TW201625611A - 作為磷脂肌醇－３－激酶抑制劑之吲口巾衍生物 - Google Patents

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麥特歐 比亞傑堤
亞歷山卓 阿世達
安娜 瑪麗亞 卡佩利
馬蒂爾德 瓜拉
米契爾 芮汀尼
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吉斯藥品公司
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Abstract

本發明係有關於抑制磷脂肌醇3-激酶(PI3K)之化合物，包含該等化合物之醫藥組成物，及其用於治療PI3K酶相聯結的病症之治療用途。

Description

作為磷脂肌醇-3-激酶抑制劑之吲 衍生物
本發明係有關於抑制磷脂肌醇3-激酶(後文稱作PI3K)之化合物；特別本發明係有關於屬於吲衍生物之化合物、此等化合物之製備方法、含有該等化合物之醫藥組成物及其治療用途。
更明確言之，本發明化合物為PI3K之類別I之活性或功能之抑制劑，及更特別地，本發明化合物為類別I PI3K之PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及/或PI3Kγ異構型之活性或功能之抑制劑。
因此，本發明化合物用在與PI3K酶機轉相關聯的許多病症之治療上係有用的，諸如呼吸道疾病包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維變性(IPF)及咳嗽；過敏病包括過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；自體免疫病包括系統性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及多發性硬化病；發炎性病症包括發炎性腸病；心血管病包括血栓及動脈粥腫硬化；血液方面惡性病；囊性纖維變性；神經退化病；胰炎；多重器官衰竭；腎病；血小板凝集；癌症；精蟲活動力；器官移植及特別移值排斥；植體排斥；肺損傷；及疼痛包括類風濕性關節炎或骨關節炎相聯結的疼痛、背痛、全身發炎性疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、發炎性神經病變性疼痛、三叉神經痛、中樞型疼痛及呼吸道感染、呼吸道損傷，治療及/或預防帶有PI3Kδ突變病患之呼吸道損傷。
於生物化學中，激酶屬於一種酵素類型，其將磷酸基自高能給予體分子諸如ATP轉移給特定酶基質，此種程序稱作磷酸化。更明確言之，PI3K酶為脂質酵素激酶，其能夠磷酸化在肌糖醇環之3’-羥基之磷脂肌醇(PI)(Panayotou et al,Trends Cell Biol 2：358-60(1992))。眾所周知位在漿膜的磷脂肌醇(PI)藉由對接含有普列克蛋白(pleckstrin)-同系物(PH)、FYVE、PX及其它磷脂結合功能部位之蛋白質可用作為傳訊串級中之第二信使(Vanhaesebroeck B et al,Annu.Rev.Biochem 70,535-602,2001；Katso R et al,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17,615-675,2001)。
因此，磷脂肌醇(PI)可用於許多細胞程序中作為第二信使，包括信號轉導、細胞膜通行及轉運之調節、細胞骨架組織、細胞存活及死亡、及許多其它功能。
PI可透過兩種脂肪酸而結合至細胞膜之脂質雙層，該等脂肪酸係透過磷酸甘油酯鏈接基而附接至胞漿肌糖醇環。PI肌糖醇環可由PI3K酶加以磷酸化，結果導致細胞生長之調節、存活及增殖。因此理由故，藉PI3K酶進行PI磷酸化乃與哺乳動物細胞表面受體活化相關聯的最為相關信號轉導事件中之一者(Cantley LC,Science 296,1655-7,2002；Vanhaesebroeck B et al,Annu.Rev.Biochem 70,535-602,2001)。
根據序列同源性、結構、結合配對、活化模式、及酶基質偏好，PI3K酶已被分成三類：類別I PI3K、類別II PI3K、及類別III PI3K(Vanhaesebroeck B et al,Exp.Cell Res.253(1),239-54,1999；及Leslie NR et al,Chem.Rev.101(8),2365-80,2001)。
類別I PI3K將磷脂肌醇-(4,5)-二磷酸(PI(4,5)P2)轉換 成磷脂肌醇-(3,4,5)-三磷酸(PI(3,4,5)P3)，其發揮功能作為第二信使。藉由(PI(3,4,5)P3)之胞內濃度增高所活化的傳訊串級係經由5’-專一性磷酸酶及3’-專一性磷酸酶加以負向調節(Vanhaesebroeck B et al,Trends Biochem.Sci.22(7),267-272,1997；Katso R et al,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17,615-675,2001；及Toker A,Cell.Mol.Life Sci.59(5),761-779,2002)。
類別II PI3K酶為最晚近識別出的PI3K類別，而其確切功能未明。
類別III PI3K酶包含單一家族成員，其結構上係與類別I PI3K酶相關，且顯然於胞吞作用及囊性通行上為要緊。但有些證據顯示類別III PI3K可能與免疫細胞程序相關，諸如吞噬作用及類鐸受體(TLR)傳訊。
類別I PI3K酶基於其活化機轉可進一步分成類別IA及類別IB。
詳言之，類別IA PI3K酶包含三種密切相關的異構型：PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ，而類別IB只包含PI3Kγ異構型。此等酶為由稱作p110之催化亞單元組成的非同質二元體，具有四型：阿爾發(α)、貝它(β)、德爾塔(δ)及伽瑪(γ)異構型，與一調節亞單元組成性相關聯。首二種p110異構型(α及β)係廣泛表現，涉及細胞分化及增殖。結果，PI3Kα酶及PI3Kβ酶已經徹底研究作為發展新藥化學治療劑的標靶。
此外，p110δ異構型及p110γ異構型係主要表現於白血球，於免疫反應之活化上重要，諸如白血球遷移、B細胞及T細胞活化、及肥大細胞去顆粒反應。因此，PI3Kδ異構型及PI3Kγ異構型與 發炎性呼吸系疾病及癌症極其相關聯。
目前，技藝界已知之PI3K酶之抑制劑衍生物可全面性地抑制該等異構型(阿爾發(α)、貝它(β)、德爾塔(δ)及伽瑪(γ)異構型)，及也可作用在由該等特定異構型於各種疾病中所扮演的個別角色。
文獻中已經描述該PI3Kδ異構型之許多遺傳變異株(Angulo et al,Science 2013,342,866-871；Kracker et al.J.Clinic.Immunol.2014,134,233-234；Lucas et al.Nature Immunology 2014,15,88-97)。其中之部分涉及催化功能部位(例如，E1021K)，而其它者涉及不同酶區(例如，C2功能部位之N334K)。考慮PI3K活化似乎仰賴功能部位-功能部位交互作用或與其它蛋白質之交互作用，此等突變可能導致酶安定性變化，及影響酶活化。又復，已經描述PI3K突變於免疫缺乏上扮演的角色(參考前述參考文獻)。帶有此等突變之病人可能發展出呼吸系感染、呼吸道壁損傷及肺實質損傷。
因此，類別IA抑制劑針對一種特定PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及PI3Kγ異構型優於另一種異構型的特異性活性檢定分析業已徹底發展以便識別用於治療PI3K酶機轉相關聯病症之合宜狀況。此等病症例如可包括呼吸道疾病，選自於特發性慢性咳嗽、咳嗽變異型氣喘、胸腔腫瘤或肺癌相聯結的咳嗽、病毒性咳嗽或後病毒性咳嗽、上呼吸道咳嗽症候群(UACS)或鼻液倒流型咳嗽、或胃食道逆流病相聯結的咳嗽包括酸逆流及非酸逆流兩者、氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺疾、特發性肺纖維變性(IPF)、充血性心臟病、肉瘤病、感染(諸如喘鳴型咳嗽)、病毒性感染包括病毒性呼吸道感染及呼吸疾病之病毒性惡化；非病毒性呼吸 道感染包括麴菌病及利什曼原蟲病；過敏病包括過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；自體免疫病包括系統性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及多發性硬化病；發炎性病症包括發炎性腸病；心血管病包括血栓及動脈粥腫硬化；血液方面惡性病；神經退化病；胰炎；多重器官衰竭；腎病；血小板凝集；癌症；精蟲活動力；移植排斥；植體排斥；肺損傷；及疼痛包括類風濕性關節炎或骨關節炎相聯結的疼痛、背痛、全身發炎性疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、發炎性神經病變性疼痛(創傷)、三叉神經痛、及中樞型疼痛。
有鑑於大量由PI3K酶媒介之病理反應，仍然持續需要有用於治療許多病症之PI3K酶抑制劑。如此，本發明係有關於新穎化合物其為類別I PI3K酶之PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及PI3Kγ異構型之抑制劑，由於前述理由故，可能經常具有治療上期望的特性。
更明確言之，本發明化合物對PI3K酶之δ異構型或對γ異構型及δ異構型兩者具有優於對該酶之其它異構型遠更高的選擇性。
本發明係有關於式(I)化合物
其中X1、X2、X3及X4、R、R1、R2、R3、R4、Cy、Z、m、n及p係如下於本發明之實施方式中報告，作為磷脂肌醇3-激酶抑制劑， 有關於其製備方法，單獨包含該等化合物或組合一或多個活性成分，與一或多個醫藥上可接受之載劑混合之醫藥組成物。
於一個態樣中，本發明提供本發明化合物用於製造藥物之用途。
於一進一步態樣中，本發明提供本發明化合物用於製備預防及/或治療以磷脂肌醇3-激酶(PI3K)酶活性過高為特徵之任何疾病之藥物之用途，及/或其特徵為其中期望抑制PI3K活性，及特別係透過δ異構型或δ異構型及γ酶異構型優於α及β酶異構型之選擇性抑制作用。
再者，本發明提供一種預防及/或治療其中期望PI3K酶抑制之任何疾病之方法，該方法包含對需要此種療法之病人投予治療上有效量之本發明化合物。
更明確言之，單獨使用本發明化合物或組合其它活性成分可投予用於以發炎性氣道阻塞為特徵之呼吸道疾病，例如咳嗽、氣喘、COPD及IPF之預防及/或治療。
本發明係有關於作為磷脂肌醇-3-激酶(PI3K)之抑制劑的一類化合物。
該化合物類別抑制PI3K之類別I之活性或功能，及更明確言之，類別I PI3K之PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、及/或PI3Kγ異構型之活性或功能之抑制劑衍生物。本發明係有關於式(I)化合物
其中X1、X2、X3、及X4全部皆為CH基或X1、X2、X3、及X4中之至少一者為氮原子而其它者為CH基；各個R當存在時係選自於由下列所組成之組群：-OR5、-SR5、-S(O)q-R7、鹵素、-NR10R11、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C6)烯基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C6)烯基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基；R1係選自於由下列所組成之組群：-H、-OR6、-SR6、-S(O)q-R8、鹵素、-NR12R13、-CN、-C(O)NR12R13、-C(O)OR16、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C6)烯基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-NR22R23、-(CH2)nNR22R23、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)胺基烷氧基(C3-C6)雜環烷基氧基或(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷 基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基；R2係選自於由下列所組成之組群：-H、-OR9、-SR9、-S(O)q-R17、鹵素、-NR14R15、-CN、-C(O)NR14R15、-C(O)OR18、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、(C3-C7)環烷基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-NR24R25、-(CH2)nNR24R25、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基；R3及R4為相同或相異，係選自於由-H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基所組成之組群；Cy係選自於由下列所組成之組群：芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-OH、-NR19R20、-CH2NR19R20、-CN、-CH(O)、-CH=NOH、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：-OH、鹵素、-CN、-S(O)2NRIRIII、-NRIIIS(O)2RII、-NRIRIII、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、雜芳基、(C3-C6)雜環烷基；其中RI、RII及RIII為相同或相異，係獨立地選自於由-H、(C1-C6)烷基及烷醯基所組成之組群；R5、R6、R9、R16、R18、及R21為相同或相異，係獨立地選自於 由-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、烷醯基、及芳基烷醯基所組成之組群；R7、R8、及R17為相同或相異，係獨立地選自於由-NR12R13、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基所組成之組群，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-NR22R23、-(CH2)nNR22R23、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R22、R23、R24、及R25為相同或相異，係獨立地選自於由-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、及烷醯基所組成之組群，或連同其鏈接的該氮原子，R10及R11、R12及R13、R14及R15、R19及R20、R22及R23、R24及R25中之任一者可形成5至6員環選擇性地含有選自O、S、N、NH中之一個額外雜原子或雜原子基；Z當存在時為選自-O-、-NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S-、-S(O)-、及-S(O)2-中之一個原子或基團；m為零或1；n為1或2；p為零或1至3之範圍之整數；q為1至2之範圍之整數；或其醫藥上可接受之鹽。
(定義)
如此處使用，「醫藥上可接受之鹽」一詞表示式(I)化合物之衍生物其中該親代化合物藉將自由態酸基或鹼基(若存在時) 中之任一者使用習知上意圖成為醫藥上可接受性之任何鹼或酸合宜地修改成相對應加成鹽。
因此該等鹽類之合宜實例包括鹼性殘基諸如胺基之無機酸或有機酸加成鹽，或酸性殘基諸如羧基之無機鹼或有機鹼加成鹽。
適合用以製備本發明之鹽的無機鹼之陽離子包含鹼金屬離子或鹼土金屬離子，諸如鉀、鈉、鈣或鎂。
經由主化合物(作為鹼之功能)與無機酸或有機酸反應而形成鹽獲得者包含例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、及檸檬酸鹽。
如此處使用，「鹵原子」一詞包括氟、氯、溴、及碘，較佳地為氯或氟。
「(C1-C6)烷基」一詞表示直鏈烷基或分支烷基，其中組成碳原子數係於1至6之範圍。特別烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、及第三丁基。
表示法「(C1-C6)鹵烷基」係指如上定義之「(C1-C6)烷基」基團其中一或多個氫原子由一或多個鹵原子置換，該等鹵原子可相同或相異。
因此該等(C1-C6)鹵烷基之實例可包括鹵化烷基、多鹵化烷基、及全鹵化烷基其中全部氫原子皆由鹵原子置換，例如，三氟甲基或二氟甲基。
同理，「(C1-C6)羥基烷基」或「(C1-C6)胺基烷基」等詞係指如上定義之「(C1-C6)烷基」基團，其中一或多個氫原子由一 或多個羥基(OH)或胺基分別置換。
於本文描述中，除非另行載明否則胺基烷基之定義涵蓋由一或多個(NR10R11)取代之烷基。
如前文定義之取代基R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R22、R23、R24、及R25，此處進一步定義當R10與R11或R12與R13等連同其鏈接之氮原子一起形成5至6員雜環系環時，於該雜環系基團中之至少又一個環碳原子可由至少一個雜原子或雜基團(例如，N、NH、S或O)置換，及/或可載有側氧基(=O)取代基。該雜環系基團可在該環中之可用點上選擇性地進一步經取代，亦即在可供取代之碳原子上，或在可供取代之雜原子或雜基上。碳原子上之取代包括螺二取代以及在兩個相鄰碳原子上之取代，兩種情況下如此形成一個額外5至6員雜環系環。如此，該等雜環系基團之實例為1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-哌基、4-啉基、哌-4-基-2-酮、4-甲基哌-1-基、4-甲基哌-1-基-2-酮、7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基、2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基、9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基、及(3aR,6aS)-5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基。
「(C3-C7)環烷基」一詞係指含有3至7個環碳原子之飽和環系烴基。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。
「(C2-C6)烯基」一詞係指具有呈順式組態或反式組態之一或多個雙鍵，其係共軛或非共軛之直鏈或分支碳鏈，其中之原子數目係於2至6之範圍。
同理，「(C5-C7)環烯基」一詞係指令有5至7個環碳原子及一或二個雙鍵之環系烴基。
「(C2-C6)炔基」一詞係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支碳鏈，其中之原子數目係於2至6之範圍。
「(C2-C6)羥基炔基」一詞係指如上定義之「(C2-C6)炔基」基團其中一或多個氫原子由一或多個羥基(OH)置換。
「(C2-C6)胺基炔基」一詞係指如上定義之「(C2-C6)炔基」基團其中一或多個氫原子由一或多個(NR10R11)置換。
表示法「芳基」係指一環、二環、或三環碳環系其含有6至20個環原子，較佳地6至15個環原子，其中至少一個環為芳香族。表示法「雜芳基」係指一環、二環、或三環環系其含有5至20個環原子，較佳地5至15個環原子，其中至少一個環為芳香族且其中至少一個環原子為雜原子或雜芳香族基(例如，N、NH、S或O)。
合宜的芳基或雜芳基一環系之實例包括例如，苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、三基、呋喃基等。
合宜的芳基或雜芳基二環系之實例包括例如，萘基、伸聯苯基、嘌呤基、喋啶基、吡唑并嘧啶基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并基、苯并噻吩基、苯并二基、二氫苯并二基、茚基、二氫茚基、二氫苯并二呼基、苯并基等。
合宜的芳基或雜芳基三環系之實例包括例如，芴基以及前述雜芳基二環系之苯并縮合衍生物。
衍生表示法「(C3-C6)雜環烷基」係指飽和或部分不飽和一環系(C3-C6)環烷基其中至少一個係由雜原子或雜基(例如，N、NH、S或O)置換或可載有側氧基(=O)取代基。該雜環系基團可在該 環中之可用點上選擇性地進一步經取代，亦即在可供取代之碳原子上，或在可供取代之雜原子或雜基上。碳原子上之取代包括螺二取代以及在兩個相鄰碳原子上之取代，兩種情況下如此形成一個額外5至6員雜環系環。如此，該等雜環系基團之實例為1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-哌基、4-啉基、哌-4-基-2-酮、4-甲基哌-1-基、4-甲基哌-1-基-2-酮、7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基、2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基、9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基、及(3aR,6aS)-5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基。
(C3-C6)雜環烷基之非限制性實例表示為：吡咯啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、硫啉基、二氫吡啶基或四氫吡啶基、四氫哌喃基、哌喃基、2H-哌喃基或4H-哌喃基、二氫呋喃基或四氫呋喃基、二氫異唑基、吡咯啶-2-酮-基等。
「芳基(C1-C6)烷基」一詞係指芳基環鏈接至直鏈烷基或分支烷基其中組成碳原子數係於1至6之範圍，例如苯基甲基、苯基乙基、或苯基丙基。
「烷醯基」一詞係指HC(O)-或烷基甲醯基(例如，(C1-C6)烷基C(O)-)，其中該「烷基」具有如上定義之意義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基。
「烷氧基」一詞係指透過氧橋附接之具有指示之碳數之直鏈烴或分支烴。
同理，衍生表示法(C3-C6)雜環烷基烷基氧基及(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基係指透過氧橋附接之雜環烷基及分支鏈雜環烷基-烷氧基。此等(C3-C6)雜環烷基烷基氧基及(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基之非限制性實例分別為(哌啶-4-基)氧基、(1-甲基哌啶 -4-基)氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基、及2-(4-啉基)乙氧基。
同理，衍生表示法「(C1-C6)胺基烷氧基」係指透過氧橋附接之如上定義之(C1-C6)胺基烷基，非限制性實例為2-(二甲基胺基)乙氧基。
「芳基烷醯基」一詞係指芳基C(O)-或芳基烷基甲醯基(例如，芳基(C1-C6)烷基C(O)-)其中芳基及烷基具有如上定義之意義。非限制性實例係以苄醯基、苯基乙醯基、苯基丙醯基、或苯基丁醯基表示。
表示法「飽和、部分不飽和或芳香族5或6員環烷-二基、伸芳基-二基、或雜環-二基」係指含有5或6個單元之鄰位二取代環烷殘基或雜環殘基，包括1,2-伸苯-二基；2,3-、3,4-、4,5-或5,6-吡啶-二基；3,4-、4,5-或5,6-嗒-二基；4,5-或5,6-嘧啶-二基；2,3-吡-二基；2,3-、3,4-或4,5-噻吩-二基/呋喃-二基/吡咯-二基；4,5-咪唑-二基/唑-二基/噻唑-二基；3,4-或4,5-吡唑-二基/異唑-二基/異噻唑-二基；其飽和類似物或部分不飽和類似物等。
如此處使用，「環系」一詞表示一環系或二環系其可為飽和、部分不飽和或不飽和，諸如芳基、(C3-C7)環烷基、(C3-C6)雜環烷基或雜芳基。
如此處使用，「基」、「基團」或「片段」或「取代基」等詞為同義詞且意圖指示可附接至一鍵結或其它分子之片段之官能基或分子之片段。不在兩個字母或兩個符號間之短橫線(-)係意圖表示一取代基之附接點。當以圖解表示時環系官能基(例如，式I-1至式I-9)中之附接點係以位在可用環原子中之一者的一點(「．」)表 示，於該處該官能基係可附接至一鍵結或其它分子之片段。
如此處使用，側氧基部分係以(O)表示作為其它常用表示法例如(=O)之替代之道。如此，就通式而言，甲醯基於此處較佳地表示為-C(O)-作為其它常用表示法之替代之道，諸如-CO-、-(CO)-或-C(=O)-。通常被括號括起之基為側基，不含括於鏈中，且當有用時可使用括號以輔助消除線性化學式之歧異；例如，磺醯基-SO2-也可表示為-S(O)2-以消除例如有關亞磺酸基-S(O)O-之歧異。
當鹼性胺基或第四銨基存在於式I化合物時，可存在有生理上可接受之陰離子，選自氯陰離子、溴陰離子、碘陰離子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根、對甲苯磺酸根、巴姆酸根(pamoate)及伸萘基二磺酸根。同理，於酸性基團諸如COOH基之存在下，也可存在有例如包括鹼金屬離子或鹼土金屬離子之相對應於生理陽離子鹽。
熟諳技藝人士顯然易知式(I)化合物可至少含有一個立體產生中心，亦即於式(IA)中以帶有星號的碳原子(*)表示者，及因而可呈光學立體異構物存在。
當依據本發明之化合物具有至少一個立體產生中心時，其可據此呈對映異構物存在。當依據本發明之化合物具有二或 更多個立體產生中心時，其可額外地呈非對映異構物存在。須瞭解呈任何比例之全部此等單一對映異構物、非對映異構物及其混合物皆係涵括於本發明之範圍內。碳(*)之絕對組態(R)或(S)係基於基團之優先順序根據康英普(Cahn-Ingold-Prelog)命名原則指定。
旋轉對映異構物(atropisomer)為由阻礙以單鍵為中心旋轉所得的立體異構物，於該處對旋轉之立體空間應變阻礙夠高以允許構象異構體之分離(Bringmann G et al,Angew.Chemie Int.Ed.44(34),5384-5427,2005.doi：10.1002/anie.200462661)。
Oki定義之旋轉對映異構物為在一指定溫度以大於1000秒之半生期交互轉換之構象異構體(Oki M,Topics in Stereochemistry 14,1-82,1983)。
旋轉對映異構物與其它對掌化合物之差異在於許多情況下，旋轉對映異構物可能熱平衡，而其它形式之對掌性異構通常只可能化學平衡。
旋轉對映異構物可能藉對掌光學分割法分離，諸如選擇性結晶。於旋轉對映異構選擇性合成或旋轉對映選擇性合成中，一種旋轉對映異構物之形成係犧牲其它旋轉對映異構物。旋轉對映選擇性合成可藉使用對掌性輔助例如Corey Bakshi Shibata(CBS)催化劑此乃一種衍生自脯胺酸之非對稱催化劑進行，或當一種異構反應有利於一種旋轉對映異構物優於另一種時，可藉基於熱力學平衡之辦法進行。
式(I)化合物之外消旋形式以及個別旋轉對映異構物(實質上不含其相對應之對映異構物)及富含立體異構物之旋轉對映異構物混合物係含括於本發明之範圍。
須瞭解後文針對式(I)化合物描述之全部較佳群組或具體例皆可彼此組合及經適當修改後應用。
於一較佳具體例中，本發明係有關於如前文定義之式(I)化合物其中n=1，R3具有如前述定義但H除外，R4為H，及對掌碳(*)之絕對組態為(R)。
於另一個具體例中，對掌碳(*)之較佳組態為(S)。
於一較佳具體例中，本發明描述之式(I)化合物係呈非對映異構物之混合物存在。
第一組較佳化合物為式(I)化合物其中：R3係選自H及(C1-C6)烷基；R4為H；R、R1、R2、m、n、p、Z、Cy及X1-4係如前文定義。
一組更佳化合物為式(I)化合物其中：R3係選自H及(C1-C6)烷基；R4為H；Cy為選自於由I-1至I-9所組成之組群中之一雜芳基，其中(I-1)為3H-嘌呤-3-基，(I-2)為9H-嘌呤-9-基，(I-3)為9H-嘌呤-6-基，(I-4)為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，(I-5)為6-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基，(I-6)為嘧啶-4-基，(I-7)為嘧啶-2-基，(I-8)為吡-2-基，(I-9)為1,3,5-三-2-基；其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-OH、-NR19R20、-CH2NR19R20、-CN、-CH(O)、-CH=NOH、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自 選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：-OH、鹵素、-CN、-S(O)2NRIRIII、-NRIIIS(O)2RII、-NRIRIII、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、雜芳基、(C3-C6)雜環烷基；全部其它變數係如前文定義，及其醫藥上可接受之鹽。
I-1至I-9可圖解表示如下
如前文解釋，當圖解表示時，單基團符號「．」係位在可用的環原子中之一者，指示於該處該官能基可附接至一鍵結或分子之其它片段。此點並非將該範圍單獨限於圖解表示之結構式；本發明也包括該官能基中之其它化學上可接受的附接點之位置。
較佳芳基、雜芳基、(C3-C6)雜環烷基之實例為苯基、吡啶基、噻唑基及四唑基，若干特佳者為3-氟-5-羥基苯基、2-胺基-1,3-噻唑-5-基、5-羥基吡啶-3-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基；相對應於如下報告之結構式(CHEMAXON 6.0.4名稱至結構式工 具)。
於一個具體例中：X1、X2、X3、及X4全部皆為CH基；R係選自於由下列所組成之組群：C1-C6烷基諸如甲基、C1-C6鹵烷基諸如三氟甲基、及鹵原子，更佳地氟、氯及溴；R1係選自於由下列所組成之組群：氫、C2-C6炔基諸如3-戊-1-炔-1-基、C2-C6胺基炔基諸如3-二甲基胺基丙-1-炔-1-基、及C2-C6羥基炔基諸如3-羥基丙-1-炔-1-基、芳基諸如苯基、雜芳基諸如吡啶基、吡基、噻吩基、及噻唑基、C3-C6雜環烷基諸如3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、吡咯啶-1-基-2-酮、4-甲基哌-1-基-2-酮、一基團-(CH2)nN22N23諸如4-啉基甲基、2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基}甲基、9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基}甲基、7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基}甲基、及5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基，其中各個芳基及雜芳基可選擇性地經以獨立地選自於下列之一或二個基團取代：鹵素諸如氯及氟、氰基、(C1-C6)烷基諸如甲基、-C(O)NR12R13諸如4-啉基甲醯基、(C3-C6) 雜環烷基諸如1-甲基吡咯啶-1-基、-NR22R23諸如二甲基胺基、-(CH2)nR22R23諸如2-二甲基胺基甲基、N,N-貳(2-羥基乙基)胺基、4-啉基甲基、2-(4-啉基)乙基、1-吡咯啶甲基、及(4-甲基哌-1-基)甲基、(C3-C6)雜環烷氧基諸如1-甲基哌啶-4-基-氧基、(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基諸如2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基、2-(4-啉基)乙氧基、2-二甲基胺基乙氧基、及2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基；R2係選自於由下列所組成之組群：氫、氰基、(C1-C6)鹵烷基諸如三氟甲基、芳基諸如苯基其係選擇性地經以鹵素諸如氟及甲基取代、雜芳基諸如吡啶基；R3係選自於由下列所組成之組群：H及(C1-C6)烷基諸如甲基及乙基；R4為H；Cy為雜芳基選自於由下列所組成之組群：9H-嘌呤-6-胺-9-基、3H-嘌呤-6-胺-3-基、9H-嘌呤-6-基、4-胺基-5-氰基嘧啶-6-基、4-胺基-5-甲醯基嘧啶-6-基、4-胺基-5-溴嘧啶-6-基、4-胺基-5-三氟甲基嘧啶-6-基、4-胺基-5-甲基嘧啶-6-基、4-胺基-5-(N-甲基胺基甲醯基)嘧啶-6-基、4-胺基-5-胺基甲醯基嘧啶-6-基、4-胺基-5-羧基嘧啶-6-基、2-胺基-3-吡基、4-胺基-5-羥基甲基嘧啶-6-基、4-胺基-5-(4-啉基甲基)嘧啶-6-基、4-胺基-5-(羥基亞胺基甲基)嘧啶-6-基、4-胺基-5-(3-羥基丙炔-1-基)嘧啶-6-基、4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-乙醯基胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-羥基甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(5-羥基-3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基、4-胺基-3-(3-甲烷磺醯基胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(5-羥基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(4-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-胺基磺醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-磺醯基胺基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-胺基磺醯基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-胺基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氰基-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-羥基丙炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、及4-胺基-3-(2-胺基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；m為1；n為1；p為1；Z為不存在或係選自-NH-或-NHC(O)-；及全部其它變數係如前文定義。
第二組較佳化合物為式(I)化合物，其中：R3為甲基；R4為H；Cy為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，其係選擇性地獨立地經以選自於下列之一或多個基團取代：-NR19R20及芳基其係選擇性地經以 選自於OH及鹵原子之一或多個基團取代；及其醫藥上可接受之鹽。
一組更佳化合物為式(I)化合物，其中：R1係選自於由下列所組成之組群：4-啉基甲基、2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基}甲基、9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基}甲基、7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基}甲基、及5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基；R3為甲基；R4為H；Cy為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(I-4)，其於位置4係經-NH2取代及於位置3係經3-氟-5-羥基苯基取代；及其醫藥上可接受之鹽。
依據特定具體例，本發明提供下表中列舉之化合物，及其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物包括前文列舉之全部化合物大致上皆可根據如下顯示之下列反應式中摘述之程序，使用一般已知方法或遵照熟諳技藝人士容易應用的下列略為修改程序製備。
後文描述的及下列反應式中報告的製備程序不應視為限制本發明化合物之製備上可用的合成方法之範圍。
後文反應式1-4連同反應式5-11以通用術語涵蓋依據本發明之化合物之合成程序。所描述之方法容許透過熟諳技藝人士 已知之任何適當變化法妥善修改而特別優異，因而獲得期望之本發明化合物中之任一者。此等變化法係包含於本發明之範圍內。當一特定細節或步驟與通用反應式相異時已經於特定實例中及/或於額外反應式中詳細說明。
反應式1
本反應式提供用於製備式(4a)化合物之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=CH，R(p)為如前文定義之變數及烷基為(C1-C6)烷基。
式(3a)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，可根據反應式1經由式(1)化合物與丙烯酸烷酯(2)反應製備。典型反應條件包含式(1)吡啶-2-甲醛，其中X1=X2=X3=X4=CH，與丙烯酸烷酯(2)諸如與丙烯酸乙酯，於鹼諸如DABCO存在下，於溶劑混合物諸如二 及水中，於適當溫度諸如於室溫反應。式(1)醛為商業可得或根據參考文獻中描述的眾所周知之程序製備。
式(4a)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，可根據反應式1經由式(3a)化合物與乙酐反應製備。典型反應條件包含式(3a)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，於乙酐中，於加溫或微波加熱條件下，於適當溫度諸如130℃加熱。
反應式2
本反應式提供用於式(4c)化合物(其中X1=N，X2=X3=X4=CH，R(p)為如前文定義之變數及烷基為(C1-C6)烷基)製備之合成途徑。
式(4b)化合物(其中X1=N，X2=X3=X4=CH)可經由式(5)化合物(其中X1=N，X2=X3=X4=CH)之水解製備。典型水解條件包含式(5)化合物與金屬氫氧化物諸如KOH於水於適當溫度諸如60℃反應，及然後添加鹽酸，於適當溫度諸如80℃加熱。式(5)化合物可根據於J.Mat.Chem.,1999,9,2183-2188報告之程序製備。
式(4c)化合物(其中X1=N，X2=X3=X4=CH)可經由式(4b)化合物與合宜醇反應製備。典型反應條件包含式(4b)化合物與醇諸如甲醇，於催化量之硫酸存在下，於適當溫度諸如80℃加熱。
反應式3
本反應式提供式(6)化合物(其中X1=X2=X3=X4=CH，及R(p)為如前文定義之變數)製備之合成途徑。
式(3b)化合物(其中X1=X2=X3=X4=CH)可根據反應式3經由式(1)化合物與丙烯腈反應製備。典型反應條件包含式(1)吡啶-2-甲醛與丙烯腈於鹼諸如DABCO存在下，於適當溫度諸如0℃反應。式(1)醛為商業可得或根據參考文獻中描述的眾所周知之程序製備。式(6)化合物(其中X1=X2=X3=X4=CH)可根據反應式3經由式(3b)化合物與乙酐反應製備。典型反應條件包含式(3b)化合物於乙酐中，於微波加熱條件下，於適當溫度諸如130℃加熱。
反應式4
本反應式提供式(10a,b,c,d)化合物及式(13a,b,c,d)化合物製備之合成途徑，其中全部變數係如前文定義，及Hal為鹵原子。
式(4a)化合物(其中X1=X2=X3=X4=CH)，或式(4c)化合物(其中X1=N，X2=X3=X4=CH)可經由於適當溫度諸如0℃至室溫，於極性溶劑諸如乙腈內，與適當N-鹵丁二醯亞胺，諸如N-氯丁二醯亞胺，或N-碘丁二醯亞胺，或N-溴丁二醯亞胺反應而轉成式(7a)化合物。
式(4a)化合物例如可經由於適當溫度諸如-78℃，於極性質子惰性溶劑諸如DCM，與溴反應而轉成式(7b)化合物。
式(8a)化合物可經由式(4a)化合物(其中 X1=X2=X3=X4=CH)，或式(4c)化合物(其中X1=N，X2=X3=X4=CH)與合宜芳基鹵或雜芳基鹵於赫克(Heck)交叉偶合條件下反應製備。典型赫克(Heck)反應條件包含式(4a)化合物與芳基鹵或雜芳基鹵於鈀催化劑諸如Pd(OAc)2存在下，於適當溫度諸如100℃至130℃之範圍，於合宜溶劑諸如甲苯或NMP與水中，使用鹼諸如碳酸銫或乙酸鉀，與三烷基膦配位體例如，四氟硼酸三環戊基膦，或PdCl2(PPh3)2反應。
另外，式(8a)化合物可經由式(7a)化合物於交叉偶合反應製備，諸如鈴木(Suzuki)交叉偶合，或史堤爾(Stille)交叉偶合，或烏爾曼(Ullmann)交叉偶合，或薗頭(Sonogashira)交叉偶合。典型鈴木交叉偶合條件包含於適當溫度諸如65℃，於水與有機溶劑諸如二之混合物內，使用鹼諸如一鹼基磷酸鉀及三鹼基磷酸鉀，於鈀催化劑諸如[1,1’-貳(二-第三丁基膦基)鐵茂]二氯鈀(II)存在下，式(7a)化合物與合宜二羥硼酸或二羥硼酸酯反應。典型史堤爾(Stille)交叉偶合條件包含於適當溫度諸如65℃至90℃之範圍，於極性溶劑諸如二，於鈀催化劑諸如PdCl2(PPh3)2存在下，式(7a)化合物與合宜有機錫反應劑反應。典型烏爾曼(Ullmann)交叉偶合條件包含於適當溫度諸如65℃，於極性溶劑諸如DMF，使用配位體諸如N,N’-二甲基伸乙基二胺，及鹼諸如碳酸銫或磷酸鉀，式(7a)化合物與合宜醯胺於CuI存在下反應。典型薗頭(Sonogashira)交叉偶合條件包含於適當溫度諸如室溫，於極性溶劑諸如DMF與烷基胺諸如二乙基胺之混合物內，於CuI及鈀催化劑諸如PdCl2(PPh3)2存在下，式(7a)化合物與合宜端基炔反應。可進行進一步保護步驟遵照於Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis中報告之一般規範而導入一 保護基於OH或NH或NH2部分上。
式(8b)化合物可經由式(7b)化合物於交叉偶合反應製備，諸如鈴木交叉偶合或史堤爾(Stille)交叉偶合。典型鈴木交叉偶合條件包含於適當溫度諸如65℃至110℃之範圍，於水與有機溶劑諸如二之混合物內，使用鹼諸如一鹼基磷酸鉀及三鹼基磷酸鉀，於鈀催化劑諸如[1,1’-貳(二-第三丁基膦基)鐵茂]二氯鈀(II)或Pd(PPh3)4存在下，式(7b)化合物與合宜二羥硼酸、或二羥硼酸酯、或硼反應。典型史堤爾交叉偶合條件包含於適當溫度諸如80℃至110℃之範圍，於合宜溶劑或溶劑混合物諸如甲苯及甲醇，於鈀催化劑諸如Pd(PPh3)4存在下，式(7b)化合物與合宜有機錫反應劑反應。
式(8c)化合物可經由市售式(4d)化合物(其中X1=X2=X3=X4=CH)與合宜芳基鹵或雜芳基鹵於赫克交叉偶合條件下反應製備。典型赫克反應條件包含式(4d)化合物與芳基鹵或雜芳基鹵，於鈀催化劑諸如Pd(OAc)2帶有三烷基膦配位體例如四氟硼酸三環戊基膦存在下，於適當溫度諸如130℃，於合宜溶劑諸如甲苯中，使用鹼諸如碳酸銫反應。
式(9a)化合物可經由式(6)化合物與合宜芳基鹵或雜芳基鹵於赫克交叉偶合條件下反應製備。典型赫克反應條件包含式(6)化合物與芳基鹵或雜芳基鹵於Pd(II)催化劑諸如Pd(OAc)2存在下，於適當溫度諸如130℃，於合宜溶劑諸如甲苯中，使用鹼諸如碳酸銫，與三烷基膦配位體例如，四氟硼酸三環戊基膦反應。
式(10a,b,c,d)化合物可經由個別還原式(8a,b,c)化合物及式(4a)化合物製備。典型還原條件包含式(8a,b,c)化合物或式(4a) 化合物與DIBAL於合宜極性質子惰性溶劑諸如DCM內，於適當溫度諸如-78℃反應；或與LiBH4於合宜溶劑諸如THF含MeOH內，於適當溫度諸如50℃反應；或與NaBH4於質子性溶劑諸如MeOH內，於適當溫度諸如0℃反應。
式(10d)化合物另可經由式(11a)化合物與合宜格利雅(Grignard)試劑反應製備。典型反應條件包含式(11a)化合物與合宜鹵化烷基鎂，諸如溴化甲基鎂，於極性質子惰性溶劑諸如THF於適當溫度諸如0℃反應。式(11a)化合物可經由式(10a)化合物之氧化製備。典型氧化條件包含式(10a)化合物與氧化系統，諸如MnO2於DCM於適當溫度諸如50℃反應。
式(12a,b,c)化合物可分別地經由式(10a,b,d)化合物與二苯基磷醯疊氮反應製備。典型反應條件包含式(10a,b,d)化合物與二苯基磷醯疊氮，於鹼諸如DBU存在下，於極性質子惰性溶劑諸如THF於適當溫度諸如0℃至室溫反應。
式(13a,b,c)化合物可經由於史道丁吉(Staudinger)還原條件下分別地還原式(12a,b,c)化合物製備。典型反應條件包含式(12a,b,c)化合物與三芳基膦諸如三苯基膦，於合宜極性質子惰性溶劑諸如THF，於適當溫度諸如室溫反應；及隨後加水及於適當溫度例如室溫至50℃之範圍攪拌。
式(13a)化合物另可經由式(9a)化合物與合宜格利雅(Grignard)試劑反應及還原所得加合物製備。典型地式(9a)化合物可與鹵化烷基鎂諸如MeMgBr或EtMgBr，於極性質子惰性溶劑諸如THF於適當溫度諸如100℃於微波加熱下反應；然後所得加合物可使用合宜氫化物，諸如NaBH4於合宜溶劑諸如甲醇於適當溫度諸如 0℃至室溫之範圍還原。
式(13d)化合物可經由式(6)化合物之還原製備。典型反應條件包含式(6)化合物使用合宜氫化物試劑，諸如LiAlH4於極性質子惰性溶劑諸如THF，於適當溫度還原。
反應式4a
本反應式提供式(8c1)化合物(其中X1=X2=X3=X4=CH，及alkyl=甲基)製備之合成途徑，其中全部變數係如前文描述。
於某些情況下，式(8c1)化合物可經由於適當溫度諸如加熱至回流，於合宜溶劑諸如甲苯內，式(8a)化合物(其中X1=X2=X3=X4=CH及alkyl=甲基)與三甲基鋁及N,N’-二甲基伸乙基二胺反應製備。
根據反應式4，通式8c化合物諸如8c1可利用還原步驟轉成醇10d。
反應式4a已經用於實例125化合物之製備。
反應式4b
本反應式提供式(8b1)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R2=CF3，之製備之合成途徑，其中全部變數係如前文描述。
於某些情況下，式(7b)化合物(其中X1=X2=X3=X4=CH及Hal=Br)可轉成式(7b1)化合物(其中X1=X2=X3=X4=CH及Hal=I)，例如經由於適當溫度諸如130℃，於極性質子惰性溶劑諸如DMF，與KI及CuI反應(步驟1)。
式(8b1)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R2=CF3，可經由於適當溫度諸如室溫，於合宜極性質子惰性溶劑之混合物諸如DMF及NMP，於KF及CuI存在下，式(7b1)化合物與三甲基(三氟甲基)矽烷之三氟甲基化反應製備(步驟2)。根據反應式5，化合物8b1亦即通式8b之一特例可轉成醇10f，藉應用赫克步驟成8d，應用還原步驟成醇10e，應用氧化步驟成醛11b，及最後利用與合宜格利雅試劑反應而轉成醇10f。
反應式4b已用於實例124化合物之製備。
反應式4c
本反應式提供式(10a1)化合物之製備之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R1=-NR12R13，其中R12及R13可鏈接而形成如上解釋之環，全部其它變數係如前文描述。
式(17)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R1=-NR12R13，可經由式(8a)化合物之水解製備。典型水解條件包含 於適當溫度諸如60℃，於水與合宜溶劑諸如THF之混合物，式(8a)化合物與金屬氫氧化物諸如LiOH反應(步驟2)。
式(10a1)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R1=-NR12R13，可經由式(17)化合物之還原製備。典型還原條件包含於適當溫度諸如10℃至室溫之範圍，於合宜極性質子惰性溶劑諸如THF，式(17)化合物與合宜還原系統諸如NaBH4及BF3．Et2O反應(步驟3)。
根據反應式4，通式10a化合物諸如10a1可轉成醇10d，利用氧化成醛11a，及最終利用與合宜格利雅試劑反應而轉成醇10d。
反應式4c已用於實例132化合物之製備。
反應式4d
本反應式提供式(8a3)化合物之製備之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R1=雜芳基，為經以-(CH2)2NR22R23N-取代之1,2-二氫吡啶-4-基-2-酮，及全部變數係如前文描述。
式(8a1)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，可利用赫克交叉偶合而自式(4a)化合物製備。典型條件包含式(4a)化合物與合宜芳基鹵或雜芳基鹵，諸如4-氯-2-甲氧基吡啶於鈀催化劑諸如Pd(OAc)2帶有三烷基膦配位體例如四氟硼酸三環戊基膦存在下，於適當溫度諸如130℃，於合宜溶劑諸如甲苯中，使用鹼諸如碳酸銫反應(步驟1)。式(8a2)化合物，其中X1=X2=X2=X4=CH，可自式(8a1) 化合物以去甲基化反應製備。典型用於去甲基化步驟之反應條件包含於適當溫度諸如60℃，於合宜極性質子惰性溶劑諸如乙腈，式(8a1)化合物與Me3SiI反應(步驟2)。式(8a3)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，可自式(8a2)化合物以烷化反應製備。典型用於烷化步驟之反應條件包含於獲得化合物8a3之適當溫度諸如50℃，於合宜極性質子惰性溶劑諸如丙酮，於鹼諸如碳酸鉀存在下，式(8a3)化合物與合宜胺基烷基鹵諸如2-氯-N,N-二甲基乙基胺鹽酸鹽反應(步驟3)。根據反應式4，通式8a化合物諸如8a3可轉成醇10d，利用還原步驟還原成醇10a，氧化步驟氧化成醛11a，及最終利用與合宜格利雅試劑反應而轉成醇10d。
反應式4d已用於實例121、122及133化合物之製備。
反應式4e
本反應式提供式(8a6)化合物之製備之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R1=雜芳基，為經以-(CH2)2NR22R23N-取代之2,3-二氫嗒-6-基-3-酮，及全部變數係如前文描述。
式(8a4)化合物於該處X1=X2=X3=X4=CH可於夫夸(Friedel Crafts)反應條件下製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如80℃，於合宜極性質子惰性溶劑諸如二氯乙烷，於氯化鋁存在 下，式(4a)化合物與3,6-二氯嗒反應(步驟1)。
式(8a5)化合物於該處X1=X2=X3=X4=CH可經由式(8a4)化合物之水解製備，使用乙酸及乙酸鈉於適當溫度例如加熱至回流進行(步驟2)。
式(8a6)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，可經由式(8a5)化合物之烷化製備(步驟3，方法A)，烷化條件係於適當溫度諸如60℃，於合宜極性質子惰性溶劑諸如DMF，於鹼諸如碳酸鉀存在下，使用1-溴-2-氯乙烷烷化式(8a5)化合物；接著於適當溫度諸如85℃，於合宜極性質子惰性溶劑諸如乙腈，於鹼諸如碳酸鉀及碘化鉀存在下，與合宜第二胺諸如吡咯啶或1-甲基哌反應。式(8a6)化合物另外也可經由式(8a5)化合物之烷化製備(步驟3，方法B)，烷化條件係於適當溫度諸如室溫，於合宜極性質子惰性溶劑諸如DMF，於鹼諸如碳酸鉀存在下，使用合宜胺基烷基鹵諸如4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽烷化式(8a5)化合物。根據反應式4，通式8a化合物諸如8a6可轉成醇10d，利用還原步驟還原成醇10a，氧化步驟氧化成醛11a，及最終利用與合宜格利雅試劑反應而轉成醇10d。
反應式4e已用於實例134、135及136化合物之製備。
反應式4f
本反應式提供式(8a7)化合物之製備之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R1=雜芳基，為經以選自於下列之-OAlkyl基團取代之嗒：(C1-C6)烷氧基、2-(二甲基胺基)乙氧基、(C3-C6)雜環烷基氧基或(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基進一步選擇性地經取代。
式(8a7)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，可經由於適當溫度諸如室溫，於極性質子惰性溶劑諸如THF，於鹼諸如第三丁氧化鉀存在下，使用合宜醇進行式(8a4)化合物之親核芳香族取代而製備(方法A)。
另外，式(8a7)化合物可經由使用合宜醇進行相對應於式(8a4)化合物之羧酸之親核芳香族取代，接著於適當溫度諸如80℃，於硫酸存在下，使用醇諸如甲醇進行費雪(Fischer)酯化而製備(方法B)。根據反應式4，通式8a化合物諸如8a7可轉成醇10d，利用還原步驟還原成醇10a，氧化步驟氧化成醛11a，及最終利用與合宜格利雅試劑反應而轉成醇10d。
反應式4f已用於實例137、138、139及140化合物之製備。
反應式4g
本反應式提供式(8a9)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，及Y=H或式(8d1)化合物(反應式5中式8d化合物之特例)其中X1=X2=X3=X4=CH，及Y=R2之製備之合成途徑，全部變數係如前文描述。
式(8a8)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，及Y=H可藉式(4a)化合物之維斯梅爾(Vilsmeier)甲醯化製備。同理，式(18)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，及Y=R2可藉式(8b)化合物之維斯梅爾甲醯化製備。典型維斯梅爾反應條件包含於適當溫度諸如0℃至室溫之範圍，於合宜極性質子惰性溶劑諸如DCM，式(4a)化合物或式(8b)化合物與DMF及POCl3反應(步驟1)。
式(8a9)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，及Y=H可藉式(8a8)化合物之還原胺化製備。同理，式(8d1)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，及Y=R2可藉式(18)化合物之還原胺化製備。典型還原胺化反應條件包含於室溫於極性溶劑諸如DCM，式(8a8)化合物或式(18)化合物與合宜胺及乙酸於還原試劑之存在下反應(步驟2)。
根據反應式4，通式8a化合物諸如8a9可轉成醇10d，利用還原步驟還原成醇10a，利用氧化步驟氧化成醛11a，及最終利用與合宜格利雅試劑反應而轉成醇10d。根據反應式5，通式8d化合物諸如8d1可轉成醇10f，利用還原步驟還原成醇10e，利用氧化步驟氧化成醛11b，及最終利用與合宜格利雅試劑反應而轉成醇10f。
反應式4g已用於實例141、142、143、144、145及146化合物之製備。
反應式4h
本反應式提供式(8a11)化合物之製備之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=H，及R1=雜芳基，諸如經以-(CH2)2NR22R23N1、取代之1H-吡唑-3-基，及全部變數係如前文描述。
式(8a9)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，可經由於適當溫度諸如140℃，式(4a)化合物使用乙酸鈉於乙酸醯化製備(步驟1)。
式(8a10)化合物，其中X1=X2=X3=X4=CH，可經由於適當溫度諸如110℃，式(8a9)化合物與布利克(Bredereck)試劑於合宜溶劑諸如甲苯反應；接著於適當溫度諸如80℃，於合宜溶劑諸如乙醇，與肼一水合物反應製備(步驟2)。
式(8a11)化合物之製備方式(步驟3，方法A)係經由於適當溫度諸如60℃，於合宜極性質子惰性溶劑諸如DMF，使用1-溴-2-氯乙烷於鹼諸如碳酸鉀存在下烷化式(8a10)化合物；接著於適當溫度諸如85℃，於合宜極性質子惰性溶劑諸如乙腈，於鹼諸如碳酸鉀及KI存在下與合宜第二胺反應製備。於某些情況下(實例149)，也要求OH基保護成TBS之保護步驟：至於保護條件請參考Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene；Wiley&Sons編輯，2006年12月第四版報告之一般規範。
另外，式(8a11)化合物之製備方式(步驟3，方法B)係 經由於適當溫度諸如60℃，於合宜極性質子惰性溶劑諸如THF，使用合宜胺基烷基鹵諸如4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽於鹼諸如碳酸鉀存在下烷化式(8a10)化合物製備。根據反應式4，通式8a化合物諸如8a11可轉成醇10d，利用還原步驟還原成醇10a，利用氧化步驟氧化成醛11a，及最終利用與合宜格利雅試劑反應而轉成醇10d。
反應式4h已用於實例147、148、149及150化合物之製備。
反應式5
本反應式提供式(10f)化合物之製備之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R1、R2、及R3及R(p)及烷基為如前文定義之變數。式(10f)化合物可轉成本發明之期望化合物，如下反應式6及反應式10提供。
式(8d)化合物其中R1為雜芳基可經由於赫克交叉偶合條件下，式(8b)化合物與合宜雜芳基鹵諸如2-氯吡啶反應製備。典型赫克反應條件包含於適當溫度諸如130℃，於合宜溶劑諸如甲苯，使用鹼諸如碳酸銫，於帶有三烷基膦配位體例如四氟硼酸三環戊基膦之鈀催化劑諸如Pd(OAc)2存在下，式(8b)化合物與(雜)芳基 鹵反應。
式(10e)化合物可經由式(8d)化合物之還原製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如-78℃，於極性質子惰性溶劑諸如DCM，式(8d)化合物與還原劑諸如DIBAL反應。
式(11b)化合物可經由式(10e)化合物之氧化製備。典型氧化條件包含於適當溫度諸如-78℃，於極性質子惰性溶劑諸如DCM，於史溫(Swern)氧化條件下，式(10e)化合物與草醯氯及DMSO反應。
式(10f)化合物可經由式(11b)化合物與合宜格利雅試劑反應製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如0℃，於極性質子惰性溶劑諸如THF，式(11b)化合物與鹵化烷基鎂諸如溴化甲基鎂反應。
反應式6
本反應式提供式(14a)化合物自式(10)化合物之製備之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=CH，或X1=N，X2=X3=X4=CH，及R1、R2、及R3及R(p)及烷基為如前文描述之變數。
式(14a)化合物可根據反應式6於光延(Mitsunobu)反應條件下，經由式(10)化合物與以氮為主的親核基團CyH(15)諸如腺嘌呤反應製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫至50℃，於偶氮二羧酸二烷基酯諸如DIAD，及三芳基膦諸如三苯基膦存在下，於極性質子惰性溶劑諸如THF，式(10)化合物與(15)諸如腺嘌呤 反應。本反應式提供用於實例1至12化合物之製備之合成途徑。
於某些特定情況下，該CyH為3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15a)，式(14a)化合物可於光延反應條件下接著TBS部分之脫保護製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫，於偶氮二羧酸二烷基酯諸如DIAD，及三芳基膦諸如三苯基膦存在下，於極性質子惰性溶劑諸如THF，式(10)化合物與3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15a)反應。去除TBS基之典型脫保護條件包含於適當溫度諸如室溫，於合宜溶劑諸如乙醇使用強酸諸如鹽酸處理。至於脫保護條件請參考Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene；Wiley&Sons編輯，2006年12月第四版報告之一般規範。
反應式6a
本反應式提供式(15a)化合物之製備之合成途徑。
式(15a)化合物可自市售3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺藉二步驟式鈴木偶合\保護順序製備。典型鈴木交叉偶合條件包含於適當溫度諸如120℃，於極性溶劑或極性溶劑混合物諸如DMF，使用鹼諸如水性三鹼基磷酸鉀，於鈀催化劑諸如PdCl2(dppf)存在下，市售3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺與合宜二羥硼酸，或二羥硼酸酯諸如(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸反應。至於保護條件請 參考Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene；Wiley&Sons編輯，2006年12月第四版報告之一般規範。
反應式6a已用於實例124化合物之製備。
反應式7
本反應式提供式(14b)化合物自式(13)化合物之製備之合成途徑，其中全部變數係如前文描述。
式(14b)化合物可根據反應式7，經由式(13)化合物與合宜鹵化物Cy-Hal(16)反應製備，該「Cy」具有如上定義，諸如6-溴嘌呤，4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-氯-5-嘧啶甲醛，6-氯-5-甲基嘧啶-4-胺。典型反應條件包含於適當溫度諸如80℃至100℃之範圍，於鹼諸如DIPEA存在下，於極性溶劑諸如第三丁醇，式(13)化合物與6-溴嘌呤反應。
本反應式提供實例13至21化合物(於該處Cy-Hal為嘌呤衍生物)之製備之合成途徑；及實例22至44、及47至53及59化合物(於該處Cy-Hal為嘧啶衍生物)之製備之合成途徑。
反應式8
本反應式提供式(14c)化合物自式(13)化合物之製備之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R1、R2、及R3及R(p)及烷基為如前文描述之變數。
式(14c)化合物可根據反應式8經由式(13)化合物與3-胺基-2-吡羧酸縮合製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫，於極性質子惰性溶劑諸如DMF，於HOBt及二烷基甲二醯亞胺諸如ECD HCl存在下，式(13)化合物與3-胺基-2-吡羧酸反應。
本反應式提供實例54及55化合物之製備之合成途徑。
反應式9
本反應式提供式(14e,f,g)化合物自式(14d)化合物之製備之合成途徑，其中全部變數係如前文描述(例如，始於實例47化合物)。特別Alkyl也可為H或為(C1-C6)烷基，及Alkyl1及Alkyl2可與其鏈接之氮原子形成5至6員雜環系基團，諸如1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-哌基、4-啉基。
式(14e)化合物(例如，實例56化合物)可根據反應式9經由式(14d)化合物之還原製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如0℃，於極性質子惰性溶劑諸如甲醇，式(14d)化合物與還原劑諸如NaBH4反應。式(14d)化合物可如反應式7報告，自13及CyHal=4-胺基-6-氯-5-嘧啶甲醛製備。
式(14g)化合物可根據反應式9於還原胺化條件下，與式(14d)化合物反應製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫，於pH約5-6，於極性溶劑諸如DCM，於還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，式(14d)化合物與第二胺諸如啉(例如，於實例57)反應。
式(14f)化合物(例如，實例58化合物)可根據反應式9經由式(14d)化合物與羥基胺鹽製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫，於極性溶劑諸如乙醇，於吡啶存在下，式(14d)化合物與羥基胺鹽諸如羥基胺鹽酸鹽反應。
反應式10
本反應式提供式(14h)及(14i)化合物自式(10)化合物及3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺之製備之合成途徑，其中全部變數係如前文描述。
式(14h)化合物可根據反應式10於光延反應條件下經由式(10)化合物與3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺反應製備。典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫，於偶氮二羧酸二烷基酯諸如 DIAD，及三芳基膦諸如三苯基膦存在下，於極性質子惰性溶劑諸如THF，式(10)化合物與3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺反應。
通式(14i)化合物可根據反應式10經由式(14h)化合物於交叉偶合反應中，諸如鈴木交叉偶合，或薗頭(Sonogashira)交叉偶合，或史堤爾(Stille)交叉偶合，與合宜試劑反應製備。典型鈴木交叉偶合條件包含於適當溫度諸如80℃，於極性溶劑或於極性溶劑之混合物諸如DME及乙醇，使用鹼諸如水性碳酸氫鈉，於鈀催化劑諸如Pd(PPh3)4存在下，式(14h)化合物與合宜二羥硼酸或二羥硼酸酯反應。典型薗頭交叉偶合條件包含於適當溫度諸如室溫，於極性溶劑諸如DMF及烷基胺諸如二乙基胺之混合物，於CuI存在下且使用催化劑諸如PdCl2(PPh3)2，式(14i)化合物與適當端基炔反應。典型史堤爾交叉偶合條件包含於適當溫度諸如100℃，於極性質子惰性溶劑諸如二，於氯化鋰及催化劑諸如Pd(PPh3)4存在下，式(14i)化合物與合宜有機錫試劑反應。
本反應式提供用於製備實例60至102之化合物之合成途徑。
可要求額外脫保護步驟以自OH或NH或NH2部分去除保護基。去除Boc保護基之典型脫保護條件包含於適當溫度諸如0℃至室溫之範圍，於極性溶劑諸如DCM，使用強酸諸如TFA處理。去除TIPS保護基之典型脫保護條件包含於適當溫度諸如室溫，於極性溶劑諸如THF，使用氟化物鹽諸如TBAF處理。去除TBS保護基之典型脫保護條件包含於適當溫度諸如室溫，於合宜溶劑諸如乙醇，使用強酸諸如HCl處理。至於脫保護條件請參考Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W. Greene；Wiley&Sons編輯，2006年12月第四版報告之一般規範。本脫保護步驟係用於實例45、46及103、及117、149之製備。
於若干其它特定情況下，要求額外步驟以將Boc保護基轉換成甲基。典型反應條件包含於適當溫度諸如65℃，於極性溶劑或於極性溶劑之混合物諸如THF，使用還原劑諸如LiBH4處理。
反應式11
本反應式提供式(14i1)化合物之製備之合成途徑，其中X1=X2=X3=X4=CH，及R1=雜芳基，諸如經以-(CH2)2NR22R23N1-取代之2,3-二氫吡啶基-2-酮。
式(14h2)化合物可自式(14h1)化合物其中X1=X2=X3=X4=C使用去甲基化\烷基化順序製備。典型去甲基化步驟之反應條件包含於適當溫度諸如50℃至60℃之範圍，於合宜極性質子惰性溶劑諸如乙腈，式(14h1)化合物與Me3SiI反應。典型烷基化步驟之反應條件包含於適當溫度諸如60℃，於合宜極性質子惰性溶劑諸如丙酮，於鹼諸如碳酸鉀存在下，所得材料與合宜胺基烷基鹵，諸如4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽反應而獲得化合物(14h2)。
通式(14i1)化合物可根據反應式11經由式(14h)化合物於交叉偶合反應諸如鈴木交叉偶合製備。典型鈴木交叉偶合條件包含於適當溫度諸如80℃，於極性溶劑或於極性溶劑之混合物諸如DME及乙醇，使用鹼諸如水性碳酸氫鈉，於鈀催化劑諸如Pd(PPh3)4 存在下，式(14h2)化合物與合宜二羥硼酸或二羥硼酸酯反應。
本發明化合物為激酶活性之抑制劑，特別PI3-激酶活性之抑制劑。一般而言，屬於PI3K抑制劑之化合物用於PI3K酶機轉相關聯之許多病症之治療上係有用的。
於一個具體例中，可藉本發明化合物治療之病症包括呼吸道疾病選自於特發性慢性咳嗽、咳嗽變異型氣喘、胸腔腫瘤或肺癌相聯結的咳嗽、病毒性咳嗽或後病毒性咳嗽、上呼吸道咳嗽症候群(UACS)或鼻液倒流型咳嗽、或胃食道逆流病相聯結的咳嗽包括酸逆流及非酸逆流兩者、氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺疾、特發性肺纖維變性(IPF)、充血性心臟病、肉瘤病、感染(諸如喘鳴型咳嗽)、病毒性感染包括病毒性呼吸道感染及呼吸疾病之病毒性惡化；非病毒性呼吸道感染包括麴菌病及利什曼原蟲病；過敏病包括過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；自體免疫病包括系統性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及多發性硬化病；發炎性病症包括發炎性腸病；心血管病包括血栓及動脈粥腫硬化；血液方面惡性病；神經退化病；胰炎；多重器官衰竭；腎病；血小板凝集；癌症；精蟲活動力；移植排斥；植體排斥；肺損傷；及疼痛包括類風濕性關節炎或骨關節炎相聯結的疼痛、背痛、全身發炎性疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、發炎性神經病變性疼痛(創傷)、三叉神經痛、及中樞型疼痛。
於另一個具體例中，可藉本發明化合物治療之病症係選自於由下列所組成之組群：特發性慢性咳嗽、咳嗽變異型氣喘、胸腔腫瘤或肺癌相聯結的咳嗽、病毒性咳嗽或後病毒性咳嗽、上呼吸道咳嗽症候群(UACS)、鼻液倒流型咳嗽、胃食道逆流病相聯結的 咳嗽(酸逆流及非酸逆流兩者)、氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺疾(諸如特發性肺纖維變性(IPF))。
於又一個具體例中，該病症係選自於由下列所組成之組群：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維變性(IPF)、咳嗽及慢性咳嗽。
本發明之治療方法包含投予安全有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽給有需要的病人。如此處使用，「安全有效量」當述及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其它醫藥活性劑時表示該化合物之用量係足夠治療病人狀況，但夠低而可防止嚴重副作用，雖言如此，該量可由熟諳技藝人士例行性地決定。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可一次投予，或可根據給藥規範投予，其中多劑係在不等時間間隔歷經一指定時間週期投予。典型每日劑量可取決於選用的特定投予途徑而改變。
本發明也提供式(I)化合物混合一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組成物，例如，描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.中者。
本發明化合物及其醫藥組成物之投予可依據病人的需求完成，例如經口、經鼻、經腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸內及輸注)、藉吸入、經直腸、經陰道、經局部接觸、經局部、經皮、及經眼投予。
各種固體口服劑型可用於投予本發明化合物，包括錠劑、膠囊錠劑、膠囊劑、囊形片劑、粒劑、菱形錠劑、及散裝粉劑等固體劑型。本發明化合物可單獨投予或組合各種醫藥上可接受之 載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及已知賦形劑組合投予，包括懸浮劑、溶解劑、緩衝劑、黏結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊劑、錠劑、及膠漿劑亦有利於本發明化合物之投予。
各種液體口服劑型可用於投予本發明化合物，包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑、及酏劑。此等劑型也可含有適當已知惰性稀釋劑，諸如水及適當已知惰性賦形劑，諸如保藏劑、濕潤劑、甜味劑、矯味劑，以及用以乳化及/或懸浮本發明化合物之作用劑。本發明化合物可以等張無菌溶液劑劑型注射，例如靜脈注射。其它製劑亦屬可能。
用於經直腸投予本發明化合物之栓劑可經由混合該化合物與合宜賦形劑諸如，可可脂、水楊酸酯類及聚乙二醇類製備。
也已知經陰道投藥之配方，可呈乳膏劑、膠漿劑、糊劑、泡沫劑、或噴霧劑配方，除了活性成分之外，含有諸如合宜載劑。
用於局部接觸性投藥，該醫藥組成物可呈適用於投予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊劑、粉末劑、噴霧劑、及滴劑劑型。局部接觸性投藥也可涉及透過諸如經皮貼片手段經皮投予。
用於呼吸系疾病之治療，依據本發明之化合物較佳地係藉吸入投藥。
吸入性製劑包括吸入性散劑、含推進劑之定量劑量噴霧劑、或不含推進劑之吸入性配方。
用於呈乾粉投藥，可利用先前技術已知之單劑吸入器 或多劑吸入器。於該種情況下，乾粉可填裝於明膠膠囊、塑膠膠囊或其它膠囊、卡匣、或泡胞罩板包裝內，或置於貯器內。
一般為無毒或對本發明化合物為化學惰性之稀釋劑或載劑，例如乳糖或適合用於改良可呼吸分量之任何其它添加劑皆可添加至粉末狀本發明化合物。
含有推進劑氣體諸如氫氟烷類之吸入性噴霧劑可含有呈溶液劑型或分散液劑型之本發明化合物。推進劑驅動配方也可含有其它組成分，諸如共溶劑、安定劑及選擇性其它賦形劑。
包含本發明化合物之不含推進劑之吸入性配方可呈於水性、醇性或鹽酸介質之溶液或懸浮液劑型，且可藉先前技術已知之噴射霧化器或超音波霧化器、或藉軟霧霧化器諸如Respimat®遞送。
本發明化合物可作為唯一活性劑投予，或組合其它醫藥活性劑投予，包括目前用於呼吸系病症之治療的藥劑，例如，β2-致效劑、抗蕈毒鹼劑、皮質類固醇、有絲分裂原活化激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAID)及黏液調節劑。
本發明化合物之劑量取決於多項因素，包括治療之特定疾病、症狀之嚴重度、投予途徑、劑量間隔之頻率、運用之特定化合物、該化合物之功效、毒物學概況、及藥力學概況。
優異地，式(I)化合物例如可以0.001至1000毫克/日，較佳地0.1至500毫克/日之劑量投予。
當式(I)化合物係藉吸入途徑投予時，其較佳地係以0.001至500毫克/日，較佳地0.1至200毫克/日之劑量投予。
下列實施例將例示本發明而非限制其範圍
(中間產物之製備及實施例)
化合物之化學名稱係使用CHEMAXON 6.0.4工具產生。
用於後續處理之常用無機鹽溶液為水性溶液。
縮寫：
一般實驗細節
NMR特徵化：
質磁共振(1H NMR)光譜在Agilent VNMRS-500、Agilent VNMRS-400、及Bruker Avance 400上於25℃使用氘化溶劑(DMSO-d6，CDCl3)收集。
化學移位係以四甲基矽烷(δ單位)下游每百萬份份數(ppm)表示。重複數係指示如下：(s)單峰，(d)雙峰，(dd)雙重雙峰，(ddd)三重雙峰，(t)三峰，(dt)雙重三峰，(q)四峰，(m)多峰，(br s)寬信號。偶合常數J係以赫茲(Hz)單位表示。
LC/UV/MS分析方法
LCMS可於下列條件下紀錄：二極體陣列檢測器DAD層析軌跡、質量色譜圖及質譜耦合以正及/或負電子噴灑ED游離模式操作的Micromass ZQTM或Waters SQD單一四極質譜儀及/或用於分析模式之Fractionlynx系統耦合以正及/或負ES游離模式操作的ZQTM單一四極。
使用的品質管制方法有四種，兩種係在低pH條件下操作而其它者係在高pH條件下操作：
方法A，低pH條件：管柱：Acquity CSH C18，1.7微米，2.1x50毫米，管柱溫度為40℃；動相溶劑A為milliQ水+0.1%甲酸，動相 溶劑B為乙腈+0.1%甲酸。流速為1毫升/分鐘。梯度表為t=0分鐘97% A-3% B，t=1.5分鐘0.1% A-99.9% B，t=1.9分鐘0.1% A-99.9% B，及t=2分鐘97% A-3% B。UV檢測範圍為210-350奈米及ES+/ES-範圍為100-1000amu。
方法B，低pH條件；管柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7微米，50x2.1毫米，管柱溫度為40℃；動相溶劑A為milliQ水+0.1%甲酸，動相溶劑B為乙腈+0.1%甲酸。流速為1毫升/分鐘。梯度表為t=0分鐘97% A-3% B，t=1.5分鐘0.1% A-99.9% B，t=1.9分鐘0.1% A-99.9% B，及t=2分鐘97% A-3% B。UV檢測範圍為210-350奈米及ES+/ES-範圍為100-1000amu。
方法C，高pH條件：管柱：Acquity BEH C18，1.7微米，2.1x50毫米，管柱溫度為40℃；動相溶劑A為10mM碳酸氫銨水溶液使用氨調整至pH=10，動相溶劑B為乙腈。流速為1毫升/分鐘。梯度表為t=0分鐘97% A-3% B，t=1.5分鐘0.1% A-99.9% B，t=1.9分鐘0.1% A-99.9% B，及t=2分鐘97% A-3% B。UV檢測範圍為210-350奈米及ES+/ES-範圍為100-1000amu。
方法D，高pH條件：管柱：XBridge BEH C18，5微米，50x4.6毫米，管柱溫度為40℃；動相溶劑A為10mM碳酸氫銨水溶液使用氨調整至pH=10，動相溶劑B為乙腈。流速為2毫升/分鐘。梯度表為t=0分鐘97% A-3% B，t=6.5分鐘0.1% A-99.9% B，t=8.5分鐘0.1% A-99.9% B，及t=8.6分鐘97% A-3% B。UV檢測範圍為210-350奈米及ES+/ES-範圍為100-1000amu。
方法J，高pH條件：管柱：Acquity BEH C18，1.7微米，2.1x50毫米，管柱溫度為40℃；動相溶劑A為0.1% v/v水溶液於pH 10，動 相溶劑B為乙腈。流速為1毫升/分鐘。梯度表為t=0分鐘97% A-3% B，t=1.5分鐘0.1% A-99.9% B，t=1.9分鐘0.1% A-99.9% B，及t=2分鐘97% A-3% B。UV檢測範圍為210-350奈米及ES+/ES-範圍為100-1000amu。
半製備性質量導向自動純化(MDAP)係使用Waters FractionlynxTM系統於下列條件下，於低或高pH層析條件下操作進行。收集目標種類的觸發點係在TIC MS信號存在有目標m/z比值。全部純化係以管柱維持於室溫進行。
半製備性套組之設定條件有三：
方法E，低pH條件：靜相：XSelect CSH PREP.C18，5微米OBD 30x100毫米，於室溫；動相溶劑A為milliQ水+0.1%甲酸，動相溶劑B為乙腈；流速為43毫升/分鐘；梯度時間表係以目標種類之Rt行為客製化。UV檢測範圍為210-350奈米及ES+/ES-範圍為100-900amu。
方法F，高pH條件：靜相：Gemini 5微米C18 110A AXIA(100x30 毫米)；動相溶劑A為10mM碳酸氫銨水溶液使用氨調整至pH=10，流速為43毫升/分鐘；動相溶劑B為乙腈；梯度時間表係以目標種類之Rt行為客製化。UV檢測範圍為210-350奈米及ES+/ES-範圍為100-900amu。
方法G，高pH條件：靜相：Gemini 5微米C18 110A AXIA(100x30毫米)；動相溶劑A為10mM碳酸氫銨水溶液使用氨調整至pH=10，流速為40毫升/分鐘；動相溶劑B為乙腈；梯度時間表係以目標種類之Rt行為客製化。UV檢測範圍為210-350奈米及ES+/ES-範圍為100-900amu。
對掌光學分割係使用於半製備性分離的Semipreparative Waters 600系統或Semipreparative HPLC Agilent 1100。該等條件報告於實施例中。
對映異構過量係在裝配有6-位置切換閥的HPLC Agilent 1100上藉對掌性HPLC分析決定。裝配有DA及CD檢測器。使用下列方法：
方法H：Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)80/20 v/v；UV檢測：220奈米；流速：0.8毫升/分鐘；迴路：10微升。
方法I：管柱：Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇+0.1%異丙基胺)60/40% v/v；UV檢測：220奈米；流速：1.0毫升/分鐘；迴路：20微升。
方法K：管柱：Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)85/15% v/v；UV檢測：220奈米；流速：0.8毫升/分鐘；迴路：15微升。
方法L：管柱：Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)70/30% v/v；UV檢測：220奈米；流速：10.8毫升/分鐘；迴路：3微升。
方法M：管柱：Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)80/20% v/v；UV檢測：220奈米；流速：1.0毫升/分鐘；迴路：20微升。
方法N：管柱：Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；UV檢測：220奈米；流速：1.0毫升/分鐘；迴路：20微升。
方法O：管柱：Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；UV檢測：220奈米；流速：1.0毫升/分鐘；迴路：15微升。
方法P：管柱：Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；UV檢測：220奈米；流速：1.0毫升/分鐘；迴路：20微升。
方法Q：管柱：Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)70/30% v/v；UV檢測：220奈米；流速：1.0毫升/分鐘；迴路：15微升。
微波照射執行的實驗係使用Biotage Initiator2.0系統進行。
急速層析術純化係使用Biotage Isolera或Biotage SP1急速層析術系統進行，二儀器係使用Biotage KP-SIL卡匣及BiotageKP-NH卡匣工作，或使用Isolute Flash二氧化矽凝膠預包裝卡匣，或Varian Bond Elut預包裝卡匣手動執行。
反相急速層析術係在預包裝Biotage C18 SNAP卡匣或Varian Bond Elut C18卡匣上進行。
SPE-SCX卡匣為由Varian供給的離子交換固相萃取管柱。
下列實施例中描述的許多化合物已經從立體化學純質起始物料，例如95% ee製備。
除非另行載明否則鹽水係指飽和氯化鈉水性溶液。
當起始物料之製備未經描述時，此等物料為商業上可得，參考文獻中已知，或由熟諳技藝人士使用標準程序方便易得。
當指示時，實施例中之化合物之立體化學已經基於假 設起始物料在光學分割立體產生中心的絕對組態係於任何隨後反應條件下皆維持而予指定。
於後文程序中，在各個起始物件後方，偶爾提供化學號碼。此點係僅為協助熟諳技藝化學師而予提供。起始物件無需從指稱的批次製備。
當述及「相似」或「類似」程序之使用時，如熟諳技藝人士瞭解，此種程序可能涉及微小改變，例如反應溫度、試劑/溶劑量、反應時間、後續處理條件或層析純化條件。
中間產物之製備：
中間產物A1：2-[羥基(吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯
於吡啶-2-甲醛(市面上得自Sigma Aldrich，9.0克，84毫莫耳)及丙烯酸乙酯(27.42毫升，252毫莫耳)於二/水1/1之混合物(840毫升)之溶液內，加入DABCO(9.42克，84毫莫耳)，所得混合物於室溫攪拌1小時。混合物分溶於乙醚與水間，及水相以乙醚萃取。組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及粗產物係在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣(340克)上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈淡黃色油(17.9克，86.4毫莫耳，91.2%產率)。MS/ESI+ 208.1[MH]+，Rt=0.35min(方法A)。
中間產物A2：2-[羥基(5-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯
以類似中間產物A1之方法製備，始於5-甲基吡啶-2-甲醛(1.0克，8.25毫莫耳)於二/水1/1之混合物(70毫升)，於室溫攪拌3小時，在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)獲得標題化合物呈淺黃色固體(0.862克，3.89毫莫耳，47%產率)。MS/ESI+ 222.1[MH]+，Rt=0.39min(方法A)。
中間產物A3：2-{羥基[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}丙-2-烯酸乙基酯
以類似中間產物A1之方法製備，始於5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(3.66毫莫耳)，及於室溫攪拌隔夜，在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.450克，1.64毫莫耳，45%產率)。MS/ESI+ 276.1[MH]+，Rt=0.88min(方法A)。
中間產物A4：2-[(3-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯
以類似中間產物A1之方法製備，始於3-氟吡啶-2-甲醛(0.5克，4.0毫莫耳)於室溫攪拌1.5小時，在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=70：30至50：50)獲得標題化合物(0.900克，4.00毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 226.0[MH]+，Rt=0.62min(方法A)。
中間產物A5：2-[羥基(吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯腈
於吡啶-2-甲醛(4.72克，44毫莫耳)於丙烯腈(17.4毫升，264毫莫耳)之溶液內，加入DABCO(4.95克，44毫莫耳)，所得混合物於0℃攪拌30分鐘。混合物分溶於乙醚與水間，及水相以乙醚萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物係在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈白色固體(5.88克，4.7毫莫耳，83%產率)。MS/ESI+ 161.0[MH]+，Rt=0.35min(方法A)。
中間產物A6：2-[羥基(6-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯腈
以類似中間產物A5之方法製備，始於6-甲基吡啶-2-甲醛(1.211克，10毫莫耳)，及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)獲得標題化合物呈白色固體(1.0克，5.75毫莫耳，57%產率)。MS/ESI+ 175.0 [MH]+，Rt=0.33min(方法A)。
中間產物A8：2-[(4-氯吡啶-2-基)(羥基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯
以類似中間產物A1之方法製備，始於4-氯吡啶-2-甲醛(1.0克，7.06毫莫耳)於室溫攪拌2小時，及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈無色油(1.75克，定量產率)。MS/ESI+ 242.1[MH]+，Rt=0.74min(方法A)。
中間產物A9：2-[羥基(4-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯
以類似中間產物A1之方法製備，始於4-甲基吡啶-2-甲醛(1.0克，8.26毫莫耳)於室溫攪拌隔夜，及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.970克，4.38毫莫耳，53%產率)。MS/ESI+ 222.2[MH]+，Rt=0.39min(方法A)。
中間產物A7：2-[羥基(3-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯腈
以類似中間產物A5之方法製備，始於3-甲基吡啶-2-甲醛(0.500克，4.12毫莫耳)，及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至70：30)獲得標題化合物呈白色固體(0.380克，2.18毫莫耳，53%產率)。MS/ESI+ 175.0[MH]+，Rt=0.31min(方法A)。
中間產物B1：吲-2-羧酸乙基酯
2-[羥基(吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A1(17.9克，86.4毫莫耳)於乙酐(150毫升)之溶液平分成10小瓶及於微波照射下於130℃加熱45分鐘(各自)。批料經組合，於減壓下去除揮發物，粗產物分溶於乙酸乙酯及水性飽和碳酸氫鈉間。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑及粗產物係在二氧化矽凝膠(340克)Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈白黃色固體(10.91克，57.6毫莫耳，67%產率)。MS/ESI+ 190.1[MH]+，Rt=0.99min(方法A)。
中間產物B9：6-甲基吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物B1製備，始於2-[羥基(5-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A2(0.860克，3.88毫莫耳)及乙酐(6.6毫升)，於微波照射下於130℃加熱1小時。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至80：20)獲得標題化合物呈淺黃色固體(0.410克，2.01毫莫耳，52%產率)。MS/ESI+ 204.1[MH]+，Rt=1.12min(方法A)。
中間產物B3：6-(三氟甲基)吲-2-羧酸乙基酯
2-{羥基[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}丙-2-烯酸乙基酯A3(0.450克，1.64毫莫耳)於乙酐(5毫升)之溶液於130℃加熱隔夜。於減壓下去除揮發物，及粗產物分溶於乙酸乙酯及水性飽和碳酸氫鈉間；水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑。粗產物係在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=85：15)獲得標題化合物(0.240克，0.933毫莫耳，60%產率)。MS/ESI+ 258.1[MH]+，Rt=1.19min(方法A)。
中間產物B4：8-氟吲-2-羧酸乙基酯
2-[(3-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A4(0.900克，4.00毫莫耳)於乙酐(7毫升)之溶液於微波照射下於130℃加熱45分鐘。於減壓下去除揮發物，粗產物分溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉間。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑及粗產物係在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至80：20)獲得標題化合物(0.228克，1.10毫莫耳)。粗產物起始中間產物A4經回收及進一步於乙酐(3毫升)中反應，於微波照射下於130℃加熱45分鐘。去除溶劑及粗產物係在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至80：20)獲得標題化合物(0.230克，1.11毫莫耳)。二批料經組合獲得標題化合物(0.458克，2.21毫莫耳，55%總產率)。MS/ESI+ 208.0[MH]+，Rt=1.05min(方法A)。
中間產物B5：吲-2-甲腈
類似中間產物B1製備，始於2-[羥基(吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯腈A5(5.88克，36.7毫莫耳)於乙酐(62.5毫升)，於微波照射下於130℃加熱1.5小時，及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉 急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色固體(2.588克，18.2毫莫耳，50%產率)。MS/ESI+ 143.0[MH]+，Rt=0.88min(方法A)。
中間產物B6：5-甲基吲-2-甲腈
類似中間產物B1製備，始於2-[羥基(6-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯腈A6(1.0克，5.74毫莫耳)於乙酐(8毫升)，於微波照射下於130℃加熱2.5小時。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈白色固體(0.567克，3.63毫莫耳，63%產率)。MS/ESI+ 157.0[MH]+，Rt=0.98min(方法A)。
中間產物B7：8-甲基吲-2-甲腈
類似中間產物B1製備，始於2-[羥基(3-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯腈A7(0.380克，2.18毫莫耳)於乙酐(3.8毫升)，於微波照射下於130℃加熱1小時。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈白色固體(0.245克，1.56毫莫耳，72%產率)。MS/ESI+ 157.0[MH]+，Rt=0.99min(方法A)。
中間產物B8：吡咯并[1,2-b]嗒-6-羧酸
根據J.Mat.Chem.,1999,9,2183-2188報告之程序製備之7-第三丁基5,6-二甲基吡咯并[1,2-b]嗒-5,6,7-三羧酸酯(3.25克，9.72毫莫耳)懸浮於KOH(2.727克，48.6毫莫耳)於水(12毫升)之溶液，及反應於60℃加熱隔夜。混合物藉添加水性濃鹽酸(9.41毫升)酸化至pH=1及於80℃攪拌隔夜。冷卻至室溫後，藉過濾收集沈澱以獲得標題化合物(1.52克，9.37毫莫耳，96%產率)。MS/ESI+ 163.1[MH]+，Rt=0.61min(方法A)。
中間產物B9：吡咯并[1,2-b]嗒-6-羧酸甲基酯
於吡咯并[1,2-b]嗒-6-羧酸B8(1.52克，9.37毫莫耳)於甲醇(110毫升)之溶液內加入濃硫酸(6滴)及混合物於80℃攪拌6小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物溶解於DCM及以水性飽和碳酸氫鈉洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=85：15至80：20)獲得標題化合物呈白色固體(1.0克，5.67毫莫耳，61%產率)。MS/ESI+ 177.1[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
中間產物B10：7-氯吲-2-羧酸乙基酯
此處及於下列實施例中，當標題化合物係得自多於一個合成批次(例如，二批次)的組合粗產物時，於各批次中之任何前驅物之數量偶爾係在括號內以和指示(例如，批次1之前驅物之數量+批次2之前驅物之數量)。
得自個別批次之粗產物最終混合於「組合粗產物」及報告二(或更多)批次之總產率。
2-[(4-氯吡啶-2-基)(羥基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A8(0.500克+1.25克)於乙酐(5毫升+7毫升)之溶液於120℃加熱1小時。於減壓下去除揮發物及粗產物分溶於乙酸乙酯及水性飽和碳酸氫鈉間；水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑。
組合粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物(1.07克，4.78毫莫耳)。MS/ESI+ 224.2[MH]+，Rt=1.15min(方法A)。
中間產物B11：7-甲基吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物B10製備，始於2-[羥基(4-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A9(0.7500.850克，3.393.842毫莫耳+0.100克，0.452毫莫耳)於乙酐(98毫升+1毫升)及在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈白色固體(0.280克，1.38毫莫耳，36%產率)。MS/ESI+ 204.1[MH]+，Rt=1.12min(方法A)。
中間產物BA1：4-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]啉
於6-氯吡啶-2-甲醛(1.0克，7.06毫莫耳)於DCM(28毫升)之溶液內，加入啉(0.93毫升，10.59毫莫耳)及30滴乙酸。混合物於室溫攪拌隔夜及然後加入Na(OAc)3BH(2.24克，10.59毫莫耳)及混合物攪拌6小時。反應以飽和碳酸氫鈉淬熄，分離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得標題化合物呈淡黃色油(1.45克，6.82毫莫耳，97%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.60-7.76(m,1 H),7.41(d,1 H),7.22(d,1 H),3.70-3.79(m,4 H),3.65(s,2 H),2.49-2.58(m,4 H).
中間產物BA2：4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]啉
類似中間產物BA1製備，始於2-氯吡啶-4-甲醛(1.0克，7.06毫莫耳)及啉(0.93毫升，10.59毫莫耳)獲得標題化合物呈淡黃色油(1.4克，6.58毫莫耳，93%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 8.32(d,1 H),7.34-7.37(m,1 H),7.22(d,1 H),3.70-7.77(m,4 H),3.49(s,2 H),2.42-2.50(m,4 H)
中間產物BA3：[(2-氯吡啶-4-基)甲基]二甲基胺
類似中間產物BA1製備，始於2-氯吡啶-4-甲醛(1.0克，7.06毫莫耳)及2M二甲基胺於THF(5.30毫升，10.59毫莫耳)獲得標題化合物呈淡黃色油(1.20克，7.03毫莫耳，99%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.68(d,1 H),7.75(s,1 H),7.66-7.70(m,1 H),3.78(s,2 H),2.50(s,6 H)
中間產物BA4：2-氯-5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶
類似中間產物BA1製備，始於6-氯吡啶-3-甲醛(1.0克，7.06毫莫耳)及吡咯啶(0.88毫升，10.59毫莫耳)及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈無色油(0.972克，4.94毫莫耳，70%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.32(d,1 H),7.70-7.79(m,1 H),7.30(d,1 H),3.65(s,2 H),2.49-2.62(m,4 H),1.77-1.89(m,4 H).
中間產物BA5：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌
類似中間產物BA1製備，始於6-氯吡啶-3-甲醛(3.0克，21.19毫莫耳)及1-甲基哌(4.7毫升，42.38毫莫耳)獲得標題化合物呈橙色油(4.8克)其未經純化即供使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.30(d,1 H),7.76(dd,1 H),7.47(d,1 H),3.48(s,2 H),2.21-2.44(m,8 H),2.14(s,3 H).
中間產物BA6：1-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基哌
類似中間產物BA1製備，始於6-氯吡啶-2-甲醛(1.0克，7.06毫莫耳)及1-甲基哌(1.18毫升，10.6毫莫耳)獲得標題化合物呈淡黃色油(1.54克，6.82毫莫耳，97%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.80-7.85(m,1 H),7.42(d,1 H),7.38(d,1 H),3.54(s,2 H),2.20-2.48(m,8 H),2.15(s,3 H).
中間產物BA7：1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4-甲基哌
類似中間產物BA1製備，始於2-氯吡啶-4-甲醛(1.0克，7.06毫莫耳)及1-甲基哌(1.18毫升，10.6毫莫耳)獲得標題化合物呈淡黃色油(1.37克，6.07毫莫耳，86%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.29-8.33(m,1 H),7.33-7.36(m,1 H),7.18-7.23(m,1 H),3.50(s,2 H),2.33-2.65(m,8 H),2.31(s,3 H).
中間產物BA8：2-氯-5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二-7-吖-3,11-二矽十三碳烷-7-基)甲基]吡啶
步驟1：2-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2-羥基乙基)胺基}乙烷-1-醇BA8a
類似中間產物BA1製備，始於6-氯吡啶-3-甲醛(1.2克，8.48毫莫耳)及2-[(2-羥基乙基)胺基]乙烷-1-醇(1.22毫升，12.72毫莫耳)及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：MeOH=98：2)獲得標題化合物呈無色油(0.680克)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.35(d,1 H),7.83(dd,1 H),7.45(d,1 H),4.37(t,2 H),3.67(s,2 H),3.40-3.48(m,4 H),2.52(t,4 H)
步驟2：2-氯-5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二-7-吖-3,11-二矽十三碳烷-7-基)甲基]吡啶BA8
2-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2-羥基乙基)胺基}乙烷-1-醇BA8a(0.880克)溶解於DCM(10毫升)；加入咪唑(1.3克，19.05毫 莫耳)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(1.44克，9.53毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。該混合物以水洗滌，然後以鹽水洗滌，有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。粗產物於二氧化矽-NHBiotage管柱上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈無色油(1.3克)。MS/ESI+ 459.5[MH]+，Rt=1.24min(方法A)。
中間產物BA9：2-(3-溴苯基)-1-甲基吡咯啶
於2-(3-溴苯基)吡咯啶(4.0克，17,69毫莫耳)於甲醇(120毫升)之溶液內，加入水性甲醛溶液(37wt%)(2.63毫升，35.38毫莫耳)及20滴乙酸，接著加入Na(OAc)3BH(7.5克，35.38毫莫耳)及混合物於室溫攪拌2小時。然後混合物以水性飽和碳酸氫鈉淬熄，及以DCM萃取；有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得標題化合物呈無色油(4.06克，16.91毫莫耳，96%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.49-7.51(m,1 H),7.40-7.44(m,1 H),7.25-7.34(m,2 H),3.11-3.17(m,1 H),3.07(t,1 H),2.23(q,1 H),2.10-2.20(m,1 H),2.08(s,3 H),1,68-1.88(m,2 H),1.48-1.58(m,1 H).
中間產物BA10：4-{2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]乙基}啉
於0℃冷卻之三苯基膦(4.22克，16.1毫莫耳)於THF(55 毫升)之經攪拌之溶液內，加入DEAD 97%(3毫升，16.1毫莫耳)及混合物攪拌15分鐘。然後加入4-(2-羥基乙基)啉(1.96毫升，16.1毫莫耳)於THF(16毫升)之溶液，接著加入2-氯-5-羥基吡啶(1.5克，11.5毫莫耳)。許可混合物溫熱至室溫及攪拌4小時。去除溶劑及殘餘物在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈桃紅色油(2.722克，11.2毫莫耳，97%產率)。MS/ESI+ 243.3[MH]+，Rt=0.71min(方法J)。
中間產物BA11：[(3-氯苯基)甲基]二甲基胺
類似中間產物BA1製備，始於3-氯苄醛(4.0毫升，35.28毫莫耳)及2M二甲基胺於THF之溶液(35.28毫升，70.56毫莫耳)獲得標題化合物呈淡黃色油(5.8克，34.18毫莫耳，97%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.28-7.37(m,3 H),7.22-7.27(m,1 H),3.38(s,2 H),2.14(s,6 H).
中間產物BB1：4-{[4-(三甲基錫烷基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}啉
4-[(4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲基]啉(根據專利案US2009/143372 A1報告之程序製備，2.18克，8.28毫莫耳)，六甲基二錫(17.2毫升，82.8毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.957克，0.828毫莫耳)於甲苯(83毫升)之混合物於100℃加熱3小時。於減壓下去除溶劑及殘 餘物於二氧化矽-NH Biotage卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色油(2.18克，6.28毫莫耳，76%產率)。MS/ESI+ 349.1[MH]+，Rt=0.59min(方法A)。
中間產物C：3-氯吲-2-羧酸乙基酯
吲-2-羧酸乙基酯B1(2.00克，10.5毫莫耳)及N-氯丁二醯亞胺(1.69克，12.7毫莫耳)溶解於乙腈(320毫升)及反應於室溫攪拌30分鐘。混合物於減壓下濃縮，殘餘物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)；要求在60克Biotage C-18卡匣藉反相急速層析術進一步純化(水+0.1%甲酸：乙腈+0.1%甲酸=95：5至50：50)獲得標題化合物呈黃綠色油(1.642克，7.34毫莫耳，70%產率)。MS/ESI+ 224.1[MH]+，Rt=1.17min(方法A)。
中間產物D：3-碘吲-2-羧酸乙基酯
吲-2-羧酸乙基酯B1(0.400克，2.11毫莫耳)及N-碘丁二醯亞胺(0.523克，2.3毫莫耳)溶解於乙腈(65毫升)及反應於0℃攪拌30分鐘。反應混合物以DCM稀釋及以水性硫代硫酸鈉洗滌。所得有機相以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。粗產物在二氧化矽 凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色油(0.626克，1.98毫莫耳，94%產率)。MS/ESI+ 316.1[MH]+，Rt=1.17min(方法A)。
中間產物DA1：3-甲醯基吲-2-羧酸乙基酯
磷醯氯(4.07毫升，44.85毫莫耳)於DMF(146毫升)之溶液於0℃攪拌1小時。於吲-2-羧酸乙基酯B1(5.000克，26.4毫莫耳)於無水DCM(588毫升)之經攪拌之溶液內，於0℃加入2/3先前製備之磷醯氯於DMF之溶液。於室溫攪拌1小時後，反應混合物以水性飽和碳酸氫鈉(350毫升)淬熄及以DCM(200毫升)稀釋。有機層以水(300毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘餘物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈黃綠色油(4.342克，19.99毫莫耳，76%產率)。MS/ESI+ 218.0[MH]+，Rt=0.99min(方法A)。
中間產物DA2：1-氰基-3-甲醯基吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物DA1製備，始於1-氰基-3-吲-2-羧酸乙基酯(如於Journal of the Chemical Society，1965，2948-2951報告製備，1.4克，6.1毫莫耳)，及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合 物呈淺黃色固體(1.21克，4.99毫莫耳，81%產率)。MS/ESI+ 243.2[MH]+，Rt=0.97min(方法A)。
中間產物DB：3-乙醯基吲-2-羧酸乙基酯
吲-2-羧酸乙基酯B1(2.0克，10.5毫莫耳)及乙酸鈉(4.3克，52.5毫莫耳)於乙酐(60毫升)之溶液於140℃加熱隔夜。加入額外量乙酸鈉(1當量)及反應於同溫又攪拌4小時。反應以乙酸乙酯稀釋及以水及鹽水洗滌。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機相以硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑及粗產物在二氧化矽凝膠Biotage管柱上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色固體(1.78克，7.7毫莫耳，73%產率)。MS/ESI+ 232.2[MH]+，Rt=1.03min(方法A)。
中間產物E：7-溴吡咯并[1,2-b]嗒-6-羧酸甲基酯
吡咯并[1,2-b]嗒-6-羧酸甲基酯B9(0.500克，2.83毫莫耳)及N-溴丁二醯亞胺(0.606克，3.4毫莫耳)溶解於乙腈(85.5毫升)及反應於室溫攪拌30分鐘。混合物於減壓下濃縮，殘餘物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層以硫代硫酸鈉飽和溶液洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物於BiotageC-18卡匣藉反相急速層析術進一步純化(水+0.1%甲酸：乙腈+0.1%甲酸=90：10至50：50)獲得標題化 合物呈淡黃色固體(0.425克，1.66毫莫耳，58%產率)。MS/ESI+ 255.0-257.0[MH]+，Rt=0.91min(方法A)。
中間產物F：1-溴吲-2-羧酸乙基酯
於-78℃，0.5M溴於DCM(9.5毫升，4.75毫莫耳)徐緩添加至吲-2-羧酸乙基酯B1(1.00克，5.28毫莫耳)於DCM之溶液。0.5小時後，反應以水淬熄；有機相經分離，以水性10%硫代硫酸鈉洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除揮發物及粗產物混合物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈白黃色固體(0.908克，3.38毫莫耳，64%產率)。此種中間產物於氮氣環境下於-20℃儲存。MS/ESI+ 268.0-270.0[MH]+，Rt=1.13min(方法A)。
中間產物FA：1-碘吲-2-羧酸乙基酯
於1-溴吲-2-羧酸乙基酯F(0.700克，2.61毫莫耳)於無水DMF(7毫升)之溶液內，加入KI(1.299克，7.84毫莫耳)及CuI(1.490克，7.84毫莫耳)及混合物於130℃攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋及以水性10%硫代硫酸鈉洗滌。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮；殘餘物在二氧化矽凝膠Biotage管柱上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=98：2至95：5)獲得標題化合物 呈白黃色固體(0.595克)其於氮氣環境下於-20℃儲存。MS/ESI+ 316.1[MH]+，Rt=1.24min(方法A)。
中間產物G：1-甲基吲-2-羧酸乙基酯
1-溴吲-2-羧酸乙基酯F(1.156克，4.31毫莫耳)平分於三個小瓶內；於室溫添加三甲基硼(0.390毫升，2.87毫莫耳)，碳酸鉀(0.597克，4.32毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.173克，0.15毫莫耳)及4.4毫升二/水(10/1)於各小瓶內，混合物經除氣及然後於110℃加熱隔夜。混合物經組合及以DCM萃取；有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物(0.396克，1.95毫莫耳，45%產率)。MS/ESI+ 204.1[MH]+，Rt=1.14min(方法A)。
中間產物GA：1-(三氟甲基)吲-2-羧酸乙基酯
KF(0.369克，6.38毫莫耳)及CuI(1.214克，6.38毫莫耳)於舒朗克(Schlenk)管內徹底混合，及於減壓下於溫和振搖下焰加熱直到出現綠色為止。加入碘吲-2-羧酸乙基酯FA(0.670克)，無水DMF(2.7毫升)及NMP(2.7毫升)，接著加入三甲基(三氟甲基)矽烷(0.943毫升，6.38毫莫耳)及料漿溶液於室溫攪拌隔夜。混合物以 水淬熄及以乙醚萃取，有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物在二氧化矽凝膠Biotage管柱上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至90：10)獲得標題化合物(0.360克，1.4毫莫耳)。MS/ESI+ 258.2[MH]+，Rt=1.17min(方法A)。
中間產物H1：3-苯基吲-2-羧酸乙基酯
吲-2-羧酸乙基酯B1(0.500克，2.645毫莫耳)，溴苯(0.338毫升，3.175毫莫耳)，乙酸鉀(0.519克，5.29毫莫耳)，及Pd(PPh3)2Cl2(0.093克，0.132毫莫耳)於NMP(5.3毫升)於100℃於氮氣下反應10分鐘，然後加水(0.095毫升，5.29毫莫耳)及反應又攪拌6.5小時。加入額外溴苯(0.170毫升，1.59毫莫耳)接著加入Pd(PPh3)2Cl2(0.045克，0.064毫莫耳)及混合物於該溫攪拌隔夜。又加入Pd(PPh3)2Cl2(0.045克，0.064毫莫耳)及持續加熱3小時。混合物冷卻至室溫及然後分溶於乙酸乙酯及鹽水間。有機相以鹽水洗數次及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑及粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP管柱上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈黃色固體(0.477克，1.80毫莫耳，68%產率)。MS/ESI+ 266.1[MH]+，Rt=1.25min(方法B)。
中間產物H2：3-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯
吲-2-羧酸乙基酯B1(0.567克，3.00毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.034克，0.15毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.098克，0.30毫莫耳)及碳酸銫(2.932克，9.00毫莫耳)之混合物以氮氣掃除，及加入甲苯(5.5毫升)接著加入2-氯吡啶(0.568毫升，6.00毫莫耳)。混合物於室溫攪拌10分鐘及然後於130℃加熱隔夜。於室溫添加額外Pd(OAc)2(0.034克，0.15毫莫耳)及四氟硼酸三環戊基膦(0.098克，0.30毫莫耳)，接著添加2-氯吡啶(0.085毫升，0.9毫莫耳)及反應又於130℃加熱24小時。混合物以DCM稀釋及通過矽藻土墊過濾。濾液經蒸發至乾，及粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=85：15)獲得標題化合物呈黃色固體(0.555克，2.08毫莫耳，69%產率)。MS/ESI+ 267.1[MH]+，Rt=0.91min(方法A)。
中間產物H3：3-(3-氟苯基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，始於吲-2-羧酸乙基酯B1(0.200克，1.06毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.012克，0.053毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.035克，0.106毫莫耳)，碳酸銫(1.036克，3.18毫莫耳)，甲苯(3毫升)及1-溴-3-氟苯(0.236毫升，2.12毫莫耳)，於130℃歷時20小時。加入額外四氟硼酸三環戊基膦(0.035克，0.106毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.012克，0.053毫莫耳)，及1-溴-3-氟苯(0.080毫升，0.716毫莫耳)，及反應又於同溫加熱4小時。於後續處理之後，粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷 至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈黃色油(0.255克，0.900毫莫耳，85%產率)。MS/ESI+ 284.1[MH]+，Rt=1.26min(方法B)。
中間產物H4：3-(2-氟苯基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，使用吲-2-羧酸乙基酯B1(0.500克，2.643毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.030克，0.132毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.086克，0.265毫莫耳)，碳酸銫(2.583克，7.935毫莫耳)，甲苯(5.2毫升)及1-氯-2-氟苯(0.555毫升，5.29毫莫耳)，於130℃歷時40小時。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.640克，2.26毫莫耳，85%產率)。MS/ESI+ 284.1[MH]+，Rt=1.22min(方法A)。
中間產物H5：3-(2-甲基苯基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，使用吲-2-羧酸乙基酯B1(0.500克，2.645毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.030克，0.132毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.086克，0.265毫莫耳)，碳酸銫(2.583克，7.935毫莫耳)，甲苯(5.2毫升)及2-氯甲苯(0.618毫升，5.29毫莫耳)，於130℃隔夜。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標 題化合物呈淡黃色油(0.770克)。MS/ESI+ 280.2[MH]+，Rt=1.32min(方法A)。
中間產物H6：3-(吡啶-3-基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，使用吲-2-羧酸乙基酯B1(0.300克，1.585毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.018克，0.079毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.052克，0.158毫莫耳)，碳酸銫(1.549克，4.755毫莫耳)，甲苯(1.8毫升)及3-氯吡啶(0.302毫升，3.171毫莫耳)，於130℃隔夜。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至50：50)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.346克，1.299毫莫耳，82%產率)。MS/ESI+ 267.1[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
中間產物H7：3-(吡-2-基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，使用吲-2-羧酸乙基酯B1(0.300克，1.585毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.018克，0.079毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.052克，0.158毫莫耳)，碳酸銫(1.549克，4.755毫莫耳)，甲苯(3毫升)及2-氯吡(0.283毫升，3.171毫莫耳)，於130℃隔夜。加入額外Pd(OAc)2(0.018克，0.079毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.052克，0.158毫莫耳)，及2-氯吡(0.283毫升，3.171毫 莫耳)，及又持續加熱24小時。加入額外Pd(OAc)2(0.018克，0.079毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.052克，0.158毫莫耳)，及2-氯吡(0.283毫升，3.171毫莫耳)，及又於同溫加熱48小時。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽SNAP凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至70：30)獲得標題化合物呈黃色固體(0.100克，0.374毫莫耳，24%產率)。MS/ESI+ 268.1[MH]+，Rt=0.98min(方法A)。
中間產物H8：3-(吡啶-4-基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，使用吲-2-羧酸乙基酯B1(0.250克，1.32毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.015克，0.066毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.043克，0.132毫莫耳)，碳酸銫(1.290克，3.96毫莫耳)，甲苯(2.5毫升)及4-氯吡啶(0.300克，2.64毫莫耳)，於130℃歷時20小時。加入額外Pd(OAc)2(0.015克，0.066毫莫耳)及四氟硼酸三環戊基膦(0.043克，0.132毫莫耳)，及又持續加熱24小時。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽SNAP凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色固體(0.250克，0.939毫莫耳，71%產率)。MS/ESI+ 267.2[MH]+，Rt=0.66min(方法A)。
中間產物H9：6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，使用6-甲基吲-2-羧酸乙基酯B2(0.410克，2.01毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.045克，0.201毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.131克，0.402毫莫耳)，碳酸銫(1.964克，6.03毫莫耳)，甲苯(3.5毫升)及2-氯吡啶(0.380毫升，4.02毫莫耳)，於130℃隔夜。於室溫加入額外Pd(OAc)2(0.045克，0.201毫莫耳)及四氟硼酸三環戊基膦(0.131克，0.402毫莫耳)，及混合物又於130℃加熱2小時。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至90：10)獲得標題化合物呈淺黃色固體(0.115克，0.41毫莫耳，20%產率)。MS/ESI+ 281.2[MH]+，Rt=1.00min(方法A)。
中間產物H10：3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，使用6-(三氟甲基)吲-2-羧酸乙基酯B3(0.240克，0.933毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.011克，0.047毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.030克，0.093毫莫耳)，碳酸銫(0.912克，2.800毫莫耳)，甲苯(1.5毫升)及2-氯吡啶(0.177毫升，1.866毫莫耳)，於130℃隔夜。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10) 獲得標題化合物呈黃色固體(0.255克，0.763毫莫耳，82%產率)。MS/ESI+ 335.2[MH]+，Rt=1.24min(方法A)。
中間產物H11：8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，使用8-氟吲-2-羧酸乙基酯B4(0.458克，2.21毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.025克，0.11毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.073克，0.22毫莫耳)，碳酸銫(2.160克，6.63毫莫耳)，甲苯(3毫升)及2-氯吡啶(0.418毫升，4.42毫莫耳)，於130℃隔夜。於室溫加入額外Pd(OAc)2(0.050克，0.22毫莫耳)，及四氟硼酸三環戊基膦(0.146克，0.44毫莫耳)，及混合物又於130℃加熱24小時。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=85：15)；要求在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM、EtOAc=98：2)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.140克，0.49毫莫耳，22%產率)。MS/ESI+ 285.1[MH]+，Rt=1.05min(方法A)。
中間產物H12：1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H2製備，使用1-甲基吲-2-羧酸乙基酯G(0.206克，0.96毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.011克，0.048毫莫耳)，四 氟硼酸三環戊基膦(0.031克，0.096毫莫耳)，碳酸銫(0.938克，2.88毫莫耳)，甲苯(1.76毫升)及2-氯吡啶(0.181毫升，1.91毫莫耳)，於130℃歷時48小時。於室溫加入額外Pd(OAc)2(0.011克，0.048毫莫耳)及四氟硼酸三環戊基膦(0.031克，0.096毫莫耳)，及混合物又於130℃加熱4小時。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈黃色固體(0.088克，0.31毫莫耳，32%產率)。MS/ESI+ 281.2[MH]+，Rt=0.98min(方法A)。
中間產物H13：3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-羧酸乙基酯
於3-氯吲-2-羧酸乙基酯C(0.400克，1.79毫莫耳)於二(14毫升)及水(1.79毫升)之溶液內，於室溫於氮氣環境下加入5-(啉基甲基)-2-噻吩二羥硼酸皮那可醇(pinacol)酯(1.217克，3.93毫莫耳)，一鹼基磷酸鉀(0.487克，3.58毫莫耳)，三鹼基磷酸鉀(0.759克，3.58毫莫耳)及PdCl2(dtbpf)(0.233克，0.358毫莫耳)，混合物經除氣，反應於65℃加熱隔夜。混合物以DCM萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。粗產物在二氧化矽-NH Biotage卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈橙色油(0.569克，1.53毫莫耳，86%產率)。MS/ESI+ 371.2[MH]+，Rt=0.67min(方法A)。
中間產物H14：3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H13製備，始於3-氯吲-2-羧酸乙基酯C(0.300克，1.34毫莫耳)及4-(4-啉基甲基)苯基二羥硼酸皮那可醇酯(0.894克，2.95毫莫耳)，於65℃歷時18小時。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈褐色油(0.488克，1.34毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 365.3[MH]+，Rt=0.66min(方法A)。
中間產物H15：3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H13製備，始於3-氯吲-2-羧酸乙基酯C(0.300克，1.34毫莫耳)及二甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼-2-基)-苄基]胺(0.769克，2.95毫莫耳)，於65℃隔夜。粗產物在二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈橙色油(0.421克，1.30毫莫 耳，97%產率)。MS/ESI+ 323.3[MH]+，Rt=0.65min(方法A)。
中間產物H16：3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H13製備，始於3-氯吲-2-羧酸乙基酯C(0.400克，1.79毫莫耳)及二甲基-({[3-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯基]甲基})胺(1.027克，3.93毫莫耳)，於65℃隔夜。粗產物在二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈橙色油(0.457克，1.42毫莫耳，79%產率)。MS/ESI+ 323.3[MH]+，Rt=0.67min(方法A)。
中間產物H17：3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H13製備，始於3-氯吲-2-羧酸乙基酯C(0.150克，0.67毫莫耳)及3,6-二氫-2H-哌喃-4-二羥硼酸皮那可醇酯(0.309克，1.47毫莫耳)，於65℃隔夜。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈黃色油(0.106克，0.39毫莫耳，58%產率)。MS/ESI+ 272.1[MH]+，Rt=1.10min(方法A)。
中間產物H18：3-{1-[(第三丁氧基)甲醯基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4- 基}吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H13製備，始於3-氯吲-2-羧酸乙基酯C(0.300克，1.34毫莫耳)及N-Boc-1,2,3,6-四氫吡啶-4-二羥硼酸皮那可醇酯(0.912克，2.95毫莫耳)，於65℃歷時18小時。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色油(0.254克，0.68毫莫耳，51%產率)。MS/ESI+ 371.3[MH]+，Rt=1.34min(方法A)。
中間產物H19：3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-羧酸乙基酯
於3-碘吲-2-羧酸乙基酯D(0.346克，1.1毫莫耳)於二(4.1毫升)之溶液內，於氮氣環境下加入Pd(PPh3)2Cl2(0.077克，0.11毫莫耳)及5-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑(0.617克，1.65毫莫耳)，及混合物於65℃加熱隔夜。加入額外量Pd(PPh3)2Cl2(0.077克，0.11毫莫耳)及5-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑(0.205克，0.55毫莫耳)及於65℃又持續加熱6小時。混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋及通過Celite®墊過濾。濾液經濃縮及殘餘物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20) 獲得標題化合物呈黃色油(0.169克，0.62毫莫耳，57%產率)。MS/ESI+ 273.1[MH]+，Rt=1.04min(方法A)。
中間產物H20：3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吲-2-羧酸乙基酯
密封管內填裝CuI(0.010克，0.053毫莫耳)，N,N’-二甲基伸乙基二胺(0.009克，0.107毫莫耳)，2-吡咯啶酮(0.127克，1.49毫莫耳)及Cs2CO3(0.488克，1.49毫莫耳)；加入3-碘吲-2-羧酸乙基酯D(0.337克，1.07毫莫耳)及無水DMF(2.1毫升)及反應於65℃加熱隔夜。加入額外量CuI碘化物(0.010克，0.053毫莫耳)及N,N’-二甲基伸乙基二胺(0.009克，0.107毫莫耳)，反應於65℃另加熱24小時。讓混合物冷卻至室溫及以DCM及水稀釋。分離各相，水相以DCM萃取及組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈褐色油(0.127克，0.47毫莫耳，43%產率)。MS/ESI+ 273.2[MH]+，Rt=0.88min(方法A)。
中間產物H21：3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-羧酸乙基酯
3-碘吲-2-羧酸乙基酯D(0.626克，1.98毫莫耳)，1-戊炔(0.674克，9.9毫莫耳)，CuI(0.132克，0.693毫莫耳)及二乙基胺 (2.23毫升，21.58毫莫耳)於DMF(7.9毫升)之混合物經除氣，加入Pd(PPh3)2Cl2(0.236克，0.336毫莫耳)及反應於室溫攪拌1小時。混合物以乙酸乙酯稀釋及通過Celite®墊過濾；濾液以水洗滌及以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物於Biotage二氧化矽SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)。要求於BiotageC-18卡匣藉反相急速層析術進一步純化(水+0.1%甲酸：乙腈+0.1%甲酸=95：5至30：70)獲得標題化合物呈黃色油(0.263克，1.03毫莫耳，52%產率)。MS/ESI+ 256.2[MH]+，Rt=1.34min(方法A)。
中間產物H22：3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H21製備，始於3-碘吲-2-羧酸乙基酯D(0.688克，2.18毫莫耳)及丙炔醇(0.611克，10.9毫莫耳)，於室溫攪拌30分鐘。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈褐色油(0.332克，1.36毫莫耳，63%產率)。MS/ESI+ 243.9[MH]+，Rt=0.90min(方法A)。
中間產物H23：3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-羧酸乙基酯
於3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吲-2-羧酸乙基酯H22(0.332克，1.36毫莫耳)及咪唑(0.231克，3.40毫莫耳)於DMF(1.6毫升)之經攪拌之混合物內，於室溫加入三異丙基矽烷基氯(0.270克，1.40毫莫耳)及反應攪拌隔夜。混合物以乙酸乙酯稀釋及以飽和水性氯化鈉洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色油(0.501克，1.25毫莫耳，92%產率)。MS/ESI+ 400.3[MH]+，Rt=1.71min(方法C)。
中間產物H24：1-苯基吲-2-羧酸乙基酯
於1-溴吲-2-羧酸乙基酯F(0.780克，2.9毫莫耳)於二/水=10/1(22.6毫升)之溶液內，於室溫加入苯基二羥硼酸(0.780克，6.38毫莫耳)，一鹼基磷酸鉀(0.790克，5.8毫莫耳)，三鹼基磷酸鉀(1.23克，5.8毫莫耳)，及PdCl2(dtbpf)(0.378克，0.6毫莫耳)，混合物經除氣及反應於65℃加熱18小時。混合物以DCM稀釋，以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水；於減壓下去除溶劑及粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙 酯=95：5)獲得標題化合物未經任何額外純化即用於次一步驟(0.475克，1.79毫莫耳，62%產率)。MS/ESI+ 266.1[MH]+，Rt=1.25min(方法A)。
中間產物H25：1-(3-氟苯基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H24製備，使用1-溴吲-2-羧酸乙基酯F(0.700克，2.6毫莫耳)及(3-氟苯基)二羥硼酸(0.400克，2.86毫莫耳)，於65℃歷時18小時。粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：15)獲得標題化合物未經額外純化即供使用(0.585克，2.06毫莫耳，70%產率)。MS/ESI+ 284.1[MH]+，Rt=1.25min(方法A)。
中間產物H26：1-(2-甲基苯基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H24製備，使用1-溴吲-2-羧酸乙基酯F(0.500克，1.86毫莫耳中間產物)及(2-甲基苯基)二羥硼酸(0.556克，4.09毫莫耳)，於65℃歷時18小時。粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物未經額外純化即供使用(0.350克，1.25毫莫耳，67%產率)。MS/ESI+ 280.1[MH]+，Rt=1.30min(方法A)。
中間產物H27：1-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯
於1-溴吲-2-羧酸乙基酯F(1.4克，5.22毫莫耳)於甲苯/甲醇=20/1(25.27毫升)之溶液內，於氮氣環境下加入Pd(PPh3)4(0.090克，0.078毫莫耳)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(2.53毫升，7.83毫莫耳)，及反應回流24小時。
於不同燒瓶內，於1-溴吲-2-羧酸乙基酯F(0.100克，0.37毫莫耳)於甲苯/甲醇=20/1(1.84毫升)之溶液內，於氮氣環境下加入Pd(PPh3)4(0.0043克，0.0037毫莫耳)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(0.121毫升，0.37毫莫耳)，及反應加熱至回流歷時24小時。兩種混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，組合及通過Celite®墊過濾。濾液經濃縮及所得粗產物於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=96：4)。要求在二氧化矽凝膠-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=60：40)獲得標題化合物(0.446克，1.67毫莫耳，32%產率)。MS/ESI+ 267.1[MH]+，Rt=0.49min(方法A)。
中間產物H28：7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-羧酸甲基酯
於7-溴吡咯并[1,2-b]嗒-6-羧酸甲基酯E(0.425克，1.66毫莫耳)於二(6.15毫升)之混合物內，於氮氣環境下加入 Pd(PPh3)2Cl2(0.116克，0.16毫莫耳)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(0.806毫升，2.5毫莫耳)，及反應於90℃加熱16小時。混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，及通過Celite®墊過濾。濾液經濃縮及所得粗產物於二氧化矽-NH Biotage卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)獲得標題化合物(0.287克，1.13毫莫耳，68%產率)。MS/ESI+ 254.2[MH]+，Rt=0.52min(方法A)。
下表中之中間產物H29-51可遵照如用於化合物H2之類似程序而自後文報告之合宜中間產物製備。
中間產物H52：3-(1,3-噻唑-4-基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H19製備，始於3-碘吲-2-羧酸乙基酯D(1.00克)及4-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑(1.78克，4.76毫莫耳)於65℃隔夜；加入額外Pd(PPh3)2Cl2及4-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑(0.220克)及混合物於65℃加熱隔夜。粗產物在二氧化矽-NH Biotage管柱上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=85：15)獲得標題化合物(0.200克，0.734毫莫耳)呈褐色固體。MS/ESI+ 273.3[MH]+，Rt=1.08min(方法A)。
中間產物H53：3-[2-(啉-4-基甲基)1,3-噻唑-4-基]吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H19製備，始於3-碘吲-2-羧酸乙基酯D(1.097克+0.236克)及4-{[4-(三甲基錫烷基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}啉BB1(1.943克，5.6毫莫耳+0.432克，1.24毫莫耳)，於65℃隔夜。加入額外Pd(PPh3)2Cl2及4-{[4-(三甲基錫烷基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}啉XX12(0.230克，0.66毫莫耳)及混合物又於65℃加熱48小時。粗產物在二氧化矽-NH Biotage卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)；所得產物溶解於乙酸乙酯，加入KF及混 合物於室溫攪拌3小時。混合物經過濾及濾液於減壓下濃縮；殘餘物在二氧化矽-NH Biotage卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色油(0.485克)。MS/ESI+ 372.3[MH]+，Rt=0.76min(方法A)。
中間產物H54：3-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H21製備，始於3-碘吲-2-羧酸乙基酯D(0.800克，2.54毫莫耳)及3-二甲基胺基-1-丙炔(1.37毫升，12.69毫莫耳)，於室溫攪拌1小時。於後續處理之後，粗產物在Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈深黃色油(0.687克)其未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 271.2[MH]+，Rt=0.61min(方法A)。
中間產物H55：3-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)吲-2-羧酸乙基酯
燒瓶內注入3-碘吲-2-羧酸乙基酯D(1.641克)，1-甲基-3-側氧基哌(0.594克，5.2毫莫耳)，磷酸鉀(2.207克，10.4毫 莫耳)及碘化銅(I)(0.050克，0.26毫莫耳)，及該燒瓶以氮掃除回填充以氮氣。加入無水DMF(4.9毫升)，接著加入N,N’-二甲基伸乙基二胺(0.056毫升，0.52毫莫耳)，及懸浮液於65℃加熱隔夜。加入額外碘化銅(I)(0.050克，0.26毫莫耳)及N,N’-二甲基伸乙基二胺(0.056毫升，0.52毫莫耳)，及反應又於65℃加熱24小時。允許反應混合物冷卻至室溫及以乙酸乙酯及水稀釋。水層以乙酸乙酯萃取，及組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。粗產物在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色固體(0.694克)。MS/ESI+ 302.2[MH]+，Rt=0.51min(方法A)。
中間產物H56：3-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}吲-2-羧酸乙基酯及3-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}吲-2-羧酸甲基酯
步驟1：3-(2-羥基吡啶-4-基)吲-2-羧酸乙基酯H56a
碘三甲基矽烷(4.00毫升，28.6毫莫耳)加至3-(2-甲氧 基吡啶-4-基)吲-2-羧酸乙基酯H45(1.00克，3.37毫莫耳)於無水乙腈(59毫升)之溶液，所得混合物於60℃加熱3小時。然後，於該溫度加入甲醇(59毫升)及又攪拌15分鐘。冷卻至室溫後，混合物以DCM稀釋及以硫代硫酸鈉之水性溶液洗滌，及然後以鹽水洗滌。有機相於減壓下濃縮獲得標題化合物呈黃色固體(0.951克，3.37毫莫耳，100%產率)。MS/ESI+ 283.3[MH]+，Rt=0.85min(方法A)。
步驟2：3-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}吲-2-羧酸乙基酯及3-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}吲-2-羧酸甲基酯H56
碳酸鉀(1.78克，12.88毫莫耳)添加至3-(2-羥基吡啶-4-基)吲-2-羧酸乙基酯H56a(0.800克，2.8毫莫耳)於丙酮(42.0毫升)之溶液內，及混合物於氮氣環境下於50℃攪拌2小時。加入2-氯-N,N-二甲基乙基胺鹽酸鹽(1.209克，8.4毫莫耳)及所得混合物於50℃攪拌隔夜。加入額外碳酸鉀(1.16克，8.4毫莫耳)及2-氯-N,N-二甲基乙基胺鹽酸鹽(0.806克，5.6毫莫耳)及允許反應又於同溫攪拌24小時。反應混合物以甲醇稀釋及去除溶劑；加水及混合物以DCM萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=80：20)獲得3-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}吲-2-羧酸乙基酯及3-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}吲-2-羧酸甲基酯(1：1比)之混合物(0.621克)其未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 354.3及340.3[MH]+，Rt=0.59min及0.53min(方法A)。
中間產物H57：3-(6-氯咯-3-基)吲-2-羧酸乙基酯
氯化鋁(0.990克，7.42毫莫耳)添加至3,6-二氯嗒(1.105克，7.42毫莫耳)於1,2-氯乙烷(10毫升)之溶液，及混合物於室溫攪拌30分鐘，然後加入吲-2-羧酸乙基酯B1(1.00克，5.3毫莫耳)及混合物於80℃攪拌24小時。反應混合物傾倒入冰中及以DCM萃取。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物在Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至80：20)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.425克，1.41毫莫耳，26%產率)。MS/ESI+ 302.2[MH]+，Rt=1.09min(方法A)。
中間產物H58：3-(6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吲-2-羧酸乙基酯
3-(6-氯嗒-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H57(0.425克，1.4毫莫耳)於22毫升乙酸之溶液內，加入乙酸鈉(0.231克，2.81毫莫耳)及混合物於攪拌下加熱至回流歷時3小時。反應混合物傾倒入冷水中及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑獲得標題化合物呈淡橙色固體，其未經任何額外純化即供使用(0.395克)。MS/ESI+ 284.2[MH]+，Rt=0.85min(方法A)。
中間產物H59：3-[1-(2-氯乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基]吲-2-羧酸乙基酯
3-(6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H58(0.175克)溶解於2毫升DMF，加入碳酸鉀(0.389克，1.85毫莫耳)接著加入1-溴-2-氯乙烷(0.154毫升，1.85毫莫耳)及混合物於60℃攪拌2小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，固體經過濾出及濾液以鹽水洗滌。然後有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物在Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至60：40)獲得標題化合物呈黃色固體(0.134克)。MS/ESI+ 346.3[MH]+，Rt=1.08min(方法A)。
中間產物H60：3-{6-側氧基-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1,6-二氫嗒-3-基}吲-2-羧酸乙基酯
於3-[1-(2-氯乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基]吲-2-羧酸乙基酯H59(0.134克)於乙腈(7毫升)之溶液內，加入KI(69.4毫克，0.42毫莫耳)及碳酸鉀(0.157克，1.14毫莫耳)，接著加入吡咯啶(0.64毫升，0.77毫莫耳)及混合物於85℃攪拌4小時。混合物以乙 酸乙酯稀釋，固體經過濾出及濾液經蒸發至乾；粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.114克，0.3毫莫耳)。MS/ESI+ 381.2[MH]+，Rt=0.60min(方法A)。
中間產物H61：3-{1-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基}吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H60製備，始於3-[1-(2-氯乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基]吲-2-羧酸乙基酯H59(0.193克)及1-甲基哌(0.125毫升，1.12毫莫耳)，於85℃歷時5小時，及於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.179克，0.43毫莫耳)。MS/ESI+ 410.4[MH]+，Rt=0.59min(方法A)。
中間產物H62：3-{1-[2-(啉-4-基)乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基}吲-2-羧酸乙基酯
3-(6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H58(0.202克+0.043克)溶解於9.5毫升(+2毫升)DMF，加入碳酸鉀 (0.3435克，2.48毫莫耳+0.0725克，0.52毫莫耳)，接著加入4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(0.1725克，0.92毫莫耳+0.0335克，0.18毫莫耳)及混合物於室溫攪拌48小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，固體經過濾出及濾液以鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=70：30至30：70)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.265克，0.67毫莫耳分二批次)。MS/ESI+ 397.3[MH]+，Rt=0.60min(方法A)。
中間產物H63：3-{6-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]嗒-3-基}吲-2-羧酸乙基酯
2-(4-甲基哌-1-基)乙-1-醇(0.2676克，1.85毫莫耳)溶解於5.5毫升THF，加入第三丁氧化鉀(0.309克，2.76毫莫耳)及混合物於室溫攪拌30分鐘。加入3-(6-氯嗒-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H57(0.280克，0.92毫莫耳)及混合物於室溫攪拌5分鐘。混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌，分離各相及有機相以硫酸鈉脫水。去除溶劑及殘餘物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物(0.187克，0.45毫莫耳，49%產率)。MS/ESI+ 410.4[MH]+，Rt=0.57min(方法A)。
中間產物H64：3-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]嗒-3-基}吲-2- 羧酸乙基酯
類似中間產物H63製備，始於3-(6-氯嗒-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H57(0.500克，1.65毫莫耳)及2-二甲基胺基乙醇(0.333毫升，3.30毫莫耳)及於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物(0.341克)。MS/ESI+ 355.3[MH]+，Rt=0.62min(方法A)。
中間產物H65：3-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嗒-3-基}吲-2-羧酸甲基酯
3-(6-氯嗒-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H57(0.255克，0.84毫莫耳)及1-甲基哌啶-4-醇(0.390克，3.38毫莫耳)溶解於10.5毫升THF；加入第三丁氧化鉀(0.380克，3.38毫莫耳)及混合物於室溫攪拌30分鐘。混合物分溶於乙酸乙酯與水間，分離各相及水層經蒸 發。殘餘物溶解於甲醇(25毫升)，加入濃硫酸(10滴)及混合物於80℃攪拌16小時。蒸發去除溶劑及殘餘物溶解於DCM及以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化(pH=8)。分離各相及水層以DCM/甲醇=9/1之溶液萃取三次。組合有機層以硫酸鈉脫水，蒸發去除溶劑及殘餘物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物(0.110克，0.3毫莫耳，35%產率)。MS/ESI+ 367.4[MH]+，Rt=0.58min(方法A)。
中間產物H66：3-{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]嗒-3-基}吲-2-羧酸甲基酯
類似中間產物H65製備，始於3-(6-氯嗒-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H57(0.510克，1.69毫莫耳)及2-(1-甲基哌啶-4-基)乙烷-1-醇(0.970克，6.77毫莫耳)及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物(0.140克)。MS/ESI+ 395.4[MH]+，Rt=0.64min(方法A)。
中間產物H67：3-(啉-4-基甲基)吲-2-羧酸乙基酯
於3-甲醯基吲-2-羧酸乙基酯DA1(1.05克，4.83毫莫耳+0.100克，0.46毫莫耳)於DCM(19.3毫升+1.84毫升)之溶液內，加入啉(0.63毫升，7.25毫莫耳+0.060毫升，0.69毫莫耳)及21滴(+2)乙酸。混合物於室溫攪拌隔夜及然後加入Na(OAc)3BH(1.536克，7.25毫莫耳+0.146克，0.69毫莫耳)。6小時後混合物以飽和碳酸氫鈉(20毫升+2毫升)淬熄；有機層經分離，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。殘餘物在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈淡黃色油(1.218克，4.2毫莫耳，79%產率分兩批次)。MS/ESI+ 289.3[MH]+，Rt=0.51min(方法A)。
中間產物H68：3-({2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基}甲基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H67製備，始於3-甲醯基吲-2-羧酸乙基酯DA1(0.786克，3.62毫莫耳)及2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷(0.730克，4.34毫莫耳，得自市售二鹽酸鹽經SCX處理及以水性氨洗提之後)及在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物(1.10克，2.98 毫莫耳，82%產率)。MS/ESI+ 370.4[MH]+，Rt=0.39min(方法A)。
中間產物H69：9-{[2-(乙氧基甲醯基)吲-3-基]甲基}-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
類似中間產物H67製備，始於3-甲醯基吲-2-羧酸乙基酯DA1(0.610克，2.81毫莫耳)及3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(1克，3.93毫莫耳)及在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物(0.975克，2.14毫莫耳，76%產率)。MS/ESI+ 456.6[MH]+，Rt=0.79min(方法A)。
中間產物H70：2-{[2-(乙氧基甲醯基)吲-3-基]甲基}-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯
類似中間產物H67製備，始於3-甲醯基吲-2-羧酸乙基酯DA1(0.600克，2.72毫莫耳)及2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(得自1克，3.8毫莫耳市售鹽酸鹽通過PL-HCO3卡匣(3x1克)過濾之後)及在Biotage二氧化矽卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至45：55)獲得標題化合物呈油(0.537克，1.25毫莫耳，46%產率)。MS/ESI+ 428.2[MH]+，Rt=0.74min(方法A)。
中間產物H71：3-{[(3aR,6aS)-5-[(第三丁氧基)甲醯基]-八氫吡 咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H67製備，始於3-甲醯基吲-2-羧酸乙基酯DA1(0.500克，2.3毫莫耳)及內消旋-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.733克，3.45毫莫耳)及在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.951克，2.3毫莫耳，100%)。MS/ESI+ 414.5[MH]+，Rt=0.71min(方法A)。
中間產物H72：1-氰基-3-(啉-4-基甲基)吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H67製備，始於1-氰基-3-甲醯基吲-2-羧酸乙基酯DA2(0.605克，2.49毫莫耳)及啉(0.436毫升，4.98毫莫耳)及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=99：1)獲得標題化合物(0.750克，2.39毫莫耳，96%產率)。MS/ESI+ 314.3[MH]+，Rt=0.54min(方法A)。
中間產物H73：3-(1H-吡唑-3-基)吲-2-羧酸乙基酯
步驟1：3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]吲-2-羧酸乙基酯H73a
於3-乙醯基吲-2-羧酸乙基酯DB(1.780克，7.7毫莫耳)於甲苯(30毫升)之溶液內，加入第三丁氧基貳(二甲基胺基)甲烷(3.18毫升，15.4毫莫耳)及混合物於110℃攪拌2小時。去除溶劑及粗產物在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=60：40至40：60)獲得標題化合物呈淡黃色油(2.120克，7.4毫莫耳，96%產率)。MS/ESI+ 287.3[MH]+，Rt=0.89min(方法A)。
步驟2：3-(1H-吡唑-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H73
於3-[3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]吲-2-羧酸乙基酯H73a(1.580克，5.5毫莫耳)於乙醇(14毫升)之溶液內，加入肼一水合物(0.267毫升，5.5毫莫耳)及混合物於80℃攪拌1小時。去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物呈淡黃色固體(1.165克，4.5毫莫耳，83%產率)。MS/ESI+ 256.2[MH]+，Rt=0.95min(方法A)。
中間產物H74：3-[1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-基]吲-2-羧酸乙基酯
3-(1H-吡唑-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H73(1.165克，4.5毫莫耳)溶解於11毫升DMF，加入碳酸鉀(1.897克，13.5毫莫耳)接著加入1-溴-2-氯乙烷(1.12毫升，13.5毫莫耳)及該混合物於60℃攪拌6小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，過濾出固體及濾液以鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.995克，3.13毫莫耳，69%產率)。MS/ESI+ 317.9[MH]+，Rt=1.15min(方法A)。
中間產物H75：3-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲-2-羧酸乙基酯
於3-[1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-基]吲-2-羧酸乙基酯H74(0.300克，0.94毫莫耳)於乙腈(24毫升)之溶液內，加入KI(0.312克，1.88毫莫耳)及碳酸鉀(0.391克，2.83毫莫耳)接著加入2M二甲基胺於THF(1.41毫升，2.83毫莫耳)及混合物於85℃攪拌48小時。混 合物以乙酸乙酯稀釋，過濾出固體及濾液以鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM：甲醇=99：1至90：10)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.212克，0.65毫莫耳，70%產率)。MS/ESI+ 327.3[MH]+，Rt=0.61min(方法A)。
中間產物H76：3-{1-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲-2-羧酸乙基酯
類似中間產物H75製備，始於3-[1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-基]吲-2-羧酸乙基酯H74(0.300克，0.94毫莫耳+0.025毫克，0.078毫莫耳)，KI(0.234克，1.41毫莫耳+0.014克，0.086毫莫耳)，碳酸鉀(0.390克，2.82毫莫耳+0.032克，0.234毫莫耳)及1-甲基哌(0.208毫升，1.88毫莫耳+0.017毫升，0.15毫莫耳)，於85℃歷時24小時，及於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.316克，0.82毫莫耳，81%產率)。MS/ESI+ 382.4[MH]+，Rt=0.61min(方法A)。
中間產物H77：3-{1-[2-(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二-7-吖-3,11-二矽十三碳烷-7-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲-2-羧酸乙基酯
步驟1：3-(1-{2-[貳(2-羥基乙基)胺基]乙基}-1H-3-吡唑-3-基}吲-2-羧酸乙基酯H77a
類似中間產物H75製備，始於3-[1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-基]吲-2-羧酸乙基酯H74(0.200克，0.63毫莫耳)，KI(0.314克，1.89毫莫耳)，碳酸鉀(0.348克，2.52毫莫耳)及2-[(2-羥基乙基)胺基]乙烷-1-醇(0.181毫升，1.89毫莫耳)，於85℃歷時24小時，及於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.076克，0.19毫莫耳，31%產率)。MS/ESI+ 387.4[MH]+，Rt=0.59min(方法A)。
步驟2：3-{1-[2-(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二-7-吖-3,11-二矽十三碳烷-7-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲-2-羧酸乙基酯H77
3-(1-{2-[貳(2-羥基乙基)胺基]乙基}-1H-3-吡唑-3-基}吲-2-羧酸乙基酯H77a(0.121克，0.31毫莫耳)溶解於DCM(3毫升)；加入咪唑(0.1055克，1.55毫莫耳)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(0.117克，0.77毫莫耳)及混合物於室溫攪拌2小時。混合物以水洗滌，然後以鹽水洗滌，有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。粗產物於二氧化矽凝膠Biotage管柱上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈黃色油(0.165克，0.27毫莫耳，86%產率)。MS/ESI+ 615.6[MH]+，Rt=1.25min(方法A)。
中間產物H78：3-{1-[2-(啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲-2-羧酸乙基酯
3-(1H-吡唑-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H73(567.4毫克，1.54毫莫耳)溶解於8毫升THF，加入碳酸鉀(0.866克，6.16毫莫耳)接著加入4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(0.573克，3.08毫莫耳)及混合物於60℃攪拌2小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，過濾出固體及濾液以鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.068克，0.18毫莫耳)。MS/ESI+ 369.4[MH]+，Rt=0.65min(方法A)。
中間產物I1：1-(3-苯基吲-2-基)乙烷-1-酮
市售1-(吲-2-基)乙烷-1-酮(0.250克，1.57毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.018克，0.0785毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.051克，0.157毫莫耳)及碳酸銫(1.530克，4.71毫莫耳)之混合物以氮沖洗及加入甲苯(3毫升)接著加入氯苯(0.320毫升，3.52毫莫耳)。反應於室溫攪拌10分鐘，然後於130℃加熱16小時。混合物冷卻至室溫，以DCM稀釋及通過Celite®墊過濾。濾液經蒸發至乾及在二氧化矽Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=93：7)獲得標題化合物呈黃色油(0.095克，0.40毫莫耳，26%產率)。MS/ESI+ 236.1[MH]+，Rt=1.11min(方法A)。
中間產物I2：1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-酮
1-(吲-2-基)乙烷-1-酮(0.250克，1.57毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.018克，0.0785毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.051克，0.157毫莫耳)及碳酸銫(1.535克，4.71毫莫耳)之混合物以氮沖洗及加入甲苯(3毫升)接著加入2-氯吡啶(0.223毫升，2.36毫莫耳)。反應於室溫攪拌10分鐘，然後於130℃加熱隔夜。於室溫加入額外Pd(OAc)2(0.018克，0.0785毫莫耳)及四氟硼酸三環戊基膦(0.051 克，0.157毫莫耳)，接著加入2-氯吡啶(0.148毫升，1.57毫莫耳)及混合物於130℃加熱24小時。於室溫加入額外Pd(OAc)2(0.018克，0.0785毫莫耳)及四氟硼酸三環戊基膦(0.051克，0.157毫莫耳)，及混合物於130℃又加熱8小時。混合物以DCM稀釋及通過Celite®墊過濾。濾液經蒸發至乾及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈橙色油(0.055克，0.233毫莫耳，15%產率)。MS/ESI+ 237.1[MH]+，Rt=0.66min(方法A)。
中間產物I3：1-{3-[5-(啉-4-甲醯基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙烷-1-酮
於氮氣環境下於冷卻至0℃之N,N’-二甲基伸乙基二胺(0.250毫升，2.32毫莫耳+0.062毫升，0.580毫莫耳)於甲苯(6毫升+1.5毫升)之溶液內，加入逐滴添加三甲基鋁於甲苯之2M溶液(3.27毫升，6.54毫莫耳+0.817毫升，1.63毫莫耳)，及所得混合物於室溫攪拌1小時。加入3-[5-(啉-4-基甲醯基)吡啶-2-基]吲-2-羧酸乙基酯H47(0.800克，2.11毫莫耳+0.200克，0.527毫莫耳)於甲苯(6毫升+1.5毫升)之溶液，及反應加熱至回流歷時4小時。混合物冷卻至室溫，以1N水性鹽酸溶液淬熄及以乙酸乙酯萃取；有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。
組合粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色泡沫體(0.140克，0.401毫莫耳，15%產率)。MS/ESI+ 350.2[MH]+，Rt=0.78min(方法A)。
中間產物J1：3-(吡啶-2-基)吲-2-甲腈
吲-2-甲腈B5(1.3克，0.914毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.102克，0.46毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.298克，0.914毫莫耳)及碳酸銫(8.93克，27.42毫莫耳)之混合物以氮沖洗及加入甲苯(5毫升)接著加入2-氯吡啶(1.7毫升，18.28毫莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜。混合物以DCM稀釋及通過Celite®墊過濾。濾液經蒸發至乾及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=61：39)獲得標題化合物呈淺黃色固體(1.226克，5.59毫莫耳，61%產率)。MS/ESI+ 220.1[MH]+，Rt=1.05min(方法A)。
中間產物J2：3-(吡啶-4-基)吲-2-甲腈
類似中間產物J1製備，始於吲-2-甲腈B5(0.150克，1.05毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.012克，0.053毫莫耳)，四氟硼酸三 環戊基膦(0.034克，0.105毫莫耳)，碳酸銫(1.026克，3.15毫莫耳)，甲苯(1.8毫升)及4-氯吡啶(0.240克，2.11毫莫耳)，於130℃加熱隔夜。粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈黃色固體(0.095克，0.433毫莫耳，41%產率)。MS/ESI+ 220.1[MH]+，Rt=0.53min(方法A)。
中間產物J3：3-(噻吩-2-基)吲-2-甲腈
類似中間產物J1製備，始於吲-2-甲腈B5(0.150克，1.05毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.012克，0.053毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.034克，0.105毫莫耳)，碳酸銫(1.026克，3.15毫莫耳)，甲苯(1.8毫升)及2-氯噻吩(0.195毫升，2.11毫莫耳)，於130℃加熱隔夜。加入額外Pd(OAc)2(0.012克，0.053毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.034克，0.105毫莫耳)及2-氯噻吩(0.195毫升，2.11毫莫耳)，於同溫又加熱24小時。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5)；要求於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術進一步純化(環己烷：DCM=95：5至80：20)獲得標題化合物(0.072克)。MS/ESI+ 225.0[MH]+，Rt=1.13min(方法A)。
中間產物J4：3-(噻吩-3-基)吲-2-甲腈
類似中間產物J1製備，始於吲-2-甲腈B5(0.150克，1.05毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.012克，0.053毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.034克，0.105毫莫耳)，碳酸銫(1.026克，3.15毫莫耳)，甲苯(2毫升)及3-氯噻吩(0.196毫升，2.11毫莫耳)，於130℃加熱隔夜。加入額外Pd(OAc)2(0.012克，0.053毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.034克，0.105毫莫耳)及3-氯噻吩(0.195毫升，2.11毫莫耳)，於同溫又加熱24小時。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物未經任何額外純化即用於次一步驟(0.097克)。MS/ESI+ 225.0[MH]+，Rt=1.12min(方法A)。
中間產物J5：5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲腈
類似中間產物J1製備，始於5-甲基吲-2-甲腈B6(0.567克，3.63毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.081克，0.363毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.236克，0.726毫莫耳)，碳酸銫(3.55克，10.89毫莫耳)，甲苯(7毫升)及2-氯吡啶(0.687毫升，7.26毫莫耳)，於130℃隔夜。加入額外Pd(OAc)2(0.081克，0.363毫莫耳)及四氟硼酸三環戊基膦(0.236克，0.726毫莫耳)及該混合物於130℃又加熱48小時。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速 層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至90：10)獲得標題化合物呈黃色固體(0.084克，0.036毫莫耳，10%產率)。MS/ESI+ 234.1[MH]+，Rt=0.95min(方法A)。
中間產物J6：8-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲腈
類似中間產物J1製備，始於8-甲基吲-2-甲腈B7(0.245克，1.57毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.035克，0.157毫莫耳)，四氟硼酸三環戊基膦(0.102克，0.314毫莫耳)，碳酸銫(1.530克，4.71毫莫耳)，及2-氯吡啶(0.296毫升，3.13毫莫耳)，於130℃隔夜。加入額外Pd(OAc)2(0.035克，0.157毫莫耳)及四氟硼酸三環戊基膦(0.102克，0.314毫莫耳)及該混合物於130℃又加熱12小時。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)。要求於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術進一步純化(DCM：甲醇=50：50至100%DCM)獲得標題化合物呈白色固體(0.164克，0.70毫莫耳，45%產率)。MS/ESI+ 234.1[MH]+，Rt=1.16min(方法A)。
中間產物K1：(3-苯基吲-2-基)甲醇
於氮下於-78℃冷卻於3-苯基吲-2-羧酸乙基酯H1(0.475克，1.79毫莫耳)於DCM(19毫升)之溶液內，以15分鐘逐滴加 入1M DIBAL於甲苯之溶液(5.37毫升，5.37毫莫耳)，及反應於-78℃攪拌1.5小時。反應混合物藉逐滴添加飽和氯化銨溶液淬熄及徐緩溫熱至室溫。混合物以DCM萃取數次及組合有機層通過相分離器(Phase Separator)過濾，以DCM洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈螢光黃綠色固體(0.360克，1.61毫莫耳，90%產率)。MS/ESI+ 224.1[MH]+，Rt=0.99min(方法A)。
中間產物K2：[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯H2(0.554克，2.08毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及於二氧化矽-NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈黃色油(0.402克，1.79毫莫耳，86%產率)。MS/ESI+ 225.1[MH]+，Rt=0.54min(方法A)。
中間產物K3：[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(3-氟苯基)吲-2-羧酸乙基酯H3(0.674克，2.38毫莫耳)，攪拌歷時1.5小時，及於二氧化 矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈黃色油(0.400克，1.66毫莫耳，70%產率)。MS/ESI+ 242.1[MH]+，Rt=1.01min(方法A)。
中間產物K4：[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(2-氟苯基)吲-2-羧酸乙基酯H4(0.638克，2.25毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈淡綠色油(0.448克，1.857毫莫耳，82%產率)。MS/ESI+ 242.1[MH]+，Rt=0.96min(方法A)。
中間產物K5：[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(2-甲基苯基)吲-2-羧酸乙基酯H5(2.65毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈螢光淡綠色固體(0.443克，1.867毫莫耳，71%產率)。MS/ESI+ 238.2[MH]+，Rt=1.05min(方法A)。
中間產物K6：[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(吡啶-3-基)吲-2-羧酸乙基酯H6(0.344克，1.29毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=70：30至100%乙酸乙酯)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.234克，1.04毫莫耳，81%產率)。MS/ESI+ 225.1[MH]+，Rt=0.48min(方法A)。
中間產物K7：[3-(吡-2-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(吡-2-基)吲-2-羧酸乙基酯H7(0.098克，0.367毫莫耳)，攪拌歷時2小時，及於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=40：60)獲得標題化合物呈黃色固體(0.042克，0.186毫莫耳，51%產率)。MS/ESI+ 226.1[MH]+，Rt=0.74min(方法A)。
中間產物K8：[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(吡啶-4-基)吲-2-羧 酸乙基酯H8(0.250克，0.939毫莫耳)，攪拌歷時2小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.200克，0.892毫莫耳，95%產率)。MS/ESI+ 225.1[MH]+，Rt=0.38min(方法A)。
中間產物K9：[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯H9(0.197克，0.70毫莫耳)，攪拌歷時30分鐘，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.136克，0.57毫莫耳，81%產率)。MS/ESI+ 239.2[MH]+，Rt=0.63min(方法A)。
中間產物K10：[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-羧酸乙基酯H10(0.255克，0.763毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；獲得粗產物標題化合物呈淡黃色固體，其未經任何額外純化即供使用(0.197克，0.674毫莫耳，88%產率)。MS/ESI+ 239.3 [MH]+，Rt=1.02min(方法A)。
中間產物K11：[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯H11(0.140克，0.49毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及粗產物標題化合物(0.120克，0.49毫莫耳，定量產率)其未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 243.1[MH]+，Rt=0.71min(方法A)。
中間產物K12：[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於1-甲基-3-(吡啶-4-基)吲-2-羧酸乙基酯H12(0.088克，0.314毫莫耳)，攪拌歷時2小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.061克，0.256毫莫耳，82%產率)。MS/ESI+ 239.1[MH]+，Rt=0.60min(方法A)。
中間產物K13：{3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-基}甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-羧酸乙基酯H13(0.569克，1.53毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物於二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.364克，1.11毫莫耳，72%產率)。MS/ESI+ 328.2[MH]+，Rt=0.50min(方法A)。
中間產物K14：{3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-基}甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-羧酸乙基酯H14(0.488克，1.34毫莫耳)，攪拌歷時3小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)獲得標題化合物呈深黃色油(0.271克，0.84毫莫耳，63%產率)。MS/ESI+ 323.3[MH]+，Rt=0.50min(方法A)。
中間產物K15：(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-羧酸乙基酯H15(0.421克，1.30毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.235克，0.83毫莫耳，64%產率)。MS/ESI+ 281.2[MH]+，Rt=0.49min(方法A)。
中間產物K16：(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-羧酸乙基酯H16(0.457克，1.42毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.285克，1.02毫莫耳，71%產率)。MS/ESI+ 281.3[MH]+，Rt=0.52min(方法A)。
中間產物K17：[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-羧酸乙基酯H17(0.134克，0.49毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.078克，0.34毫莫耳，70%產率)。MS/ESI+ 230.1[MH]+，Rt=0.79min(方法A)。
中間產物K18：4-[2-(羥基甲基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
類似中間產物K1製備，始於3-{1-[(第三丁氧基)甲醯基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}吲-2-羧酸乙基酯H18(0.370克，0.91毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.194克，0.59毫莫耳，65%產率)。MS/ESI+ 329.3[MH]+，Rt=1.08min(方法A)。
中間產物K19：[3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-羧酸乙基酯H19(0.169克，0.62毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.143克，0.62毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 231.1[MH]+，Rt=0.75min(方法A)。
中間產物K20：1-[2-(羥基甲基)吲-3-基]吡咯啶-2-酮
類似中間產物K1製備，始於3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吲-2-羧酸乙基酯H20(0.315克，1.16毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)獲得標題化合物呈褐色油(0.057克，0.27毫莫耳，21%產率)。MS/ESI+ 231.2[MH]+，Rt=0.61min(方法A)。
中間產物K21：[3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-羧酸乙基酯H21(0.260克，1.02毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.217克，1.02毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 214.2[MH]+，Rt=1.09min(方法A)。
中間產物K22：[3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-羧酸乙基酯H23(0.501克，1.25毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬熄；粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.393克，1.10毫莫耳，88%產率)。MS/ESI+ 358.1[MH]+，Rt=1.55min(方法A)。
中間產物K23：吲-2-基甲醇
類似中間產物K1製備，始於吲-2-羧酸乙基酯B1(0.500克，2.642毫莫耳)，攪拌歷時1小時，及於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈白色固體(0.334克，2.269毫莫耳，86%產率)。MS/ESI+ 148.0[MH]+，Rt=0.30min(方法A)。
中間產物K24：(1-苯基吲-2-基)甲醇
類似中間產物K1製備，始於1-苯基吲-2-羧酸乙基酯H24(0.475克，1.79毫莫耳)，攪拌歷時2小時，及於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM：環己烷=90：10至100% DCM)獲得標題化合物呈黃色固體(0.230克，1.03毫莫耳，57%產率)。MS/ESI+ 224.1[MH]+，Rt=0.97min(方法A)。
中間產物K25：[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於1-(3-氟苯基)吲-2-羧酸乙基酯H25(0.585克，2.06毫莫耳)，攪拌歷時2小時，及於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM：環己烷=90：10 至100% DCM)獲得標題化合物呈藍色油(0.330克，1.36毫莫耳，66.3%產率)。MS/ESI+ 242.1[MH]+，Rt=1.02min(方法A)。
中間產物K26：[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於1-(2-甲基苯基)吲-2-羧酸乙基酯H26(0.547克，1.95毫莫耳)，攪拌歷時2小時，及於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM：環己烷=90：10至100% DCM)獲得標題化合物呈黃色油(0.230克，0.96毫莫耳，50%產率)。MS/ESI+ 238.1[MH]+，Rt=0.99min(方法A)。
中間產物K27：[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇
類似中間產物K1製備，始於1-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯H27(0.446克，1.67毫莫耳)，攪拌15分鐘，及於後續處理之後，所得粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.358克，1.59毫莫耳，96%產率)。MS/ESI+ 225.1[MH]+，Rt=0.38min(方法A)。
中間產物K28：[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]甲醇
於氮下冷卻於-78℃之7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-羧酸甲基酯H28(0.120克，0.47毫莫耳)於DCM(3.7毫升)之溶液內，以10分鐘時間逐滴添加1M DIBALH於甲苯之溶液(0.95毫升，0.95毫莫耳)，及反應於-78℃攪拌1小時。以10分鐘時間逐滴添加額外1M DIBAL於甲苯之溶液(0.23毫升，0.23毫莫耳)，及反應於-78℃又攪拌1小時。反應混合物藉逐滴添加飽和氯化銨溶液淬熄及徐緩溫熱至室溫。混合物以DCM萃取及組合有機層通過相分離器管過濾，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘餘物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.078克，0.35毫莫耳，74%產率)。MS/ESI+ 226.1[MH]+，Rt=0.39min(方法A)。
下表中之中間產物K29-45、K47、K50-52、K54-66及K68-71可遵照如用於化合物K1之類似程序而自後文報告之合宜中間產物製備。
中間產物K46：2-[2-(羥基甲基)吲-3-基]苄腈
於3-(2-氰基苯基)吲-2-羧酸乙基酯H46(0.240克，0.827毫莫耳)於THF(12毫升)之經攪拌之溶液內，加入2M LiBH4於THF之溶液(0.83毫升，1.654毫莫耳)及甲醇(0.4毫升)，反應於50℃攪拌2小時。加入額外2M LiBH4於THF之溶液(0.83毫升，1.654毫莫耳)及溶液於同溫攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水洗滌。有機相於減壓下濃縮及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=60：40)獲得標題化合物(0.140克，0.56毫莫耳，68%產率)。MS/ESI+ 249.2[MH]+，Rt=0.89min(方法A)。
中間產物K48：3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-2-(羥基甲基)吲-1-甲腈
類似中間產物K28製備，始於1-氰基-3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-羧酸乙基酯H50(2.7克，7.77毫莫耳)及反應藉逐滴添加酒石酸鉀四水合物及酒石酸鈉四水合物之飽和溶液淬 熄，獲得粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(理論值7.77毫莫耳，產率視為定量)。MS/ESI+ 306.3[MH]+，Rt=0.97min(方法J)。
中間產物K49：(7-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吡咯并[1,2-b]嗒-6-基)甲醇
類似中間產物K28製備，始於7-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吡咯并[1,2-b]嗒-6-羧酸甲基酯H51(0.713克，2.3毫莫耳)，及於二氧化矽-NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物(0.530克，1.88毫莫耳，82%產率)。MS/ESI+ 282.3[MH]+，Rt=0.42-0.44min(方法A)。
中間產物K53：1-[2-(羥基甲基)吲-3-基]-4-甲基哌-2-酮
步驟1：3-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)吲-2-羧酸K53a
3-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)吲-2-羧酸乙基酯H55(0.694克，2.3毫莫耳)溶解於THF(11.4毫升)及水(5.5毫升)，加入氫氧化鋰(0.110克，4.6毫莫耳)，混合物於60℃攪拌24小時。於減壓下去除有機溶劑，水性殘餘物以1N HCl酸化及以DCM萃取；組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發。水相經蒸發及殘餘物以DCM及甲醇攝取及過濾；經過濾之溶液於減壓下蒸發。二選分經組合獲得標題化合物呈褐色固體(0.598克)。MS/ESI+ 274.2[MH]+，Rt=0.35min(方法A)。
步驟2：1-[2-(羥基甲基)吲-3-基]-4-甲基哌-2-酮K53
NaBH4(0.166克，4.4毫莫耳)添加至無水THF(4毫升)，於逐滴添加BF3．Et2O(0.70毫升，5.72毫莫耳)之前混合物於10℃冷卻。然後小心加入3-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)吲-2-羧酸K53a(0.598克)於THF(2.6毫升)之溶液，及讓混合物於室溫攪拌4小時。反應以甲醇淬熄；加入10%水性鹽酸及混合物於60℃加熱1小時。反應混合物之pH以50%水性NaOH調整至中性及於減壓下去除揮發物。水性殘餘物以DCM萃取及組合有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=99：1)獲得標題化合物呈橙色油(0.122克)其未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 260.2[MH]+，Rt=0.31min(方法A)。
中間產物K67：2-(羥基甲基)-3-(啉-4-基甲基)吲-1-甲腈
於氮下冷卻於0℃之1-氰基-3-(啉-4-基甲基)吲-2-羧酸乙基酯H72(0.382克，1.21毫莫耳)於THF(24毫升)之溶液內，逐滴添加LiAlH4 1M於THF之溶液(0.30毫升，0.3毫莫耳)及反應於0℃攪拌30分鐘。逐滴添加額外LiAlH4 1M於THF之溶液(0.12毫升，0.12毫莫耳)及反應於0℃攪拌30分鐘。逐滴添加又一部分LiAlH4 1M於THF之溶液(0.12毫升，0.12毫莫耳)及反應於0℃又攪拌30分鐘。反應混合物藉逐份添加硫酸鈉四水合物淬熄，混合物經過濾及濾液於減壓下濃縮。粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.145克，0.53毫莫耳，44%產率)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 8.18-8.23(m,1 H),7.62-7.67(m,1 H),7.08-7.13(m,1 H),6.80-6.86(m,1 H),4.88(s,2 H),3.85(s,2 H),3.66-3.72(m,4 H),2.47-2.53(m,4 H).
中間產物L1：3-苯基吲-2-甲醛
於(3-苯基吲-2-基)甲醇K1(0.227克，1.016毫莫耳)於DCM(5毫升)之溶液內，加入二氧化錳(1.061克，12.20毫莫耳)及混合物於50℃加熱2小時。混合物以DCM稀釋及通過Celite®墊過 濾。濾液經蒸發至乾獲得標題化合物呈黃色油(0.189克，0.854毫莫耳，85%產率)。MS/ESI+ 222.1[MH]+，Rt=1.11min(方法A)。
中間產物L2：3-(吡啶-2-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇K2(0.185克，0.825毫莫耳)及MnO2(1.08克，12.37毫莫耳)及混合物於50℃加熱4小時。混合物以DCM稀釋及通過Celite®墊過濾。濾液經蒸發至乾獲得標題化合物呈黃色固體(0.170克，0.765毫莫耳，93%產率)。MS/ESI+ 223.1[MH]+，Rt=0.84min(方法A)。
中間產物L3：3-(2-氟苯基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲醇K4(0.202克，0.837毫莫耳)及MnO2(1.114克，12.813毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈褐色油(0.169克，0.706毫莫耳，84%產率)。MS/ESI+ 240.1[MH]+，Rt=1.11min(方法A)。
中間產物L4：3-(吡啶-3-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]甲醇K6(0.200克，0.892毫莫耳)及MnO2(0.930克，10.70毫莫耳)，於50℃歷時2小時，獲得標題化合物呈黃色固體(0.168克，0.756毫莫耳，85%產率)。MS/ESI+ 223.1[MH]+，Rt=0.67min(方法A)。
中間產物L5：3-(吡-2-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[3-(吡-2-基)吲-2-基]甲醇K7(0.042克，0.186毫莫耳)及MnO2(0.194克，2.232毫莫耳)，於50℃歷時2小時，獲得標題化合物呈黃色固體(0.037克，0.165毫莫耳，89%產率)。MS/ESI+224.0[MH]+，Rt=0.79min(方法A)。
中間產物L6：3-(吡啶-4-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]甲醇K8(0.130克，0.580毫莫耳)及MnO2(0.762克，8.70毫莫耳)，於50℃歷時4小時，於後續處理之後，粗產物於10克Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物(0.100克，0.450毫莫耳，78%產率)。MS/ESI+ 223.1[MH]+，Rt=0.51min(方法A)。
中間產物L7：6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇K9(0.136克，0.57毫莫耳)及MnO2(0.744克，8.56毫莫耳)，於50℃歷時1小時，獲得標題化合物呈黃色固體(0.127克，0.53毫莫耳，94%產率)。MS/ESI+ 237.1[MH]+，Rt=0.93min(方法A)。
中間產物L8：3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-基]甲醇K10(0.197克，0.674毫莫耳)及MnO2(0.879克，10.11毫莫耳)，於50℃歷時2小時，獲得標題化合物呈黃色固體(0.150克，0.517毫莫耳，77%產率)。MS/ESI+ 291.3[MH]+，Rt=1.12min(方法A)。
中間產物L9：8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇K11(0.120克，0.49毫莫耳)及MnO2(0.521克，6.00毫莫耳)，於50℃歷時3小時，獲得標題化合物呈黃色固體(0.103克，0.43 毫莫耳，85%產率)。MS/ESI+ 241.1[MH]+，Rt=0.93min(方法A)。
中間產物L10：1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲醛
於-78℃及於氮氣環境下草醯氯(0.033毫升)於DCM(1.5毫升)之經攪拌之溶液內，緩慢加入DMSO(0.055毫升)。混合物攪拌10分鐘然後徐緩加入[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇K12(0.061克，0.256毫莫耳)於DCM(0.5毫升)之溶液。反應混合物攪拌0.5小時然後逐滴添加TEA(0.107毫升，0.768毫莫耳)及混合物又於-78℃攪拌2小時。加入水性飽和碳酸氫鈉及混合物以DCM萃取。有機相以飽和碳酸氫鈉洗滌，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物其未經任何額外純化即供使用(0.046克，0.195毫莫耳，76%產率)。MS/ESI+ 237.1[MH]+，Rt=0.94min(方法A)。
中間產物L11：3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於{3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-基}甲醇K13(0.364克，1.11毫莫耳)及二氧化錳(1.447克，16.65毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈橙 色油(0.337克，1.03毫莫耳，93%產率)。MS/ESI+ 327.2[MH]+，Rt=0.54min(方法A)。
中間產物L12：3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於{3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-基}甲醇K14(0.271克，0.84毫莫耳)及二氧化錳(1.095克，12.6毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈深黃色油(0.240克，0.75毫莫耳，89%產率)。MS/ESI+ 321.2[MH]+，Rt=0.54min(方法A)。
中間產物L13：3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)甲醇K15(0.235克，0.83毫莫耳)及二氧化錳(1.082克，12.45毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈橙色油(0.196克，0.70毫莫耳，84%產率)。MS/ESI+ 279.2[MH]+，Rt=0.53min(方法A)。
中間產物L14：3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)甲醇K16(0.285克，1.02毫莫耳)及二氧化錳(1.330克，15.3毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈橙色油(0.199克，0.71毫莫耳，70%產率)。MS/ESI+ 279.2[MH]+，Rt=0.55min(方法A)。
中間產物L15：3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-基]甲醇K17(0.078克，0.34毫莫耳)及二氧化錳(0.440克，5.06毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈黃色固體(0.057克，0.25毫莫耳，74%產率)。MS/ESI+ 228.1[MH]+，Rt=0.89min(方法A)。
中間產物L16：4-(2-甲醯基吲-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
類似中間產物L1製備，始於4-[2-(羥基甲基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯K18(0.193克，0.58毫莫耳)及二氧化錳(0.888克，10.21毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈黃色固體(0.135克，0.41毫莫耳，71%產率)。MS/ESI+ 327.3[MH]+，Rt=1.17min(方法A)。
中間產物L17：3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-基]甲醇K19(0.143克，0.62毫莫耳)及二氧化錳(0.808克，9.3毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈橙色固體(0.097克，0.42毫莫耳，68%產率)。MS/ESI+ 229.1[MH]+，Rt=0.83min(方法A)。
中間產物L18：3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於1-[2-(羥基甲基)吲-3-基]吡咯啶-2-酮K20(0.057克，0.25毫莫耳)及二氧化錳(0.326克，3.75毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈褐色油(0.036克，0.16毫莫耳，63%產率)。MS/ESI+ 229.1[MH]+，Rt=0.70min(方法A)。
中間產物L19：3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於{[3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-基]甲醇K21(理論值1.02毫莫耳)及二氧化錳(1.330克，15.3毫莫耳)，於50℃歷時4小時。粗產物於Biotage二氧化矽SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色固體(0.158克，0.74毫莫耳，73%產率)。MS/ESI+ 212.1[MH]+，Rt=1.22min(方法A)。
中間產物L20：3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-基]甲醇K22(0.392克，1.09毫莫耳)及二氧化錳(1.09克，16.35毫莫耳)，於50℃歷時4小時，獲得標題化合物呈黃色深色油(0.332克，0.93毫莫耳，86%產率)。MS/ESI+ 356.1[MH]+，Rt=1.66min(方法A)。
中間產物L21：7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-甲醛
類似中間產物L1製備，始於[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]甲醇K28(0.078克，0.35毫莫耳)及二氧化錳(0.456克，5.25毫莫耳)，於50℃歷時1小時，獲得標題化合物呈黃色固體(0.072克，0.32毫莫耳，92%產率)。MS/ESI+ 224.2[MH]+，Rt=0.63min(方法A)。
下表中之中間產物L22-40及L42-65可遵照如用於化合物L1之類似程序而自後文報告之合宜中間產物製備。
中間產物L41：2-甲醯基-3-(吡啶-2-基)吲-1-甲腈
於氮下於-78℃冷卻之1-氰基-3-(吡啶-2-基)吲-2-羧酸乙基酯H49(0.100克，0.34毫莫耳)於DCM(3.5毫升)之溶液內，以10分鐘時間逐滴添加DIBALH 1M於甲苯之溶液(1.02毫升，1.02毫莫耳)及反應於-78℃攪拌10分鐘。反應混合物藉逐份添加硫酸鈉十水合物淬熄，混合物通過Celite墊過濾及有機相於減壓下濃縮。粗產物混合物溶解於DCM(3毫升)，加入二氧化錳(0.295克，3.4毫莫耳)及反應於50℃加熱3小時。混合物以DCM稀釋及通過Celite墊過濾。濾液經蒸發至乾及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM：乙酸乙酯=98：2至95：5)獲得標題化合物呈黃色固體(0.033克，0.13毫莫耳，40%產率)。MS/ESI+ 248.2[MH]+，Rt=0.83min(方法A)。
中間產物M1：1-(3-苯基吲-2-基)乙烷-1-醇
於冷卻至0℃之3-苯基吲-2-甲醛L1(0.188克，0.850毫莫耳)於THF(8毫升)之溶液內，逐滴添加3M溴化甲基鎂於乙醚(0.420毫升，1.27毫莫耳)及反應於該溫度攪拌30分鐘。混合物以1毫升甲醇淬熄，然後以乙酸乙酯稀釋及以水性飽和氯化銨及水之混合物洗滌。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸 鈉脫水。蒸發去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至60：40)獲得標題化合物呈綠褐色油(0.190克，0.80毫莫耳，94%產率)。MS/ESI+ 238.1[MH]+，Rt=1.07min(方法A)。
中間產物M2：1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(吡啶-2-基)吲-2-甲醛L2(0.990克，4.45毫莫耳)，於0℃攪拌30分鐘，及於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=65：35)獲得標題化合物呈黃色油(1.02克，4.28毫莫耳，96%產率)。MS/ESI+ 239.2[MH]+，Rt=0.64min(方法A)。
中間產物M3：1-[3-(2-氟苯基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(2-氟苯基)吲-2-甲醛L3(0.169克，0.706毫莫耳)，於0℃攪拌30分鐘，及於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至60：40)獲得標題化合物呈黃色油(0.171克，0.669毫莫耳，95%產率)。MS/ESI+ 256.2[MH]+，Rt=1.09min(方法A)。
中間產物M4：1-[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(吡啶-3-基)吲-2-甲醛L4(0.167克，0.751毫莫耳)，及於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=50：50至100%乙酸乙酯)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.179克，0.751毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 239.1[MH]+，Rt=0.50min(方法A)。
中間產物M5：1-[3-(吡-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(吡-2-基)吲-2-甲醛L5(0.037克，0.166毫莫耳)，及於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=30：70)獲得標題化合物呈黃色油(0.033克，0.138毫莫耳，83%產率)。MS/ESI+ 240.1[MH]+，Rt=0.78min(方法A)。
中間產物M6：1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(吡啶-4-基)吲-2-甲醛L6(0.100克，0.450毫莫耳)，於0℃攪拌1小時，及於Biotage二氧 化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.100克，0.420毫莫耳，93%產率)。MS/ESI+ 239.2[MH]+，Rt=0.43min(方法A)。
中間產物M7：1-[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲醛L7(0.127克，0.53毫莫耳)，於0℃攪拌1小時，及於Biotage二氧化矽SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至70：30)獲得標題化合物呈黃色固體(0.092克，0.36毫莫耳，70%產率)。MS/ESI+ 253.1[MH]+，Rt=0.72min(方法A)。
中間產物M8：1-[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-甲醛L8(0.150克，0.517毫莫耳)，於0℃攪拌1小時，及於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈黃色油(0.145克，0.473毫莫耳，92%產率)。MS/ESI+ 307.3[MH]+，Rt=1.06min(方法A)。
中間產物M9：1-[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲醛L9(0.103克，0.43毫莫耳)，於0℃攪拌10分鐘，及於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=70：30至50：50)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.094克，0.37毫莫耳，85%產率)。MS/ESI+ 257.1[MH]+，Rt=0.78min(方法A)。
中間產物M10：1-[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲醛L10(0.071克，0.30毫莫耳)，於0℃攪拌30分鐘，及於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=70：30至50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.052克，0.21毫莫耳，68%產率)。MS/ESI+ 253.1[MH]+，Rt=0.63min(方法A)。
中間產物M11：1-{3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-基}乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-甲醛L11(0.337克，1.03毫莫耳)，於0℃攪拌1小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.324克，0.94毫莫耳，92%產率)。MS/ESI+ 343.3[MH]+，Rt=0.55min(方法A)。
中間產物M12：1-{3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-基}乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-甲醛L12(0.240克，0.75毫莫耳)，於0℃攪拌1小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.203克，0.60毫莫耳，80%產率)。MS/ESI+ 337.3[MH]+，Rt=0.54min(方法A)。
中間產物M13：1-(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-甲醛L13(0.196克，0.70毫莫耳)，於0℃攪拌1小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.186克，0.63毫莫耳，90%產率)。MS/ESI+ 295.2[MH]+，Rt=0.53min(方法A)。
中間產物M14：1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-甲醛L14(0.199克，0.71毫莫耳)，於0℃攪拌1小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.197克，0.67毫莫耳，94%產率)。MS/ESI+ 295.3[MH]+，Rt=0.56min(方法A)。
中間產物M15：1-[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-甲醛L15(0.057克，0.25毫莫耳)，及於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈黃色油(0.043克，0.177毫莫耳，71%產率)。MS/ESI+ 244.2[MH]+，Rt=0.85min(方法A)。
中間產物M16：4-[2-(1-羥基乙基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
類似中間產物M1製備，始於4-(2-甲醯基吲-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯L16(0.134克，0.41毫莫耳)，及於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈黃色油(0.100克，0.29毫莫耳，71%產率)。MS/ESI+ 343.3[MH]+，Rt=1.13min(方法A)。
中間產物M17：1-[3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-甲醛L17(0.097克，0.42毫莫耳)，於0℃攪拌1小時，及於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.104克，0.42毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 245.1[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
中間產物M18：1-[2-(1-羥基乙基)吲-3-基]吡咯啶-2-酮
類似中間產物M1製備，始於3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吲-2-甲醛L18(0.036克，0.15毫莫耳)，於0℃攪拌1小時；加入額外3M溴化甲基鎂於乙醚溶液(0.08毫升，0.24毫莫耳)及反應混合物又於0℃攪拌5小時。於後續處理之後，殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)獲得標題化合物呈深色油(0.028克，0.11毫莫耳，76%產率)。MS/ESI+ 244.9[MH]+，Rt=0.65min(方法A)。
中間產物M19：1-[3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(戊-1-炔-1-基)吲-2- 甲醛L19(0.156克，0.74毫莫耳)，及粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.168克，0.74毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 228.2[MH]+，Rt=1.15min(方法A)。
中間產物M20：1-[3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-甲醛L20(0.330克，0.93毫莫耳)，於0℃攪拌4小時，及標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.328克，0.88毫莫耳，95%產率)。MS/ESI+ 372.1[MH]+，Rt=1.60min(方法A)。
中間產物M21：1-[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]乙烷-1-醇
類似中間產物M1製備，始於7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-甲醛L21(0.072克，0.32毫莫耳)，於0℃攪拌15分鐘，及在Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至70：30)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.060克，0.25毫莫耳，78%產率)。MS/ESI+ 240.0[MH]+，Rt=0.47min(方法A)。
下表中之中間產物M22-39及M41-66可遵照如用於化合物M1之類似程序而自後文報告之合宜中間產物製備。
中間產物M40：1-{3-[5-(啉-4-甲醯基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙烷-1-醇
於1-{3-[5-(啉-4-甲醯基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙烷-1-酮I3(0.140克，0.401毫莫耳)於甲醇(4.5毫升)冷卻至0℃之溶液內，分成兩份加入NaBH4(0.030克，0.802毫莫耳)。添加完成後，溶液於0℃攪拌30分鐘及然後於減壓下濃縮。殘餘物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑獲得標題化合物，其未經純化即供使用(0.140克，0.398毫莫耳，99%產率)。MS/ESI+ 352.3[MH]+，Rt=0.76min(方法A)。
中間產物N1：2-(疊氮基甲基)-3-苯基吲
於(3-苯基吲-2-基)甲醇K1(0.150克，0.672毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液內，於氮下加入DPPA(0.289毫升，1.344毫莫耳)接著加入DBU(0.201毫升，1.344毫莫耳)及該混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯與水間。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。
於一個不同燒瓶內，於(3-苯基吲-2-基)甲醇K1(0.050克，0.224毫莫耳)於THF(4毫升)之溶液內，於氮下加入DPPA(0.096毫升，0.448毫莫耳)接著加入DBU(0.067毫升，0.448毫莫耳)及反應於室溫攪拌隔夜。混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。
二批次經組合及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈黃色油(0.166克，0.668毫莫耳，75%產率)。MS/ESI+ 249.1[MH]+，Rt=1.33min(方法A)。
中間產物N2：2-(疊氮基甲基)-3-(吡啶-2-基)吲
於[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇K2(0.245克，1.09毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液內，於氮下加入DPPA(0.471毫升，2.18毫莫耳)，接著於0℃加入DBU(0.326毫升，2.18毫莫耳)及該混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯與水間。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.272克，1.09毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 250.2[MH]+，Rt=1.07min(方法A)。
中間產物N3：2-(疊氮基甲基)-3-(3-氟苯基)吲
類似中間產物N2製備，始於[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲醇K3(0.250克，1.04毫莫耳)及在二氧化矽凝膠Biotage卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈黃色油(0.250克，0.939毫莫耳，90%產率)。MS/ESI+ 267.2[MH]+，Rt=1.32min(方法A)。
中間產物N4：2-(疊氮基甲基)-3-(2-氟苯基)吲
類似中間產物N2製備，始於[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲醇K4(0.293克，1.21毫莫耳)及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.279克，1.05毫莫耳，86%產率)。MS/ESI+ 267.1[MH]+，Rt=1.28min(方法A)。
中間產物N5：2-(疊氮基甲基)-3-(2-甲基苯基)吲
類似中間產物N2製備，始於[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲醇K5(0.278克，1.17毫莫耳)及在二氧化矽凝膠Biotage卡匣上 藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.262克，1.00毫莫耳，85%產率)。MS/ESI+ 263.2[MH]+，Rt=1.37min(方法A)。
中間產物N6：2-(疊氮基甲基)-1-苯基吲
類似中間產物N2製備，始於(1-苯基吲-2-基)甲醇K24(0.180克，0.80毫莫耳)，攪拌1.5小時，及粗產物未經純化即供使用。MS/ESI+ 249.1[MH]+，Rt=1.29min(方法A)。
中間產物N7：2-(疊氮基甲基)-1-(3-氟苯基)吲
類似中間產物N2製備，始於[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲醇K25(0.165克，0.68毫莫耳)，攪拌1.5小時，及粗產物未經純化即供使用。MS/ESI+ 267.1[MH]+，Rt=1.30min(方法A)。
中間產物N8：2-(疊氮基甲基)-1-(2-甲基苯基)吲
類似中間產物N2製備，始於[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲醇K26(0.100克，0.42毫莫耳)，攪拌1.5小時，及粗產物未經純化即供使用。MS/ESI+ 263.1[MH]+，Rt=1.34min(方法A)。
中間產物N9：2-(疊氮基甲基)-1-(吡啶-2-基)吲
類似中間產物N2製備，始於[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇K27(0.200克，0.90毫莫耳)，攪拌1.5小時，及粗產物未經純化即供使用。MS/ESI+ 250.1[MH]+，Rt=0.55min(方法A)。
中間產物O1：2-(1-疊氮基乙基)-3-苯基吲
於氮下，於1-(3-苯基吲-2-基)乙烷-1-醇M1(0.078克，0.329毫莫耳)於THF(3毫升)之溶液內，加入DPPA(0.142毫升，0.657毫莫耳)，接著加入DBU(0.098毫升，0.657毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯與水間。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=98：2)獲得標題化合物呈淡綠色油(0.050克，0.191毫莫耳，56%產率)。MS/ESI+ 263.1[MH]+，Rt=1.38min(方法A)。
中間產物O2：2-(1-疊氮基乙基)-3-(吡啶-2-基)吲
類似中間產物O1製備，始於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M2(0.085克，0.357毫莫耳)，及粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.085克，0.323毫莫耳，90%產率)。MS/ESI+ 264.1[MH]+，Rt=1.16min(方法A)。
中間產物O3：2-(1-疊氮基乙基)-3-(吡啶-3-基)吲
類似中間產物O1製備，始於1-[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M4(0.175克，0.734毫莫耳)，及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至60：40)獲得標題化合物呈淡綠色油(0.141克，0.535毫莫耳，73%產率)。MS/ESI+ 264.1[MH]+，Rt=0.97min(方法A)。
中間產物O4：2-(1-疊氮基乙基)-3-(吡-2-基)吲
類似中間產物O1製備，始於1-[3-(吡-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M5(0.033克，0.138毫莫耳)；於室溫攪拌隔夜後，要求加入又一當量之DPPA及DBU兩者，及又持續攪拌24小時。於後續處理之後，粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至80：20)獲得標題化合物呈黃色 油(0.030克，0.114毫莫耳，82%產率)。MS/ESI+ 265.1[MH]+，Rt=1.11min(方法A)。
中間產物O5：2-(1-疊氮基乙基)-8-氟-3-(吡啶-2-基)吲
類似中間產物O1製備，始於1-[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M9(0.094克，0.37毫莫耳)，於室溫攪拌6小時，及粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 282.1[MH]+，Rt=1.23min(方法A)。
中間產物O6：2-(1-疊氮基乙基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲
類似中間產物O1製備，始於1-[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M15(0.043克，0.177毫莫耳)，及在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈黃色油(0.047克，0.177毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 269.2[MH]+，Rt=1.22min(方法A)。
中間產物O7：4-[2-(1-疊氮基乙基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
類似中間產物O1製備，始於4-[2-(1-羥基乙基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯M16(0.099克，0.29毫莫耳)；於室溫攪拌隔夜後，加入額外0.6當量之DPPA及額外0.6當量之DBU，及又持續攪拌24小時。於後續處理之後，粗產物在二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈黃色油(0.106克，0.29毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 368.3[MH]+，Rt=1.43min(方法A)。
中間產物O8：2-(1-疊氮基乙基)-3-(戊-1-炔-1-基)吲
類似中間產物O1製備，始於1-[3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M19(0.168克，0.74毫莫耳)，及在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物呈黃色油(0.130克，0.51毫莫耳，70%產率)。MS/ESI+ 253.0[MH]+，Rt=1.46min(方法A)。
中間產物O9：2-(1-疊氮基乙基)-3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷]氧基}丙-1-炔-1-基)吲
類似中間產物O1製備，始於1-[3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M20(0.328克，0.88毫莫耳)，及未經純化即供使用(0.349克，0.88毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 397.2[MH]+，Rt=1.78min(方法A)。
中間產物P1：(3-苯基吲-2-基)甲胺
於2-(疊氮基甲基)-3-苯基吲N1(0.166克，0.668毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液內，於氮下加入PPh3(0.350克，1.336毫莫耳)及混合物於室溫攪拌2小時。加入額外量PPh3(0.088克，0.334毫莫耳)及反應於室溫攪拌隔夜。加水及反應於室溫攪拌3小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於甲醇及在SCX卡匣(2克)上純化，以甲醇洗滌。產物以1M氨於甲醇洗提，及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物呈褐色油(0.148克，0.665毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 223.2[MH]+，Rt=0.55min(方法A)。
中間產物P2：[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲胺
於2-(疊氮基甲基)-3-(吡啶-2-基)吲N2(0.272克，1.09毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液內，於氮下加入PPh3(0.572克，2.18毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。加水及反應於室溫攪拌3小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於甲醇及在SCX卡匣(5克)上純化，以甲醇洗滌。產物以1M氨於甲醇洗提，及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物呈黃色油(0.204克，0.914毫莫耳，84%產率)。MS/ESI+ 224.2[MH]+，Rt=0.42min(方法A)。
中間產物P3：[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲胺
類似中間產物P2製備，始於2-(疊氮基甲基)-3-(3-氟苯基)吲N3(0.248克，0.931毫莫耳)，獲得標題化合物呈黃色油(0.217克，0.903毫莫耳，97%產率)。MS/ESI+ 241.1[MH]+，Rt=0.58min(方法A)。
中間產物P4：[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲胺
類似中間產物P2製備，始於2-(疊氮基甲基)-3-(2-氟苯 基)吲N4(0.277克，1.04毫莫耳)，獲得標題化合物呈黃色油(0.250克，1.04毫莫耳，定量產率)。MS/ESI+ 241.1[MH]+，Rt=0.55min(方法A)。
中間產物P5：[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲胺
類似中間產物P2製備，始於2-(疊氮基甲基)-3-(2-甲基苯基)吲N5(0.260克，0.991毫莫耳)，獲得標題化合物呈黃色油(0.226克，0.956毫莫耳，96%產率)。MS/ESI+ 237.0[MH]+，Rt=0.70min(方法B)。
中間產物P6：(1-苯基吲-2-基)甲胺
類似中間產物P2製備，始於粗產物2-(疊氮基甲基)-1-苯基吲N6(0.80毫莫耳)，獲得標題化合物呈藍色油(0.170克，0.76毫莫耳，96%產率)。MS/ESI+ 223.1[MH]+，Rt=0.56min(方法A)。
中間產物P7：[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲胺
類似中間產物P2製備，始於2-(疊氮基甲基)-1-(3-氟苯基)吲N7(0.68毫莫耳)，獲得標題化合物呈綠色油(0.124克，0.51 毫莫耳，75%產率)。MS/ESI+ 241.1[MH]+，Rt=0.59min(方法A)。
中間產物P8：[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲胺
類似中間產物P2製備，始於2-(疊氮基甲基)-1-(2-甲基苯基)吲N8(0.42毫莫耳)，獲得標題化合物呈橙色油(0.093克，0.39毫莫耳，93%產率)。MS/ESI+ 237.1[MH]+，Rt=0.62min(方法A)。
中間產物P9：[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲胺
類似中間產物P2製備，始於2-(疊氮基甲基)-1-(吡啶-2-基)吲N9(0.90毫莫耳)，獲得標題化合物(0.088克，0.39毫莫耳，44%產率)。MS/ESI+ 224.1[MH]+，Rt=0.40min(方法A)。
中間產物P10：吲-2-基甲胺
於吲-2-甲腈B5(0.241克，1.7毫莫耳)於無水THF(17毫升)之溶液內，於-25℃加入1M LiAlH4於THF(2.55毫升，2.55毫莫耳)，及所得溶液於同溫攪拌2小時。反應藉逐滴加水(97微升)淬熄，接著加入水性15% NaOH(97微升)及水(291微升)，及徐緩溫熱至室溫。混合物經過濾及濾液於減壓下濃縮；殘餘物組合前述 粗產物批次及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=99：1.0)獲得標題化合物呈淺桃色固體(0.139克，0.95毫莫耳，46%產率)。MS/ESI+ 147.0[MH]+，Rt=0.27min(方法A)。
中間產物Q1：1-(3-苯基吲-2-基)乙烷-1-胺
於氮下，於2-(1-疊氮基乙基)-3-苯基吲O1(0.050克，1.191毫莫耳)於THF(3毫升)之溶液內，加入PPh3(0.100克，0.382毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。加水及反應於室溫攪拌1小時。加入額外量PPh3(0.050克，0.191毫莫耳)及混合物於室溫攪拌5小時然後於50℃加熱1小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於甲醇及在SCX卡匣(2克)上純化，以甲醇洗滌。產物以1M氨於甲醇洗提，及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物呈淡黃色油(0.041克，0.174毫莫耳，91%產率)。MS/ESI+ 237.1[MH]+，Rt=0.60min(方法A)。
中間產物Q2：1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
於3-(吡啶-2-基)吲-2-甲腈J1(0.800克，3.6毫莫耳)於THF(10.8毫升)於0℃冷卻之溶液內，加入3M甲基溴化鎂於乙醚(4.25毫升，12.7毫莫耳)，及所得混合物於微波照射下於100℃加熱45分鐘。冷卻至室溫後，混合物小心添加至NaBH4(0.272克，7.2 毫莫耳)於甲醇(18毫升)之新製溶液內，及反應於室溫攪拌30分鐘。混合物經蒸發至乾。
於一不同燒瓶內，於3-(吡啶-2-基)吲-2-甲腈J1(0.100克，0.45毫莫耳)於THF(1.35毫升)於0℃冷卻之溶液內，加入3M甲基溴化鎂於乙醚(0.525毫升，1.575毫莫耳)，及所得混合物於微波照射下於100℃加熱45分鐘。冷卻至室溫後，混合物小心添加至NaBH4(0.034克，0.9毫莫耳)於甲醇(2.25毫升)之新製溶液內，及反應於室溫攪拌30分鐘。混合物經蒸發至乾。
二粗產物經組合及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98.5：1.5)獲得標題化合物呈黃色油(0.779克，3.3毫莫耳，81%產率)。MS/ESI+ 238.1[MH]+，Rt=0.47min(方法A)。
中間產物Q3：1-[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
於氮下，於2-(1-疊氮基乙基)-3-(吡啶-3-基)吲O3(0.140克，0.532毫莫耳)於THF(5毫升)之溶液內，加入PPh3(0.279克，1.06毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。加入額外量PPh3(0.140克，0.532毫莫耳)及混合物於室溫攪拌1小時。加水及反應於50℃加熱1小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於DCM/甲醇及在SCX卡匣(5克)上純化，以甲醇洗滌。產物以1M氨於甲醇洗提，及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物呈褐色油其未經任何額外純化即用於次一步驟(0.130克)。MS/ESI+ 238.1[MH]+，Rt=0.37min(方法A)。
中間產物Q4：1-[3-(吡-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
於氮下，於2-(1-疊氮基乙基)-3-(吡-2-基)吲O4(0.030克，0.114毫莫耳)於THF(2.5毫升)之溶液內，加入PPh3(0.060克，0.227毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。加水及反應於50℃加熱2小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於DCM/甲醇及在SCX卡匣(1克)上純化，以甲醇洗滌。產物以1M氨於甲醇洗提，及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物呈褐色油其未經任何額外純化即供使用(0.030克)。MS/ESI+ 239.1[MH]+，Rt=0.43min(方法A)。
中間產物Q5：1-[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
於氮下，於2-(1-疊氮基乙基)-8-氟-3-(吡啶-2-基)吲O5(0.104克，0.37毫莫耳)於THF(4.8毫升)之溶液內，加入PPh3(0.194克，0.74毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。加水及反應於室溫攪拌2小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於甲醇及在SCX卡匣(5克)上純化，以甲醇洗滌。產物以1M氨於甲醇洗提，及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物(0.084克，0.32毫莫耳，88%產率),其未經進一步純化即供使用。MS/ESI+ 256.1[MH]+，Rt=0.51min(方法A)。
中間產物Q6：1-[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-基]乙烷-1- 胺
類似中間產物Q4製備，始於2-(1-疊氮基乙基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲O6(0.047克，0.177毫莫耳)，及於加水之後於50℃加熱1小時，獲得標題化合物呈黃色油(0.033克，0.137毫莫耳，78%產率)。MS/ESI+ 256.1[MH-NH3]+，Rt=0.49min(方法A)。
中間產物Q7：4-[2-(1-胺基乙基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
類似中間產物Q4製備，始於4-[2-(1-疊氮基乙基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯P7(0.106克，0.29毫莫耳)，及於加水之後於50℃加熱1小時，獲得標題化合物呈黃色油(0.041克，0.12毫莫耳，41%產率)。MS/ESI+ 325.1[MH-NH3]+，Rt=0.70min(方法A)。
中間產物Q8：1-[3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
於氮下，於2-(1-疊氮基乙基)-3-(戊-1-炔-1-基)吲O8(0.129克，0.51毫莫耳)於THF(4.8毫升)之溶液內，加入PPh3(0.267克，1.02毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。加水及反應於50℃加熱1小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=95：5)獲得粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 210.2[MH-NH3]+，Rt=0.65min(方法A)。
中間產物Q9：1-[3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
類似化合物Q8製備，始於2-(1-疊氮基乙基)-3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷]氧基}丙-1-炔-1-基)吲O9(0.349克，0.88毫莫耳)，加水後於50℃加熱5小時。粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM)，接著在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至50：50)獲得標題化合物呈褐色油(0.089克，0.24毫莫耳，27%產率)。MS/ESI+ 371.4[MH]+，Rt=1.02min(方法A)。
中間產物Q10：1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
於3-(吡啶-4-基)吲-2-甲腈J2(0.094毫克，0.424毫莫耳)於THF(2毫升)於0℃冷卻之懸浮液內，逐滴加入3M甲基溴化鎂於乙醚(0.495毫升，1.485毫莫耳)，及所得混合物於微波照射下於100℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物添加至NaBH4(0.032克，0.848毫莫耳)於甲醇(2毫升)之新製懸浮液內冷卻至0℃，及反應於室溫攪拌30分鐘。減壓以去除溶劑，及粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈黃色油(0.064克，0.270毫莫耳，64%產率)。MS/ESI+ 238.1[MH]+，Rt=0.28min(方法A)。
中間產物Q11：1-[3-(噻吩-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
於3-(噻吩-2-基)吲-2-甲腈J3(0.072克)於THF(0.96毫升)於0℃冷卻之溶液內，逐滴加入3M甲基溴化鎂於乙醚(0.37毫升，1.12毫莫耳)，及所得混合物於微波照射下於100℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物小心添加至NaBH4(0.0242克，0.64毫莫耳)於甲醇(1.6毫升)之新製溶液內，及反應於室溫攪拌30分鐘。溶劑經蒸發，及粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術 純化(環己烷：乙酸乙酯=70：30至50：50)獲得標題化合物未經任何額外純化即用於次一步驟(0.058克)。MS/ESI+ 243.0[MH]+，Rt=0.58min(方法A)。
中間產物Q12：1-[3-(噻吩-3-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
類似中間產物Q11製備，始於3-(噻吩-3-基)吲-2-甲腈J4(0.095克)，添加NaBH4溶液之後於室溫攪拌15分鐘。粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物未經任何額外純化即用於次一步驟(0.067克)。MS/ESI+ 243[MH]+，Rt=0.58min(方法A)。
中間產物Q13：1-[5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
類似中間產物Q11製備，始於5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲腈J5(0.083克，0.35毫莫耳)。粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物呈黃色油(0.045克，0.18毫莫耳，51%產率)。MS/ESI+ 252.1[MH]+，Rt=0.43min(方法A)。
中間產物Q14：1-[8-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺
類似中間產物Q11製備，始於8-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-甲腈J6(0.083克，0.35毫莫耳)。粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物呈黃色油(0.051克，0.20毫莫耳，58%產率)。MS/ESI+ 252.1[MH]+，Rt=0.55min(方法A)。
中間產物Q15：1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]丙烷-1-胺
於3-(吡啶-2-基)吲-2-甲腈J1(0.150克，0.68毫莫耳)於THF(2.04毫升)於0℃冷卻之溶液內，加入1M溴化乙基鎂於THF(2.39毫升，2.39毫莫耳)，及所得混合物於微波照射下於100℃加熱1小時。加入額外1M溴化乙基鎂於THF(1.5毫升，1.5毫莫耳)，及所得混合物於微波照射下於100℃加熱45分鐘。所得混合物小心添加至NaBH4(0.051克，1.36毫莫耳)於甲醇(3.4毫升)之新製溶液內。反應於室溫攪拌1小時後，混合物經蒸發至乾，及粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=99：1)獲得標題化合物呈橙色油(0.102克，0.40毫莫耳，60%產率)。MS/ESI+ 252.1[MH]+，Rt=0.53min(方法A)。
中間產物AA1：3-(4-胺基-6-氯嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇
6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(類似Tetrahedron Letters,2010,51,27,3597-3598報告之程序製備，0.200克，0.78毫莫耳)，3-三甲基矽烷基-1-丙炔(0.500克，3.94毫莫耳)，CuI(0.052克，0.273毫莫耳)及二乙基胺(0.95毫升，8.57毫莫耳)於DMF(3.3毫升)之混合物經除氣及然後加入Pd(PPh3)2Cl2(0.097克，0.14毫莫耳)。反應於室溫攪拌2小時，及然後以乙酸乙酯稀釋及通過Celite®墊過濾。濾液以水洗滌及以鹽水，然後以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)獲得標題化合物呈黃色固體(0.078克，0.42毫莫耳，54%產率)。MS/ESI+ 184.0[MH]+，Rt=0.46min(方法A)。
中間產物AA2：6-氯-5-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷]氧基}丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-胺
於3-(4-胺基-6-氯嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇AA1(0.078克，0.42毫莫耳)及咪唑(0.071克，1.05毫莫耳)於DMF(0.5毫升)之經攪拌之混合物內，於室溫加入三異丙基矽烷基氯(0.083克，0.43毫莫耳)及反應攪拌隔夜。混合物以乙酸乙酯稀釋及以飽和水性氯化銨洗滌；有機相以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈白色固體(0.075克，0.22毫莫耳，53% 產率)。MS/ESI+ 340.2[MH]+，Rt=1.45min(方法A)。
中間產物AA3：4-胺基-6-氯嘧啶-5-羧酸
於市售4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲醛(0.500克，3.17毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液內，於室溫加入胺基磺酸(0.493克，5.07毫莫耳)及混合物冷卻至0℃。添加亞氯酸鈉(0.860克，9.51毫莫耳)於水(5毫升)之溶液及允許反應混合物溫熱至室溫及攪拌30分鐘。然後混合物於減壓下濃縮及粗產物於BiotageC18卡匣藉反相急速層析術純化(水：甲醇=99：1至1：99)獲得標題化合物呈白色固體(0.400克，2.3毫莫耳，73%產率)。MS/ESI+ 173.9[MH]+，Rt=0.39min(方法A)。
中間產物AA4：4-胺基-6-氯-N-甲基嘧啶-5-羧醯胺
於4-胺基-6-氯嘧啶-5-羧酸AA3 J3(0.030克，0.173毫莫耳)於DCM(2毫升)之溶液內，加入SOCl2(0.251毫升，3.457毫莫耳)及混合物加熱至回流歷時1小時。加入額外SOCl2(0.251毫升，3.457毫莫耳)及混合物加熱至回流歷時30分鐘。於減壓下去除揮發物及殘餘物懸浮於DCM(3毫升)。加入2M甲基胺於THF(0.260毫升，0.519毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌15分鐘。於減壓下去除溶劑及粗產物其未經任何額外純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 187.0 [MH]+，Rt=0.29min(方法A)。
中間產物AA5：4-胺基-6-氯嘧啶-5-羧醯胺
於4-胺基-6-氯嘧啶-5-羧酸AA3 R3(0.025克，0.144毫莫耳)於DCM(2毫升)之懸浮液內，加入SOCl2(0.104毫升，1.44毫莫耳)及混合物於室溫攪拌30分鐘。加入額外SOCl2(0.104毫升，1.44毫莫耳)及混合物加熱至回流歷時1小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物懸浮於DCM(3毫升)；加入水性濃30%氫氧化銨(0.200毫升，1.54毫莫耳)及混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下去除揮發物及粗產物固體未經任何額外後續處理及純化呈與若干起始物料之混合物即供使用。MS/ESI+ 173.0[MH]+，Rt=0.24min(方法A)。
]+，Rt=0.24min(方法A)。
中間產物AA6：3-{4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚
3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.00克，3.83毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.896克，5.7毫莫耳)，PdCl2(dppf)(0.700克，0.95毫莫耳)及磷酸鉀(1.625克，7.66毫莫耳)溶解於DMF(10毫升)與水(6毫升)之混合物，及反應於120℃加熱20小時。混合物以乙酸乙酯及2M HCl稀釋及所得懸浮液經過濾。分離各相，有機層以2M HCl萃取兩次。組合水層以水性飽和碳酸鈉溶液鹼化至 pH 10及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑獲得標題化合物呈粗產物(產率視為定量)其未經任何額外純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 246.2[MH]+，Rt=0.40min(方法A)。
中間產物AA7：3-{3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氟苯基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
於粗產物3-{4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚AA6(理論值3.83毫莫耳)於DMF(13毫升)之溶液內，加入咪唑(1.30克，19.15毫莫耳)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(2.88克，19.15毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌1小時。混合物以乙酸乙酯稀釋及以飽和水性氯化銨洗滌，然後以鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑；殘餘物在二氧化矽凝膠Biotage管柱上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=50：50至20：80)獲得標題化合物呈白色固體(0.220克，0.61毫莫耳)。MS/ESI+ 360.3[MH]+，Rt=1.07min(方法A)。
中間產物S1：N-(3-溴-5-氟苯基)甲烷磺醯胺
市售3-溴-5-氟苯胺(0.500克，2.64毫莫耳)於吡啶(9.4毫升)之溶液冷卻至0℃及逐滴添加甲烷磺醯氯(0.265毫升，3.43毫 莫耳)；允許所得溶液溫熱至室溫及攪拌2小時。於減壓下去除溶劑及粗產物分溶於乙酸乙酯及水性1N HCl。有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑；粗產物在Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈白色固體(0.543克，2.03毫莫耳，77%產率)。MS/ESI+無法檢測[MH]+，Rt=0.91min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.29(s,1 H),7.23-7.30(m,1 H),7.19(s,1 H),6.99-7.06(m,1 H),3.12(s,3 H).
中間產物S2：3-溴-5-氟苯-1-磺醯氯
於冰浴冷卻的3-溴-5-氟苯胺(0.500克，2.63毫莫耳)於冰醋酸(0.70毫升)之溶液內，加入濃鹽酸(2.15毫升)。然後維持溫度於約0℃徐緩加入亞硝酸鈉(0.199克，2.89毫莫耳)於水(0.45毫升)之溶液。添加完成後，反應混合物又攪拌20分鐘。所得溶液緩慢添加至於室溫，水性約40%亞硫酸氫鈉溶液(1.915毫升，7.36毫莫耳)，氯化銅(0.052克，0.526毫莫耳)，冰醋酸(5.0毫升)及濃鹽酸(1毫升)之新製混合物，及反應於室溫攪拌2.5小時。然後混合物冷卻至0℃，加入額外亞硝酸鈉(0.5當量)及於室溫持續攪拌1小時。混合物以乙酸乙酯萃取及有機相以硫酸鈉脫水及然後於減壓下濃縮獲得標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.450克，1.65毫莫耳，63%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.54-7.58(m,1 H),7.50-7.54(m,1 H),7.30-7.36(m,1 H).
中間產物S3：3-溴-5-氟苯-1-磺醯胺
水性30%氫氧化銨(17毫升)添加至3-溴-5-氟苯-1-磺醯氯S2(0.450克，1.65毫莫耳)於二(14毫升)之溶液，允許反應於室溫進行隔夜。加水及混合物以乙酸乙酯萃取兩次及以DCM萃取兩次。組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑獲得標題化合物呈橙色固體(0.320克，1.26毫莫耳，76%產率)，其未經任何額外純化即供使用。MS/ESI- 252.0-254.0[MH]+，Rt=0.76min.(254.1-256.1)(方法A)。
中間產物T1：N-[3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯基]甲烷磺醯胺
N-(3-溴-5-氟苯基)甲烷磺醯胺S1(0.100克，0.37毫莫耳)，貳(品那可酸根(pinacolato))二硼(0.190克，0.74毫莫耳)，乙酸鉀(0.145克，1.48毫莫耳)及[1,1’-貳(二苯基膦基)鐵茂]二氯鈀(II)(0.027克，0.037毫莫耳)於二(3.7毫升)之混合物於90℃攪拌2小時。去除溶劑及殘餘物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速 層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得未經潔淨產物。
於一不同燒瓶內，N-(3-溴-5-氟苯基)甲烷磺醯胺S1(0.315克，1.18毫莫耳)，貳(品那可酸根)二硼(0.599克，2.36毫莫耳)，乙酸鉀(0.463克，4.72毫莫耳)及[1,1’-貳(二苯基膦基)鐵茂]二氯鈀(II)(0.086克，0.118毫莫耳)於無水二(11.8毫升)之混合物於90℃攪拌1小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物組合前述批次所得未經潔淨產物。此粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物(0.438克，1.39毫莫耳，89%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.01(s,1 H),7.33(d,J=1.5Hz,1 H),7.11-7.18(m,1 H),7.04-7.10(m,1 H),3.02(s,3 H),1.29(s,12 H).
中間產物T2：3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯-1-磺醯胺
3-溴-5-氟苯-1-磺醯胺S3(0.050克，0.197毫莫耳)，貳(品那可酸根)二硼(0.100克，0.394毫莫耳)，乙酸鉀(0.077克，0.788毫莫耳)及[1,1’-貳(二苯基膦基)鐵茂]二氯鈀(II)(14.4毫克，0.0197毫莫耳)於二(2毫升)之混合物於90℃攪拌3小時。然後於減壓下去除溶劑及殘餘物於10克Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得不純產物。
於一不同燒瓶內，3-溴-5-氟苯-1-磺醯胺S3(0.170 克，0.669毫莫耳)，貳(品那可酸根)二硼(0.340克，1.338毫莫耳)，乙酸鉀(0.263克，2.676毫莫耳)及[1,1’-貳(二苯基膦基)鐵茂]二氯鈀(II)(0.049克，0.0669毫莫耳)於無水二(7毫升)之混合物於90℃攪拌1.5小時。然後去除溶劑及粗產物於25克Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)獲得不純產物。兩批次經組合及於50克Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=75：25)獲得標題化合物(0.070克，0.232毫莫耳，27%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.98(s,1 H),7.69-7.75(m,1 H),7.56-7.62(m,1 H),7.52(s,2 H),1.34(s,12 H).
中間產物T3：3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯胺
3-溴-5-氟苯胺(0.200克，1.05毫莫耳)，貳(品那可酸根)二硼(0.535克，2.11毫莫耳)，乙酸鉀(0.361克，3.68毫莫耳)及[1,1’-貳(二苯基膦基)鐵茂]二氯鈀(II)(0.077克，0.105毫莫耳)於二(10毫升)之混合物以氮氣掃除及於密封管內於90℃加熱隔夜。去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物(0.270克)其未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 238.2[MH]+，Rt=1.02min(方法A)。
中間產物T4：3-羥基-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苄腈
微波小瓶內注入3-氯-5-羥基苄腈(0.300克，1.95毫莫耳)，Pd2(dba)3(0.055克，0.06毫莫耳)，三環己基膦(0.066克，0.234毫莫耳)，乙酸鉀(0.288克，2.93毫莫耳)及貳(品那可酸根)二硼(0.546克，2.15毫莫耳)，加入DME(3毫升)及混合物以氮氣掃除及於微波照射下於150℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物以水稀釋及以乙醚萃取。組合有機層於減壓下濃縮及於50克二氧化矽凝膠Biotage卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)獲得標題化合物呈白色固體(0.340克，1.39毫莫耳，71%產率)。此種化合物未經任何額外純化即供使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.23(s,1 H),7.36-7.40(m,2 H),7.24-7.28(m,1 H),1.31(s,12 H).
中間產物T5：3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苄腈
3-溴-5-氟苄腈(0.300克，1.5毫莫耳)，貳(品那可酸根)二硼(0.762克，3毫莫耳)，乙酸鉀(0.589克，6.0毫莫耳)及[1,1’-貳(二苯基膦基)鐵茂]二氯鈀(II)(0.110克，0.15毫莫耳)於二(15毫升)之混合物於90℃攪拌2小時。去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽 50克卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物(0.360克，1.46毫莫耳，97%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.98-8.03(m,1 H),7.81-7.85(m,1 H),7.68-7.73(M,1 H),1.33(s,12 H).
中間產物T6：5-[3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯基]-1H-1,2,3,4-四唑
於3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苄腈T5(0.200克，0.809毫莫耳)於DME(1.5毫升)之溶液內，加入疊氮基三甲基矽烷(0.186克，1.618毫莫耳)及氧化二丁基錫(0.020克，0.0809毫莫耳)，及反應於微波照射下於150℃加熱10分鐘。冷卻至室溫後，混合物於減壓下濃縮及殘餘物分溶於乙醚與水性2N NaOH間；有機相以水性2N NaOH萃取及組合有機層以乙醚洗滌，以水性6N HCl酸化至pH 3-4及以DCM萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮獲得標題化合物呈白色固體(0.150克，0.517毫莫耳，64%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.21(s,1H),7.94-8.00(m,1H),7.53-7.60(m,1H),1.35(s,12H)。
中間產物U1：4-(2-{1-[(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基]乙基}吲-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
於4-[2-(1-胺基乙基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯Q7(0.039克，0.11毫莫耳)於第三丁醇(1.5毫升)之溶液內，加入4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.017克，0.11毫莫耳)，接著加入DIPEA(0.038毫升，0.22毫莫耳)及所得混合物加熱至回流歷時3小時。去除溶劑及粗產物分溶於DCM/MeOH4/1與水間；有機相以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈黃色油(0.045克，0.098毫莫耳，89%產率)。MS/ESI+ 460.4[MH]+，Rt=1.14min(方法A)。
中間產物U2：4-胺基-6-({1-[3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似中間產物U1製備，始於1-[3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q9(0.089克，0.24毫莫 耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.037克，0.24毫莫耳)，及在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=85：25)獲得標題化合物呈黃色固體(0.062克，0.13毫莫耳，53%產率)。MS/ESI+ 489.4[MH]+，Rt=1.61min(方法A)。
中間產物V：4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-5-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷]氧基}丙-1-炔-1-基)嘧啶-4,6-二胺
於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.052克，0.22毫莫耳)於正丁醇(3毫升)之溶液內，加入6-氯-5-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷]氧基}丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-胺AA2 J2(0.075克，0.22毫莫耳)接著加入DIPEA(0.077毫升，0.44毫莫耳)及所得混合物加熱至回流歷時48小時。去除溶劑及粗產物分溶於DCM與水間，有機相以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=70：30)獲得標題化合物呈黃色油(0.057克，0.106毫莫耳，48%產率)。MS/ESI+ 541.4[MH]+，Rt=1.16min(方法A)。
中間產物W1：3-碘-1-[1-(3-苯基吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
於1-(3-苯基吲-2-基)乙烷-1-醇M1(0.190克，0.80毫莫耳)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.252克，0.96毫莫耳)及PPh3(0.273克，1.04毫莫耳)於無水THF(9毫升)之混合物內，於室溫逐滴加入DIAD(0.19毫升，0.96毫莫耳)於THF(5毫升)之溶液及反應攪拌2小時。去除溶劑及殘餘物於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至100%乙酸乙酯)獲得標題化合物呈淺褐色固體(0.110克，0.23毫莫耳，29%產率)。MS/ESI+ 481.2[MH]+，Rt=1.17min(方法A)。
中間產物W2：3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M2(1.02克，4.28毫莫耳)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.34克，5.14毫莫耳)及PPh3(1.46克，5.56毫莫耳)於無水THF(70毫升)之混合物內，於室溫逐滴加入DIAD(1.01毫升，5.14毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液 及反應攪拌2小時。去除溶劑及殘餘物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物(0.950克，1.97毫莫耳，46%產率)。MS/ESI+ 482.1[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
中間產物W3：1-{1-[3-(2-氟苯基)吲-2-基]乙基}-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-[3-(2-氟苯基)吲-2-基]乙烷-1-醇M3(0.171克，0.669毫莫耳)，於室溫攪拌2小時，及於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=95：5至100%乙酸乙酯)獲得標題化合物呈淺褐色固體(0.114克)。MS/ESI+ 499.2[MH]+，Rt=1.11min(方法A)。
中間產物W4：3-碘-1-{1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-[3-(吡啶-4-基)吲-2- 基]乙烷-1-醇M6(0.300克，1.26毫莫耳)，於室溫攪拌2小時，及於Biotage二氧化矽-NH凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物(0.216克，0.45毫莫耳，36%產率)。MS/ESI+ 482.2[MH]+，Rt=0.64min(方法A)。
中間產物W5：3-碘-1-{1-[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M7(0.092克，0.36毫莫耳)，於室溫攪拌2小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.130克)。MS/ESI+ 496.2[MH]+，Rt=0.89min(方法A)。
中間產物W6：3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟 甲基)吲-2-基]乙烷-1-醇M8(0.145克，0.473毫莫耳)，於室溫攪拌1小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)。殘餘物於SCX卡匣(1克)上純化，以甲醇洗滌，及產物以1M氨於甲醇洗提獲得標題化合物(0.085克，0.155毫莫耳，33%產率)。MS/ESI+ 550.1[MH]+，Rt=1.13min(方法A)。
中間產物W7：3-碘-1-{1-[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M10(0.052克，0.21毫莫耳)，於室溫攪拌隔夜，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至60：40)獲得標題化合物未經任何額外純化即用於次一步驟(0.106克)。MS/ESI+ 496.2[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
中間產物W8：3-碘-1-(1-{3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-{3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-基}乙烷-1-醇M11(0.324克，0.94毫莫耳)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.319克，1.22毫莫耳)，PPh3(0.370克，1.41毫莫耳)及DIAD(0.252毫升，1.22毫莫耳)，於室溫攪拌4小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色油(0.325克)。MS/ESI+ 586.2[MH]+，Rt=1.24min(方法C)。
中間產物W9：3-碘-1-(1-{3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-{3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-基}乙烷-1-醇M12(0.203克，0.60毫莫耳)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.203克，0.78毫莫耳)，PPh3(0.236克，0.90毫莫耳)及DIAD(0.153毫升，0.78毫莫耳)，於室溫攪拌4小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=90：10)獲得粗產物標題化合物黃色油(0.320克)。MS/ESI+ 580.3[MH]+，Rt=0.66min(方法A)。
中間產物W10：1-[1-(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙烷-1-醇M13(0.186克，0.63毫莫耳)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.214克，0.82毫莫耳)，PPh3(0.248克，0.94毫莫耳)及DIAD(0.161毫升，0.82毫莫耳)，於室溫攪拌1小時，及於5克二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈黃色油(0.188克)。MS/ESI+ 538.3[MH]+，Rt=0.66min(方法A)。
中間產物W11：1-[1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙烷-1-醇M14(0.197克，0.67毫莫耳)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.227克，0.87毫莫耳)，PPh3(0.264克，1.0毫莫耳)及DIAD(0.171毫升，0.87毫莫耳)，於室溫攪拌2小時， 及於二氧化矽-NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=90：10)；化合物於SCX卡匣(1克)上以1M氨於甲醇洗提進一步純化獲得標題化合物呈褐色固體(0.091克)。MS/ESI+ 538.3[MH]+，Rt=1.07min(方法C)。
中間產物W12：3-碘-1-{1-[3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-[3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-基]乙烷-1-醇M17(0.104克，0.42毫莫耳)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.142克，0.546毫莫耳)，PPh3(0.165克，0.63毫莫耳)及DIAD(0.107毫升，0.546毫莫耳)，於室溫攪拌4小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=90：10)；於SCX卡匣上以1M氨於甲醇洗提進一步純化獲得標題化合物呈褐色固體(0.042克，0.086毫莫耳，20%產率)。MS/ESI+ 488.1[MH]+，Rt=0.93min(方法A)。
中間產物W13：1-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]吡咯啶-2-酮
類似中間產物W1製備，始於1-[2-(1-羥基乙基)吲-3-基]吡咯啶-2-酮M18(0.028克，0.11毫莫耳)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.037克，0.143毫莫耳)，PPh3(0.043克，0.165毫莫耳)及DIAD(0.028毫升，0.143毫莫耳)，於室溫攪拌4小時，及於5克二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物呈褐色油(0.034克)。MS/ESI+ 488.2[MH]+，Rt=0.80min(方法A)。
中間產物W14：4-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
類似中間產物W1製備，始於4-[2-(1-羥基乙基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯M16(0.066克，0.19毫莫耳)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.065克，0.247毫莫耳)，PPh3(0.075克，0.285毫莫耳)及DIAD(0.049毫升，0.247毫莫耳)，於室溫攪拌3小時，及於二氧化矽-NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=90：10)獲得粗產物標題化合物呈黃色油其未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 586.3[MH]+，Rt=1.23min(方法A)。
中間產物W15：3-碘-1-{1-[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6- 基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於1-[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]乙烷-1-醇M21(0.060克，0.25毫莫耳)，於室溫攪拌16小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)獲得粗產物標題化合物未經任何額外純化即供使用(0.060克)。MS/ESI+ 483.2[MH]+，Rt=0.65min(方法A)。
中間產物W16：3-碘-1-{[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇K2(0.060克，0.268毫莫耳)，於室溫攪拌2小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物(0.020克，0.043毫莫耳，16%產率)。MS/ESI+ 468.0[MH]+，Rt=0.79min(方法A)。
中間產物W17：3-碘-1-{[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]甲醇K6(0.120克，0.53毫莫耳)，於室溫攪拌隔夜，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=50：50至100%乙酸乙酯)獲得標題化合物呈淡黃色油(0.035克，0.075毫莫耳，14%產率)。MS/ESI+ 468.2[MH]+，Rt=0.71min(方法A)。
中間產物W18：3-碘-1-{[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]甲醇K8(0.070克，0.312毫莫耳)，於室溫攪拌2小時，及於Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(乙酸乙酯：乙酸乙酯：甲醇=70：30)獲得標題化合物(0.055克，0.118毫莫耳，38%產率)。MS/ESI+ 468.2[MH]+，Rt=0.57min(方法A)。
中間產物及化合物W19：3-碘-1-{[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b] 嗒-6-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似中間產物W1製備，始於[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]甲醇K28(0.050克，0.22毫莫耳)，於室溫攪拌隔夜，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.026克，0.055毫莫耳，25%產率)。MS/ESI+ 469.1[MH]+，Rt=0.61min(方法A)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.71-8.78(m,1 H),8.49(d,J=8.0Hz,1 H),8.36(s,1 H),8.12-8.17(m,1 H),7.80-7.89(m,1 H),7.66-8.71(m,1 H),7.20-7.26(m,1 H),6.61(dd,J=9.2,4.4Hz,1 H),6.18-6.24(m,3 H),6.01(br.s.,2 H).
下表中所見中間產物W20-34、W35a、W36a、W37-47及W49-63可遵照如用於化合物W1之類似程序從如下報告之合宜中間產物製備。
中間產物W35：5-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3基]-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮
步驟1：5-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3基]吡啶-2-酚W35b
碘三甲基矽烷(0.583毫升，4.1毫莫耳)添加至3-碘-1-{1-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W35a(0.210克，0.41毫莫耳)於無水乙腈(8.3毫升)之溶液內，及所得混合物於50℃加熱3小時。然後於該溫度加入甲醇(8.3毫升)及又進行攪拌15分鐘。冷卻至室溫後，混合物以DCM稀釋及以硫代硫酸鈉水性溶液洗滌，然後以鹽水洗滌。有機相於減壓下濃縮及殘餘物於SNAP C18卡匣藉反相急速層析術純化(水：乙腈=95：5+0.1%甲酸至水：乙腈=50：50+0.1%甲酸)獲得標題化合物呈黃色固體(0.144克，0.28毫莫耳，68%產率)。MS/ESI+ 498.3[MH]+， Rt=0.79min(方法A)。
步驟2：5-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3基]-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮W35
於5-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]吡啶-2-酚W35b(0.144克，0.28毫莫耳)於丙酮(2.5毫升)之溶液內，加入碳酸鉀(0.178克，1.28毫莫耳)及4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(0.155克，0.83毫莫耳)及所得混合物於60℃加熱隔夜。加水及混合物以DCM/甲醇4/1萃取；組合有機層經濃縮及粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈透明半固體(0.069克)。MS/ESI+ 611.4[MH]+，Rt=0.62min(方法A)。
中間產物W36：4-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮
步驟1：4-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3基]吡啶-2-酚W36b
類似中間產物W35b製備，始於3-碘-1-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W36a(1.27克)及於60℃歷時3小時，獲得粗產物標題化合物呈褐色固體(1.09克，2.19毫莫耳)其未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 498.3[MH]+，Rt=0.77min(方法A)。
步驟2：4-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3基]-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮W36
類似中間產物W35步驟2製備，始於4-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]吡啶-2-酚W36b(1.09克，2.19毫莫耳)及4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(1.21克，6.52毫莫耳)及於SNAP C18卡匣藉反相急速層析術純化(自水：乙腈=95：5及0.1%甲酸至水：乙腈=50：50+0.1%甲酸)。經蒸發去除乙腈，水性殘餘物以碳酸氫鈉中和及以DCM與甲醇4：1之混合物萃取。有機層經蒸發獲得標題化合物呈透明半固體(0.380克，0.62毫莫耳，28%產率)。MS/ESI+ 611.3[MH]+，Rt=0.61min(方法A)。
中間產物W48：6-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]-2-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-2,3-二氫嗒-3-酮
於6-[2-(1-羥基乙基)吲-3-基]-2-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-2,3-二氫嗒-3-酮M51(24毫克)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(16.4毫克，0.094毫莫耳)及PPh3(28.1毫克，0.10毫莫耳)於無水THF(1毫升)之混合物內，於室溫逐滴添加DIAD(0.01毫升，0.05毫莫耳)及反應攪拌30分鐘。於室溫逐滴添加額外DIAD(0.01毫升，0.05毫莫耳)及反應於室溫攪拌30分鐘。於該時間之後，加入PPh3(10毫克，0.038毫莫耳)，接著加入DIAD(0.01毫升，0.05毫莫耳)及混合物於室溫又攪拌30分鐘。去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物(24.5毫克)其未經任何額外純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 625.4[MH]+，Rt=0.60min(方法A)。
中間產物X：4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
粗產物4-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯W14(0.19毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.032克，0.209毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.010克，0.0095毫莫耳)，DME(7.7毫升)，乙醇(1.37毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.60毫升)之混合物於80℃加熱4小時。該混合物分溶於又與DCM間，水相以DCM萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑及殘餘物於5克二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=94：6)獲得標題化合物呈淺黃色油(0.021克，0.037毫莫耳)。MS/ESI+ 570.5[MH]+，Rt=1.17min(方法A)。
中間產物Y：N-[5-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]胺基甲酸第三丁酯
3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.070克，0.145毫莫耳)，4-(三丁基錫烷基)噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.142克，0.291毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.017克，0.0145毫莫耳)及氯化鋰(6.15毫克，0.145毫莫耳)於二(1.5毫升)之混合物以氮氣掃除及於100℃加熱3小時。於減壓下去除溶劑及粗產物於二氧化矽-NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈黃色固體(0.060克，0.108毫莫耳，75%產率)。MS/ESI+ 554.4[MH]+，Rt=0.97min(方法A)。
化合物之製備
實施例1：9-[(3-苯基吲-2-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺
於(3-苯基吲-2-基)甲醇K1(0.100克，0.449毫莫耳)，腺嘌呤(0.073克，0.537毫莫耳)及PPh3(0.153克，0.584毫莫耳)於無水THF(8毫升)之混合物內，於室溫逐滴添加DIAD(0.106毫升，0.537毫莫耳)於THF(1毫升)之溶液，及反應攪拌1小時。加入額外量PPh3(0.059克，0.225毫莫耳)及DIAD(0.026毫升，0.135毫莫耳)及持續攪拌40分鐘。於減壓下去除溶劑，殘餘物溶解於DCM及過濾。濾液經蒸發至乾及於Biotage二氧化矽-NH28克SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)。收集含不同異構物之二洗提分。第一洗提分經蒸發獲得殘餘物，以乙醚濕磨。所得固體(0.040克)在二氧化矽-NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術進一步 純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=10：90)獲得標題化合物呈米色固體(0.032克)。MS/ESI+ 341.2[MH]+，Rt=0.76min(LC/MS方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.11(s,1 H),8.01(d,1 H),7.99(s,1 H),7.53-7.63(m,4 H),7.44-7.51(m,1 H),7.40(d,1 H),7.17(br.s,2 H),6.69-6.76(m,1 H),6.51-6.59(m,1H),6.30(s,1 H),5.39(s,2 H).
實施例2：3-[(3-苯基吲-2-基)甲基]-3H-嘌呤-6-胺
得自實施例1描述之反應的第二洗提分經濃縮及於酸性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法E)，接著蒸發，及以DCM萃取，以水性飽和碳酸氫鈉洗滌，獲得標題化合物呈灰白色固體。MS/ESI+ 341.1[MH]+，Rt=0.63min(LC/MS方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.16(s,1 H),7.99(d,1 H),7.76-7.95(m,2 H),7.72(s,1 H),7.63-7.70(m,2 H),7.55-7.63(m,2 H),7.45-7.52(m,1 H),7.39(d,1 H),6.69-6.76(m,1 H),6.51-6.58(m,1 H),6.31(s,1 H),5.57(s,2 H)
實施例3：9-{[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
於乙基[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲醇K2(0.150克，0.669毫莫耳)，腺嘌呤(0.117克，0.869毫莫耳)及PPh3(0.263克，1.00 毫莫耳)於無水THF(12毫升)之混合物內，於室溫逐滴添加DIAD(0.171毫升，0.869毫莫耳)於THF(1毫升)之溶液，及反應攪拌2小時。反應混合物經過濾，及濾液於減壓下蒸發。殘餘物在二氧化矽-NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至100%乙酸乙酯)獲得標題化合物呈白色固體(0.065克)。MS/ESI+ 342.1[MH]+，Rt=0.51min(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.90(d,1 H),8.77(d,1 H),8.16(s,1 H),8.11(s,1 H),7.96(td,1 H),7.78(d,J=7.8Hz,1 H),7.44(d,1 H),7.37(dd,1 H),7.21(s,2 H),6.83(dd,1 H),6.65(t,1 H),6.16(s,1 H),5.61(s,2 H).
實施例4：9-{[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例3製備，始於[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲醇K3(0.165克，0.684毫莫耳)及在二氧化矽-NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至100%乙酸乙酯)；獲得第一洗提異構物呈灰白色固體(0.047克)。MS/ESI+ 359.1[MH]+，Rt=0.79min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.12(s,1 H),8.07(d,1 H),8.05(s,1 H),7.58-7.66(m,1 H),7.48-7.54(m,1 H),7.40-7.47(m,2 H),7.27-7.35(m,1 H),7.20(s,2 H),6.74-6.81(m,1 H),6.55-6.63(m,1 H),6.33(s,1 H),5.43(s,2 H).
實施例5：3-{[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-3H-嘌呤-6-胺
自實施例4描述之反應作為次要異構物獲得及於鹼性條件下藉反相半製備性MDAP純化(方法F)獲得灰白色固體。MS/ESI+ 359.2[MH]+，Rt=0.89min(方法C)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.23(s,1 H),8.04(d,1 H),7.78-7.96(m,2 H),7.71(s,1 H),7.58-7.68(m,2 H),7.50(d,1 H),7.39(d,1 H),7.30(td,1 H),6.71-6.77(m,1 H),6.57(t,1 H),6.31(s,1 H),5.58(s,2 H).
實施例6：9-{[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似化合物實施例3製備，始於[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲醇K4(0.150克，0.622毫莫耳)及於二氧化矽-NH上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至100%乙酸乙酯)，接著以乙醚濕磨獲得標題化合物呈灰白色固體(0.050克)。MS/ESI+ 359.2[MH]+，Rt=0.80min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.10(s,1 H),8.00(s,1 H),7.64-7.75(m,2 H),7.55-7.63(m,1 H),7.36-7.50(m,3 H),7.18(s,2 H),6.77-6.82(m,1 H),6.58-6.64(m,1 H),6.39(s,1 H),5.36(s,2 H).
實施例7：9-{[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例3製備，始於[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲醇K5(0.150克，0.632毫莫耳)。粗產物混合物於酸性條件下藉反相半製備性MDAP純化(方法E)。含有主產物(於反相UPLC條件下之較慢化合物)之經收集的洗提分於減壓下濃縮，以水性飽和碳酸氫鈉鹼化及以DCM萃取。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。殘餘物在二氧化矽-NH Biotage11克SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至10：90)獲得標題化合物呈白色固體(0.044克)。MS/ESI+ 355.2[MH]+，Rt=0.82min(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.07(s,1 H),7.85(s,1 H),7.40-7.45(m,3 H),7.32-7.37(m,3 H),7.14(s,2 H),6.69-6.75(m,1 H),6.50-6.55(m,1 H),6.41(s,1 H),5.18-5.29(m,2 H),1.88(s,3 H)
實施例8：3-{[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}-3H-嘌呤-6-胺
自實施例7描述之純化獲得為次要異構物(於反相UPLC條件下之較快化合物)。收集之洗提分於減壓下濃縮，以飽和碳酸氫鈉鹼化及以DCM萃取。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物 於二氧化矽-NH Biotage卡匣上藉急速層析術進一步純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈白色固體(0.021克)。MS/ESI+ 355.2[MH]+，Rt=0.65min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 799(s,1 H),7.83(br.s.,2 H),7.71(s,1 H),7.32-7.50(m,6 H),6.70-6.77(m,1 H),6.51-6.57(m,1 H),6.47(s,1 H),5.44(s,2 H),1.89(s,3 H).
實施例9：9-(吲-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例3製備，始於吲-2-基甲醇K23(0.150克，1.02毫莫耳)，及於二氧化矽-NH28克BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)，接著在二氧化矽-NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至100%乙酸乙酯)。要求於鹼性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法G)獲得標題化合物呈白色固體(0.011克)。MS/ESI+ 265.1[MH]+，Rt=0.68min(方法C)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.16(s,1 H),8.14(dd,1 H),8.11(s,1 H)7.44(s,1 H),7.27(d,1 H),7.14(br.s,2 H),6.59-6.62(m,1 H),6.44(t,1 H),6.28(s,1 H),5.36(s,2 H).
實施例10：9-[(1-苯基吲-2-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺
於(1-苯基吲-2-基)甲醇K24(0.050克，0.22毫莫耳)，腺嘌呤(0.0356克，0.29毫莫耳)及PPh3(0.075克，0.286毫莫耳)於無水THF(4.5毫升)之混合物內，於室溫逐滴添加DIAD(0.052毫升，0.26毫莫耳)於THF(1毫升)之溶液，及反應於50℃攪拌48小時。去除溶劑及殘餘物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=96：4)。要求於酸性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法A)，接著以DCM萃取，以水性飽和碳酸氫鈉洗滌，獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.003克)。MS/ESI+ 341.1[MH]+，Rt=0.75min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.22(d,J=7.0Hz,1 H),8.12(s,1 H),7.95(s,1 H)7.39-7.51(m,5 H),7.27-7.36(m,2 H),7.21(s,2 H),6.72-6.78(m,1 H),6.54-6.59(m,1 H),5.52(s,2 H).
實施例11：9-{[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例10製備，始於[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲醇K25(0.165克，0.68毫莫耳)，及於二氧化矽-NH 25克Biotage卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)。要求在二氧化矽NH BiotageSNAP卡匣上藉急速層析術進一步純化(環己烷：乙酸乙酯=30：70至100%乙酸乙酯)獲得標題化合物(0.015克)。MS/ESI+ 359.1[MH]+，Rt=0.79min(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.23(d,1 H),8.11(s,1 H),7.98(s,1 H),7.45-7.50(m,1 H),7.44(d,1 H),7.34(s,1 H),7.30(d,1 H),7.25-7.28(m,1 H),7.19(br.s,2 H),7.11(td,1 H),6.75-6.81(m,1 H),6.56-6.61(m,1 H),5.52(s,2 H).
實施例12：9-{[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例10製備，始於[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲醇K26(0.085克，0.36毫莫耳)，及於Biotage二氧化矽-NH 10克SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=97：3)。要求在Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術進一步純化(環己烷：乙酸乙酯=30：70至100%乙酸乙酯)獲得標題化合物(0.007克)。MS/ESI+ 355.2[MH]+，Rt=0.77min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.24(d,1 H),8.08(s,1 H),7.66(s,1 H),7.49(s,1 H),7.15-7.35(m,6 H),6.88(d,1 H),6.64-6.70(m,1 H),6.52-6.57(m,1 H),5.19-5.34(m,2 H),1.99(s,3 H).
實施例13：N-[(3-苯基吲-2-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺
於(3-苯基吲-2-基)甲胺P1(0.070克，0.315毫莫耳)於第三丁醇(4毫升)之溶液內，加入6-溴吡啶(0.063克，0.315毫莫耳)，接著加入DIPEA(0.110毫升，0.630毫莫耳)及所得混合物加熱 至回流歷時1小時。於減壓下去除溶劑及粗產物分溶於DCM/MeOH3/1及水間；有機相以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.067克)。MS/ESI+ 341.1[MH]+，Rt=0.76min(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.06-13.46(m,1 H),8.15-8.18(m,1 H),8.08-8.10(m,1 H),8.04(d,1 H),7.77-7.98(m,1 H),7.59-7.64(m,2 H),7.53-7.59(m,2 H),7.37-7.46(m,2 H),6.67-6.71(m,1 H),6.48-6.54(m,2 H),4.63-4.88(m,2 H).
實施例14：N-{[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例13製備，始於[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲胺P2(0.103克，0.461毫莫耳)，加熱至回流歷時5小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.110克)。MS/ESI+ 342.2[MH]+，Rt=0.56min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.81(br.s.,1 H),9.04(d,1 H),8.73-8.78(m,1 H),8.18(s,1 H),8.12(s,1 H),8.06(br.s.,1 H),7.95(td,1 H),7.78(d,1 H),7.46(d,1 H),7.30-7.38(m,1 H),6.79-6.86(m,1 H),6.60-6.67(m,1 H),6.54(s,1 H),4.97(br.s.,2 H).
實施例15：N-{[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例13製備，始於[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲胺P3(0.100克，0.416毫莫耳)，加熱至回流歷時4小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.087克)。MS/ESI+ 359.2[MH]+，Rt=0.85min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.80(br.s.,1 H),8.18(s,1 H),8.06-8.15(m,2 H),7.96(br.s.,1 H),7.50-7.66(m,2 H),7.38-7.50(m,2 H),7.23-7.32(m,1 H),6.69-6.77(m,1 H),6.50-6.60(m,2 H),4.79(br.s.,2 H).
實施例16：N-{[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例13製備，始於[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲胺P4(0.115克，0.476毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.115克)。MS/ESI+ 359.1[MH]+，Rt=0.77min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.79(br.s.,1 H),8.16(s,1 H),8.10(s,1 H),7.89(br.s.,1 H),7.65-7.77(m,2 H),7.51-7.61(m,1 H),7.35-7.50(m,3 H),6.72-7.79(m,1 H),6.52-6.61(m,2 H),4.73(br.s.,2 H).
實施例17：N-[(1-苯基吲-2-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例13製備，始於(1-苯基吲-2-基)甲胺P6(0.050克，0.224毫莫耳)，加熱至回流歷時6小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=94：6)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.030克)。MS/ESI+ 341.1[MH]+，Rt=0.77min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.85(br.s.,1 H),8.24(d,1 H),8.19(s,1 H),8.12(s,1 H),7.97(br.s.,1 H),7.50-7.55(m,3 H),7.41-7.49(m,3 H),7.25-7.33(m,1 H),6.68-6.75(m,1 H),6.50-6.55(m,1 H),4.86(br.s.,2 H).
實施例18：N-{[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例13製備，始於[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲胺P7(0.074克，0.31毫莫耳)，加熱至回流歷時3小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=97：3)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.044克)。MS/ESI+ 359.1[MH]+，Rt=0.82min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.92(br.s.,1 H),7.93-8.37(m,4 H),7.41-7.57(m,3 H),7.26-7.40(m,2 H),7.05-7.14(m,1 H),6.70-6.81(m,1 H),6.50-6.61(m,1 H),4.74-4.97(m,2 H).
實施例19：N-{[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例13製備，始於[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲胺P8(0.047克，0.20毫莫耳)，加熱至回流歷時5小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈灰白色固體呈異構物之混合物(0.040克)。MS/ESI+ 355.2[MH]+，Rt=0.96min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.91-12.94(m,1 H),8.02-8.30(m,3 H),7.74-7.89(m,1 H),7.46-7.71(m,1 H),7.15-7.40(m,4 H),6.83-6.94(m,1 H),6.58-6.70(m,1 H),6.44-6.57(m,1 H),4.45-4.72(m,2 H),2.08-2.14(m,3 H).
實施例20：N-{[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例13製備，始於[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲胺P9(0.044克，0.20毫莫耳)，加熱至回流歷時6小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈淡褐色固體(0.025克)。MS/ESI+ 342.1[MH]+，Rt=0.43min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.97(br.s.,1 H),8.70(d,1 H),8.03-8.41(m,4 H),7.93(d,1 H),7.86(t,1 H),7.69(d,1 H),7.56(br.s.,1 H),7.20-7.26(m,1 H),6.84-6.93(m,1 H),6.59-6.67(m,1 H),5.00(br.s.,2 H).
實施例21：N-(吲-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-胺
類似實施例13製備，始於吲-2-基甲胺P10(0.065克，0.44毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.057克)。MS/ESI+ 264.9[MH]+，Rt=0.66min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.79(br.s.,1 H),8.14-8.28(m,2 H),8.11(s,1H),7.94(br.s.,1 H),7.46(s,1 H),7.31(d,1 H),6.58-6.66(m,1 H),6.41-6.49(m,1 H),6.35(s,1 H),4.77(br.s.,2 H).
實施例22：4-胺基-6-{[(3-苯基吲-2-基)甲基]胺基}嘧啶-5-甲腈
於(3-苯基吲-2-基)甲胺P1(0.076克，0.342毫莫耳)於第三丁醇(4毫升)之溶液內，加入4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.053克，0.342毫莫耳)接著加入DIPEA(0.119毫升，0.742毫莫耳)及所得 混合物加熱至回流歷時1小時。去除溶劑及粗產物分溶於DCM及水間；有機相以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑，及粗產物在28克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至60：40)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.065克)。MS/ESI+ 341.1[MH]+，Rt=0.99min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.01-8.05(m,1 H),8.00(s,1 H),7.76(t,1 H),7.53-7.61(m,4 H),7.40-7.48(m,2 H),7.21(br.s.,2 H),6.67-6.75(m,1 H),6.49-6.55(m,1 H),6.47(s,1 H),4.63(d,2 H).
實施例23：4-胺基-6-({[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲胺P2(0.097克，0.434毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於28克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.120克)。MS/ESI+ 342.2[MH]+，Rt=0.58min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.96(d,1 H),8.71-8.78(m,1 H),7.98-8.06(m,2 H),7.95(td,1 H),7.72(d,1 H),7.50(d,1 H),7.32-7.37(m,1 H),7.25(br.s.,2 H),6.81-6.87(m,1 H),6.61-6.67(m,1 H),6.48(s,1 H),4.79(d,2 H).
實施例24：4-胺基-6-({[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲胺P3(0.101克，0.421毫莫耳)，加熱至回流歷時1小時，及於28克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至60：40)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.100克)。MS/ESI+ 359.2[MH]+，Rt=1.01min(方法B)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.07(d,1 H),7.99(s,1 H),7.80(t,1 H),7.55-7.64(m,1 H),7.39-7.51(m,3 H),7.24-7.31(m,1H),7.22(br.s.,2 H),6.71-6.78(m,1 H),6.52-6.57(m,1 H),6.49(s,1 H),4.64(d,2 H).
實施例25：4-胺基-6-({[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲胺P4(0.130克，0.541毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於28克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.140克)。MS/ESI+ 359.1[MH]+，Rt=0.98min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.96(s,1 H),7.74(t,1 H),761-7.71(m,2 H),7.51-7.60(m,1 H),7.36-7.50(m,3 H),7.20(br.s.,2 H),6.73-6.79(m,1 H),6.53-6.60(m,1 H),6.51(s,1 H),4.51-4.65(m,2 H).
實施例26：4-胺基-6-({[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲胺P5(0.129克，0.546毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於28克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.132克)。MS/ESI+ 355.2[MH]+，Rt=1.05min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.94(s,1 H),7.63(t,1 H),7.29-7.47(m,6 H),7.17(br.s.,2 H),6.67-6.73(m,1 H),6.45-6.52(m,2 H),4.42-4.55(m,2 H),1.97(s,3 H).
實施例27：4-胺基-6-{[(1-苯基吲-2-基)甲基]胺基}嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於(1-苯基吲-2-基)甲胺P6(0.050克，0.224毫莫耳)，加熱至回流歷時1小時，及於Biotage二氧 化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=70：30至50：50)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.037克)。MS/ESI+ 341.2[MH]+，Rt=0.99min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.27(d,1 H),8.00(s,1 H),7.79(t,1 H),7.44-7.49(m,5 H),7.39-7.43(m,1 H),7.19-7.33(m,3 H),6.68-6.74(m,1 H),6.51-6.56(m,1 H),4.72(d,2 H).
實施例28：4-胺基-6-({[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲胺P7(0.055克，0.23毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=99.5：0.5)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.033克)。MS/ESI+ 359.1[MH]+，Rt=1.02min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.30(d,1 H),8.01(s,1 H),7.81(t,1 H),7.43-7.53(m,3 H),7.26-7.34(m,2 H),7.24(br.s,2 H),7.07-7.15(m,1 H),6.74-6.80(m,1 H),6.55-6.61(m,1 H),4.73(d,2 H).
實施例29：4-胺基-6-({[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲胺P8(0.046克，0.19毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於11克Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.024克)。MS/ESI+ 355.2[MH]+，Rt=0.96min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.23-8.29(m,1 H),7.96(s,1 H),7.59(t,1 H),7.49(s,1 H),7.33(d,1 H),7.22-7.30(m,3 H),7.19(br.s.,2 H),6.87(d,1 H),6.60-6.67(m,1 H),6.48-6.54(m,1 H),4.48(d,2 H),2.10(s,3 H).
實施例30：4-胺基-6-({[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲胺P9(0.044克，0.20毫莫耳)，加熱至回流歷時1小時，及於11克Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=70：30至40：60)獲得標題化合物呈淡褐色固體(0.0416克)。MS/ESI+ 342.1[MH]+，Rt=0.49min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.61-8.71(m,2 H),8.34(d,1 H),8.05(s,1 H),7.81-7.92(m,2 H),7.69(d,1 H),7.59(s,1 H),7.19-7.32(m,3 H),6.88-6.95(m,1 H),6.63-6.70(m,1 H),4.80(d,2 H).
實施例31：4-胺基-6-[(吲-2-基甲基)胺基]嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於吲-2-基甲胺P10(0.065克，0.44毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於28克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=99.9：0.1)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.040克)。MS/ESI+ 265.1[MH]+，Rt=0.78min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.17-8.21(m,1 H),8.04(s,1 H),7.79(t,1 H),7.41(s,1 H),7.32(d,1 H),7.22(br.s.,2 H),6.60-6.66(m,1 H),6.43-6.49(m,1 H),6.30(s,1 H),4.62(d,2 H).
實施例32：4-胺基-6-{[1-(3-苯基吲-2-基)乙基]胺基}嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-(3-苯基吲-2-基)乙烷-1-胺Q1(0.041克，0.174毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至60：40)，要求藉由乙醚濕磨進一步純化，以獲得標題化合物呈白色固體(0.035克)。MS/ESI+ 355.2[MH]+，Rt=1.05min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.88-7.94(m,2 H),7.39-7.58(m,6 H),7.27(d,1 H),7.17(br.s.,2 H),6.68-6.76(m,2 H),6.47-6.55(m,1 H),5.44-5.54(m,1 H),1.45(d,3 H).
實施例33：4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.050克，0.211毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至30：70)獲得標題化合物呈黃色固體(0.049克)。MS/ESI+ 365.1[MH]+，Rt=0.64min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74-8.79(m,1 H),8.67(d,1 H),8.10(d,1 H),7.90-8.00(m,2 H),7.77(d,1 H),7.52(d,1 H),7.34-7.40(m,1 H),7.21(br.s.,2 H),6.80-6.88(m,1 H),6.71(s,1 H),6.59-6.67(m,1 H),5.68-5.79(m,1 H),1.39(d,3 H).
實施例34：4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q3(0.062克)，加熱至回流歷時3小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM：乙酸乙酯=80：20至30：70)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.045克)。MS/ESI+ 356.1[MH]+，Rt=0.66min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.68(d,1 H),8.62(dd,1 H),7.93-7.98(m,1 H),7.91(d,1 H),7.87(s,1 H),7.52-7.58(m,1 H),7.49(d,1 H),7.36(d,1 H),7.15(br.s.,2 H),6.72-6.80(m,2 H),6.50-6.57(m,1 H),5.39-5.49(m,1 H),1.49(d,3 H).
實施例35：4-胺基-6-({1-[3-(吡-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於粗產物1-[3-(吡-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q4(0.114毫莫耳)，加熱至回流歷時4小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=30：70)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.024克)。MS/ESI+ 357.1[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.93(d,1 H),8.73-8.80(m,2 H),8.54(d,1 H),7.87(s,1 H),7.67(d,1 H),7.56(d,1 H),7.20(br.s.,2 H),6.86-6.93(m,1 H),6.79(s,1 H),6.63-6.69(m,1 H),5.69-5.78(m,1 H),1.52(d,3 H).
實施例36：4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}胺基) 嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q10(0.062克，0.261毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM：乙酸乙酯=80：20至30：70)，接著藉由乙醚濕磨，以獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.036克)。MS/ESI+ 356.1[MH]+，Rt=0.52min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.65-6.72(m,2 H),8.11(d,1 H),7.90(s,1 H),7.54-7.60(m,2 H),7.49(d,1 H),7.40(d,1 H),7.15(br.s.,2 H),6.74-6.83(m,2 H),6.53-6.60(m,1 H),5.48-5.61(m,1 H),1.47(d,3 H).
實施例37：4-胺基-6-({1-[3-(噻吩-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[3-(噻吩-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q11(0.058克)，加熱至回流歷時2小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20)。要求於酸性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法A)接著溶解於DCM及以飽和碳酸氫鈉洗滌，獲得標題化合物呈淡 黃色固體(0.020克)。MS/ESI+ 361.1[MH]+，Rt=1.04min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.97-8.03(m,1 H),7.92(s,1 H),7.75(dd,1 H),7.44-7.49(m,1 H),7.26-7.30(m,2 H),7.23-7.26(m,1 H),7.15(br.s.,2 H),6.73-6.79(m,1 H),6.68(s,1 H),6.55-6.61(m,1 H),5.49-5.59(m,1 H),1.46(d,3 H).
實施例38：4-胺基-6-({1-[3-(噻吩-3-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[3-(噻吩-3-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q12(0.061克)，加熱至回流歷時2小時，及於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20)。要求於酸性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法E)接著溶解於DCM及以飽和碳酸氫鈉洗滌，獲得標題化合物呈灰綠色固體(0.030克)。MS/ESI+ 361.1[MH]+，Rt=1.04min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.96(s,1 H),7.91-7.95(m,1 H),7.74-7.77(m,2 H),7.45(d,1 H),7.34-7.37(m,1 H),7.27(d,1 H),7.17(br.s.,2 H),6.67-6.74(m,2 H),6.51-6.56(m,1 H),5.48-5.58(m,1 H),1.45(d,3 H).
實施例39：4-胺基-6-({1-[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q5(0.084克，0.33毫莫耳)，加熱至回流歷時1小時，及於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)；於10克Biotage二氧化矽SNAP卡匣上藉急速層析術進一步純化(環己烷：乙酸乙酯=60：40至40：60)獲得標題化合物(0.052克)。MS/ESI+ 374.2[MH]+，Rt=0.76min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.74-8.80(m,1 H),8.48(d,1 H),7.92-8.03(m,3 H),7.81(d,1 H),7.38-7.44(m,1 H),7.23(br.s.,2 H),6.91(s,1 H),6.68-6.75(m,1 H),6.57-6.64(m,1 H),5.69-5.76(m,1 H),1.42(d,3 H).
實施例40：4-胺基-6-({1-[5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q13(0.045克，0.18毫莫耳)，加熱至回流歷時2小時，及於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.036克)。MS/ESI+ 370.1[MH]+，Rt=0.91min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.55-8.74(m,1 H),7.50-8.02(m,4 H),7.02-7.48(m,4 H),6.64-6.77(m,2 H),6.40(d,1 H),5.31-5.43(m,1 H),1.95(s,3 H),1.10-1.40(m,3 H).
實施例41：4-胺基-6-({1-[8-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[8-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q14(0.050克，0.20毫莫耳)，加熱至回流歷時1小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)；要求於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術進一步純化(環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈灰黃色固體(0.019克)。MS/ESI+ 370.2[MH]+，Rt=0.70min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.74-8.79(m,1 H),8.51(d,1 H),8.16(d,1 H),7.90-8.00(m,2 H),7.76(d,1 H),7.35-7.40(m,1 H),7.22(br.s.,2 H),6.72(s,1 H),6.68(d,1 H),6.55-6.60(m,1 H),5.68-5.78(m,1 H),2.40(s,3 H),1.38(d,3 H).
實施例42：4-胺基-6-({1-[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q6(0.033克，0.13毫莫耳)，加熱至回流歷時3小時，及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至50：50)，接著於鹼性條件下藉反相半製備性MDAP純化(方法F)獲得標題化合物呈白色固體(0.0055克)。MS/ESI+ 361.2[MH]+，Rt=0.92min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.98(s,1 H),7.88(d,1 H),7.38(d,1 H),7.25(d,1 H),7.14(br.s.,2 H),6.60-6.69(m,1 H),6.46-6.56(m,2 H),5.91(br.s.,1 H),5.53-5.63(m,1 H),4.18-4.23(m,2 H),3.76-3.88(m,2 H),2.24-2.31(m,2 H),1.50(d,3 H).
實施例43：4-胺基-6-({1-[3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於粗產物1-[3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q8(0.20毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.031克，0.20毫莫耳)，加熱至回流歷時3小時，及於鹼性條件下 藉反相半製備性MDAP純化(方法F)獲得標題化合物呈白色固體(0.030克)。MS/ESI+ 345.3[MH]+，Rt=1.18min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.13(d,1 H),8.00(s,1 H),7.45(d,1 H),7.35(d,1 H),7.21(br.s.,2 H),6.77-6.85(m,1 H),6.68-6.76(m,1 H),6.44(s,1 H),5.63-5.72(m,1 H),2.48-2.57(m,2 H),1.51-1.64(m,5 H),1.02(t,3 H).
實施例44：4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]丙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
類似實施例22製備，始於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]丙烷-1-胺Q15(0.102克，0.40毫莫耳)，加熱至回流歷時3小時，及於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(Cy：AcOEt=8：2至Cy：AcOEt=1：1)獲得標題化合物呈黃色固體(0.0463克)。MS/ESI+ 370.2[MH]+，Rt=0.73min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.76-8.80(m,1 H),8.62(d,1 H),8.29(d,1 H),7.92-8.02(m,2 H),7.86(d,1 H),7.51(d,1 H),7.36-7.42(m,1 H),7.20(br.s.,2 H),6.80-6.87(m,1 H),6.69(s,1 H),6.59-6.66(m,1 H),5.48-5.57(m,1 H),1.73-1.86(m,1 H),1.53-1.67(m,1 H),0.71(t,3 H).
實施例45：4-胺基-6-({1-[3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
於4-(2-{1-[(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基]乙基}吲-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯U1(0.045克，0.098毫莫耳)於DCM(0.5毫升)之溶液內，於0℃徐緩加入三氟乙酸(0.045毫升，0.59毫莫耳)及反應於室溫攪拌1小時。混合物分溶於DCM及水性飽和碳酸氫鈉間，及水相以DCM萃取；組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物於二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)，接著要求於C18卡匣藉反相急速層析術純化(水：乙腈=95：5至70：30，含0.1%甲酸)獲得標題化合物呈褐色固體(0.0067克)。MS/ESI+ 360.3[MH]+，Rt=0.53min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.99(s,1 H),7.85(d,1 H),7.36(d,1 H),7.08-7.27(m,3 H),6.59-6.67(m,1 H),6.47-6.53(m,2 H),5.85(br.s.,1 H),5.51-5.62(m,1 H),3.26-3.41(m,2 H),2.84-2.98(m,2 H),2.16(br.s.,2 H),1.49(d,3 H).
實施例46：4-胺基-6-({1-[3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
於4-胺基-6-({1-[3-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈U2(0.062克，0.13毫莫耳)於THF(0.65毫升)之溶液內，加入氟化四丁基銨1M於THF(0.14毫升，0.14毫莫耳)，所得混合物於室溫攪拌30分鐘及然後以飽和水性氯化銨淬熄。混合物以DCM萃取及組合有機層經脫水，過濾及濃縮。殘餘物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)獲得標題化合物呈黃色固體(0.017克)。MS/ESI+ 333.2[MH]+，Rt=0.83min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.20(d,1 H),7.99(s,1 H),7.47(d,1 H),7.40(d,1 H),7.20(br.s.,2 H),6.81-6.89(m,1 H),6.71-6.78(m,1 H),6.45(s,1 H),5.60-5.72(m,1 H),5.33(t,1 H),4.38-4.50(m,2 H),1.54(d,3 H).
實施例47：4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈
於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.150克，0.63毫莫耳)於第三丁醇(6.7毫升)之溶液內，加入4-胺基-6-氯-5-嘧啶甲醛(0.100克，0.63毫莫耳)，接著加入DIPEA(0.219毫升，1.26毫莫耳)，及所得混合物加熱至回流歷時2小時。於減壓下去除溶劑，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=99：1)獲得標題化合物呈黃色固體(0.106克)。MS/ESI+ 359.1[MH]+，Rt=0.61min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.01(s,1 H),9.38(d,1 H),8.69-8.79(m,2 H),7.96(s,1 H),7.90(td,1 H),7.46-7.75(m,4 H),7.30-7.36(m,1 H),6.82-6.90(m,1 H),6.60-6.70(m,2 H),5.68-5.77(m,1 H),1.52(d,3 H).
實施例48：5-溴-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}嘧啶-4,6-二胺
類似實施例47製備，始於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.171克，0.72毫莫耳)及5-溴-6-氯嘧啶-4-胺(0.150克，0.72毫莫耳)，加熱至回流歷時6日，及於28克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=99.5：0.5)接著於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術進一步純化(環己烷：乙酸乙酯=90：10至80：20)獲得標題化合物呈白色固體(0.144克)。MS/ESI+ 408.9-410.9[MH]+，Rt=0.63min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.73-7.77(m,1 H),8.67(d,1 H),7.92(td,1 H),7.82(s,1 H),7.74(d,1 H),7.49(d,1 H),7.32-7.37(m,1 H),6.77-6.86(m,2 H),6.68(s,1 H),6.57-6.64(m,1 H),6.43(br.s.,2 H),5.58-5.68(m,1 H),1.40(d,3 H).
實施例49：4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4,6-二胺
類似實施例47製備，始於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.036克，0.15毫莫耳)及6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(根據專利案WO2011/146882報告之程序製備)(0.030克，0.15毫莫耳)，加熱至回流歷時10小時，及於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=70：30)。要求於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術進一步純化(DCM至DCM：甲醇=99：1)獲得標題化合物(0.007克)。MS/ESI+ 399.2[MH]+，Rt=0.74min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.64-8.73(m,2 H),7.90-7.96(m,2 H),7.74(d,1 H),7.50(d,1 H),7.33-7.39(m,1 H),7.01-7.07(m,1 H),6.80-6.86(m,1 H),6.69(br.s.,2 H),6.59-6.66(m,2 H),5.76-5.85(m,1 H),1.37(d,3 H).
實施例50：5-甲基-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}嘧啶-4,6-二胺
於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.100克，0.42毫莫耳)於第三丁醇(4.5毫升)之溶液內，加入6-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(0.060克，0.42毫莫耳)，接著加入DIPEA(0.146毫升，0.84 毫莫耳)，及所得混合物加熱至回流歷時24小時。加熱至回流歷時48小時加入額外量1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.100克，0.42毫莫耳)。去除溶劑及粗產物溶解於正丁醇(4.5毫升)；加入DIPEA(0.146毫升，0.84毫莫耳)，及反應於130℃加熱10日。
進行額外實驗：於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.059克，0.25毫莫耳)於正丁醇(2.7毫升)之溶液內，加入6-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(0.036克，0.25毫莫耳)，接著加入DIPEA(0.087毫升，0.50毫莫耳)，及所得混合物以微波照射加熱於120℃歷時2小時及於150℃歷時2小時。然後混合物於130℃經24小時之加熱條件下加熱。持續於130℃加熱歷10日時間加入額外量1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.059克，0.25毫莫耳)。
兩種反應混合物經組合，去除溶劑及粗產物分溶於DCM/MeOH4/1及水間。有機相以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(環己烷：乙酸乙酯=50：50至40：60)；要求於Biotage二氧化矽卡匣上藉急速層析術兩次進一步純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)獲得標題化合物呈深黃色固體(0.0207克)。MS/ESI+ 345.2[MH]+，Rt=0.56min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.78(d,1 H),8.69-8.74(m,1 H),7.80-7.92(m,2H),7.77(s,1 H),7.46(d,1H),7.27-7.35(m,1 H),6.76-6.83(m,1 H),6.67(s,1 H),6.54-6.61(m,1 H),6.24-6.33(m,1 H),5.85(br.s.,2 H),5.60-5.70(m,1 H),1.80(s,3 H),1.41(d,3 H).
實施例51：4-胺基-N-甲基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-羧醯胺
於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.040克，0.172毫莫耳)及粗產物4-胺基-6-氯-N-甲基嘧啶-5-羧醯胺AA4(0.173毫莫耳)於第三丁醇(3毫升)之懸浮液內，加入DIPEA(0.090毫升，0.516毫莫耳)及所得混合物於100℃加熱隔夜。加入額外量DIPEA(0.090毫升，0.516毫莫耳)，及混合物於同溫攪拌100小時。去除溶劑及粗產物分溶於DCM及水間。有機相以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM：乙酸乙酯=80：20至100%乙酸乙酯)獲得標題化合物呈褐色非晶形固體(0.010克)。MS/ESI+ 388.3[MH]+，Rt=0.55min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.79(d,1 H),8.74(d,1 H),7.80-7.97(m,3 H),7.74(d,1 H),7.64(d,1 H),7.53(d,1 H),7.32-7.37(m,1 H),6.81-6.89(m,1 H),6.57-6.68(m,2 H),6.43(s,2 H),5.52-5.62(m,1 H),2.70(d,3 H),1.45(d,3 H).
實施例52：4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-羧醯胺
於1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.034克，0.144毫莫耳)於第三丁醇(1.6毫升)之溶液內，加入粗產物4-胺基-6-氯嘧啶-5-羧醯胺AA5(含有部分4-胺基-6-氯嘧啶-5-羧酸)(0.144毫莫耳)接著加入DIPEA(0.050毫升，0.29毫莫耳)及所得混合物加熱至回流歷時4小時。去除溶劑及粗產物分溶於DCM/MeOH4/1及水間。有機相以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑及粗產物於酸性條件下藉半製備性MDAP純化(方法E)獲得兩個洗提分。第一洗提分獲得標題化合物呈黃色固體(0.0055克)。MS/ESI+ 374.1[MH]+，Rt=0.50min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.79(d,1 H),8.73(d,1 H),7.86-7.97(m,3 H),7.64(d,1 H),7.51(d,1 H),7.40(s,2 H),7.31-7.36(m,1 H),6.81-6.87(m,1 H),6.59-6.67(m,2 H),6.49(s,2 H),5.51-6.60(m,1 H),1.46(d,3 H).
實施例53：4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-羧酸甲酸鹽
自實施例52描述之反應混合物於酸性條件下藉半製備性MDAP純化(方法E)洗提之第二洗提分經蒸發至乾獲得標題化合物呈褐色固體(0.0035克)。MS/ESI+ 375.1[MH]+，Rt=0.63min(方法A)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.27(br.s,1 H),9.98(br.s,1 H),8.80(d,1 H),8.72(d,1 H),7.84-7.92(m,2 H),7.62(d,1 H),7.51(d,1 H),7.29-7.35(m,1 H),6.80-6.87(m,1 H),6.58-6.66(m,2 H),7.36(br.s,2 H),5.52-5.68(m,1 H),1.47(d,3 H).
存在有約31莫耳%甲酸
實施例54：3-胺基-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}哌-2-羧醯胺
3-胺基-2-吡羧酸(0.032克，0.232毫莫耳)，HOBt(0.037克)及EDC HCl(0.053克，0.274毫莫耳)於DMF(2毫升)之混合物於室溫攪拌20分鐘。加入DIPEA(0.055毫升，0.316毫莫耳)接著加入1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙烷-1-胺Q2(0.050克，0.211毫莫耳)於DMF(0.5毫升)之溶液及反應於室溫攪拌1小時。混合物分溶於DCM及水間，及水相以DCM萃取。組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)。所得材料以戊烷處理，經蒸發及以乙醚濕磨，獲得標題化合物呈淺黃色固體(0.037克)。MS/ESI+ 359.1[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.01(d,1 H),8.70-8.78(m,2 H),8.21(d,1 H),7.97(td,1 H),7.83(d,1 H),7.73(d,1 H),7.39-7.62(m,3 H),7.34-7.39(m,1 H),6.81-6.87(m,1 H),6.77(s,1 H),6.58-6.66(m,1 H),5.42-5.53(m,1 H),1.52(d,3 H).
實施例55：3-胺基-N-{[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}哌-2-羧醯胺
類似實施例54製備，始於[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲胺P9(0.086克，0.385毫莫耳)及於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=50：50)獲得標題化合物呈淺黃色固體(0.079克)。MS/ESI+ 345.1[MH]+，Rt=0.54min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.60(t,1 H),8.65-8.71(m,1 H),8.34(d,1 H),8.21(d,1 H),7.79-7.93(m,3 H),7.33-7.74(m,4 H),7.19-7.25(m,1 H),6.86-6.93(m,1 H),6.62-6.69(m,1 H),4.73(d,2 H).
實施例56：[4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-基]甲醇
於實施例47之4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈(0.031克)於甲醇(0.44毫升)之溶液內，於0℃加入NaBH4(0.005克，0.13毫莫耳)及混合物攪拌1小時。於減壓下去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=97：3)獲得標題化合物呈白色泡沫狀色固體(0.021克)。MS/ESI+ 359.1[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.82(d,1 H),8.71-8.75(m,1 H),7.90(td,1 H),7.83(s,1 H),7.75(d,1 H),7.49(d,1 H),7.30-7.36(m,1 H),6.79-6.86(m,1 H),6.67(s,1 H),6.57-6.64(m,1 H),6.54(d,1 H),5.94(s,2 H),5.55-5.65(m,1 H),4.94(t,1 H),4.30-4.44(m,2 H),1.45(d,3 H).
實施例57：5-(啉-4-基甲基)-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}嘧啶-4,6-二胺
於實施例47之4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈(0.065克)於DCM(4毫升)之懸浮液內，加入 啉(0.024毫升，0.272毫升)接著加入催化量之乙酸(pH6)，及所得溶液於室溫攪拌20分鐘，加入Na(OAc)3BH(0.077克，0.363毫莫耳)及反應於室溫攪拌隔夜。混合物以DCM萃取及以水性飽和碳酸氫鈉洗滌；有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。粗產物在二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM：乙酸乙酯=70：30至100%乙酸乙酯)，接著於二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM：甲醇=99：1)。要求於二氧化矽NH(DCM：MeOH=97：3)藉由製備性TLC進一步純化，獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.007克)。MS/ESI+ 430.1[MH]+，Rt=0.95min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.84(d,1 H),8.70-8.74(m,1 H),7.84-7.90(m,2 H),7.65(d,1 H),7.50(d,1 H),7.47-7.59(m,1 H),7.28-7.34(m,1 H),6.80-6.87(m,1 H),6.68(s,1 H),6.58-6.64(m,1 H),6.16(br.s.,2 H),5.43-5.60(m,1 H),3.41-3.52(m,4 H),3.31(s,2 H),2.22-2.42(m,4 H),1.47(d,3 H).
實施例58：5-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}嘧啶-4,6-二胺
於實施例47之4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈(0.050克)於乙醇(2毫升)之溶液內，加入吡啶(0.013毫升，0.156毫莫耳)，接著加入羥基胺鹽酸鹽(0.011克，0.156毫莫耳)及所得混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物及粗 產物分溶於DCM與水間。有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑，殘餘物溶解於乙腈及於減壓下乾燥獲得標題化合物呈黃色固體(0.024克)。MS/ESI+ 374.2[MH]+，Rt=0.57min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.96(s,1 H),8.80(d,1 H),8.69-8.73(m,1 H),8.51(s,1 H),8.41(d,1 H),7.83-7.90(m,2 H),7.63(d,1 H),7.50(d,1 H),7.32(dd,1 H),6.80-6.90(m,3 H),6.57-6.66(m,2 H),5.69(t,1H),1.50(d,3 H).
實施例59：3-[4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-基]丙-2-炔-1-醇
於4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-5-(3-{[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)嘧啶-4,6-二胺V(0.057克，0.10毫莫耳)於THF(0.5毫升)之溶液內，加入氟化四丁基銨1M於THF(0.110毫升，0.110毫莫耳)及所得混合物於室溫攪拌30分鐘。反應以飽和水性氯化銨淬熄及以DCM萃取；組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘餘物溶解於甲醇及注入於SCX卡匣(2克)上，以甲醇洗滌。產物以1M氨於甲醇洗提及於減壓下去除揮發物。殘餘物於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈黃色固體(0.022克)。MS/ESI+ 385.3[MH]+，Rt=0.56min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.73-8.77(m,1 H),8.70(d,1 H),7.84-7.95(m,2 H),7.72(d,1 H),7.50(d,1 H),7.31-7.37(m,1 H),6.79-6.86(m,1 H),6.58-6.72(m,3 H),6.42(br.s.,2 H),5.59-5.71(m,1 H),5.19(t,1 H),4.36(d,2 H),1.39(d,3 H).
實施例60：3-苯基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.030克，0.062毫莫耳)，苯基二羥硼酸(8.4毫克，0.062毫莫耳)及Pd(PPh3)4(3.6毫克，0.0031毫莫耳)於DME(4.5毫升)，乙醇(0.65毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.2毫升)之混合物於80℃攪拌隔夜。混合物以水淬熄及以DCM萃取；組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘餘物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物(8.0毫克)。MS/ESI+ 432.3[MH]+，Rt=0.86min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.70-8.74(m,1 H),8.62(dd,1 H),8.18(s,1 H),7.91(td,1 H),7.73-7.77(m,1 H),7.65-7.69(m,2 H),7.53-7.58(m,2 H),7.46-7.52(m,2 H),7.33-7.38(m,1 H),6.73-6.82(m,1 H),6.70(s,1 H),6.56-6.61(m,1 H),6.50(q,1 H),6.09-7.13(m,2H),1.92(d,3 H).
實施例61：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)酚
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.030克，0.063毫莫耳)，3-羥基苯基二羥硼酸(9.5毫克，0.068毫莫耳)及Pd(PPh3)4(3.6毫克，0.0031毫莫耳)於DME(6.2毫升)，乙醇(0.93毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.76毫升)於80℃加熱2小時。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM：甲醇=99：1至95：5)獲得標題化合物(0.010克)。MS/ESI+ 432.3[MH]+，Rt=0.86min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.73(s,1 H),8.71-8.75(m,1 H),8.64(d,1 H),8.18(s,1 H),7.93(td,1 H),7.76(d,1 H),7.50(d,1 H),7.31-7.40(m,2 H),7.06-7.11(m,2 H),6.86-6.90(m,1 H),6.78-6.84(m,1 H),6.69(s,1 H),6.57-6.62(m,1 H),6.49(q,1 H),5.70-7.45(m,2H),1.92(d,3 H).
實施例62：3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.030克，0.063毫莫耳)，(3-氟-5-甲氧基苯基)二羥硼酸(0.012克，0.069毫莫耳)及Pd(PPh3)4(4.0毫克，0.0031毫莫耳)於DME(6.3毫升)，乙醇(1毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.7毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於二氧化矽Biotage卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=10：90)。要求於酸性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法E)，接著蒸發及通過二氧化矽-NH卡匣過濾以DCM：甲醇=95：5洗提而獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.007克)。MS/ESI+ 480.3[MH]+，Rt=0.96min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.70-8.74(m,1 H),8.61(d,1 H),8.17(s,1 H),7.91(td,1 H),7.74(d,1 H),7.49(d,1 H),7.30-7.39(m,1 H),6.98-7.05(m,2 H),6.90-6.99(m,1 H),6.77-6.82(m,1 H),6.69(s,1 H),6.54-6.63(m,1 H),6.53-7.30(m,2H),6.49(q,1 H),3.85(s,3 H),1.91(d,3 H)
實施例63：N-[3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙醯胺
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.030克，0.063毫莫耳)，3-乙醯胺基苯基二羥硼酸(0.012克，0.068毫莫耳)及Pd(PPh3)4(3.6毫克，0.0031毫莫耳)於DME(4.5毫升)，乙醇(0.65毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.2毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物(5.0毫克)。MS/ESI+ 489.3[MH]+，Rt=0.74min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.18(s,1 H),8.71-8.75(m,1 H),8.64(d,1 H),8.19(s,1 H),7.89-7.97(m,2 H),7.77(d,1 H),7.61-7.66(m,1 H),7.45-7.53(m,2 H),7.33-7.40(m,2 H),6.77-6.85(m,1 H),6.69(s,1 H),6.57-6.63(m,1 H),6.51(q,1 H),6.00-8.00(m,2H),2.10(s,3 H),1.94(d,3 H).
實施例64：[3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲醇
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060克，0.125毫莫耳)，3-(羥基甲基)苯基二羥硼酸(0.023克，0.150毫莫耳)及Pd(PPh3)4(7.2毫克，0.0062毫莫耳)於DME(9毫升)，乙醇(1.3毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.4毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)。要求於SCX卡匣上過濾，以1M氨於甲醇洗提，以進一步純化，獲得標題化合物(9.0毫克)。MS/ESI+ 462.3[MH]+，Rt=0.71min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.72-9.76(m,1 H),8.64(d,1 H),8.19(s,1 H),7.89-7.98(m,1 H),7.77(d,1 H),7.64(s,wH),7.48-7.55(m,3 H),7.42-7.47(m,1 H),7.33-7.40(m,1 H),6.78-6.85(m,1 H),6.70(s,1 H),6.57-6.63(m,1 H),6.52(q,1 H),6.00-7.18(m,2H),5.30(t,1 H),4.62(d,2 H),1.94(d,3 H).
實施例65：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)酚
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060克，0.125毫莫耳)，[3-羥基-5-(三氟甲基)苯基]二羥硼酸(0.031克，0.150毫莫耳)及Pd(PPh3)4(7.2毫克，0.0062毫莫耳)於DME(9毫升)，乙醇(1.3毫 升)及飽和水性碳酸鈉(2.4毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=70：30)。要求於SCX卡匣上過濾，以1M氨於甲醇洗提，以進一步純化，獲得標題化合物(0.023克)。MS/ESI+ 516.0[MH]+，Rt=0.94min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.39(br.s.,1 H),8.70-8.74(m,1 H),8.60-8.64(m,1 H),8.20(s,1 H),7.91(td,1 H),7.75(d,1 H),7.50(d,1 H),7.30-7.40(m,3 H),7.14(s,1 H),6.77-6.85(m,1 H),6.68(s,1 H),6.56-7.30(m,2H),6.57-6.63(m,1 H),6.52(q,1 H),1.94(d,3 H).
實施例66：3-(3-氟苯基)-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060克，0.125毫莫耳)，3-氟苯基二羥硼酸(0.021克，0.150毫莫耳)及Pd(PPh3)4(7.2毫克，0.0062毫莫耳)於DME(9毫升)，乙醇(1.3毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.4毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：2)。在二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術進一步純化(DCM：乙酸乙酯=90：10)獲得標題化合物(0.015克)。MS/ESI+ 450.3[MH]+，Rt= 0.92min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.71-8.76(m,1 H),8.63(d,1 H),8.20(s,1 H),7.93(td,1 H),7.76(d,1 H),7.57-7.64(m,1 H),7.48-7.55(m,2 H),7.43-7.48(m,1 H),7.30-7.39(m,2 H),6.78-6.84(m,1 H),6.72(s,1 H),6.57-6.64(m,1 H),6.52(q,1 H),6.25-7.30(m,2H),1.94(d,3 H).
實施例67：N-[3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060克，0.125毫莫耳)，(3-甲烷磺醯胺苯基)二羥硼酸(0.032克，0.150毫莫耳)及Pd(PPh3)4(7.2毫克，0.0062毫莫耳)於DME(9毫升)，乙醇(1.3毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.4毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)。所得產物以甲醇稀釋及藉過濾收集沈澱；濾液注入SCX(1克)卡匣上，以甲醇洗滌及產物以1M氨於甲醇洗提。此種材料組合收集之固體及蒸發，以乙腈及水處理及蒸發獲得標題化合物呈白色固體(9毫克)。MS/ESI+ 535.3[MH]+，Rt=0.77min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.93(br.s.,1 H),8.71-8.76(m,1 H),8.63(d,1 H),8.19(s,1 H),7.90-7.96(m,1 H),7.77(d,1 H),7.46-7.57(m,3 H),7.42(d,1 H),7.31-7.40(m,2 H),6.78-6.85(m,1 H),6.71(s,1 H),6.58-6.63(m,1 H),6.51(q,1 H),5.80-8.00(m,2H),3.08(s,3 H),1.94(d,3 H).
實施例68：1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060克，0.125毫莫耳)，3-吡啶基二羥硼酸(0.018克，0.150毫莫耳)及Pd(PPh3)4(7.2毫克，0.0062毫莫耳)於DME(9毫升)，乙醇(1.3毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.4毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物(0.033克)。MS/ESI+ 433.3[MH]+，Rt=0.65min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.83-8.85(m,1 H),8.70-8.74(m,1 H),8.65-8.69(m,1 H),8.60-8.64(m,1 H),8.19(s,1 H),8.01-8.06(m,1 H),7.89-7.95(m,1 H),7.75(d,1 H),7.53-7.59(m,1 H),7.49(d,1 H),7.33-7.38(m,1 H),6.77-6.83(m,1 H),6.72(s,1 H),6.64-7.25(m,2H),6.56-6.62(m,1 H),6.51(q,1 H),1.93(d,3 H).
實施例69：5-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-酚
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050克，0.104毫莫耳)，5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)吡啶-3-酚(0.028克，0.125毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.0毫克，0.0052毫莫耳)於DME(5毫升)，乙醇(0.8毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.2毫升)於80℃加熱3小時。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=70：30)獲得標題化合物(0.0135克)。MS/ESI+ 449.3[MH]+，Rt=0.63min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.23(br.s.,1 H),8.71-8.76(m,1 H),8.63(d,1 H),8.31(d,1 H),8.16-8.27(m,2 H),7.93(td,1 H),7.76(d,1 H),7.50(d,1 H),7.34-7.42(m,2 H),6.94(br.s.,2 H),6.79-6.85(m,1 H),6.71(s,1 H),6.57-6.64(m,1 H),6.52(q,1 H),1.93(d,3 H).
實施例70：4-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟酚
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050克，0.104毫莫耳)，(3-氟-4-羥基苯基)二羥硼酸(0.019克，0.125毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.0毫克，0.0052毫莫耳)於DME(8毫升)，乙醇(1.2毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.2毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=70：30)獲得標題化合物(0.015克)。MS/ESI+ 466.0[MH]+，Rt=0.75min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.20(br.s.,1 H),8.71-8.77(m,1 H),8.64(d,1 H),8.17(s,1 H),7.89-7.97(m,1 H),7.76(d,1 H),7.50(d,1 H),7.24-7.44(m,3 H),7.07-7.16(m,1 H),6.77-6.86(m,1 H),6.71(s,1 H),6.56-6.64(m,1 H),6.44-6.53(m,1 H),6.25-7.22(m,2H),1.92(d,3 H).
實施例71：5-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟酚
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050克，0.104毫莫耳)，(4-氟-3-羥基苯基)二羥硼酸(0.019克，0.125毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.0毫克，0.0052毫莫耳)於DME(8毫升)，乙醇(1.2毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.2毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=85：25)獲得標題化合物(0.012克)。MS/ESI+ 466.4[MH]+，Rt=0.78min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.15(br.s.,1 H),8.72-8.75(m,1 H),8.64(d,1 H),8.18(s,1 H),7.92(td,1 H),7.75(d,1 H),7.50(d,1 H),7.22-7.40(m,3 H),7.04-7.09(m,1 H),6.78-6.86(m,1 H),6.69(s,1 H),6.57-6.64(m,1 H),6.49(q,1 H),6.00-7.60(m,2H),1.92(d,3 H).
實施例72：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氯酚
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050克，0.104毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.021克，0.125毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.0毫克，0.0052毫莫耳)於DME(8毫升)，乙醇(1.2毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.2毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於 Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物(0.019克)。MS/ESI+ 482.0[MH]+，Rt=0.87min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.20(br.s.,1 H),8.71-8.75(m,1 H),8.61-8.65(m,1 H),8.19(s,1 H),7.92(td,1 H),7.75(d,1 H),7.50(d,1 H),7.34-7.39(m,1 H),7.08-7.11(m,1 H),7.00-7.04(m,1 H),6.89-6.93(m,1 H),6.78-6.85(m,1 H),6.68(s,1 H),6.57-6.64(m,1 H),6.51(q,1 H),6.41-7.45(m,2H),1.92(d,3 H).
NH2非清晰可見：寬信號於芳香族區(2H)。
實施例73：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯-1-磺醯胺
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060克，0.125毫莫耳)，(3-胺基磺醯基苯基)二羥硼酸(0.029克，0.144毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.9毫克，0.0060毫莫耳)於DME(12毫升)，乙醇(1.8毫升)及飽和水性碳酸鈉(3.75毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物(0.015克)。MS/ESI+ 511.2[MH]+，Rt=0.72min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.71-8.74(m,1 H),8.62(d,1 H),8.20(s,1 H),8.12-8.16(m,1 H),7.89-7.97(m,2 H),7.87(d,1 H),7.71-7.80(m,2 H),7.45-7.53(m,3 H),7.33-7.40(m,1 H),6.78-6.84(m,1 H),6.68(s,1 H),6.56-6.64(m,1 H),6.53(q,1 H),6.40-7.33(m,2H),1.94(d,3 H).
實施例74：N-[3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基]甲烷磺醯胺
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050克，0.104毫莫耳)，N-[3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯基]甲烷磺醯胺T1(0.052克，0.166毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.0毫克，0.0052毫莫耳)於DME(5毫升)，乙醇(0.8毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.2毫升)於80℃加熱2小時。於後續處理之後，粗產物於二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物呈白色固體(0.034克)。MS/ESI+ 543.2[MH]+，Rt=0.84min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.20(br.s.,1 H),8.70-8.73(m,1 H),8.61(d,1 H),8.18(s,1 H),7.91(td,1 H),7.74(d,1 H),7.48(d,1 H),7.32-7.38(m,1 H),7.28-7.31(m,1 H),7.06-7.17(m,2 H),6.77-6.83(m,1 H),6.69(s,1 H),6.55-6.62(m,1 H),6.49(q,1 H),6.40-7.53(m,2H),3.11(s,3 H),1.92(d,3 H).
實施例75：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯-1-磺醯胺
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050克，0.104毫莫耳)，3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯-1-甲烷磺醯胺T2(0.050克，0.145毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.0毫克，0.0052毫莫耳)於DME(5毫升)，乙醇(0.8毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.2毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於11克二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物(0.014克)。MS/ESI+ 529.2[MH]+，Rt=0.79min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.70-8.74(m,1 H),8.59-8.63(m,1 H),8.20(s,1 H),7.96-7.99(m,1 H),7.92(td,1 H),7.75(d,1 H),7.63-7.70(m,2 H),7.61(s,2 H),7.48(d,1 H),7.33-7.39(m,1 H),7.07(br.s,2 H),6.78-6.84(m,1 H),6.67(s,1 H),6.56-6.62(m,1 H),6.53(q,1 H),1.94(d,3 H).
實施例76：3-(3-胺基-5-氟苯基)-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050克，0.104毫莫耳)，3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯胺T3(0.030克，0.125毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.0毫克，0.0052毫莫耳)於DME(5毫升)，乙醇(0.8毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.2毫升)於80℃加熱3小時。加入額外量3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯胺T3(10毫克)及Pd(PPh3)4(6.0毫克，0.0052毫莫耳)及持續加熱1小時。於後續處理之後，粗產物於11克二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：乙酸乙酯=95：5)獲得標題化合物(0.011克)。MS/ESI+ 465.3[MH]+，Rt=0.79min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.72-8.76(m,1 H),8.64(d,1 H),8.18(s,1 H),7.90-7.96(m,1 H),7.75(d,1 H),7.50(d,1 H),7.34-7.39(m,1 H),6.79-6.84(m,1 H),6.67-6.72(m,2 H),6.57-6.63(m,1 H),6.41-6.54(m,3 H),6.25-7.32(m,2H),5.71(s,2 H),1.92(d,3 H).
實施例77：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苄腈
類似實施例60製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060克，0.125毫莫耳)，3-羥基-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苄腈T4(0.037克，0.150毫莫耳)及Pd(PPh3)4(7.2毫克，0.0063毫莫耳)於DME(9.5毫升)，乙醇(2.9毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.4毫升)於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物(0.017克)。MS/ESI+ 473.3[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.47(s,1 H),8.71-8.75(m,1 H),8.63(d,1 H),8.19(s,1 H),7.92(td,1 H),7.75(d,1 H),7.50(d,1 H),7.44-7.47(m,1 H),7.33-7.40(m,2 H),7.22-7.26(m,1 H),7.01(br.s.,2 H),6.79-6.85(m,1 H),6.70(s,1 H),6.57-6.64(m,1 H),6.52(q,1 H),1.93(d,3 H)
實施例78：3-[3-氟-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺：氨2：1
3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.100克，0.208毫莫耳)分成兩批(各自0.050克，0.104毫莫耳)。兩批次與5-[3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯基]-1H-1,2,3,4-四唑T6(各自0.036克，0.125毫莫耳)及Pd(PPh3)4(各自6.0毫克，0.0052毫莫耳)於DME(各自5.0毫升)，乙醇(各自0.8毫升)及飽和水性碳酸鈉(各自1.2毫升)於80℃反應隔夜。加水及混合物以水性1N HCl酸化至pH 5-6及以DCM萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。一批次於10克二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10含0.01%甲酸)。所得化合物混合第二粗產物，及於10克Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=70：30)。於鹼性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法F)獲得標題化合物(7.0毫克)。MS/ESI+ 518.4[MH]+，Rt=0.85min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.73(d,1 H),8.62(d,wH),8.20(s,1 H),8.16(t,1 H),7.93(td,1 H),7.83-7.89(m,1 H),7.76(d,1 H),7.45-7.53(m,2 H),7.33-7.38(m,1 H),6.76-6.83(m,1 H),6.70(s,1 H),6.56-6.62(m,1 H),6.53(q,1 H),6.41-7.54(m,2H),1.94(d,3 H).
實施例79：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.465克，0.96毫莫耳)平分於五個小瓶內。各自與(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.0374克，0.24毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.011克，0.0094毫莫耳)，DME(18.7毫升)，乙醇(2.8毫升)及飽和水性碳酸鈉(5.3毫升)於80℃反應隔夜。然後經收集及以水淬熄，及最終以DCM萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘餘物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM：甲醇=98：2至94：6)獲得標題化合物(0.265克)。MS/ESI+ 466.3[MH]+，Rt=0.81min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.17(br.s.,1 H),8.69-8.75(m,1 H),8.59-8.65(m,1 H),8.17(s,1 H),7.91(td,1 H),7.74(d,1 H),7.49(d,1 H),7.32-7.38(m,1 H),6.89-6.93(m,1 H),6.77-6.89(m,2 H),6.63-6.70(m,2 H),6.56-6.62(m,1 H),6.49(q,1 H),6.40-7.46(m,2H),1.91(d,3 H).
實施例80(對映異構物1)及
實施例81(對映異構物2)：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚單一對映異構物
實施例79描述之外消旋物3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚(0.260克)溶解於乙醇/甲醇1/1(38毫升)及藉對掌製備性液相層析術接受對掌光學分割。條件：管柱：對掌包(Chiralpak)AD-H(25x2.0厘米)；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)80/20 v/v；UV檢測：220奈米；流速：13毫升/分鐘；注入：20.4毫克。
化合物80獲得為第一洗提出之對映異構物呈黃色固體(0.095克)。MS/ESI+ 466.3[MH]+，Rt=0.82min(方法A)。對掌HPLC方法H：Rt=8.2min，ee>99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.21(br.s.,1 H),8.69-8.75(m,1 H),8.60-8.66(m,1 H),8.18(s,1 H),7.92(td,1 H),7.75(d,1 H),7.50(d,1 H),7.32-7.39(m,1 H),6.90-6.94(m,1 H),6.78-6.90(m,2 H),6.64-6.71(m,2 H),6.56-6.62(m,1 H),6.49(q,1 H),6.40-7.46(m,2H),1.91(d,3 H).
化合物81獲得為第二洗提出之對映異構物呈黃色固體(0.095克)。MS/ESI+ 466.4[MH]+，Rt=0.82min(方法A)。對掌HPLC方法H：Rt=13.2min，ee>99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.21(br.s.,1 H),8.70-8.75(m,1 H),8.60-8.66(m,1 H),8.18(s,1 H),7.92(td,1 H),7.75(d,1 H),7.50(d,1 H),7.32-7.39(m,1 H),6.90-6.94(m,1 H),6.77-6.89(m,2 H),6.64-6.71(m,2 H),6.56-6.63(m,1 H),6.49(q,1 H),6.40-7.46(m,2H),1.91(d,3 H).
實施例82：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
3-碘-1-{1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W4(0.216克，0.45毫莫耳)平分於兩個小瓶內(各0.108克)；各自與(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(各0.0455克，0.29毫莫耳)及Pd(PPh3)4(各0.013克，0.011毫莫耳)，DME(各15.4毫升)，乙醇(各2.3毫升)及飽和水性碳酸鈉(各4.2毫升)於80℃反應隔夜。然後經收集及以水淬熄，及最終以DCM萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘餘物於28克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物(0.100克)。MS/ESI+ 466.3[MH]+，Rt=0.68min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.18(br.s.,1 H),8.62-8.68(m,2 H),8.19(s,1 H),8.07(d,1 H),7.48-7.55(m,3 H),6.89-6.93(m,1 H),6.77-6.88(m,2 H),6.76(s,1 H),6.64-6.70(m,1 H),6.55-6.62(m,wH),6.30(q,1 H),6.20-7.46(m,2H),1.90(d,3 H)
實施例83(對映異構物1)及
實施例84(對映異構物2)：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚單一對映異構物
實施例82描述之外消旋物3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚(0.100克)溶解於乙醇(60毫升)及藉對掌製備性液相層析術接受對掌光學分割。條件：管柱：Chiralpak IC(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇+0.1%異丙基胺)60/40 v/v；UV檢測：220奈米；流速：16毫升/分鐘；注入：8.3毫克。
化合物83獲得為第一洗提出之對映異構物呈淡黃色粉末(0.030克)。MS/ESI+ 466.4[MH]+，Rt=0.68min(方法A)。對掌HPLC方法I：Rt=6.8min，95.2% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.19(br.s.,2 H),8.62-8.69(m,2 H),8.19(s,1 H),8.07(d,1 H),7.48-7.55(m,3 H),6.89-6.93(m,1 H),6.77-6.88(m,2 H),6.76(s,1 H),6.64-6.71(m,1 H),6.55-6.62(m,1 H),6.30(q,1 H),6.20-7.47(m,2H),1.89(d,3 H).
化合物84獲得為第二洗提出之對映異構物呈淡黃色粉末(0.032克)。MS/ESI+ 466.3[MH]+，Rt=0.69min(方法A)。對掌HPLC方法I：Rt=8.7min，97.8% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(br.s.,1 H),8.62-8.68(m,2 H),8.19(s,1 H),8.06(d,1 H),7.48-7.55(m,3 H),6.88-6.93(m,1 H),6.77-6.88(m,2 H),6.76(s,1 H),6.64-6.71(m,1 H),6.55-6.62(m,1 H),6.30(q,1 H),6.20-7.47(m,2H),1.89(d,3 H).
實施例85：3-{4-胺基-1-[1-(3-苯基吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚
3-碘-1-[1-(3-苯基吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W1(0.110克，0.23毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.040克，0.25毫莫耳)及Pd(PPh3)4(14.4毫克，0.012毫莫耳)於DME(9.5毫升)，乙醇(1.66毫升)及飽和水性碳酸鈉(3.2毫升)之混合物於80℃加熱2小時。該混合物分溶於水與DCM間，水相以DCM萃取及組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑及殘餘物於28克二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM：甲醇=99：1至80：20)獲得標題化合物呈白色固體(0.077克)。MS/ESI+ 465.3[MH]+，Rt=1.09min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.17(br.s.,1 H),8.16(s,1 H),7.83(d,1 H),7.38-7.54(m,6 H),6.91(br.s.,1 H),6.81-6.89(m,1 H),6.62-6.74(m,3 H),6.46-6.53(m,1 H),6.26-7.37(m,2H),6.21(q,1 H),1.84(d,3 H).
實施例86：3-(4-胺基-1-{1-[3-(2-氟苯基)吲-2-基]乙基}-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於1-{1-[3-(2-氟苯基)吲-2-基]乙基}-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W3(0.114克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.039克，0.251毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.013克，0.0114毫莫耳)於DME(9.4毫升)，乙醇(1.6毫升)及飽和水性碳酸鈉(3.2毫升)，於80℃加熱3小時。於後續處理之後，粗產物於二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM：甲醇=98：2至80：20)獲得標題化合物呈白色固體(0.020克)。MS/ESI+ 483.0[MH]+，Rt=1.03min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.12-10.18(m,1 H),8.02-8.18(m,1 H),7.16-7.62(m,6 H),6.49-6.95(m,6 H),6.09-6.25(m,1 H),6.00-7.5(m,2H),1.76-1.95(M,3 H)
實施例87：3-(4-胺基-1-{1-[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於粗產物3-碘-1-{1-[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W5(0.130克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.041克，0.26毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.015克，0.013毫莫耳)於DME(15毫升)，乙醇(2.6毫升)及飽和水性碳酸鈉(4毫升)，於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於11克二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物呈灰白色固體(0.012克)。MS/ESI+ 480.3[MH]+，Rt=0.88min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(s,1 H),8.70-8.74(m,1 H),8.39(s,1 H),8.16(s,1 H),7.89(td,1 H),7.70(d,1 H),7.41(d,1 H),7.31-7.37(m,1 H),6.89-6.92(m,1 H),6.82-6.88(m,1 H),6.60-6.71(m,3 H),6.45(q,1 H),6.22-7.30(m,2H),2.15(s,3 H),1.88(d,3 H).
實施例88：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W6(0.085克，0.155毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.029克，0.186毫莫耳)及Pd(PPh3)4(9毫克，0.008毫莫耳)於DME(7.0毫升)，乙醇(1.1毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.7毫升)，於80℃加熱3小時。額外加 入(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.029克，0.186毫莫耳)及Pd(PPh3)4(9毫克，0.008毫莫耳)及持續加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於11克二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈灰白色固體(20.5毫克)。MS/ESI+ 534.3[MH]+，Rt=1.09min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.22(br.s.,1 H),9.09(br.s.,1 H),8.75-8.81(m,1 H),8.20(s,1 H),7.97(td,1 H),7.85(d,1 H),7.75(d,1 H),7.40-7.46(m,1 H),6.98-7.04(m,1 H),6.90-6.95(m,2 H),6.84-6.90(m,1 H),6.65-6.71(m,1 H),6.51(q,1 H),6.40-7.40(m,2H),1.94(d,3 H).
實施例89：3-(4-胺基-1-{1-[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於粗產物3-碘-1-{1-[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W7(0.106克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.0233克，0.15毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.6毫克，0.005毫莫耳)於DME(7.0毫升)，乙醇(1.3毫升)及飽和水性碳酸鈉(2毫升)，於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM：甲醇=99：1至95：5)獲得標題化合物(4.0毫克)。MS/ESI+ 480.0[MH]+，Rt=81min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.20(br.s.,1 H),8.74-8.78(m,1 H),8.32(d,1 H),8.11(s,1 H),7.95(td,1 H),7.81(d,1 H),7.46(d,1 H),7.37-7.43(m,1 H),6.92-6.96(m,1 H),6.83-6.89(m,1 H),6.71-6.77(m,1 H),6.63-6.71(m,1 H),6.48-6.56(m,1 H),6.38-6.46(m,1 H),6.36-7.36(m,2H),2.39(s,3 H),1.94(d,3 H).
實施例90：3-[4-胺基-1-(1-{3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚
類似實施例85製備，始於粗產物3-碘-1-(1-{3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W8(0.325克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.095克，0.61毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.032克，0.027毫莫耳)於DME(20毫升)，乙醇(3.8毫升)及飽和水性碳酸鈉(7.6毫升)，於80℃加熱4小時。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=94：6)獲得標題化合物呈白色固體(0.074克)。MS/ESI+ 570.2[MH]+，Rt=1.02min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.15(s,1 H),8.13(s,1 H),7.94(d,1 H),7.46(d,1 H),7.03(d,1 H),6.99(d,1 H),6.87-6.91(m,1 H),6.80-6.86(m,1 H),6.71-6.78(m,1 H),6.61-6.68(m,2 H),6.56-6.61(m,1 H),6.50-7.43(m,2H),6.30(q,1 H),3.63-3.73(m,2 H),3.52-3.61(m,4 H),2.35-3.45(m,4 H),1.85(d,3 H).
實施例91：3-[4-胺基-1-(1-{3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚
類似實施例85製備，始於3-碘-1-(1-{3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W9(0.320克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.094克，0.60毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.032克，0.027毫莫耳)於DME(21毫升)，乙醇(3.9毫升)及飽和水性碳酸鈉(7.5毫升)，於80℃加熱4小時。於後續處理之後，粗產物於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物呈淡黃色固體(0.057克)。MS/ESI+ 564.0[MH]+，Rt=3.89min(方法D)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.18(br.s.,1 H),8.14(s,1 H),7.81(d,1 H),7.45(d,1 H),7.30-7.40(m,4 H),6.86-6.89(m,1 H),6.79-6.85(m,1 H),6.63-6.73(m,3 H),6.46-6.51(m,1 H),6.32-7.30(m,2H),6.25(q,1 H),3.57-3.66(m,4 H),3.50(s,2 H),2.33-2.42(m,4 H),1.84(d,3 H).
實施例92：3-{4-胺基-1-[1-(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚
類似實施例85製備，始於1-[1-(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W10(0.188克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.060克，0.38毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.020克，0.017毫莫耳)於DME(13毫升)，乙醇(2.4毫升)及飽和水性碳酸鈉(4.8毫升)，於80℃加熱4小時。於後續處理之後，粗產物於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)。要求於鹼性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法F)獲得標題化合物呈黃色固體(0.022克)。MS/ESI+ 522.3[MH]+，Rt=1.04min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.38(br.s.,1 H),8.14(s,1 H),7.83(d,1 H),7.44(d,1 H),7.34-7.39(m,4 H),6.87(br.s.,1 H),6.76-6.82(m,1 H),6.59-6.73(m,3 H),6.46-6.52(m,1 H),6.23(q,1 H),6.17-7.30(m,2H),3.43(s,2 H),2.18(s,6 H),1.83(d,3 H).
實施例93：3-{4-胺基-1-[1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚
類似實施例85製備，始於1-[1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W11(0.091克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.029克，0.187毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.010克，0.009毫莫耳)於DME(6.3毫升)，乙醇(1.2毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.3毫升)，於80℃加熱4小時。於後續處理之後，粗產物於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)。要求於鹼性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法F)獲得標題化合物呈白色固體(0.032克)。MS/ESI+ 522.3[MH]+，Rt=1.07min(方法C)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.19(s,1 H),8.15(s,1 H),7.82(d,1 H),7.40-7.49(m,2 H),7.28-7.36(m,2 H),7.23(br.s.,1 H),6.88-6.92(m,1 H),6.82-6.87(m,1 H),6.64-6.74(m,3 H),6.48-6.54(m,1 H),6.20(q,1 H),5.16-7.49(m,2H),3.39(br.s.,2 H),2.14(s,6 H),1.84(d,3 H).
實施例94：3-(4-胺基-1-{1-[3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於3-碘-1-{1-[3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W12(0.042克，0.086毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.015克，0.095毫莫耳)及Pd(PPh3)4(5.0毫克，0.0043毫莫耳)於DME(3.5毫升)，乙醇(0.62毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.2毫升)，於80℃加熱4小時。於後續處理之後，粗產物於28克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=94：6)獲得標題化合物呈白色固體(0.016克)。MS/ESI+ 472.3[MH]+，Rt=0.90min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.20(br.s.,1 H),9.29(s,1 H),8.15(s,1 H),8.02(s,1 H),7.89(d,1 H),7.51(d,1 H),6.89-6.92(m,1 H),6.78-6.88(m,2 H),6.72(s,1 H),6.59-6.69(m,2 H),6.22(q,1 H),6.12-7.72(m,2H),1.88(d,3 H).
實施例95：1-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)吡咯啶-2-酮
類似實施例85製備，始於1-[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]吡咯啶-2-酮W13(0.034克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.012克，0.076毫莫耳)及Pd(PPh3)4(4.0毫克，0.003毫莫耳)於DME(2.8毫升)，乙醇(0.50毫升)及飽和水性碳酸鈉(0.95毫升)，於80℃加熱4小時；加入額外(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.012克，0.076毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.004克，0.003毫莫耳)及混合物於同溫加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於2克二氧化矽-NH卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=94：6)。要求於鹼性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法F)獲得標題化合物呈桃色固體(非對映異構物之混合物，藉1H NMR比約65/35)(0.004克)。MS/ESI+ 472.3[MH]+，Rt=0.78min(方法C)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.38(br.s.,1 H),8.27(s,1 H),7.86(d,1 H),7.41-7.45(m,1 H),6.82-6.88(m,1 H),6.70-6.81(m,2H),6.53-6.64(m,3 H),6.39-7.50(m,2 H),6.11(q,1 H),3.57-3.63(m,1 H),2.90-2.97(m,1 H),2.38-2.56(m,2 H),2.12-2.20(m,1 H),1.84-1.94(m,4 H).光譜述及最豐富之異構物。
實施例96：3-(4-胺基-1-{1-[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於粗產物3-碘-1-{1-[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 W15(0.060克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.027克，0.17毫莫耳)及Pd(PPh3)4(7.0毫克，0.006毫莫耳)於DME(12毫升)，乙醇(1.8毫升)及飽和水性碳酸鈉(3.42毫升)，於80℃加熱2小時。於後續處理之後，粗產物於二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=97：3)；要求於10克二氧化矽凝膠Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術進一步純化(DCM至DCM：甲醇=97：3)獲得標題化合物(0.010克)。MS/ESI+ 467.2[MH]+，Rt=0.73min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.21(s,1 H),8.71-8.75(m,1 H),8.25-8.32(m,2 H),8.13(s,1 H),8.00-8.04(m,1 H),7.92(td,1 H),7.31-7.36(m,1 H),7.04(q,1 H),6.88-6.98(m,2 H),6.79(dd,1 H),6.65-6.71(m,1 H),6.59(s,1 H),6.40-7.50(m,2H),1.95(d,3 H).
實施例97：3-(4-胺基-1-{[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於3-碘-1-{[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W16(0.020克，0.043毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(7.3毫克，0.047毫莫耳)及Pd(PPh3)4(2.5毫克，0.0022毫莫耳)於DME(4.5毫升)，乙醇(0.65毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.2毫升)，於80℃加熱隔夜。加入額外(3-氟-5-羥基苯 基)二羥硼酸(7.3毫克，0.047毫莫耳)及Pd(PPh3)4(2.5毫克，0.0022毫莫耳)及又持續加熱2小時。於後續處理之後，粗產物於二氧化矽-NH Biotage SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=85：15)獲得標題化合物(0.012克)。MS/ESI+ 452.2[MH]+，Rt=0.78min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.17(br.s.,1 H),8.91-8.95(m,1 H),8.75-8.80(m,1 H),8.28(s,1 H),7.93-8.03(m,2 H),7.44(d,1 H),7.36-7.42(m,1 H),6.90-6.93(m,1 H),6.79-6.89(m,2 H),6.61-6.70(m,2 H),6.35-7.46(m,2H),6.26(s,1 H),5.79(s,2 H).
實施例98：3-(4-胺基-1-{[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於3-碘-1-{[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W17(0.035克，0.075毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.015克，0.097毫莫耳)及Pd(PPh3)4(4.3毫克，0.0037毫莫耳)於DME(7.5毫升)，乙醇(1.2毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.1毫升)，於80℃加熱隔夜。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=80：20)獲得標題化合物(0.011克)。MS/ESI+ 452.3[MH]+，Rt=0.74min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.18(br.s.,1 H),8.84(d,1 H),8.63-8.66(m,1 H),8.26(s,1 H),8.04-8.09(m,1 H),8.01(d,1 H),7.54-7.59(m,1 H),7.44(d,1 H),6.88-6.91(m,1 H),6.81-6.87(m,1 H),6.74-6.80(m,1 H),6.63-6.70(m,1 H),6.54-6.60(m,1 H),6.45(s,1 H),6.20-7.53(m,2H),5.59(s,2 H).
實施例99：3-(4-胺基-1-{[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於3-碘-1-{[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W18(0.055克，0.118毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.020克，0.130毫莫耳)及Pd(PPh3)4(6.8毫克，0.006毫莫耳)於DME(8毫升)，乙醇(1.2毫升)及飽和水性碳酸鈉(2.2毫升)，於80℃加熱隔夜。加入額外(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(1當量)及Pd(PPh3)4(6.8毫克，0.006毫莫耳)及又持續加熱2小時。於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)；要求於SCX卡匣(1克)上進一步純化，以1M氨於甲醇洗提獲得標題化合物(0.009克)。MS/ESI+ 452.3[MH]+，Rt=0.61min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.19(br.s.,1 H),8.70-8.76(m,2 H),8.21-8.31(m,2 H),7.71-7.77(m,2 H),7.43-7.49(m 1 H),6.89-6.93(m,1 H),6.77-6.88(m,2 H),6.59-6.70(m,2 H),6.40(s,1 H),6.00-7.70(m,2H),5.66(s,2 H).
實施例100：3-(4-胺基-1-{[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例85製備，始於3-碘-1-{[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W19(0.026克，0.05毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.0113克，0.072毫莫耳)及Pd(PPh3)4(2.9毫克，0.0025毫莫耳)於DME(5毫升)，乙醇(0.75毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.42毫升)，於80℃加熱3小時。於後續處理之後，粗產物於10克Biotage二氧化矽凝膠SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物(0.012克)。MS/ESI+ 453.3[MH]+，Rt=0.66min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.20(s,1 H),8.74-8.77(m,1 H),8.50(d,1 H),8.30-8.34(m,1 H),8.23(s,1 H),7.93-8.00(m,2 H),7.32-7.38(m,1 H),6.90-6.95(m,1 H),6.85-6.91(m,1 H),6.81(dd,1 H),6.63-6.69(m,1 H),6.20-7.77(m,2 H),6.12(s,1 H),6.06(s,2 H).
實施例101：3-(4-胺基-1-{1-[3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
於4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁酯X(0.021克，0.037毫莫耳)於DCM(0.5毫升)之溶液內，於0℃徐緩加入三氟乙酸(0.017毫升，0.22毫莫耳)，及溶液於室溫攪拌3日。混合物分溶於飽和水性碳酸氫鈉溶液及DCM間，水相以DCM：甲醇(5：1)混合物進一步萃取，組合有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物於1克C-18卡匣藉反相急速層析術進一步純化(水+0.1%甲酸：乙腈+0.1%甲酸=95：5至50：50)。要求於鹼性條件下藉反相半製備性MDAP進一步純化(方法F)獲得標題化合物呈橙色固體(2毫克)。MS/ESI+ 570.2[MH]+，Rt=1.17min(方法C)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ ppm 8.27(s,1 H),7.83(d,1 H),7.33(d,1 H),6.87-6.90(m,1 H),6.80-6.85(m,1 H),6.59-6.66(m,3 H),6.46(t,1 H),6.37(q,1 H),5.73-5.78(m,1 H),3.35-3.38(m,2 H),2.90-2.98(m,1 H),2.80-2.90(m,1 H),2.25-2.35(m,1 H),1.94-2.05(m,4 H).
因與甲醇化學交換故OH、NH及NH2為不可見。
實施例102：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060克，0.125毫莫耳)，丙炔醇(0.036毫升，0.625毫莫耳)，CuI(8.3毫克，0.044毫莫耳)及二乙基胺(0.13毫升，1.25毫莫耳)於DMF(0.5毫升)之混合物經除氣，然後加入Pd(PPh3)2Cl2(0.015克，0.021毫莫耳)及反應於室溫攪拌2小時。混合物以乙酸乙酯稀釋及通過Celite墊過濾；濾液以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物於11克Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)。要求於SCX(1克)卡匣上以1M氨於甲醇洗提進一步純化獲得標題化合物(9.7毫克)。MS/ESI+ 410.3[MH]+，Rt=0.67min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.71-8.75(m,1 H),8.64(d,1 H),8.15(s,1 H),7.93(td,1 H),7.72(d,1 H),7.51(d,1 H),7.34-7.39(m,1 H),6.79-6.86(m,1 H),6.57-6.66(m,2 H),6.44(q,1 H),6.00-8.00(m,2H),5.45(t1 H),4.40(d,2 H),1.87(d,3 H).
實施例103：5-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺
於N-[5-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]胺基甲酸第三丁酯Y(0.060克，0.108毫莫耳)於DCM(2毫升)之溶液內，於0℃徐緩加入TFA(0.050毫升，0.650毫莫耳)及然後反應於室溫攪拌3小時。加入額外加入TFA(0.648毫莫耳)於反應混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物及粗產物於12克Biotage C18 SNAP卡匣藉反相急速層析術純化(水+0.1%甲酸：乙腈+0.1%甲酸=95：5至70：30)獲得標題化合物(0.014克)。MS/ESI+ 454.3[MH]+，Rt=0.59min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.72-8.76(m,1 H,)8.64(d,1 H),8.15(s,1 H),7.94(td,1 H),7.75(d,1 H),7.49(d,1 H),7.35-7.40(m,1 H),7.29(s,1 H),7.27(br.s,2 H),6.99(br.s.,2 H),6.78-6.85(m,1 H),6.65(s,1 H),6.57-6.63(m,1 H),6.42(q,1 H),1.88(d,3 H).
下表所見實施例104-116、118-123、125-142、146-148及150可遵照如用於實施例85之類似程序從如下報告之合宜中間產物製備。
實施例117：3-(4-胺基-1-{1-[3-(5-{[貳(2-羥基乙基)胺基]甲基}吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
粗產物3-碘-1-[1-(3-{5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二-7-吖-3,11-二矽十三碳烷-7-基)甲基]吡啶-2-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W32(0.214克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.044克，0.285毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.015克，0.013毫莫耳)於DME(9.3毫升)，乙醇(1.7毫升)及飽和水性碳酸鈉(3.5毫升)之混合物於80℃加熱3小時。該混合物分溶於水與DCM間，及水相以DCM萃取；組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解於水性HCl於乙醇之1M溶液(自水性37% HCl於乙醇製備)(3.5毫升)及混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下去除揮發物及粗產物溶解於甲醇，注入至SCX卡匣(1克)上，以甲醇洗滌及然後以1M氨於甲醇洗提。鹼性洗提分經蒸發，殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=85：15)獲得標題化合物呈黃色固體(0.040克)。MS/ESI+ 583.3[MH]+，Rt=0.62min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.18(s,1 H),8.65-8.68(m,1 H),8.60(d,1 H),8.17(s,1 H),7.87(dd,1 H),7.70(d,1 H),7.46-7.50(m,1 H),6.90-6.93(m,1 H),6.83-6.89(m,1 H),6.76-6.82(m,1 H),6.64-6.69(m,2 H),6.55-6.61(m,1 H),6.49(q,1 H),6.20-7.30(m,2 H),4.43(t,2 H),3.76(s,2 H),3.46-3.56(m,4 H),2.60(t,4 H),1.90(d,3 H).
實施例124：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
步驟1：3-{3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氟苯基}-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺124a
於1-[3-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)吲-2-基]乙-1-醇M41(0.065克，0.21毫莫耳)，3-{3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氟苯基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺AA7(0.091克，0.25毫莫耳)及PPh3(0.072克，0.27毫莫耳)於無水THF(3毫升)之混合物內，逐滴添 加DIAD(0.049毫升，0.25毫莫耳)於THF(1毫升)之溶液及反應於室溫攪拌1小時。去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得粗產物標題化合物(0.100克)其未經任何額外純化即供使用。MS/ESI+ 648.4[MH]+，Rt=1.56(方法A)。
步驟2：3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚124
於粗產物3-{3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-氟苯基}-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺124a(0.100克)於THF(1.7毫升)之溶液內，加入氟化四丁基銨1M於THF之溶液(0.23毫升，0.23毫莫耳)，及所得混合物於室溫攪拌30分鐘，然後以DCM稀釋及以飽和水性氯化銨溶液淬熄。分離各相，有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=98：3)。所得產物藉製備性TLC進一步純化(DCM：MeOH=95：5)獲得標題化合物(4.5毫克)。MS/ESI+ 534.3[MH]+，Rt=1.00(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.23(br.s.,1 H),8.58-8.61(m,1 H),8.12(s,1 H),7.74-7.83(m,2 H),7.64-7.69(m,1 H),7.47-7.51(m,1 H),7.29-7.34(m,1 H),7.13-7.18(m,1 H),6.73-6.81(m,2 H),6.67-6.72(m,1 H),6.64(dt,1 H),6.31(q,1 H),6.00-7.73(m,2 H),1.91(d,3 H).
實施例143：3-(4-胺基-1-{1-[3-({9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基}甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
步驟1：9-[(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)甲基]-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯143a
類似實施例85製備，始於粗產物9-{[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]甲基}-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯W56(0.370克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.129克，0.828毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.032克，0.028毫莫耳)於DME(18毫升)，乙醇(3毫升)及飽和水性碳酸鈉(5.5毫升)，於80℃加熱隔夜；於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=95：5)獲得標題化合物 (0.017克，0.026毫莫耳)。MS/ESI+ 655.5[MH]+，Rt=1.46min(方法J)。
步驟2：3-(4-胺基-1-{1-[3-({9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基}甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚143
9-[(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)甲基]-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯143a(17毫克，0.026毫莫耳)及1M於THF LiAlH4(0.156毫升，0.156毫莫耳)於無水THF(8毫升)之混合物於氮下於65℃攪拌2小時。反應冷卻至0℃，加入硫酸鈉十水合物及混合物於室溫攪拌0.5小時，然後過濾出固體及濾液經蒸發。所得粗產物於二氧化矽NH卡匣上藉層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物呈白色固體(5毫克)。MS/ESI+ 569.6[MH]+，Rt=1.09min(方法J)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.20(br.s.,1 H),8.29(s,1 H),8.08(d,1 H),7.39(d,1 H),6.75-6.87(m,2 H),6.60-6.71(m,3 H),6.55(t,1 H),6.36(q,1 H),6.85(br.s,2 H),3.82(d,1 H),3.67(d,1 H),2.12-2.22(m,4 H),2.09(s,3 H),1.90(d,3 H),1.85-2.03(m,4 H),1.10-1.29(m,8 H).
實施例144：3-(4-胺基-1-{1-[3-({7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基}甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
步驟1：2-[(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)甲基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯144a
類似實施例85製備，始於粗產物2-{[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]甲基}-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯W57(0.056克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.027克，0.174毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.010克，0.0087毫莫耳)於DME(4毫升)，乙醇(0.5毫升)及飽和水性碳酸鈉(1.4毫升)，於80℃加熱隔夜；於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=85：15)獲得標題化合物呈淡褐色固體(0.024克，0.038毫莫耳)。MS/ESI+ 627.6[MH]+，Rt=0.77min(方法A)。
步驟2：3-(4-胺基-1-{1-[3-({7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基}甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚144
類似實施例143步驟2製備，始於2-[(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)甲基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯144a(24毫克，0.038毫莫耳)，於65℃加熱隔夜，及於二氧化矽-NH卡匣上藉層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物呈白色固體(6毫克)。MS/ESI+ 541.5[MH]+，Rt=0.88min(方法J)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.15(br.s.,1 H),8.30(s,1 H),8.11(d,1 H),7.39(d,1 H),6.85-6.91(m,1 H),6.78-6.83(m,1 H),6.60-6.71(m,3 H),6.51-6.57(m,1 H),6.41(q,1 H),6.32-8.39(m,2 H),3.69-4.07(m,2 H),2.52-2.63(m,4 H),1.80-2.22(m,10 H),1.36-1.51(m,4 H).
實施例145：3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}吲-2-基)乙基]-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚
步驟1：(3aR,6aS)-5-[(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸第三丁酯145a
類似實施例85製備，始於粗產物(3aR,6aS)-5-{[2-(1-{4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲-3-基]甲基}-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸第三丁酯W58(0.152克)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.041克，0.266毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.014克，0.012毫莫耳)於DME(8.6毫升)，乙醇(1.6毫升)及飽和水性碳酸鈉(3.3毫升)，於80℃加熱3小時；於後續處理之後，粗產物於Biotage二氧化矽-NH SNAP卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物呈黃色固體(0.032克)。MS/ESI+ 613.3[MH]+，Rt=1.23min(方法C)。
步驟2：3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}吲-2-基)乙基]-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚145
類似實施例143步驟2製備，始於(3aR,6aS)-5-[(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸第三丁酯145a(18毫克，0.029毫莫耳)，於65℃加熱隔夜，及於二氧化矽-NH卡匣上藉層析術純化(DCM：甲醇=99：1至90：10)獲得標題化合物呈玻璃狀固體(2.8毫克)。MS/ESI+ 527.3[MH]+，Rt=0.99min (方法C)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.28(s,1 H),8.17(d,1 H),7.34(d,1 H),6.86-6.89(m,1 H),6.80-6.85(m,1 H),6.59-6.71(m,3 H),6.42-6.53(m,2 H),3.84-4.09(m,2 H),2.74-2.88(m,2 H),2.52-2.69(m,2 H),2.28-2.39(m,2 H),2.27(s,3 H),2.18-2.24(m,1 H),1.99(d,3 H),1.96-2.16(m,3 H).
實施例149：3-(4-胺基-1-{1-[3-(1-{2-[貳(2-羥基乙基)胺基]乙基}-1H-吡唑-3-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
類似實施例117製備，始於3-碘-1-[1-(3-{1-[2-(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二-7-吖-3,11-二矽十三碳烷-7-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W62(0.180克)及(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(39.7毫克，0.25毫莫耳)。於後續處理之後，粗產物溶解於甲醇及注入至SCX卡匣(10克)上，以甲醇洗滌，及然後以1M氨於甲醇洗提。鹼性洗提分經蒸發及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM至DCM：甲醇=90：10)獲得標題化合物呈黃色固體(8.7毫克)。MS/ESI+ 586.5[MH]+，Rt=0.63min(方法A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.69-8.73(m,1H),8.22(s,1H),7.97(d,1 H),7.41-7.45(m,1H),6.94-6.97(m,1 H),6.87-6.92(m,1 H),6.78(d,1 H),6.69-6.75(m,1 H),6.66(dt,1 H),6.56-6.62(m,2 H),6.50(q,1 H),6.46-7.30(m,2 H),4.19-4.43(m,4 H),3.39(t,4 H),2.99(t,2 H),2.60(t,4 H),1.88(d,3 H).
實施例93a(對映異構物1)及
實施例93b(對映異構物2)：3-{4-胺基-1-[1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚
實施例93描述之外消旋物3-{4-胺基-1-[1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚(0.330克)溶解於乙醇/甲醇1/1(140毫升)及藉對掌製備性液相層析術接受對掌光學分割。條件：管柱：Chiralpak AD-H(25x3.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)85/15% v/v；UV檢測：220奈米；流速：34毫升/分鐘；注入：10.8毫克。
獲得化合物93a為第一洗提出之對映異構物呈淡褐色固體(0.105克)。MS/ESI+ 522.3[MH]+，Rt=0.70min(方法A)。對掌HPLC方法K：Rt=7.3min，100% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.16(br.s.,1 H),8.14(s,1 H),7.78-7.83(m,1 H),7.40-7.48(m,2 H),7.28-7.34(m,2 H),7.22(s,1 H),6.88-6.92(m,1 H),6.80-6.87(m,1 H),6.62-6.74(m,3 H),6.54-8.10(m,2 H),6.47-6.53(m,1 H),6.20(q,1 H),3.32-3.40(m,2 H),2.12(s,6 H),1.83(d,3 H).
獲得化合物93b為第二洗提出之對映異構物呈淡褐色固體(0.103克)。MS/ESI+ 522.3[MH]+，Rt=0.69min(方法A)。對掌HPLC方法K：Rt=10.5min，100% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.15(br.s.,1 H),8.14(s,1 H),7.78-7.83(m,1 H),7.40-7.48(m,2 H),7.28-7.34(m,2 H),7.22(s,1 H),6.88-6.92(m,1 H),6.80-6.87(m,1 H),6.62-6.74(m,3 H),6.54-8.10(m,2 H),6.47-6.53(m,1 H),6.20(q,1 H),3.32-3.40(m,2 H),2.12(s,6 H),1.83(d,3 H).
實施例108a(對映異構物1)及
實施例108b(對映異構物2)：3-[4-胺基-1-(1-{3-[5-(啉-4-基甲基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚
實施例108描述之外消旋物3-[4-胺基-1-(1-{3-[5-(啉-4-基甲基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚(0.063克)溶解於乙醇(8毫升)及藉對掌製備性液相層析術 接受對掌光學分割。條件：管柱：Chiralpak AD-H(25x2厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)70/30% v/v；UV檢測：220奈米；流速：14毫升/分鐘；注入：9毫克。
獲得化合物108a為第一洗提出之對映異構物(23毫克)。MS/ESI+ 565.4[MH]+，Rt=0.65min(方法A)。對掌HPLC方法L：Rt=12.8min，100% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.18(br.s.,1 H),8.57-8.62(m,2 H),8.17(s,1 H),7.77(dd,1 H),7.68(d,1 H),7.48-7.53(m,1 H),6.86-6.90(m,1 H),6.77-6.86(m,2 H),6.71(s,1 H),6.66(dt,1 H),6.57-6.63(m,1 H),6.52(q,1 H),6.10-7.44(m,2 H),3.59-3.65(m,4 H),3.51-3.59(m,2 H),2.36-2.44(m,4 H),1.92(d,3 H).
獲得化合物108b為第二洗提出之對映異構物(19毫克)。MS/ESI+ 565.4[MH]+，Rt=0.64min(方法A)。對掌HPLC方法L：Rt=16.0min，97.6% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.20(br.s.,1 H),8.57-8.62(m,2 H),8.17(s,1 H),7.77(dd,1 H),7.68(d,1 H),7.48-7.53(m,1 H),6.86-6.90(m,1 H),6.77-6.86(m,2 H),6.71(s,1 H),6.66(dt,1 H),6.57-6.63(m,1 H),6.52(q,1 H),6.10-7.44(m,2 H),3.59-3.66(m,4 H),3.51-3.59(m,2 H),2.36-2.45(m,4 H),1.92(d,3 H).
實施例114a(對映異構物1)及
實施例114b(對映異構物2)：3-{4-胺基-1-[1-(3-{5-[(4-甲基哌-1-基)甲基]吡啶-2-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚
實施例114描述之外消旋物3-{4-胺基-1-[1-(3-{5-[(4-甲基哌-1-基)甲基]吡啶-2-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚(0.266克)溶解於10毫升乙醇+4毫升正己烷及藉對掌製備性液相層析術接受對掌光學分割。條件：管柱：Chiralpak AD-H(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)80/20% v/v；UV檢測：220奈米；流速：18毫升/分鐘；注入：28.5毫克。
獲得化合物114a為第一洗提出之對映異構物呈黃色固體(0.091克)。MS/ESI+ 578.4[MH]+，Rt=0.64min(方法A)。對掌HPLC方法M：Rt=8.8min，100% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.18(br.s.,1 H),8.54-8.60(m,2 H),8.15(s,1 H),7.72(dd,1 H),7.64(d,1 H),7.47-7.51(m,1 H),6.86-6.89(m,1 H),6.76-6.84(m,2 H),6.69(s,1 H),6.64(dt,1 H),6.55-6.60(m,1 H),6.51(q,1 H),6.10-7.30(m,2 H),3.48-3.58(m,2 H),2.22-2.49(m,8 H),2.16(s,3 H),1.90(d,3 H).
獲得化合物114b為第二洗提出之對映異構物呈黃色固體(0.091克)。MS/ESI+ 578.4[MH]+，Rt=0.64min(方法A)。對掌HPLC方法M：Rt=15.3min，100% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.17(br.s.,1 H),8.54-8.60(m,2 H),8.15(s,1 H),7.72(dd,1 H),7.64(d,1 H),7.47-7.51(m,1 H),6.86-6.89(m,1 H),6.76-6.84(m,2 H),6.69(s,1 H),6.64(dt,1 H),6.55-6.60(m,1 H),6.51(q,1 H),6.10-7.30(m,2 H),3.48-3.58(m,2 H),2.22-2.49(m,8 H),2.16(s,3 H),1.90(d,3 H).
實施例117a(對映異構物1)及
實施例117b(對映異構物2)：3-(4-胺基-1-{1-[3-(5-{[貳(2-羥基乙基)胺基]甲基}吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚
實施例117描述之外消旋物3-(4-胺基-1-{1-[3-(5-{[貳(2-羥基乙基)胺基]甲基}吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚(0.030克)溶解於3毫升(乙醇/正己烷1/1)及藉對掌製備性液相層析術接受對掌光學分割。條件：管柱：Chiralpak AD-H(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；UV檢測：220奈米；流速：17毫升/分鐘；注入：8毫克。
獲得化合物117a為第一洗提出之對映異構物(0.012 克)。MS/ESI+ 583.4[MH]+，Rt=0.60min(方法A)。對掌HPLC方法N：Rt=5.3min，100% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.75-10.50(m,1 H),8.65-8.68(m,1 H),8.58-8.62(m,1 H),8.17(s,1 H),7.87(dd,1 H),7.70(d,1 H),7.46-7.50(m,1 H),6.88-6.91(m,1 H),6.76-6.86(m,2 H),6.62-6.68(m,2 H),6.55-6.61(m,1 H),6.49(q,1 H),6.20-7.30(m,2 H),4.45(br.s.,2 H),3.76(s,2 H),3.51(t,4 H),2.60(t,4 H),1.90(d,3 H).
獲得化合物117b為第二洗提出之對映異構物(0.012克)。MS/ESI+ 583.4[MH]+，Rt=0.60min(方法A)。對掌HPLC方法N：Rt=7.7min，100% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.17(s,1 H),8.65-8.68(m,1 H),8.58-8.62(m,1 H),8.17(s,1 H),7.87(dd,1 H),7.70(d,1 H),7.46-7.50(m,1 H),6.90-6.93(m,1 H),6.84-6.89(m,1 H),6.76-6.82(m,1 H),6.64-6.69(m,2 H),6.55-6.61(m,1 H),6.49(q,1 H),6.20-7.30(m,2 H),4.43(t,2 H),3.76(s,2 H),3.47-3.55(m,4 H),2.60(t,4 H),1.90(d,3 H).
實施例121a(對映異構物1)及
實施例121b(對映異構物2)：4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮
實施例121描述之外消旋物4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮(0.225克)溶解於50毫升(乙醇/正己烷1/1)及藉對掌製備性液相層析術接受對掌光學分割。條件：管柱：Chiralpak IC(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；UV檢測：220奈米；流速：19毫升/分鐘；注入：22毫克。
獲得化合物121a為第一洗提出之對映異構物(0.074克)。MS/ESI+ 595.4[MH]+，Rt=0.67min(方法J)。對掌HPLC方法O：Rt=14.9min，98% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.17(br.s.,1 H),8.16(s,1 H),8.02-8.06(m,1 H),7.73(d,1 H),7.45-7.50(m,1 H),6.89-6.92(m,1 H),6.84-6.89(m,1 H),6.75-6.81(m,1 H),6.63-6.71(m,2 H),6.57-6.63(m,1 H),6.42-6.46(m,1 H),6.29-6.37(m,2 H),6.00-7.40(m,2 H),3.98-4.05(m,2 H),3.54-3.62(m,4 H),2.55-2.61(m,2 H),2.43-2.50(m,4 H),1.89(d,3 H).
獲得化合物121b為第二洗提出之對映異構物(0.076克)。MS/ESI+ 595.4[MH]+，Rt=0.64min(方法J)。對掌HPLC方法 O：Rt=17.9min，98% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(br.s.,1 H),8.16(s,1 H),8.02-8.06(m,1 H),7.73(d,1 H),7.45-7.50(m,1 H),6.89-6.92(m,1 H),6.84-6.89(m,1 H),6.75-6.81(m,1 H),6.63-6.71(m,2 H),6.57-6.63(m,1 H),6.42-6.46(m,1 H),6.29-6.37(m,2 H),6.00-7.40(m,2 H),3.98-4.06(m,2 H),3.54-3.62(m,4 H),2.55-2.62(m,2 H),2.43-2.50(m,4 H),1.89(d,3 H).
實施例127a(對映異構物1)及
實施例127b(對映異構物2)：2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}-3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-1-甲腈
實施例127描述之外消旋物2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}-3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-1-甲腈(0.146克)溶解於7毫升乙醇/正己烷1/1及藉對掌製備性液相層析術接受對掌光學分割。條件：管柱：Chiralpak AD-H(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；UV檢測：220奈米；流速：17毫升/分鐘；注入：10.4毫克。
獲得化合物127a為第一洗提出之對映異構物(53.7毫克)。MS/ESI+ 547.4[MH]+，Rt=0.64min(方法A)。對掌HPLC方法 P：Rt=5.7min，100% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(br.s.,1 H),8.12(s,1 H),7.89(d,1 H),7.67(d,1 H),7.43-7.49(m,1 H),7.37-7.42(m,1 H),7.27-7.33(m,1 H),7.17-7.26(m,2 H),6.84-6.92(m,3 H),6.64(dt,1 H),6.17(q,1 H),6.10-7.80(m,2 H),3.30-3.40(m,2 H),2.10(s,6 H),1.93(d,3 H).
獲得化合物127b為第二洗提出之對映異構物(52.8毫克)。MS/ESI+ 547.3[MH]+，Rt=0.64min(方法A)。對掌HPLC方法P：Rt=7.5min，99.6% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(br.s.,1 H),8.12(s,1 H),7.89(d,1 H),7.67(d,1 H),7.43-7.49(m,1 H),7.37-7.42(m,1 H),7.27-7.33(m,1 H),7.17-7.26(m,2 H),6.84-6.92(m,3 H),6.64(dt,1 H),6.17(q,1 H),6.10-7.80(m,2 H),3.30-3.40(m,2 H),2.10(s,6 H),1.93(d,3 H).
實施例133a(對映異構物1)及
實施例133b(對映異構物2)：4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮
實施例133描述之外消旋物4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5- 羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮(55.0毫克)溶解於11毫升乙醇及藉對掌製備性液相層析術接受對掌光學分割。條件：管柱：Chiralpak IC(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)70/30% v/v；UV檢測：220奈米；流速：15毫升/分鐘；注入：5毫克。
獲得化合物133a為第一洗提出之對映異構物(17.3毫克)。MS/ESI+ 553.5[MH]+，Rt=0.63min(方法A)。對掌HPLC方法Q：Rt=7.7min，100% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.17(br.s.,1 H),8.16(s,1 H),8.04(d,1 H),7.72(d,1 H),7.45-7.49(m,1 H),6.90-6.92(m,1 H),6.84-6.89(m,1 H),6.75-6.81(m,1 H),6.63-6.70(m,2 H),6.57-6.62(m,1 H),6.45(d,1 H),6.28-6.36(m,2 H),6.00-7.40(m,2 H),3.99(t,2 H),2.51-2.55(m,2 H),2.22(s,6 H),1.89(d,3 H).
獲得化合物133b為第二洗提出之對映異構物(19.7毫克)。MS/ESI+ 553.5[MH]+，Rt=0.63min(方法A)。對掌HPLC方法Q：Rt=8.9min，96.8% ee。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(br.s.,1 H),8.16(s,1 H),8.04(d,1 H),7.72(d,1 H),7.45-7.49(m,1 H),6.90-6.92(m,1 H),6.84-6.89(m,1 H),6.75-6.81(m,1 H),6.63-6.70(m,2 H),6.57-6.62(m,1 H),6.45(d,1 H),6.28-6.36(m,2 H),6.00-7.40(m,2 H),3.99(t,2 H),2.51-2.55(m,2 H),2.22(s,6 H),1.89(d,3 H).
本發明化合物之藥理活性 於不含細胞檢定分析中PI3K酶抑制活性之試管試驗測定
人類重組蛋白質PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ係購自Millipore Ltd(Billerica,MA)。化合物以0.5mM溶解於DMSO，且使用ADP-GloTM激酶檢定分析(Promega,Madison WI)根據製造商之 指示於不同濃度測試其活性。
簡言之，激酶反應係於384孔白孔板(Greiner Bio-One GmbH,Frickenhausen)進行。各孔載荷有0.1微升測試化合物及2.5微升2x反應緩衝液(40mM Tris pH7.5，0.5mM EGTA，0.5mM Na3VO4，5mM β-甘油磷酸酯，0.1毫克/毫升BSA，1mM DTT)含有50μM PI及PS酶基質(L-α-磷脂肌醇鈉鹽及L-α-磷脂基-L絲胺酸，Sigma-Aldrich,St.Louis MO)及PI3K重組蛋白質(PI3Kγ 0.25奈克/微升，PI3Kδ 1奈克/微升，PI3Kα 0.125奈克/微升，PI3Kβ 1奈克/微升)。
反應始於添加2.5微升2x ATP溶液至各孔(終濃度：PI3Kγ ATP 30μM；PI3Kδ ATP 80μM；PI3Kα ATP 50μM；PI3Kβ ATP 100μM)及於室溫培養60分鐘。隨後，使用5微升ADP-GloTM試劑培養各個激酶反應40分鐘，允許耗盡未被消耗的ATP。然後於各孔內添加激酶檢測試劑(10微升)以將ADP轉成ATP，及允許使用蟲螢光素酶/蟲螢光素反應測量新合成的ATP。培養60分鐘後，使用Wallac EnVision®多標籤讀取器(PerkinElmer,Waltham MA)測量發光信號。
曲線匹配及IC50計算係使用四參數邏輯模型於針對Microsoft Excel(Microsoft,Redmont,WA)的XLfit(IDBS,Guilford,UK)中進行。
依據本發明之代表性化合物顯示IC50<1μM，有些甚至低於10nM，特別於此處前文描述之PI3Kδ抑制檢定分析。
個別化合物之結果提供於表1。
表1：於不含細胞檢定分析中PI3K酶抑制活性之試管試驗測定
其中該等化合物係就其對PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ之抑制活性之強度根據後述分類：
+++：IC50<10nM
++：IC50於10-1000nM之範圍
+：IC50>1000nM

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中X1、X2、X3、及X4全部皆為CH基或X1、X2、X3、及X4中之至少一者為氮原子而其它者為CH基；各個R當存在時係選自於由下列所組成之組群：-OR5、-SR5、-S(O)q-R7、鹵素、-NR10R11、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C6)烯基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C6)烯基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基；R1係選自於由下列所組成之組群：-H、-OR6、-SR6、-S(O)q-R8、鹵素、-NR12R13、-CN、-C(O)NR12R13、-C(O)OR16、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C6)烯基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係 選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-NR22R23、-(CH2)nNR22R23、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)胺基烷氧基(C3-C6)雜環烷基氧基或(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基；R2係選自於由下列所組成之組群：-H、-OR9、-SR9、-S(O)q-R17、鹵素、-NR14R15、-CN、-C(O)NR14R15、-C(O)OR18、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、(C3-C7)環烷基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-NR24R25、-(CH2)nNR24R25、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基；R3及R4為相同或相異，係選自於由-H、(C1-C6)烷基及(C1-C6)鹵烷基所組成之組群；Cy係選自於由下列所組成之組群：芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-OH、-NR19R20、-CH2NR19R20、-CN、-CH(O)、-CH=NOH、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：-OH、鹵素、-CN、-S(O)2NRIRIII、-NRIIIS(O)2RII、-NRIRIII、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、雜芳基、(C3-C6)雜環 烷基；其中RI、RII及RIII為相同或相異，係獨立地選自於由-H、(C1-C6)烷基及烷醯基所組成之組群；R5、R6、R9、R16、R18、及R21為相同或相異，係獨立地選自於由-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基、烷醯基、及芳基烷醯基所組成之組群；R7、R8、及R17為相同或相異，係獨立地選自於由NR12R13、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)胺基烷基所組成之組群，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-NR22R23、-CH2NR22R23、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R22、R23、R24、及R25為相同或相異，係獨立地選自於由-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、及烷醯基所組成之組群，或連同其鏈接的氮原子，R10及R11、R12及R13、R14及R15、R19及R20、R22及R23、R24及R25中之任一者可形成選擇性地含有選自O、S、N、NH中之一個額外雜原子或雜原子基的5至6員雜環；Z當存在時為選自-O-、-NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S-、-S(O)-、及-S(O)2-中之一個原子或基團；m為零或1；n為1或2；p為零或1至3之範圍之整數；q為1至2之範圍之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係呈非對映異構物之混合物存在。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3係選自H及(C1-C6)烷基；R4為H；R、R1、R2、m、n、p、Z、Cy及X1-4係如申請專利範圍第1項之定義。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3係選自H及(C1-C6)烷基；R4為H；Cy為選自於由I-1至I-9所組成之組群中之一雜芳基，其中(I-1)為3H-嘌呤-3-基，(I-2)為9H-嘌呤-9-基，(I-3)為9H-嘌呤-6-基，(I-4)為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，(I-5)為6-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基，(I-6)為嘧啶-4-基，(I-7)為嘧啶-2-基，(I-8)為吡-2-基，(I-9)為1,3,5-三-2-基；其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：鹵素、-OH、-NR19R20、-CH2NR19R20、-CN、-CH(O)、-CH=NOH、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)羥基炔基，或係選自芳基、雜芳基及(C3-C6)雜環烷基之一基團，其各自選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：-OH、鹵素、-CN、-S(O)2NRIRIII、-NRIIIS(O)2RII、-NRIRIII、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、雜 芳基、(C3-C6)雜環烷基；全部其它變數係如申請專利範圍第1項之定義。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3為甲基；R4為H；Cy為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(I-4)，其選擇性地且獨立地經以選自下列之一或多個基團取代：-NR19R20、及芳基其選擇性地經以選自OH及鹵素中之一或多個基取代；全部其它變數係如申請專利範圍第1項之定義。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自於由下列所組成之組群：4-啉基甲基、2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基甲基、9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基甲基、7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基甲基、及5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基；R3為甲基；R4為H；Cy為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(I-4)，其於位置4係經-NH2取代及於位置3係經3-氟-5-羥基苯基取代；全部其它變數係如申請專利範圍第1項之定義。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，X1、X2、X3、及X4皆為CH基；R係選自於由下列所組成之組群：C1-C6烷基諸如甲基、C1-C6鹵 烷基諸如三氟甲基、及鹵素，更佳地氟、氯及溴；R1係選自於由下列所組成之組群：氫、C2-C6炔基諸如3-戊-1-炔-1-基、C2-C6胺基炔基諸如3-二甲基胺基丙-1-炔-1-基、及C2-C6羥基炔基諸如3-羥基丙-1-炔-1-基、芳基諸如苯基、雜芳基諸如吡啶基、吡基、噻吩基、及噻唑基、C3-C6雜環烷基諸如3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、吡咯啶-1-基-2-酮、及4-甲基哌-1-基-2-酮、一基團-(CH2)nN22N23諸如4-啉基甲基、2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基甲基、9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基甲基、7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基甲基、及5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基，其中各個芳基及雜芳基可選擇性地經以獨立地選自於下列之一或二個基團取代：鹵素諸如氯及氟、氰基、(C1-C6)烷基諸如甲基、-C(O)NR12R13諸如4-啉基甲醯基、(C3-C6)雜環烷基諸如1-甲基吡咯啶-1-基、-NR22R23諸如二甲基胺基、-(CH2)nR22R23諸如2-二甲基胺基甲基、N,N-貳(2-羥基乙基)胺基、4-啉基甲基、2-(4-啉基)乙基、1-吡咯啶甲基、及(4-甲基哌-1-基)甲基、(C3-C6)雜環烷氧基諸如1-甲基哌啶-4-基-氧基、(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基諸如2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基、2-(4-啉基)乙氧基、2-二甲基胺基乙氧基、及2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基；R2係選自於由下列所組成之組群：氫、氰基、(C1-C6)鹵烷基諸如三氟甲基、芳基諸如苯基其係選擇性地經以鹵素諸如氟及甲基取代、雜芳基諸如吡啶基；R3係選自於由下列所組成之組群：H及(C1-C6)烷基諸如甲基及乙基；R4為H； Cy為雜芳基選自於由下列所組成之組群：9H-嘌呤-6-胺-9-基、3H-嘌呤-6-胺-3-基、9H-嘌呤-6-基、4-胺基-5-氰基嘧啶-6-基、4-胺基-5-甲醯基嘧啶-6-基、4-胺基-5-溴嘧啶-6-基、4-胺基-5-三氟甲基嘧啶-6-基、4-胺基-5-甲基嘧啶-6-基、4-胺基-5-(N-甲基胺基甲醯基)嘧啶-6-基、4-胺基-5-胺基甲醯基嘧啶-6-基、4-胺基-5-羧基嘧啶-6-基、2-胺基-3-吡基、4-胺基-5-羥基甲基嘧啶-6-基、4-胺基-5-(4-啉基甲基)嘧啶-6-基、4-胺基-5-(羥基亞胺基甲基)嘧啶-6-基、4-胺基-5-(3-羥基丙炔-1-基)嘧啶-6-基、4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-乙醯基胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-羥基甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(5-羥基-3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-甲烷磺醯基胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(5-羥基-3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(4-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-胺基磺醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-磺醯基胺基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-胺基磺醯基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-胺基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氰基-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3- 羥基丙炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、及4-胺基-3-(2-胺基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；m為1；n為1；p為1；Z為不存在或係選自-NH-或-NHC(O)-；及全部其它變數係如申請專利範圍第1項之定義。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中，X1、X2、X3、及X4皆為CH基；R係選自於由下列所組成之組群：C1-C6烷基選自甲基、C1-C6鹵烷基選自三氟甲基、及鹵素，更佳地為氟、氯及溴；R1係選自於由下列所組成之組群：氫、C2-C6炔基其為3-戊-1-炔-1-基、C2-C6胺基炔基其為3-二甲基胺基丙-1-炔-1-基、及C2-C6羥基炔基其為3-羥基丙-1-炔-1-基、芳基其為苯基、雜芳基選自吡啶基、吡基、噻吩基、及噻唑基、C3-C6雜環烷基選自3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、吡咯啶-1-基-2-酮、及4-甲基哌-1-基-2-酮、一基團-(CH2)nN22N23選自4-啉基甲基、2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基甲基、9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基甲基、7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基甲基、及5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基，其中各個芳基及雜芳基可選擇性地經以獨立地選自於下列之一或二個基團取代：鹵素選自氯及氟、氰基、(C1-C6)烷基其為甲基、-C(O)NR12R13其為4-啉基甲醯基、(C3-C6)雜環烷基其為1-甲基吡咯啶-1-基、-NR22R23其為二甲基胺基、-(CH2)nR22R23選自2-二甲基胺基甲基、N,N-貳(2-羥基乙基)胺基、4-啉基甲基、 2-(4-啉基)乙基、1-吡咯啶甲基、及(4-甲基哌-1-基)甲基、(C3-C6)雜環烷氧基其為1-甲基哌啶-4-基-氧基、(C3-C6)雜環烷基(C1-C6)烷氧基其為2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基、2-(4-啉基)乙氧基、2-二甲基胺基乙氧基、及2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基；R2係選自於由下列所組成之組群：氫、氰基、(C1-C6)鹵烷基其為三氟甲基、芳基其為苯基其係選擇性地經以鹵素其為氟及甲基取代、雜芳基其為吡啶基；R3係選自於由下列所組成之組群：H及(C1-C6)烷基選自甲基及乙基；R4為H；Cy為雜芳基選自於由下列所組成之組群：9H-嘌呤-6-胺-9-基、3H-嘌呤-6-胺-3-基、9H-嘌呤-6-基、4-胺基-5-氰基嘧啶-6-基、4-胺基-5-甲醯基嘧啶-6-基、4-胺基-5-溴嘧啶-6-基、4-胺基-5-三氟甲基嘧啶-6-基、4-胺基-5-甲基嘧啶-6-基、4-胺基-5-(N-甲基胺基甲醯基)嘧啶-6-基、4-胺基-5-胺基甲醯基嘧啶-6-基、4-胺基-5-羧基嘧啶-6-基、2-胺基-3-吡基、4-胺基-5-羥基甲基嘧啶-6-基、4-胺基-5-(4-啉基甲基)嘧啶-6-基、4-胺基-5-(羥基亞胺基甲基)嘧啶-6-基、4-胺基-5-(3-羥基丙炔-1-基)嘧啶-6-基、4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-乙醯基胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-羥基甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(5-羥基-3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-甲烷磺醯基胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(5-羥基-3-吡啶 基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(4-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-胺基磺醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-磺醯基胺基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-胺基磺醯基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-胺基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氰基-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、4-胺基-3-(3-羥基丙炔-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、及4-胺基-3-(2-胺基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；m為1；n為1；p為1；Z為不存在或係選自-NH-或-NHC(O)-；及全部其它變數係如申請專利範圍第1項之定義。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：9-[(3-苯基吲-2-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺，3-[(3-苯基吲-2-基)甲基]-3H-嘌呤-6-胺，9-{[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，9-{[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，3-{[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-3H-嘌呤-6-胺，9-{[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺， 9-{[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，3-{[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}-3H-嘌呤-6-胺，9-(吲-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-胺，9-[(1-苯基吲-2-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺，9-{[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，9-{[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，N-[(3-苯基吲-2-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺，N-{[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，N-{[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，N-{[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，N-[(1-苯基吲-2-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺，N-{[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，N-{[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，N-{[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺，N-(吲-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-胺，4-胺基-6-{[(3-苯基吲-2-基)甲基]胺基}嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({[3-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({[3-(2-氟苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({[3-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-{[(1-苯基吲-2-基)甲基]胺基}嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({[1-(3-氟苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({[1-(2-甲基苯基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}胺基)嘧啶-5-甲腈， 4-胺基-6-[(吲-2-基甲基)胺基]嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-{[1-(3-苯基吲-2-基)乙基]胺基}嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(吡-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(噻吩-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(噻吩-3-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[8-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(戊-1-炔-1-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]丙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈，4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈， 5-溴-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}嘧啶-4,6-二胺，4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4,6-二胺，5-甲基-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}嘧啶-4,6-二胺，4-胺基-N-甲基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-羧醯胺，4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-羧醯胺，4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-羧酸，3-胺基-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}哌-2-羧醯胺，3-胺基-N-{[1-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}哌-2-羧醯胺，[4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-基]甲醇，5-(啉-4-基甲基)-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}嘧啶-4,6-二胺，5-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}嘧啶-4,6-二胺，3-[4-胺基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}胺基)嘧啶-5-基]丙-2-炔-1-醇，3-苯基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)酚，3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，N-[3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙醯胺，[3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲醇，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)酚，3-(3-氟苯基)-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，N-[3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺，1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，5-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-酚，4-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟酚，5-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氯酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯-1-磺醯胺，N-[3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基]甲烷磺醯胺，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯-1-磺醯胺，3-(3-胺基-5-氟苯基)-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苄腈，3-[3-氟-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基）-5-氟酚對映異構物1，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚對映異構物2，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-苯基吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(2-氟苯基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲-2-基]乙基}-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲-2-基}乙基)-1H-吲唑-3-基]-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚對映異構物1，3-{4-胺基-1-[1-(3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚對映異構物2，3-(4-胺基-1-{1-[3-(1,3-噻唑-5-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，1-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)吡咯啶-2-酮，3-(4-胺基-1-{1-[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{[3-(吡啶-3-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{[3-(吡啶-4-基)吲-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒-6-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-醇，5-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3-噻唑-2-胺，3-(4-胺基-1-{1-[7-氯-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[7-甲基-3-(吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(2-甲基吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，5-(4-胺基-1-{1-[3-(2-甲基吡啶-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[5-(啉-4-基甲基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[5-(啉-4-基甲基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚對映異構物1，3-[4-胺基-1-(1-{3-[5-(啉-4-基甲基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙 基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚對映異構物2，3-{4-胺基-1-[1-(3-{5-[(二甲基胺基)甲基]吡啶-2-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[6-(啉-4-基甲基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[4-(啉-4-基甲基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]吡啶-2-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{5-[(4-甲基哌-1-基)甲基]吡啶-2-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{5-[(4-甲基哌-1-基)甲基]吡啶-2-基)}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚對映異構物1，3-{4-胺基-1-[1-(3-{5-[(4-甲基哌-1-基)甲基]吡啶-2-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚對映異構物2，3-{4-胺基-1-[1-(3-{6-[(4-甲基哌-1-基)甲基]吡啶-2-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]吡啶-2-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(5-{[貳(2-羥基乙基)胺基]甲基}吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(5-{[貳(2-羥基乙基)胺基]甲基}吡啶-2-基)吲 -2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚對映異構物1，3-(4-胺基-1-{1-[3-(5-{[貳(2-羥基乙基)胺基]甲基}吡啶-2-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚對映異構物2，3-[4-胺基-1-(1-{3-[3-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{5-[2-(啉-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}吲-2-基}乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，5-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮對映異構物1，4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮對映異構物2，4-(2-{1-[4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(啉-4-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，2-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)苄腈，3-(4-胺基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[5-(啉-4-甲醯基)吡啶-2-基]吲-2-基}乙 基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚，2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}-3-(吡啶-2-基)吲-1-甲腈，2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}-3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-1-甲腈，2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}-3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-1-甲腈對映異構物1，2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}-3-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吲-1-甲腈對映異構物2，3-{4-胺基-1-[1-(7-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}吡咯并[1,2-b]嗒-6-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(1,3-噻唑-4-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[2-(啉-4-基甲基)-1,3-噻唑-4-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚，3-[4-胺基-1-(1-{3-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]吲-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5-氟酚，1-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-4-甲基哌-2-酮，4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮對映異構物1， 4-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮對映異構物2，6-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-2-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2,3-二氫嗒-3-酮，6-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-2-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-2,3-二氫嗒-3-酮，6-(2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲-3-基)-2-[2-(啉-4-基)乙基]-2,3-二氫嗒-3-酮，3-{4-胺基-1-[1-(3-{6-[2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基]嗒-3-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]嗒-3-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嗒-3-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]嗒-3-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(啉-4-基甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-({2-甲基-2,9-二吖螺[5.5]十一烷-9-基}甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-({9-甲基-3,9-二吖螺[5.5]十一烷-3-基}甲基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-({7-甲基-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-基}甲基)吲 -2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}吲-2-基)乙基]-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，2-{1-[4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}-3-(啉-4-基甲基)吲-1-甲腈，3-{4-胺基-1-[1-(3-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{1-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，3-(4-胺基-1-{1-[3-(1-{2-[貳(2-羥基乙基)胺基]乙基}-1H-吡唑-3-基)吲-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚，3-{4-胺基-1-[1-(3-{1-[2-(啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟酚，及其醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至9項中任一項定義之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，單獨地或組合一或多個活性成分，混合一或多個醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其係用作為藥物。
  12. 一種申請專利範圍第1至9項中任一項定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造治療PI3K酶機轉相關聯病症之藥物之用途。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中，該PI3K酶機轉相關聯病症係選自於由下列所組成之組群：呼吸道疾病包括特發性慢性咳嗽、咳嗽變異型氣喘、胸腔腫瘤或肺癌相聯結的咳嗽、病毒性咳嗽 或後病毒性咳嗽、上呼吸道咳嗽症候群(UACS)或鼻液倒流型咳嗽、或胃食道逆流病相聯結的咳嗽(酸逆流及非酸逆流兩者)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺疾(諸如特發性肺纖維變性(IPF))、充血性心臟病、肉瘤病或感染(諸如喘鳴型咳嗽)、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維變性(IPF)；病毒性感染(包括病毒性呼吸道感染及呼吸疾病之病毒性惡化，諸如氣喘及COPD)；非病毒性呼吸道感染(包括麴菌病及利什曼原蟲病)；過敏病(包括過敏性鼻炎及異位性皮膚炎)；自體免疫病(包括類風濕性關節炎及多發性硬化病)；發炎性病症(包括發炎性腸病)；心血管病(包括血栓及動脈粥腫硬化)；血液方面惡性病；神經退化病；胰炎；多重器官衰竭；腎病；血小板凝集；癌症；精蟲活動力；移植排斥；植體排斥；肺損傷；及疼痛(包括類風濕性關節炎或骨關節炎相聯結的疼痛、背痛、全身發炎性疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、發炎性神經病變性疼痛(創傷)、三叉神經痛、中樞型疼痛及呼吸道感染、呼吸道損傷)、於帶有PI3Kδ突變之病人之呼吸道損傷之治療及/或預防。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中，該PI3K酶機轉相關聯病症為氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維變性(IPF)。
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