） 飽和的ΝΜ〇3(1χ5毫升）、水（1χ5毫升）、異丙^^毫 升、）、-請升）和戊烧（2χ5毫升）沖洗，得到緒色的 粉末（102毫克，51°/◦產量）。Ms (Es + 543。δΗ (d6 DMSO) 1·2-1·5 (9H，s)，3·3-3·5 (4H hr ττΛ 乙 (Η，^ m)s 6·6 (0.1Η, br), 7.0 (〇·9Η，^ S)，a7·4 (2H，b")，UH，m)，7.8.8.0 10.6 (1H，br s) 〇 實例25
HN^?sP i〇r "Η
nh2 96811.doc -171 - 200530251 2-(3 -胺確酿基-苯胺基）塞吩并[2,3-h】峻唾琳_8_叛酸（2_胺 基-乙基）-醯胺： 將（2-{[2-(3-胺磺醯基-苯胺基）-嘍吩并[2,3-h]^唾琳-8-羰基]-胺基}-乙基）-胺基甲酸第三-丁酯（138.1毫克，〇·25毫 莫耳）放在50毫升佛羅倫堤中，並在冰浴中冷卻。一次加 入預先混合的TFA/二氣甲烧/水（1:4:0.1，〇·5毫升TFA)，並 在〇°C下攪拌所得的懸浮液35分鐘。在室溫下再175小時之 後’在減低的壓力下濃縮該溶液，得到黃色的固體。使該 固體與一氣甲院（3x10^升）共彿’以二乙峻濕磨，並藉著 過渡为離。以一乙鍵（3乂5意升）和戍烧（3x5毫升）沖洗收率 到的固體，並放在40°C的乾燥手槍中脫水過夜，得到黃色 粉末（145.5毫克，95%產量，含有L5當量的TFA)。MS (ES+) 442。δΗ (d6 DMSO) 3·0-3·1 (2H，m)，3·5_3·7 (2H， m)，7·3-7·4 (2Η，br，s)，7·5 (1Η，m)，7.6 (1Η，m)，7.8-8」 (5H，m), 8.2-8.3 (1H，m)，8·7-8·9 (3H，m)，9·4 (1H，s)，10.5 UH，s)。 ’ ’ 已經藉著實質上類似在實例丨8或25中描述的那些方法， 製備各種其他的式V化合物。在下表15中概述這些化合物 的特徵數據，並包括HPLC、LC/MS(觀察值）和iH NMR數 據。 在下表15中概述b NMR數據，其中除非另行指定，在 氘化的DMSO中在400兆赫茲處獲得NMR數據，並發現 與結構一致。化合物編號與在表5中列舉的化合物編號相 符合。 96811.doc -172· 200530251 表15·選出之式丫化合物的特徵數據 化合物編號 Μ+1(觀察值) Rt (分鐘） ^-NMR V-36 468.0 8.5 1·5·1.8 (6H，br m)，3·5-3·9 (4H，br m)， 7.1-7.4(2H，brs)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.3(1H，s)，9·2(1Η，s)5 9.4(lH，s)，10.3-10.6(lH，brs) V-37 470.0 7.5 3.5-4.0 (8H? br m)? 7.2-7.4 (2H? br s)? 7.4-7.5 (2H，m)，7.7 (1H，m)，7·9 (1H， m)，8.0 (1H，m)，8·4 (1H，s)，9.3-9.4 (2H，m)，10.3_10.6(lH，brs) V-38 569.0 8.9 1.4-1.5 (9H，s)，3.4-3.6 (4H，br m)，3.6-丨 4.0 (4H，br m)，7·3 (2H，s)，7.4-7.6 (2H， m)，7.7-7.8 (1H，m)，7.9 (1H，m)，8.0 (1H，m)，8.4 (1H, s)，9.3 (1H，s)，9.4 (lH，s)，10.4-10.5 (lH，s) V-39 557.0 8.7 1.2-1.5 (9H，s)，1·6-1·8 (2H，m)，3.0-3.1 (2H，m)，3.2-3.5 (2H，m)，6.5 (0.1H，br s)，6.8-6.9 (0.9H，br s)，7.1-7.4 (2H，br s)，7.4-7.6 (2H，m)，7.8-8.0 (2H，m)， 8.0-8.2 (1¾ m)，8.6-8.8 (1H，br s)，8·8 (1H，s)，9.0 (1H，br s)，9.3-9.5 (1H，br s)，10.3-10.6 (lH，brs) V-40 483.0 7.5 2·6-2·8 (3H，br m)，2.9-4.8 (8H，br m)， 7·4 (2H，br s)，7·5 (2H，m)，7·7-7·8 (1H， m)，7.9-8.1 (2H，m)，8·4 (1H，s)，9.4 (2H，m)，10.5(lH，s) V-41 557.0 8.8 1.3 (9H5 s)5 2.8-2.9 (3H? m), 3.3-3.5 (4H，m)，7.2-7.4 (2H，br s)，7.5-7.6 (2H，m)，7.8-8.0 (2H，m)，8.1-8.3 (1H， m)，8.7-8.9 (3H，m)，9·4 (1H，s)，10.4 (1H，s) V-42 471.0 7.3 2.1-2.3(6H，m)，3.2-3.6(4H，m)，7.0-7.3 (2H，br s)，7·4-7·6 (2H，m)，7.8-8.1 (3H，m)，8·5-8·7 (1H，br s)，8.8-8.9 (1H，s)，9.1(1H，s)，9.4(1H，s)，10.2-10.6 (1H, br s) 96811.doc -173- 200530251 V_4 468.9 6.8 2.7-2.9 (4H，br m)，3.5-4.0 (4H，br m)， 7.2-7.4(2H，brs)，7.4-7.6(2H，m)，7.7-7·8 (1H，m)，7.8-8.0 (2H，m)，8.3-8.4 (1H，br s)，9.2-9.3 (1H，br s)，9.3-9.5 (lH，brs)，10.3-10.5 (lH，s) V-43 457.0 6.8 2.3-2.4 (3H，s)，2.7-2.8 (2H，m)，3.4-3.5 (2H，m)，5.4-6.2 (2H，br s)，7·5 (1H， m)，7.5-7.6 (1H，m)，7.9 (1H，m)，8.0 (lH，m)，8.1(lH，m)，8.5(lH，m)，8.7-8·8 (1H，s)，9.0-9.1 (1H，s)，9.4-9.5 (1H，s)，10·5 (1H，s) V-44 444.0 6.6 3.0-3.1(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，7.3-7·4 (2H，br s)，7.5 (1H，m)，7.6 (1H，m)， 7.8-8.1 (5H，m)，8.2-8.3 (1H，m)，8·7- 1 8·9 (3H，m)，9·4 (1H，s)，10.5 (1H，s) V-45= 458.0 6.8 1.8- 2.0(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.3-3·5 (2H，m)，7.3-7.4 (2H，br s)，7·5 (1H， m)，7.5-7.6 (1H，m)，7.6-7.8 (3H，br s)， 7.8- 8.0 (2H? m), 8.1-8.2 (1H, m)? 8.7-8·8 (2H，m)，8·9 (1H，s)，9.4 (1H，s)， 10.4-1.5 (lH，s) V-46 583.0 8.7 1.2-1.5 (9H，s)，1.8-2.0 (2H，m)，2.8-3.7 (5H，m)，4·1-4·5 (2H，m)，6.5-7.0 (1H， m)，7·1-7·4 (2H，br s)，7.4-7.6 (2H，m)， 7.8-8.0 (3H，m)，8·3-8·4 (1H，s)，9.2 (1H，s)，9.4 (1H，s)，10.4-10.5 (1H，br s) V-47 568.9 8.5 1.2-1.5(9H，m)，1.8-2.3(2H，m)，3.4-3·9 (2H，m)，4·0-4·3 (3H，m)，6.8-7.4 (3H，br m)，7.4-7.6 (2H，m)，7.7-8.0 (3H，m)，8.4-8.6 (1H，m)，9.0-9.3 (1H， m)，9.4 (1H，s)，10.3_10·6 (1H，br s) V-48 484.0 6.4 1.4-1.6 (2H? m), 1.9-2.1 (2H, m)? 2.8-3.8 (3H，m)，4.2-4.7 (2H，m)，7.2-7.4 (2H，br s)，7.4-7.6 (2H，m)，7.7-8.1 (6H，m)，8_4 (1H，s)，9.2 (1H，s)，9.4 (lH，s)，10.4-10.5 (lH，brs) V-49 470.0 6.6 2.0-2.5(3H，m)，3.6-4.6(4H，m)，7.3-7.9 (5H5 m)? 7.9-8.3 (5H5 m)5 8.4-8.6 (1H，m), 9.2-9.3 (1H，m)，9·4 (1H，s)， 10.5 (1H, br s) 96811.doc -174- 200530251 V-50 404 9.0 2.25 (3H，s)，2·40 (2H，t)，3.80 (2H，m)， 7.05 (1H，t)，7.40 (2H，t)，7.85-8.15 (4H，m)，8.25 (1H，s)，9.40 (1H，s)， 10.10 (1H, s) V-51 406 7.9 3.69 (2H，m)，3·76 (2H，m)，5·12 (2H， s)，6·23 (1H，m)，6.96 (2H，m)，7.52 (1H，s)，7·84 (1H，d)，7.90 (1H，d)，8.36 (1H，s)，9.31 (1H，s)和 9.80 (1H，s) V-52 391 9.0 3.65-3.90 (8H，2 x m)，7·05 (1H，t)， 7.40 (2H，t)，7.80-8.10 (4H，dd 和 d)， 8.30 (1H，s)，9.40 (1H，s)，10.10 (1H，s) V-53 490 9.8 1.30-1.50 (9H5 m)5 1.80-2.25 (2H? m)5 3·40·3·80 (3H，m)，4.10-4.30 (2H，m)，1 7.05 (1H，q)，7.40 (2H，m)，7.85-8.15 (4H，dd 和 d)，8.40-8.55 (1H，m)，9.40 (lH，s)，10.15 (lH，s) V_54 390 8.2 2.00-2.80 (2H，m)，3.60-4.50 (5H，m)， 7.05 (1H，q)，7·45 (2H，m)，7.90-8.30 (6H，m)，8.40-8.55 (1H，m)，9.40 (1H， s)，10.15 (lH，s) V-55 447 10.2 1.3-1.4(9H，s)，3.6-3.8(8H，brm)，7.0-7.1 (1H，m)，7·3 (1H，m)，7.7-7.8 (1H， m)，7·8-7·9 (1H，m)，7.9-8.0 (1H，m)， 8.1-8.3 (2H，m)，9.3-9.4 (1H，s)，10.0 (1H，s) V-56 460 10.3 1·3 (9H，s)，2·2 (3H，s)，2·3-2·4 (4H， m)，3.6-3.8 (4H，m)，7.0-7.1 (1H，m)， 7·3 (1H，m)，7_7 (1H，m)，7.8-7.9 (1H， m)，7·9·8·0 (1H，m)，8.2-8.3 (2H，m)， 9.3-9.4 (lH，s)，10.0 (lH，s) V-57 546 10.6 1.3- 1.5(18H，m)，1.8-2.3(2H，m)，3.4-4·3 (5H，m)，7.0-7.1 (1H，m)，7.2-7.4 (2H，m)，7.6-7.8 (1H，m)，7.8-8.0 (2H， m)，8.0-8.2 (1H，m)，8.3-8.5 (1H，m)， 9.3- 9.4 (1H，s)，10.0 (1H，s) V-58 467 10.0 3.4-3.8 (8H, br m), 7.3 (1H, m), 7.4-7.6 (4H，m)，7·7 (2H，m)，7.8-8.0 (3H，m)， 8.2 (1H，s)，8.6 (1H，br s)，9.4 (1H，s)， 10.2 (1H，s) 96811.doc -175 - 200530251 V-59 480 10.1 2.2 (3H，s)，2.2-2.4 (4H, br s)，3.6-3.7 (4H，br s)，7.3 (1H，m)，7.3-7.6 (4H， m)，7.7(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.1- 8.2 (1H，s)，8.6-8.7 (1H，br s)，9·4 (1H， s)，10.2(lH，s) V-60 566 10.5 1.2- 1.5 (9H5 m)? 1.7-2.1 (2H, m)5 3.3-4·2 (5H，m)，7·2-7·3 (2H，m)，7.4-7.5 (4H，m)，7.7 (2H，m)，7·8_8·0 (3H，m)， 8.3- 8.4 (1H，m)，8.4-8.6 (1H，m)，9.4 (lH，s)，10.2-10.3 (lH，m) V-61 409 9.2 3.6-3.9 (8H，br m)，6.8-6.9 (1H，m)，7.4 (1H，m)，7.7-7.8 (1H，m)，7·9 (1H，m)， 8.0 (1H，m)，8·1 (1H，m)，8·2 (1H，s)，< 9.4 (lH，s)，10.3-10.4 (lH，s) V-62 422 9.4 2.2-2.3 (3H, br s)? 2.4 (4H, m)5 3.7-3.8 (4H，br s)，6.8 (1H，m)，7.3-7.4 (1H， m)，7·7 (1H，m)，7·9 (1H，m)，8.0 (1H， m)，8·2 (2H，m)，9.4 (1H，s)，10.3-10.4 (1¾ s) V-63 508 9.9 1.3- 1.5 (9H，br m)，1.8-2.3 (2H，m)， 3.4- 4.2 (5H，m)，6.8 (1H，m)，7.3-7.5 (2H，m)，7·7-7·9 (1H，m)，7.9 (1H，m)， 8.0 (1H，m)，8.0-8.2 (1H，m)，8·4-8·5 (1H，m)，9.4 (1H，s)，10.3-10.4 (1H，s) V-64 405 9.1 2.3 (3H，s)，3.6-3.8 (8H，brm)，7·1 (1H， m)，7·2_7·3 (2H，m)，7.7-7.8 (1H，m)， 7.8-7.9 (2H，m)，8.0-8.1 (1H，s)，9.2 (1H，s)，9.3 (1H，s) V-65 418 9.2 2.2-2.3 (3H, br s)? 2.3 (3H? br s)5 2.3-2.4 (4H，br m)，3·5-3·8 (4H，br m)，7.1 (1H，m)，7.2-7.3 (2H，m)，7.7-7.8 (1H， m)，7.8-7.9 (2H，m)，8.0-8.1 (1H，s)， 9·2 (1H，s)，9.3 (1H，s) V-66 504 9.9 1.3- 1.5 (9H，br m)，1_8-2·3 (2H，m)， 2.3- 2.4 (3H，s)，3.4-4.3 (5H，m)，7.1 (1H，m)，7.2-7.4 (3H，m)，7.7-7.8 (1H， m)，7.8-7.9 (2H，m)，8.2-8.4 (1H，m)， 9.2-9.3 (2H，m) 968ll.doc -176- 200530251 V-67 545 8.4 1.39 (2H，m)，1·50 (4H，m)，2·37 (4H， m)，2·53 (2H，m)，2·63 (2H，m)，3.69 (4H，m)，3.80 (4H，m)，7.00 (1H，d)， 7.23 (1H，t)，7·33 (1H，d), 7·89 (1H，d)， 7.98 (1H，d)，8·73 (1H，s)，9.07 (1H，br s)，9·37 (1H，s)，10.07 (1H，s)和 10·29 (1H, s) V-68 448 8.0 2·10 (3H，s)，3·69 (4H，m)，3.81 (4H， m)，7·00 (1H，d)，7·20 (1H，t)，7.28 (1H，d)，7.85 (1H，d)，7.93 (1H，d)，8.73 (lH，s)，9.10 (1H，br s)，9·25 (1H，s)， 10.04(lH，s)和 10.07(lH，s) V-69 547 8.1 2.37 (4H，m)，2.50 (2H，m)，2_66 (2H，1 m)，3·56 (4H，m)，3·65 (4H，m)，3.80 (4H，m)，7.03 (1H，d)，7.23 (1H，t)， 7.30 (1H，d)，7.88 (1H，d)，7·95 (1H，d)， 8.71 (1H，s)，9.03 (1H，br s)，9·37 (1H， s)，10.08 (lH，s)和 10.14 (lH，s) V-70 560 8.0 2.12 (3H，s)，2.20-2.60 (10H，br m)， 2.69 (2H，m)，3·67 (4H，m)，3·79 (4H， m)，7·02 (1H，d)，7.23 (1H，t), 7·32 (1H，d)，7·88 (1H，d)，7·96 (1H，d)，8.73 (1H，s)5 9.09 (1H，br s)，9·35 (1H，s)， 10.07 (lH，s)和 10.18 (lH，s) V-71 505 8.0 2.84 (6H，s)，2·89 (2H，m)，3·45 (2H， m)，3.70 (4H，m)，3.77 (4H，m)，7.21 (1H，d)，7·28 (1H，t)，7·47 (1H，d)，7.89 (1H，d)，7·97 (1H，d)，8·63 (1H，s)，8.77 (1H，br s)，9·37 (1H，s)，9.40 (1H，br s)， 10.13 (lH，s)和 10.29 (lH，s) V-72 446 9.8 1.3-1.4 (9H，s)，2·0-2·7 (2H，m)，3.6-4.3 (5H，m)，7.0-7.1 (1H，m)，7·3 (1H，m)， 7.7-8.2(6H，m)，8.3-8.5(lH，m)，9.3-9·4 (1H，s)，10.0 (lH，s) V-73 466 9.6 2.0-2.4 (2H，m)，3·5-4·1 (5H，m)，7.3 (1H，m)，7.4-7.6 (4H，m)，7.7 (1H，m)， 7.8-8.2 (6H，m)，8.3-8.5 (2H，m)，9·4 (lH，s)，10.2-10.3 (lH，m) 96811.doc -177- 200530251 V-74 408 8.6 2.0-2.6 (2H，m)，3.6-4.4 (5H，m)，6.8 (1H，m)，7·4 (1H，m)，7.6-8.3 (6H，m)， 8.3-8.5 (1H，m)，9·4 (1H，s)，10.4 (1H， s) V-75 404 8.4 2.0-2.4 (2H，m)，2.3 (3H，s)，3.6-4.2 (5H，m)，7.1 (1H，m)，7.2-7.3 (2H，m)， 7.7-8.3 (7H, m)? 9.2-9.4 (2H? m) V-76 535 7.8 2.83 (2H，s)，3.20 (2H，m)，3.29 (5H， m)，3.60 (2H，m)，3.69 (4H，m)，3.77 (4H，m)，7.19 (1H，d)，7·29 (1H，t)， 7·50 (1H，d)，7.89 (1H，d)，7·97 (1H，d)， 8.55 (2H，br s)，8.62 (1H，s)，8·74 (1H， s)，9·36 (1H，s)，10.11 (1H，s)和 10.23 ( (1H，s) V-77 549 7.9 1.80 (2H，m)，2.80 (2H，m)，3.03 (2H， m)，3.23 (3H，s)，3.29 (2H，m)，3.39 (2H，m)，3.69 (4H，m)，3·77 (4H，m)， 7.20 (1H，d)，7.30 (1H，t)，7·49 (1H，d)， 7.89 (1H，d)，7·97 (1H，d)，8·40 (2H, br s)，8.62 (1H，s)，8.78 (1¾ s)，9.36 (1H， s)，10.11 (lH，s)和 10.25 (lH，s) V-78 573 9.5 0.70-0.92 (10H，br m)，1 ·70 (2H，m)， 1.83 (2H，m)，3.41 (4H，m)，3.67 (4H， m)，3·79 (4H，m)，7-19 (1H，d)，7.30 (1H，t)，7.47 (1H，d)，7·89 (1H，d)，7.97 (1H，d)，8·63 (1H，s)，8.78 (1H，s)，9.27 (1H，br s)，9.36 (lH，s)，10.11 (lH，s)和 10.25(1¾ s) V-79 446 9.8 1.4 (9H，s)，3·2 (4H，br s)，3.9-4.0 (4H， brs)，7.0-7.1(lH，m)，7.3(lH，m)，7.8-8.0 (3H，m)，8·1 (1H，s)，8.3 (1H，s)， 8.8-9.0 (2H，br s)，9.3-9.4 (1H，s)，10-0 (1H，s) V-80 466 9.7 3.1-3.3 (4H，br s)，3.8-4.0 (4H，br m)， 7.3-7.5 (5H，m)，7·7 (2H，m)，7.9-8.0 (2H，m)，8.1-8.2 (1H，m)，8.2-8.4 (2H， m)，8.8-9.0 (2H，br s)，9·4 (1H，s)，10.2 (1H，s) 96811.doc -178- 200530251 V-81 432 9.6 1·30 (6H，d)，2·95 (1H，m)，3.30 (4H，br s)，4.00 (4H，br s)，6.95 (1H，d)，7.35 (1H，t)，7·85_8·05 (4H，m)，8.30 (1H，s)， 8.90 (2H，br s)，9.40 (1H，s)，10.10 (1H，s) V-82 432 9.4 1.30 (6H，d)，2.00-2.50 (2H，m)，2.95 (1H，m)，3.60-4.40 (5H，m)，6.95 (1H， d)，7·35 (1H，m)，7.70-8.60 (8H，m)， 9.40 (1H, s), 10.05 (1H, s) V-83 496 10.0 2.15 (3H，s)，2.40 (4H，br s)，3·75 (4H， br s)，6.65 (1H，d)，7.15 (3H，m)，7.45 (3H，m)，7·70 (1H，d)，7.85-8.10 (4H， m)，9.45 (1H，s)，10.25 (1H，s) \ V-84 482 9.6 3.25 (4H，br s)，4.00 (4H，br s)，6.70 (1H，d)，7.15 (3H，m)，7.45 (3H，m)， 7.80-8.10 (4H，m)，8·95 (2H，br s)，9·45 (1H，s)，10.25 (1H，s) V-85 482 9.5 2.00-2.50 (2H, m), 3.65-4.30 (5H, m), 6·65 (1H，m)，7·15 (2H，m)，7.45 (2H， m)，7.75-8.40 (6H，m)，9.40 (1H，s)， 10.30 (1H, s) V_86 494 10.2 2·45 (4H，br s)，3.35 (3H，s)，3·75 (4H， brs)，4.05(2H，s)，6.90(lH，d)，7.10-7.50 (6H5 m)5 7.85-8.25 (5H, m)5 9.35 (lH，s)，10.10 (lH，s) V-87 480 9.8 3·25 (4H，br s)，3·95 (4H，br s)，4.00 (2H，s)，6.90 (1H，d)，7·00-7·50 (6H， m)，7.80-8.30 (5H，m)，8·95 (1H，s)， 9.35 (lH，s)，10.10 (lH，s) V-88 480 9.7 1.90-2.40 (2H，m)，3.65-4.35 (7H，m)， 6.85(lH，m)，7.15-7.40(5H，m)，7.75-8.50 (8H，m), 9·35 (1H，s)，10.15 (1H， s) V-89 470 9.4 3.40 (4H，br s)，4.05 (4H，br s)，7.20 (1H，m)，7.35 (1H，t)，7.90-8.10 (3H， m)，8.30 (1H，s)，8.55 (1H，s)，8.95 (2H，br s)，9.40 (1H，s)，10.35 (1H，s) 96811.doc -179- 200530251 V-90 478 10.1 2.30 (3H，s)，3·35 (4H，br s)，3·95 (4H， br s)，7.05 (1H，d)，7·20-7·55 (4H，m)， 7.90-8.10 (3H，m)，8·25-8·40 (2H，m)， 8.95 (2H，br s)，9·45 (1H，s)，10.25 (1H，s) V-91 494 9.6 3.30 (4H，br s)，3.85 (3H，s)，3·95 (4H, brs)，7.05(lH，t)，7.20(2H，m)，7.30-7.55 (3H，m)，7.90-8.30 (4H，m)，8·95 (2H，br s)，9·45 (1H，s)，10.20 (1H，s) V-92 494 10.4 2.10 (6H，s)，3·30 (4H，br s)，3·95 (4H， br s)，6·85 (1H，d)，7·20 (3H，m)，7.55 (1H，t)，7.90-8.10 (2H，dd)，8·20 (1H， s)，8·35 (1H，d)，9.00 (2H，br s)，9.45 (1H，s)，10.25 (1H，s) 1 V-93 468 9.4 3·35 (4H，br s)，4.10 (4H，br s)，7.20 (1H，d)，7·35 (1H，t)，7·90-8·10 (4H， m)，8·35 (1H，s)，8.60 (1H，s)，8·95 (2H，br s)，9·45 (1H，s)，10.35 (1H，s) V-94 467 9.0 3.25 (4H，br s)，4.00 (4H，br s)，7.40 (1H，d)，7.60 (1H，t)，7.70 (1H，m)， 7.90-8.10 (2H，m)，8.20-8.50 (4H，m)， 8.70 (1H，d)，8.85-9.10 (3H，m)，9·45 (1H，s)，10·35 (1H，s) V-95 486 10.0 2-30 (3H，s)，3·25 (4H，br s)，4.05 (4H， br s)，6·95-7·25 (2H，m)，7·55 (2H，m)， 7.90-8.15 (3H，m)，8.30-8.45 (2H，m)， 8.90 (2H，br s)，9.40 (1H，s)，10.30 (1H，s) V-96 486 9.9 2·35 (3H，s)，3.25 (4H，br s)，4.05 (4H， br s)，6·95-7·40 (4H，m)，7·45 (2H，m)， 7.90-8.10 (3H，m)，8.90 (2H，br s)，9·40 (1H，s)，10.30 (1H，s) V-97 506 10.1 3.25(4H，brs)，4.00(4H，brs)，7.25-7.40 (2H, m)? 7.50-7.70 (2H? m)5 7.85-8.10 (2H，m)，8.20-8.40 (3H，m)，8.90 (2H，br s)，9·45 (1H，s)，10.30 (1H，s) V-98 475 8.0 2·7-2·9 (4H，br m)，3.0-3.1 (4H，br m)， 3.6-3.8 (8H，br m)，7·0 (2H，m)，7.7-7.9 (4H，m)，8·1-8·2 (1H，s)，9.2-9.3 (1H， s)，9.8-9.9 (1H，s) 96811.doc -180- 200530251
V-99 404 8.5 2.7-2.8 (4H，br m)，3.5-3.7 (4H，br m)， 4.6-4.7 (2H? m)5 7.1-7.2 (1H? m)? 7.2-7·5 (4H，m)，7.7-7.8 (2H，m)，8.0-8.3 (2H，m)，9.1-9.2 (lH，s) V-100 468 7.6 3.27 (4H，br s)，3·32 (3H，s)，4.03 (4H， br s)，7·58 (1H，d)，7·65 (1H，t)，7.89 (1H，d)，7·97 (1H，d)，8.05 (1H，d)，8.45 (1H，s)，8.90 (2H，br s)，9·46 (1H，s)， 9.52(lH，brs)，10.62(lH，s) V-101 468 7.5 2.00-2.50 (2H，m)，3.28-3.32 (3H，m)， 3.65-4.43 (5H，m)，7·58-7·67 (2H，m)， 7.82-8.10 (6H，m)，8.50-8.58 (1H，m)， 9·34 (1H，br s)，9.45(1H，s)，10.60 (1H，1 s) V-102 448 9.3 1.33 (6H，d)，3.27 (4H，br s)，3.95 (4H， br s)，4.63 (1H，四重峰)，6·59 (1H，d)， 7.28 (1H，t)，7.54 (1H，s)，7.80 (1H，d)， 7·92 (1H，d)，7·98 (1H，d)，8·29 (1H，s)， 8.88 (2H，br s)，9·38 (1H，s)，10.06 (1H3 s) V-103 448 9.2 1.33 (6H5 d), 2.00-2.50 (2H, m), 3.60-4.25 (5H，m)，4.63 (1H，四重峰)，6.60 (1H，m)，7·20_7·33 (1H，m)，7.54-7.78 (2H，m)，7.90-8.07 (5H，m)，8.39-8.48 (1H，m)，9·38 (1H，s)，10.08 (1H，s) V-104 405 10.4 1.36 (9H，s)，3.34 (6H，s)，7.07 (1H，d)， 7.30 (1H，t)，7·71 (1H，m)，7·89 (1H， d)，7.94 (1H，d)，8·23 (1H，br s)，8.31 (1H，s)，9.35(1H，s)，9.99(1H，s) V-105 488 9.8 1.35 (9H，s)，2.05 (3H，s)，3.58 (4H，t)， 3.70-3.82 (4H，m)，7·07 (1H，d)，7.31 (1H，t)，7.82 (1H，m)，7.90 (1H，d)， 7.96 (1H，d)，8.14 (1H，t)，8·27 (1H，s)， 9.36 (lH，s)，10.00 (lH，s) V-106 502 9.8 1.34(9H，s)，1.75-2.10(5H，m)，3.55-3.95 (8H，m)，7.05-7.10 (1H，m)，7.32 (1H，m)，7·86-8·10 (4H，m)，8·27 (1H， d)，9·35 (1H，s)，9.97-10.00 (1H，m) 96811.doc -181 - 200530251 V-107 474 10.1 1.30-1.40 (11H，m)，1.83-1.89 (3H，m)， 2.80-2.95 (2H，m)，3·20-3·45 (4H，m)， 7.10 (1H，d)，7·34 (1H，t)，7.85-8.20 (5H，m)，8·44 (1H，m)，8.70 (1H，s)， 9.10 (1H，t)，9.34 (1H，s)，9.95 (1H，s) V-108 460 10.2 1.35 (9H，m)，1.71 (1H，m)，2.08 (1H， m)? 2.40-2.62 (1H? m), 2.92-3.50 (6H? m)，7.11(lH，d)，7.34(lH，t)，7.86-8.01 (4H，m)，8.55-8.70 (3H，m)，9.17 (1H，t)，9.35 (1H，s)，9_96 (1H，s) V-109 460 10.3 1.34 (9H, m)5 2.00-2.20 (2H, m), 3.20-4.20 (8H，m)，7.09 (1H，d)，7·33 (1H， t)，7·88-8·04 (4H，m)，8·32 (1H，br s)，( 8.75 (2H，s)，9·36 (1H，s)，10.00 (1H，s) V-110 446 9.9 1.35(9H，s)，2.00-2.50 (2H，m)，3.40-4.30 (5H，m)，7.08 (1H，d)，7·28-7·36 (1H，m)，7.77-8.10 (7H，m)，8.40-8.48 (1H，m)，9·36 (1H，s)，10.02 (1H，s) V-lll 446 9.9 1.35 (9H, s)5 2.00-2.50 (2¾ m), 3.30-4.30 (5H，m)，7·08 (1H，d)，7.28-7.36 (1H，m)，7·76-8·10 (7H，m)，8.40-8.47 (1H，m)，9·36 (1H，s)，10.02 (1H，s) V-112 475 8.4 (CDC13) 3.0 (4H，m)，3·2-3·3 (4H，m)， 3·8-4·0 (8H，m)，6.7 (1H，m)，7.2-7.5 (4H，m)，7·6 (1H，s)，7·7-7·8 (2H，m)， 8.3 (lH，s)，9.1-9.2 (lH，s) V-113 474 / 2.8 (4H，m)，3.0 (4H，m)，3·2 (4H，m)， 3·7 (4H，m)，6·4 (1H，m)，7·1-7·2 (1H， m)，7·3-7·4 (1H，m)，7.8-8.0 (3H，m)， 8.1-8.2 (1H，s)，9.3-9.4 (1H，s)，9.9-10.0 (1H, s) V-114 488 / 2.2 (3H，s)，2.8 (4H，m)，3.0-3.2 (4H， m)，3.2-3.6 (4H，br m)，3.6-3.8 (4H，m)， 7·0 (1H，m)，7.8-7.9 (4H，m)，8·2 (1H， s)，9.2-9.3 (1H，s)，9.8-9.9 (1H，s) V-115 474 / 2.8 (4H，m)，2·9 (4H，m)，3.1 (4H，m)， 3·7 (4H，m)，6.9-7.0 (2H，m)，7.8-7.9 (4H，m)，8·2 (1H，s)，9.2-9.3 (1H，s)， 9.8-9.9 (1H，s) 96811.doc -182- 200530251 V-116 391 7.8 2.9 (4H，m)，3.8-3.9 (4H，m)，7.9-8.1 (4H，m)，8·3 (1H，m)，8·4-8·5 (2H，m)， 9.4-9.5 (lH，s)，10.5 (lH，s) V-117 391 7.5 2.8 (4H，m)，3.6-3.8 (4H，m)，7.4-7.5 (1H，m)，7.9-8.1 (2H，m)，8·2 (2H，m)， 8.5-8.6 (1H，m)，9.0-9.1 (1H，s)，9.4 (lH，s)，10.2-10.3 (lH，s) V-118 516 10.0 1.00-1.20 (2H，m)，1.35(9H，s)，1.70-1.85 (3H，m)，1.99 (3H，s)，2-40-2.55 (1H，m)，2.97-3.04 (1H，m)，3.10-3.30 (2H，m)，3.80-3.84 (1H，m)，4.36-4.40 (lH，s)，7.10(lH，d)，7.33(lH，t)，7.85-7·94 (3H，m)，8.00 (1H，t)，8.69 (1H，s)，1 9.04 (1H，t)，9·34 (1H，s)，9·94 (1H，s) V-119 502 9.9 1.34(9H，s)，1.63-1.77 (lH，m)，1.93-2.05(4H，m)，2.43-2.55 (lH，m)，3.04-3·57 (6H，m)，7.10 (1H，d)，7·34 (1H， dt)，7.86-7.98 (4H，m)，8.69 (1H，s)， 9.10-9.13 (1H, m), 9.34 (1H, s), 9.94 (1H，s) V-120 503 7.4 3.20-4.05 (16H, m) 7.50 (2H? d), 7.85-8·45 (5H，m)，8·95 (2H，br s)，9·45 (1H， s)，10.40 (1H，s) V-121 461 7.5 3.05 (6H，s)，3·25 (4H，br s)，4·00 (4H， br s)，7.50 (2H，d)，7.90-8.45 (5H，m)， 8·95 (2H，br s)，9·45 (1H，s)，10.40 (1H，s) V-122 516 7.8 2·90 (3H，s)，3.00-4.00 (16H，m) 7.55 (2H，d)，7·90_8·40 (5H，m)，9.00 (2H， br s)，9.45 (lH，s)，10.45 (lH，s) V-123 418 8.8 (CDC13) 1.6-1.7 (3H，d)，3.0 (4H，m)， 3.8-3.9(4H，m)，5.3-5.4(lH，m)，5.7-5.8 (1H，m)，7.2-7.4 (3H，m)，7.4-7.6 (4H，m)，8.1-8.2 (1H，s)，9.0 (1H，s) V-124 418 8.8 (CDC13) 1.6-1.7 (3H，d)，3.0 (4H，m)， 3.8-3.9(4H，m)，5.3-5.4(lH，m)，5.7-5·8 (1H，m)，7.2-7.4 (3H，m)，7.4-7.6 (4H，m)，8.1-8.2 (1H，s)，9.0 (1H，s) 96811.doc -183 - 200530251 疇 V-125 418 9.0 (CDC13) 2·9-3·2 (6H，m)，3.8-4.0 (6H， m)，5.4-5.5 (1H，m)，7.2-7.4 (5H，m)， 7·6 (2H，m)，8·2-8·3 (1H，s)，9·0 (1H，s) V-126 430 9.4 (CDC13) 1·9-2·1 (1H，m)，2.7-2.8 (1H， m)，2.9-3.2 (6H，m)，3·7-3·9 (4H，m)， 5.5-5.7(lH，m)，5.8-6.0(lH，m)，7.2-7.5 (4H，m)，7.6 (2H，m)，8.1-8.3 (1H， br s)，8.9-9.2 (lH，brs) V-127 430 9.0 (CDC13) 1.3-1.5 (2H5 m)5 2.1-2.2 (1H, m)，2.6-3.1 (4H，brm)，3.1-3.2 (lH，m)， 3·5-3·9 (4H，br m)，5·7 (1H，s)，7.2-7.4 (5H，m)，7.6 (2H，m)，8.0 (1H，s)，9.0 (1¾ s) ( V-128 475 / 3·29 (3H，s)，7.15 (1H，t)，7.41 (2H，t)， 7·59 (1H，d)，7.70 (1H，t)，7·83 (2H，d)， 7.96 (1H，d)，8.04 (1H，d)，8·34 (1H，d)， 8·95 (1H，s)，9.00 (1H，s)，9·44 (1H，s)， 10.50 (lH，s)，10.54 (lH，s) V-129 489 / 3.18 (3H，s)，4.55 (2H，d)，7.27 (1H，t)， 7.32-7.47 (4H，m)，7·56 (1H，d)，7.66 (1H，t)，7·92 (1H，d)，8.00 (1H，d)，8.32 (1H，d)，8·82 (1H，s)，8.88 (1H，s)，9.21 (lH，t)，9.41 (lH，s)，10.49 (lH，s) V-130 453 / 1.83-1.95 (2H，m)，1.96-2.11 (2H，m)， 3·26 (3H，s)，3·57 (2H，t)，4.02 (2H，t)， 7.53-7.67 (2H，m)，7.84 (1H，d)，7.90 (1H，d)，7.97 (1H，d)，8·51 (1H，s)，9.32 (1H，s)，9.40 (lH，s)，10.53 (lH，s) V-131 482 / 3·26 (3H，s)，3.36 (2H，s)，3·97 (2H，s)， 4·31 (2H，s)，7·56 (1H，d)，7·63 (1H，t)， 7.88-7.98 (2H，m)，8·02 (1H，d)，8.25 (1H，s)，8·46 (1H，s)，9.37 (1H，s)，9.43 (1H，s)，10.57 (1H，s) V-132 497 / 1.52-1.66 (2H，m)，1.67-1.88 (4H，m)， 2.00-2.14 (2H，m)，3·29 (3H，s)，3.65 (2H，d)，4·89 (1H，t)，7.58 (1H，d)，7·65 (1H，t)，7.82-7.86 (1H，m)，7.90 (1H， d)，7.98 (1H，d)，8.10 (1H，d)，8.79 (1H， s)，9.33 (1H，s)，9.41 (1H，s)，10.55 (1H，s) 96811.doc -184- 200530251 V-133 443 / 3.37-3.45 (2H，m)，3.52-3.65 (2H，m)， 4·82 (1H，t)，7·58 (1H，d)，7·68 (1H，t)， 7.91 (1H，d)，7.98 (1H，d)，8·34 (1H， dd)，8.60 (1H，t)，8·78 (1H，s)，8·94 (lH，t)，9_40(lH，s)，10.50(lH，s) V-134 457 / 3·29 (3H，s)，3.30 (3H，s)，3.45-3.58 (4H，m)，7.58 (1H，d)，7·68 (1H，t)， 7·91 (1H，d)，7.98 (1H，d)，8·33 (1H， dd)，8·65 (1H，t)，8.77 (1H，s)，8.93 (1H，s)，9.40 (lH，s)，10.50 (lH，s) V-135 484 / 1.83 (3H? s), 3.22-3.32 (5H? m)5 3.32-3·42 (2H，m)，7.56-7.62 (1H，m)，7.70 (1H，t)，7.91 (1H，d)，7·98 (1H，d)，8.05 ί (1H，t)，8.41 (1H，dd)，8·72 (1H，t)， 8·75 (1H，s)，8·84 (1H，t)，9.41 (1H，s)， 10.50 (1H，s) V-136 482 / 1.95-2.24 (2H，m)，3.27(3H，s)，3.54-4·68 (8H，m)，7.57 (1H，d)，7·64 (1H， t)，7.91-7.99 (2H，m)，8.02 (1H，d)， 8·44 (1H，s)，8.80 (1H，s)，9·28 (1H，s)， 9.43 (1H，s)，10.56 (1H，s) V-137 496 / 0·80-1·23 (6H，m)，2.72-2.93 (2H，m)， 3·25 (3H，s)，3.82-4.61 (2H，m)，7.56 (1H，d)，7.62 (1H，t)，7.92 (1H，d)，7.96 (1H，dd)，8.01 (1H，d)，8·34 (1H，s)， 9·35 (1H，s)，9·42 (1H，s)，10.55 (1H，s) V-138 524 / 1·70-1·81 (1H，m)，1.81-1.95 (2H，m)， 1.94-2.12(2H，m)，3.25(3H，s)，3.48-3.62(2H，m)，3.62-3.92 (5H，m)，3.92-4.07 (1H，m)，7.51-7.60 (1H，m)，7.63 (1H，t)，7.86-7.96 (1H，m)，7.96-8.07 (2H，m)，8·39 (1H，s)，9.04-9.34 (1H， m)，9.41 (1H，d)，10.53 (1H，s) V-139 471 / 3·25 (6H，s)，3.38-3.53 (2H，m)，3.59 (2H，t)，3·64-4·06 (3H，m)，7·56 (1H， dt)，7.62 (1H，t)，7.77-7.94 (2H，m)， 7.98 (m，d)，8·43 (1H，s)，9.40 (2H，s)， 10.53 (lH，s) 968ll.doc -185- 200530251 V-140 455 / 1.22 (3H，s)，1·23 (3H，s)，3.06-3.29 (3H，m)，3·23 (3H，s)，4.71 (1H，m)， 7.56 (1H，d)，7·62 (1H，t)，7.74-7.95 (1H，m)，7.91 (1H，d)，7·99 (1H，d)， 8.28-8.55 (lH，m)，9.41(lH，s)，9.42-9.71 (lH,m)，10.54 (lH，s) V-141 427 / 2.97-3-21(3H，m)，3.26(3H，s)，3.37-3.54 (3H，m)，7.56 (1H，dt)，7·62 (1H， t)，7·86 (1H，ddd)，7.92 (1H，d)，7·99 (1H，d)，8·45 (1H，s)，9·41 (2H，s)， 10.55 (lH，s) V-142 483 / 1.84-2.19(4H，m)，3.25(3H，s)，3.41-3.55(lH，m)，3.58-3.71(lH，m)，3.89-4.01 (1H，m)，4.02-4.14 (1H，m)，4.17」l 4.32 (1H，m)，7.54-7.59 (1 H，m)，7.62 (1H，t)，7.82-7.89 (1H，m)，7.92 (1H， d)，7·99 (1H，d)，8.52 (1H，s)，9.30 (1H， s)，9.41 (lH，s)，10.54 (lH，s) V-143 497 / 1.03-l_29(6H，m)，3.25(3H，s)，3.47-3.75(2H，m)，3.97-4.63 (2H，m)，7.54-7·59 (1H，m)，7·62 (1H，t)，7.88-7.96 (2H，m)，8.01 (1H，d)，8.37 (1H，s)， 9·39 (1H，s)，9·42 (1H，s)，10.56 (1H，s) V-144 510 / 0.78-0.87 (1H，m)，1.14-1.31 (2H，m)， 1.50-1.69 (2H，m)，1.74-1.90 (2H，m)， 3.26 (3H，s)，6·86 (1H，s)，7.35 (1H，s)， 7·55 (1H，d)，7.63 (1H，t)，7.91 (1H，d)， 7.94-8.04 (2H，m)，8.35 (1H，s)，9.30 (1H，s)，9.41 (1H，s), 10.54 (1H，s)， V-145 511 / 3·23 (2H，t)，3.26-3.32 (2H，m)，3.30 (3H，s)，3.40-3.51 (4H，m)，6·32 (1H， s)，7.58 (1H，ddd)，7·69 (1H, t)，7·91 (1H，d)，7·98 (1H，d)，8.38 (1H，dd)， 8.67-8.76 (2H，m)，8.84 (1H，s)，9.40 (lH，s)，10.49 (lH，s) V-146 482 / 1.66-1.80 (1H，m)，2.01-2.19 (1H，m)， 2.54-2.65 (1H，m)，2.89-3.03 (1H，m)， 3.09-3.23 (1H，m)，3.22-3.55 (4H，m)， 3.30 (3H，s)，7·59 (1H，d)，7·67 (1H，t)， 7.92 (1H，d)，7.99 (1H，d)，8.21 (1H， dd)，8·71-8·91 (3H，m)，9·04 (1H，s)， 9.42 (1H，s)，10.53 (1H，s) 96811.doc -186- 200530251 V-147 510 / 2.05 (3H，s)，3.25 (3H，s)，3.51-3.67 (4H，m)，3.68-3.98 (4H，m)，7·57 (1H， d)，7·63 (1H，t)，7.89 (1H，d)，7·93 (1H， d)，8.01 (1H，d)，8.41 (1H，s)，9·39 (1H， s)，9·42 (1H，s)，10.56 (1H，s) V-148 510 / 1.84(3H，s)，1.86-2.06 (2H，m)，2.07-2·28 (2H，m)，3·25 (3H, s)，3.26 (3H， s)，3.41-3.52 (1H，m)，3.57-3.86 (4H， m)，4.05-4.19 (2H，m)，4·23-4·33 (2H， m)，4.33-4.43 (1H，m)，7_54-7_59 (2H， m)，7·59-7·67 (2H，m)，7.81-7.96 (2H， m)，7.91 (2H，d)，7·98 (2H，d)，8·19 (2H，t)，8.45 (1H，s)，8·54 (1H，s)，9.25 (1H，s)，9.30 (1H，s)，9.40 (2H，s)，| 10.54 (2H，s) V-149 496 / 1.26-1 _49 (2H，m)，1·84-2·00 (3H，m)， 2·76-2·96 (2H，m)，3.14-3.39 (5H，m)， 7·56 (1H，d)，7·66 (1H，t)，7.89 (1H，d)， 7.94 (1H，d)，8.08 (1H，dd)，8.62 (1H， t)，8·73 (1H，s)，9.14 (1H，s)，9.35 (1H， s) V-150 483 / 1.54-1.70 (2H，m)，1_86 (2H，dd)，3.31 (3H，s)，3.39-3.46 (2H，m)，3.86-3.96 (2H，m)，3·96-4_11 (1H，m)，7·59 (1H， d)5 7.66 (1H，t)，7.90 (1H，d)，7·98 (1H， d)，8.11 (1H，dd)，8.38 (1H，d)，8.77 (1H，s)，9.18 (1H，s)，9.40 (1H，s)， 10.52 (1H，s) V-151 497 / 1.19-1.34 (2H，m)，1.34-1.52 (2H，m)， 1.82-1.98 (4H，m),3.30(3H，s)，3.39-3.51(lH，m)，3.63-3.85 (lH，m)，4.56-4·64 (1H，m)，7·59 (1H，d)，7·66 (1H， t)，7.91 (1H，d)，7·98 (1H，d)，8·12 (1H， d)，8·24 (1H，d)，8·75 (1H，s)，9.18 (1H， s)，9.41 (lH，s)，10.53 (lH，s) V-152 457 / 2.99-3.12(lH，m)，3.22(3H，s)，3.39-3.51 (1H? m), 3.56-3.60 (1H5 m)? 3.61-3·69 (3H，m)，3·69-3·86 (1H，m)，7.54 (1H，d)，7.58-7.70 (1H，m)，7.81-7.88 (1H，m)，7·89 (1H，d)，7.96 (1H，d)， 8.36-8.58 (1H，m)，9.29-9.37 (1H，m)， 9·38 (1H，s) 96811.doc -187- 200530251 V-153 471 / 1.22 (3H，d)，3·30 (3H，s)，3.31 (3H，s)， 3.33-3.40 (lH，m)，3.47(lH，dd)，4.14-4.30 (1H，m)，7·56-7·61 (1H，m)，7.66 (1H，t)，7·91 (1H，d)，7.98 (1H，d)，8.12 (1H，ddd)，8·26 (1H，d)，8·78 (1H，s)， 9·21 (1H，s)，9.40 (1H，s)，10.53 (1H，s) V-154 483 / 1·36-1·55 (2H，m)，1.75-1.95 (2H，m)， 3.25(3H，s)，3.41-3.60(2H，m)，3.72-3.89(lH，m)，3.95-4.13(2H，m)，4.73-4·98 (1H，m)，7.56 (1H，td), 7·63 (1H， t)，7.91 (1H，d)，7·93_7·98 (1H，m)， 8.00 (1H，d)，8·35 (1H，s)，9·32 (1H，s)， 9.41 (lH，s)，10.54 (lH，s)， V-155 497 / 1.84-2.02 (2H，m)，2.02-2.16 (1H，m)，< 3.25 (3H，s)，3·29 (3H，s)，3.37-3.49 (2H，m)，3.50-3.67 (1H，m)，3.86-4.01 (1H，m)，4_01·4·18 (1H，m)，4.28-4.46 (1H，m)，7.54-7.59 (1H，m)，7·62 (1H， t)，7.78-7.88 (1H，m)，7.91 (1H，d)， 7·98 (1H，d)，8.51 (1H，s)，9.28-9.36 (1H，m)，9.40 (1H，s)，10.53 (1H，s)， V-156 469 / 1.87-2.02 (1H，m)，2.02-2.18 (1H，m)， 3.60-3.74 (1H3 m), 3.21 (3H? s), 3.76-4.14(2H，m)，4.34-4.51(lH，m)，4.52-4.97(lH，m)，7.49-7.66 (2H，m)，7.80-7·95 (2H，m)，8.00 (1H，d)，8.51 (1H， s)，9.13 (1H，s)，9.35 (1H，s)，9.89-10.28 (lH，m) V-157 498 / 1.27 (3H，t)，2.88 (6H，s)，3·25 (3H，s)， 3.31-3.48 (2H，m)，3.61-3.80 (2H，m)， 3.74-4.18 (2H，m)，7·57 (1H，td)，7.62 (1H，t)，7_93 (1H，d)，8.01 (1H，d)， 8.04-8.15(lH，m)，8.42(lH，s)，9.04-9.26 (0.5H，m)，9·43 (1H，s)，9.48-9.69 (0.5H，m)，10.54 (lH，s) V-158 410 / (CDC13) 0.98-1.11 (2H，m)，1.13-1.34 (3H，m)，1·60-1·79 (2H，m)，1.80-1.89 (2H，m)，1.89-2.03 (2H，m)，2·97 (4H， t)，3·44 (2H，t)，3.83 (4H，t)，5·47 (1H， t)，7·55 (2H，s)，8.21 (1H，s)，8·95 (1H， s) 96811.doc -188- 200530251 V-159 452 / (CDC13) 2.88-3.05 (6H，m)，3.75-3.89 (6H，m)，5·48 (1H，t)，7.19 (2H，d)， 7.27 (2H，d)，7·56 (1H，d)，7.59 (1H，d)， 8.21 (lH，s)，8.95 (lH，s) V-160 510 / 1.90-2.03 (2H，m)，2.03-2.20 (2H，m), 2·78 (2H，s)，3·03-3.31 (6H，m)，3.26 (3H，s)，3.43-3.62 (2H, m)，4.41-4.69 (1H，m)，7.54-7.59 (1H，m)，7·62 (1H， t)，7.77-7.90 (1H，m)，7·93 (1H，d)， 8.01 (1H，d)，8·47 (1H，s)，9.43 (1H，s)， 9.44-9.65 (1H，m)，10.58 (1H，s) V-161 382 / (CDC13) 1.50-1.62 (2H, m)5 1.62-1.83 (4H，m)，2.08-2.21 (2H，m)，2.90-3.00 ! (4H，m)，3.77-3.84 (4H，m)，4.40-4.52 (1H，m)，5.40 (1H，d，7.3Hz)，7·55 (2H， s)，8.21 (1H，s)，8.95(1H，s) V-162 452 / (CDC13) 2.91-3.03 (4H，m)，3·17 (2H， t)，3.81-3.87 (4H，m)，3·90 (2H，td)， 5.56 (1H，t)，7.12-7.22 (2H，m)，7.28 (1H，dd)，7.37 (1H，dd)，7.57 (1H，d)， 7.60 (1H，d)，8·26 (1H，s)，8·96 (1H，s) V-163 432 / (CDCI3) 1.40 (3H5 d)3 2.89-3.03 (4H5 m)，3.08-3.30 (1H，m)，3.63-3.74 (1H， m)，3·79-3·86 (4H，m)，3·86-3.96 (1H， m)，5·37 (1H，t)，7.20-7.40 (5H，m)， 7.56 (1H，d)，7·59 (1H，d)，8.24 (1H，s)， 8.94 (1H，s) V-164 468 / (CDC13) 1·78 (3H，d)，2·83 (4H，s)， 3·67 (4H，s)，5.91 (1H，s)，6.12-6.24 (1H，m)，7·42 (1H，dd)，7.48-7.60 (4H， m)，7.65(lH，d)，7.74(lH,d)，7.78-7·92 (1H，m)，7·89 (1H，d)，8·32 (1H， d)，8·95 (1H，s) V-165 433 / (MeOD) 2·86 (2H，t)，2.94-3.06 (4H， m)，3.67-3.74 (2H，m)，3.81-3.91 (4H， m)，6·69 (2H，d)，7.05 (2H，d)，7.65 (1H，d)，7.68 (1H，d)，8·25 (1H，s)，8.99 (1H，s) 96811.doc -189- 200530251
V-166 473 / 2·26 (3H，s)，2·74 (4H，s)，3·10 (2H，t)， 3·70 (4H，s)，4·14 (2H，t)，7.14 (2H，s)， 7·84 (1H，d)，7·92 (1H，d)，8·75 (1H，s)， 9.30 (1H，s)，9·67 (1H，s)，10.03 (1H，s) V-167 452 / 2.96 (2H，s)，3.23 (4H，s)，3·70 (2H，t)， 3.93 (4H，s)，7.45-7.08 (4H，m)，7.77 (2H，s)，8.24(lH，s)，9.10(2H，s) V-168 438 / 3.24 (4H，s)，3·93 (4H，s)，4·67 (2H，d)， 7·23-7·29 (1H，m)，7.33 (1H，t)，7.44 (1H，s)，7·53 (1H，s)，7·78 (2H，d)， 8.16-8.36 (1H，m)，9.03 (1H，s)，9.16 (lH，s) V-169 424 / 0.92-1.27 (7H，m)，1.43-1.87 (6H，m)M| 3.24 (4H，s)，3.90 (4H，s)，4.03-4.26 (1H，m)，7·49 (1H，d)，7.74 (2H，s)， 8.19 (1H，s)，8.91 (1H，s)，9.03-9.24 (lH，m) V-170 432 / 1.93 (2H，s)，2·69 (2H，t)，3·23 (4H，s)， 3·49 (2H，t)，3.92 (4H，s)，7.05-7.39 (5H，m)，7·77 (2H，s)，8.16 (1H，s)， 9·09 (2H，s) V-171 407 / (CDC13) 0.82-0.96 (1H，m)，1.17-1.34 (1H，m)，1.34-1.47 (1H，m)，1.50-1.76 (2H，m)，2.14-2.34 (2H，m)，2.62-2.86 (3H，m), 2.90-3.03 (4H，m)，3.74-3.90 (4H，m)，4.23-4.42 (1H，m)，5·68 (2H， d)，7·54 (2H，s)，8·22 (1H，s)，8·93 (1H， s) V-172 430 / 2.68-2.85 (5H，m)，3.00 (2H，dd)，3.64 (4H，s)，4.76-4.96 (1H，m)，7· 15 (2H， dd)，7.18-7.30 (2H，m)，7·76 (2H，s)， 7.96 (1H，s)，8.11 (1H，s)，9.15 (1H，s) V-173 419 / 2.85 (4H，s)，2.97 (2H，s)，3.62-3.78 (6H，m)，7.19-7.38 (1H，m)，7.64-7.82 (4H，m)，8·16 (1H，s)，8·37 (1H，dd)， 8.51 (lH，s)，9.11 (lH，s) V-174 482 / 2.75-2.90 (4H，m)，3.14(3H，s)，3.62-3·79 (4H，m)，4·74 (2H，d)，7.59-7.80 (4H，m)，7.85 (2H，d)，8.09 (1H，s)， 8.36 (lH，s)，9.16 (lH，s) 96811.doc -190- 200530251 V-175 448 / 2.88(6H，s)，3.54-3.67 (3H，m)，3.68-3.78 (6H，m)，6·85 (2H，d)，7·21 (2H， d)，7·69 (1H，s)，7·75 (2H，s)，8·17 (1H， s)，9.12(lH，s) V-5 418 / 2.32 (6H，s)，3·26 (4H，s)，3.99 (4H，s)， 6·68 (1H，s)，7.69 (2H，s)，7.89 (1H，d)， 7·95 (1H，d)，8·27 (1H，s)，8·93 (1H，s)， 9.34 (1H，s)，9·95 (1H，s) V-178 408 / (CD3OD) 2.65 (1H，s)，3·16 (2H，t)， 3.42-3.33 (4H，m)，3.98(2H，t)，4.18-4.05 (4H，m)，7·38 (1H，s)，7·83 (2H， s)，8.47 (1H，s)，8.76 (1H，s)，9.21 (1H， S) 丨 V-179 419 / (CD3OD) 3.03 (4H，d)，3.22-3.10 (2H， m)，3.97-3.80 (6H，m)，7.25- 7.13 (1H, m)，7.36 (1H，d)，7.79-7.51 (3H，m)， 8.27-8.17 (1H，m)，8.44 (1H，d)，8·95 (1H，d) V-180 436 / (CD3OD) 3.00 (2H, t), 3.44-3.33 (4H, m)，3·84 (2H，s)，4.18-4.00 (4H，m)， 6.99 (2H，t)，7·29 (2H，dd)，7·75 (2H， s)，8.38(1H，s)，9.18(1H，s) V-181 394 / (CD3OD) 3.43-3.33 (4H, m)5 4.14-3.93 (6H，m)，5·96 (1H，s)，6·39 (2H，d)， 7·22 (1H，d)，7.70 (2H，d)，8.07 (1H s) V-182 434 / (CD3OD) 2.90 (2H，t)，3.43-3.32 (4H， m)，3·77 (2H，s)，4.15-4.02 (4H，m)， 6.70 (2H，d)，7.10 (2H，d)，7.70 (2H，s)， 8·32 (1H，s)，9-08 (1H，s) 實例26
.〇 si \ 嘧吩-3-羧酸曱氧甲基醯胺： 將嘧吩-3-羧酸酯（10克，78毫莫耳）溶解於氣仿（500毫升） 96811.doc -191 - 200530251 ，93.6¾莫耳）處理，並加熱至
64%)。MS (ES+) 172。δΗ (d6 DMSO) 3.25 (3H，s)，3.64 中，以亞硫龜氯（6·83毫升 迴流2小時。然後藉著套管 中之韋瑞伯胺（1丨.4克，工 210.6毫莫耳）的溶液中。鍊 (3H，s)，7·43 (1H，d)，7·56 (1H，d)，8.25 (1H，s) 實例27
4-甲基·1_噏吩-3_基戊-；1酮： 在氮氣壓下，將鎂粉〇·49克，61·3毫莫耳）加至無水二 乙醚（100毫升）中。加入一個碘結晶（催化用的），接著加入 1-漠-3-甲基丁烷（6.3毫升，52·6毫莫耳）。藉著在3(rc下以 超音波震盪’開始反應，並容許同時迴流。一旦放熱反應 已經平息’便藉著套管將該混合物加至在無水二乙醚（1〇 愛升）中之嘍吩-3-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（7.50克，43.8毫 莫耳）的溶液中。一旦完成添加，便在室溫下攪拌該混合 物2小時。然後以飽和的氯化銨（2χ15()毫升）沖洗該反應混 合物。脫水（Na2S04)，並在真空中濃縮。藉著矽膠層析法 純化粗製的黃色油，產生無色油狀之標題化合物（1.5 5克， 96811.doc -192- 200530251 19/。）。δΗ (d DMSO): 0.88 (6H，d)，1·49 (2H，q)，1.56 (1H，m)，2·90 (2H，t)，7·49 (1H，d)，7·59 (1H，d)，8.50 (1H， s) o 實例28
(4-甲基_1_嘍吩_3_基-亞戊基胺氧基广乙酸： 在氮氣壓下，將4-甲基-1-,塞吩毫克， 1·78毫莫耳）溶解於無水甲醇（2〇毫升）中，以羧基甲氧基胺 半鹽酸鹽（194¾克’ l78毫莫耳）和氫氧化納…毫克，〇·89 毫莫耳）處理，並在室溫下攪拌4小時。在真空令移除溶 劑，亚以己烷濕磨所得的油，得到白色固體狀之標題化合 物（307 毫克 ’ 67%)。MS (ES+) 25。δΗ (d6 DMSO) 1·00 (6H，d)，1.45 (2H，q)，1.63 (1H，m)，2.75 (2H，t)，4.65 (2H， s)，7·39 (1H，d)，7.60 (1H，d)，7.86 (1H，s)，12·70 (1H，s)。 實例29
7,7_二甲基_6,7_二氩-5H_苯并[b],塞吩-4-酮： 將（4-甲基-1-,塞吩_3-基-亞戊基胺氧基 > 乙酸（2 n克， 8.5¾莫耳）加至〇·ιμ氲氧化鈉溶液（93.5毫升）中，並加熱 至迴流。逐滴加入在水（1()毫升）中之過硫酸鈉（3 ·45克， 96811.doc -193- 200530251 12.75耄莫耳）的溶液，並繼續加熱。在2小時之後，以無水 二乙醚（100毫升）萃取該反應混合物。然後以飽和的碳酸氫 納、水和鹽水沖洗有機層，脫水（Na2S04)並在真空中濃 縮。藉著矽膠層析法純化所得的油，得到無色油狀之標題 化合物（196毫克，13%)。MS (ES+) 18。δΗ (d6 DMSO) 1·42 (6H，s)，2·〇3 (2H，t)，2.60 (2H，t)，7.22 (1H，d)，7·42 (1H，d) 〇 實例30
3-(6,6-二甲基_5,6_二氫嘍吩并丨2,3-h】喹唑啉_2_基胺基）_苯 磺醯胺： 將7,7-二甲基7-二氫-5Η-苯并[b]嘍吩-4-酮（196毫克， 1.09毫莫耳）溶解於dME(5毫升）中，以布瑞德洛克氏試劑 (3 3 6彳放升’ 1 · 6 3宅莫耳）處理，並加熱至迴流12小時。然後 在真空中移除溶劑，得到橘色的固體，以戊烷濕磨，得到 貫色固體狀之烯胺酮（141毫克，55%)。MS (ES+) 236 2。 δΗ (d6 DMSO) 0.80-0.88 (6H，m)，2·87 (2H，s)，3.08 (6H， s)，7.19 (1H，d)，7.28 (1H，d)，7.48 (1H，s)。 將3-胍基-苯磺醯胺鹽酸鹽（225毫克，〇·9毫莫耳）溶解於 DMA(l〇毫升）中，以碳酸鉀（62毫克，〇·45毫莫耳）處理， 並加熱至50 °C 10分鐘。加入5-二甲胺基亞曱基_7,7-二曱基_ 96811.doc -194- 200530251 6,7-二氫-5H-苯并[b]嘧吩-4-酮（141毫克，0.6毫莫耳），並 將該反應混合物加入至迴流12小時。以乙酸乙酯（丨〇〇毫升） 萃取該混合物，並以水（2x100毫升）沖洗，脫水（Na2S〇4)並 濃縮，得到橘色的油。一開始藉著閃爍層析法純化，然後 藉著逆相 HPLC[Waters Delta_Pak C18，15微米，100A 管 柱，梯度10%-100%B(溶劑A :水，溶劑B ·· CH3CN)，10分 鐘内流速25毫升/分鐘]，得到白色固體狀之標題化合物（22 毫克，9%)。MS (ES+) 385.2。δΗ (d6 DMSO) : 1.30 (6H， · s)，2·85 (2H，s)，7·30 (2H，s)，7_36 (1H，d)，7·45 (1H，t)， 7.53 (1Η，d)，7·66 (1Η，d)，7·77 (1Η，d)，8.39 (1Η，s)，8·78 (1H，s)，9·90 (1H，s) 〇 實例31
A HN^^s〇2NH2
3-(8-羥基-5,6-二氫-喹唑啉基胺基）苯磺醯胺： 以布瑞德洛克氏試劑（9·44毫升，45·72毫莫耳）處理在無 水甲苯（5〇毫升）中之2-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-環己-2-烯_(6·9克，30.48毫莫耳）的混合物，在ii5°C下攪拌24 小時。在減低的壓力下濃縮該混合物，得到半固體棕色殘 餘物狀的2-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-6-二甲胺基亞甲 基-環己-2-烯酮，就這樣用在下一個步驟中。 以鹽酸鹽形式的3-胍基-笨磺醯胺（7.79克，31.09毫莫耳） 9681l.doc -195 - 200530251 和碳酸鉀（2.13克，15.54毫莫耳）處理在DMA(75毫升）中之 粗製2-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-6·二甲胺基亞甲基_ 環己-2-烯酮，並在110°C下攪拌該混合物20小時。在高真 空下蒸發該混合物，並以二氯甲烷（100毫升）濕磨，得到淡 黃色的沉澱物。過濾該沉澱物，在真空中濃縮母液，並藉 著閃爍層析法在矽膠上純化，以乙酸乙酯洗脫，得到黃色 固體狀之3-(8-羥基-5,6-二氫-喹唑啉-2-基胺基）苯磺酸胺 (0·63 克，6.5%)。MS (ES+) 319，MS (ES_)317。δΗ (d6 DMSO) 2.04-2.12 (2H，m)，2.66-2.74 (2H，m)，2.84-2.90 (2H，m)，7·33 (2H，s)，7·43 (1H，d)，7.48 (1H，t)，8.16 (1H， d)，8·25 (1H，s)，8.78 (1H，s)，10.25 (1H，s)。 實例32 ΝγΝ HNn^^S02NH2 3-(2•甲基_4,5·二氫m7,9i氮雜環戊[a】茶_8_基胺 基）-苯項醯胺·· 以溴（32微升，0.628毫莫耳）在氯仿（1毫升）中的溶液處 理在氣仿（1毫升）中之3_(8_羥基·5,6_二氫_喳唑啉基胺 基）苯磺醯胺（1〇〇毫克，0.314毫莫耳）的溶液，並在室1下 授拌該混合物2小時，得到不溶的黑色殘餘物。慢慢倒出 :剤，亚以在乙醇（3毫升）中之硫代乙醯胺（47毫克，0 6毫 莫耳）處理殘餘物。在8(rc下授拌該混合物3小時，並過 96811.doc 200530251 濾，得到黑色的固體（75毫克）。將該固體溶解於DMSO 中，並藉著逆相製備HPLC純化[Waters Delta-Pak C18，15 μΜ，100A管柱，梯度 1〇%-1〇〇% B(溶劑 A : 0.05% TFA在 水中，溶劑B : CH3CN)，在10分鐘内，以25毫升/分鐘]， 得到黃色的固體（6_9毫克），藉著閃燦層析法在矽膠上進一 步純化’以乙酸乙酯洗脫，得到淡黃色固體狀之標題化合 物（1.9毫克PMS (ES+) 374, MS (ESJ 372 〇δΗ (CD3OD) 2.78 (3H，s)，3·01-3·07 (2H，m)，3.10-3.16 (2H，m)，7.46 (1H，t)，7·53 (1H，d)，7.65 (2H，s，部分交換的），7.83 (1H， d)，8·27 (1H，s)，8.48 (1H，s)。 實例33
NfN 〇..〇 ΗΝ0^:νη2 3-(2-甲基-4,5-二氩塞唑并[4,5-h】喳唑啉-8-基胺基）_苯磺 醯胺： 以甲酸乙酯（0.146毫升，1.80毫莫耳）和2-甲基-5,6-二氫_ 4H-苯并，塞嗤_7_酮（〇·251克，15〇毫莫耳）處理在二乙醚（6 毫升）中的鈉（76毫克，3.33毫莫耳）。將該反應混合物冷卻 至〇C，並加入乙醇（0193毫升，3·30毫莫耳）。移開冰浴， 並在室溫下攪拌該反應混合物4小時。然後在真空中移除 溶劑’並將所得的粗產物拿到下一個步驟中，不需進一步 純化。 96811.doc -197- 200530251 將上述物溶解於無水DMA(5毫升）中，並以3-胍基-苯磺 醯胺鹽酸鹽（384毫克，ι·53毫莫耳）和粉末狀的碳酸鉀（1〇6 毫克’ 0.77¾莫耳）處理。將該混合物加熱至12〇。〇，並劇 无ί地稅拌12小日^。將該混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯 (20毫升）卒取，並以水（2χ2〇毫升）沖洗，脫水（MgS〇4)並在 真空中/辰細。一開始藉著閃燦層析法純化，然後藉著逆相 製備 HPLC 純化[Waters Delta-Pak C18，15 μΜ，100A 管 柱，梯度10%-100% Β(溶劑A : 0.05% TFA在水中，溶劑 B : CHgCN),在1〇分鐘内，以25毫升/分鐘]，得到黃色粉 末狀之標題化合物（20毫克）。MS (ES+) 374，MS (ES·) 372。δΗ (d6 DMSO) 2·73 (3H，s)，3·00 (4H，m)，7.31 (2H， s)，7.38 (1H，s)，7·46 (1H，t)，7·89 (1H，d)，8·36 (1H，s)， 8·41 (1H，s)，9·91 (1H，s)。 已經藉著貫質上類似在實例3 3中描述的那些方法，製備 各種其他的式III化合物。在下表丨6中概述這些化合物的特 徵數據，並包括HPLC、LC/MS(觀察值）和iHNMR數據。 在下表16中概述H NMR數據，其中除非另行指定，在 氘化的DMSO中在400兆赫茲處獲得NMR數據，並發現 與結構一致。化合物編號與在表3中列舉的化合物編號相 符合。 表16·選出之式III化合物的特徵數據 化合物編號 III-31 M+1(觀察值） 474
Rt (分鐘） 8.9 H，H，H (2GG 5 7 9 .0.3.3 丄 7· 8·5 ) ί， φ^-d ) (2(2(lh 2779. 5),3),0,3), Η，Η，Η，Η， (9C2GG .22.42.44.43 5.78. 96811.doc -198 - 200530251
III-32 445 7.5 2.87 (4Η，m)，3·54 (4Η，t)，3·74 (4Η，t)， 7·29 (2Η，s)，7·35 (1Η，m)，7.43 (1Η，t)， 7.89 (1Η，m)，8·16 (1Η，s)，8·41 (1Η，t)， 9·73 (1H，s) ΙΙΙ-33 431 8.4 1.21 (6H，t)，2.85 (4H，m)，3.54 (4H，q)， 7·28 (2H，s)，7·35 (1H，m), 7·43 (1H，t)， 7.87 (1H，m)，8.12 (1H，s)，8.42 (1H，t)， 9.66 (1H，s) ΙΙΙ-34 443 8.7 1.63 (6H，s)，2·84 (4H，m)，3·56 (4H，s)， 7·29 (2H，s)，7·35 (1H，d)，7.43 (1H，t)， 7.89 (1H，d)，8.13 (1H，s)，8·42 (1H，s)， 9·69 (1H，s) ΙΙΙ-35 472 7.1 1.44-1.54 (2H，m)，1·89-2·10 (4H，mm 2.16 (3H, s)5 2.67-2.74 (2H? m), 2.76-2_88 (4H，m)，3·58 (1H，br s)，7_27 (2H， s)，7·35 (1H，m)，7·42 (1H，t)，7·89 (1H， m)，8.10 (1H，s)，8.37-8.40 (2H，m)，9.64 (lH，s) ΙΙΙ-36 444 7.0 2.75-2.90 (8H，m)，3·47 (4H，t)，7.29 (2H，s)，7.35 (1H，d)，7·43 (1H，t)，7.89 (1H，d)，8_14 (1H，s)，8·41 (1H，s)，9.71 (1H，s) ΙΙΙ-37 486 7.1 2.06(3H，s)，2.80-2.93 (4H，m)，3.50-3.78 (8H，m)，7·29 (2H，s)，7.36 (1H，d)， 7·44 (1H，t)，7·89 (1H，d)，8·16 (1H，s)， 8.40 (lH，t)，9.72 (lH，s) | ΙΙΙ-38 390 6.4 2.95-3.05 (4H，m)，4·76 (2H，d)，6.22 (1H，t)，7·29 (2H，s)，7·39 (1H，d)，7.48 (1H，t)，7.94 (1H，d)，8.39 (2H，s)，9.90 (1H，s) ΙΙΙ-39 458 7.7 2.24 (3H，s)，2.44 (4H，t)，2·86 (4H，m)， 3·55 (4H，t)，7.29 (2H，s)，7.35 (1H，m)， 7.43 (1H，t)，7.89 (1H，m)，8·15 (1H，s)， 8.40 (lH，t)，9.72 (lH，s) ΙΙΙ-40 513 8.1 2·24 (3H，s)，2.44 (4H，t)，2.86 (4H，m)， 2·92 (3H，s)，3.15 (3H，s)，3·55 (4H，t)， 7.26 (1H，m)，7.39 (1H，t)，7·92 (1H，dd)， 8.15 (1H，s)，8.20 (1H，s)，8.30 (1H，t)， 9·68 (1H，s) 96811.doc -199- 200530251 實例34
7- 氧基-4,5,6,7-四氫-苯并嘧唑_2_羧酸乙酯： 將在说啶（20毫升）中之2-溴-環己烷_1，3_二酮（3·84克， 21.10毫莫耳）和硫代草胺酸乙酯（1.339克，1〇〇5毫莫耳）的 混合物加熱至5〇。(：過夜。在真空中濃縮粗製的反應混合 鲁#; ’溶解於：氯甲烧巾，並以水和鹽水沖洗。將有機萃取 物覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮。藉著矽膠層析 法純化殘餘物，以EtOAc :己烷（30:70)洗脫，得到標題化 合物’產量20%(0.45克）。MS (ES+) 226。δΗ (CDC13) 1 47 (3H，t)，2.28 (2H，四重峰），2.71 (2H，t)，3.18 (2H，t)， 4·53 (2H，q) 〇 實例35
NfN 〇..〇 i〇rNH2 8- (3-胺磺醯基_苯胺基）-4,5-二氫〇塞吩并[4,5-h】喳唑啉 羧酸乙酯： 在氧基-4,5,6,7-四氫-苯并p塞唑-2-羧酸乙酯（〇1128 克’ 〇·5〇毫莫耳）中加入dmF/DMA溶液（3毫升），並在氮氣 下迴流該混合物丨小時。在真空中濃縮該反應混合物，並 將所得的粗產物二甲胺基亞曱基_7_氧基-4,5,6,7_四氣_ 96811.doc -200- 200530251 苯并噻唾-2-羧酸乙酯）拿到下一個步驟，不需進一步純 化。將上述物溶解於無水DMA(3毫升）中，並以3-胍基-苯 績驢胺鹽酸鹽（128毫克，〇·51毫莫耳）和粉末狀之碳酸鉀 (35毫克’ 〇·26毫莫耳）處理。將該混合物加熱至i20°C，並 劇烈地攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫，並以水稀 釋。過濾所得的固體，以更多的水，一點點ipr〇H和Et20 沖洗。藉著矽膠純化粗製的固體，得到棕色固體狀之標題 化合物’產量 24%(52 毫克）。MS (ES+) 432，MS (ES-) φ 430。δΗ (d6 DMSO) 1.36 (3Η，t)，3.05 (2Η，t)，3.17 (2Η，t)， 4.42 (2H，q)，7·33 (2H，s)，7·41 (1H，d)，7.50 (1H，t)，7.89 (1H，d)，8·43 (1H，t)，8·52 (1H，s)，10.04 (1H，s)。 實例36 OEt
8-(3-胺磺醯基-苯胺基）-,塞吩并[4,5_h】喹唑啉_2_羧酸 酯： 在氮氣下，迴流在無水1，4-二噚烷（30毫升）中之8_(3_ 磺醯基-苯胺基）-4,5-二氫-嘧吩并[4,5_h]喹唑啉_2_羧酸 酯（609毫克，1·41毫莫耳）和2,3_二氯_5,6_二氰基]，2 = (480毫克，2.12毫莫耳）的懸浮液2小時。將該反應混合 冷卻至室溫，並過濾DDQ殘餘物。在真空中濃縮母夜Υ 以EtOAc、MeOH和DCM的混合物濕磨所得的粗製殘 968il.doc -201 - 200530251 物。過濾所得的固體’得到5 2 3宅克（8 6 %產量）黃色固體狀 之標題化合物。MS (ES+) 430，MS (ES·) 428。δΗ (d6 DMSO) 1·42 (3H，t)，4·51 (2H，q)，7·37 (2H，s)，7.52 (1H， d)，7.60 (1H，t)，8.09 (1H，d)，8·14 (2H，s)，8.70 (iH，s)， 9·55 (1H，s)，1〇·59 (1H，s) 〇 實例37
8-(3-胺績醯基-苯胺基塞吩并[4,5-h】p奎嗤淋-2-缓酸： 將8-(3-胺磺醯基-苯胺基）-嘧吩并[4,5-h]喹唑啉_2-叛酸 乙酯（494毫克，I.15毫莫耳）懸浮於EtOH(30毫升）和ιΝ氫氧 化鈉（20毫升）的混合物中，並在室溫下攪拌該混合物12小 時。在真空中移除EtOH，並以IN HC1(20毫升）中和殘餘的 粗製混合物。過濾所得的固體，並在真空下脫水，得到 0.473 克的掠色固體。MS (ES ) 402，MS (ES_) 400。(d6 DMSO) 7.37 (2H, s)? 7.50 (1H? d)? 7.60 (1H, t), 8.06 (2H, s)，8.16 (1H，d)，8·62 (1H，s)，9·50 (1H，S)，10·52 (1H，s)， 14.80 (1H，br s) ° 實例38 968ll.doc -202- 200530251 {l-[8-(3-胺項醯基-苯胺基）-p塞吩并[4,5-h】〃奎嗅琳-2-幾基】 吡咯啶-3-基}_胺基甲酸第三-丁酯： 將一異丙基乙胺（68微升，〇·39毫莫耳）加至在二甲芙甲 酿胺（1毫升）中之8-(3-胺磺醯基-苯胺基）_噻吩并[4,5-11]峻 唑啉-2-羧酸（78毫克，0.19毫莫耳）、3-(第三-丁氧羰基胺 基）峨略°定（36.2宅克’ 0.19毫莫耳）和PyBrop(91毫克，〇 19 毫莫耳）的混合物中。在室溫下攪拌該反應混合物12小 時。在減低的壓力下濃縮該反應，再溶解於異丙醇（約1〇 毫升）中，並加入水（約5毫升）。藉著過濾分離所形成的沉 殿物’並以水（1x5毫升）、稀釋的NaHS〇4(lx5毫升）、水 (1x5毫升）、飽和的Na2C03(lx5毫升）' 水（1X5毫升）、異丙 醇（1x5毫升）、二乙醚（4x5毫升）沖洗，得到黃色的粉末（87 毫克，80%產量）。MS (ES+) 570, MS (ES·) 568。 實例39
NfN 0〇
HN0S：N 3_[2-(3-胺基11比洛咬_1_擬基）-|1塞唾[4,5-11卜奎唾淋-8_基胺基】-苯項醯胺： 將二氟乙酸（1毫升）加至在二氯甲烧（1毫升）中之 (3-胺磺醯基-苯胺基）-嘧吩并[4,5-h]喹唑啉-2-羰基]-吡咯 咬-3-基卜胺基甲酸第三-丁酯（87毫克，〇15毫莫耳）的懸浮 液中。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。在減低的壓力 96811.doc -203 - 200530251
下？辰細纟亥浴液’並精著逆相势借Γ^4· /L & 2S 柯可义子目衣備HPLC純化殘餘物[Waters
Delta-Pak C18，15 μΜ，100A管柱，梯度 1〇%-l〇〇% b(溶 劑A : 0.05% TFA在水中，溶劑B ·· CH3cN)，在ι〇分鐘 内，以25毫升/分鐘]，得到黃色固體狀之標題化合物。ms (ES+) 470, MS (ES-) 468 〇 δΗ (d6 DMSO) 2.0-2.5 (4H? m), 3.70-4.05 (3H，m)，4.31-4.44 (2H，m)，7.37 (2H，s)，7.52 (1H，d)，7.60 (1H，s)，8·02-8·13 (6H，m)，8.69 (1H，s)，9.55 (1H，d)，10.57 (1H，s)。 已經藉著貫質上類似在實例3 8和3 9中描述的那些方法， 製備各種其他的式V化合物。在下表丨7中概述這些化合物 的特徵數據，並包括HPLC、LC/MS(觀察值）和iH NMR數 據。 在下表17中概述4 NMR數據，其中除非另行指定，在 氘化的DMSO中在400兆赫茲處獲得iH NMR數據，並發現 與結構一致。化合物編號與在表5中列舉的化合物編號相 符合。 表17·選出之式V化合物的特徵數據 化合物編號 M+1(觀察值） Rt (分鐘） ^-NMR V-177 760917 484 6.4 1·50-1·67 (2H，m)，2·00-2·15(2Η，m)， 3.00-3.13 (1Η，m)，3.30-3.50 (2Η，m)， 4.52-4.58 (1H，m)，5.09-5.15 (1H，m)， 7.37 (2H，s)，7·51 (1H，d)，7.59 (1H， t), 7.92 (3H, br s)5 8.02-8.13 (3H5 m)5 8.74 (1H，s)，9.55 (1H，s)，10.58 (1H， s) V-178A 470 / 3.25-3.35 (4H，m)5 3.94 (2H，s)，4.56 (2H，s)，7·34 (2H，s)，7.49 (1H，d)， 7.58 (1H，t)，8.02-8.13 (3H，m)，8.73 (1H，s)，8.92 (2H，s)，9.56 (1H，s)， 10.59 (1H，s) 96811.doc -204- 200530251 實例40
2-二甲胺基亞甲基-環己燒-l，3-二酮：在室溫下授掉考 己烷-1，3-二酮 2_24 克（0.02 莫耳）i*DMF-DMA 11.9 克（〇 γ 耳）的MeCN溶液4小時。在減低的壓力下移除溶劑，並在 下一個步驟中使用該產物，不需純化。 1-甲基-1’3、5,6,7,7&-六氫-〃5丨嗤-4_酮：在室溫下搜掉甲 基耕0.046克（0.01莫耳）和2-二甲胺基亞甲基-環己燒」3 -二 酮1.67克（0.01莫耳）的MeOH溶液1小時，然後在5〇°c下授 拌1小時。完成代表該反應之粗製材料的NMR。整理：以 乙酸乙酯稀釋該反應混合物，並以鹽水沖洗。利用MgS〇4 將有機相脫水，並旋轉汽化溶劑。通過矽膠過濾粗產物， 獲得1 · 〇 3克純的產物，產量6 9 %。
5-羥基亞甲基_1_甲基-•六氫^丨唑酮：將 布瑞德洛克氏試劑1.79克（0.010莫耳）加至1-甲基-l，3a，5,6,7,7a-六氫 唑-4-酮 1〇3 克（0.00686莫耳）的 MeCN 96811.doc -205 - 200530251 溶液中，並在75°C下攪拌該混合物2小時。薄層層析法指 出起始物質是主要的成分，因此加入3當量的dmf_dma， 並在80 C下攪拌該反應混合物過夜。蒸發溶劑，並在下一 個步驟中使用粗製的材料。 3-(7-甲基-5,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-h】喹唑啉-2-基胺基）- 紛.將10當量的N-(3-經基-苯基）-胍加至粗製之％經基亞甲 基-1-甲基-1，3&，5,6,7,7〇;-六氫-4丨唑-4-酮的〇]\^溶液中，在 1 〇〇 C下攪拌該反應混合物過夜。lc/MS指出兩個高峰之 一是想要的產物。直接將反應混合物的DMF溶液注射到 prep HPLC内，只有純化一部分的產物混合物。 實例41
5-二甲胺基亞胺基-6,7-二氫-5H-苯并[1，2,5】嘮二唑_4-酮： 在室溫下攪拌4,5,6,7-四氫-2，1，3-苯并嘮二唑-仁酮1克 (0.00725莫耳）和布瑞德洛克氏試劑1.89克（0.0 109莫耳）的 96811.doc -206- 200530251 THF溶液2天。過濾結晶沉澱物，以THF沖洗，並脫水，獲 得0·8克想要的產物，產量為57%。 3-(4,5-二氫_2-噚_1，3,7,9-四氮雜_環戊|>]萘_8_基胺基）-紛·在110C下撥拌5-二甲胺基亞胺基-6,7 -二氫-5 Η-苯并 [1，2,5]噚二唑-4-酮〇·ΐ克（0·00052莫耳）和3當量Ν_(3_羥基， 苯基）-胍的DMF溶液過夜，藉著將該應溶液直接注 射到prep HPLC内，純化終產物。 實例42
CN
THF 迴流
CN
1.DMF-DMA，MeCN，迴流 2· X DMF, 120 °C H2N 八 NH
CN
〇=S η 〇 ΝΗ2 3-二甲胺基-4·噚·4,5,6,7_四氫-苯并[c卜塞吩4-腈：
在密封的試管中，將在THF中之3_甲基次磺醯基_4_嘮-φ 4,5,6,7-四氫-笨并⑷,塞吩_丨_腈（〇·446克）和二甲胺（過量）的 浴液加熱至80。(：1〇天。含水處理和層析純化，得到〇2克3_ 二甲胺基-4-巧-4,5,6,7-四氫-苯并塞吩小腈（45%)。 3-(3-氪基-ΐ_二甲胺基-4,5_二氫_2•嘧_7,9_二氮雜_環戊 【&】各-8-基胺基）_笨績醯胺 級3:一曱胺基嘮_4,5,6,7-四氫-苯并[c],塞吩腈 〇·2克（0.9莫耳）和過量]〇]^17_1)1^八在MeCN中的溶液過夜。 蒸發溶劑，並在下一個步驟中使用，不需純化。 96811.doc -207- 200530251 2.在DMF中，將粗製的烯胺酮與3-胍基-苯磺醯胺一起加 熱至120t過夜。在含水處理之後，藉著製備HPLC純化產 物。 實例43 :其中X為-CH2CH2-，η為〇且Cy1為可視需要經取 代之苯基的化合物之代表性合成：
(Τ)η-ΝΗ (C) (WRV)y
ΝγΝ HN、(T)n-Cy1 58 2-二甲胺基亞甲基-3,4_二氫-211-莕_1_酮（57): 在90°C下攪拌在MeCN和20當量DMF_DMA中之3,4-二氮-2H-萘-1 -酮的溶液過夜。薄層層析法指出幾乎沒有想要的 產物’因此加入1.2當量的布瑞德洛克氏試劑，並在8〇c下 挽拌該反應混合物過夜。在減低的壓力下移除溶劑，將粗 製的材料用在下一個步驟中，不需進一步純化。 (5,6-二氫-苯并[h】喹唑琳_2_基）-苯基-胺（58): 在110C下攪拌在5毫升DMF和3當量N-笨基-胍中之2-二 甲胺基亞甲基-3,4-二氫Hi-酮1〇〇毫克的溶液過夜， 藉著直接將該DMF反應溶液注射到prep HpLC内純化產 物0 96811.doc -208 - 200530251 生物學實例 實例1 :曙光-2抑制測定： 針對其抑制曙光-2的能力，使用標準偶聯酵素測定（Fox 等人，Protein Sci·，（1998) 7，2249)，篩選化合物。在 100 mM Hepes (pH 7.5)，10 mM MgCl2，1 mM DTT，25 mM NaCl，2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸，300 μΜ NADH，30微克/毫 升丙酮酸激酶和10微克/毫升乳酸脫氫酶的混合物中進行 測定。在測定中的最終受質濃度為400 μΜ ATP (Sigma Chemicals)和 570 μΜ 肽（肯普肽（Kemptide)，American Peptide，Sunnyvale，CA)。在 30°C 和在 40 nM 曙光-2 的存在 下進行測定。 製備含有上文列舉之所有試劑，除了曙光-2和感興趣之 受試化合物以外的測定母緩衝溶液。將55微升的母液放在 96孔培養盤中，加入2微升含有連續稀釋之受試化合物的 DMSO母液（通常從7·5 μΜ之終濃度開始）。在30°C下預先 培養該盤10分鐘，並藉著加入10微升曙光-2開始反應。在 10分鐘的過程中，利用分子裝置SpectraMax Plus培養盤讀 取器，判定最初的反應速率。利用Prism套裝軟體 (GraphPad Prism 3.0cx版，Macintosh，GraphPad Software， San Diego California，USA)，從非-線性迴歸分析，計算 IC50和Ki數據。 使用上述的測定方法，顯示本發明的化合物抑制曙光-2。通常，本發明之化合物對曙光-2的抑制作用是有效 的0 96811.doc -209 - 200530251 實例2 : CDK-2抑制測定 針對其抑制Cdk2/週期素A的能力，使用標準偶聯酵素測 定（Fox等人，Protein Sci·，（1998) 7，2249)，篩選化合物。 在 25 mM Hepes(pH 7.5)，10 mM MgCl2，0.5 mM DTT, 2·5 mM磷酸烯醇丙酮酸，300 μΜ NADH，30微克/毫升丙酮酸 激酶和10微克/毫升乳酸脫氫酶的混合物中進行測定。在 測定中的最終受質濃度為500 μΜ ATP(Sigma Chemicals)和 _ 1 50 μΜ肽（組織蛋白 HI，Upstate Biotechnology，UK)。在 _ 3 0°C和在9 nM Cdk2/週期素的存在下進行測定。 製備含有上文列舉之所有試劑，除了 ATP和感興趣之受 試化合物以外的測定母緩衝溶液。將60微升的母液放在96 孔培養盤中，加入2微升含有連續稀釋之受試化合物的 DMSO母液（通常從7.5 μΜ之終濃度開始）。在30°C下預先 培養該盤10分鐘，並藉著加入5微升ATP開始反應。在10分 鐘的過程中，利用分子裝置SpectraMax Plus培養盤讀取 • 器，判定最初的反應速率。利用Prism套裝軟體（GraphPad Φ
Prism 3.0cx版，Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非-線性迴歸分析，計算IC50和Ki數 據。 使用上述的測定方法，顯示本發明的化合物抑制CDK- 2 °通常’本發明之化合物對cdK-2的抑制作用是有效 的。 實例3 : oKIT的抑制作用 針對其抑制c-KIT活性的能力，使用計算放射性之濾紙- 96811.doc -210- 200530251
結合測定來篩選化合物。該測定監視倂入受質聚（Glu， Tyr)4:l(pE4Y)内的 33p。在含有 1〇〇 mM HEPES(pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，1 mM DTT，0.01% BSA和 2.5% DMSO的溶液中進行反應。在測定中的最終受質濃度為700 μΜ ATP和0.5毫克/毫升PE4Y(兩者皆得自Sigma Chemicals， St Louis，MO)。化合物的終濃度通常是在〇·〇ι到5 μΜ之 間。通常藉著從受試化合物的10 mM DMSO母液來製備連 續稀釋，進行12-點的滴定。在室溫下進行反應。 製備兩個測定溶液。溶液1含有100 mM HEPES(pH 7.5)， 10 mM MgCl2，25 mM NaCl，1 毫克 / 毫升 pE4Y和 1·4 mM ATP(每個反應含有0.5微居里[γ-33Ρ]ΑΤΡ)。溶液2含有100 mM HEPES(pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，2 mM DTT，0.02% BSA和25 nM c-KIT。藉著混合33微升溶液1和 1·65微升受試化合物，在96孔培養盤上跑測定。利用33微 升溶液2開始該反應。在室溫下培養20分鐘之後，以50微 升含有0.2 mM ΑΤΡ的10% TCΑ使該反應中止。然後將所有 的反應體積移至濾、盤上’並藉著得自TOMTEC(Hamden， CT)的 Harvester9600，以 5% TCA沖洗。藉著packard Top Count Microplate閃燦計數器（Meriden，CT)分析倂入pE4y 内的33P含量。使用Prism軟體套用數據，得到ic50或Ki。 通常，本發明之化合物對c-KIT的抑制作用是有效的。 實例4 : cMET抑制測定 針對其抑制cMet激酶活性的能力，使用標準偶聯酵素測 定（Fox等人，Protein Sci·，1998 7, 2249)，篩選化合物。在 96811.doc -211 - 200530251 含有 100 mM HEPES(pH 7.5)，10 mM MgCl2, 25 mM NaCl， 300 μΜ NADH，1 mM DTT和1.5% DMSO的溶液中進行反 應。在測定中的最終受質濃度為200 μΜ ATP(Sigma Chemicals， St Louis， MO)和 10 μΜ 聚 Glu/Tyr(Sigma Chemical Company，St Louis)。在 30°C 和 80 nM cMet下進行 反應。偶聯酵素系統之成份的終濃度為2.5 mM磷酸烯醇丙 酮酸，300 μΜ NADH，30微克/毫升丙酮酸激酶和10微克/ 毫升乳酸脫氫酶。 製備含有上文列舉之所有試劑，除了 ΑΤΡ和本發明之受 試化合物以外的測定母緩衝溶液。在30°C下，在96孔培養 盤中，將測定母緩衝溶液（175微升）與5微升終濃度跨越 0.006 μΜ至12.5 μΜ的本發明之受試化合物一起培養10分 鐘。通常藉著在後代培養盤中，以DMSO製備本發明化合 物的連續稀釋（從10 mM化合物母液），進行12點滴定。藉 著加入20微升ATP開始反應（終濃度200 μΜ)。在30°C下， 在10分鐘内，使用分子裝置Spec tramax培養盤讀取器 (Sunnyvale，CA)獲得反應速率。從做為抑制劑濃度之函數 的速率數據來判定Ki值。 使用上述的測定方法，顯示本發明的化合物抑制cMet。 通常，本發明之化合物對cMet的抑制作用是有效的。 實例5 : ERK抑制測定 藉著分光光度偶聯-酵素測定，測定化合物的ERK2之抑 制作用（Fox等人，Protein Sci·，1998 7，2249)。在該測定 中，在30°C下，在含有10 mM MgCl2，2.5 mM磷酸烯醇丙 96811.doc -212- 200530251 酮酸，200 μΜ NADH，150微克/毫升丙酮酸激酶，50微克 /毫升乳酸脫氫酶和200 μΜ爾凱肽（erktide)肽的0.1 Μ HEPES缓衝溶液（pH7.5)中，將固定濃度之激活ERK2(10 ηΜ)與在DMSO(2.5%)中之各種濃度的本發明化合物一起培 養10分鐘。藉著加入65 μΜ ATP開始反應。監視在340 nM 處之吸光度降低的速率。從做為抑制劑濃度之函數的速_ 數據來判定Ki值。
通常，本發明之化合物對ERK-2的抑制作用是有效的。 實例6 : FLT-3抑制測定 針對其抑制FLT-3活性的能力，使用計算放射性之濾紙· 結合測定來篩選化合物。該測定監視倂入受質聚（Glu，
Tyr)4:l(pE4Y)内的 33P。在含有 1〇〇 mM HEPES(pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，1 mM DTT，0·01% BSA和 2.5% DMSO的溶液中進行反應。在測定中的最終受質濃度為9〇 μΜ ATP和0.5毫克/毫升PE4Y(兩者皆得自Sigma Chemicals， St Louis，MO)。本發明化合物的終濃度通常是在〇·〇ι到5 μΜ之間。通常藉著從受試化合物的1〇 mM DMSO母液來製 備連續稀釋，進行12-點的滴定。在室溫下進行反應。 製備兩個測定溶液。溶液1含有100 mM HEPES(pH 7·5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，1 毫克 /毫升 pE4Y和 180 μΜ ATP (每個反應含有〇·3微居里〇33P]ATP)。溶液2含有 100 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT，0.02% BSA和3 nM FLT-3。藉著混合50微升溶液1和 2.5微升本發明之化合物，在96孔培養盤上跑測定。利用 96811.doc -213 - 200530251 溶液2開始該反應。在室溫下培養20分鐘之後，以50微升 含有0.4 mM ATP的20% TCA使該反應中止。然後將所有的 反應體積移至濾盤上，並藉著得自TOMTEC(Hamden，CT) 的 Harvester9600，以 5% TCA 沖洗。藉著 Packard Top Count Microplate 閃燦計數器（Meriden，CT)分析倂入 pE4y 内的33P含量。使用Prism軟體套用數據，得到ic5〇或Ki。
使用上述的測定方法，顯示本發明的化合物抑制FLT-3。通常，本發明之化合物對FLT-3的抑制作用是有效的。 實例7 : GSK-3抑制測定 針對其抑制GSK-3iS的能力，使用標準偶聯酵素測定（Fox 等人，Protein Sci·，（1998) 7，2249)，篩選化合物。在 100 mM Hepes(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl，2.5 mM礎酸烯醇丙酮酸，300 μΜ NADH，30微克/ 毫升丙酮酸激酶和10微克/毫升乳酸脫氫酶的混合物中進 行測定。在測定中的最終受質濃度為60 μΜ ATP(Sigma Chemicals)和 300 μΜ肽（HSSPHQS (P03H2) EDEEE，American Peptide，Sunnyvale，CA)。在 30°C 和在 35 nM GSK-3/5 的存 在下進行測定。 製備含有上文列舉之所有試劑，除了 ATP和感興趣之受 試化合物以外的測定母緩衝溶液。將60微升的母液放在96 孔培養盤中，加入2微升含有連續稀釋之受試化合物的 DMSO母液（通常從7.5 μΜ之終濃度開始）。在30°C下預先 培養該盤10分鐘，並藉著加入5微升ATP開始反應。在10分 鐘的過程中，利用分子裝置§pectraMax Plus培養盤.讀取 968ll.doc -214- 200530251 器，判定最初的反應速率。利用Prism套裝軟體（GraphPad Prism 3.0cx版，Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非-線性迴歸分析，計算IC50和Ki數 據。
通常，本發明之化合物對GSK-3的抑制作用是有效的。 實例8 : JAK抑制測定 方法A 使用由 G.R. Brown等人，Bioorg. Med. Chem. Lett· 2000, 10，575-579描述的方法，以下列方式，針對其抑制JAK活 性的能力來篩選本發明之化合物。在Maxisorb培養盤内， 預先在4°C下塗覆聚（Glu，Ala，Tyr)6:3:l，然後以磷酸緩衝 之生理鹽水0.05%和吐溫（PBST)沖洗，加入2 μΜ ATP，5 mM MgCl2和在DMSO中之本發明化合物的溶液。以JAK酵 素開始反應，並在30°C下培養該盤60分鐘。然後以PBST沖 洗該盤，加入1〇〇微升HRP-共軛的4G10抗體，並在30°C下 培養該盤90分鐘。再度以PBST沖洗該盤’加入1〇〇微升 TMB溶液，並在30°C下培養該盤另外30分鐘。加入硫酸 (100微升的1M溶液）中止該反應，並在450毫微米處讀取該 盤，獲得光密度，用來分析判定IC5G值和Ki值。
方法B JAK-3測定組份： ’激酶緩衝溶液’ ：100 mM HEPES pH 7.4 ; 1 mM DTT ; 10 mM MgCl2 ; 25 mM NaCl ; 0.01% ; BSA。 1 nM JAK3(酵素） 96811.doc -215- 200530251 1 μΜ聚（Gly)4Tyr(受質） 5 μΜ ATP(受質，200微居里/微莫耳ATP) 程序： 在96孔聚碳酸酯培養盤的每個孔中加入1.5微升候選的 JTAK3抑制劑，連同50微升含有2 μΜ聚（Glu)4Tyr和10 μΜ ATP的激酶緩衝溶液。然後將其混合，並加入5 0微升含有2 nM JAK-3酵素的激酶緩衝溶液，開始反應。在室溫（25t) 下20分鐘之後，以50微升20%三氯乙酸（TCA)中止該反 _ 應，其亦含有0.4 mM ATP。然後使用TomTek細胞收穫 器，將每孔中全部的内容物都移至96孔玻璃纖維濾盤上。 在沖洗之後，加入60微升閃燦液，並在Perkin Elmer Top 計數器上檢測33P併入。 JAK-2測定： 按照上文，除了終聚（Glu)4Tyi*濃度為15 μΜ，且終ATP 濃度為12 μΜ。 通常，本發明化合物對於JAK(特別是JAK-3)的抑制作用 β 是有效的。 實例9 : SRC抑制測定 針對其抑制Six的能力，使用標準偶聯酵素測定（Fox等 人，Protein Sci·，（1998) 7, 2249)，篩選化合物。在 25 mM Hepes(pH 7.5)，10 mM MgCl2, 2·2 mM DTT，2.5 mM磷酸烯 醇丙酮酸，300 μΜ NADH，30微克/毫升丙酮酸激酶和10微 克/毫升乳酸脫氫酶的混合物中進行測定。在測定中的最 終受質濃度為100 μΜ ATP(Sigma Chemicals)和0.28毫克/毫 96811.doc -216- 200530251 升肽（聚 4Glu:Tyr，Sigma Chemicals)。在 30°C 和在 25 nM Src的存在下進行測定。 製備含有上文列舉之所有試劑，除了肽和感興趣之受試 化合物以外的測定母緩衝溶液。將60微升的母液放在96孔 培養盤中，接著加入2微升含有連續稀釋之受試化合物的 DMSO母液（通常從7.5 μΜ之終濃度開始）。在3CTC下預先 培養該盤10分鐘，並藉著加入5微升肽開始反應。在10分 鐘的過程中，利用分子裝置SpectraMax Plus培養盤讀取 器，判定最初的反應速率。利用Prism套裝軟體（GraphPad Prism 3.0cx版，Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非-線性迴歸分析，計算IC50和Ki數 據。 通常，本發明之化合物對Src的抑制作用是有效的。 實例10 : LCK抑制測定： 測定做為純化自牛胸腺之lck激酶（得自Upstate Biotechnology，目錄編號14-106)之抑制劑的化合物。藉著 在將得自ATP之33P併入組合物Glu:Tyr=4:(Sigma，目錄第 P-0275號）之隨機聚Glu-Tyr聚合物受質的酪氨酸内之後， 監視lck激酶活性。下列的是測定組份之終濃度：0.05M HEPES，pH 7.6，10 mM MgCl2, 2 mM DTT，0.25 毫克/毫升 BSA，10 μΜ ATP(每個反應1-2微居里33P-ATP)，5毫克/毫 升聚Glu-Tyr和1-2單位的lck激酶。在代表性的測定中，預 先混合ATP以外的所有反應組份，並等分至測定盤孔内。 將溶解於DMSO中的抑制劑加至孔中，得到2.5%之終 96811.doc -217- 200530251 DMSO濃度。在30°C下培養測定盤l〇分鐘，然後以33P_ATP 開始反應。在反應20分鐘之後，以150微升含有20 mM Na3P04的10%三氯乙酸（TCA)中止該反應。然後將已經中 止的試樣移至安裝在濾、盤真空歧管上的96-孔濾盤 (Whatman，UNI-Filter GF/F玻璃纖維濾紙，目錄第 7700-3310號）。以含有20 mM Na3P04的10% TCA沖洗濾盤四 次，然後以甲醇沖洗四次。然後在每孔中加入200微升的 閃爍液。密封該盤，並在TopCount閃燦計數器上定量與濾 紙有關之放射性的含量。 通常，本發明之化合物對LCK的抑制作用是有效的。 實例11 : SYK抑制測定： 針對其抑制Syk的能力，使用標準偶聯酵素測定（Fox等 人，Protein Sci·，（1998) 7，2249)，篩選化合物。在 1〇〇 mM Hepes(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 25 mM NaCl，2.5 mM鱗酸烯醇丙酮酸，300 μΜ NADH，30微克/ 毫升丙酮酸激酶和1 〇微克/毫升乳酸脫氫酶的混合物中進 行測定。在測定中的最終受質濃度為100 μΜ ATP(Sigma Chemicals)和 20 μΜ肽（聚 4Glu:Tyr，Sigma Chemicals)。在 30°C和在20 nM Syk的存在下進行測定。 製備含有上文列舉之所有試劑，除了 Syk酵素和感興趣 之受試化合物以外的測定母緩衝溶液。將55微升的母液放 在96孔培養盤中，接著加入2微升含有連續稀釋之受試化 合物的DMSO母液（通常從7·5 μΜ之終濃度開始）。在3〇。〇 下預先培養該盤10分鐘，並藉著加入1〇微升Syk酵素開始 96811.doc -218- 200530251 反應。在10分鐘的過程中，利用分子裝置SpectraMax Plus 培養盤讀取器，判定最初的反應速率。利用Prism套裝軟 體（GraphPad Prism 3.0cx 版，Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非-線性迴歸分 析，計算IC50和Ki數據。 通常，本發明之化合物對SYK的抑制作用是有效的。 實例12 : ITK抑制測定： 使用以放射性為基礎、分光光度或α筛選測定，評估本 發明之化合物做為人類Itk激酶的抑制劑。
Itk抑制測定：以放射性為基礎之測定（方法A) 在 100 mM HEPES(pH 7.5)，10 mM MgCl2, 25 mM NaCl， 0.01% BSA和1 mM DTT的混合物中進行測定。終受質濃度 為 15 μΜ [γ-33Ρ] ATP (400 微居里 33P ATP/微莫耳 ΑΤΡ， Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和 2 μΜ肽 (SAM68蛋白質 Δ332-443)。在 25°C 下，在 30 nM Itk的存在 下進行測定。製備含有上文列舉之所有試劑，除了 ATP和 感興趣之受試化合物以外的測定母緩衝溶液。將50微升母 液放在96孔培養盤中，接著加入1.5微升含有連續稀釋之 受試化合物的DMSO母液（通常從15 μΜ之終濃度開始，2-倍連續稀釋）。在25°C下預先培養該盤1〇分鐘，並藉著加 入50微升[γ-33Ρ]ΑΤΡ開始反應（終濃度15 μΜ)。 在10分鐘後藉著加入50微升TCA/ATP混合物（20% TCA ’ 0·4 mM ΑΤΡ) ’中止該反應。在加入整個反應混合 物（150微升）之前，先以50微升Milli Q水處理UniHlter 96811.doc -219- 200530251 GF/C 96孔培養盤（Perkin Elmer Life Sciences，目錄第 6005174號）。以200微升Milli Q水沖洗該盤，接著以200微 升TCA/ATP混合物（5% TCA，1 mM ATP)。再重複該沖洗 循環2次。在脫水之後，在閃爍計數（1450 Microbeta液體 閃爍計數器，Wallac)之前，先在孔中加入30微升Optiphase ’SuperMix’液體閃爍雞尾酒（Perkin Elmer)。
利用 Prism套裝軟體（GraphPad Prism 3.0cx版，Macintosh， GraphPad Software，San Diego California，USA) ’ 從原始速 率數據的非-線性迴歸分析，計算IC50數據。
Itk抑制測定：α篩選測定（方法B) 在 20 mM MOPS(pH 7.0)，10 mM MgCl2，0.1% BSA和 1 mM DTT的混合物中進行測定。在測定中的最終受質濃度 為 100 μΜ ATP(Sigma Chemicals)和 2 μΜ肽（生物素基化的 SAM68 Δ332-443)。在25°C和在10 nM Itk的存在下進行測 定。製備含有上文列舉之所有試劑，除了 ATP和感興趣之 受試化合物以外的測定母緩衝溶液。將25微升母液放在96 孔培養盤的各孔中，接著以一式兩份，加入1微升含有連 續稀釋之受試化合物的DMSO(通常從15 μΜ之終濃度開 始）（終DMSO濃度2%)。在25°C下預先培養該盤10分鐘，並 藉著加入25微升ATP開始反應（終濃度1〇〇 μΜ)。在以ATP 開始之前，先藉著在含有測定母緩衝溶液和DMSO的對照 組孑L中，力α入5微升500 mM EDTA，來判定背景計數。在 30分鐘後，藉著在含有50 mM EDTA的MOPS緩衝溶液（20 mM MOPS(pH 7.0), 1 mM DTT，10 mM MgCl2, 0.1% BSA) 968ll.doc •220- 200530251 中稀釋該反應225-倍，使該肽之終濃度成為9 nM，中止該 反應。 根據製造者的說明書（AlphaScreen™磷酸酪氨酸（P-Tyr-100)測定套組，PerkinElmer目錄第6760620C號），製備 AlphaScreen™試劑。在柔和的照明下，將20微升 AlphaScreen™試劑放在 96孔培養盤（Corning Inc.-COSTAR 3 693)之白色一半區域，帶有30微升中止、稀釋之激酶反 應的各孔中。在暗處培養該盤6 0分鐘，之後在融合α培養 盤讀取器（PerkinElmer)上讀取。 對所有的數據點，在移除平均背景值之後，使用Prism 套裝軟體（GraphPad Prism 3.0cx版，Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非-線性迴歸分 析，計算Ki(app)數據。
Itk抑制測定：分光光度測定（方法C) 針對其抑制Itk的能力，使用標準偶聯酵素測定（Fox等 人，Protein Sci·，（1998) 7, 2249)，篩選化合物。 在 20 mM MOPS(pH 7.0)，10 mM MgCl2，0.1% BSA，1 mM DTT，2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸，300 μΜ NADH，30微 克/毫升丙酮酸激酶和10微克/毫升乳酸脫氫酶的混合物中 進行測定。在測定中的最終受質濃度為100 μΜ ATP(Sigma Chemicals)和 3 μΜ肽（生物素基化的 SAM68 Δ332-443)。在 25 °C和在100 nM Itk的存在下進行測定。 製備含有上文列舉之所有試劑，除了 ATP和感興趣之受 試化合物以外的測定母緩衝溶液。將60微升母液放在96孔 96811.doc -221 - 200530251 培養盤的各孔中，接著加入2微升含有連續稀釋之受試化 合物的DMSO母液（通常從15 μΜ之終濃度開始）。在25。〇下 預先培養该盤1 0分鐘，並藉著加入5微升ΑΤρ開始反應。在 10分鐘的過程中，利用分子裝？1仙培養盤讀 取器，判定最初的反應速率。利用Prism套裝軟體 (GraphPad Prism 3.0cx版，Macint〇sh，Graphpad s〇ftware，
San Diego Calif0rnia，USA)，從非.線性迴歸分析，計算 IC50和Ki數據。 #
通常，本發明之化合物對Itk的抑制作 的化合物在放射性倂入測定（方法A)中， 的 IC50(I-1、1-2、1-3、1-4、U、 用是有效的。較佳 顯示出低於1 μΜ 、1-8、1-9、I- 10、1-11、1-12、1-13、1-14、Ι·15、卜17 1-18、1-19、Ι- 20、1-21、Ι·23、1-24、1-25、1-27、τ μ 、1-29)。較佳的 化合物在AlphaScreen™測定（方法B)中顯示出低於i 之 Κ1(Ι-36、！-41、Π_13、„_34、„_35、IM6、n-37、仏 38、11-39、ΙΙΙ-4、ΙΙΙ-31、ΙΙΙ-32、m U1'33 > ΠΙ-34 ^ III- 35、ΙΙΙ-38、ΙΊΙ-39、ΙΙΙ-40、Vi-4、ν λ 、 4 V-4、V-36、V-37、V- 38、V-39、V-40、V-41、V_42 46、V-47、V_48、V-49、V-50、 的化合物在標準偶聯酵素測定（方法c)中 之 Ki(V-55、V-56、V_58、V-59、v_60、 67、V-68、V_69、V-70、V-71、v_72、 76、V-77、V-78、V-79、V-80、v_81、84、V-85、V-86、V-87、V-88、V-89、 、V-43、V-44、V-45、V- 51 V'52、V-54)。較佳 顯示出低於1 μΜ Υ·61、ν-63、ν-V-73、V-74、V-V-82 、 V-83 、 V_ V_90、V-91、V- 96811.doc -222- 200530251 92、V-93、V-94、V-95、V-96、V-97、V_98、V-l〇〇、v_ 101、V-102、V-103、V-104、V-105、V-106、V-107、V- 108、V-109、V-110、V-iii、V-112、V-113、V-114、v· 115、V-116、V-117、V-118、V-119、V-120、V-121、V_ 122、V-125、V-127、V-129、V-130、V-131、V-132、V_ 133、V-134、V-135、V_136、V-137、V-138、V-139、v_ 140、V-141、V-142、V-143、V-144、V-145、V-146、V-
147、V-148、V-149、V-150、V-151、V-152、V-153、V_ φ 154、V-155、V-156、V_157、V-159、V-162、V-165、V- 166、V-167、V-170、V_172、V-173、V-175、V-176、V_ 177、V-178、V-179、V-180、V-182) o 實例13 : BTK抑制測定·· 使用以放射性為基礎或α筛選測定，評估本發明之化合 物做為人類B t k激酶的抑制劑。
Btk抑制測定：以放射性為基礎之測定 在 20 mM MOPS(pH 7.0)，10 mM MgCl2, 〇.〇1〇/0 BSMai mM DTT的混合物中進行測定。在測定中的最終受質濃度 為 50 μΜ [-33Ρ]ΑΤΡ(200 微居里 33P ATP/微莫耳 ΑΤΡ， Amersham Pharmacia Biotech, Amersham， UK/Sigma Chemicals)和 2 μΜ 肽（SAM68 Δ332-443)。在 25°C 和在 25 nM Btk的存在下進行測定。製備含有上文列舉之所有試 劑，除了肽和感興趣之受試化合物以外的測定母緩衝溶 液。將75微升母液放在96孔培養盤中，接著以一式兩份， 加入2微升含有連續稀釋之受試化合物的DMSO母液（通常 96811.doc -223 · 200530251 從15 μΜ之終濃度開始）（終dmSO濃度2%)。在25°C下預先 培養該盤15分鐘，並藉著加入25微升肽開始反應（終濃度2 μΜ)。在利用肽開始之前，先藉著在含有測定母緩衝溶液 和DMSO之對照組孔中加入100微升0·2Μ磷酸+0.01%吐 溫，判定背景計數。 在10分鐘後藉著加入100微升0.2Μ磷酸+0.01%吐溫，中 止該反應。在加入1 70微升中止測定混合物之前，先以1 〇〇 微升0.2Μ磷酸+0.01%吐溫20處理多篩選磷酸纖維素濾紙 96-孔培養盤（Millipore，目錄編號 ΜΑΡΗΝ0Β50)。以 4x200 微升0.2M磷酸+0.01%吐溫20沖洗該盤。在乾燥之後，在閃 爍計數（1450 Microbeta液體閃爍計數器，Wallac)之前，先 在孔中加入30微升Optiphase 體閃爍雞尾酒 (Perkin Elmer) 〇 對於所有的數據點，在移除平均背景值之後，使用 Prism 套裝軟體（GraphPad Prism 3.Ocx 版，Macintosh， GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非-線 性迴歸分析，計算Ki(app)數據。
Btk抑制測定：α篩選測定 在 20 mM MOPS(pH 7.0)，10 mM MgCl2，0.1% BSA和 1 mM DTT的混合物中進行測定。在測定中的最終受質濃度 為50 μΜ ATP(Sigma Chemicals)和2 μΜ肽（生物素基化的 SAM68 Δ3 3 2-443)。在25°C和在25 nM Btk的存在下進行測 定。製備含有上文列舉之所有試劑，除了肽和感興趣之受 試化合物以外的測定母緩衝溶液。將37.5微升母液放在96 96811.doc -224- 200530251 孔培養盤的各孔中’接著以一式兩份，加入1微升含有連 續稀釋之受試化合物的DMSO(通常從15 μΜ之終濃度開 始）（終DMSO濃度2%)。在25°C下預先培養該盤15分鐘，並 藉著加入12.5微升肽開始反應（終濃度2 μΜ)。在以生物素-SAM68開始之前’先藉著在含有測定母缓衝溶液和DMSO 的對照組孔中，加入5微升500 mM EDTA，來判定背景計 數。
在30分鐘後，藉著在含有50 mM EDTA的MOPS緩衝溶液 (20 mM MOPS(pH 7.0)，1 mM DTT，10 mM MgCl2，0.1% BS A)中稀釋該反應225-倍，使該肽之終濃度成為9 nM，中 止該反應。根據製造者的說明書（AlphaScreenTM—酸酪氨 酸（P-Tyr-100)測定套組，PerkinElmer 目錄第 6760620C 號），製備AlphaScreen™試劑。在柔和的照明下，將20微 升 AlphaScreenTM 試劑放在 96 孑L 培養盤（Corning Inc·-COSTAR 3 693)之白色一半區域，帶有30微升中止、稀釋 之激酶反應的各孔中。在暗處培養該盤60分鐘，之後在融 合以培養盤讀取器（PerkinElmer)上讀取。 對所有的數據點，在移除平均背景值之後，使用Prism 套裝軟體（GraphPad Prism 3.0cx版，Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非-線性迴歸分 析，計算Ki(app)數據。 通常，本發明之化合物對Btk的抑制作用是有效的。 雖然我們已經描述了許多本發明的具體實施例，但明瞭 可改變我們基本的實例，提供利用本發明之化合物及方法 96811.doc -225 - 200530251 的其他具體實施例。因此，應了解係由附錄之申請專利範 圍，而非由上文已經舉例說明之特定的具體實施例，來定 義本發明之範圍。
96811.doc -226 -

Claims (1)

  1. 200530251 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物··
    • 或其在藥學上可接受的鹽，其中： X為可視需要經取代的亞烷基鏈，其中一或兩個 不相鄰的亞甲基單元可視需要分別被CO、CONRf、 NR，CO、SO、S02、NR’S02、S02NRf、Ο、S 或 NR，置 換； R1和R2與與其結合之碳原子一起形成可視需要經取代 之5-或6-員芳基或雜芳基環，具有0-3個雜原子，分別選 自氮、氧或硫， ® 其中由R1和R2—起形成的環，以及X的CVC3亞烷基 鏈，可視需要分別在一或多個碳原子處以y取代，出 現-WRy，其中y為0-5 ;且其中由R1和R2—起形成之環 的一或多個可取代氮原子可視需要以-R3取代； 每個出現的W分別為一鍵結或(^-匕亞烷基鏈，其中 高達兩個W的不-相鄰之亞甲基單元可視需要分別被 CO、C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC〇2、NRCONR、SO、S02、 968tl.doc 200530251 NRS02、S02NR、NRS02NR、Ο、S或NR置換；且每個 出現的Ry分別選自Rf、鹵素、N02或CN，或-WRy為 =0、=S 或=NR，； T為 CHR’、CH2CH(Rf)、-S(=0)2或 C(=0); n為0或1 ; Cy1為3-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環， 具有0-3個雜原子，分別選自氮、氧或硫，或8-10員飽 和、部分不飽和或完全不飽和的雙環系統，具有0-5個 雜原子，分別選自氮、氧或硫，其中可視需要在一或多 個碳原子處以X取代Cy1，分別出現-QRX ;其中X為0-5 ; 且在一或多個可取代氮原子處具有-R4 ;其中Q為一鍵結 或。！-^亞烷基鏈，其中高達兩個Q的不-相鄰之亞甲基 單元可視需要分別被CO、C02、COCO、CONR、 OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、 O、S或NR置換；且 每個出現的Rx分別選自R’、鹵素、N02、CF3或 CN，或 -QRX為=0、=S 或=NR，； 每個出現的R3和R4分別為R’、-COR’、-COJCu脂肪 族）、-CON(R’）2或-S02R’ ； 每個出現的R分別選自氫或可視需要經取代之CN6脂 肪族的基團；且每個出現的R’分別選自氫或可視需要經 取代之基團，選自〇1-8脂肪族、€6_10芳基、具有5-10個 96811.doc 200530251 %原子的雜芳基環’或具有3_1G個環 一與其結合之原子(們)一起，或兩=現= =合之原子⑻一起，形成可視需要經取= : '烧基、雜環基、芳基或雜芳基環，具有分別選自 氮、氧或硫的〇-3個雜原子；且 虛線鍵結代表單或雙鍵，按照所容許之價數； 其限制條件為：
    a)當n為0且為可視需要經取代之芳基或雜芳基基 團時，X為-(C(R)2)2-、-CH2-0-、-0-CH2-、-S-CH2- ' CH2-S-、-CH2-N(R)-、·Ν⑻_ch2_、_CH2S0-、s〇CHy ，其中R為氫或Cw烷基，此時以1和反2與與其結合之碳 原子一起，但不形成可視需要以Ch烷基、cN4烷氧 基、鹵素、conr2、co2r、稠合的苯基、n〇2或三氟甲 基取代的苯環； b)當η為0且Cy1為3,4,5-三甲氧苯基時，X為-(CH2)2-， 此時R1和R2與與其結合之碳原子一起，不形成未經取代 噻吩并環；且 c)當X為-(CH2)2-，n為〇且Cy1為攜帶一或多個下列取 代基之苯基基團·· -(CH2)2〇H、-0(CH2)2〇H、 -(CH2)2NMe2、-0(CH2)2NHEt、-〇(CH2)2NEt2、-〇Me和 -0(CH2)20S(0)2-對-甲苯時，此時r1和r2與與其結合之 碳原子一起，不形成甲氧基·"取代之。比α定環。 2. 一種式I化合物： 96811.doc 200530251 R1
    cy1 N
    N
    或其在藥學上可接受的鹽，其中：
    X為可視需要經取代的亞烷基鏈，其中一或兩個 不相鄰的亞甲基單元可視需要分別被CO、CONR’、 NR’CO、SO、S02、NR，S02、S02NR’、Ο、S 或 NR，置 換； R1和R2與與其結合之碳原子一起形成可視需要經取代 之5-或6-員芳基或雜芳基環，具有0-3個雜原子，分別選 自氮、氧或硫， 其中由R1和R2—起形成的環，以及乂的(^-0：3亞烷基 鏈，可各自視需要分別在一或多個碳原子處以y取 代，出現-WRy，其中y為0-5 ;且其中由R1和R2—起形 成之環的一或多個可取代氮原子可視需要以-R3取 代； 每個出現的W分別為一鍵結或(^-^亞烷基鏈，其中 高達兩個W的不-相鄰之亞曱基單元可視需要分別被 CO、C〇2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、 NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或NR置換；且每個 出現的Ry分別選自R’、鹵素、N02或CN，或-WRy為 96811.doc 200530251 =0、=S 或=NRf ; T為 CHR，、CH2CH(R，）、-S(=0)2、C(=0)、CHR，CH2、 CH2CH2CH2 或 CH2CHR，CH2 ; n為0或1 ; Cy1為3-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環， 具有0-3個雜原子，分別選自氮、氧或硫，或8-10員飽 和、部分不飽和或完全不飽和的雙環系統，具有〇 - 5個 雜原子，分別選自氮、氧或硫，其中可視需要在一或多 個碳原子處以X取代Cy1，分別出現-QRX ;其中X為0-5 ; 且在一或多個可取代氮原子處具有-R4 ;其中Q為一鍵結 或Ci-C6亞烧基鏈，其中高達兩個Q的不-相鄰之亞甲基 單元可視需要分別被CO、C02、COCO、CONR、 OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO 、NRC02 、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、 O、S或NR置換；且 每個出現的Rx分別選自R’、鹵素、N02、CF3或 CN，或 -QRX為=0、=S 或=NR，； 每個出現的R3和R4分別為R’、-COR’、-C02(CN6脂肪 族）、-CON(R，)2或-S02Rf ; 每個出現的R分別選自氫或可視需要經取代之CN6脂 肪族的基團；且每個出現的Rf分別選自氫或可視需要經 取代之基圑，選自<^_8脂肪族、（：6-1()芳基、具有5-10個 環原子的雜芳基環，或具有3-10個環原子的雜環，或其 9681l.doc 200530251 t R和R，與與其結合 l原子（們）一起，或兩個出現的R， 與與其結合之原子「彳門1 . ^ (們）一起，形成可視需要經取代之3-8 員環烧基、雜環基、芳美 — ^ " 方I次雜方基壌，具有分別選自 氮、氧或硫的0-3個雜原子；且 虛線鍵結代表單或雙鍵，按照所容許之價數； 其限制條件為：
    a)當福〇，C/為可視需要經取代之芳基或雜芳基基 團時，X為-(c(r)2)2…cm偶K⑻2、 C(R)2 s -CH2^N(R). . -N(R)-CH2- > -CH2SO- ^ -SOCH2_、-n(r)so2_、c=〇 n、c=c、_N(R)NW· 或N—N，其中R為氫或Ci_4烷基，此時R1和R2與與其結 合之碳原子-起，不形成可視需要以_Ci-4烷基、-C “烷 氧基、_鹵素、_C〇NR2、_c〇2R、稠合的笨基…N〇2、 nr2 N(C0)R、-NS02R、-N(CO)N(R)2、-SCH3、 -SR、-CH2QH、·0Η、_C(〇)H、·〇(：Η2Ρ1ι、-N(CO)〇R、 2-呋喃或三氟甲基取代的苯環； b) 當η為0且Cy1為3,4,5_三甲氧苯基時， 1)當X為-(CH2)2·時，Ri和R2與與其結合之碳原子一 起，不形成未經取代的，塞吩并環；且 η)當X為·〇：Η2〇：Η2(：Η2-時，R1和R2與與其結合之石炭 原子一起，不形成未經取代的笨環；且 c) 當X為-(CH2)2-，η為〇且cy1為攜帶一或多個下列取 代基之苯基基團時：-^^丄^^〜…^!^)…!·！、- (CH2)2NMe2、-〇(CH2)2NHEt、-0(CH2)2NEt2、-OMe和- 96811.doc -6 - 200530251 0(CH2)20S(0)2-對-甲苯時，此時Rl和r2與與其結合之 碳原子'起，不形成甲氧基取代之？比°定壞， d)當 η為 1，T為 CH2，且 X 為-〇C(H)(OH)-時，Cy 不是 可視需要經取代之吡啶基。 3. 如請求項1或2之化合物，其中·· a·當η為0，Cy1為可視需要經取代之苯基、苯并三唑 基、苯并噻唑基、吲哚基或吡啶基，且X為可視需要 φ 以一或多個鹵素原子或(^-3烷基基團取代的Cw伸烷 基時，此時R1和R2與與其結合之碳原子一起，不形成 吡啶基或嘧吩基，此時該吡啶基或嘧吩基基團是未經 取代的，或以3-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和 之單環，其具有0-3個分別選自氮、氧或硫之雜原 子，或8-10員飽和 '部分不飽和或完全不飽和之雙環 系統’其具有0-5個分別選自氮、氧或硫之雜原子以 外的取代基取代； 鲁 b•當11為〇，Cy1為可視需要經取代之C6_Ci2單-或雙環芳 香族基團，且X為可視需要以一或多個鹵素原子或 3烧基基團取代的Cm伸烧基時，此時Ri*R2與與其結 合之碳原子一起，不形成苯基基團，此時該苯基基團 是未經取代的，或以3_7員飽和、部分不飽和或完全 不飽和之皁環，其具有〇_3個分別選自氮、氧或硫之 雜原子，或8-10員飽和、部分不飽和或完全不飽和之 雙環系統，其具有〇-5個分別選自氮、氧或硫之雜原 子以外的取代基取代； 96811.doc 200530251 狀‘為0 Cy &以至少一個可視需要經取代之产狀r 麵或雜環脂肪族基團取代的芳基或雜芳基基團^ 中該環狀脂肪族或雜環脂肪族基團直接與Cyl附接，，、 或經由亞烷基鏈與C〆附接；且X為可視需要經取代 的（^·2伸烷基時，此時…和尺2與與其結合之碳原子一 起，不形成可視需要經取代之苯基基團。
    4·如請求項1或2之化合物，其中R1和R2與與其結合之碳原 子一起，形成可視需要經取代的5-或6-員芳基或雜芳基 環，選自下列基團之一：
    H-4 11 卜1 ίϋ-2 iii-3
    vi-2 viM
    wRy vii-2 96811.doc 200530251
    viii-1 viii-2 ix-1 ix-2
    "VN、, wRy
    xiii-4
    xvii (WRV)y xiv
    xvi 〜N、 WRy xx-1
    WRy
    WRy wfv xxi-2 xx-2 xxi-1 5. 如請求項1或2之化合物，其中R1和R2與與其結合之碳原 子一起，形成可視需要經取代之5-或6-員芳基或雜芳基 環，選自苯基（i)、吡啶基（ii-1、ii-2、ii-3、ii-4)、吡唑 96811.doc 200530251 基（xiii-1、xiii-2、xiii-3 和 xiii-4)、。号二 σ坐基（xiv)、遠吩 基（iv-1、iv-2和 xviii)或違唾基（viii-1 和 viii-2)。 6· 如請求項1或2之化合物，其中每個出現的WRy，當出現 時，分別為鹵素、CN、N02、-N(R，）2、-CH2N(R’）2、 -OR，、-CH2OR，、SR，、-CH2SRf、-COOR，、-NRCOR，、 -CON(R’）2或-S(0)2N(R’）2，或可視需要經取代的基團， 選自Cl _4烧基、芳基及雜芳基。 φ 如請求項1或2之化合物，其中-WRy基團分別為F、C1、 Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe〗、-NEt〗、 -COOMe、-COOH、-OH、-S02NH2、-CON(CH3)2、 -CO(可視需要經取代之N-六氫吡啡基）、-CO(N-嗎啉 基）、-CO(N-六氫吡啶基）、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2， 或可視需要經取代之基團，選自CN4烷氧基、苯基、苯 氧基、芊基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、嘧吩、N-嗎啉 基、N-六氫批咬基、N-六氫被_基或吱σ南基。 φ 8· 如請求項1或2之化合物，其中-WRy基團分別為CF3、 F、C卜 Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、 -NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-S02NH2、-CON(CH3)2 、-CO(可視需要經取代之N_六氫吡畊基）、-CO(N-嗎啉 基）、-CO(N-六氫吡啶基）、-CO(吡咯啶基）、-CO(N(H)-吡咯啶基）、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2，或可視需要經 取代之基團，選自Cw烷氧基、苯基、苯氧基、芊基、 芊氧基、说σ定基、嘴σ定基、遠吩、N -嗎琳基、N -六氫外匕 96811.doc -10- 200530251 啶基、N-六氫吡畊基、呋喃基、吡咯啶基或-N(H)吡咯 σ定基。 9· 如請求項1或2之化合物，其中y為1且WRy為可視需要經 取代之芳基或雜芳基基團，其中可視需要經取代之芳基 或雜芳基基團的取代基，分別選自-VRv ;其中V為一鍵 結或(^-0：6亞烷基鏈，其中V的高達兩個不相鄰之亞甲基 單元，可分別視需要被CO、C02、COCO、CONR、
    OCONR、NRNR、NRNRCO 、NRCO 、NRC02、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、 O、S或NR置換；且每個出現的Rv分別選自R’、鹵素、 N02 或 CN，或-QRX為=0、=S 或=NR’。 10.如請求項1或2之化合物，其中y為1且WRy為-CH2N(R’）2 、-N(R丨）2或-CON(R，)2。 1 1 ·如請求項1或2之化合物，其中T基團，當出現時，為-CH2-、-CH2CH2-、-CO-和-so2-。 12. 如請求項1或2之化合物，其中T基團，當出現時，為 -C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或 -CH2CH2CH2-。 13. 如請求項1或2之化合物，其中η為0且T不存在。 14. 如請求項1或2之化合物，其中Τ不存在（η=0)或丁為_00_。 15. 如請求項1或2之化合物，其中Cy1選自下列基團之一：
    (QRx)x
    (QRX)X d 96811.doc -11 - 200530251
    V w X y 96811.doc -12- 200530251
    I6·如請求項1或2之化合物，其中Cy1選自X(RXQL
    (QRX)X
    'N、、N: -(QRX)X c_i d n'(Qr\ x(Rx〇l
    (QRx)x
    x(RXQ)^r J N 、N
    C-ll b-ii b-iii C-11I 96811.doc -13- 200530251
    ff
    17·如請求項1或2之化合物，其中Cy1選自：
    (QRX)X
    18·如請求項1或2之化合物，其中Cy1為苯基（a)，且化合物 具有式Ι-A : 96811.doc -14- 200530251 R1
    19. 如請求項1或2之化合物，其中QRX基團，當出現時，分 別為鹵素、CN、N02，或可視需要經取代的基團，選自 Φ Cw烷基、芳基、芳烷基、-N(R，)2、-CH2N(R’)2、-OR’ φ 、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、-COOR，、-NRCOR，、 -CON(R-)2、-S02Rf、nr，so2r-或-S02N(R，)2。 20。 如請求項1或2之化合物，其中QRX基團，當出現時，分 別為鹵素、CN、N02，或可視需要經取代之基團，選自 Cm烷基、-CF3、芳基、雜芳基、芳烷基、-N(Rf)2、 -CH2N(R，)2、-OR，、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、-COOR， 、-NRCOR，、-CON(Rf)2、-S02R，、NR丨S02R，、S02N=R， • 或-S02N(R，)2。 · 21_如請求項1或2之化合物，其中qrx基團分別為ci、Br、 F、CF3、曱基、乙基、異丙基、正-丙基、正-丁基、第 三-丁基、N02、-OH、-S02NH2、S02CH3、NH2、 S02NHCH3、NHS02CH3，或可視需要經取代之基團， 選自CN4烷氧基、苯基、笨氧基、芊基或芊氧基。 2 2 ·如清求項1或2之化合物’其中X為可視需要經取代之亞 甲基基團，以及具有通式II之化合物： 96811.doc -15· 200530251 R1
    HN、 Xyi ’n II 23· 如請求項22之化合物，其中C〆為可視需要經取代之苯 基，以及具有II-A之化合物：
    R1
    /、 r八 24. 起，形成可視需要經取代： 合的碳原 環，選自苯基⑴、吡啶基⑴5或6·貝方基或雜芳
    基（xiii_2)、气二。坐基 Uiv)、^ :·2、· U_3、lM)、吨 或嘍唑基（viii,aviii_2)，γ 为基（iv-1、1V-2和 xvi D、II-E、II-F、n-G、n 乂 及具有結構 Π-Β、U_C、] 丄、ττ τ 丫 Μ之一的化合物：
    (WRV)y
    II^C
    '16- 200530251
    25.如請求項24之化合物’其中Cy1為苯基，可視需要以0-3 個出現的QRX取代。 26·如請求項24之化合物，其中η為〇，或η為1，且T為 ch2、-CH2CH2__ …c〇u〇2· ; \為〇_3 ;且每次出現的 ⑽X分別為鹵素、CN、而2或可视需要經取代的基團， 選自Ck4烷基、芳基、芳烷基、、_CH2N(R,)2、 96811.doc -17- 200530251 -OR’、-CH2ORf、-SR，、-CH2SRf、-COOR，、-NRCORf、 -CON(Rf)2、-S02R，、NRfS02R，或-S02N(R丨)2 〇 27. 如請求項24之化合物，其中x為0-3 ;且每次出現的QRX 分別為鹵素、CN、N02或可視需要經取代的基團，選自 Cm烷基、芳基、芳烷基、-N(Rf)2、-CH2N(R’)2、-OR’ 、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、-COOR，、-NRCOR、 -CON(R，)2、-S02R，、NRfS02R，或-S02N(R，)2。 28. 如請求項24之化合物，其中y為0-3 ;且每個出現的WRy φ 分別為鹵素、CN、Ν02或可視需要經取代的基團，選自 CN4烷基、芳基、雜芳基、-N(R’)2、-CH2N(R’）2、_ORf 、-CH2OR、-SR，、-CH2SR，、-COOR，、-NRCOR’、 -C0N(R’)24-S(0)2N(R’)2。 29. 如請求項24之化合物，其中y為1且WRy為可視需要經取 代之芳基或雜芳基基團。 30. 如請求項24之化合物，其中y為1且WRy為可視需要經取 代之苯基、峨σ定基、σ密σ定基、禮吩基或吱喃基，可視需 馨 要以一或多個出現的-VRv取代；其中V為一鍵結或 亞烷基鏈，其中高達兩個V的不相鄰亞曱基單元可視需 要分別被 CO、C02、COCO、CONR、OCONR、 NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、 S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S 或 NR 置換； 且每個出現的Rv分別選自R’、鹵素、N02或CN，或 -QRX 為=0、=S 或=NR，。 96811.doc -18- 200530251 31.如請求項24之化合物，其中一個出現的WRy為可視需要 經取代之芳基或雜芳基基團，在下文式II-H-i中以Αι·1代 表：
    HN^T^Cy1 II-H-i 32. 如請求項3 1之化合物，其中Ar1為經取代的苯基、吡啶 基、嘧啶基、嘍吩基或吱喃基基團，可視需要被一或多 個出現的-VRv取代；其中V為一鍵結或亞烷基 鏈，其中高達兩個V的不相鄰亞甲基單元可視需要分別 被 CO、C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、 NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或NR置換；且每個 出現的Rv分別選自R’、鹵素、N02或CN，或-QRX為 =0、=S 或=NR，。 33. 如請求項22-24中任何一項之化合物，其中η為0或η為 1，且 Τ為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-so2。 34. 如請求項22-24中任何一項之化合物，其中η為0或11為 1，且 Τ 為-c(h)(ch3)·、-c(h)(ch3)ch2-、-ch2c(h) (ch3)-或-ch2ch2ch2-。 96811.doc -19- 200530251 35·如請求項22-24中任何一項之化合物，其中η為〇或n為 1 ’ 且Τ為 CH2、-CH2CH2-、-C0-或-S02·;兀為〇-3 ;且每 個出現的QRX分別為鹵素、CN、N〇2或可視需要經取代 之基團，選自Cb4烷基、芳基、芳烷基、-N(R，）2、 CH2N(R，)2、-OR，、-ch2〇r，、-SR’、_ch2SR，…c〇〇R， 、-NRCOR，、-CON(R 丨)2、_S02R，、NR 丨 S02R，或 -so2n(r，)2 〇 3 6·如請求項22-24中任何一項之化合物，其中n為〇或n為 1，且 T 為-c(h)(ch3)-、-c(h)(ch3)ch2-、·ΟΗ2(：(Η) (CH3) -或-CH2CH2CH2-，χ為0-3 ;且每個出現的qrx分 別為鹵素、CN、N〇2，或可視需要經取代之基團，選自 Cb4烧基、芳基、芳烧基、-N(R’)2、-CH2N(R，）2、-OR， 、_CH2OR，、_SR,、_CH2SR, ' _C〇〇R，、-NRCOR,、 -CON(Rf)2、-S02R，、NR，S02R，或-S〇2N(R，)2。 37.如請求項1或2之化合物，其中X為可視需要經取代之c2_ 亞烷基鏈，其中零、一或兩個亞甲基單元可視需要被 S、Ο或-S02N(R，）-置換，以及具有結構in、IV、V、 VI、VII、VIII或IX之一的化*合物··
    96811.doc -20- 200530251
    VIII IX 38. 如請求項35或36之化合物， 其中Cy1選自上文敘述中&到 39.
    mm的任一個（包括某些亞組b-i、c-i、b-ii c-iii、g-i、11、〇-i 或 mm) 〇 如請求項37之化合物，其中Cy1為可視需 基，以及具有式ΙΠ·Α至IX-A的化合物·· 、b-iii、c-ii、 要經取代之苯
    d1
    96811.doc •21 - 200530251
    VI-A νπ_Α
    40. 41. 如請求項37之化合物，其中R1和R2與與其結合 —iE ^ 的石反原子 ~心成可視需要經取代之5或6-員芳基或雜# ^ 選自笨基（i)、吡啶基（H、ϋ_2、ϋ_3、u 土衣 (... )、吡唑基 (X111 )、’ 二唑基（xiv)和口塞吩基（iv]、iv 或違唾基（viii_wviii_2)。 σχν111)’ 如請求項37之化合物，其中RW與與其結合的碳原子 -起形成可視需要經取代之5或6_員芳基或雜芳基環， 選自苯基⑴”比咬基叫……比唾基 (Xiii-2)、吟二峻基（Xiv) ”塞吩基（iv-1、iv-2 和 xvili)或 嘧唑基（viii-Ι 和 viii-2)，以及具有式1118、111<、111_ D、m-E、m-F、m-G、m_H、此J、m_j、m_K、 III-L或III-M之一的化合物： 96811.doc -22- 200530251
    III-E III-F
    ΙΙΙ-Η III-I (WRy)y ΛΝ:。 r^v_y): ΝγΝ ΝγΝ HN々疒Cyi ΙΙΙ-Κ III-L
    ΙΙΙ-Μ 42·如請求項37之化合物，其中R1和R2與與其結合的碳原子 一起形成可視需要經取代之5或6-員芳基或雜芳基環， 選自苯基（i)、峨σ定基（ii-1、ii-2、ii-3、ii-4)、叶1：吐基 (xiii-2)、。号二唾基（xiv)、ρ塞吩基（iv_l、iv-2和 xviii)或 96811.doc -23- 200530251 噻唑基（viii-l 和 viii-2)，以及具有式 IV-B、IV-C、ΐν-ϋ 、 IV-E 、 IV-F 、 IV-G 、 IV-H 、 IV-I 、 IV-J 、 IV-K 、 IV-L或IV-M之一的化合物：
    (WRy)y ^^V(WRy)y ΝγΝ ΝγΝ II I ΝγΝ HN^Ty^Cy1 Η、广 Cyl 丁广 Cyl IV-K IV-L IV-M o 96811.doc -24- 200530251 43.如請求項37之化合物，其中r〜r2與與其結合的碳原子 -起形成可視需要經取代之5或6_員芳基或雜芳基環， 4自苯基⑴”比咬基⑴-卜^^叫”比峻基 (xm-2)、巧二嗤基（xiv)、喧吩基η、卜2和X刪或 嗔唾基（viii-Ι和viii_2)，以及具有式ν_Β、Μ、Μ、 V_E、V_F、V_G、V_H、V-1、V-J、V-K、V-L 或 V-M之 一的化合物：
    V^E
    V-G
    ν·Η V-I y.j 96811.doc -25- 200530251
    44.
    如請求項37之化合物，其中Rl*R2與與其結合的碳原子 -起形成可視需要經取代之5或6_員芳基或雜芳基環， 選自苯基⑴、峨啶基 V 1 11-2 u_3、u_4)、吡唑基 (、）7 坐基（X1V)、口塞吩基（iv]、iv^xviii)或 ^基㈣_1和V111.2)，以及具有式ιχ_β、 卜—、㈣、叫、Ιχ_Η、ιχ心叫 之一的化合物： Χ·
    IXC
    IX^D
    IX^E
    η IX-F
    η ΪΧ-G 96811.doc '26. 200530251
    ΙΧ-Κ
    45. 如請求項37-44中任何一項之化合物，其中Cy1為苯基， 可視需要以0-3個出現的QRX取代。 46. 如請求項37-45中任何一項之化合物，其中η為0或η為 1，且Τ為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-S02- ; X為 0-3 ;且每 個出現的QRX分別為鹵素、CN、N02或可視需要經取代 之基團，選自Cw烷基、芳基、芳烷基、-N(R’）2、 -CH2N(R，）2、-OR，、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、-COOR， 、-NRCOR’、-CON(R，）2、-S02R，、NR，S02R’或 -S02N(Rf)2。 47. 如請求項37-46中任何一項之化合物，其中y為0-3 ;且 每個出現的WRy分別為鹵素、CN、N02或可視需要經取 代之基團，選自Cb4烷基、芳基、雜芳基、-N(R’）2、 -CH2N(R，）2、-ORf、-CH2OR、-SR，、-CH2SR，、-COOR， 、-NRCOR，、-CON(R，）2或-S02N(R，）2。 96811.doc -27- 200530251 48. 如請求項37-46中任何一項之化合物，其中-WRy基團分 別為 F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、 -NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-S02NH2、 -CON(CH3)2、-CO(可視需要經取代之N-六氫吡畊基）、 -CO(N-嗎啉基）、-CO(N-六氫吡啶基）、-CH2N(Me)2、 -CH2N(Et)2或可視需要經取代之基團，選自CN4烷氧 基、苯基、苯氧基、苄基、芊氧基、吡啶基、嘧啶基、 遠吩、N -嗎琳基、N -六氫？比σ定基、N -六氫p比呼基或吱 喃基。 49. 如請求項37-46中任何一項之化合物，其中-WRy基團分 別為 CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe 、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-S02NH2、 -CON(CH3)2、-CO(可視需要經取代之N-六氫吡畊基）、 -CO(N-嗎啉基）、-CO(N-六氫吡啶基）、-CO(N-吡咯啶 基）、-CO(N(H)外匕咯啶基）、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2 或 可視需要經取代之基團，選自CN4烷氧基、苯基、苯氧 基、爷基、爷氧基、说σ定基、喂17定基、禮吩、N -嗎淋 基、Ν -六氫ρ比咬基、Ν -六氫说p井基、吱喃基、叶b洛σ定基 或Ν(Η)吡咯啶基。 50. 如請求項47之化合物，其中一個出現的WRy為可視需要 經取代之芳基或雜芳基基團，在下文式111-^1-丨、111-1^ i、III-M-i、IV-H-i、IV-L-i、IV-M-i、V-H-i、V-L-i、 V-M-i、IX-H-i、IX_L_i 或 IX-M-i 之一中以 Ar1 代表： 96811.doc -28- 200530251
    III-H-i
    X^：Ar1 fi^Y^^(WRy)y1 N 丫N ΝγΝ 丁广 CV H、丁广 Cyi V-H-i IX-H-i V-L-i IX-L-i
    III-M-i IV-M-i
    III-L-i
    96811.doc -29- 200530251
    V-M-i IX-M-i 其中可視需要以一或多個出現的-VRV取代Ar1 ;其中 V為一鍵結或Ci-Q亞烷基鏈，其中高達兩個V的不相鄰 亞甲基單元可視需要分別被CO、co2、COCO、 CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、 O、S或NR置換；且每個出現的Rv分別選自R’、鹵素、 N02或 CN，或-QRX為=0、=S 或=NR’。 51. 如請求項50之化合物，其中y為1且Ar1為可視需要以一 或多個出現的-VRv取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、嘍 吩基或呋喃基基團；其中V為一鍵結或<^-06亞烷基鏈， 其中高達兩個V的不相鄰亞曱基單元可視需要分別被 CO、C〇2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、 NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或 NR置換；且每個 出現的Rv分別選自Rf、鹵素、N02或CN，或-QRX為 =0、=S 或=NR，。 52. 如請求項47之化合物，其中一個出現的WRy為_CH2N(R’)2 ，以及具有下式 III-H-ii、III-L-ii、III-M-ii、IV-H-ii、 96811.doc -30- 200530251 IV-L-ii、IV-M-ii、V-H_ii、V-L-ii、V-M_ii、IX-H-ii、 IX-L-ii或IX-M-ii之一的化合物：
    V-H-ii
    IX-H-ii
    III-L-ii IV-L-ii
    jN(R.)2 、(wRy)H N 丫N N丫 N HN^^Cy1 丁广 C/ III-H-ii IV-H-ii V-L-ii IX-L-ii 96811.doc -31 200530251
    IV-M-ii
    53.如請求項47之化合物，其中一個出現的WRy為-N(Rf)2， 以及具有下式 ΠΙ-Η-iii、III-L-iii、III-M_iii、IV_H-iii、 IV-L-iii、IV-M-iii、V-H-iii、V-L-iii、V-M-iii、IX-H-iii、IX-L-iii 或 IX-M-iii 之一的化合物：
    V-H-iii IX-H-iii 96811.doc -32- 200530251
    ^-N(R')2 N\(WRy)y-1 HN^^Cy1 HNv^Cy1 III-L-iii IV-L-iii 丄 lt^TN(R')2 X^^TN(R，)2 ΝγΝ ΝγΝ HN^^Cy1 HN^ ^Cy1 V-L-iii IX-L-iii
    IV-M-iii
    X^^n(r，)2 N丫N HN^^Cy1 V-M-iii 54.如請求項47之化合物，其中一個出現的WRy為-CON(R’)2 ’以及具有下式111-11-丨¥、111-1^^、111-^1-丨¥、1¥-11-iv、IV-L-iv、IV-M-iv、V-H-iv、V-L-iv、V-M-iv、IX-H-iv、IX-L-iv或IX-M-iv之一的化合物： 96811.doc -33- 200530251
    III-M-iv IV-M-iv 96811.doc -34- 200530251 丄-^^c〇n(r')2 NrN 1 ? ^y-C〇N(R*)2 丫 Η、广 Cyi KCy1 V-M-iv IX-M-iv 55.如請求項52、53或54之化合物，其中-CH2N(Rf)2 是 _CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-ch2(可視需要經 取代之N-六氫吡畊基）、-CH2(可視需要經取代之N-六氫 吡啶基）或-CH2(可視需要經取代之N-嗎啉基）；-N(R’）2 是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可視需要經取代之N-六氫 口比p井基、-可視需要經取代之N-六氫外1：σ定基或-可視需要 經取代之Ν-嗎啉基；且-CON(R，）2是-CON(CH2)3、 -CON(CH2CH3)2、-CO(可視需要經取代之N-六氫叶匕畊 基）、-CO(可視需要經取代之N-六氫吡啶基）或-CO(可視 需要經取代之N-嗎啉基）。 56·如請求項52、53或54之化合物，其中-CH2N(R，）2 是-CH2N(CH2)3、-ch2n(ch2ch3)2、-ch2(可視需要經 取代之N_六氩吡畔基）、-CH2(可視需要經取代之N-六氫 吡啶基）或-CH2(可視需要經取代之嗎啉基）；_n(r，）2 是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可視需要經取代之N-六氫 吡畊基、-可視需要經取代之N_六氫吡啶基或-可視需要 經取代之N-嗎啉基；a_c〇N(R，）2*-c〇N(CH2)3、 -CON(CH2CH3)2、-CO(可視需要經取代之N-六氫吡畊 基）、-CO(可視需要經取代之N-六氫吡啶基）、-C〇(可視 96811.doc -35- 200530251 需要經取代之N-嗎淋基）、-CO(可視需要經取代之说嘻 啶基）、-CO(N(H)可視需要經取代之吡咯啶基）、可視需 要經取代之吡嘻σ定基或-N(H)(可視需要經取代之吡洛唆 基）。 57. 58.
    59. 60. 如請求項37-45中任何一項之化合物，其中η為0或η為 1，且 Τ為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-so2。 如請求項37-45中任何一項之化合物，其中η為0或η為 1，且 Τ為-c(h)(ch3)-、-c(h)(ch3)ch2-、-ch2c(h)(ch3)-或 _ch2ch2ch2-。 如請求項37-45中任何一項之化合物，其中η為0或η為 1，且Τ為 CH2、-CH2CH2-、-CO-或-S02- ; X為 0-3 ;且每 個出現的QRX分別為鹵素、CN、N〇2或可視需要經取代 之基團，選自Cm烷基、芳基、芳烷基、-N(R’）2、 -CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、-COOR’ 、-NRCOR，、-CON(R，）2、-S02R，、NR，S02Rf 或 -so2n(r，)2。 如請求項1或2之化合物，其中X為可視需要經取代之C3 亞烷基部分，以及具有通式VII之化合物：
    96811.doc -36- VII 200530251 61. 、自上文敛述之a至 、b-ii、b-iii、c_ 如请求項6〇之化合物，其中Cyl係 mm中的任一個（包括某些亞組b-i、 ϋ c-iii、g_i、11、0一或 mm)。 62. 如請求項60之化合物，其中Cyl為 基’以及具有式VII-A的化合物： 可視需要經取代之笨
    63
    如清求項6G之化合物’其㈣和R2與與其結合的碳原子 一起形成可視需要經取代之5或6_員芳基或雜芳基環， 選自笨基⑴、吡啶基（iM、ii-2、ii-3、仏4)、吡唑基 ^ ιν_2^χνιι〇^ 嘧。坐基(vm- i和V11“2)，以及具有式χ·Β、x_c、η、 x F、X-G、Χ-Η、X-I、x_j、χ_κ、χ ι^χ_Μ之 一的化合物：
    (WRV)y
    X-D 96811.doc -37- 200530251
    η、弋Cy X-I X-G
    64·如清求項63之化合物，其中Cyi為苯基，可視需要以〇·3 個出現的QRX取代。 65·如請求項63之化合物，其中11為〇或11為1，且τ為CH2、 -CH2CH2_、-CO-或-S02- ; \為0_3 ;且每個出現的QRx分 別為鹵素、CN、N〇2或可視需要經取代之基團，選自 Ci-4烷基、芳基、芳烷基、·n(r，)2、-CH2N(R,)2、_〇R，、 CH2〇R’、-SR’、-CH2SR’、_C00R，、-NRC〇Rf、 -c〇n(r’）2、-S〇2R，、皿，s〇2R，或_s〇2N(R，）2。 66·如明求項63之化合物，其中^為^^ ;且每個出現的wRy 刀別為鹵素、CN、N〇2或可视需要經取代之基團，選自 96811.doc -38-
    200530251 Cb4烷基、芳基、雜芳基、-N(R〇2、-CH2N(R’)2、-OR’ 、-CH2OR，、-SR，、-CH2SR，、-COOR，、-NRCOR，、 -CON(R，)2或-S(0)2N(R，)2。 67. 如請求項63之化合物，其中y為1且WRy為可視需以一或 多個出現的-VRv取代之芳基或雜芳基基團；其中V為一 鍵結或亞烷基鏈，其中高達兩個V的不相鄰亞甲基 單元可視需要分別被CO、C02、COCO、CONR、 OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、 O、S或NR置換；且每個出現的Rv分別選自R*、鹵素、 N〇2 或 CN，或-QRX為=0、=S 或=NRf。 68. 如請求項63之化合物，其中y為1且WRy為可視需要以一 或多個出現的-VRv取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、嘍 吩基或呋喃基基團；其中V為一鍵結或CrG亞烷基鏈， 其中高達兩個V的不相鄰亞甲基單元可視需要分別被 CO、C〇2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、 NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或 NR置換；且每個 出現的Rv分別選自R’、鹵素、N02或CN，或_QRX為 =0、==S 或=NR’ 〇 69·如請求項63之化合物，其中y為1，W為-CH2-、一鍵結 或-CO-，且Ry為-N(Rf)2，以及具有下式X-H-ii和X-L-ii 之一的化合物： 96811.doc -39- 200530251
    X-L-ϋ 70.如請求項63之化合物，其中一個出現的WRy為可視需要 經取代之芳基或雜芳基基團，在下式X-H-i和X-L-i中以 Ar1代表：
    71.如請求項70之化合物，其中Ar1為可視需要以一或多個 出現的-VRv取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、嘧吩基或 呋喃基基團；其中V為一鍵結或亞烷基鏈，其中高 達兩個V的不相鄰亞甲基單元可視需要分別被CO、 C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、 NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、NRS02、 S〇2NR、NRS02NR、O、S或NR置換；且每個出現的Rv 分別選自R’、鹵素、N02或CN，或-QRX為=0、=S或 =NRf 〇 96811.doc -40- 200530251 72. 如請求項63之化合物’其中！1為〇或η為1 -CH2CH2. . -S02- 〇 且丁為CH2、 73.如請求項63之化合物，其中^為〇或^為^，且τ為 CH2CH2·、-C〇U〇2-; X為〇-3 ;且每個出現的QRx分 別為齒素、CN、N〇2或可視需要經取代之基團，選自 Cl-4烷基、方基、芳烷基、-N(R，）2、-CH2N(Rf)2、-OR’ -CH2〇R’、_SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRC〇R，、 聲 C〇N(R)2、_S〇2Rf、NR,S〇2R, * _S〇2N(R，)2。 74。峰托項 ^2417 1^32 139-4:^9^ 一項之化合物，其中X為_CH=CH-。
    75.如請求項74之化合物，其中與其結合的石炭原子 一起形成可視需要經取代之噻吩并環。 76·如叫求項74之化合物，其中R、〇R2與與其結合的碳原子 一起形成可視需要經取代之噻唑環。 77·如請求項1之化合物，其中該化合物係選自： m
    968 H .doc 200530251
    MO / 〇 ^Vswsv N^N UX Q、&〇 N^N ,,X Owp hn^P^snh2 HNX5"S Nh，2 1-8 1-9
    Ml 1-12
    H6 1-17 1-18
    96811.doc -42- 200530251
    1-22 1-23 1-24
    1-25 〇一
    1-26
    1-28 1-29 1-30
    〇一 Ο- 〇一
    〇一 〇一
    1-31 1-32 1-33
    〇一
    1-35 1-36 96811 .doc -43 - 200530251 〇一 〇一 〇一 NrN〇·.〇 HNX7S^ NtN〇..〇 ΗΝχ>Υ Ν^Ν HN〇rk 1-37 1-38 1-39
    NtN 0..〇 ην0^νη2 ΝγΝ ▼ N HNi〇rV NfN〇'〇 HN>|0-SNH2 II-l II-2 II-3 II-4 N^N ΗΝγ N^N HNx>V r^r-N 〇 JC3C、h 〇H NfN 〇,0 HN>0^S NH2 jCkS/h〇 (^YN 〇H N^N HNKpr ΙΙ-5 II-6 II-7 II-8 X^S^OH N^N HNi〇rV J〇Cs^° έτΝη ^ Τ Ο.Ό hn^s：nh2 r^VN 〇 N^N Ηγ φτΝ " HN〇V II-9 11-10 11-11 II-12 96811.doc -44- 200530251
    11-21 11-22 II-23 11-24
    hn>0"SnH2 II-25
    〇 狀Ν NfN Q.O HNT〇fS：NH2 11-28
    11-29 11-30 96811.doc 45- 200530251
    III-l III-2
    N^N 丁 H Y〇'.〇 HN^O^S NH2 m-3 III-4 (fV^S 〇H Kf M J〇[nh〇 ffV^S 〇H ΝγΝ T 〇,〇 HN^jpSNH2 ▼ III-7 III-8
    III-5 III-6
    III-9 IIMO IIM1 III-l2
    N^N ^ T 〇'〇 HNn〇^SnH2
    III-13 IIH4 III-15 III-l 6
    96811.doc -46- 200530251
    ΙΙΙ-22 ΙΙΙ-23 III-21 ΙΙΙ-24
    Ύ ΗΝ HN^O^S ΝΗ2 Ν^Ν α
    ^ Η%Ύ° ^η2 ΙΙΙ-25 ΙΙΙ-27 ΙΙΙ-28 ΙΙΙ-26
    ΙΙΙ-29 Ο Ν^Ν ϊ
    ΙΙΙ-30 Ν^ΝHN〇V
    IV-1 IV-2 IV-3 IV-4
    丫 Η 丫 〇。、〇 ΗΝΧ^τΝ>π/ HNX5"S ΝΗ2 IV-5 IV-6 IV-7 IV-8 96811.doc -47- 200530251 s 〇 Ν 〇Η s· Ο Ν^Ν r η Ν^Ν ^ Τ 〇Ό hn0^s：nh2 ΧΧ3^ f^rN ^ XX Ν 十 Ν ίΡΤ I Μ / Μ s 〇 y Ν^Ν 丁 Η *€τΓ ϊ IV-9 IV-10 IV-11 IV-12 s 〇 Ν S Ο s· Ο C NfN Ο,ο-νη HN>0"S ΝΗ2 IV-13 NfN ^ΝΗ IV-14 ΝΫΝ Η 41ΗΗΝι〇τΎ IV-15 .Ν〇c,〇 ^ m Ν^Ν ΗΝ •Ν 〇 IV-16 Ν卜0卜^ Vy N^N N^N (TV^n / N^N f HN Qc,〇 hNY^ nh2 yj IV-17 IV-18 IV-19 IV-20 J0CV\φτΝHN€rV N^N \ , 丫 〇..〇Lnh hn^s：nh2 NfN -NH N^N Ύ HN ΌΎ IV-21 IV-22 IV-23 IV-24
    HNNj0pSNH2
    IV-26
    IV-27 IV-25 N^N a T Q Ό hn0^:nh2 IV-28 96811.doc -48- 200530251
    IV-29 IV-30 IV-31
    96811.doc -49- 200530251
    V-17 V-18 V-19 V-20
    V-25 V-26 V-27
    96811.doc -50- 200530251
    VI-6 VI-7 VI-8
    VM1
    VI-17
    VI-14 VI-15
    N^NHNipr VI-20 96811.doc -51 - 200530251
    HN〇Y VI-21
    VI-23 VI-24
    VII-4 VII-5 VII-6
    VII-7 r9^ci N^N N^N HNo I VII-8 VII-9 96811.doc -52- 200530251 ΎδΥ\ χχ> ίΡΥ^^ΌΙ Ν^Ν Ν^Ν N^Nf ΗΝχχ ：30 pr F vino VII-11 VII-12
    N^N hn^n N^N N^N hn^n st) HNO VIH6 VII-17 VII-18 rsY^i rsv^ N^N N^N N^N hn€lf HNxx HN^^CI u VII-19 VII-20 VII-21 rsY^i rsY^i VSY^ ΛΑ^ r^r^^ci N^N NrN Λ xy N^N HN^^^OMe XJ VII-22 VII-23 VII-24
    96811.doc -53- 200530251
    VII-25 VII-26 VII-27
    VII-34 VII-35 Po N^N N^N HNX> VII-36 VII-37 96811.doc -54- 200530251
    VIIM VIII-2 VIII-3 CN
    CN
    VIII-4 VIII-5 VIII-6
    VIII-7 VIII-8 或 VIII-9·
    78.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自：
    96811.doc -55- 200530251
    1-49 1-50 11-31
    ΝγΝ ΗΝ
    11-33 Ν^ΝΗΝ0Ν II - 32 11-34 NfN 〇.〇 HW.N V>-N O Ύ1 N^N 丫 q.pHNX^S NH2 II-35 11-36 11-37 N^N r q.p HN"0^S 叫 VN on NS^N . . /Γ NfN 〇〇HNn^0^ NH Ύ HN 〇.〇 *s\ ¥ '>-N 〇 11-38 11-39 III-31 III-32 NfN 〇.〇η%、 分K> N^N HN o.p N^N 、>-NH 'f HN o.p NfN 0. i〇rh III-33 III-34 III-35 III-36 968ll.doc -56 200530251 分Κη VJ- J^YVn^N- NtN 〇.〇 Ν^Ν τ 〇····〇 Ν^Ν 丫 q..p N^N 丫 q.p HNi〇rs·叫 HN"0^S ΝΗ2 HN0^S.nh2 hn^^sn^n" ΙΠ-37 III-38 III-39 ΙΙΙ-40 NfN 〇. €r ν V-28
    V-29
    Ν^Ν ΗΝ
    V-32
    V-30
    V-35
    NfN Ο.ΝΗ, V-36 V-33
    V-34
    〇
    〇 Ν^Ν Ο ΗΝ-^ Ότ 〇- V-38 V-39
    fT Ο. Ρ HNY^V? 2、 V-37
    Ν^Ν ^ 丫 〇· νιΤν ΗΝ - 、.ΝΗ
    Ν^Ν 丫 Q'Nfi；N、 ΗΝ^〇
    V-40 V-41 V-42 V-43 96811.doc -57- 200530251
    V-54 V-55
    V-56 V-57
    V-58 96811.doc -58- 200530251
    V-59 V-60
    V-65 V-66
    V-74 V-75
    V-73
    V-76 96811.doc -59- 200530251
    V-83 V-84 jfYV«0 fiV^N 飞 NtN w NfN ^NH HNiiXO、 HNtr〇 V-86 V-87
    V-89 V-91
    〇 V-90 〇 〇
    96811.doc -60 200530251 〇
    V-95 〇
    〇
    V-100
    96811.doc -61 - 200530251
    V-115 HNo HNO V-116 V-117 N?N /-I NfN ^NH HNt^O 〇 V-119 Q Π V-120 飞 NfN Qh NfN ^NH 〇 NH 0 V-122 V-123
    V-118
    V-124
    V-128 V-129
    V-127
    V-130 96811.doc -62- 200530251
    V-137 V-138 V-139
    V-140 V-141
    V-142
    V-143 V-144 V-145
    V-146 V-147 V-148 96811.doc -63 - 200530251
    》厂0 ΝβΝ r hnn^Ws.、 XJ NH
    V-150
    V-151 V-149 .s· .〇
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    y-153 • S- .0
    NgN HN Cr"! 〇Q 、OH N-\ N^N ’ 〇H T 0..0 HN^s^.S·、
    NfN Ο,.Ο^ΟΗ HN^sJS·、 V-154
    l + r €T V-155 V-156 V-157 r^rSK 9 r^rS 0 飞 NfN Π Wh NfN Oh ΗΝηχ NfN 0,0 H》S、 V-158 V-159 V-160 s o
    NfN ciWh
    V。 N 丫N \ HNvA^ V-161 V-162 V-163 II 1 、 1 Νγ,Ν X-NH (nr^ HN ΝγΝ Oh V-164 V-165 96811.doc 64- 200530251
    V-169 V-170 V-171
    V-172 V-173 V-174
    V-175 V-176 V-177
    V-179 96811.doc 65- 200530251 V48〇 F
    V-181 Itjl} ^NH
    79· —種包括式1化合物的組合物：
    R2 HN
    Cyi X為可視需要經取代的Cl_C3亞烷基鏈，其中一或兩個 不相鄰的亞甲基單元可視需要分別被CO、C0NR，、 NR’CO、SO、S〇2、 、s〇2皿，、〇、8或皿 換；
    與與:結合之碳原子一起形成可視需 :或t貝芳基或雜芳基環，具有鳴原子，分別 自氮、氧或硫， 』 刀別選 其中由R>R2_起形成 鏈，可視需要分別在一或多:以及X的Cl'C，基 現-W’其中y為。_5;且：：碳原子處以y取代，出 R1和R 2 -起形成之環的1、可視需要以R 3取代由 孑夕個可取代氮原子； 968ll.doc -66- 200530251 每個出現的w分別為一鍵結或亞烷基鏈，其中 高達兩個W的不-相鄰之亞甲基單元可視需要分別被 CO、C〇2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、 NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或 NR置換；且每個 出現的Ry分別選自R’、鹵素、N02或CN，或-WRy為 =0、=S 或=NR，； T為 CHR，、CH2CH(R，）、-S(=0)2或 C(=0); n為0或1 ; Cy1為3 -7員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環， 具有0-3個雜原子，分別選自氮、氧或硫，或8-10員飽 和、部分不飽和或完全不飽和的雙環系統，具有0-5個 雜原子，分別選自氮、氧或硫，其中可視需要在一或多 個碳原子處以X取代Cy1，分別出現-QRX ;其中X為0-5 ; 且在一或多個可取代氮原子處具有-R4 ;其中Q為一鍵結 或〇：1-〇6亞烷基鏈，其中高達兩個Q的不-相鄰之亞甲基 單元可視需要分別被CO、C02、COCO、CONR、 OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、 O、S或NR置換；且每個出現的Rx分別選自R’、鹵素、 N02 或 CN，或-QRX 為=0、=S 或=NR’ ； 每個出現的R3和R4分別為R’、-COIT、-COJCu脂肪 族的）、-CON(R，）2或-S02R，； 96811.doc -67- 200530251 可視需要經取代之Cl_6脂 分別選自氫或可視需要經 每個出現的R分別選自氫或 肪族的基團；且每個出現的R， 取代之基團，選自Cl·8脂肪族的、C6_1G芳基、具有5_1〇 個環原子的雜芳基環，或具有3_1〇個環原子的雜環，或 其中RM，與與其結合之原子（們）一起，或兩個出現的
    R與與其結合之原子（們）_起，形成可視需要經取代之 3·8員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環，具有分別選 自氮、氧或硫的0-3個雜原子；且
    虛線鍵結代表單或雙鍵，按照所容許之價數； 其限制條件為： a)當η為〇且Cy1為可視需要經取代之芳基或雜芳基基 團日守，X 為（C(R)2)2-、-CH2-〇-、_〇_ch2-、-S-CH2-、 ch2-s-、-ch2-n(r)-、-N(R)-CH2-、_ch2SO-、-SOCh2_ 其中R為氫或Cm烷基，此時R^oR2與與其結合之碳 原子一起，但不形成可視需要以C1·4烷基、烷氧
    基、齒素、CONR2、C〇2r、稠合的苯基、N〇2或三氟甲 基取代的苯環； b)當η為0且Cy1為3,4,5-三甲氧苯基時，Xg_(CH2)2_， 此時R1和R2與與其結合之碳原子—起，不形成未經取代 的噻吩并環；且 C)當X為_(CH2)2·，n為〇且Cyi為攜帶一或多個下列取 代基之苯基基團：_(CH2)2〇H、_0(CH2)2〇h、_(CH2)2NMe2 、-0(CH2)2NHEt、-0(CH2)2NEt2、-OMe和·〇((：η2)2〇3(0)2- 96811.doc • 68 -
    200530251 對-甲苯時，此時R1和R2與與其結合 形成甲氧基-取代之吡啶環， 之碳原子一起，不 …樂學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 80·如請求項79之組合物，苴 ，、T 4化合物以在治療上有效的 含ΐ存在。 81. 82. 如清未項79之組合物，纟中該化合物以可檢測地抑制 或k家族（例如Tec、Btk、扯/㈣/⑽、⑽、 Txk/Rlk)蛋白激酶活性的含量存在。 如明求項79之組合物，更進一步包括額外的治療劑，選 自化學治療或抗-增殖製劑、消炎藥、免疫調節劑或免 疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之製劑、治 :，壞性骨病症之製劑、治療肝臟疾病之製劑、抗-病 毒製劑、治療血液病症之製劑、治療糖尿病之製劑，或 治療免疫不全病症之製劑。
    83·種在（a)患者；或（b)生物試樣中，抑制GSK-3、SYK、 曙光-2、CDK_2、JAK-3、πκ、SR(：及 eTec 家族（例 如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rik)蛋白激酶活 性的方法；該方法包括對該患者投與式I化合物，或使 該生物試樣與式I化合物接觸：
    0681 1 Ηλρ 200530251 或其在藥學上可接受的鹽，其中： X為可視需要經取代的亞烷基鏈，其中一或兩個 不相鄰的亞甲基單元可視需要分別被CO、CONR’、 NR，CO、SO、S02、NR，S02、SC^NR’、Ο、S 或 NR，置 換； R1和R2與與其結合之碳原子一起形成可視需要經取代 之5-或6-員芳基或雜芳基環，具有0-3個雜原子，分別選 自氮、氧或硫， 其中由R1和R2—起形成的環，以及乂的(^-(：3亞烷基 鏈，可視需要分別在一或多個碳原子處以y取代，出 現-WRy，其中y為0-5 ;且其中可視需要以-R3取代由 R1和R2—起形成之環的一或多個可取代氮原子； 每個出現的W分別為一鍵結或亞烷基鏈，其中 高達兩個W的不-相鄰之亞甲基單元可視需要分別被 CO、C〇2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、 NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、 NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或 NR置換；且每個 出現的Ry分別選自R’、鹵素、N02或CN，或-WRy為 =0、=S 或=NR，； 丁為 CHR，、CH2CH(Rf)、-S(=0)2或 C(=0); n為0或1 ; Cy1為3-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環， 具有0-3個雜原子，分別選自氮、氧或硫，或8-10員飽 96811.doc •70- 200530251 和、部分不飽和或完全不飽和的雙環系統，具有0 - 5個 雜原子，分別選自氮、氧或硫，其中可視需要在一或多 個碳原子處以X取代Cy1，分別出現-QRX ;其中X為0-5 ; 且在一或多個可取代氮原子處具有-R4 ;其中Q為一鍵結 或Ci-Cs亞烷基鏈，其中高達兩個Q的不-相鄰之亞甲基 單元可視需要分別被CO、C02、COCO、CONR、 OCONR、NRNR、NRNRCO 、NRCO 、NRC02、 NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、 j O、S或NR置換；且每個出現的Rx分別選自Rf、鹵素、 N02 或 CN，或-QRX為=0、=S 或=NR’ ； 每個出現的R3和R4分別為R’、-COR’、-COJCw脂肪 族的）、-CON(R’）2或-S02R’ ； 每個出現的R分別選自氫或可視需要經取代之Cm脂 肪族的基團；且每個出現的R’分別選自氫或可視需要經 取代之基團，選自〇1_8脂肪族的、0：6_1()芳基、具有5-10 個環原子的雜芳基環，或具有3-10個環原子的雜環，或 。 其中R和R’與與其結合之原子（們）一起，或兩個出現的 R’與與其結合之原子（們）一起，形成可視需要經取代之 3-8員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環，具有分別選 自氮、氧或硫的0-3個雜原子；且 虛線鍵結代表單或雙鍵，按照所容許之價數； 以及在藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 84.如請求項83之方法，其中該方法包括抑制Tec家族（例如 Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性。 96811.doc -71 - 200530251 85, 86, 87, 88.
    如請求項83之方法，農 如請求項83之方去： 抑制1化活性。 -種治療“ 中該方法包括抑制_。 病況係選自^重^方法，該疾病或 免疫病:广 、神經變性病症、自體 1 ,吱、與器官移植有關之病況、 學調解之、广产 , 人症性病症、免疫 ^症、病毒疾病或骨路病症，包括對該患者投 …如❺未項79之組合物的步驟。 疼二^ ΜΜ之方法，更進一步包括對該患者投與額外治 衣Θ /肖炎藥、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因 ^ 療u血苔疾病之製劑、治療破壞性骨病症之製 劑、：療肝臟疾病之製齊卜抗_病毒製齊卜治療血液病 症之製劑、治療糖尿病之製劑，或治療免疫不全病症之 製劑，其中·· "亥額外治療劑適合待治療之疾病；且
    該額外治療劑以單一劑量形式，與該組合物一起投 n 與，或與該組合物分開，做為多個劑量形式的一部分。 89· —種在患者中抑制丁⑽蛋白質之磷酸化作用的方法，該 方法包括對該患者投與有效含量之如請求項7 9之組合物 的步驟。 90·如請求項88之方法，其中該疾病係選自癌症、阿茲海默 氏症、再狹窄、血管生成、絲球體性腎炎、細胞巨大病 常、HI V、癌療病毒、牛皮癣、動脈粥樣硬化、充髮和 自體免疫疾病，如風濕性關節炎。 96811.doc -72- 200530251 91. ^明求項90之方法，其中該癌症係選自乳房、印巢、子 呂頸、雨列腺、睪丸、生瘦泌尿道、食道、喉、神經膠 質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤、 2臟、類上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨 骼、結腸、腺瘤、胰臟、腺癌、甲狀腺、濾泡癌、未分 化的癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀
    ^、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓病症、淋巴病症、何 杰金氏症、毛細胞、頰腔和咽（口腔）、唇、舌頭、嘴、 咽、小腸、結-直腸、大腸、直腸、腦和中樞神經系 統’以及白血病。 92. 如明求項9丄之方法，其中該癌症係選自結腸、乳房、胃 和卵巢癌。 93·如請求項88之方法，其中該疾病係選自造血病症。
    94·如請求項88之方法，其中該疾病係選自急性骨髓性白 血病（AML)、急性前骨髓細胞性白血病（ApL)，和急性 淋巴細胞性白血病（ALL)。 95.如請求項88之方法，其中該疾病係選自自體免疫疾病、 炎症性疾病、代謝、神經學和神經變性疾病、心血管疾 病、過敏、氣喘、糖尿病、阿茲海默氏症、亨丁頓氏 症、帕金森氏症、與AIDS有關之痴呆、肌萎縮性側索 硬化（AML，蓋里格氏病（Lou Gehrig's))、多發性硬化症 (MS)、精神分裂症、心肌細胞肥大、再灌注/缺血、猝 發和禿髮。 96811.doc •73- 200530251 96.如請求項88之方法，其中該疾病係選自免疫反應，如過 敏或第I型過敏反應、氣喘、自體免疫疾病，如移植排 斥、移植物對宿主疾病、風濕性關節炎、肌萎縮性側索 硬化和多發性硬化症、神經變性病，症，如家族性肌萎縮 性側索硬化（FALS)，以及在固體和血液學惡性中，如白 血病和淋巴瘤。
    97. 98. 如請求項96之方法，其中該疾病係選自自體免疫疾病， 如移植排斥、過敏、風濕性關節炎和白血病。 如請求項88之方法，其中該疾病係、選自猝發、糖尿病、 肝腫大、心血管疾病，包括心肥大、阿茲海默氏症、胰 囊性纖維變性、病毒疾病、自體免疫疾病、動脈粥樣硬 化、再狹窄、牛皮癬、過敏性病症，包括氣喘、炎症、 神經學病症和與荷爾蒙有關之疾病。 99.
    月求項88之方法，其中該疾病係選自高血詞症、骨質 疏鬆症、骨瞻、癌症、骨轉移之症狀治療和佩吉特 氏症 00 士二求項88之方法’其中該疾病係選自過敏性病症。 1〇1·如π求項刚之方法，其中該過敏性病症 102·如請求頊85i ~札而 “員88之方法，其中該疾病係選自呼吸道的疾病、 鼻黏膜的炎症、骨髀 '^關即疾病、皮膚疾病和病症、胃 、疾病和病’症、其他組織和系統性疾病。 96811.doc -74· 200530251 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    HN、/Cy1 (τ)η 968ll.doc
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