EA031409B1 - Производные индолизина в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ - Google Patents

Производные индолизина в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ Download PDF

Info

Publication number
EA031409B1
EA031409B1 EA201692313A EA201692313A EA031409B1 EA 031409 B1 EA031409 B1 EA 031409B1 EA 201692313 A EA201692313 A EA 201692313A EA 201692313 A EA201692313 A EA 201692313A EA 031409 B1 EA031409 B1 EA 031409B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
ethyl
pyrazolo
methyl
indolizin
Prior art date
Application number
EA201692313A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692313A1 (ru
Inventor
Маттео Бьяджетти
Алессандро Аччетта
Анна Мария Капелли
Матильде Гуала
Микеле Ретини
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201692313A1 publication Critical patent/EA201692313A1/ru
Publication of EA031409B1 publication Critical patent/EA031409B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к терапевтическому применению их в лечении расстройств, ассоциированных с ферментами PI3K.

Description

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к терапевтическому применению их в лечении расстройств, ассоциированных с ферментами PI3K.
031409 Bl
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназы (здесь далее PI3K). В частности, изобретение относится к соединениям, которые являются производными индолизина, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их терапевтическому применению.
Более конкретно, соединения по изобретению являются ингибиторами активности или функции PI3K класса I и, более конкретно, они являются ингибиторами активности или функции изоформ PI3Ka, PI3K3, PI3K5 и/или PI3Ky PI3K класса I.
Следовательно, соединения по изобретению могут быть полезны в лечении многих расстройств, ассоциированных с механизмами действия ферментов PI3K, таких как респираторные заболевания, включая астму, хроническую обструктивная болезнь легких (COPD), идиопатический легочный фиброз (IPF) и кашель; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечнососудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественные заболевания; муковисцидоз; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; полиорганная недостаточность; заболевания почек; агрегация тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; при трансплантации органа и, в частности, при отторжении трансплантата; отторжение трансплантата; повреждения легких; и боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общую воспалительную боль, постгерпетическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль, невралгию тройничного нерва, центральную боль; и респираторные инфекции, повреждение дыхательных путей, в лечении и/или предупреждении повреждения дыхательных путей у пациентов с мутациями PI3K5.
Предшествующий уровень техники
В биохимии киназа представляет собой тип фермента, который переносит фосфатные группы из молекул-доноров высокой энергии, таких как АТР (аденозинтрифосфат), на конкретные субстраты, т.е. осуществляет процесс, именуемый фосфорилированием. Конкретно, ферменты PI3K являются липидными ферментами киназами, которые могут фосфорилировать фосфоинозитиды (PI) по 3'-гидроксильной группе инозитольного кольца (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)). Известно, что PI, локализованные в плазматических мембранах, могут действовать в качестве вторичных мессенджеров в сигнальных каскадах посредством стыковочных белков, содержащих плекстрин-гомологию (РН), FYVE, РХ и другие фосфолипидсвязывающие домены (Vanhaesebroeck В. et al., Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001; Katso R. et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-675, 2001).
Таким образом, PI могут действовать в качестве вторичных мессенджеров во многих клеточных процессах, включая сигнальную трансдукцию, регуляцию переноса и транспорта через мембрану, организацию цитоскелета, выживание и гибель клеток, и многие другие функции.
PI могут связываться с липидным бислоем клеточной мембраны через жирные кислоты, которые присоединены к цитозольному инозитольному кольцу через глицерин-фосфатный линкер. Инозитольное кольцо PI может быть фосфорилировано ферментами PI3K, что приводит к регуляции клеточного роста, выживания и пролиферации. По этой причине фосфорилирование PI ферментами PI3K является одним из наиболее релевантных событий сигнальной трансдукции, связанных с активацией рецепторов клеточной поверхности млекопитающих (Cantley L.C., Science 296, 1655-7, 2002; Vanhaesebroeck В. et al., Annu. Rev. Biochem 70, 535-602, 2001).
Ферменты PI3K разделены на три класса: класс I PI3K, класс II PI3K и класс III PI3K, на основе гомологии последовательностей, структуры, партнеров связывания, способа активации и предпочтительности субстрата (Vanhaesebroeck В. et al., Exp. Cell Res. 253(1), 239-54, 1999; и Leslie N.R. et al., Chem. Rev. 101(8), 2365-80, 2001).
PI3K класса I превращают фосфоинозитид-(4,5)-дифосфат (PI(4,5)P2) в фосфоинозитид-(3,4,5)трифосфат (PI(3,4,5)P3), который функционирует в качестве вторичного мессенджера. Каскад передачи сигнала, активированный увеличением внутриклеточных уровней PI(3,4,5)P3, отрицательно регулируется через действие 5'-специфических и 3'-специфических фосфатаз (Vanhaesebroeck В. et al., Trends Biochem. Sci. 22(7), 267-72, 1997; Katso R. et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-75, 2001; и Toker A., Cell. Mol. Life Sci. 59(5), 761-79, 2002).
Класс II ферментов PI3K является совсем недавно идентифицированным классом PI3K, и точная функция этих ферментов еще неясна.
Класс III ферментов PI3K состоит из единственного члена семейства, который структурно связан с ферментами PI3K класса I и, по-видимому, важен в эндоцитозе и везикулярном транспорте. Однако существуют доказательства того, что PI3K класса III могут играть важную роль в иммунных клеточных процессах, таких как фагоцитоз и передача сигнала Toll-подобного рецептора (TLR).
Класс I ферментов PI3K дополнительно может быть разделен на класс IA и класс IB по их механизму активации.
- 1 031409
Более подробно, класс IA ферментов PI3K включает в себя три близкородственные изоформы: PI3Ka, PI3K β и PI3K5, а класс IB включает в себя только изоформу PI3Ky. Эти ферменты являются гетеродимерами, состоящими из каталитической субъединицы, известной как р110, четырех типов: изоформы альфа (α), бета (β), дельта (δ) и гамма (γ), конститутивно связанной с регуляторной субъединицей. Первые две изоформы р110 (α и β) убиквитарно экспрессируются и вовлечены в клеточную дифференцировку и пролиферацию. Впоследствии ферменты PI3Ka и PI3Ke были всесторонне исследованы в качестве мишеней для разработки новых химиотерапевтических агентов.
Напротив, изоформы р110δ и р110γ в основном экспрессируются в лейкоцитах и важны в активации иммунного ответа, такого как миграция лейкоцитов, активация В- и Т-клеток и дегрануляция тучных клеток. Следовательно, изоформы PI3IK5 и PI3Ky являются весьма релевантными при воспалительных респираторных заболеваниях и при раке.
В настоящее время производные-ингибиторы ферментов PI3K, известные в данной области, обычно могут ингибировать указанные изоформы (изоформы альфа α, бета β, дельта δ и гамма γ), и они могут влиять на индивидуальные функции, осуществляемые указанными конкретными изоформами при различных заболеваниях.
Многие генетические варианты изоформы PI3IKS были описаны в литературе (Angulo et al., Science
2013, 342, 866-871; Kracker et al. J. Clinic. Immunol. 2014, 134, 233-234; Lucas et al. Nature Immunology
2014, 15, 88-97). Некоторые из них содержат каталитический домен (например, B1021K), тогда как другие имеются в разных участках фермента (например, N334K в домене С2). Учитывая, что активация PI3K, по-видимому, зависит от взаимодействий домен-домен или взаимодействий с другими белками, эти мутации могут приводить к изменению стабильности фермента и воздействовать на активацию фермента. Кроме того, была описана роль PI3K мутаций в иммунодефиците (см. ссылки выше). У пациентов с этими мутациями могут развиваться респираторные инфекции, повреждение стенки дыхательных путей и паренхима легких.
Таким образом, специфические анализы активности ингибиторов класса IA для одной конкретной изоформы PI3Ka, PI3Ke, PI3IK3 и PI3Ky относительно другой интенсивно разрабатывались с целью установления подходящего профиля для лечения расстройств, ассоциированных с механизмами действия ферментов PI3K. Такие расстройства могут, например, включать респираторные заболевания, выбранные из идиопатического хронического кашля, кашлевой астмы, кашля, ассоциированного с торакальной опухолью или раком легкого, вирусного или поствирусного кашля, кашлевого синдрома верхних дыхательных путей (UACS) или кашля после применения назальных капель, или кашля, ассоциированного с болезнью гастроэзофагеальный рефлюкс, как кислотный, так и некислотный, астмой, хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезнью легких (COPD), интерстициальным заболеванием легких, идиопатическим легочным фиброзом (IPF), застойным сердечным заболеванием, саркоидозом, инфекциям (такими как коклюш); вирусные инфекции, включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусное обострение респираторных заболеваний; невирусные респираторные инфекции, включая аспергиллез и лейшманиоз; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечнососудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественные заболевания; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; полиорганную недостаточность; заболевания почек; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение трансплантации; отторжение трансплантата; повреждение легких; и боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общую воспалительную боль, постгерпетическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль.
С точки зрения количества патологических ответных реакций, которые опосредованы ферментами PI3K, продолжает существовать потребность в ингибиторах ферментов PI3K, которые могут быть полезны в лечении многих расстройств. Таким образом, настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами изоформ PI3Ka, PI3Ke, PI3Ki3 и PI3Ky ферментов PI3K класса I, и которые по вышеуказанным причинам часто могут иметь терапевтически желаемые характеристики.
В частности, соединения по изобретению могут иметь намного большую селективность в отношении изоформы δ или в отношении как изоформы γ, так и изоформы δ фермента PI3K относительно других изоформ того же фермента.
- 2 031409
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где X1, Х2, Х3 и Х4, R, Rb R2, R3, R4, Су, Z, m, n и р такие, как указано ниже в подробном описании изобретения, действующим в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, либо самих по себе, либо в комбинации с одним или более чем одним активным ингредиентом, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения по изобретению для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося ферментативной сверхактивностью фосфоинозитид-3-киназ (PI3K), и/или при котором ингибирование активности PI3K является желательным, в частности посредством селективного ингибирования изоформы дельта или как изоформы дельта, так и изоформы гамма фермента относительно изоформ альфа и бета.
Более того, согласно настоящему изобретению предложен способ предупреждения и/или лечения любого заболевания, при котором ингибирование фермента PI3K является желательным, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
В частности, соединения по изобретению, сами по себе или в комбинации с другими активными ингредиентами, можно вводить для предупреждения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося воспалительной обструкцией дыхательных путей, такого как, например, кашель, астма, COPD и IPF.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к классу соединений, действующих в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ (PI3K).
Указанный класс соединений ингибирует активность или функцию PI3K класса I и, более конкретно, они являются производными-ингибиторами активности или функции изоформ PI3Ka, PI3K3, PI3Ky и/или PI3K5 PI3K класса I.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где X1, X2, Х3 и Х4 все представляют собой группы СН, или по меньшей мере один из X1, Х2, Х3 и Х4 представляет собой атом азота, а остальные представляют собой группы СН;
каждый R, когда он присутствует, выбран из группы, состоящей из -OR5, -SR5, -S(O)q-R7, галогена, -NR10Rn, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С1-С6)аминоалкила, (С3С7)циклоалкила, (С2-С6)алкенила, (С5-С7)циклоалкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)гидроксиалкинила, и группы, выбранной из арила, гетероарила и (С3-С6)гетероциклоалкила; каждая из которых в свою очередь возможно и независимо замещена одной или более группами, выбранными из галогена, -ОН, (С1С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С1-С6)аминоалкила, (С3-С7)циклоалкила, (С2С6)алкенила, (С5-С7)циклоалкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)гидроксиалкинила;
R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -OR6, -SR6, -S(O)q-R8, галогена, -NR12R13, -СН -QONR^R^, -QOjOR^, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С1-С6)аминоалкила, (С3С7)циклоалкила, (С2-С6)алкенила, (С5-С7)циклоалкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)гидроксиалкинила, и группы, выбранной из арила, гетероарила и (С3-С6)гетероциклоалкила; каждая из которых в свою очередь возможно и независимо замещена одной или более группами, выбранными из галогена, -NR22R23, -(GH2)nNR22R23, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксила, (С1-С6)аминоалкоксила, (С3-С6)гетероциклоалкилоксила
- 3 031409 или (Сз-Сб)гетероциклоалкил(С1-С6)алкоксила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)гидроксиалкинила;
R2 выбран из группы, состоящей из -Н, -OR9, -SR9, -S(O)q-R17, галогена, -NR14R15, -CN, -C(G)NR14R15, -C(O)OR18, -(С1-С6)алкила, -(С1-С6)галогеналкила, -(С1-С6)гидроксиалкила, (C1С6)аминоалкила, (С3-С7)циклоалкила, (С5-С7)циклоалкенила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2С6)гидроксиалкинила, и группы, выбранной из арила, гетероарила и (С3-С6)гетероциклоалкила; каждая из которых в свою очередь возможно и независимо замещена одной или более группами, выбранными из галогена; -NR24R25, -(CH2)nNR24R25, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)гидроксиалкинила;
R3 и R4, одинаковые или разные, выбраны из группы, состоящей из -Н, (С1-С6)алкила, (С1С6)галогеналкила;
Су выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила и (С3-С6)гетероциклоалкила, каждая из которых возможно и независимо замещена одной или более группами, выбранными из галогена, -ОН, -NR19R20, -CH2NR19R20; -CN, -СН(О), -CH=NOH, -C(O)NR19R20, -C(O)OR21, (С1-С6)алкила, (С1С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)гидроксиалкинила, и группой, выбранной из арила, гетероарила и (С3-С6)гетероциклоалкила, каждая из которых в свою очередь возможно и независимо замещена одной или более группами, выбранными из -ОН, галогена, -CN, -S(O)2NRiR111, -NRiiiS(O)2RI1, -NRiR111, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С1С6)алкокси, арила, гетероарила, (С3-С6)гетероциклоалкила;
где R1, R11 и R111, одинаковые или разные, независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, (С1С6)алкила и алканоила;
R5, R6, R9, R16, R|8 и R21, одинаковые или разные, независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С1-С6)аминоалкила, алканоила и арилалканоила;
R7, Rg и R17, одинаковые или разные, независимо выбраны из группы, состоящей из NR12R13, (С1С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С1-С6)аминоалкила, или группы, выбранной из арила, гетероарила и (С3-С6)гетероциклоалкила, каждая из которых в свою очередь возможно и независимо замещена одной или более группами, выбранными из галогена, -NR22R23, -CH2NR22R23, (С1С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2С6)гидроксиалкинила;
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R22, R23, R24 и R25, одинаковые или разные, независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, (С1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкила и алканоила, или, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, любые из R10 и R11, R12 и R13, R14 и R15, R19 и R20, R22 и R23, R24 и R25 могут образовывать 5-6-членный гетероцикл, возможно содержащий один дополнительный гетероатом или одну дополнительную гетероатомную группу, выбранный(ую) из О, S, N, NH;
Z, когда он присутствует, представляет собой атом или группу, выбранный(ую) из -О-, -NH-, -С(О)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -S-, -S(O)- и -S(O%-;
m означает 0 или 1;
n означает 1 или 2;
р означает 0 или целое число от 1 до 3;
q означает целое число от 1 до 2;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Определения
Термин фармацевтически приемлемые соли, использованный в данном документе, относится к производным соединений формулы (I), где родительское соединение подходящим образом модифицировано путем превращения любой свободной кислотной или основной группы, если она присутствует, в соответствующую соль присоединения с любым основанием или любой кислотой, обычно являющимся(ейся) фармацевтически приемлемым(ой).
Подходящие примеры указанных солей могут, таким образом, включать соли присоединения минеральной или органической кислоты по основным остаткам, таким как аминогруппы, а также соли присоединения минерального или органического основания по кислотным остаткам, таким как карбоновокислотные группы.
Катионы неорганических оснований, которые могут быть подходящим образом использованы для получения солей в объеме изобретения, включают ионы щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как калий, натрий, кальций или магний.
Соли, полученные в результате взаимодействия основного соединения, функционирующего как основание, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, включают, например, соли соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.
Термин атомы галогенов, использованный в данном документе, охватывает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор или фтор.
- 4 031409
Термин (С1-Сб)алкил относится к прямоцепочечным или разветвленным алкильным группам, в которых количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до 6. Конкретными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.
Выражение (C1-C6)галогеналкил относится к определенным выше (C1-C6)алкильным группам, в которых один или более атомов водорода замещены одним или более атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или разными.
Примеры указанных (C1-C6)галогеналкильных групп могут, таким образом, включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами галогенов, например группы трифторметил или дифторметил.
По аналогии, термины (С1-С6)гидроксиалкил или (С1-С6)аминоалкил относятся к определенным выше (C1-C6)алкильным группам, в которых один или более атомов водорода замещены одной или более чем одной гидроксильной группой (ОН) или аминогруппой соответственно.
В настоящем описании изобретения, если не указано иное, определение аминоалкила охватывает алкильные группы, замещенные одной или более группами (NR10R11).
Применительно к заместителям R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R2o, R22, R23, R24 и R25, которые определены выше, здесь далее объясняется, что, когда либо R10 и R11, либо R12 и R13 и т.д. взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного гетероциклического радикала, и в указанном гетероциклическом радикале по меньшей мере один дополнительный кольцевой атом углерода может быть заменен по меньшей мере одним гетероатомом или по меньшей мере одной гетерогруппой (например, N, NH, S или О) и/или может иметь группу-заместитель -оксо (=O). Указанный гетероциклический радикал может быть также возможно замещен в доступных точках в кольце, а именно по атому углерода либо по гетероатому или гетерогруппе, доступным для замещения. Замещение по атому углерода включает спиродизамещение, а также замещение по двум соседним атомам углерода, и в обоих случаях образуется дополнительное 5-6-членное гетероциклическое кольцо. Так, примерами указанных гетероциклических радикалов являются 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил, пиперазин-4-ил-2-он, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1 -ил-2-он, 7 -метил-2,7-диазаспиро [3.5]нонан-2-ил, 2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил, 9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил и (3aR,6aS)-5-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил.
Термин (C3-C7)циклоалкил относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Не ограничивающие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин (С2-С6)алкенил относится к прямым или разветвленным углеродным цепям с одной или более двойными связями, сопряженными или несопряженными, в цис- или транс-конфигурации, где количество атомов находится в диапазоне от 2 до 6.
По аналогии, термин (C5-C7)циклоалкенил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 5 до 7 кольцевых атомов углерода и одну или две двойных связей.
Термин (С2-С6)алкинил относится к прямоцепочечным или разветвленным углеродным цепям с одной или более тройными связями, где количество атомов находится в диапазоне от 2 до 6.
Термин (C2-C6)гидроксиалкинил относится к определенным выше (C1-C6)алкинильным группам, в которых один или более атомов водорода замещены одной или более гидроксильной группой (ОН).
Термин (С2-С6)аминоалкинил относится к определенным выше (С1-С6)алкинильным группам, в которых один или более атомов водорода замещены одной или более группами (NR10R11).
Выражение арил относится к моно-, би- или трициклическим углеродным кольцевым системам, которые имеют от 6 до 20, предпочтительно от 6 до 15 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Выражение гетероарил относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым системам с 5-20, предпочтительно от 5 до 15 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу (например, N, NH, S или О).
Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических кольцевых систем включают, например, радикалы фенил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, фуранил и т.п.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических кольцевых систем включают радикалы нафталинил, бифениленил, пуринил, птеридинил, пиразолопиримидинил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, бензодиоксинил, дигидробензодиоксинил, инденил, дигидроинденил, дигидробензодиоксепинил, бензооксазинил и т.п.
Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических кольцевых систем включают флуоренильные радикалы, а также бензоконденсированные производные вышеупомянутых гетероарильных бициклических кольцевых систем.
Производное выражение (C3-C6)гетероциклоалкил относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим (С3-С6)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен по меньшей мере одним гетероатомом или гетерогруппой (например, N,
- 5 031409
NH, S или О), или которые могут иметь группу-заместитель -оксо (=O). Указанный гетероциклический радикал возможно может быть также замещен в доступных точках в кольце, а именно по атому углерода, или по гетероатому или гетерогруппе, доступным для замещения. Замещение по атому углерода включает спиродизамещение, а также замещение по двум соседним атомам углерода, и в обоих случаях образуется дополнительное 5-6-членное гетероциклическое кольцо. Так, примерами указанных гетероциклических радикалов являются 1-пирролидинил, 1-метил-2-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4морфолинил, пиперазин-4-ил-2-он, 4-метилпиперазин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 4-метилпиперазин1-ил-2-он, 7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил, 2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил, 9-метил3,9-диазаспиро [5.5]ундекан-3 -ил и (3aR,6aS)-5 -метилоктагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил.
Не ограничивающие примеры (Cз-C6)гетероциклоалкила представлены следующими радикалами: пирролидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидро- или тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, пиранил, 2Н- или 4Н-пиранил, дигидроили тетрагидрофуранил, дигидроизоксазолил, пирролидин-2-он-ил и т.п.
Термин арил(Cl-C6)алкил относится к арильному кольцу, связанному с прямоцепочечными или разветвленными алкильными группами, в которых количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до 6, например фенилметил, фенилэтил или фенилпропил.
Термин алканоил относится к группе НС(О)- или к алкилкарбонильным группам (например, (C1С6)алкилС(О)-, где группа алкил имеет значение, определенное выше). Не ограничивающие примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бутаноил.
Термин алкокси относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводороду с указанным количеством атомов углерода, присоединенному через кислородный мостик.
По аналогии, производные выражения (Cз-C6)гетероциклоалкилоксил и (C3C6)гетероциклоалкил(Cl-C6)алкоксил относятся к гетероциклоалкильным группам, присоединенным через кислородный мостик, и цепочечные гетероциклоалкил-алкоксильные группы. Не ограничивающими примерами таких (C3-C6)гетероциклоалкилоксильных и (C3-C6)гетероциклоалкил(Cl-C6)алкоксильных групп являются соответственно (пиперидин-4-ил)окси, 1-(метилпиперидин-4-ил)окси, 2-(пиперидин-4ил)этоксил, 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси и 2-(4-морфолино)этокси.
Аналогично, производное выражение (C1-C6)аминоалкоксил относится к (C1-C6)аминоалкильным группам, которые определены выше, присоединенным через кислородный мостик, и не ограничивающим примером является 2-(диметиламино)этокси.
Термин арилалканоил относится к группе арилС(О) или арилалкилкарбонильной группе [например арил(Cl-C6)алкилС(О)-], где арил и алкил имеют значения, определенные выше. Не ограничивающими примерами являются радикалы бензоил, фенилацетил, фенилпропаноил или фенилбутаноил.
Выражение насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический пяти- или шестичленный циклоалкан-диил, арилен-диил или гетероцикл-диил относится к подходящему вицинальному дизамещенному циклоалкановому или гетероциклическому остатку с пятью или шестью элементами, включая 1,2-фенилен-диил; 2,3-, 3,4-, 4,5- или 5,6-пиридин-диил; 3,4-, 4,5- или 5,6-пиридазин-диил; 4,5- или 5,6пиримидин-диил; 2,3-пиразиндиил; 2,3-, 3,4- или 4,5-тиофен-диил/фуран-диил/пиррол-диил; 4,5имидазол-диил/оксазол-диил/тиазолдиил; 3,4- или 4,5-пиразол-диил/изоксазолдиил/изотиазол-диил и их насыщенные или частично ненасыщенные аналоги и т.п.
Использованное в данном документе выражение кольцевая система относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, таким как арил, (C3-C7)циклоалкил, (C3-C6)гетероциклоалкил или гетероарил.
Использованные в данном документе термины группа, радикал, или фрагмент, или заместитель являются синонимами и подразумевают функциональные группы или фрагменты молекул, присоединенные к связи или другим фрагментам или молекулам. Тире (-), которое находится между двумя буквами или символами, означает точку присоединения заместителя. Когда графически представленная точка присоединения в циклической функциональной группе (например, формул с I-1 по I-9) указана точкой (·), расположенной у одного из доступных кольцевых атомов, то в этой точке функциональная группа присоединяется к связи или другому фрагменту молекул.
Использованная в данном документе группировка оксо означает (О) в качестве альтернативы другому общепринятому обозначению, например (=O). Таким образом, в общей формуле карбонильная группа представляет собой предпочтительно -QO)- в качестве альтернативы другим общепринятым обозначениям, таким как -СО-, -(СО)- или -Q=O)-. В общем, указанная в скобках группа означает боковую группу, не входящую в цепь, и скобки используют, когда считают это целесообразным, для устранения неоднозначности линейных химических формул. Например, сульфонильная группа -SO2- может быть изображена как -S(O)2- для устранения неоднозначности, например по отношению к сульфинильной группе -S(O)O-.
Когда основные амино или четвертичные аммониевые группы присутствуют в соединениях формулы I, тогда могут присутствовать физиологически приемлемые анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата, паратолуолсульфоната, памоата и нафталин
- 6 031409 дисульфоната. Аналогично, в присутствии кислотных групп, таких как СООН-группы, соответствующие физиологические соли катионов, также могут присутствовать, включая, например, ионы щелочных или щелочно-земельных металлов.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что соединения формулы (I) могут содержать по меньшей мере один стереогенный центр, а именно центр, представленный в формуле (IA) атомом углерода, обозначенным звездочкой (*), и поэтому могут существовать в виде оптических стереоизомеров.
Если соединения по изобретению имеют по меньшей мере один стереогенный центр, то они соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения по изобретению обладают двумя или более стереогенными центрами, то они дополнительно существуют в виде диастереоизомеров. Следует иметь в виду, что все такие отдельные энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси в любых соотношениях входят в объем настоящего изобретения. Абсолютная конфигурация (R) или (S) для атома углерода (*) присваивается согласно правилам номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога исходя из предпочтений групп.
Атропизомеры представляют собой стереоизомеры, существующих в результате затруднения вращения вокруг простых связей в тех случаях, если барьер стерического напряжения для вращения является достаточно высоким, чтобы допускать выделение конформеров (Bringmann G et al., Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. doi:10.1002/anie.200462661).
Oki дает определение атропизомеров как конформеров, которые взаимопревращаются с периодом полужизни более чем 1000 с при данной температуре (Oki M., Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
Атропизомеры отличаются от других хиральных соединений тем, что во многих случаях они могут быть уравновешены термически, тогда как другие формы изомеризации с хиральностью обычно возможны только химически.
Разделение атропизомеров может быть осуществлено методами хирального разделения, такими как селективная кристаллизация. В атропо-энантиоселективном или атропоселективном синтезе один атропизомер образуется в ущерб другому. Атропоселективный синтез может быть осуществлен с использованием хиральных вспомогательных веществ, таких как катализатор Кори-Бакши-Шибата (Corey Bakshi Shibata (CBS)), асимметрический катализатор, получаемый из пролина, или с использованием других подходов, основанных на термодинамическом равновесии, когда реакция изомеризации протекает в пользу одного атропизомера относительно другого.
Рацемические формы соединений формулы (I), а также индивидуальные атропизомеры (по существу не содержащие его соответствующего энантиомера) и стереоизомер-обогащенные смеси атропизомеров входят в объем настоящего изобретения.
Следует иметь в виду, что все предпочтительные группы или воплощения, описанные ниже для соединений формулы I, можно комбинировать друг с другом и применять также с соответствующими изменениями.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как они определены выше, где n=1, R3 имеет значение, которое указано выше, за исключением Н, R4 представляет собой Н, и абсолютной конфигурацией хирального атома углерода (*) является (R) конфигурация.
В другом воплощении предпочтительной конфигурацией атома углерода (*) является (S) конфигурация.
В предпочтительном воплощении соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, присутствуют в виде смесей диастереоизомеров.
В первую предпочтительную группу соединений входят соединения формулы (I), где
R3 выбран из Н и (C1-C6)алкила;
R4 представляет собой Н;
R, R1, R2, m, n, р, Z, Су и Х1-4 такие, как определено выше.
В более предпочтительную группу соединений входят соединения формулы (I), где
R3 выбран из Н и (С-^алкила;
R4 представляет собой Н;
Су представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из (I-1)-(I-9), где (I-1) представляет собой 3Н-пурин-3-ил, (I-2) представляет собой 9Н-пурин-9-ил, (I-3) представляет собой 9Н
- 7 031409 пурин-6-ил, (I-4) представляет собой 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил, (I-5) представляет собой 6оксо-5Н,6Н,7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил, (I-6) представляет собой пиримидин-4-ил, (I-7) представляет собой пиримидин-2-ил, (I-8) представляет собой пиразин-2-ил, (I-9) представляет собой 1,3,5триазин-2-ил, каждый из которых возможно и независимо замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -ОН, -NR19R20, -CH2NR19R20, -CN, -СН(О), -CH=NOH, -C(O)NR19R20, -C(O)OR21, (C106)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (C1-C6)гидроксиалкила, (^-^алкенила, (^-^алкинила, (C2C6)гидроксиалкинила, или группой, выбранной из арила, гетероарила и (Cз-C6)гетероциклоалкила, каждый из которых в свою очередь возможно и независимо замещен одной или более группами, выбранными из -ОН, галогена, -CN, -S(O)2NRIRIn, -NRInS(O)2Rn, -R'R R , Щ-едалкил, Щ-едгалогеналкила, (C1C6)гидроксиалкила, (О^Оалкокси, арила, гетероарила, (Cз-C6)гетероциклоалкила; все остальные переменные такие, как определено выше, и их фармацевтически приемлемые соли.
Радикалы с (I-1) по (I-9) графически могут быть представлены следующим образом:
Как указано выше, когда символ · графически представленного монорадикала расположен у одного из доступных кольцевых атомов, тогда он указывает точку, в которой функциональные группа присоединяется к связи или другому фрагменту молекул. Это не ограничивает объем исключительно структурами, представленными графически; изобретение охватывает также другое химически допустимое расположение точки присоединения функциональной группы.
Примерами предпочтительных арильных, гетероарильных, (Cз-C6)гетероциклоалкильных групп являются группы фенил, пиридинил, тиазолил и тетразолил, и некоторыми особенно предпочтительными являются 3-фтор-5-гидроксифенил, 2-амино-1,3-тиазол-5-ил, 5-гидроксипиридин-3-ил, 1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил, соответствующие указанным ниже структурам (сервисная программаконвертер названий и структур CHEMAXON 6.0.4).
В одном воплощении
X1, Х2, Х3 и Х4 все представляют собой группы СН;
R выбран из группы, состоящей из О^Об-алкила, такого как метил, C1-C6-галогеналкила, такого как трифторметил, и галогена, более предпочтительно фтора, хлора и брома;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, ^-^-алкинила, такого как 3-пент-1-ин-1-ил, C2-C6аминоалкинила, такого как 3-диметиламинопроп-1-ин-1-ил, и ^-^-гидроксиалкинила, такого как 3гидроксипроп-1-ин-1-ил, арила, такого как фенил, гетероарила, такого как пиридил, пиразинил, тиенил и тиазолил, Cз-C6-гетероциклоалкила, такого как 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4
- 8 031409 ил, пирролидин-1-ил-2-он и 4-метилпиперазин-1-ил-2-он, группы -(CH2)nN22N23, такой как 4морфолинометил, 2-метил{2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил}метил, 9-метил{3,9-диазаспиро[5.5]ундекан3-ил}метил, 7-метил{2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил}метил и 5-метил[октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]метил, где каждый арил и гетероарил возможно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, такого как хлор и фтор, циано, (C1-C6)алкила, такого как метил, группы -C(O)NR12R13, такой как 4-морфолинокарбонил, (C3-C6)гетероциклоалкила, такого как 1метилпирролидин-1-ил, группы -NR22R23, такой как диметиламино, группы -(CH2)nR22R23, такой как 2диметиламинометил, ^№бис-(2-гидроксиэтил)амино, 4-морфолинометил, 2-(4-морфолино)этил, 1пирролидинометил и (4-метилпиперазин-1-ил)метил, (C3-C6)гетероциклоалкоксила, такого как 1метилпиперидин-4-ил-оксил, (C3-C6)гетероциклоалкил(Cl-C6)алкоксила, такого как 2-(4-метилпиперазин1-ил)этоксил, 2-(4-морфолино)этоксил, 2-диметиламиноэтоксил и 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этоксил;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, (C1-C6)галогеналкила, такого как трифторметил, арила, такого как фенил, который возможно замещен галогеном, таким как фтор, и метилом, гетероарила, такого как пиридинил;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и (C1 -^алкила, такого как метил и этил;
R4 представляет собой Н;
Су представляет собой гетероарил, выбранный из следующих групп:
9Н-пурин-6-амин-9-ил, 3Н-пурин-6-амин-3 -ил, 9Н-пурин-6-ил,
-амино -5 -цианопиримидин-6 -ил,
-амино -5 -формилпиримидин-6 -ил,
4-амино-5-бромпиримидин-6-ил,
-амино -5 -трифторметилпиримидин-6 -ил,
-амино -5 -метилпиримидин-6 -ил,
4-амино -5 -Щ-метилкарбамоил)пиримидин-6 -ил,
4-амино-5-карбамоилпиримидин-6-ил, 4-амино-5-карбоксипиримидин-6-ил,
-амино -3 -пиразинил,
-амино -5 -гидрокс иметилпиримидин-6 -ил,
4-амино-5-(4-морфолинометил)пиримидин-6-ил, 4-амино-5-(гидроксииминометил)пиримидин-6-ил, 4-амино -5-(3 -гидроксипропин-1 -ил)пиримидин-6 -ил, 4-амино-3 -(3 -фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -ацетиламинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -гидроксиметилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3-(5-гидрокси-3-трифторметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил,
4-амино-3 -(3 -метансульфониламинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил,
-амино -3-(3 -пиридил) -1Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-1 -ил,
4-амино -3-(5 -гидрокси-3 -пиридил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил,
4-амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино -3-(3 -хлор-5 -гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -аминосульфонилфенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -сульфониламино-5-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино -3-(3 -аминосульфонил-5 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -амино-5-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -циано-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3-(3-фтор-5-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино -3-(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -гидроксипропин-1 -ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил и 4-амино-3-(2-аминотиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил;
m означает 1;
n означает 1;
р означает 1;
Z отсутствует или выбран из -NH- или -NHC(O)-;
и все остальные переменные такие, как определено выше.
Во вторую предпочтительную группу соединений входят соединения формулы (I), где
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой Н;
Су представляет собой 1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил, который возможно и независимо заме
- 9 031409 щен одной или более группами, выбранными из -NR19R20 и арила, который возможно замещен одной или более группами, выбранными из ОН и галогена;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В более предпочтительную группу входят соединения формулы (I), где
R1 выбран из группы, состоящей из 4-морфолинометила, 2-метил{2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил}метила, 9-метил{ 3,9-диазаспиро [5.5]ундекан-3 -ил}метила, 7-метил{2,7-диазаспиро [3.5]нонан-2ил}метила и 5-метил[октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]метила;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой Н;
Су представляет собой 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил (I-4), который замещен в положении 4 группой -NH2 и в положении 3 группой 3-фтор-5-гидроксифенил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно конкретным воплощениям настоящего изобретения предложены соединения, перечисленные в таблице, приведенной ниже, и их фармацевтически приемлемые соли.
Пример Химическое название - Chemaxon
1 9-[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амин
2 3-[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]-ЗН-пурин-6-амин
3 9-[[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил)-9Н-пурин-6-амин
4 9-[[3-( 3-фторфенил )индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
5 3-[[3-( 3-фторфенил )индолизин-2-ил]метил}-ЗН-пурин-6-амин
6 9-{[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
7 9-[[3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
8 3-[[3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-ЗН-пурин-6-амин
9 9-(индолизин-2-илметил)-9Н-пурин-6-амин
10 9-[(1-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амин
11 9-{[1-( 3-фторфенил )индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
12 9-[[1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
13 М-[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амин
14 И-[[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил)-9Н-пурин-6-амин
15 И-[[3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
16 И-[[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
17 М-[(1-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амин
18 N-{[1 -(3-фторфенил )индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
19 М-[[1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
20 И-[[1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
21 М-(индолизин-2-илметил)-9Н-пурин-6-амин
22 4- амино-6-([(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]амино}пиримидин- 5- карбонитрил
23 4-амино-6-({[3-( пиридин-2-ил )индолизин-2ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
24 4-амино-6-({[3-(3-фторфенил)индолизин-2ил]метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил
25 4-амино-6-({[3-(2-фторфенил)индолизин-2ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
26 4-амино-6-({[3-(2-метилфенил)индолизин-2ил]метил]амино)пиримидин-5-карбонитрил
- 10 031409
27 4- амино-6-([(1-фенилиндолизин-2-ил)метил]амино}пиримидин- 5- карбонитрил
28 4-амино-6-({[1-(3-фторфенил)индолизин-2ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
29 4-амино-6-({[1-(2-метилфенил)ицдолизин-2ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
30 4-амино-6-({[1-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
31 4-амино-6-[(индолизин-2-илметил)амино]пиримидин-5карбонитрил
32 4- амино-6-{[1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этил]амино}пиримидин- 5- карбонитрил
33 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
34 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
35 4-амино-6-({1-[3-(пиразин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
36 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
37 4-амино-6-({1-[3-(тиофен-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
38 4-амино-6-({1-[3-(тиофен-3-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
39 4-амино-6-({1-[8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
40 4-амино-6-({1-[5-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
41 4-амино-6-({1-[8-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
42 4-амино-6-({1-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
43 4-амино-6-({1 -[3-(пент-1 -ин-1 -ил)индолизин-2-
- 11 031409
ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
44 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]пропил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
45 4-амино-6-({1 -[3-( 1 2.3.6-тетрагидропиридин-4-ил}индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
46 4-амино-6-({1 -[3-(3-гидроксипроп-1 -ин-1 -ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
47 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбальдегид (А/1106/33/1)
48 5-бром-4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}пиримидинЧ, 6-диамин
49 4-М-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-5(трифторметил)пиримидин-4,6-диамин
50 5-метил-4-Ы-[1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}пиримидин-4,6-диамин
51 4-амино-Ы-метил-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбоксамид
52 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбоксамид
53 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбоновая кислота
54 3-амино-М-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиразин-2карбоксамид
55 3-амино-Ы-([1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}пиразин-2карбоксамид
56 [4-амино-6-({1 -[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-ил]метанол
57 5-( морфолин-4-ил метил )-4-N-{1 -[3-( пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}пиримидин-4,6-диамин
58 5-[(1Е)-(гидроксиимино)метил]Ч-М-[1-[3-(пиридин-2ил)индолизин-2-ил]этил}пиримидин-4,6-диамин
59 3-[4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-ил]проп-2-ин-1-ол
- 12 031409
60 З-фенил-1 -{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с<]пиримидин-4-амин
61 3-(4-амино-1-[1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)фенол
62 3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1 -{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]г1иримидин-4-амин
63 N-[3-(4-aMHHO-1 -{1 -[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил)фенил]ацетамид
64 [3-(4-амино-1-{1 -[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)фенил]метанол
65 3-(4-амино-1-(1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-(трифторметил)фенол
66 3-(3-фторфенил)-1-{'1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}· 1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4-амин
67 Ν-[3-(4-θμηηο-1 -{1 -[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)фенил]метансульфонамид
68 1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-3-(пиридин-3-ил)1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4-амин
69 5-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ол
70 4-(4-амино-1 -{1 -[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-2-фторфенол
71 5-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-2-фторфенол
72 3-(4-амино-1-(1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-хлорфенол
73 3-(4-амино-1 -{1 -[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)бензол-1 -сульфонамид
74 N-[3-(4-aMHHO-1 -{1 -[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5фторфенил]метансульфонамид
75 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторбензол-1 -сульфонамид
- 13 031409
76 3-(3-амино-5-фторфенил)-141-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4-амин
77 3-(4-амино-1-{1 -[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-0]пиримидин-3-ил)-5-гидроксибензонитрил
78 3-[3-фтор-5-(1 Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил]-1 -{1 -[3-(пиридин2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Н-пиразоло[34ч1]пиримидинЛамин
79 3-(4-амино-1-(1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
80 (энантиомер 1) и 81 (энантиомер 2) 3-(4-амино-1 -{1 -[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол, индивидуальные энантиомеры
82 3-(4-амино-1Ч1-[3-(пиридинЛ-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4ч1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
83 (энантиомер 1) и 84 (энантиомер 2) 3-(4-амино-1-{1 -[3-(пиридин^-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол, индивидуальные энантиомеры
85 3-{4-амино-1-[1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
86 3-(4-амино-1-(1-[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-5-фтор-фенол
87 3-(4-амино-1-{1-[6-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
88 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)-6-(трифторметил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
89 3-(4-амино-1-(1-[1-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
90 3-[4-амино-1 -(1 -(3-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил]5-фторфенол
91 3-[4-амино-1 -(1 -{3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]ицдолизин-
- 14 031409
2-ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил]-5-фторфенол
92 3-{4-амино-1 -[1 -(3-{4-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин2-ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
93 3-(4-амино-1 -[1 -(3-(3-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин2-ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
93а (энантиомер 1) и 93b (энантиомер 2) 3-{4-амино-1 -[1 -(3-{3-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин2-ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
94 3-(4-амино-1 -{1 -[3-(1,3-тиазол-5-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3 4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
95 1 -(2-( 1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил)пирролидин-2-он
96 3-(4-амино-1-{1-[7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4-Р]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
97 3-(4-амино-1 4[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил)-1 Нпиразоло[3 4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
98 3-(4-амино-1 -{[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]метил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
99 3-(4-амино-14[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]метил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
100 3-(4-амино-14[7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
101 3-(4-амино-141-[3-(1,2,3,6-тетра гидропиридин-4-ил)индолизин2-ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
102 3-(4-амино-1-(1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)проп-2-ин-1-ол
103 5-(4-амино-1-{1-[3-(пиРиДин2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-1,3-тиазол-2-амин
104 3-(4-амино-1-(1-[7-хлор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил)1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
105 3-(4-амино-141 -[7-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
- 15 031409
106 3-(4-амино-1 -(1 -[3-(2-метилпиридин-4-ил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
107 5-(4-амино-1 -{1 -[3-(2-метилпиридин-4-ил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)пиридин-3-ол
108 3-[4-амино-1 -(1 -{3-[5-(морфолин-4-и лметил )пиридин-2ил]индолизин-2-ил)этил)-1 Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил]5-фторфенол
108а (энантиомер 1) и 108Ь (энантиомер 2) 3-[4-амино-1 -(1 -{3-[5-(морфолин-4-и лметил )пиридин-2ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил]5-фторфенол
109 3-{4-амино-1-[1-(3-{5-[(диметиламино)метил]пиридин-2ил)индолизин-2-ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил}5-фторфенол
110 3-[4-амино-1 -(1 -[3-[6-(морфолин-4-и лметил )пиридин-2ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил]5-фторфенол
111 3-[4-амино-1 -(1 -{3-[4-(морфолин-4-и лметил )пиридин-2ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил]5-фторфенол
112 3-{4-амино-1-[1-(3-{4-[(диметиламино)метил]пиридин-2ил)индолизин-2-ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил}5-фторфенол
113 3-[4-амино-1 -(1-{3-[5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил]5-фторфенол
114 3-{4-амино-1 -[1 -(3-{5-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]пиридин2-ил)индолизин-2-ил)этил]-1Н-пираэоло[3,4-с1]пиримидин-3ил)-5-фторфенол
114а (энантиомер 1) и 114Ь (энантиомер 2) 3-{4-амино-1 -[1 -(3-{5-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]пиридин2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3ил}-5-фторфенол
- 16 031409
115 3-[4-амино-1-[1-(3-[6-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3ил}-5-фторфенол
116 3-{4-амино-1-[1-(3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3ил}-5-фторфенол
117 3-(4-амино-1 -{1 -[3-(5-{[бис(2гидроксиэтил)амино]метил}пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
117а (энантиомер 1) и 117Ь (энантиомер 2) 3-(4-амино-1 -{1 -[3-(5-{[бис(2гидроксиэтил)амино]метил}пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
118 3-[4-амино-1-(1-{3-[3-(1-метилпирролидин-2ил)фенил]индолизин-2-ил}этил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин3-ил]-5-фторфенол
119 3-{4-амино-1 -[1 -(3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиридин-2ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил}5-фторфенол
120 5-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1 -ил]этил }индолизин-3-ил )-1-(2-( морфолин-4ил )этил]-1,2-д игидроп и ридин-2-он
121 4-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1 -ил]этил }индолизин-3-ил )-1-(2-( морфолин-4ил )этил]-1,2-д игидроп и ридин-2-он
121а (энантиомер 1) и 121Ь (энантиомер 2) 4-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1 -ил]этил }индолизин-3-ил )-1-(2-( морфолин-4ил )этил]-1,2-д игидроп и ридин-2-он
122 4-(2-(1 -[4-амино-3-(5-гидроксипиридин-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1 -ил]этил }индолизин-3-ил )-1-(2-( морфолин-4ил )этил]-1,2-д игидроп и ридин-2-он
123 2-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-
- 17 031409
б]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил)бензонитрил
124 3-( 4-амино-1-{1 -[3-(пиридин-2-ил)-1 -(трифторметил )индолизин2-ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
125 3-[4-амино-1 -(1 -{3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил]5-фторфенол
126 2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1 -ил]этил)-3-(пиридин-2-ил)индолизин-1 карбонитрил
127 2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1 -ил]этил}-3-{3[(диметиламино)метил]фенип}индолизин-1 -карбонитрил
127а (энантиомер 1) и 127Ь (энантиомер 2) 2-(1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1 -ил]этил}-3-[3[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-1 -карбонитрил
128 3-{4-амино-1 -[1 -(7-{3[(диметиламино)метил]фенил}пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
129 3-(4-амино-1-(1-(3-(1,3-тиазол-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
130 3-[4-амино-1-(1 -{3-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил]5-фторфенол
131 3-[4-амино-1-(1-(3-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1ил]индолиэин-2-ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил]5-фторфенол
132 1 -(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил)-4-метилпиперазин-2он
133 4-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил )-1-(2(диметиламино)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
- 18 031409
133а (энантиомер 1) и 133Ь (энантиомер 2) 4-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил)-1-[2(диметиламино)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
134 6-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1 -ил]этил}индолизин-3-ил)-2-[2-(пирролидин-1 ил)этил]-2,3-дигидропиридазин-3-он
135 6-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил )-2-(2-(4метилпиперазин-1-ил)этил]-2,3-дигидропиридазин-3-он
136 6-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил)-2-[2-(морфолин-4ил)этил]-2,3-дигидропиридазин-3-он
137 3-(4-амино-1-[1-(3-(6-[2-(4-метилпиперазин-1ил)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
138 3-{4-амино-1 -[1 -(3-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил}5-фторфенол
139 3-{4-амино-1-[1-(3-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридазин3-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3ил}-5-фторфенол
140 3-(4-амино-1 -[1 -(3-(6-(2-(1 -метилпиперидинЛил)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
141 3-(4-амино-1-{1-[3-(морфолин-4-илметил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
142 3-(4-амино-1-(1-[3-({2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил}метил)индолизин-2-ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин3-ил)-5-фторфенол
143 3-(4-амино-1-(1-[3-({9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3ил}метил)индолизин-2-ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин3-ил)-5-фторфенол
144 3-(4-амино-1-(1-[3-({7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2ил}метил)индолизин-2-ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин3-ил)-5-фторфенол
145 3-(1-(1 -(3-{[(ЗаР,6аЗ)-5-метил-октагидропирроло[3,4-с]пиррол2-ил]метил}индолизин-2-ил)этил]-4-амино-1Н-пиразоло[3,4с!]пиримидин-3-ил}-5 -фторфенол
146 241 -[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1 -ил]этил}-3-(морфолин-4-илметил)индолизин-1 карбонитрил
147 3-{4-амино-1 -[1 -(3-(1 -[2-(диметиламино)этил]-1 Н-пиразол-3ил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-3-ил}5-фторфенол
148 3-{4-амино-1 -[1 -(3-(1 -[2 -(4-м етилпиперазин-1 -ил)этил]-1 Нпиразол-3-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4с!]пиримидин-3-ил}-5 -фторфенол
149 3-(4-амино-1 -(1 -(3-(1 -(2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1 Нпиразол-3-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4с!]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
150 3-{4-амино-1-[1-(3-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-3ил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил}5-фторфенол
Соединения формулы (I), включающие все соединения, перечисленные выше, могут быть получены, как правило, по методикам, в общих чертах представленным на схемах, приведенных ниже, с использованием общеизвестных методов или по незначительно модифицированным методикам, которые
- 19 031409 специалист легко может применить.
Способы получения, описанные ниже и приведенные на схемах, не следует рассматривать как ограничивающие пределы способов синтеза, доступных для получения соединений по изобретению.
Схемы 1-4 вместе со схемами 5-11, приведенными ниже, охватывают методики синтеза соединений по изобретению в общих чертах. Описанные способы, в частности, являются предпочтительными, так как они могут быть должным образом скорректированы посредством любого надлежащего варианта, известного специалисту, с целью получения любого желаемого соединения по изобретению. Такие варианты входят в объем настоящего изобретения. В тех случаях, когда конкретная подробность или стадия отличается от общих схем, она подробно изложена в конкретных примерах и/или на дополнительных схемах.
Схема 1
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (4а), где X1=X2=X3=X4=CH, R(p) является переменной, которая определена выше, и алкил представляет собой (C1СЗалкил.
Соединение формулы (3а), где X1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено согласно схеме 1 в результате взаимодействия соединения формулы (1) с алкилакрилатом (2). Типичные реакционные условия включают взаимодействие пиридин-2-карбальдегида формулы (1), где X1=Х2=Х3=Х4=СН, с алкилакрилатом (2), таким как этилакрилат, в присутствии основания, такого как DABCO, в смеси растворителей, таких как диоксан и вода, при подходящей температуре, например при КТ. Альдегиды формулы (1) коммерчески доступны или могут быть получены по общеизвестным методикам, описанным в литературе.
Соединение формулы (4а), где X1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено по схеме 1 в результате взаимодействия соединения формулы (3а) с уксусным ангидридом. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (3а), где X1=Х2=Х3=Х4=СН, в уксусном ангидриде при нагревании при подходящей температуре, например при 130°С, в условиях термического или микроволнового нагревания.
Схема 2
4Ь
4с
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (4с), где X1=N, Х2=Х3=Х4=СН, R(p) является переменной, которая определена выше, и алкил представляет собой (C1С^алкил.
Соединение формулы (4b), где X1=N, Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено в результате гидролиза соединения формулы (5), где X1=N, Х2=Х3=Х4=СН. Типичные условия гидролиза включают взаимодействие соединения формулы (5) с раствором гидроксида металла, таким как KOH, в воде при подходящей температуре, например при 60°С, и затем добавление HCl при нагревании при подходящей температуре, например при 80°С. Соединение формулы 5 может быть получено по методике, описанной в J. Mat. Chem., 1999, 9, 2183-2188.
Соединение формулы (4с), где X1=N, Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (4b) с подходящим спиртом. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (4b) со спиртом, таким как МеОН, в присутствии каталитического количества серной кислоты при подходящей температуре, например при нагревании при 80°С.
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (6), где X1=Х2=Х3=Х4=СН и R(p) является переменной, которая определена выше.
Соединение формулы (3b), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено согласно схеме 3 в результате взаимодействия соединения формулы (1), где X1=Х2=Х3=Х4=СН, с акрилонитрилом. Типичные реакционные условия включают взаимодействие пиридин-2-карбальдегида формулы (1) с акрилонитрилом
- 20 031409 в присутствии основания, такого как DABG.'O. при подходящей температуре, например при 0°С. Альдегиды формулы (1) коммерчески доступны или могут быть получены по общеизвестным методикам, описанным в литературе. Соединение формулы (6), где X1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено согласно схеме 3 в результате взаимодействия соединения формулы (3b) с уксусным ангидридом. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (3b) при нагревании в уксусном ангидриде при подходящей температуре, например при 130°С в условиях микроволнового нагревания.
Схема 4
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединений формул (10a-10d) и (13a-13d), где все переменные такие, как описано выше, и Hal представляет собой атом галогена.
Соединение формулы (4а), где X1=Х2=Х3=Х4=СН, или формулы (4с), где X1=N, Х2=Х3=Х4=СН, может быть превращено в соединение формулы (7а) в результате взаимодействия с подходящим Nгалогенсукцинимидом, таким как N-хлорсукцинимид, или N-йодсукцинимид, или N-бромсукцинимид, в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, например в диапазоне от 0°С до КТ.
Соединение формулы (4а) может быть превращено в соединение формулы (7b), например, в результате взаимодействия с бромом в полярном апротонном растворителе, таком как DCM, при подходящей температуре, например при -78°С.
Соединение формулы (8а) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (4а), где X1=Х2=Х3=Х4=СН, или формулы (4с), где X1=N, X2=Х3=Х4=СН, с подходящим арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом в условиях реакции перекрестного сочетания Хека. Типичные условия реакции Хека включают взаимодействие соединения формулы (4а) с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(OAc)2 с триалкилфосфиновым лигандом, например трициклопентилфосфинтетрафторборатом, или PdO^PPhY, с использованием основания, такого как Cs2CO3 или ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как толуол или NMP, с водой при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 100 до 130°С.
Альтернативно, соединение формулы (8а) может быть получено из соединения формулы (7а) в результате реакции перекрестного сочетания, такой реакция перекрестного сочетания Сузуки, или реакция перекрестного сочетания Штилле, или реакция перекрестного сочетания Ульмана, или реакция перекрестного сочетания Соногашира. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Сузуки включают взаимодействие соединения формулы (7а) с подходящей бороновой кислотой или бороновым эфиром в присутствии Pd катализатора, такого как [1,Г-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П),
- 21 031409 с использованием основания, такого как одноосновный фосфат калия и трехосновный фосфат калия, в смеси воды и органического растворителя, такого как диоксан, при подходящей температуре, например при 65°С. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Штилле включают взаимодействие соединения формулы (7 а) с подходящим оловоорганическим реагентом в присутствии Pd катализатора, такого как PdCl2(PPh3)2, в полярном растворителе, таком как диоксан, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 65 до 90°С. Типичные условия реакции Ульмана включают взаимодействие соединения формулы (7 а) с подходящим амидом в присутствии CuI, с использованием лиганда, такого как N.N'-диметилэтилендиамин. и основания, такого как карбонат цезия или K3PO4, в полярном растворителе, таком как DMF, при подходящей температуре, например при температуре 65°С. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Соногашира включают взаимодействие соединения формулы (7а) с подходящим концевым алкином в присутствии CuI и Pd катализатора, такого как PdCl2(PPh3)2, в смеси полярного растворителя, такого как DMF, с алкиламином, таким как диэтиламин, при подходящей температуре, например при КТ. Дополнительно может быть осуществлена стадия защиты для введения защитной группы на ОН или NH или NH2 группировки согласно общему протоколу, приведенному в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.
Соединение формулы (8b) может быть получено из соединения формулы (7b) в результате реакции перекрестного сочетания, такой как реакция перекрестного сочетания Сузуки или реакция перекрестного сочетания Штилле. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Сузуки включают взаимодействие соединения формулы (7b) с подходящей бороновой кислотой, или бороновым эфиром, или бороксином, в присутствии Pd катализатора, такого как [1,1'-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), или Pd(PPh3)4, с использованием основания, такого как одноосновный фосфат калия и трехосновный фосфат калия, или карбонат калия, в смеси воды и органического растворителя, такого как диоксан, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 65 до 110°С. Типичные условия реакция перекрестного сочетания Штилле включают взаимодействие соединения формулы (7b) с подходящим оловоорганическим реагентом в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(PPh3)4, в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как толуол и метанол, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 80 до 110°С.
Соединение формулы (8с) может быть получено в результате взаимодействия коммерчески доступного соединения формулы (4d), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, с подходящим арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом в условиях реакция перекрестного сочетания Хека. Типичные условия реакции Хека включают взаимодействие соединения формулы (4d) с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(OAc)2 с триалкилфосфиновым лигандом, например трициклопентилфосфинтетрафторборатом, с использованием основания, такого как Cs2CO3, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, например при температуре 130°С.
Соединение формулы (9а) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (6) с подходящим арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом в условиях реакции перекрестного сочетания Хека. Типичные условия реакции Хека включают взаимодействие соединения формулы (6) с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом в присутствии Pd(II) катализатора, такого как Pd(OAc)2 с триалкилфосфиновым лигандом, например трициклопентилфосфинтетрафторборатом, с использованием основания, такого как Cs2CO3, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, например при температуре 130°С.
Соединение формулы (10a, b, c, d) может быть получено в результате восстановления соединения формулы (8а, b, с) и формулы (4а) соответственно. Типичные условия восстановления включают взаимодействие соединения формулы (8а, b, с) или формулы (4а) с DIBAL в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как DCM, при подходящей температуре, например при температуре -78°С, или с LiBH4 в подходящем растворителе, таком как THF с МеОН, при подходящей температуре, например при 50°С, или с NaBH4 в протонном растворителе, таком как МеОН, при подходящей температуре, например при 0°С.
Соединение формулы (10d) альтернативно может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (11а) с подходящим реагентом Гриньяра. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (11а) с подходящим галогенидом алкилмагния, таким как бромид метилмагния, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре, например при температуре 0°С. Соединение формулы (11а) может быть получено в результате окисления соединения формулы (10а). Типичные условия окисления включают взаимодействие соединения формулы (10а) с окисляющей системой, такой как MnO2 в DCM, при подходящей температуре, например при температуре 50°С.
Соединение формулы (12а, b, с) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (10a, b, d) соответственно с дифенилфосфорилазидом. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (10а, b, d) с дифенилфосфорилазидом в присутствии основания, такого как DBU, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 0°С до КТ.
- 22 031409
Соединение формулы (13a, b, c) может быть получено в результате восстановления соединения формулы (12а, b, с) соответственно в условиях реакции Штаудингера. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (12а, b, с) с триарилфосфином, таким как трифенилфосфин, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре, например при КТ, и последующее добавление воды и перемешивание при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от RT до 50°С.
Соединение формулы (13а) альтернативно может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (9а) с подходящим реагентом Гриньяра и восстановления полученного аддукта. Обычно соединение формулы (9а) может быть подвергнуто взаимодействию с галогенидом алкилмагния, таким как MeMgBr или EtMgBr, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре, например при 100°С при нагревании под действием микроволнового излучения, затем полученный аддукт может быть восстановлен подходящим гидридом, таким как NaBH4, в подходящем растворителе, таком как МеОН, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 0°С до КТ.
Соединение формулы (13d) может быть получено в результате восстановления соединения формулы (6). Типичные реакционные условия включают восстановление соединения формулы (6) гидридным реагентом, таким как LiAlH4, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре.
Схема 4а
8а 8с1
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (8с1), где X1=Х2=Хз=Х4=СН, алкил=метил, где все переменные такие, как описано выше.
В некоторых случаях соединение формулы (8с1) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (8а), где Xl=Х2=Хз=Х4=СН, и алкил=метил, с триметилалюминием и N,N'диметилэтилендиамином в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, например при температуре дефлегмации.
Согласно схеме 4 соединение общей формулы 8с, такой как 8с1, может быть превращено в спирт 10d в результате проведения стадии восстановления.
Схема 4а была использована для получения соединений примера 125.
Схема 4b
ОАлкил трифторметилирование
8Ы
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (8b1), где Xl=Х2=Хз=X4=CH, R2=CF3 и все переменные такие, как описано выше.
В некоторых случаях соединение формулы (7b), где Xl=Х2=Хз=Х4=СН и Hal=Br, может быть превращено в соединение формулы (7b1), где Xl=Х2=Хз=Х4=СН и Hal=I, например, в результате взаимодействия с KI и CuI в полярном апротонном растворителе, таком как DMF, при подходящей температуре, например при температуре 130°С (стадия 1).
Соединение формулы (8b1), где Xl=X2=Xз=Х4=СН и R2=CF3, может быть получено в результате реакции трифторметилирования соединения формулы (7b1) триметил(трифторметил)силаном в присутствии KF и CuI в смеси подходящих полярных апротонных растворителей, таких как DMF и NMP, при подходящей температуре, например при КТ (стадия 2). Согласно схеме 5 соединение 8b1, конкретный пример общей формулы 8b, может быть превращено в спирт 10f путем проведения стадии реакции Хека до 8d, стадии восстановления до спирта 10е, стадии окисления до альдегида 11b и, в конце, стадии превращения в спирт 10f в результате проведения реакции с подходящим реагентом Гриньяра.
Схема 4b была использована для получения соединения примера 124.
- 23 031409
Схема 4с
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (10а1), где Х1=Х2=Хз=Х4=СН и Ri=-NRi2Ri3, где Ri2 и R13 могут быть связаны с образованием кольца, как объяснено выше, и все остальные переменные такие, как описано выше.
Соединение формулы (17), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН и R1=NR12R13, может быть получено в результате гидролиза соединения формулы (8а). Типичные условия гидролиза включают взаимодействие соединения формулы (8а) с гидроксидом металла, таким как LiOH, в смеси воды и подходящего растворителя, такого как THF, при подходящей температуре, например при 60°С (стадия 2).
Соединение формулы (10а1), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН и R1=NR12R13, может быть получено в результате восстановления соединения формулы (17). Типичные условия восстановления включают взаимодействие соединения формулы (17) с подходящей восстановительной системой, такой как NaBH4 и BF3-Et2O, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре, напри мер при температуре в диапазоне от 10°С до КТ (стадия 3).
Согласно схеме 4 соединение общей формулы 10а, например формулы 10а1, может быть превращено в спирт 10d посредством окисления до альдегида 11а и, в конце, превращением в спирт 10d посредством восстановления подходящим реагентом Гриньяра.
Схема 4с была использована для получения соединения примера 132.
Схема 4d
формулы (8а3), где
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения
Х1=Х2=Х3=Х4=СН и R1=гетероарил, а именно 1,2-дигидропиридин-4-ил-2-он, N-замещенный группой -(CH2)2NR22R23, и все переменные такие, как описано выше.
Соединение формулы (8а1), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено из соединения формулы (4а) в результате реакции перекрестного сочетания Хека. Типичные условия включают взаимодействие соединения формулы (4а) с подходящим арил- или гетероарилгалогенидом, таким как 4-хлор-2метоксипиридин, в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(OAc)2 с триалкилфосфиновым лигандом, например трициклопентилфосфинтетрафторборатом, с использованием основания, такого как Cs2CO3, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, например при температуре
130°С (стадия 1). Соединение формулы (8а2), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено из соединения формулы (8а1) в результате реакции деметилирования. Типичные реакционные условия для стадии деметилирования включают взаимодействие соединения формулы (8а1) с Me3SiI в подходящем поляр ном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, например при 60°С (стадия 2). Соединение формулы (8а3), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено из соединения формулы (8а2) в результате реакции алкилирования. Типичные реакционные условия для стадии алкилирования включают взаимодействие соединения формулы (8а3) с подходящим аминоалкилгалогенидом, таким как гидрохлорид 2-хлор-И,№диметилэтиламина, в присутствии основания, такого как K2CO3, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как ацетон, при подходящей температуре, например при 50°С, с получением соединения 8а3 (стадия 3). Согласно схеме 4 соединение общей формулы 8а, такой как 8а3, может быть превращено в спирт 10d в результате проведения стадии восстановления до спирта 10а, стадии окисления до альдегида 11а и, в конце, превращения в спирт 10d в результате проведения реакции с подходящим реагентом Гриньяра.
Схема 4d была использована для получения соединений примеров 121, 122 и 133.
- 24 031409
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (8а6), где X1=Х2=Хз=Х4=СН и R1=гетероарил, а именно 2,3-дигидропиридазин-6-ил-3-он, N-замещенный группой -(CH2)2NR22R23, и все переменные такие, как описано выше.
Соединение формулы (8а4), где X1=Х2=Хз=Х4=СН может быть получено из соединением формулы (4а) в условиях реакции Фриделя-Крафтса. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (4а) с 3,6-дихлорпиридазином в присутствии AlCl3 в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан, при подходящей температуре, например при температуре 80°С (стадия 1).
Соединение формулы (8а5), где X1=Х2=Хз=Х4=СН, может быть получено в результате гидролиза соединения формулы (8а4) уксусной кислотой и ацетатом натрия при подходящей температуре, например при температуре дефлегмации (стадия 2).
Соединение формулы (8а6), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено (стадия 3, способ А) в результате алкилирования соединения формулы (8а5) 1-бром-2-хлорэтаном в присутствии основания, такого как, например, K2CO3, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как DMF, при подходящей температуре, например при 60°С, с последующим взаимодействием с подходящим вторичным амином, таким как, например, пирролидин или 1-метилпиперазин, в присутствии основания, такого как, например, K2CO3, и KI, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, например при температуре 85°С. Альтернативно, соединение формулы (8а6) может быть также получено (стадия 3, способ В) в результате алкилирования соединения формулы (8а5) подходящим аминоалкилгалогенидом, таким как, например, гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина, в присутствии основания, такого как, например, K2CO3, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как DMF, при подходящей температуре, например при КТ. Согласно схеме 4 соединение общей формулы 8а, например формулы 8а6, может быть превращено в спирт 10d в результате проведения стадии восстановления до спирта 10а, стадии окисления до альдегида 11а и, в конце, превращения в спирт 10d путем проведения реакции с подходящим реагентом Гриньяра.
Схема 4е была использована для получения соединений примеров 134, 135 и 136.
Схема 4f
СПОСОБ А: Замещение
R(p) X2y-N-< 0 ИЛИ СПОСОБ В: Замещение/ Этерификация Фишера R(p) N Хз х2
ОАлкил
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (8а7), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН и R1=гетероарил, а именно пиридазин, замещенный группой -О-алкил, выбранной из (О1-О6)алкокси, (2-(диметиламино)этокси, (Cз-C6)гетероциклоалкилоксила или (C3C6)гетероциклоалкил(C1-C6)алкоксила, дополнительно возможно замещенного.
Соединение формулы (8а7), где X1=Х2=Хз=Х4=СН, может быть получено (способ А) в результате нуклеофильного ароматического замещения соединения формулы (8а4) подходящим спиртом в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре, например при КТ.
Альтернативно, соединение формулы (8а7) может быть получено (способ В) в результате нуклеофильного ароматического замещения карбоновой кислоты, соответствующей соединению формулы (8а4), подходящим спиртом с последующей реакцией этерификации Фишера со спиртом, таким как МеОН, в присутствии серной кислоты при подходящей температуре, например при температуре 80°С. Согласно схеме 4 соединение общей формулы 8а, например формулы 8а7, может быть превращено в спирт 10d в результате проведения стадии восстановления до спирта 10а, стадии окисления до альдегида 11а и,
- 25 031409 конце, превращения в спирт 10d путем проведения реакции с подходящим реагентом Гриньяра. Схема 4f была использована для получения соединений примеров 137, 138, 139 и 140.
Схема 4g
NHR^Rgg
Восстановительное аминирование
8а9 Y=H 8d1 Y=R2
R(p) γ Реакция о Вильсмейера *з 'к )__& -------Х2 Щ-З' \А
Х1 ОАлкил
8а8 Y=H
Y=R2
4а Y=H 8b Y=R2
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединений формулы (8а9), где Х!=Х2=Хз=Х4=СН и Y=H, или соединений формулы (8d1) (конкретный пример соединения формулы 8d на схеме 5), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, и Y=R2, и все переменные такие, как описано выше.
Соединение формулы (8а8), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН и Y=H, может быть получено в результате реакции формилирования Вильсмейера соединения формулы (4а). Аналогично, соединение формулы (18), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, и Y=R2, может быть получено в результате реакции формилирования Вильсмейера соединения формулы (8b). Типичные условия реакции Вильсмейера включают взаимодействие соединения формулы (4а) или (8b) с DMF и POCl3 в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как DCM, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 0°С до КТ (стадия 1).
Соединение формулы (8а9), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН и Y=H, может быть получено в результате восстановительного аминирования соединения формулы (8а8). Аналогично, соединение формулы (8d1), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН и Y=R2, может быть получено в результате восстановительного аминирования соединения формулы (18). Типичные условия восстановительного аминирования включают взаимодействие соединения формулы (8а8) или (18) с подходящим амином и уксусной кислотой в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в полярном растворителе, таком как DCM, при КТ (стадия 2).
Согласно схеме 4 соединение общей формулы 8а, например 8а9, может быть превращено в спирт 10d в результате проведения стадии восстановления до спирта 10а, стадии окисления до альдегида 11а и, в конце, превращения в спирт 10d в результате проведения реакции с подходящим реагентом Гриньяра. Согласно схеме 5 соединение общей формулы 8d, например 8d1, может быть превращено в спирт 10f в результате проведения стадии восстановления до спирта 10е, стадии окисления до альдегида 11b и, в конце, превращения в спирт 10f в результате проведения реакции с подходящим реагентом Гриньяра.
Схема 4g была использована для получения соединений примеров 141, 142, 143, 144, 145 и 146.
Схема 4h
формулы (8а-11), где для получения соединения
На этой схеме представлен путь синтеза
Х1=Х2=Х3=Х4=Н и Rl=гетероарил, такой как 1Н-пиразол-3-ил, Ш-замещенный группой -(CH2)2NR22R23, и все переменные такие, как описано выше.
Соединение формулы (8а9), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено в результате ацилирования соединения формулы (4а) ацетатом натрия в уксусной кислоте при подходящей температуре, например при 140°С (стадия 1).
Соединение формулы (8а10), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (8а9) с реагентом Бредерека в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, например при 110°С, с последующим взаимодействием с моногидратом гидразина, в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, например при 80°С (стадия 2).
Соединение формулы (8а11) может быть получено (стадия 3, Способ А) в результате алкилирования соединения формулы (8а10) 1-бром-2-хлорэтаном в присутствии основания, такого как, например, K2CO3, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как DMF, при подходящей температуре, например при 60°С, с последующим взаимодействием с подходящим вторичным амином в присутствии основания, такого как, например, K2CO3, и KI, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, например при 85°С. В некоторых случаях (пример 149) требовалась также стадия защиты ОН-группы группой TBS (условия защиты см. в общих протоко
- 26 031409 лах, приведенных в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec. 2006).
Альтернативно, соединение формулы (8а11) может быть получено (стадия 3, Способ В) в результате алкилирования соединения формулы (8а10) подходящим аминоалкилгалогенидом, таким как, например, гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина, в присутствии основания, такого как, например, KYO3, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре, например при температуре 60°С. Согласно схеме 4 соединение общей формулы 8а, например 8а11, может быть превращено в спирт 10d в результате проведения стадии восстановления до спирта 10а, стадии окисления до альдегида 11а и, в конце, превращения в спирт 10d в результате реакции с подходящим реагентом Гриньяра.
Схема 4h была использована для получения соединений примеров 147, 148, 149 и 150.
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (10f), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, a R1, R2, R3, R(p) и Алкил являются переменным, которые определены выше. Соединение формулы (10f) может быть превращено в целевые соединения по изобретению так, как показано на схемах 6 и 10 ниже.
Соединение формулы (8d), где R1 представляет собой гетероарильную группу, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (8b) с подходящим гетероарилгалогенидом, таким как 2-хлорпиридин, в условиях реакции перекрестного сочетания Хека. Типичные условия реакции Хека включают взаимодействие соединения формулы (8b) с (гетеро)арилгалогенидом в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(OAc)2 с триалкилфосфиновым лигандом, например трициклопентилфосфинтетрафторборатом, с использованием основания, такого как Cs2COз, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, например при температуре 130°С.
Соединение формулы (10е) может быть получено в результате восстановления соединения формулы (8d). Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (8d) с восстановителем, таким как DIBAL, в полярном апротонном растворителе, таком как DOM, при подходящей температуре, например при температуре -78°С.
Соединение формулы (11b) может быть получено в результате окисления соединения формулы (10е). Типичные условия окисления включают взаимодействие соединения формулы (10е) в условиях окисления Сверна, например, с оксалилхлоридом и DMSO, в подходящем растворителе, таком как DQM, при подходящей температуре, например при -78°С.
Соединение формулы (10f) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (11b) с подходящим реагентом Гриньяра. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (11b) с галогенидом алкилмагния, таким как бромид метилмагния, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре, например при 0°С.
Схема 6
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (14а) из соединения формулы (10), где X1=Х2=Хз=Х4=СН или X1=N, Х2=Х3=Х4=СН, a R1, R2 и R3 и R(p) представляют собой переменные, которые определены выше.
Соединение общей формулы (14а) может быть получено согласно схеме 6 в результате взаимодействия соединения формулы (10) с азотным нуклеофилом СуН (15), таким как аденин, в условиях реакции Мицунобу. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (10) с соединением (15), таким как аденин, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, в присутствии диалкилазодикарбоксилата, такого как DIAD, и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от КТ до 50°С. Эта схема представляет
- 27 031409 путь синтеза для получения соединений примеров 1-12.
В некоторых конкретных случаях, где СуН представляет собой 3-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин (15а), соединения формулы (14а) могут быть получены в условиях реакции Мицунобу с последующим удалением защитной группировки TBS. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (10) с 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амином (15а) в неполярном апротонном растворителе, таком как THF, в присутствии диалкилазодикарбоксилата, такого как DIAD, и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, при подходящей температуре, например при КТ. Типичные условия удаления защитной группы TBS включают обработку сильной кислотой, такой как HCl, в подходящем растворителе, таком как EtOH, при подходящей температуре, например при КТ. Условия снятия защиты смотри в общих протоколах, приведенных в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006.
Схема 6а ,Ν___ Η -Ν
Η 1) Реакция Сузуки J! [ у
if Ύ 2) Защита
----► νη2
νη2 1 V/—otbs
F
15a
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (15а).
Соединение формулы (15а) может быть получено в две стадии в результате реакции сочетания Сузуки/защиты из коммерчески доступного 3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Сузуки включают взаимодействие коммерчески доступного 3-йод1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина с подходящей бороновой кислотой или бороновым эфиром, например (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой, в присутствии Pd катализатора, такого как PdCl2(dppf), с использованием основания, такого как водный трехосновный фосфат калия, в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей, например в DMF, при подходящей температуре, например при 120°С. Условия защиты см. в общих протоколах, приведенных в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006.
Схема 6а была использована для получения соединений примера 124.
Схема 7
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (14b) из соединения формулы (13), где все переменные такие, как описано выше.
Соединение общей формулы (14b) может быть получено согласно схеме 7 в результате взаимодействия соединения формулы (13) с подходящим галогенидом Cy-Hal (16), где Су имеет значение, определенное выше, таким как, например, 6-бромпурин, 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил, 4-амино6-хлор-5-пиримидинкарбальдегид, 6-хлор-5-метилпиримидин-4-амин. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (13) с 6-бромпурином в полярном растворителе, таком как t-BuOH, в присутствии основания, такого как DIPEA, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 80 до 100°С.
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединений примеров 13-21 (где Cy-Hal представляет собой производное пурина) и примеров 22-44, 47-53 и 59 (где Cy-Hal представляет собой производное пиримидина).
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (14с) из соединения формулы (13), где Х1=Х2=Х3=Х4=СН, a R1, R2, R3 и R(p) представляют собой переменные, которые описаны выше.
Соединение формулы (14с) может быть получено согласно схеме 8 в результате конденсации соединения формулы (13) с 3-амино-2-пиразинкарбоновой кислотой. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (13) с 3-амино-2-пиразинкарбоновой кислотой в присут
- 28 031409 ствии HOBt и диалкилкарбодиимида, такого как ECD HCl, в полярном апротонном растворителе, таком как DMF, при подходящей температуре, например при КТ.
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединений примеров 54 и 55.
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы (14е, f, g) из соединения формулы 14d, где все переменные такие, как описано выше (например, начиная с соединения примера 47). В частности, Алкил может также означать Н или означает (C1-C6)алкил, и Алкил! и Алкил2 может образовывать вместе с атомом азота, с которым он связан, 5-6-членный гетероциклический радикал, такой как 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил.
Соединение формулы (14е) (например, соединение примера 56) может быть получено согласно схеме 9 в результате восстановления соединения формулы (14d). Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (14d) с восстановителем, таким как NaBH4, в полярном протонном растворителе, таком как МеОН, при подходящей температуре, например при 0°С. Соединение формулы (14d) может быть получено, как показано на схеме 7, из соединения (13) и CyHal=4-амино-6хлор-5-пиримидинкарбальдегида.
Соединение формулы (14g) может быть получено согласно схеме 9 в результате взаимодействия соединения формулы (14d) в условиях восстановительного аминирования. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (14d) с вторичным амином, таким как морфолин (например, в примере 57) в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в полярном растворителе, таком как DCM, при рН ~5-6, при подходящей температуре, например при КТ.
Соединение формулы (14f) (например, соединение примера 58) может быть получено согласно схеме 9 в результате взаимодействия соединения формулы (14d) с солью гидроксиламина. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (14d) с солью гидроксиламина, такой как гидрохлорид гидроксиламина, в присутствии пиридина, в полярном растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, например при КТ.
Схема 10
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединения формулы 14h и 14i из соединения формулы (10) и 3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина, где все переменные такие, как описано выше.
Соединение общей формулы (14h) может быть получено согласно схеме 10 в результате взаимодействия соединения формулы (10) с 3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амином в условиях реакции Мицунобу. Типичные реакционные условия включают взаимодействие соединения формулы (10) с 3йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амином в неполярном апротонном растворителе, таком как THF, в
- 29 031409 присутствии диалкилазодикарбоксилата, такого как DIAD, и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, при подходящей температуре, например при КТ.
Соединение общей формулы (14i) может быть получено согласно схеме 10 в результате взаимодействия соединения формулы (14h) в реакции перекрестного сочетания, такой как, например, реакция перекрестного сочетания Сузуки, или реакция перекрестного сочетания Соногашира, или реакция перекрестного сочетания Штилле, с подходящими реагентами. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Сузуки включают взаимодействие соединения формулы (14h) с подходящей бороновой кислотой или бороновым эфиром в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(PPh3)4, с использованием основания, такого как водный бикарбонат натрия, в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей, таких как DME и EtOH, при подходящей температуре, например при 80°С. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Соногашира Сузуки включают взаимодействие соединения формулы (14i) с соответствующим концевым алкином в присутствии CuI и с использованием катализатора, такого как PdCl2(PPh3)2, в смеси полярного растворителя, такого как DMF, и алкиламина, такого как диэтиламин, при подходящей температуре, например при КТ. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Штилле включают взаимодействие соединения формулы (14i) с подходящим оловоорганическим реагентом в присутствии LiCl и катализатора, такого как Pd(PPh3)4, в полярном апротонном растворителе, таком как диоксан, при подходящей температуре, например при 100°С.
На этой схеме представлен путь синтеза для получения соединений примеров 60-102.
Может потребоваться дополнительная стадия удаления защитных группировок с групп ОН, или NH, или NH2. Типичные условия снятия защиты для удаления защитной группы Boc включают обработку сильной кислотой, такой как TFA, в полярном растворителе, таком как DCM, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 0° до КТ. Типичные условия снятия защиты для удаления защитной группы TIPS включают обработку фторидной солью, такой как TBAF, в неполярном растворителе, таком как THF, при подходящей температуре, например при КТ. Типичные условия снятия защиты для удаления защитной группы TBS включают обработку сильной кислотой, такой как HCl, в подходящем растворителе, таком как EtOH, при подходящей температуре, например при КТ. Условия снятия защиты смотри в общих протоколах, приведенных в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006. Эту стадию снятия защиты используют для получения соединений примеров 45, 46 и 103, и 117 и 149.
В некоторых других конкретных случаях требовалась дополнительная стадия для превращения защитной группы Boc в метильную группу. Типичные условия включают обработку восстановителем, таким как LiAlH4, в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей, таких как THF, при подходящей температуре, например при 65°С.
Схема 11
nh2 'N R t
^^Деметилирование/ Алкилирование
На этой схеме представлен X1=Х2=Х3=Х4=СН, R1=гетероарил, -(CH2)2NR22R23.
Соединение формулы (14h2) получения соединения формулы (14М), где путь синтеза для такой как 2,3-дигидропиридинил-2-он, N-замещенный группой может быть получено из соединения формулы (14h1), где X1=Х2=Х3=Х4=С, посредством последовательного деметилирования\алкилирования. Типичные реакционные условия для стадии деметилирования включают взаимодействие соединения формулы (14h1) с Me3SiI в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, например при температуре в диапазоне от 50 до 60°С. Типичные реакционные условия для стадии алкилирования включают взаимодействие полученного вещества с подходящим аминоалкилгалогенидом, таким как гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина, в присутствии основания, такого как K2CO3, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как ацетон, при подходящей температуре, на пример при 60°С, с получением соединения (14h2).
Соединение общей формулы (14М) может быть получено согласно схеме 11 в результате взаимодействия соединения формулы (14h) в реакции перекрестного сочетания, такой как, например, реакция перекрестного сочетания Сузуки. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Сузуки включают взаимодействие соединения формулы (14h2) с подходящей бороновой кислоты или бороновым эфиром в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(PPh3)4, с использованием основания, такого как водный бикарбонат натрия, в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей, таких как DME и EtOH, при подходящей температуре, например при 80°С.
- 30 031409
Соединения по изобретению являются ингибиторами активности киназ, в частности активности ГК-киназы. Вообще говоря, соединения, которые являются ингибиторами PI3K, могут быть полезными в лечении многих расстройств, ассоциированных с механизмами действия ферментов PI3K.
В одном воплощении расстройства, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают респираторные заболевания, выбранные из идиопатического хронического кашля, кашлевой астмы, кашля, ассоциированного с торакальной опухолью или раком легкого, вирусного или поствирусного кашля, кашлевого синдрома верхних дыхательных путей (UACS) или кашля после применения назальных капель, или кашля, ассоциированного с болезнью гастроэзофагеальный рефлюкс (как кислотный, так и некислотный рефлюкс), астмой, хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезнью легких (COPD), интерстициальным заболеванием легких (таким как идиопатический легочный фиброз (IPF)), застойные сердечным заболеванием, саркоидозом, инфекциями (такими как коклюш); вирусных инфекций (включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусное обострение респираторных заболеваний); невирусных респираторных инфекций, включая аспергиллез и лейшманиоз; аллергических заболеваний, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительных расстройств, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистых заболеваний, включая тромбоз и атеросклероз; гематологических злокачественных заболеваний; нейродегенеративных заболеваний; панкреатита; полиорганной недостаточности; заболеваний почек; агрегации тромбоцитов; рака; подвижности сперматозоидов; отторжения при трансплантации; отторжения трансплантата; повреждения легких; и боли, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общую воспалительную боль, постгерпетическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль.
В другом воплощении, расстройство, которое можно лечить соединением по настоящему изобретению, выбрано из группы, состоящей из идиопатического хронического кашля, кашлевой астмы, кашля, ассоциированного с торакальной опухолью или раком легкого, вирусного или поствирусного кашля, кашлевого синдрома верхних дыхательных путей (UACS), кашля после применения назальных капель, кашля, ассоциированного с болезнью гастроэзофагеальный рефлюкс (как кислотный, так и некислотный рефлюкс), астмы, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких (COPD) и интерстициального заболевания легких (такого как идиопатический легочный фиброз (IPF)).
В еще одном воплощении расстройство выбрано из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), идиопатического легочного фиброза (IPF), кашля и хронического кашля.
Способы лечения по изобретению включают введение безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту. Использованный в данном документе термин безопасное и эффективное количество применительно к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или другому фармацевтически активному агенту означает количество соединения, достаточное для лечения состояния у пациента, но настолько низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов, и, тем не менее, оно может быть определено рутинно специалистом. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить один раз или согласно режиму введения доз, при котором несколько доз вводят через различные интервалы времени в течение назначенного периода времени. Типичные суточные дозировки могут варьировать в зависимости от конкретного выбранного пути введения.
Согласно изобретению предложены также фармацевтические композиции соединений формулы (I) в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, описанными, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., NY., USA.
Введение соединений по настоящему изобретению и их фармацевтических композиций может быть осуществлено в соответствии с потребностями пациента, например перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и инфузией), ингаляцией, ректально, вагинально, местно, локально, трансдермально и в глаз.
Для введения соединений по изобретению могут быть использованы твердые пероральные лекарственные формы, в том числе такие твердые формы, как таблетки, гелькапсулы, капсулы, каплетки, гранулы, лепешки и порошки. Соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе или в комбинации с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, манит, лактоза, крахмалы) и известными эксципиентами, включающими суспендирующие агенты, солюбилизаторы, буферные агенты, связывающие вещества, разрыхлители, консерванты, красители, корригенты, смазывающие вещества и т.п. Таблетки, капсулы и гели с высвобождением с течением времени также являются предпочтительными для введения соединений по настоящему изобретению.
Различные жидкие пероральные лекарственные формы также могут быть использованы для введения соединений по изобретению, в том числе водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут также содержать подходящие известные инертные разбавители, такие как вода, и подходящие известные эксципиенты, такие как консерванты, увлажняющие агенты, подсластители, корригенты, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соеди
- 31 031409 нения по изобретению. Соединения по настоящему изобретению можно вводить инъекциями, например внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Другие препараты также возможны.
Суппозитории для ректального введения соединений по изобретению могут быть приготовлены путем смешивания соединения с подходящим эксципиентом, таким как масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.
Композиции для вагинального введения могут быть в форме крема, геля, пасты, пенки или спрея, содержащих, помимо активного ингредиента, подходящие носители, которые также известны.
Для местного введения фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков и капель, подходящих для введения на кожу, в глаз, ухо или нос. Местное введение может также включать трансдермальное введение с помощью таких средств, как трансдермальные пластыри.
Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводят ингаляцией.
Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, содержащие пропеллент дозирующие аэрозоли или не содержащие пропеллент ингалируемые композиции.
Для введения в виде сухого порошка могут быть использованы однодозовые или многодозовые ингаляторы, известные из предшествующего уровня техники. В этом случае порошком могут быть заполнены желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки или резервуар.
Разбавитель или носитель, обычно нетоксичный или химически инертный к соединению по изобретению, например лактоза или любая другая добавка, подходящая для улучшения вдыхаемой фракции, может быть добавлена к порошкообразным соединениям по изобретению.
Ингаляционные аэрозоли, содержащие газ-пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения по изобретению либо в растворе, либо в диспергированной форме. Нагнетаемые пропеллентом композиции могут также содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и возможно другие эксципиенты.
Не содержащие пропеллент ингалируемые композиции, содержащие соединения по изобретению, могут быть в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водноспиртовой среде, и они могут доставляться струйными или ультразвуковыми небулизаторами, известными из предшествующего уровня техники, или небулизаторами мягкого тумана, такими как Respimat®.
Соединения по изобретению можно вводить в виде единственного активного агента или в комбинации с другими фармацевтическими активными ингредиентами, включающими те из них, которые в настоящее время используются в лечении респираторных расстройств, например бета2-агонисты, антимускариновые агенты, кортикостероиды, ингибиторы митоген-активируемых киназ (Р38 MAP киназ), ингибиторы нейтрофильной эластазы человека (HNE), ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (PDE4), модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID) и регуляторы слизи.
Дозировки соединений по изобретению зависят от различных факторов, включающих конкретное заболевание, которое лечат, тяжесть симптомов, путь введения, частота дозировочного интервала, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.
Предпочтительно, соединения формулы (I) можно вводить, например, в дозировке, составляющей от 0,001 до 1000 мг в сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг в сутки.
Когда соединения формулы (I) вводят ингаляционным путем, тогда их предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 0,001 до 500 мг в сутки, предпочтительно от 0,1 до 200 мг в сутки.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его объема.
Получение промежуточных соединений и примеры
Химические названия соединений были созданы с использованием сервисной программы CHEMAXON 6.0.4. Растворы обычных неорганических солей, использованные при обработках, являются водными растворами.
Сокращения.
Et2O Диэтиловый эфир
EtOAc Этилацетат
DCM Дихлорметан
МеОН Метанол
DMF Ν,Ν-Диметилформамид
MeCN Ацетонитрил
THF Тетра гидрофуран
DMSO Диметилсульфоксид
- 32 031409
NMP 1-Метил-2-пирролидинон
f-BuOH mpem-Бутанол
n-BuOH 1-Бутанол
EtOH Этанол
DME 1,2-Диметоксиэтан
DABCO 1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан
TEA Триэтилам ин
KOAc Ацетат калия
PdCI2(PPh3)2 Дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(Н)
Pd(OAc)2 Ацетат палладия(Н)
PdCI2(dtbpf) [1,1 '-Бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)
Pd2(dba)3 Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(PPh3)4 Тетракис(трифенилфосфин)лалладий(0)
DIBAL Г идрид диизобутилалюминия
PPH3 Т рифенилфосфин
DPPA Дифенилфосфорилазид
DBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DMAP 4-(Диметиламино)пиридин
DIPEA Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
MeMgBr Бромид метилмагния
EtMgBr Бромид этилмагния
DIAD Диизопропилазодикарбоксилат
HOBt Гидрат 1-гидроксибензотриазола
EDC HCI Гидрохлорид М-(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида
TFA Трифторуксусная кислота
MB микроволновое излучение
sex Сильный катионобменник
Диоксид кремния-NH Картридж, упакованный диоксидом кремния, функционализированным вторичным амином
к.т./КТ Комнатная температура
Rt Время удерживания
4 Часы
мин Минуты
КОНЦ Концентрированный
экв. Эквивалент
Нас. Насыщенный
MDAP масс-направленная автоматизированная очистка
TBS mpem-бутил-диметилсилильная группа
Общие экспериментальные подробности
ЯМР характеризация.
Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) регистрировали с использованием дейтерированных растворителей (DMSO-d6, CDCl3) при 25°С на Agilent У-ЯМР^-500, Agilent У-ЯМР^-400 и Bruker Avance 400.
Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.) по нисходящей от тетраметилсилана (δ единицы). Мультиплетность указана следующим образом: (s) синглет, (d) дублет, (dd) двойной дублет, (ddd) тройной дублет, (t) триплет, (dt) двойной триплет, (q) квартет, (m) мультиплет, (br s) уширенный сигнал. Константы связывания J выражены в герцах (Гц).
Аналитические методы ЖХ/УФ/МС.
ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) может быть осуществлена в следующих условиях: хроматографические кривые детектора на диодной матрице DAD, масс-хроматограммы и масс-спектры могут быть сняты на системе ультраэффективной жидкостной хроматографии/детектор на фотодиодной матрице/масс-спектрометрии UPLC/PDA/MS AcquityTM, сопряженной с одиночным квадрупольным масс-спектрометром Micromass ZQTM или Waters SQD, работающим в режиме электрораспылительной ионизации (ЭРИ) с регистрацией положительных и/или отрицательных ионов, и/или на системе Fractionlynx, используемой в аналитическом режиме, сопряженной с одиночным квадрупольным
- 33 031409
ZQTM, работающим в режиме электрораспылительной ионизации (ЭРИ) с регистрацией положительных и/или отрицательных ионов. Использовали четыре метода контроля качества (Quality Control): два в условиях низкого рН, и остальные два в условиях высокого рН:
Метод А, условия низкого рН: колонка: Acquity CSH C18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм, температура колонки: 40°С; подвижная фаза растворитель А: вода milliQ + 0,1% НСООН, подвижная фаза растворитель В: MeCN + 0,1% НСООН. Скорость потока: 1 мл/мин. Градиент: t=0 мин 97% А-3% В, t=1,5 мин 0,1% А99,9% В, t=1,9 мин 0,1% А-99,9% В и t=2 мин 97% А-3% В. УФ-диапазон детектирования: 210-350 нм, и ЭРИ+/ЭРИ-диапазон: 100-1000 а.е.м.
Метод В, условия низкого рН: колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 50x2,1 мм; температура колонки: 40°С; подвижная фаза растворитель А: вода milliQ + 0,1% НСООН, подвижная фаза растворитель В: MeCN + 0,1% НСООН. Скорость потока: 1 мл/мин. Градиент: t=0 мин 97% А-3% В, t=1,5 мин 0,1% А-99,9% В, t=1,9 мин 0,1% А-99,9% В и t=2 мин 97% А-3% В. УФ-диапазон детектирования: 210350 нм, и ЭРИ+/ЭРИ-диапазон: 100-1000 а.е.м.
Метод С, условия высокого рН: колонка: Acquity ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; температура колонки: 40°С; подвижная фаза растворитель А: 10 мМ водный раствор NH4HCO3, доведенный до рН 10 аммиаком; подвижная фаза растворитель В: MeCN. Скорость потока: 1 мл/мин. Градиент: t=0 мин 97% А3% В, t=1,5 мин 0,1% А-99,9% В, t=1,9 мин 0,1% А-99,9% В и t=2 мин 97% А-3% В. УФ-диапазон детектирования: 210-350 нм, и ЭРИ+/ЭРИ- диапазон: 100-1000 а.е.м.
Метод D, условия высокого рН: колонка: XBridge C18, 5 мкм, 50x4,6 мм; температура колонки: 40°С; подвижная фаза растворитель А: 10 мМ водный раствор NH4HCO3, доведенный до рН 10 аммиаком; подвижная фаза растворитель В: MeCN. Скорость потока: 2 мл/мин. Градиент: t=0 мин 97% А-3% В, t=6,5 мин 0,1% А-99,9% В, t=8,5 мин 0,1% А-99,9% В и t=8,6 мин 97% А-3% В. УФ-диапазон детектирования: 210-350 нм, и ЭРИ+/ЭРИ-диапазон: 100-1000 а.е.м.
Метод J, условия высокого рН: колонка: Acquity ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; температура колонки: 40°С; подвижная фаза растворитель А: 0,1% об./об. водный раствор аммиака при рН 10: подвижная фаза растворитель В: MeCN. Скорость потока: 1 мл/мин. Градиент: t=0 мин 97% А-3% В, t=1,5 мин 0,1% А-99,9% В, t=1,9 мин 0,1% А-99,9% В и t=2 мин 97% А-3% В. УФ-диапазон детектирования: 210-350 нм, и ЭРИ+/ЭРИ-диапазон: 100-1000 а.е.м.
Полупрепаративные масс-направленные автоматизированные очистки (MDAP) проводили с использованием систем Waters FractionlynxTM, работающих в хроматографических условиях низкого или высокого рН, в следующих условиях: Триггером для сбора целевых видов молекул было присутствие целевого значения соотношения m/z при TIC (полный ионный ток) МС-сигнале. Все очистки проводили на колонке, в которой поддерживалась комнатная температура.
Было использовано три полупрепаративных набора условий.
Метод Е, условия низкого рН: стационарная фаза: XSelect CSH Prep. C18, 5 мкм, OBD 30x100 мм, при комнатной температуре; подвижная фаза растворитель А: вода milliQ + 0,1% НСООН, подвижная фаза растворитель В: MeCN; скорость потока: 43 мл/мин; режимы градиентов были модифицированы по поведению Rt целевых видов молекул. УФ-диапазон детектирования: 210-350 нм, и ЭРИ+/ЭРИ-диапазон: 100-900 а.е.м.
Метод F, условия высокого рН: стационарная фаза: Gemini 5 мкм С18 110А AXIA (100x30 мм); подвижная фаза растворитель А: 10 мМ водный раствор NH4HCO3, доведенный до рН 10 аммиаком, скорость потока: 43 мл/мин; подвижная фаза растворитель В: MeCN; режимы градиентов были модифицированы по поведению Rt целевых видов молекул. УФ-диапазон детектирования: 210-350 нм, и ЭРИ+/ЭРИ-диапазон: 100-900 а.е.м.
Метод G, условия высокого рН: стационарная фаза: Gemini 5 мкм С18 110А AXIA (100x30 мм); подвижная фаза растворитель А: 10 мМ водный раствор NH4HCO3, доведенный до рН 10 аммиаком, скорость потока: 40 мл/мин; подвижная фаза растворитель В: MeCN; режимы градиентов были модифицированы по поведению Rt целевых видов молекул. УФ-диапазон детектирования: 210-350 нм, и ЭРИ+/ЭРИ-диапазон: 100-900 а.е.м.
Хиральные разделения осуществляли с использованием полупрепаративной системы Semipreparative Waters 600 или Semipreparative HPLC Agilent 1100 для полупрепаративных разделений. Условия приведены в примерах.
Энантиомерный избыток определяют хиральным ВЭЖХ-анализом на системе HPLC Agilent 1100, оснащенной 6-позиционным переключателем. Она оснащена DA и CD детекторами. Были использованы следующие методы:
Метод Н: Chiralpak AD-H (25x0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол+0,1% изопропиламина) 80/20 об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 0,8 мл/мин; пробоотборная петля: 10 мкл.
Метод I: колонка: Chiralpak IC (25x0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(2-пропанол + 0,1% изопропиламина) 60/40% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин; пробоотборная петля: 20 мкл.
- 34 031409
Метод K: колонка: Chiralpak AD-H (25x0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол+0,1% изопропиламина) 85/15% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 0,8 мл/мин; пробоотборная петля: 15 мкл.
Метод L: колонка: Chiralpak AD-H (25x0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол+0,1% изопропиламина) 70/30% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; CD: 240 нм; скорость потока: 0,8 мл/мин; пробоотборная петля: 3 мкл.
Метод М: колонка: Chiralpak AD-H (25x0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол+0,1% изопропиламина) 80/20% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин; пробоотборная петля: 20 мкл.
Метод N: колонка: Chiralpak AD-H (25x0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол/метанол 1/1 + 0,1% изопропиламина) 75/25% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин; пробоотборная петля: 20 мкл.
Метод О: колонка: Chiralpak ГС (25x0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол+0,1% изопропиламина) 75/25% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин; пробоотборная петля: 15 мкл.
Метод Р: колонка: Chiralpak AD-H (25x0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол+0,1% изопропиламина) 75/25% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин; пробоотборная петля: 20 мкл.
Метод Q: колонка: Chiralpak ГС (25x0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол + 0,1% изопропиламина) 70/30% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин; пробоотборная петля: 15 мкл.
Эксперименты, осуществляемые под микроволновым излучением, проводили с использованием системы Biotage Initiator 2.0.
Очистки флэш-хроматографией осуществляли с использованием флэш-хроматографических систем Biotage Isolera или Biotage SP1 (оба прибора работают с картриджами Biotage KP-SIL и картриджами Biotage KP-NH) или осуществляли вручную с использованием предварительно упакованных силикагелем флэш-картриджей Isolute Flash или предварительно упакованных картриджей Varian Bond Elut.
Обращенно-фазную флэш-хроматографию проводили на предварительно упакованных картриджах Biotage С18 SNAP или картриджах Varian Bond Elut С18.
Картриджи SPE-SCX представляют собой ионообменные твердофазные экстракционные колонки, поставляемые Varian.
Многие соединения, описанные в приведенных ниже примерах, были получены из стереохимически чистых исходных веществ, например имеющих 95% ее (энантиомерный избыток).
Рассол относится к насыщенному водному раствору №1С1, если конкретно не указанное иное.
Если получение исходных вещества не описано, то эти вещества являются коммерчески доступными, известными в литературе или легко могут быть получены специалистами в данной области с использованием стандартных методик.
Стереохимия соединений в примерах, если она указана, была определена исходя из допущения, что абсолютная конфигурация по разделенным стереогенным центрам исходных веществ сохраняется при всех любых последующих реакционных условиях.
В методиках, которые приведены ниже, после каждого исходного вещества иногда дается ссылка на номер соединения. Это сделано просто в помощь специалисту-химику. Исходное вещество необязательно может быть получено из порции, на которую дается ссылка.
Когда дана ссылка на использование сходной или аналогичной методики, такая методика, как будет понятно специалистам в данной области, может иметь незначительные вариации, например реакционной температуры, количества реагента/растворителя, времени реакции, условий обработки или условий хроматографической очистки.
Получение промежуточных соединений.
Промежуточное соединение А1: этил-2-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]проп-2-еноат
В раствор пиридин-2-карбальдегида (коммерчески доступен от Sigma Aldrich, 9,0 г, 84 ммоль) и этилакрилата (27,42 мл, 252 ммоль) в смеси диоксан/вода « 1/1 (840 мл), добавляли DABOT (9,42 г, 84 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяли между Et2O и водой и водную фазу экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (340 г) (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (17,9 г, 86,4 ммоль, выход 91,2%). МС/ЭРИ+ 208,1 [МН]+, Rt=0,35 мин (метод А).
- 35 031409
Промежуточное соединение А2: этил-2-[гидрокси(5-метилпиридин-2-ил)метил]проп-2-еноат
Получали аналогично промежуточному соединению А1, начиная с 5-метилпиридин-2карбальдегида (1,0 г, 8,25 ммоль) в смеси диоксан/вода 1/1 (70 мл), перемешивая при КТ в течение 3 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,862 г, 3,89 ммоль, выход 47%). МС/ЭРИ+ 222,1 [МН]+, Rt=0,39 мин (метод А).
Промежуточное соединение A3: этил-2-(гидрокси[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил)проп-2еноат
Получали аналогично промежуточному соединению А1, начиная с 5-(трифторметил)пиридин-2карбальдегида (3,66 ммоль), и перемешивая при КТ в течение ночи, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,450 г, 1,64 ммоль, выход 45%). МС/ЭРИ+ 276,1 [МН]+, Rt=0,88 мин (метод А).
Промежуточное соединение А4: этил-2-[(3-фторпиридин-2-ил)(гидрокси)метил]проп-2-еноат
Получали аналогично промежуточному соединению А1, начиная с 3-фторпиридин-2-карбальдегида (0,5 г, 4,0 ммоль), перемешивая при к.т. в течение 1,5 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 70:30 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения (0,900 г, 4,00 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 226,0 [МН]+, Rt=0,62 мин (метод А).
Промежуточное соединение A5: 2-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]проп-2-еннитрил
В раствор пиридин-2-карбальдегида (4,72 г, 44 ммоль) в акрилонитриле (17,4 мл, 264 ммоль) добавляли DABCO (4,95 г, 44 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь распределяли между Et2O и водой, и водную фазу экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,88 г, 4,7 ммоль, выход 83%). МС/ЭРИ+ 161,0 [МН]+, Rt=0,35 мин (метод А).
Промежуточное соединение А6: 2-[гидрокси(6-метилпиридин-2-ил)метил]проп-2-еннитрил
Получали аналогично промежуточному соединению А5, начиная с 6-метилпиридин-2карбальдегида (1,211 г, 10 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г, 5,75 ммоль, выход 57%). МС/ЭРИ+ 175,0 [МН]+, Rt=0,33 мин (метод А).
Промежуточное соединение А7: 2-[гидрокси(3-метилпиридин-2-ил)метил]проп-2-еннитрил
- 36 031409
Получали аналогично промежуточному соединению А5, начиная с 3-метилпиридин-2карбальдегида (0,500 г, 4,12 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,380 г, 2,18 ммоль, выход 53%). МС/ЭРИ+ 175,0 [МН]+, Rt=0,31 мин (метод А).
Промежуточное соединение А8: этил-2-[(4-хлорпиридин-2-ил)(гидрокси)метил]проп-2-еноат
Получали аналогично промежуточному соединению А1, начиная с 4-хлорпиридин-2-карбальдегида (1,0 г, 7,06 ммоль), перемешивая при к.т. в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,75 г, количественный выход). МС/ЭРИ' 242,1 [МН]+, Rt=0,74 мин (метод А).
Промежуточное соединение А9: этил-2-[гидрокси(4-метилпиридин-2-ил)метил]проп-2-еноат
4-метилпиридин-2А1, начиная с в течение ночи, и очищали флэш(от циклогексана до смеси циклогекПолучали аналогично карбальдегида (1,0 г, 8,26 ммоль), перемешивая при к.т. хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP сан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,970 г, 4,38 ммоль, выход 53%). МС/ЭРИ+ 222,2 [МН]+, Rt=0,39 мин (метод А).
Промежуточное соединение В1: этил-индолизин-2-карбоксилат
Раствор этил-2-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]проп-2-еноата А1 (17,9 г, 86,4 ммоль) в уксусном ангидриде (150 мл) распределяли по десяти виалам и нагревали под действием микроволнового излучения при 130°С в течение 45 мин (каждую порцию). Порции объединяли, летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество распределяли между EtOAc и водным нас. NaHCO3. Водную фазу экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевой (340 г) колонке Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан: EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бело-желтого твердого вещества (10,91 г, 57,6 ммоль, выход 67%). МС/ЭРИ+ 190,1 [МН]+, Rt=0,99 мин (метод А).
Промежуточное соединение В2: этил-6-метилиндолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению В1, начиная с этил-2-[гидрокси(5метилпиридин-2-ил)метил]проп-2-еноата А2 (0,860 г, 3,88 ммоль) и уксусного ангидрида (6,6 мл), нагревая под действием микроволнового излучения при 130°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,410 г, 2,01 ммоль, выход 52%). МС/ЭРИ+ 204,1 [МН]+, Rt=1,12 мин (метод А).
Промежуточное соединение В3: этил-6-(трифторметил)индолизин-2-карбоксилат
Раствор этил-2-{гидрокси[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}проп-2-еноата A3 (0,450 г, 1,64
- 37 031409 ммоль) в уксусном ангидриде (5 мл) нагревали при 130°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество распределяли между EtOAc и водным нас. NaHCO3; водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=85:15) с получением указанного в заголовке соединения (0,240 г, 0,933 ммоль, выход 60%). МС/ЭРИ+ 258,1 [МН]+, Rt=1,19 мин (метод А).
Промежуточное соединение В4: этил-8-фториндолизин-2-карбоксилат
Раствор этил-2-[(3-фторпиридин-2-ил)(гидрокси)метил]проп-2-еноата А4 (0,900 г, 4,00 ммоль) в уксусном ангидриде (7 мл) нагревали под действием микроволнового излучения при 130°С в течение 45 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество распределяли между EtOAc и нас. NaHCO3. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:ЕЮАс=от 90:10 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,228 г, 1,10 ммоль). Неочищенное исходное промежуточное соединение А4 выделяли и дополнительно подвергали взаимодействию в уксусном ангидриде (3 мл), нагревая под действием MB излучения при 130°С в течение 45 мин. Растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевом (25 г) картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,230 г, 1,11 ммоль). Две порции объединяли с получением указанного в заголовке соединения (0,458 г, 2,21 ммоль, суммарный выход 55%). МС/ЭРИ+ 208,0 [МН]+, Rt=1,05 мин (метод А).
Промежуточное соединение В5: индолизин-2-карбонитрил
Получали аналогично промежуточному соединению В1, начиная с 2-[гидрокси(пиридин-2ил)метил]проп-2-еннитрила А5 (5,88 г, 36,7 ммоль) в уксусном ангидриде (62,5 мл), нагревая под действием MB излучения при 130°С в течение 1,5 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:ЕЮАс=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,588 г, 18,2 ммоль, выход 50%). МС/ЭРИ+ 143,0 [МН]+, Rt=0,88 мин (метод А).
Промежуточное соединение В6: 5-метилиндолизин-2-карбонитрил
Получали аналогично промежуточному соединению В1, начиная с 2-[гидрокси(6-метилпиридин-2ил)метил]проп-2-еннитрила А6 (1,0 г, 5,74 ммоль) и уксусного ангидрида (8 мл), нагревая под действием
MB излучения при 130°С в течение 2,5 ч. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,567 г, 3,63 ммоль, выход 63%). МС/ЭРИ+ 157,0 [МН]+, Rt=0,98 мин (метод А).
Промежуточное соединение В7: 8-метилиндолизин-2-карбонитрил
Получали аналогично промежуточному соединению В1, начиная с 2-[гидрокси(3-метилпиридин-2ил)метил]проп-2-еннитрила А7 (0,380 г, 2,18 ммоль) и уксусного ангидрида (3,8 мл), нагревая под действием MB излучения при 130°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,245 г, 1,56 ммоль, выход 72%). МС/ЭРИ+ 157,0 [МН]+, Rt=0,99 мин (метод А).
Промежуточное соединение В8: пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновая кислота
- 38 031409
о
7-трет-Бутил-5,6-диметилпирроло[1,2-b]пиридазин-5,6,7-трикарбоксилат, полученный по методике, описанной в J. Mat. Chem., 1999, 9, 2183-2188 (3,25 г, 9,72 ммоль), суспендировали в растворе KOH (2,727 г, 48,6 ммоль) в воде (12 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 добавлением водной конц. HCl (9,41 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г, 9,37 ммоль, выход 96%). МС/ЭрИ+ 163,1 [МН]+, Rt=0,61 мин (метод А).
Промежуточное соединение В9: метилпирроло[1,2-b]пиридазин-6-карбоксилат
о
В раствор nирроло[1,2-b]пиридазин-6-карбоновой кислоты В8 (1,52 г, 9,37 ммоль) в МеОН (110 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (6 капель), и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в DCM и промывали водным нас. NaHCO3. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 85:15 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 5,67 ммоль, выход 61%). МС/ЭРИ+ 177,1 [МН]+, Rt=0,81 мин (метод А).
Промежуточное соединение В10: этил-7-хлориндолизин-2-карбоксилат
CI
Здесь и в приведенных ниже примерах, когда указанное в заголовке соединение получали, объединяя неочищенные вещества, полученные из более чем 1 синтетических порции (например, из 2 порций), тогда количество любого предшественника в каждой порции иногда указано в виде суммы в круглых скобках (например, количество предшественника в порции 1 + количество предшественника в порции 2).
Неочищенные продукты из отдельных порций в конце были смешаны в объединенное неочищенное вещество и указан суммарный выход по двум (или более) порциям.
Раствор этил-2-[(4-хлорпиридин-2-ил)(гидрокси)метил]проп-2-еноата А8 (0,500 г + 1,25 г) в уксус ном ангидриде (5 мл + 7 мл) нагревали при 120°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество распределяли между EtOAc и водным нас. NaHCO3. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении.
Объединенное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г, 4,78 ммоль). МС/ЭРИ+ 224,2 [МН]+, Rt=1,15 мин (метод А).
Промежуточное соединение В11: этил-7-метилиндолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению В10, начиная с этил-2-[гидрокси(4метилпиридин-2-ил)метил]проп-2-еноата А9 (0.7500.850 г, 3.393.842 ммоль + 0,100 г, 0,452 ммоль) в уксусном ангидриде (98 мл + 1 мл), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан: EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,280 г, 1,38 ммоль, выход 36%). МС/ЭРИ+ 204,1 [МН]+, Rt=1,12 мин (метод А).
Промежуточное соединение ВА1: 4-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]морфолин
- 39 031409
В раствор 6-хлорпиридин-2-карбальдегида (1,0 г, 7,06 ммоль) в DCM (28 мл) добавляли морфолин (0,93 мл, 10,59 ммоль) и 30 капель АсОН. Эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли Na(OAc)3BH (2,24 г, 10,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили нас. NaHCO3, органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (1,45 г, 6,82 ммоль, 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7.60-7.76 (m, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 3.70-3.79 (m, 4Н), 3.65 (s, 2Н), 2.49-2.58 (m, 4Н).
Промежуточное соединение ВА2: 4-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]морфолин
Получали аналогично промежуточному соединению ВА1, начиная с 2-хлорпиридин-4карбальдегида (1,0 г, 7,06 ммоль) и морфолина (0,93 мл, 10,59 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,4 г, 6,58 ммоль, выход 93%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8.32 (d, 1Н), 7.34-7.37 (m, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 3.70-7.77 (m, 4Н), 3.49 (s, 2Н), 2.42-2.50 (m, 4Н).
Промежуточное соединение ВА3: [(2-хлорпиридин-4-ил)метил]диметиламин
Получали аналогично промежуточному соединению ВА1, начиная с 2-хлорпиридин-4карбальдегида (1,0 г, 7,06 ммоль) и 2 М диметиламина в THF (5,30 мл, 10,59 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,20 г, 7,03 ммоль, выход 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.68 (d, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.66-7.70 (m, 1Н), 3.78 (s, 2Н), 2.50 (s, 6Н).
Промежуточное соединение ВА4: 2-хлор-5-(пирролидин-1-илметил)пиридин
Получали аналогично промежуточному соединению ВА1, начиная с 6-хлорпиридин-3карбальдегида (1,0 г, 7,06 ммоль) и пирролидина (0,88 мл, 10,59 ммоль), и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,972 г, 4,94 ммоль, выход 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8.32 (d, 1Н), 7.70-7.79 (m, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 3.65 (s, 2Н), 2.492.62 (m, 4Н), 1.77-1.89 (m, 4Н).
Промежуточное соединение ВА5: 1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-4-метилпиперазин ci
Получали аналогично промежуточному соединению ВА1, начиная с 6-хлорпиридин-3карбальдегида (3,0 г, 21,19 ммоль) и 1-метилпиперазина (4,7 мл, 42,38 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (4,8 г), которое использовали без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.30 (d, 1Н), 7.76 (dd, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 3.48 (s, 2Н), 2.21-2.44 (m, 8Н), 2.14 (s, 3Н).
Промежуточное соединение ВА6: 1-[(6-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-метилпиперазин
Получали аналогично промежуточному соединению ВА1, начиная с 6-хлорпиридин-2карбальдегида (1,0 г, 7,06 ммоль) и 1-метилпиперазина (1,18 мл, 10,6 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,54 г, 6,82 ммоль, выход 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.80-7.85 (m, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 3.54 (s, 2Н), 2.202.48 (m, 8Н), 2.15 (s, 3Н).
Промежуточное соединение ВА7: 1-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]-4-метилпиперазин
- 40 031409
Получали аналогично промежуточному соединению ВА1, начиная с 2-хлорпиридин-4карбальдегида (1,0 г, 7,06 ммоль) и 1-метилпиперазина (1,18 мл, 10,6 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,37 г, 6,07 ммоль, выход 86%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8.29-8.33 (m, 1Н), 7.33-7.36 (m, 1Н), 7.18-7.23 (m, 1Н), 3.50 (s, 2Н), 2.33-2.65 (m, 8Н), 2.31 (s, 3Н).
Промежуточное соединение ВА8: 2-хлор-5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-октаметил-4,10-диокса-7-аза-3,11дисилатридекан-7-ил)метил] пиридин
OTBS
Стадия 1: 2-([(6-хлорпиридин-3-ил)метил](2-гидроксиэтил)амино}этан-1-ол ВА8а
CI
он
Получали аналогично промежуточному соединению ВА1, начиная с 6-хлорпиридин-3карбальдегида (1,2 г, 8,48 ммоль) и 2-[(2-гидроксиэтил)амино]этан-1-ола (1,22 мл, 12,72 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,680 г).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.35 (d, 1Н), 7.83 (dd, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 4.37 (t, 2Н), 3.67 (s, 2Н), 3.40-3.48 (m, 4Н), 2.52 (t, 4Н).
Стадия 2: 2-хлор-5-[(2.2.3.3.11.11.12.12-октаметил-4.10-диокса-7-аза-3,11-дисилатридекан-7ил)метил]пиридин ВА8.
2-{[(6-Хлорпиридин-3-ил)метил](2-гидроксиэтил)амино}этан-1-ол ВА8а (0,880 г) растворяли в DCM (10 мл), добавляли имидазол (1,3 г, 19,05 ммоль) и трет-бутил(хлор)диметилсилан (1,44 г, 9,53 ммоль) и эту смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь промывали водой, затем рассолом, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке Biotage, упакованной диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,3 г). МС7ЭРИ' 459,5 [МН]+, Rt=1,24 мин (метод А).
Промежуточное соединение ВА9: 2-(3-бромфенил)-1-метилпирролидин
В раствор 2-(3-бромфенил)пирролидина (4,0 г, 17,69 ммоль) в МеОН (120 мл) добавляли водный раствор формальдегида (37 мас.%) (2,63 мл, 35,38 ммоль) и 20 капель АсОН, затем добавляли Na(OAc)3BH (7,5 г, 35,38 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем гасили водным нас. NaHCO3 и экстрагировали DCM; органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (4,06 г, 16,91 ммоль, выход 96%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.49-7.51 (m, 1Н), 7.40-7.44 (m, 1Н), 7.25-7.34 (m, 2Н), 3.11-3.17 (m, 1Н), 3.07 (t, 1Н), 2.23 (q, 1Н), 2.10-2.20 (m, 1Н), 2.08 (s, 3Н), 1.68-1.88 (m, 2Н), 1.48-1.58 (m, 1Н).
Промежуточное соединение ВА10: 4-(2-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]этил)морфолин
- 41 031409
В перемешиваемый раствор PPh3 (4,22 г, 16,1 ммоль) в THF (55 мл), охлажденный при 0°С, добавляли DEAD 97% (3 мл, 16,1 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли раствор 4-(2-гидроксиэтил)морфолина (1,96 мл, 16,1 ммоль) в THF (16 мл), затем добавляли 2-хлор-5гидроксипиридин (1,5 г, 11,5 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30), с получением указанного в заголовке соединения в виде розового масла (2,722 г, 11,2 ммоль, выход 97%). МС/ЭРИ+ 243,3 [МН]+, Rt=0,71 мин (метод J).
Промежуточное соединение ВА11: [(3-хлорфенил)метил]диметиламин
Получали аналогично промежуточному соединению ВА1, начиная с 3-хлорбензальдегида (4,0 мл,
35,28 ммоль) и 2 М раствора диметиламина в THF (35,28 мл, 70,56 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (5,8 г, 34,18 ммоль, выход 97%).
'11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.28-7.37 (m, 3Н), 7.22-7.27 (m, 1Н), 3.38 (s, 2H), 2.14 (s, 6H).
Промежуточное соединение ВВ1: 4-([4-(триметилстаннил)-1,3-тиазол-2-ил]метил)морфолин
Смесь 4-[(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)метил]морфолина (полученного по методике, описанной в US2009/143372 А1, 2,18 г, 8,28 ммоль), гексаметилдиолова (17,2 мл, 82,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,957 г, 0,828 ммоль) в толуоле (83 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (2,18 г, 6,28 ммоль, выход 76%). МС/ЭРИ+ 349,1 [МН]+, Rt=0,59 мин (метод А).
Промежуточное соединение С: этил-3-хлориндолизин-2-карбоксилат
Этил-индолизин-2-карбоксилат В1 (2,00 г, 10,5 ммоль) и N-хлорсукцинимид (1,69 г, 12,7 ммоль) растворяли в MeCN (320 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) и дополнительно очищали обращенно-фазной флэшхроматографией на картридже 60 г Biotage C-18 (Н2О + 0,1% HCOOH:CH3CN + 0,1% НСоОн=от 95:5 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-зеленого масла (1,642 г, 7,34 ммоль, выход 70%). МС/ЭРИ+ 224,1 [МН]+, Rt=1,17 мин (метод А).
Промежуточное соединение D: этил-3-йодиндолизин-2-карбоксилат
Этил-индолизин-2-карбоксилат В1 (0,400 г, 2,11 ммоль) и N-йодсукцинимид (0,523 г, 2,3 ммоль) растворяли в MeCN (65 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водным тиосульфатом натрия. Полученную в результате органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соеди
- 42 031409 нения в виде желтого масла (0,626 г, 1,98 ммоль, выход 94%). МС/ЭРИ+ 316,1 [МН]+, Rt=1,21 мин (метод А).
Промежуточное соединение DA1: этил-3-формилиндолизин-2-карбоксилат
Раствор POCl3 (4,07 мл, 44,85 ммоль) в DMF (146 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч. В перемешиваемый раствор этил-индолизин-2-карбоксилата В1 (5,000 г, 26,4 ммоль) в сухом DCM (588 мл) добавляли 2/3 ранее приготовленного раствора POCl3 в DMF (1,1 экв.) при 0°С. После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь гасили водным нас. NaHCO3 (350 мл) и разбавляли DCM (200 мл). Органический слой промывали водой (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-зеленого твердого вещества (4,342 г, 19,99 ммоль, 76% выход). МС/ЭРИ' 218,0 [МН]+, Rt=0,99 мин (метод А).
Промежуточное соединение DA2: этил-1-циано-3-формилиндолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению DA1, начиная с этил-1-цианоиндолизин-2карбоксилата (полученного, как описано в Journal of the Chemical Society, 1965, 2948-2951, 1,4 г, 6,1 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества (1,21 г, 4,99 ммоль, выход 81%). МС/ЭРИ+ 243,2 [МН]+, Rt=0,97 мин (метод А).
Промежуточное соединение DB: этил-3-ацетилиндолизин-2-карбоксилат
Раствор этил-индолизин-2-карбоксилата В1 (2,0 г, 10,5 ммоль) и ацетата натрия (4,3 г, 52,5 ммоль) в уксусном ангидриде (60 мл) нагревали при 140°С в течение ночи. Дополнительно добавляли ацетат натрия (1 экв.), и эту реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение еще 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевой колонке Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан: EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,78 г, 7,7 ммоль, выход 73%). МС/ЭРИ+ 232,2 [МН]+, Rt=1,03 мин (метод А).
Промежуточное соединение Е: метил-7-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат
Метилпирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат В9 (0,500 г, 2,83 ммоль) и N-бромсукцинимид (0,606 г, 3,4 ммоль) растворяли в MeCN (85,5 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали обращеннофазной флэш-хроматографией на картридже Biotage С18 (Н2О+ 0,1% HCOOH:MeCN + 0,1% НСООН=от 90:10 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,425 г, 1,66 ммоль, выход 58%). МС/ЭРИ+ 255,0-257,0 [МН]+, Rt=0,91 мин (метод А).
Промежуточное соединение F: этил-1-броминдолизин-2-карбоксилат
- 43 031409
0,5 М бром в DCM (9,5 мл, 4,75 ммоль) медленно добавляли в раствор этилиндолизин-2карбоксилата В1 (1,00 г, 5,28 ммоль) в DCM при -78°С. Через 0,5 ч эту реакционную смесь гасили водой. Органическую фазу отделяли, промывали водным 10%-ным тиосульфатом натрия и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бело-желтого твердого вещества (0,908 г, 3,38 ммоль, выход 64%). Это промежуточное соединение хранили при -20°С в атмосфере азота. МС/ЭРИ+ 268,0-270,0 [МН]+, Rt=1,13 мин (метод А).
Промежуточное соединение FA: этил-1-йодиндолизин-2-карбоксилат
В раствор этил-1-броминдолизин-2-карбоксилата F (0,700 г, 2,61 ммоль) в безводном DMF (7 мл) добавляли KI (1,299 г, 7,84 ммоль) и CuI (1,490 г, 7,84 ммоль) и эту смесь перемешивали при 130°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc и промывали 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевой колонке Biotage (циклогексан:EtOAc=от 98:2 до 95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бело-желтого твердого вещества (0,595 г), которое хранили при -20°С в атмосфере азота. МС/ЭРИ+ 316,1 [МН]+, Rt=1,24 мин (метод А).
Промежуточное соединение G: этил-1-метилиндолизин-2-карбоксилат
Этил-1-броминдолизин-2-карбоксилат F (1,156 г, 4,31 ммоль) распределяли по трем виалам. В каждую виалу добавляли триметилбороксин (0,390 мл, 2,87 ммоль), карбонат калия (0,597 г, 4,32 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,173 г, 0,15 ммоль) и 4,4 мл смеси диоксан/Н2О (10/1) при КТ. Эти смеси дегазировали и за тем нагревали при 110°С в течение ночи. Смеси объединяли и экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения (0,396 г, 1,95 ммоль, выход 45%). МС/ЭРИ+ 204,1 [МН]+, Rt=1,14 мин (метод А).
Промежуточное соединение GA: этил-1-(трифторметил)индолизин-2-карбоксилат
KF (0,369 г, 6,38 ммоль) и CuI (1,214 г, 6,38 ммоль) тщательно смешивали в пробирке Шленка и нагревали пламенем при умеренном встряхивании при пониженном давлении до появления зеленоватой окраски. Добавляли этил-1-йодиндолизин-2-карбоксилат FA (0,670 г), безводный DMF (2,7 мл) и NMP (2,7 мл), затем добавляли триметил(трифторметил)силан (0,943 мл, 6,38 ммоль), и мутный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь гасили водой и экстрагировали Et2O. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевой колонке Biotage (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (0,360 г, 1,4 ммоль). МС/ЭРИ+ 258,2 [МН]+, Rt=1,17 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н1: этил-3-фенилиндолизин-2-карбоксилат
Этил-индолизин-2-карбоксилат В1 (0,500 г, 2,645 ммоль), бромбензол (0,338 мл, 3,175 ммоль), КОАс (0,519 г, 5,29 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (0,093 г, 0,132 ммоль) в NMP (5,3 мл) подвергали взаимодействию в атмосфере азота при 100°С в течение 10 мин, затем добавляли воду (0,095 мл, 5,29 ммоль) и эту реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 6,5 ч. Дополнительно добавляли бромбензол
- 44 031409 (0,170 мл, 1,59 ммоль), затем добавляли Pd(PPh3)2Q2 (0,045 г, 0,064 ммоль) и эту смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. Далее добавляли Pd^P^^^ (0,045 г, 0,064 ммоль), и нагревание продолжали в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем распределяли между EtOAc и рассолом. Органическую фазу промывали несколько раз рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевой колонке Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,477 г, 1,80 ммоль, выход 68%). МС/ЭРИ+ 266,1 [МН]+, Rt=1,25 мин (метод В).
Промежуточное соединение Н2: этил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбоксилат
Смесь этил-индолизин-2-карбоксилата В1 (0,567 г, 3,00 ммоль), Pd(OAc)2 (0,034 г, 0,15 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,098 г, 0,30 ммоль) и Cs2CO3 (2,932 г, 9,00 ммоль) продували азотом и добавляли толуол (5,5 мл), затем добавляли 2-хлорпиридин (0,568 мл, 6,00 ммоль).Эту смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин и затем нагревали при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,034 г, 0,15 ммоль) и тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,098 г, 0,30 ммоль) при КТ, после чего добавляли 2-хлорпиридин (0,085 мл, 0,9 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 130°С в течение еще 24 ч. Смесь разбавляли DCM и фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали досуха, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=85:15) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,555 г, 2,08 ммоль, выход 69%). МС.7ЭРИ' 267,1 [МН]+, Rt=0,91 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н3: этил-3-(3-фторфенил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н2, начиная с этил-индолизин-2-карбоксилата В1 (0,200 г, 1,06 ммоль), Pd(OAc)2 (0,012 г, 0,053 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,035 г, 0,106 ммоль), Cs2CO3 (1,036 г, 3,18 ммоль), толуола (3 мл) и 1-бром-3-фторбензола (0,236 мл, 2,12 ммоль), при 130°С в течение 20 ч. Дополнительно добавляли тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,035 г, 0,106 ммоль), Pd(OAc)2 (0,012 г, 0,053 ммоль) и 1-бром-3-фторбензол (0,080 мл, 0,716 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при той же температуре в течение еще 4 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,255 г, 0,900 ммоль, выход 85%). мС/ЭРИ+ 284,1 [МН]+, Rt=1,26 мин (метод В).
Промежуточное соединение Н4: этил-3-(2-фторфенил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н2, используя этил-индолизин-2-карбоксилат В1 (0,500 г, 2,643 ммоль), Pd(OAc)2 (0,030 г, 0,132 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,086 г, 0,265 ммоль), Cs2CO3 (2,583 г, 7,935 ммоль), толуол (5,2 мл) и 1-хлор-2-фторбензол (0,555 мл, 5,29 ммоль), при 130°С в течение 40 ч. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,640 г, 2,26 ммоль, выход 85%). МС/ЭРИ+ 284,1 [МН]+, Rt=1,22 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н5: этил-3-(2-метилфенил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н2, используя этил-индолизин-2-карбоксилат В1 (0,500 г, 2,645 ммоль), Pd(OAc)2 (0,030 г, 0,132 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,086 г, 0,265 ммоль), Cs2COз (2,583 г, 7,935 ммоль), толуол (5,2 мл) и 2-хлортолуол (0,618 мл, 5,29
- 45 031409 ммоль), при 130°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,770 г). МС/ЭРИ+ 280,2 [МН]+, Rt=1,32 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н6: этил-3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н2, используя этил-индолизин-2-карбоксилат В1 (0,300 г, 1,585 ммоль), Pd(OAc)2 (0,018 г, 0,079 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,052 г, 0,158 ммоль), Cs2CO3 (1,549 г, 4,755 ммоль), толуол (1,8 мл) и 3-хлорпиридин (0,302 мл, 3,171 ммоль), при 130°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,346 г, 1,299 ммоль, выход 82%). МС/ЭРИ+ 267,1 [МН]+, Rt=0,81 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н7: этил-3-(пиразин-2-ил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н2, используя этил-индолизин-2-карбоксилат В1 (0,300 г, 1,585 ммоль), Pd(OAc)2 (0,018 г, 0,079 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,052 г, 0,158 ммоль), Cs2CO3 (1,549 г, 4,755 ммоль), толуол (3 мл) и 2-хлорпиразин (0,283 мл, 3,171 ммоль), при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,018 г, 0,079 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,052 г, 0,158 ммоль) и 2-хлорпиразин (0,283 мл, 3,171 ммоль), продолжая нагревание в течение еще 24 ч. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,018 г, 0,079 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,052 г, 0,158 ммоль) и 2-хлорпиразин (0,283 мл, 3,171 ммоль) и нагревали при той же температуре в течение еще 48 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,100 г, 0,374 ммоль, выход 24%). МС/ЭРИ+ 268,1 [MH]+, Rt=0,98 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н8: этил-3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н2, используя этил-индолизин-2-карбоксилат В1 (0,250 г, 1,32 ммоль), Pd(OAc)2 (0,015 г, 0,066 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,043 г, 0,132 ммоль), Cs2CO3 (1,290 г, 3,96 ммоль), толуол (2,5 мл) и 4-хлорпиридин (0,300 г, 2,64 ммоль), при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,015 г, 0,066 ммоль) и тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,043 г, 0,132 ммоль), продолжая нагревание в течение еще 24 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,250 г, 0,939 ммоль, выход 71%). МС/ЭРИ+ 267,2 [МН]+, Rt=0,66 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н9: этил-6-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н2, используя этил-6-метилиндолизин-2карбоксилат В2 (0,410 г, 2,01 ммоль), Pd(OAc)2 (0,045 г, 0,201 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,131 г, 0,402 ммоль), Cs2CO3 (1,964 г, 6,03 ммоль), толуол (3,5 мл) и 2-хлорпиридин (0,380 мл, 4,02 ммоль), при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,045 г, 0,201 ммоль) и тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,131 г, 0,402 ммоль) при КТ и эту смесь нагревали при 130°С в течение еще 2 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 90:10), с получением ука- 46 031409 этил-3-(пиридин-2-ил)-6-(трифторметил)индолизин-2занного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,115 г, 0,41 ммоль, выход 20%). МС/ЭРИ+ 281,2 [МН]+, Rt=1,00 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н10:
карбоксилат
соединению Н2, используя этил-6Получали аналогично промежуточному (трифторметил)индолизин-2-карбоксилат В3 (0,240 г, 0,933 ммоль), Pd(OAc)2 (0,011 г, 0,047 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,030 г, 0,093 ммоль), Cs2CO3 (0,912 г, 2,800 ммоль), толуол (1,5 мл) и 2-хлорпиридин (0,177 мл, 1,866 ммоль), при 130°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,255 г, 0,763 ммоль, выход 82%). МС/ЭРИ+ 335,2 [МН]+, Rt=1,24 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н11: этил-8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н2, используя этил-8-фториндолизин-2карбоксилат В4 (0,458 г, 2,21 ммоль), Pd(OAc)2 (0,025 г, 0,11 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,073 г, 0,22 ммоль), Cs2CO3 (2,160 г, 6,63 ммоль), толуол (3 мл) и 2-хлорпиридин (0,418 мл, 4,42 ммоль), при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,050 г, 0,22 ммоль) и тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,146 г, 0,44 ммоль) при КТ, и эту смесь нагревали при 130°С в течение еще 24 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=85:15). Требовалась дополнительная очистка флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (DCM:EtOAc=98:2), после которой получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,140 г, 0,49 ммоль, выход 22%). МС/ЭРИ+ 285,1 [МН]+, Rt=1,05 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н12: этил-1-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н2, используя этил-1-метилиндолизин-2карбоксилат G (0,206 г, 0,96 ммоль), Pd(OAc)2 (0,011 г, 0,048 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,031 г, 0,096 ммоль), Cs2CO3 (0,938 г, 2,88 ммоль), толуол (1,76 мл) и 2-хлорпиридин (0,181 мл, 1,91 ммоль), при 130°С в течение 48 ч. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,011 г, 0,048 ммоль) и тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,031 г, 0,096 ммоль) при КТ, и эту смесь нагревали при 130°С в течение еще 48 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,088 г, 0,31 ммоль, выход 32%). МС/ЭРИ+ 281,2 [МН]+, Rt=0,98 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н13: этил-3-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2карбоксилат
В раствор этил-3-хлориндолизин-2-карбоксилата С (0,400 г, 1,79 ммоль) в диоксане (14 мл) и воде (1,79 мл) добавляли пинаколовый эфир (5-(морфолинометил)-2-тиофенбороновой кислоты (1,217 г, 3,93 ммоль), одноосновный фосфат калия (0,487 г, 3,58 ммоль), трехосновный фосфат калия (0,759 г, 3,58 ммоль) и PdCl2(dtbpf) (0,233 г, 0,358 ммоль) в атмосфере азота при КТ. Эту смесь дегазировали, и реак
- 47 031409 ционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Смесь экстрагировали DCM, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремнияNH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,569 г, 1,53 ммоль, 86%). МС/ЭРИ+ 371,2 [МН]+, Rt=0,67 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н14: этил-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н13, начиная с этил-3-хлориндолизин-2карбоксилата С (0,300 г, 1,34 ммоль) и пинаколового эфира 4-(4-морфолинометил)фенилбороновой кислоты (0,894 г, 2,95 ммоль), при 65°С в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,488 г, 1,34 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 365,3 [МН]+, Rt=0,66 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н15: этил-3-(4-[(диметиламино)метил]фенил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н13, начиная с этил-3-хлориндолизин-2карбоксилата С (0,300 г, 1,34 ммоль) и диметил-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2 ил)бензил]амина (0,769 г, 2,95 ммоль), при 65°С в течение ночи. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,421 г, 1,30 ммоль, 97%). МС/ЭРИ+ 323,3 [МН]+, Rt=0,65 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н16: этил-3-(3-[(диметиламино)метил]фенил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н13, начиная с этил-З-хлориндолизин-2карбоксилата С (0,400 г, 1,79 ммоль) и диметил({[3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метил})амина (1,027 г, 3,93 ммоль), при 65°С в течение ночи. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,457 г, 1,42 ммоль, выход 79%). МС/ЭРИ+ 323,3 [МН]+, Rt=0,67 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н17: этил-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н13, начиная с этил-3-хлориндолизин-2карбоксилата С (0,150 г, 0,67 ммоль) и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (0,309 г, 1,47 ммоль), при 65°С в течение ночи. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,106 г, 0,39 ммоль, 58%). МС/ЭРИ+ 272,1 [МН]+, Rt=1,10 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н18: этил-3-(1-[(трет-бутокси)карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)индолизин-2-карбоксилат
- 48 031409
Получали аналогично промежуточному соединению Н13, начиная с 3-хлориндолизин-2карбоксилата С (0,300 г, 1,34 ммоль) и пинаколового эфира М-Вос-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 бороновой кислоты (0,912 г, 2,95 ммоль), при 65°С в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,254 г, 0,68 ммоль, 51%). МС/ЭРИ+ 371,3 [МН]+, Rt=1,34 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н19: этил-3-(1,3-тиазол-5-ил)индолизин-2-карбоксилат
В раствор 3-йодиндолизин-2-карбоксилата D (0,346 г, 1,1 ммоль) в диоксане (4,1 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,077 г, 0,11 ммоль) и 5-(трибутилстаннил)-1,3-тиазол (0,617 г, 1,65 ммоль) в атмосфере азот, и эту смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,077 г, 0,11 ммоль) и 5-(трибутилстаннил)-1,3-тиазол (0,205 г, 0,55 ммоль) и нагревание продолжали при 65°С в течение еще 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,169 г, 0,62 ммоль, 57%). МС/ЭРИ+ 273,1 [МН]+, Rt=1,04 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н20: этил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)индолизин-2-карбоксилат
В герметизируемую пробирку загружали CuI (0,010 г, 0,053 ммоль), N.N'-диметилэтилендиамин (0,009 г, 0,107 ммоль), 2-пирролидинон (0,127 г, 1,49 ммоль) и Cs2CO3 (0,488 г, 1,49 ммоль), добавляли этил-3-йодиндолизин-2-карбоксилат D (0,337 г, 1,07 ммоль) и безводный DMF (2,1 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Дополнительно добавляли CuI йодид (0,010 г, 0,053 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,009 г, 0,107 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 65°С в течение еще 24 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли DCM и водой. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:ЕЮАс=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,127 г, 0,47 ммоль, выход 43%). МС/ЭРИ+ 273,2 [МН]+, Rt=0,88 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н21: этил-3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин-2-карбоксилат
Смесь этил-3-йодиндолизин-2-карбоксилата D (0,626 г, 1,98 ммоль), 1-пентина (0,674 г, 9,9 ммоль), CuI (0,132 г, 0,693 ммоль) и диэтиламина (2,23 мл, 21,58 ммоль) в DMF (7,9 мл) дегазировали, добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,236 г, 0,336 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5). Требовалась дополнительная очистка обращенно-фазной флэш-хроматографией на картридже Biotage C18 (Н2О + 0,1% HCOOH:CH3CN + 0,1% НСООН=от 95:5 до 30:70), после которой получили указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,263 г, 1,03 ммоль, выход 52%).
- 49 031409
МС/ЭРИ+ 256,2 [МН]+, Rt=1,34 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н22: этил-3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н21, начиная с этил-3-йодиндолизин-2карбоксилата D (0,688 г, 2,18 ммоль) и пропаргилового спирта (0,611 г, 10,9 ммоль), перемешивая при КТ в течение 30 мин. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,332 г, 1,36 ммоль, выход 63%). МС/ЭРИ+ 243,9 [МН]+, Rt=0,90 мин (метод А).
Промежуточное соединение ил)индолизин-2-карбоксилат
Н23: этил-3-(3-([трис-(пропан-2-ил)силил]окси)проп-1-ин-1-
В перемешиваемую смесь этил-3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)индолизин-2-карбоксилата Н22 (0,332 г, 1,36 ммоль) и имидазола (0,231 г, 3,40 ммоль) в DMF (1,6 мл) добавляли триизопропилсилилхлорид (0,270 г, 1,40 ммоль) при к.т., и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,501 г, 1,25 ммоль, выход 92%). МС/ЭРИ+ 400,3 [МН]+, Rt=1,71 мин (метод С).
Промежуточное соединение Н24: этил-1-фенилиндолизин-2-карбоксилат
В раствор этил-1-броминдолизин-2-карбоксилата F (0,780 г, 2,9 ммоль) в смеси диоксан/Н2О=10/1 (22,6 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (0,780 г, 6,38 ммоль), одноосновный фосфат калия (0,790 г, 5,8 ммоль), трехосновный фосфат калия (1,23 г, 5,8 ммоль) и PdCl2(dtbpf) (0,378 г, 0,6 ммоль) при КТ.
Эту смесь дегазировали и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли DCM, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия.
Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,475 г, 1,79 ммоль, выход 62%). МС/ЭРИ' 266,1 [МН]+, Rt=1,25 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н25: этил-1-(3-фторфенил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н24, используя этил-1-броминдолизин-2карбоксилат F (0,700 г, 2,6 ммоль) и (3-фторфенил)бороновую кислоту (0,400 г, 2,86 ммоль), при 65°С в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:15) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (0,585 г, 2,06 ммоль, выход 70%). МС/ЭРИ+ 284,1 [МН]+, Rt=1,25 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н26: этил-1-(2-метилфенил)индолизин-2-карбоксилат
- 50 031409
Получали аналогично промежуточному соединению Н24, используя этил-1-броминдолизин-2карбоксилат F (0,500 г, 1,86 ммоль промежуточного соединения) и (2-метилфенил)бороновую кислоту (0,556 г, 4,09 ммоль), при 65°С в течение 18 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (0,350 г, 1,25 ммоль, выход 67%). МС/ЭРИ4 280,1 [МН]+,
Rt=1,30 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н27: этил-1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбоксилат
В раствор этил-1-броминдолизин-2-карбоксилата F (1,4 г, 5,22 ммоль) в смеси толуол/МеОН=20/1 (25,27 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,090 г, 0,078 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)пиридин (2,53 мл, 7,83 ммоль) в атмосфере азота и эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 ч.
В другой колбе в раствор этил-1-броминдолизин-2-карбоксилата F (0,100 г, 0,37 ммоль) в смеси толуол/МеОН=20/1 (1,84 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,0043 г, 0,0037 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)пиридин (0,121 мл, 0,37 ммоль) в атмосфере азота и эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Эти две смеси охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, объединяли и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали, и полученное в результате неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от DCM до смеси DCM:MeOH=96:4). Требовалась дополнительная очистка флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном силикагелем-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=60:40), после которой получили указанное в заголовке соединение (0,446 г, 1,67 ммоль, выход 32%). МС/ЭРИ4 267,1 [МН]+, Rt=0,49 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н28: метил-7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат
В смесь метил-7-бромпирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата Е (0,425 г, 1,66 ммоль) в диоксане (6,15 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,116 г, 0,16 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)пиридин (0,806 мл, 2,5 ммоль) в атмосфере азота, и эту реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения (0,287 г, 1,13 ммоль, выход 68%). МС/ЭРИ4 254,2 [МН]+, Rt=0,52 мин (метод А).
Промежуточные соединения Н29-51, указанные в таблице, приведенной ниже, могут быть получены из подходящих промежуточных соединений, указанных ниже, по методикам, аналогичным методике получения соединения Н2.
Промежуточное соединение Название и молекулярная структура Реагент Аналитические данные
Н29 этил-7-хлор-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-карбоксилат CI Λ=(>0 Vy (У B10 и 2-хлорпиридин МС/ЭРИ* 301,1 [МН]+, Rt = 1,17 мин (Метод А)
НЗО этил-7-метил-3-1пиридин-2ил)индолизин-2-карбоксилат Η и_ Vy о В11 и 2-хлорпиридин МС/ЭРИ* 281,2 [МН]+, Rt = 1,03 мин (Метод А)
Н31 этил-3-(2-метилпиридин-4ил)индолизин-2-каобоксилат —Sa. л—о nJ1 ° В1 и 4-хлор-2метилпиридин МС/ЭРИ* 281,2 [МН]+, Rt = 0,61 мин (Метод А)
- 51 031409
Н32 этил-3-Г5-(морфолин-4- ί4! В1 и 4-[(6-хлорпиридин- МС/ЭРИ* 366,3 [МН]*,
илметил)пиридин-2- 3-ил)метил]морфолин Rt = 0,58 мин
ил1индолизин-2-карбоксилат Λ-Ο О (Метод А)
О
НЗЗ этил-3-(5- ιίΑ В1 и (6-хлорпиридин-З- МС/ЭРИ* 324,2 [МН]*,
Г(диметиламино)метил1пириди ил)метил]диметиламин Rt = 0,56 мин
н-2-ил1индолизин-2- (Метод А)
карбоксилат /Ν--
Н34 этил-3 -Г6-(морфолин-4- В1 и 4-[(6-хлорпиридин- МС/ЭРИ* 366,4 [МН]*,
ил м етил )п иоиди н-2- 2-ил)метил]морфолин Rt = 0,61 мин
ил1индолизин-2-карбоксилат 00 \-o. 0,N oZ \— ВА1 (Метод А)
0
Н35 этил-3 -Г4-( морфолин-4- В1 и 4-[(2-хлорпиридин- МС/ЭРИ* 366,4 [МН]*,
ил м етил )п иоиди н-2- 4-ип)метил]морфолин Rt = 0,59 мин
ил!индолизин-2-карбоксилат y~N/~Vj>N О '— ВА2 (Метод А)
Н36 этил-344- В1 и [(2-хлорпиридин-4- МС/ЭРИ* 324,4 [МН]*,
Г(диметиламино)метил1пиридин ^N\ / ил)метил]диметиламин Rt = 0,55 мин
-2-ил>индолизин-2-карбоксилат /00 ^-0 ВАЗ (Метод А)
Н37 этил-3-Г54пиооолидин-1- 0 В1 и 2-хлор-5- МС/ЭРИ* 350,2 [МН]*,
илметил)пиридин-2- (пирролидин-1- Rt = 0,59 мин
ил1индолизин-2-карбоксилат илметил)пиридин ВА4 (Метод А)
0
Н38 этил-345-Г(4-метилпиперазин-1- 0 В1 и 1-[(6-хлорпиридин- МС/ЭРИ* 379,4 [МН]*,
ил)метил!пиридин-2- 3-ил)метил]-4- Rt = 0,57 мин
ил>индолизин-2-карбоксилат /0 Λ“Ο 0 V-- метилпиперазин ВА5 (Метод А)
0 \
Н39 этил-3-Г6-Г(4-метилпиперазин- Λ B1 и 1-[(6-хлорпиридин-2- МС/ЭРИ* 379,4 [МН]*,
1-ил)метил1пиридин-2- ил)метил]-4- Rt = 0,59 мин
ил)индолизин-2-каобоксилат qZ \— метилпиперазин ВА6 (Метод А)
Cj
Н40 этил-3444(4-метилпиперазин- 0 В1 и 1-[(2-хлорпиридин-4- МС/ЭРИ* 379,4 [МН]*,
1-ил)метил1пиридин-2- ил)метил]-4- Rt = 0,54 мин
илГиндолизин-2-карбоксилат ^N-0 метилпиперазин ВА7 (Метод А)
Н41 этил-34 54(2.2.3,3,11.11,12,12- 0 В1 и 2-хлор-5- МС/ЭРИ* 612,6 [МН]*,
октаметил-4.10-диокса-7-аза- [(2,2,3,3,11,11,12,12- Rt = 1,29 мин
3.11 -дисилатридекан-7 ил)метил*|пиридин-2- 0N г/ '— октаметил-4,10-диокса-7аза-3,11- (Метод А)
ил>индолизин-2-карбоксилат (A \ ^OTBS TBSOZ дисилатридекан-7ил)метил]пиридин ВА8
- 52 031409
Н42 этил-3-ГЗ-(1-метилпирролидин2-ил)фенил1индолизин-2карбоксилат А Β1 и 2-(3-бромфенил)-1метилпирролидин ВА9 МС/ЭРИ* 349,3 [ΜΗ]*, Rt = 0,68 мин (Метод А)
С5 —NO -ο^__
Н43 этил-345-Г2-(морфолин-4- о В1 и 442-1(6- МС/ЭРИ* 396,5 [МН]*,
и л )этокси1 п и р и д и н-2 - у хлорпиридин-3- Rt = 1,08 мин (Метод
ил>индолизин-2-каобоксилат о О ) л-о 0 '— ил)окси]этил}морфолин ВА10 J)
у Q
Н44 этил-3-(6-метоксипиридин-3- В1 и 5-хлор-2- МС/ЭРИ* 297,3 [МН]*,
ил)индолизин-2-каобоксилат метокси пиридин Rt = 1,17 мин (Метод
О о' 0х \ _ А)
Н45 этил-3-(2-метоксипиридин-4- г В1 и4-хлор-2- МС/ЭРИ* 297,2 [МН]*,
ил)индолизин-2-карбоксилат У, метокси пиридин Rt = 1,15 мин (Метод
a-q Α-Ο Ο Χ— А)
Н46 этил-3-(2- ΡΊ В1 и 2-бромбензонитрил МС/ЭРИ* 291,2 [МН]*,
цианофенил )индолизин-2- N\,( Rt = 1,13 мин
карбоксилат ху ° -ο^__ (Метод А)
Н47 этил-3-Г5-(морфолин-4- η В1 и 4-(6-хлорпиридин-3- МС/ЭРИ* 380,4 [МН]*,
карбонил )пиридин-2- 4N 7 карбонил)морфолин Rt = 0,93 мин
ил1индолизин-2-карбоксилат о о=/ Λ-0 0 '— (Метод А)
0
Н48 этил-3-( пиридин-2-ил)-1 - и F GA и 2-хлорпиридин МС/ЭРИ* 335,3 [МН]*,
(триФторметил)индолизин-2- -4F F Rt = 1,22 мин (Метод
карбоксилат /N==\ V vj/ О -0^__ А)
Н49 этил-1 -циано-3-(пиридин-2- η 1 -цианоиндолизин-2- МС/ЭРИ* 292,2 [МН]*,
ил)индолизин-2-карбоксилат -CN карбоксилат(получен, Rt = 0,95 мин (Метод
λV/ θ -0^__ как описано в Journal of the Chemical Society. 1965, 2948-2951) и 2хлорпиридин А)
Н50 этил-1 -циано-З-ГЗПдиметиламино)метил1Фенил> -индолизин-2-карбоксилат Orf —N 1 -цианоиндолизин-2 карбоксилат(получен, как описано в Journal of the Chemical Society, 1965, 2948-2951) и [(3хлорфенил)метил[диметиламин ВА11 1НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.927.96 (Ш, 1 Η), 7.737.77 (m, 1 Η), 7.457.54 (m, 2 Η), 7.377.41 (m, 2 Η), 7.307.35 (m, 1 Η), 6.957.00 (m, 1 Η), 4.13 (q, 2 Η), 3.46 (s, 2 Η), 2.17 (s, 6 Η), 1.06 (t, 3 Η).
Н51 метил-743Г(диметиламино)метил1Фенил> -пирролоГ1.2-Ыпиридазин-6карбоксилат -А о N В9 и [(3хлорфенил)метил[диметиламин ВА11 МС/ЭРИ* 310,3 ΜΗ]*, Rt = 0,54 мин (Метод А)
Промежуточное соединение Н52: этил-3-(1,3-тиазол-4-ил)индолизин-2-карбоксилат
- 53 031409
Получали аналогично промежуточному соединению Н19, начиная с 3-йодиндолизин-2карбоксилата D (1,00 г) и 4-(трибутилстаннил)-1,3-тиазола (1,78 г, 4,76 ммоль), при 65°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(PPh3)2Cl2 и 4-(трибутилстаннил)-1,3-тиазол (0,220 г), и эту смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на колонке Biotage, упакованной диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=85:15), с получением указанного в заголовке соединения (0,200 г, 0,734 ммоль) в виде коричневого твердого вещества. МС/ЭРИ+ 273,3 [МН]+, Rt=1,08 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н53: этил-3-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]индолизин-2карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н19, начиная с 3-йодиндолизин-2карбоксилата D (1,097 г + 0,236 г) и 4-{[4-(триметилстаннил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}морфолина ВВ1 (1,943 г, 5,6 ммоль + 0,432 г, 1,24 ммоль), при 65°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(PPh3)2Cl2 и 4-{[4-(триметилстаннил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}морфолин ХХ12 (0,230 г, 0,66 ммоль), и эту смесь нагревали при 65°С в течение еще 48 ч. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10). Полученный продукт растворяли в EtOAc, добавляли KF, и эту смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; остаток дополнительно очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,485 г). МС/ЭРИ+ 372,3 [МН]+, Rt=0,76 мин (метод А).
Промежуточное карбоксилат соединение Н54:
этил-3-[3 -(диметиламино)проп-1 -ин-1 -ил] индолизин-2-
Получали аналогично промежуточному соединению Н21, начиная с этил-3-йодиндолизин-2карбоксилата D (0,800 г, 2,54 ммоль) и 3-диметиламино-1-пропина (1,37 мл, 12,69 ммоль), перемешивая при КТ в течение 1 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого масла (0,687 г), которое использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 271,2 [МН]+, Rt=0,61 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н55: этил-3-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)индолизин-2-карбоксилат
В колбу загружали 3-йодиндолизин-2-карбоксилат D (1,641 г), 1-метил-3-оксопиперазин (0,594 г, 5,2 ммоль), K3PO4 (2,207 г, 10,4 ммоль) и йодид медиф (0,050 г, 0,26 ммоль), и колбу продували и опять заполняли N2. Добавляли безводный DMF (4,9 мл), затем добавляли N.N'-диметилэтилендиамин (0,056 мл, 0,52 ммоль), и эту суспензию нагревали при 65°С в течение ночи. Дополнительно добавляли йодид медиф (0,050 г, 0,26 ммоль), КИ-диметилэтилендиамин (0,056 мл, 0,52 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 65°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,694 г). МС/ЭРИ+ 302,2 [МН]+, Rt=0,51 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н56: этил-3-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4- 54 031409 метил-3-{ 1-[2-(диметиламино)этил] -2-оксо-1,2-дигидропиридин-4и ил}индолизин-2-карбоксилат ил}индолизин-2-карбоксилат
Иодтриметилсилан (4,00 мл, 28,6 ммоль) добавляли в раствор этил-3-(2-метоксипиридин-4ил}индолизин-2-карбоксилата Н45 (1,00 г, 3,37 ммоль) в сухом ацетонитриле (59 мл), и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Затем при той же температуре добавляли МеОН (59 мл), и перемешивание проводили в течение еще 15 мин. После охлаждения до КТ смесь разбавляли DCM и промывали водным раствором Na2S2O5 и затем рассолом. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,951 г, 3,37 ммоль, выход 100%). МС/ЭРИ+ 283,3 [МН]+, Rt=0,85 мин (метод А).
Стадия карбоксилат карбоксилат Н56.
K2CO3 (1,78 г,
2:
и этил-3-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}индолизин-2метил-3-{ 1-[2-(диметиламино)этил] -2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}индолизин-212,88 ммоль) добавляли в раствор этил-3-(2-гидроксипиридин-4-ил)индолизин-2карбоксилата Н56а (0,800 г, 2,8 ммоль) в ацетоне (42,0 мл) и эту смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Добавляли гидрохлорид 2-хлор-И,№диметилэтиламина (1,209 г, 8,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Дополнительно добавляли K2CO3 (1,16 г, 8,4 ммоль) и гидрохлорид 2-хлор-И,№диметилэтиламина (0,806 г, 5,6 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при той же температуре в течение еще 24 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН и растворители удаляли. Добавляли воду и смесь экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:EtOAc=80:20), с получением смеси этил-3-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-ил}индолизин-2-карбоксилата и метил-3-{1-[2-(диметиламино)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил}индолизин-2-карбоксилата (соотношение «1:1) (0,621 г), которую использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 354,3 и 340,3 [МН]+, Rt=0,59 мин и 0,53 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н57: этил-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)индолизин-2-карбоксилат
AlCl3 (0,990 г, 7,42 ммоль) добавляли в раствор 3,6-дихлорпиридазина (1,105 г, 7,42 ммоль) в 1,2дихлорэтане (10 мл), и эту смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ, затем добавляли этилиндолизин-2-карбоксилат В1 (1,00 г, 5,3 ммоль) и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали DCM. Органические слои сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,425 г, 1,41 ммоль, выход 26%). МС/ЭРИ+ 302,2 [МН]+, Rt=1,09 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н58: этил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)индолизин-2карбоксилат
- 55 031409
В раствор этил-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)индолизин-2-карбоксилата Н57 (0,425 г, 1,4 ммоль) в 22 мл уксусной кислоты добавляли ацетат натрия (0,231 г, 2,81 ммоль), и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации при перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в холодную воду и экстрагировали DCM. Органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (0,395 г). МС/ЭРИ+ 284,2 [МН]+, Rt=0,85 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н59: этил-3-[1-(2-хлорэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил] индо лизин-2 -карбоксилат
Этил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)индолизин-2-карбоксилат Н58 (0,175 г) растворяли в 2 мл DMF, добавляли K2CO3 (0,389 г, 1,85 ммоль), затем добавляли 1-бром-2-хлорэтан (0,154 мл, 1,85 ммоль) и эту смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат промывали рассолом. Органическую фазу затем сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 60:40) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,134 г). МС/ЭРИ+ 346,3 [МН]+, Rt=1,08 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н60:
дигидропиридазин-3-ил}индолизин-2-карбоксилат этил-3 -{6-оксо-1 -[2-(пирролидин-1 -ил)этил] -1,6-
В раствор этил-3-[1-(2-хлорэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]индолизин-2-карбоксилата Н59 (0,134 г) в ацетонитриле (7 мл) добавляли KI (69,4 мг, 0,42 ммоль) и K2CO3 (0,157 г, 1,14 ммоль), затем добавляли пирролидин (0,64 мл, 0,77 ммоль) и эту смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,114 г, 0,3 ммоль). МС/ЭРИ+ 381,2 [МН]+, Rt=0,60 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н61: этил-3-{1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил}индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н60, начиная с этил-3-[1-(2-хлорэтил)-6-оксо1,6-дигидропиридазин-3-ил]индолизин-2-карбоксилата Н59 (0,193 г) и 1 -метил-пиперазина (0,125 мл, 1,12 ммоль), при 85°С в течение 5 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,179 г, 0,43 ммоль). МС/ЭРИ' 410,4 [МН]+, Rt=0,59 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н62: этил-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3 -ил}индолизин-2-карбоксилат
Этил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)индолизин-2-карбоксилат Н58 (0,202 г + 0,043 г) растворяли в 9,5 мл (+2 мл) DMF, добавляли K2CO3 (0,3435 г, 2,48 ммоль + 0,0725 г, 0,52 ммоль), затем добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,1725 г, 0,92 ммоль + 0,0335 г, 0,18 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, твердое ве
- 56 031409 щество отфильтровывали и фильтрат промывали рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (циклогексан:EtOAc=от 70:30 до 30:70 ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,265 г, 0,67 ммоль по 2 порциям). МС/ЭРИ+ 397,3 [МН]+, Rt=0,60 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н63: этил-3-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-карбоксилат
2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этан-1-ол (0,2676 г, 1,85 ммоль) растворяли в 5,5 мл THF, добавляли трет-бутоксид калия (0,309 г, 2,76 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этил-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)индолизин-2-карбоксилат Н57 (0,280 г, 0,92 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом, Фазы разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения (0,187 г, 0,45 ммоль, выход 49%). МС/ЭРИ+ 410,4 [МН]+, Rt=0,57 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н64: этил-3-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н63, начиная с этил-3-(6-хлорпиридазин-3ил)индолизин-2-карбоксилата Н57 (0,500 г, 1,65 ммоль) и 2-диметиламиноэтанола (0,333 мл, 3,30 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения (0,341 г). МС/ЭРИ+ 355,3 [МН]+, Rt=0,62 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н65: метил-3-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридазин-3ил}индолизин-2-карбоксилат
о
\
Этил-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)индолизин-2-карбоксилат Н57 (0,255 г, 0,84 ммоль) и 1метилпиперидин-4-ол (0,390 г, 3,38 ммоль) растворяли в 10,5 мл THF. Добавляли трет-бутоксид калия (0,380 г, 3,38 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, фазы разделяли и водный слой упаривали. Остаток растворяли в МеОН (25 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (10 капель) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, и остаток растворяли в DCM и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 (рН 8). Фазы разделяли и водные слои экстрагировали три раза раствором DCM/MeOH=9/1. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,110 г, 0,3 ммоль, выход
- 57 031409
35%). МС/ЭРИ+ 367,4 [МН]+, Rt=0,58 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н66: метил-3-{6-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н65, начиная с этил-3-(6-хлорпиридазин-3ил)индолизин-2-карбоксилата Н57 (0,510 г, 1,69 ммоль) и 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этан-1-ола (0,970 г, 6,77 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремнияNH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,140 г). МС/ЭРИ+ 395,4 [МН]+, Rt=0,64 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н67: этил-3-(морфолин-4-илметил)индолизин-2-карбоксилат
В раствор этил-3-формилиндолизин-2-карбоксилата DA1 (1,05 г, 4,83 ммоль + 0,100 г, 0,46 ммоль) в DCM (19,3 мл + 1,84 мл) добавляли морфолин (0,63 мл, 7,25 ммоль + 0,060 мл, 0,69 ммоль) и 21 каплю (+ 2) АсОН. Эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем добавляли Na(OAc)3BH (1,536 г, 7,25 ммоль + 0,146 г, 0,69 ммоль). Через 6 ч смесь гасили нас. NaHCO3 (20 мл + 2 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремнияNH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,218 г, 4,2 ммоль, выход 79% по двум порциям). МС/ЭРИ+ 289,3 [МН]+, Rt=0,51 мин (метод А).
Промежуточное соединение ил}метил)индолизин-2-карбоксилат
Н68: этил-3 -({2-метил-2,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-
Получали аналогично промежуточному соединению Н67, начиная с этил-3-формилиндолизин-2карбоксилата DA1 (0,786 г, 3,62 ммоль) и 2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекана (0,730 г, 4,34 ммоль, полученного из коммерчески доступной дигидрохлоридной соли после SCX обработки и элюирования водным аммиаком), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, 2,98 ммоль, выход 82%). МС/ЭРИ+ 370,4 [МН]+, Rt=0,39 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н69: трет-бутил-9-([2-(этоксикарбонил)индолизин-3-ил]метил)-3,9-
Получали аналогично промежуточному соединению Н67, начиная с этил-3-формилиндолизин-2карбоксилата DA1 (0,610 г, 2,81 ммоль) и трет-бутил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилата (1 г, 3,93 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремнияNH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10), с получением указанного в заголовке соединения (0,975 г, 2,14 ммоль, выход 76%). МС/ЭРИ+ 456,6 [МН]+, Rt=0,79 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н70: трет-бутил-2-([2-(этоксикарбонил)индолизин-3-ил]метил)-2,7диазаспиро [3.5]нонан-7 -карбоксилат
- 58 031409
Получали аналогично промежуточному соединению Н67, начиная с этил-3-формилиндолизин-2карбоксилата DA1 (0,600 г, 2,72 ммоль) и трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (полученного из 1 г, 3,8 ммоль коммерчески доступной гидрохлоридной соли после фильтрования через картриджи PL-HCO3 (3x1 г)), и очищали флэш-хроматографией на Biotage силикагелевом картридже (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 45:55) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,537 г, 1,25 ммоль, 46%). МС/ЭРИ+ 428,2 [МН]+, Rt=0,74 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н71: этил-3-{[(3aR,6aS)-5-[(третбутокс^карбонил^ктагидропирролоРД-^пиррол^-ил^етил^ндолизин^-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н67, начиная с этил-3-формилиндолизин-2карбоксилата DA1 (0,500 г, 2,3 ммоль) и мезо-трет-бутил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата (0,733 г, 3,45 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,951 г, 2,3 ммоль, 100%). МС/ЭРИ+ 414,5 [МН]+, Rt=0,71 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н72: этил-1-циано-3-(морфолин-4-илметил)индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н67, начиная с этил-1-циано-3формилиндолизин-2-карбоксилата DA2 (0,605 г, 2,49 ммоль) и морфолина (0,436 мл, 4,98 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=99:1), с получением указанного в заголовке соединения (0,750 г, 2,39 ммоль, выход 96%). МС/ЭРИ+ 314,3 [МН]+, Rt=0,54 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н73: этил-3-(1Н-пиразол-3-ил)индолизин-2-карбоксилат
Стадия 1: этил-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]индолизин-2-карбоксилат Н73а
В раствор этил-3-ацетилиндолизин-2-карбоксилата DB (1,780 г, 7,7 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли трет-бутокси-бис-(диметиламино)метан (3,18 мл, 15,4 ммоль) и эту смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 60:40 до 40:60), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (2,120 г, 7,4 ммоль, выход 96%). МС/ЭРИ+ 287,3 [МН]+, Rt=0,89 мин (метод А).
Стадия 2: этил-3-(1Н-пиразол-3-ил)индолизин-2-карбоксилат Н73.
В раствор этил-3-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]индолизин-2-карбоксилата Н73а (1,580 г, 5,5 ммоль) в этаноле (14 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,267 мл, 5,5 ммоль) и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,165 г, 4,5 ммоль, выход 83%). МС/ЭРИ+ 256,2 [МН]+, Rt=0,95 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н74: этил-3-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-3-ил]индолизин-2-карбоксилат
- 59 031409
Этил-3-(1Н-пиразол-3-ил)индолизин-2-карбоксилат Н73 (1,165 г, 4,5 ммоль) растворяли в 11 мл DMF, добавляли K2CO3 (1,897 г, 13,5 ммоль), затем добавляли 1-бром-2-хлорэтан (1,12 мл, 13,5 ммоль) и эту смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат промывали рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от DCM до смеси DCM:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,995 г, 3,13 ммоль, выход 69%). МС/ЭРИ+ 317,9 [МН]+, Rt=1,15 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н75: этил-3-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-3-ил}индолизин-2карбоксилат
В раствор этил-3-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-3-ил]индолизин-2-карбоксилата Н74 (0,300 г, 0,94 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) добавляли KI (0,312 г, 1,88 ммоль) и K2CO3 (0,391 г, 2,83 ммоль), затем добавляли 2 М диметиламин в THF (1,41 мл, 2,83 ммоль) и эту смесь перемешивали при 85°С в течение 48 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат промывали рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (DCM:MeOH=от 99:1 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,212 г, 0,65 ммоль, выход 70%). МС/ЭРИ+ 327,3 [МН]+, Rt=0,61 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н76: этил-3-{1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-3ил}индолизин-2-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению Н75, начиная с этил-3-[1-(2-хлорэтил)-1Нпиразол-3-ил]индолизин-2-карбоксилата Н74 (0,300 г, 0,94 ммоль + 0,025 мг, 0,078 ммоль), KI (0,234 г, 1,41 ммоль + 0,014 г, 0,086 ммоль), K2CO3 (0,390 г, 2,82 ммоль + 0,032 г, 0,234 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,208 мл, 1,88 ммоль + 0,017 мл, 0,15 ммоль) при 85°С в течение 24 ч и очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,316 г, 0,82 ммоль, выход 81%). МС/ЭРИ+ 382,4 [МН]+, Rt=0,61 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н77: этил-3-{1-[2-(2.2.3.3.11.11.12.12-октаметил-4.10-диокса-7-аза3.11 -дисилатридекан-7-ил)этил] -1Н-пиразол-3 -ил}индолизин-2-карбоксилат
Стадия
1:
этил-3-(1-(2-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-3-ил}индолизин-2- 60 031409
карбоксилат Н77а
ОН
НО'
Получали аналогично промежуточному соединению Н75, начиная с этил-3-[1-(2-хлорэтил)-1Нпиразол-3-ил]индолизин-2-карбоксилата Н74 (0,200 г, 0,63 ммоль), KI (0,314 г, 1,89 ммоль), K2CO3 (0,348 г, 2,52 ммоль) и 2-[(2-гидроксиэтил)амино]этан-1-ола (0,181 мл, 1,89 ммоль), при 85°С в течение 24 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,076 г, 0,19 ммоль, выход 31%). МС/ЭРИ+ 387,4 [МН]+, Rt=0,59 мин (метод А).
Стадия 2: этил-3-{1-[2-(2.2.3.3.11.11.12.12-октаметил-4.10-диокса-7-аза-3,11-дисилатридекан-7ил)этил]-1Н-пиразол-3-ил}индолизин-2-карбоксилат Н77.
Этил-3-(1-{2-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-3-ил)индолизин-2-карбоксилат Н77а (0.121 г, 0.31 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), добавляли имидазол (0,1055 г, 1,55 ммоль) и третбутил(хлор)диметилсилан (0,117 г, 0,77 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь промывали водой, затем рассолом, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевой колонке Biotage (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,165 г, 0,27 ммоль, выход 86%). МС/ЭРИ+ 615,6 [МН]+, Rt=1,25 мин (метод А).
Промежуточное соединение Н78: этил-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-3-ил}индолизин2-карбоксилат
Этил-3-(1Н-пиразол-3-ил)индолизин-2-карбоксилат Н73 (567,4 мг, 1,54 ммоль) растворяли в 8 мл THF, добавляли K2CO3 (0,866 г, 6,16 ммоль), затем добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,573 г, 3,08 ммоль) и эту смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат промывали рассолом. Органическую фазу затем сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,068 г, 0,18 ммоль). МС/ЭРИ+ 369,4 [МН]+, Rt=0,65 мин (метод А).
Промежуточное соединение I1: 1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этан-1-он
VjC О
Смесь коммерчески доступного1-(индолизин-2-ил)этан-1-она (0,250 г, 1,57 ммоль), Pd(OAc)2 (0,018 г, 0,0785 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,051 г, 0,157 ммоль) и Cs2CO3 (1,530 г, 4,71 ционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем нагревали при 130°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли DCM и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=93:7) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,095 г, 0,40 ммоль, выход 26%). МС/ЭРИ+ 236,1 [МН]+, Rt=1,11 мин (метод А).
Промежуточное соединение 12: 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-он
- 61 031409
Смесь 1-(индолизин-2-ил)этан-1-она (0,250 г, 1,57 ммоль), Pd(OAc)2 (0,018 г, 0,0785 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,051 г, 0,157 ммоль) и Cs2CO3 (1,535 г, 4,71 ммоль) продували азомешивали при КТ в течение 10 мин, затем нагревали при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,018 г, 0,0785 ммоль) и тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,051 г, 0,157 ммоль) при КТ, затем добавляли 2-хлорпиридин (0,148 мл, 1,57 ммоль) и эту смесь нагревали при 130°С в течение 24 ч. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,018 г, 0,0785 ммоль) и тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,051 г, 0,157 ммоль) при КТ, и смесь нагревали при 130°С в течение еще 8 ч. Смесь разбавляли DCM и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат выпаривали досуха, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,055 г, 0,233 ммоль, выход 15%). МС/ЭРИ+ 237,1 [МН]+, Rt=0,66 мин (метод А).
Промежуточное соединение I3: 1-{3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этан1-он
О:
В раствор N.N'-диметилэтилендиамина (0,250 мл, 2,32 ммоль + 0,062 мл, 0,580 ммоль) в толуоле (6 мл + 1,5 мл), охлажденный до 0°С, в атмосфере азота по каплям добавляли 2 М раствор триметилалюминия в толуоле (3,27 мл, 6,54 ммоль + 0,817 мл, 1,63 ммоль), и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли раствор этил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]индолизин-2карбоксилата Н47 (0,800 г, 2,11 ммоль + 0,200 г, 0,527 ммоль) в толуоле (6 мл + 1,5 мл), и эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 1н. водным раствором HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Объединенное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (0,140 г, 0,401 ммоль, выход 15%). МС/ЭРИ+ 350,2 [МН]+, Rt=0,78 мин (метод А).
Промежуточное соединение J1: 3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбонитрил
Смесь индолизин-2-карбонитрила В5 (1,3 г, 9,14 ммоль), Pd(OAc)2 (0,102 г, 0,46 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,298 г, 0,914 ммоль) и Cs2CO3 (8,93 г, 27,42 ммоль) продували азотом и добавляли толуол (5 мл), затем добавляли 2-хлорпиридин (1,7 мл, 18,28 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Смесь разбавляли DCM и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат упаривали досуха, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:ОСМ=61:39) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,226 г, 5,59 ммоль, выход 61%). МС/ЭРИ+ 220,1 [МН]+, Rt=1,05 мин (метод А).
Промежуточное соединение J2: 3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-карбонитрил
Получали аналогично промежуточному соединению J1, начиная с индолизин-2-карбонитрила В5 (0,150 г, 1,05 ммоль), Pd(OAc)2 (0,012 г, 0,053 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,034 г, 0,105 ммоль), Cs2CO3 (1,026 г, 3,15 ммоль), толуола (1,8 мл) и 4-хлорпиридина (0,240 г, 2,11 ммоль), на
- 62 031409 гревая при 130°С в течение ночи. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от DCM до смеси DCM:EtOAc=70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,095 г, 0,433 ммоль, выход 41%). МС/ЭРИ+ 220,1 [МН]', Rt=0,53 мин (метод А).
Промежуточное соединение J3: 3-(тиофен-2-ил)индолизин-2-карбонитрил
Получали аналогично промежуточному соединению J1, начиная с индолизин-2-карбонитрила В5 (0,150 г, 1,05 ммоль), Pd(OAc)2 (0,012 г, 0,053 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,034 г, 0,105 ммоль), Cs2CO3 (1,026 г, 3,15 ммоль), толуола (2 мл) и 2-хлортиофена (0,195 мл, 2,11 ммоль), при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,012 г, 0,053 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,034 г, 0,105 ммоль) и 2-хлортиофен (0,195 мл, 2,11 ммоль) и нагревали при той же температуре в течение еще 24 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=95:5). Требовалась дополнительная очистка флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:DCM=от 95:5 до 80:20), после которой получили указанное в заголовке соединение (0,072 г). МС/ЭРИ+ 225,0 [МН]+, Rt=1,13 мин (метод А).
Промежуточное соединение J4: 3-(тиофен-3-ил)индолизин-2-карбонитрил
Получали аналогично промежуточному соединению J1, начиная с индолизин-2-карбонитрила В5 (0,150 г, 1,05 ммоль), Pd(OAc)2 (0,012 г, 0,053 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,034 г, 0,105 ммоль), Cs2CO3 (1,026 г, 3.15 ммоль), толуола (2 мл) и 3-хлортиофена (0,196 мл, 2,11 ммоль), при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,012 г, 0,053 ммоль), тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,034 г, 0,105 ммоль) и 3-хлортиофен (0,195 мл, 2,11 ммоль) и нагревали при той же температуре в течение еще 24 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,097 г). МС/ЭРИ+ 225,0 [МН]+, Rt=1,12 мин (метод А).
Промежуточное соединение J5: 5-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбонитрил
Получали аналогично промежуточному соединению J1, начиная с 5-метилиндолизин-2карбонитрила В6 (0,567 г, 3,63 ммоль), Pd(OAc)2 (0,081 г, 0,363 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,236 г, 0,726 ммоль), Cs2CO3 (3,55 г, 10,89 ммоль), толуола (7 мл) и 2-хлорпиридина (0,687 мл, 7,26 ммоль), при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,0081 г, 0,363 ммоль) и тетрафторборат трициклопентилфосфина (0,236 г, 0,726 ммоль), и эту смесь нагревали при 130°С в течение еще 48 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,084 г, 0,036 ммоль, выход 10%). МС/ЭРИ+ 234,1 [МН]+, Rt=0,95 мин (метод А).
Промежуточное соединение J6: 8-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбонитрил
Получали аналогично промежуточному соединению J1, начиная с 8-метилиндолизин-2карбонитрила В7 (0,245 г, 1,57 ммоль), Pd(OAc)2 (0,035 г, 0,157 ммоль), тетрафторбората трициклопентилфосфина (0,102 г, 0,314 ммоль), Cs2CO3 (1,530 г, 4,71 ммоль) и 2-хлорпиридина (0,296 мл, 3,13 ммоль), при 130°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Pd(OAc)2 (0,035 г, 0,157 ммоль) и тетраф
- 63 031409 торборат трициклопентилфосфина (0,102 г, 0,314 ммоль), и эту смесь нагревали при 130°С в течение еще 12 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5). Требовалась дополнительная очистка флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:ОСМ=от 50:50 до 100% DCM), после которой получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,164 г, 0,70 ммоль, 45% выход). МС/ЭРИ+ 234,1 [МН]+, Rt=1,16 мин (метод А).
Промежуточное соединение K1: (3-фенилиндолизин-2-ил)метанол
В раствор этил-3-фенилиндолизин-2-карбоксилата Н1 (0,475 г, 1,79 ммоль) в DCM (19 мл), охлажденный при -78°С под азотом, по каплям добавляли 1 М раствор DIBAL в толуоле (5,37 мл, 5,37 ммоль) в течение 15 мин, и эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям насыщенного раствора хлорида аммония и постепенно нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали несколько раз DCM, и объединенные органические слои фильтровали через трубку разделителя фаз, промывая DCM, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде флуоресцирующего желто-зеленого твердого вещества (0,360 г, 1,61 ммоль, выход 90%). МС/ЭРИ+ 224,1 [МН]+, Rt=0,99 мин (метод А).
Промежуточное соединение K2: [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с 3-(пиридин-2-ил)индолизин-2карбоксилата Н2 (0,554 г, 2,08 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,402 г, 1,79 ммоль, выход 86%). МС/ЭРИ+ 225,1 [МН]+, Rt=0,54 мин (метод А).
Промежуточное соединение K3: [3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично
K1, начиная с этил-3-(3фторфенил)индолизин-2-карбоксилата Н3 (0,674 г, 2,38 ммоль), перемешиваяд в течение 1,5 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,400 г, 1,66 ммоль, выход 70%). МС/ЭРИ+ 242,1 [МН]+, Rt=1,01 мин (метод А).
Промежуточное соединение K4: [3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-(2фторфенил)индолизин-2-карбоксилата Н4 (0,638 г, 2,25 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого масла (0,448 г, 1,857 ммоль, выход 82%). МС/ЭРИ+ 242,1 [МН]+, Rt=0,96 мин (метод В).
Промежуточное соединение K5: [3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-(2- 64 031409 метилфенил)индолизин-2-карбоксилата Н5 (2,65 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:ВЮЛе=80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде флуоресцирующего бледнозеленого твердого вещества (0,443 г, 1,867 ммоль, выход 71%). МС/ЭРИ+ 238,2 [МН]+, Rt=1,05 мин (метод А).
Промежуточное соединение K6: [3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-(пиридин-3ил)индолизин-2-карбоксилата Н6 (0,344 г, 1,29 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:ВЮЛе=от 70:30 до 100% BtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,234 г, 1,04 ммоль, выход 81%). мС/ЭРИ+ 225,1 [МН]+, Rt=0,48 мин (метод А).
Промежуточное соединение K7: [3-(пиразин-2-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-(пиразин-2ил)индолизин-2-карбоксилата Н7 (0,098 г, 0,367 ммоль), перемешивая в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от DCM до смеси DCM:BtOA=40:60) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,042 г, 0,186 ммоль, выход 51%). МС/ЭРИ+ 226,1 [МН]+, Rt=0,74 мин (метод А).
Промежуточное соединение K8: [3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-(пиридин-4ил)индолизин-2-карбоксилата Н8 (0.250 г, 0.939 ммоль), перемешивая в течение 2 ч, и эту реакционную смесь гасили добавлением по каплям насыщенного раствора тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,200 г, 0,892 ммоль, выход 95%). МС/ЭРИ+ 225,1 [МН]+, Rt=0,38 мин (метод А).
Промежуточное соединение K9: [6-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил 6-метил-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-карбоксилата Н9 (0,197 г, 0,70 ммоль), перемешивая в течение 30 мин, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,136 г, 0,57 ммоль, выход 81%). МС/ЭРИ+ 239,2 [МН]+, Rt=0,63 мин (метод А).
Промежуточное соединение K10: [3-(пиридин-2-ил)-6-(трифторметил)индолизин-2-ил]метанол
соединению K1, начиная с этил-3-(пиридин-2-ил)-6Получали аналогично промежуточному (трифторметил)индолизин-2-карбоксилата Н10 (0,255 г, 0,763 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное указанное в заголовке соединение, полученное в виде бледно-желтого твердого вещества, использовали без дополнительной очистки (0,197 г, 0,674 ммоль, выход 88%). МС/ЭРИ+ 239,3 [МН]+, Rt=1,02 мин (метод А).
- 65 031409
Промежуточное соединение K11: [8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил 8-фтор-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-карбоксилата Н11 (0,140 г, 0,49 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и неочищенное указанное в заголовке соединение (0,120 г, 0,49 ммоль, количественный выход) использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 243,1 [МН]+, Rt=0,71 мин (метод А).
Промежуточное соединение K12: [1-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-1-метил-3-(пиридин-4ил)индолизин-2-карбоксилата Н12 (0,088 г, 0,314 ммоль), перемешивая в течение 2 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия.
Неочищенное указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,061 г, 0,256 ммоль, выход 82%). МС/ЭРИ+ 239,1 [МН]+, Rt=0,60 мин (метод А).
Промежуточное соединение K13: (3-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-ил)метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-[5-(морфолин-4илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-карбоксилата Н13 (0,569 г, 1,53 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,364 г, 1,11 ммоль, выход 72%). МС/ЭРИ+ 328,2 [МН]+, Rt=0,50 мин (метод А).
Промежуточное соединение K14: {3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]индолизин-2-ил}метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-[4-(морфолин-4илметил)фенил]индолизин-2-карбоксилата Н14 (0,488 г, 1,34 ммоль), перемешивая в течение 3 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого масла (0,271 г, 0,84 ммоль, выход 63%). МС/ЭРИ+ 323,3 [МН]+, Rt=0,50 мин (метод А).
Промежуточное соединение K15: (3-{4-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)метанол
K1, начиная с этил-3-{4Получали аналогично [(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-карбоксилата Н15 (0,421 г, 1,30 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получени
- 66 031409 ем указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,235 г, 0,83 ммоль, выход 64%). МС/ЭРИ+ 281,2 [МН]+, Rt=0,49 мин (метод А).
Промежуточное соединение K16: (3-{3-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)метанол
K1, начиная с этил-3-{3Получали аналогично [(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-карбоксилата Н16 (0,457 г, 1,42 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,285 г, 1,02 ммоль, выход 71%). МС/ЭРИ+ 281,3 [МН]+, Rt=0,52 мин (метод А).
Промежуточное соединение K17: [3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил}индолизин-2-карбоксилата Н17 (0,134 г, 0,49 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,078 г, 0,34 ммоль, выход 70%). МС/ЭРИ+ 230,1 [МН]+, Rt=0,79 мин (метод А).
Промежуточное соединение K18: трет-бутил-4-[2-(гидроксиметил)индолизин-3-ил]-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-{1-[(третбутокси)карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}индолизин-2-карбоксилата Н18 (0,370 г, 0,91 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,194 г, 0,59 ммоль, выход 65%). МС/ЭРИ+ 329,3 [МН]+, Rt=1,08 мин (метод А).
Промежуточное соединение K19: [3-(1,3-тиазол-5-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-(1,3-тиазол-5ил)индолизин-2-карбоксилата Н19 (0,169 г, 0,62 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,143 г, 0,62 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 231,1 [МН]+, Rt=0,75 мин (метод А).
Промежуточное соединение K20: 1-[2-(гидроксиметил)индолизин-3-ил]пирролидин-2-он
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-(2-оксопирролидин-1ил}индолизин-2-карбоксилата Н20 (0,315 г, 1,16 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную
- 67 031409 смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:ЕЮАс=от 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,057 г, 0,27 ммоль, выход 21%). МС/ЭРИ+ 231,2 [МН]+, Rt=0,61 мин (метод А).
Промежуточное соединение K21: [3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с 3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин-2карбоксилата Н21 (0,260 г, 1,02 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,217 г, 1,02 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 214,2 [МН]+, Rt=1,09 мин (метод А).
Промежуточное соединение ил } индолизин-2 -ил] метанол
K22: [3 -(3 -{[трис-(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1 -ин-1 -
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-3-(3-{[трис-(пропан-2ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил}индолизин-2-карбоксилата Н23 (0,501 г, 1,25 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и эту реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия. Неочищенное указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,393 г, 1,10 ммоль, выход 88%). МС/ЭРИ' 358,1 [МН]+, Rt=1,55 мин (метод А).
Промежуточное соединение K23: индолизин-2-илметанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-индолизин-2-карбоксилата В1 (0,500 г, 2,642 ммоль), перемешивая в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,334 г, 2,269 ммоль, выход 86%). МС/ЭРИ' 148,0 [МН]+, Rt=0,30 мин (метод А).
Промежуточное соединение K24: (1-фенилиндолизин-2-ил)метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-1-фенилиндолизин-2карбоксилата Н24 (0,475 г, 1,79 ммоль), перемешивая в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (DCM:циклогексан=от 90:10 до 100% DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,230 г, 1,03 ммоль, выход 57%). МС/ЭРИ+ 224,1 [МН]+, Rt=0,97 мин (метод А).
Промежуточное соединение K25: [1-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-1-(3фторфенил)индолизин-2-карбоксилата Н25 (0,585 г, 2,06 ммоль), перемешивая в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (DCM:циклогексан=от 90:10 до 100% DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде синего масла (0,330 г, 1,36 ммоль, выход 66,3%). МС/ЭРИ+ 242,1 [МН]+, Rt=1,02 мин (метод А).
- 68 031409
Промежуточное соединение K26 [1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-1-(2метилфенил)индолизин-2-карбоксилата Н26 (0,547 г, 1,95 ммоль), перемешивая в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (DCM:циклогексан=от 90:10 до 100% DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,230 г, 0,96 ммоль, выход 50%). МС/ЭРИ+ 238,1 [МН]+, Rt=0,99 мин (метод А).
Промежуточное соединение K27: [1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанол
Получали аналогично промежуточному соединению K1, начиная с этил-1-(пиридин-2ил)индолизин-2-карбоксилата Н27 (0,446 г, 1,67 ммоль), перемешивая в течение 15 мин, и неочищенное указанное в заголовке соединение, полученное после обработки, использовали без дополнительной очистки (0,358 г, 1,59 ммоль, выход 96%). МС/ЭРИ+ 225,1 [МН]+, Rt=0,38 мин (метод А).
Промежуточное соединение K28: [7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-Ъ]пиридазин-6-ил]метанол
В раствор метил-7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-Ъ]пиридазин-6-карбоксилата Н28 (0,120 г, 0,47 ммоль) в DCM (3,7 мл), охлажденный при -78°С под азотом, по каплям добавляли 1 М раствор DIBALH в толуоле (0,95 мл, 0,95 ммоль) в течение 10 мин, и эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Дополнительно по каплям добавляли 1 М DIBAL в толуоле (0,23 мл, 0,23 ммоль) в течение 10 мин, и эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор хлорида аммония, и постепенно нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через трубку разделителя фаз, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,078 г, 0,35 ммоль, выход 74%). МС/ЭРИ+ 226,1 [МН]+, Rt=0,39 мин (метод А).
Промежуточные соединения K29-45, K47, K50-52, K54-66 и K-68-71, указанные в таблице, приведенной ниже, могут быть получены из подходящих промежуточных соединений, указанных ниже, по методикам, аналогичным методике получения соединения K1.
Промежуточное соединение Название и молекулярная структура Реагент Аналитические данные
К29 [7-хлор-3-( п ирид ин-2ил)индолизин-2-ил]метанол CI /=Мон H29 МС/ЭРИ* 259,1 [МН]* Rt = 0,85 мин (Метод А)
КЗО [7-метил-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-ил]метанол ΤΑ V/ H30 МС/ЭРИ* 239,2 [МН]*, Rt = 0,63 мин (Метод А)
К31 [3 -(2-мет илпиридин-4ил)индолизин-2-ил]метанол -Vi '—он kJ* Н31 МС/ЭРИ* 239,2 [МН]*, Rt = 0,40 мин (Метод А)
- 69 031409
К32 {3-[5-(морфолин-4и л м ети л )п и р и д и н-2ил]индолизин-2-ил}метанол Н32 МС/ЭРИ* 324,3 [MHf, Rt = 0,42 мин (Метод А)
С/ 0 -он
КЗЗ (3-{5-[(диметиламино)метил]- и НЗЗ МС/ЭРИ* 282,2 [MHf, Rt =
пиридин-2-ил}индолизин-2- 0,40 мин (Метод А)
ил)метанол о /- -он
К34 {3-[6-(морфолин-4- ΙίΝ Н34 МС/ЭРИ* 324,3 [MHf, Rt =
и л м ети л )п и р и д и н-2 - ъ'-’Ч 0,46 мин (Метод А)
ил]индолизин-2-ил}метанол эн
0
К35 {3-[4-(морфолин-4- ( Н35 МС/ЭРИ* 324,2 [MHf, Rt =
и л м ети л )п и р и д и н-2 - 0,44 мин (Метод А)
ил]индолизин-2-ил}метанол /—г/ t / о \ '’—ОН N
К36 (3-{4-[(диметиламино)метил]~ [Г 'Чь Н36 МС/ЭРИ* 282,3 [MHf, Rt =
пиридин-2-ил}индолизин-2- 0,43 мин (Метод А)
ил)метанол '-ОН N
К37 (3-[5-(пирролидин-1 - и Н37 МС/ЭРИ* 308,2 (MHf, Rt =
илметил [пиридин-2- 0,44 мин (Метод А)
ил]индолизин-2-ил}метанол G* —ОН
0
КЗЗ (3-{5-[(4-метилпиперазин-1- И Н38 МС/ЭРИ4 337,4 [MHf, Rt =
ил)метил]пиридин-2- 0,38-0,40 мин (Метод А)
ил}индолизин-2-ил)метанол ^он
о
К39 (3-{6-[(4-метилпиперазин-1 - η Н39 МС/ЭРИ* 337,4 [MHf, Rt =
ил )метил]пи риди н -2- 0,44 мин (Метод А)
ил}индолизин-2-ил)метанол О он
о /-7
К40 (3-{4-[(4-метилпиперазин-1 - η Н40 МС/ЭРИ* 337,5 [MHf, Rt =
ил )метил]пи риди н -2- 0,36 мин (Метод А)
ил}индолизин-2-ил)метанол Р ОН
К41 (3-{5-[(2,2,3,3,11,11,12,12- [f Н41 МС/ЭРИ4· 570,5 [MHf, Rt =
октаметил-4,10-диокса-7 -а за- 1,16 мин (Метод А)
3,11 -дисилатридекан-7ил)метил]пи ридин-2- V/
ил}индолизин-2-ил)метанол \ ^OTBS TBSOZ
- 70 031409
К42 (3-(3-(1 -метилпирролидин-2ил )фен ил] ин до л изин-2ил}метанол С/ ^он —N0 Н42 МС/ЭРИ* 307,3 [МН]*, Rt = 0,53 мин (Метод А)
К43 (3-{5-[2-(морфолин-4ил)этокси]пиридин-2ил}индолизин-2-ил)метанол I о Avo Н43 МС/ЭРИ* 354,1 [МН]*, Rt = 0,82 мин (Метод С)
К44 [3-(6-метоксипиридин-3ил)индолизин-2-ил]метанол 0^ΟΗ (/ \ Н44 МС/ЭРИ* 255,0 [МН]*, Rt = 0,88 мин (Метод А)
К45 [3-(2-метоксипиридин-4ил)индолизин-2-ил]метанол ^N^k о~~Р^\ ^-он Ν-Χ Н45 МС/ЭРИ* 255,2 [МН]*, Rt = 0,80 мин (Метод А)
К47 [3-(пиридин-2-ил)-1 (трифторметил)индолизин-2ил] метанол Оч f N'%r-A'F он H48 МС/ЭРИ* 293,2 [MH]*, Rt = 1,00 мин (Метод A)
К50 [3-( 1,3-тиазол-4-ил )ин дол изин2-ил]метанол ^''k H52 МС/ЭРИ* 231,1 [MH]*, Rt = 0,82 мин (Метод А)
К51 (3-[2-(морфолин-4-илметил)1,3-тиазол-4-ил]индолизин-2ил}метанол 0 ^N^k H53 МС/ЭРИ* 330,2 [МН]*, Rt = 0,49 мин (Метод А)
К52 {3-[3-(диметиламино)проп-1 ин-1-ил]индолизин-2ил}метанол H54 МС/ЭРИ* 228,8 [МН]*, Rt = 0,39 мин (Метод А)
К54 1 -[2-(диметилам ино)этил]-4-[2(гидроксиметил)индолизин-Зил]-1,2-дигидропиридин-2-он ^N^k OsX^ OH Г —· N \ H5S МС/ЭРИ* 312,4 [МН]*, Rt = 0,45 мин (Метод А)
- 71 031409
К55 6-[2(гидроксиметил)индолизин-Зил]-2-[2-(пирролидин-1 ил)этил]-2,3дигидропиридазин-3-он Η60 МС/ЭРИ* 339,3 [ΜΗ]*, Rt = 0,41-0,44 мин (Метод А)
KS6 6-[2(гидроксиметил)индолизин-Зил]-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)этил]-2,3дигидропиридазин-3-он 'O-tj··” Η61 МС/ЭРИ* 368,4 [МН]*, Rt = 0,43 мин (Метод А)
К57 6-[2(гидроксиметил)индолизин-Зил]-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]2,3-дигидропиридазин-3-он ''^он Ό Η62 МС/ЭРИ* 355,3 [МН]*, Rt = 0,42 мин (Метод А)
К58 (3-{6-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-ил (метанол X Ο нА Ο Η63 МС/ЭРИ* 368,3 [МН]*, Rt = 0,41-0,43 мин (Метод А)
К59 (3-(6-(2(диметиламино)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин-2ил (метанол n,nJvOh οζ г /Ν-- Η64 МС/ЭРИ* 313,3 [МН]*, Rt = 0,46 мин (Метод А)
К60 (3-(6-((1 -метиппиперидин-4ил)окси]пиридазин-3ил}индолизин-2-ил (метанол ν'Ν^\^οη Q 0 \ Η65 МС/ЭРИ* 339,3 [МН]*, Rt = 0,45-0,47 мин (Метод А)
К61 (3-{6-[2-(1 -метилпиперидин-4ил)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-ил (метанол к/ Q 6 Η66 МС/ЭРИ* 367,4 [МН]*, Rt = 0,53 мин (Метод А(
- 72 031409
К62 [3-(морфолин-4илметил)индолизин-2и л] метанол '—он Н67 МС/ЭРИ* 160,2 найдено, Rt = 0,75 мин (Метод С)
К63 [3-({2-метил-2,9диазаспи ро [5.5] у ндекан-9и л}м етил )и нд олизи н -2и л] метанол Н68 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.09-8.13 (m, 1 Η), 7.33-7.38 (m, 1 Η), 6.63-6.69 (пл, 1 Η). 6.51-6.57 (m, 1 Η), 6.35 (s, 1 Η), 4.91 (t, 1 Η), 4.55 (d, 2 Η), 3.73 (s, 2 Η), 2.25-2.37 (m, 4 Η), 2.11-2.23 (m, 2 Η), 2.08 (s, 3 Η), 1.98-2.10 (m, 2 Η), 1.16-1.51 (m, 8 Η)
К64 трет-бутил-9-{[2(гидрокси м етип (индол изи н -3ил]метил}-3,9диазаспиро[5.5]ундекан-3карбоксилат Н69 МС/ЭРИ* 414,5 [МН]*, Rt = 0,67 МИН (Метод А)
К65 трет-бутил-2-{[2(гидрокси м етил (индол изи н -3ил]метил}-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат Β°°'Ν Са. )=/ '---Λ·Ν++θΗ Н70 МС/ЭРИ* 386,5 [МН]*, Rt = 0,60 мин (Метод А)
К66 mpem-6yTnn-(3aR,6aS)-5-{[2(гидроксиметил)индолизин-Зил]метил}октагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбоксилат /Э λ ΒΟ=Ν )=/ Η Η71 МС/ЭРИ* 372,3 [ΜΗ]*, Rt = 1,09 мин (Метод С)
К68 (3-{1-[2-(диметиламино)этил]~ 1 Н-пиразол-3-ил}индолизин-2ил)метанол %” S -Ν., Η75 МС/ЭРИ* 285,3 [МН]*, Rt = 0,44 мин (Метод А)
К69 (3-{1-[2-(4-метилпиперазин-1ил)этил]-1 Н-пиразол-3ил}индолизин-2-ил (метанол /τ S Φ I Η76 МС/ЭРИ* 340,3 [МН]*, Rt = 0,46 мин (Метод А)
К70 (3(1 -[2(2,2,3,3,11,11,12,12октам етил-4,10-диокса-7-аза3,11 -дисилатридекан-7ил(этил]-1 Н-пиразол-3ил}индолизин-2-ил (метанол ζΓS J OTBS TBSO^ Η77 МС/ЭРИ* 573,5 [МН]*, Rt = 1,11 мин (Метод А)
К71 (3-(1-(2-( морфолин-4- ил )этил]1 Н-пиразол-3-ил}индолизин-2ил (метанол 0^он S 0 Η78 МС/ЭРИ* 327,3 [МН]*. Rt = 0,50 мин (Метод А)
Промежуточное соединение K46: 2-[2-(гидроксиметил)индолизин-3-ил]бензонитрил '—он
М
В перемешиваемый раствор этил-3-(2-цианофенил)индолизин-2-карбоксилата Н46 (0,240 г, 0,827
- 73 031409 ммоль) в THF (12 мл) добавляли 2 М раствор LiBH4 в THF (0,83 мл, 1,654 ммоль) и МеОН (0,4 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли 2 М раствор LiBH4 в THF (0,83 мл, 1,654 ммоль), и раствор перемешивали при той же температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали Н2О. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=60: 40) с получением указанного в заголовке соединения (0,140 г, 0,56 ммоль, выход 68%). МС/ЭРИ+ 249,2 [МН]+, Rt=0,89 мин (метод А).
Промежуточное соединение (гидроксиметил)индолизин-1-карбонитрил
3-{3-[(диметиламино)метил] фенил} -2-
К28, начиная с этил-1 -циано-3-{3(2,7 г, 7,77 ммоль), и эту реакционную
Получали аналогично промежуточному соединению [(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-карбоксилата Н50 смесь гасили, по каплям добавляя насыщенный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия, с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (теоретический выход 7,77 ммоль; считается, что выход является количественным). МС/ЭРИ+ 306,3 [МН]+, Rt=0,97 мин (метод J).
Промежуточное соединение К49: (7-{3-[(диметиламино)метил]фенил}пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6ил)метанол
К28, начиная с метил-7-{3Получали аналогично [(диметиламино)метил]фенил}пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата Н51 (0,713 г, 2,3 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения (0,530 г, 1,88 ммоль, выход 82%). МС/ЭРИ+ 282,3 [МН]+, Rt=0,42-0,44 мин (метод А).
Промежуточное соединение К53: 1-[2-(гидроксиметил)индолизин-3-ил]-4-метилпиперазин-2-он
Стадия 1: 3-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)индолизин-2-карбоновая кислота К53а
Этил-3-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)индолизин-2-карбоксилат Н55 (0,694 г, 2,3 ммоль) растворяли в THF (11,4 мл) и воде (5,5 мл), добавляли гидроксид лития (0,110 г, 4,6 ммоль), и эту смесь нагре вали при 60°С в течение 24 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный остаток подкисляли 1н. HCl и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали. Водную фазу упаривали, и остаток переносили в DCM и МеОН и фильтровали, и фильтрованный раствор упаривали при пониженном давлении. Две фракции объединяли с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,598 г). МС/ЭРИ+ 274,2 [МН]+, Rt=0,35 мин (метод А).
Стадия 2: 1-[2-(гидроксиметил)индолизин-3-ил]-4-метилпиперазин-2-он К53.
NaBH4 (0,166 г, 4,4 ммоль) добавляли в сухой THF (4 мл), и эту смесь охлаждали при 10°С, после чего по каплям добавляли BF3-Et20 (0,70 мл, 5,72 ммоль). Затем осторожно добавляли раствор 3-(4-метил2-оксопиперазин-1-ил)индолизин-2-карбоновой кислоты К53а (0,598 г) в THF (2,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили метанолом, добавляли
- 74 031409
10%-ный водный раствор HCl, и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. рН реакционной смеси доводили до нейтрального 50%-ным водным NaOH, и летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали DCM и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=99:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,122 г), которое использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 260,2 [МН]+, Rt=0,31 мин (метод А).
Промежуточное карбонитрил соединение K67: 2-(гидроксиметил)-3-(морфолин-4-илметил)индолизин-1-
В раствор этил-1-циано-3-(морфолин-4-илметил)индолизин-2-карбоксилата Н72 (0,382 г, 1,21 ммоль) в THF (24 мл), охлажденный при 0°С под азотом, по каплям добавляли 1 М раствор LiAlH4 в THF (0,30 мл, 0,3 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Дополнительно по каплям добавляли 1 М LiAlH4 в THF (0,12 мл, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. По каплям добавляли новую порцию 1 М LiAlH4 в THF (0,12 мл, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 30 мин. Реакционную смесь гасили постепенным добавлением декагидрата сульфата натрия, смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,145 г, 0,53 ммоль, выход 44%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8.18-8.23 (m, 1Н), 7.62-7.67 (m, 1Н), 7.08-7.13 (m, 1Н), 6.806.86 (m, 1Н), 4.88 (s, 2Н), 3.85 (s, 2Н), 3.66-3.72 (m, 4Н), 2.47-2.53 (m, 4Н).
Промежуточное соединение L1: 3-фенилиндолизин-2-карбальдегид
В раствор (3-фенилиндолизин-2-ил)метанола K1 (0,227 г, 1,016 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли MnO2 (1,061 г, 12,20 ммоль), и эту смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,189 г, 0,854 ммоль, выход 85%). МС/ЭРИ+ 222,1 [МН]+, Rt=1,11 мин (метод А).
Промежуточное соединение L2 3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метанола K2 (0,185 г, 0,825 ммоль), и добавляли MnO2 (1,08 г, 12,37ммоль), и эту смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли DCM и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,170 г, 0,765 ммоль, выход 93%). МС/ЭРИ+ 223,1 [МН]+, Rt=0,84 мин (метод А).
Промежуточное соединение L3: 3-(2-фторфенил)индолизин-2-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [3-(2-фторфенил)индолизин-2 ил]метанола K4 (0,202 г, 0,837 ммоль) и MnO2 (1,114 г, 12,813 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,169 г, 0,706 ммоль, выход 84%). МС/ЭРИ+ 240,1 [МН]+, Rt=1,11 мин (метод А).
Промежуточное соединение L4: 3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-карбальдегид
- 75 031409
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [3-(пиридин-3-ил)индолизин-2ил]метанола K6 (0,200 г, 0,892 ммоль) и MnO2 (0,930 г, 10,70 ммоль), при 50°С в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,168 г, 0,756 ммоль, выход 85%). МС/ЭРИ+ 223,1 [МН]+, Rt=0,67 мин (метод А).
Промежуточное соединение L5: 3-(пиразин-2-ил)индолизин-2-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [3-(пиразин-2-ил)индолизин-2 ил]метанола K7 (0,042 г, 0,186 ммоль) и MnO2 (0,194 г, 2,232 ммоль), при 50°С в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,037 г, 0,165 ммоль, выход 89%). МС/ЭРИ+ 224,0 [МН]+, Rt=0,79 мин (метод А).
Промежуточное соединение L6: 3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [3-(пиридин-4-ил)индолизин-2ил]метанола K8 (0,130 г, 0,580 ммоль) и MnO2 (0,762 г, 8,70 ммоль), при 50°С в течение 4 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом (10 г) картридже Biotage SNAP (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10) с получением указанного в заголовке соединения (0,100 г, 0,450 ммоль, выход 78%). МС/ЭРИ+ 223,1 [МН]+, Rt=0,51 мин (метод А).
Промежуточное соединение L7: 6-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [6-метил-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-ил]метанола K9 (0,136 г, 0,57 ммоль) и MnO2 (0,744 г, 8,56 ммоль), при 50°С в течение 1 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,127 г, 0,53 ммоль, выход 94%). МС/ЭРИ+ 237,1 [МН]+, Rt=0,93 мин (метод А).
Промежуточное соединение L8: 3-(пиридин-2-ил)-6-(трифторметил)индолизин-2-карбальдегид
начиная с [3-(пиридин-2-ил)-6Получали аналогично промежуточному соединению L1, (трифторметил)индолизин-2-ил]метанола K10 (0,197 г, 0,674 ммоль) и MnO2 (0,879 г, 10,11 ммоль), при 50°С в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,150 г, 0,517 ммоль, выход 77%). МС/ЭРИ+ 291,3 [МН]+, Rt=1,12 мин. (метод А).
Промежуточное соединение L9: 8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [8-фтор-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-ил]метанола K11 (0,120 г, 0,49 ммоль) и MnO2 (0,521 г, 6,00 ммоль), при 50°С в течение 3 ч, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,103 г, 0,43 ммоль, выход 85%). МС/ЭРИ+ 241,1 [МН]+, Rt=0,93 мин (метод А).
Промежуточное соединение L10: 1 -метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбальдегид
- 76 031409
В перемешиваемый раствор оксалилхлорида (0,033 мл) в DCM (1,5 мл) при -78°С и в атмосфере азота медленно добавляли DMSO (0,055 мл). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин, затем медленно добавляли раствор [1-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанола K12 (0,061 г, 0,256 ммоль) в DCM (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем по каплям добавляли TEA (0,107 мл, 0,768 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение еще 2 ч при -78°С. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (0,046 г, 0,195 ммоль, выход 76%). МС/ЭРИ+ 237,1 [МН]+, Rt=0,94 мин (метод А).
Промежуточное соединение L11: карбальдегид
3-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-
соединению L1, начиная с {3-[5-(морфолин-4Получали аналогично промежуточному илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-ил}метанола K13 (0,364 г, 1,11 ммоль) и MnO2 (1,447 г, 16,65 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,337 г, 1,03 ммоль, выход 93%). МС/ЭРИ+ 327,2 [МН]+, Rt=0,54 мин (метод А).
Промежуточное соединение L12: 3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]индолизин-2-карбальдегид
соединению L1, начиная с {3-[4-(морфолин-4Получали аналогично промежуточному илметил)фенил]индолизин-2-ил}метанола K14 (0,271 г, 0,84 ммоль) и MnO2 (1,095 г, 12,6 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого масла (0,240 г, 0,75 ммоль, выход 89%). МС/ЭрИ+ 321,2 [МН]+, Rt=0,54 мин (метод А).
Промежуточное соединение L13: 3-{4-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-карбальдегид
соединению L1, начиная с (3-{4Получали аналогично промежуточному [(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)метанола K15 (0,235 г, 0,83 ммоль) и MnO2 (1,082 г, 12,45 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,196 г, 0,70 ммоль, выход 84%). МС/ЭРИ+ 279,2 [МН]+, Rt=0,53 мин (метод А).
Промежуточное соединение L14: 3-(3-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-карбальдегид
соединению L1, начиная с (3-{3Получали аналогично промежуточному [(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)метанола K16 (0,285 г, 1,02 ммоль) и MnO2 (1,330 г, 15,3 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,199 г, 0,71 ммоль, выход 70%). МС/ЭРИ+ 279,2 [МН]+, Rt=0,55 мин (метод А).
Промежуточное соединение L15: 3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)индолизин-2-карбальдегид
- 77 031409
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил}индолизин-2-ил]метанола K17 (0,078 г, 0,34 ммоль) и MnO2 (0,440 г, 5,06 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,057 г, 0,25 ммоль, выход 74%). МС/ЭРИ+ 228,1 [МН]+, Rt=0,89 мин (метод А).
Промежуточное соединение тетрагидропиридин-1-карбоксилат трет-бутил-4-(2-формилиндолизин-3-ил)-1,2,3,6L16:
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с трет-бутил-4-[2(гидроксиметил)индолизин-3-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата K18 (0,193 г, 0,58 ммоль) и MnO2 (0,888 г, 10,21 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,135 г, 0,41 ммоль, выход 71%). МС/ЭРИ+ 327,3 [МН]+, Rt=1,17 мин (метод А).
Промежуточное соединение L17: 3-(1,3-тиазол-5-ил)индолизин-2-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [3-(1,3-тиазол-5-ил)индолизин-2ил]метанола K19 (0,143 г, 0,62 ммоль) и MnO2 (0,808 г, 9,3 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,097 г, 0,42 ммоль, выход 68%). МС/ЭРИ+ 229,1 [МН]+, Rt=0,83 мин (метод А).
Промежуточное соединение L18: 3-(2-оксопирролидин-1-ил)индолизин-2-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с 1-[2-(гидроксиметил)индолизин3-ил]пирролидин-2-она K20 (0,057 г, 0,25 ммоль) и MnO2 (0,326 г, 3,75 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,036 г, 0,16 ммоль, выход 63%). МС/ЭРИ+ 229,1 [МН]+, Rt=0,70 мин (метод А).
Промежуточное соединение L19: 3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин-2-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с {[3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин
2-ил]метанола К21 (теоретические 1,02 ммоль) и MnO2 (1,330 г, 15,3 ммоль), при 50°С в течение 4 ч. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,158 г, 0,74 ммоль, 73%). МС/ЭРИ+ 212,1 [МН]+, Rt=1,22 мин (метод А).
Промежуточное соединение L20: 3-(3-{[трис-(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил)индолизин2-карбальдегид
- 78 031409
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [3-(3-{[трис-(пропан-2ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил}индолизин-2-ил]метанола K22 (0,392 г, 1,09 ммоль) и MnO2 (1,09 г, 16,35 ммоль), при 50°С в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого масла (0,332 г, 0,93 ммоль, выход 86%). МС/ЭРИ+ 356,1 [МН]+, Rt=1,66 мин (метод А).
Промежуточное соединение L21: 7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-Ъ]пиридазин-6-карбальдегид
Получали аналогично промежуточному соединению L1, начиная с [7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2Ъ]пиридазин-6-ил]метанола K28 (0,078 г, 0,35 ммоль) и MnO2 (0,456 г, 5,25 ммоль), при 50°С в течение 1 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,072 г, 0,32 ммоль, выход 92%). МС/ЭРИ+ 224,2 [МН]+, Rt=0,63 мин (метод А).
Промежуточные соединения L22-40 и L42-65, указанные в таблице, приведенной ниже, могут быть получены из подходящих промежуточных соединений, указанных ниже, по методике, аналогичной методике получения соединения L1.
Промежуточное соединение Название и молекулярная структура Реагент Аналитические данные
L22 7-хлор-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-карбальдегид CI О 0 К29 МС/ЭРИ* 257,1 [МНЕ, Rt = 1,04 мин (Метод А)
L23 7-метил-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-карбальдегид О ~° КЗО МС/ЭРИ* 237,2 [МН]\ Rt = 0,96 мин (Метод А)
L24 3-{2-метилпиридин-4ил)индолизин-2-карбальдегид К31 МС/ЭРИ 237,1 [МН], Rt = 0,47 мин (Метод А)
- 79 031409
L25 3-[5-(морфолин-4и л м ети л )п ир и д и н-2ил]индолизин-2-карбальдегид СС, ci _0 0 K32 MC/ЭРИ* 322,2 [MHf, Rt = 0,45 мин (Метод A)
L26 3-{5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2карбальдегид сс ci N— / K33 MC/ЭРИ* 280,2 [MHf, Rt = 0,43 мин (Метод A)
L27 3-[6-(морфолин-4илметил)пиридин-2ил]индолизин-2-карбальдегид СС сс _0 0 K34 MC/ЭРИ* 322,3 [MHf, Rt = 0,48 мин (Метод A)
L28 3-[4-(морфолин-4илметил)пиридин-2ил]индолизин-2-карбальдегид 0 K35 MC/ЭРИ* 322,3 [MHf, Rt = 0,48 мин (Метод A)
L29 3-{4-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2карб альдегид СС Ζ.Ν 0 \ K36 MC/ЭРИ* 280,4 [MHf, Rt = 0,45 мин (Метод A)
L30 3-[5-( пирролидин-1 илметил)пиридин-2ил]индолизин-2-карбальдегид СС р ~° О K37 MC/ЭРИ* 306,2 [MHf, Rt = 0,47 мин (Метод A)
L31 3-[5-[(4-м етил п иперазин -1 ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-карбальдегид СС ь ^-N K38 MC/ЭРИ* 335,4 [MHf, Rt = 0,48 мин (Метод A)
L32 3-{6-[(4-метилпи перазин-1 ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-карбальдегид СС О 0 о K39 MC/ЭРИ* 335,4 [MH]*, Rt = 0,49 мин (Метод A)
L33 3-{4-[(4-метилпи перазин-1 ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-карбальдегид СС K40 MC/ЭРИ* 335,4 [MH]*, Rt = 0,47 мин (Метод A)
L34 3-{5-[(2,2,3,3,11,11,12,12октамет ил-4,10-диокса-7-аза3,11 -дисилатридекан-7ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-карбальдегид СС ci 0 (Νχ \ ^OTBS TBSOZ K41 MC/ЭРИ* 568,5 [MH]*, Rt = 1,21 мин (Метод A)
- 80 031409
L35 3-(3-(1 -метилпирролидин-2ил )фен ил] ин до л изин-2карбальдегид —nJ К42 МС/ЭРИ4 305,3 [МН], Rt = 0,55 мин (Метод А)
L36 3-(5-[2-(морфолин-4ил)этокси]пиридин-2ил}индолизин-2-карб альдегид Су1 Ν--, Q К43 МС/ЭРИ4 352,2 [МН]4, Rt = 0,88 мин (Метод С)
L37 3-(6-метоксипиридин-3ил)индолизин-2-карбальдегид «у о7 \ К44 МС/ЭРИ4 253,2 [МН]4, Rt = 1,00 мин (Метод А)
L38 3-(2-метоксипиридин-4ил)индолизин*2-карбальдегид ν х·, 0 ^=о / v. J К45 МС/ЭРИ4 253,2 [МН]4, Rt = 0,99 мин (Метод А)
L39 2-(2-формилиндолизин-3ил)бензонитрил N ® о К46 МС/ЭРИ4 247,1 [МН]4, Rt = 0,97 мин (Метод А).
L40 3-(пиридин-2-ил)-1 (трифторметил )индолизин-2карбальдегид 'лЛУл A J\=O F К47 МС/ЭРИ4 291,2 [МН]4, Rt = 1,07 мин (Метод А)
L42 3-(3[(диметиламино)метил]фенил) -2-форм или ндол изи н -1 карбонитрил —N \ К48 МС/ЭРИ4 304,3 [МН]4, Rt = 1,02 мин (Метод J)
L43 743[(диметиламино)метил]фенил} пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6карбальдегид ~~N К49 МС/ЭРИ4 280,3 [МН]4, Rt = 0,43-0,47 мин (Метод А)
L44 3-( 1,3-тиазол-4-ил )индол изин2-карбап ь дегид ^N^k К50 МС/ЭРИ4 229,1 [МН]4, Rt = 0,89 мин (Метод А)
- 81 031409
L45 3-[2-(морфолин-4-ил мет ил )1,3-тиазол-4-ил]индолизин-2карбальдегид Оч?1’ Κ51 МС/ЭРИ* 328,3 [ΜΗ]*, Rt = 0,63 мин (Метод А)
L46 3-[3-( диметилам ино)проп-1 -ин1 -ил]индолизин-2карбальдегид ΑΑχ /Ν'7 Κ52 МС/ЭРИ* 226,9 [МН]*, Rt = 0,43 мин (Метод А)
L47 3-(4-метил-2-оксопиперазин-1 ил)индолизин-2-карбальдегид AAs Κ53 МС/ЭРИ* 258,2 [МН]*, Rt = 0,35 мин (Метод А)
L48 3-{ 1 -[2 -(диметилам ино)этил]-2оксо-1,2-дигидропирндин-4ил}индолизин-2-карбальдегид АА, г —N Κ54 МС/ЭРИ* 310,3 [МН]*, Rt = 0,48 мин (Метод А)
L49 3-{6-оксо-1 -[2-(пиррол идин-1 ил)этил]-1,6дигидропиридазин-3ил}индолизин-2-карбальдегид ААь σ Κ55 МС/ЭРИ* 337,3 [МН]*, Rt = 0,46 мин (Метод А)
L50 3-{1 -[2-(4-метилпиперазин-1 ил)этил]-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3ил)индолизин-2-карб альдегид ААч ,ΝΑ \=о о Κ56 МС/ЭРИ* 366,3 (МН)*, Rt = 0,430,46 мин (Метод А)
L51 3-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]6-оксо-1,6-дигидропиридазин3-ил)индолизин-2карбальдегид АА^ Ο-ΥΡ ст Κ57 МС/ЭРИ* 353,3 [МН]*, Rt = 0,410,44 мин (Метод А)
L52 3-{6-[2-( 4-м етилпиперазин-1 ил)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-карб альдегид ΑΑ^ ο7 Ν—. Q Κ58 МС/ЭРИ* 366.4 [МН]*, Rt = 0.74 мин (Метод J)
L53 3-{6-[2-( диметилам ино)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин-2карб альдегид AlAs ,Ν<\=0 N \ υ /Ν' Κ59 МС/ЭРИ* 311,4 [МН]*, Rt = 0,48 мин (Метод А)
L54 3-{6-[(1-метилпиперидин-4ил)окси]пиридазин-3ил}индолизин-2-карбальдегид ΑΑ^ ο7 ό \ Κ60 МС/ЭРИ* 337,3 [МН]*, Rt = 0,51 мин (Метод А)
L55 3-{6-[2-(1-метилпиперидин-4ил)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-карбальдегид ΑΑ /=Ρ=ο οζ Κ61 МС/ЭРИ* 365,3 [МН]*, Rt = 0,57 мин (Метод А)
- 82 031409
МС/ЭРИ* 245,3 [МН]*, Rt =
3-(морфолин-4-илметил)индолизин-2карб альдегид
341-[2-(4-метилпиперазин-1ил)этил1-1 Н-пиразол-3ил}индолизин-2-карбальдегид
341 -[2-(диметилам ино)этил11 Н-пиразол-3-ил}индолизин-2карбальдегид октаметил-4,10-диокса-7-аза3,11 -дисилатридекан-7ил)этил1-1 Н-пиразол-3ил}индолизин-2-карбальдегид
341-[2-(морфолин-4-ил)этил11 Н-пиразол-3-ил}индолизин-2карбальдегид
МС/ЭРИ* 270,2 [МН]*, Rt =
0.41-0.42 мин (Метод А
МС/ЭРИ 412,5 [МН]*, Rt =
0,70 мин (Метод А)
МС/ЭРИ* 370,4 [МН]*, Rt =
1,18 мин Метод С)
МС/ЭРИ* 384,4 [МН]*, Rt =
0,64 мин (Метод А)
МС/ЭРИ* 338,3 [МН]*, Rt = 0,49 мин (Метод А)
0,86 мин (Метод С)
МС/ЭРИ* 326,0 [МН]*, Rt =
1,30 мин Метод J
МС/ЭРИ* 325,3 [МН]*, Rt = 0,52 мин (Метод А)
МС/ЭРИ* 283,3 [МН]*, Rt = 0,47 мин (Метод А)
МС/ЭРИ* 571,5 [МН]*, Rt = 1,15 мин (Метод А) диазаспиро[5.5]ундекан-9ил}метил)индолизин-2-карбальдегид трет-бутил-9-[(2-формилиндолизин-3ил)метил]-3,9диазаспиро[5.5]ундекан-3карбоксилат трет-бутил-2-[(2-формилиндолизин-3ил)метил]-2,7-диазаспиро[3.51нонан-7карбоксилат трет-бутил (3aR,6aS)-5-[(2формилиндолизин-3-ил)метил]октагидропирроло[3,4-с1пиррол-2карбоксилат
2-формил-3-(морфолин-4илметил)индопизин-1 -карбонитрил
Промежуточное соединение L41: 2-формил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-1-карбонитрил
В раствор этил-1-циано-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбоксилата Н49 (0,100 г, 0,34 ммоль) в DCM (3,5 мл), охлажденный при -78°С под азотом, по каплям добавляли раствор 1 М DIBALH в толуоле (1,02 мл, 1,02 ммоль) в течение 10 мин и эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили постепенным добавлением декагидрата сульфата натрия, смесь фильтровали через слой целита, и органическую фазу концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь растворяли в DCM (3 мл), добавляли MnO2 (0,295 г, 3,4 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при
- 83 031409
50°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли DCM и фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали досуха и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (DCM:EtOAc=от 98:2 до 95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,033 г, 0,13 ммоль, выход 40%). МС/ЭРИ+ 248,2 [МН]+, Rt=0,83 мин (метод А).
Промежуточное соединение М1: 1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этан-1-ол
В раствор 3-фенилиндолизин-2-карбальдегида L1 (0,188 г, 0,850 ммоль) в THF (8 мл), охлажденный до 0°С, по каплям добавляли 3 М раствор MeMgBr в Et2O (0,420 мл, 1,27 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Смесь гасили 1 мл МеОН, затем разбавляли EtOAc и промывали смесью насыщенного водного NH4Q и воды. Водную фазу экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 60:40) с получением указанного в заголовке соединения в виде зеленовато-коричневого масла (0,190 г, 0,80 ммоль, выход 94%). МС/ЭРИ+ 238,1 [МН]+, Rt=1,07 мин (метод А).
Промежуточное соединение М2: 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(пиридин-2-ил)индолизин-2карбальдегида L2 (0,990 г, 4,45 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 30 мин, и очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=65:35) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,02 г, 4,28 ммоль, выход 96%). МС/ЭРИ+ 239,2 [МН]+, Rt=0,64 мин (метод А).
Промежуточное соединение М3: 1-[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(2-фторфенил)индолизин-2карбальдегида L3 (0,169 г, 0,706 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 30 мин, и очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 60:40) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,171 г, 0,669 ммоль, выход 95%). МС/ЭРИ+ 256,2 [МН]+, Rt=1,09 мин (метод А).
Промежуточное соединение М4: 1-[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(пиридин-3-ил)индолизин-2карбальдегида L4 (0,167 г, 0,751 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 50:50 до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,179 г, 0,751 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 239,1 [МН]+, Rt=0,50 мин (метод А).
Промежуточное соединение М5: 1-[3-(пиразин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(пиразин-2-ил)индолизин-2карбальдегида L5 (0,037 г, 0,166 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от DCM до смеси DCM:EtOA=30:70) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,033 г, 0,138 ммоль, выход 83%). МС/ЭРИ+ 240,1 [МН]+, Rt=0,78 мин (метод А).
- 84 031409
Промежуточное соединение М6:1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(пиридин-4-ил)индолизин-2карбальдегида L6 (0,100 г, 0,450 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 1 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,100 г, 0,420 ммоль, выход 93%). МС/ЭРИ+ 239,2 [МН]+, Rt=0,43 мин (метод А).
Промежуточное соединение М7: 1-[6-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 6-метил-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-карбальдегида L7 (0,127 г, 0,53 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,092 г, 0,36 ммоль, выход 70%). МС/ЭРИ+ 253,1 [МН]+, Rt=0,72 мин (метод А).
Промежуточное соединение М8: 1-[3-(пиридин-2-ил)-6-(трифторметил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
начиная с 3-(пиридин-2-ил)-6Получали аналогично промежуточному соединению М1, (трифторметил)индолизин-2-карбальдегида L8 (0,150 г, 0,517 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,145 г, 0,473 ммоль, выход 92%). МС/ЭРИ+ 307,3 [МН]+, Rt=1,06 мин (метод А).
Промежуточное соединение М9: 1-[8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 8-фтор-3-(пиридин-2 ил)индолизин-2-карбальдегида L9 (0,103 г, 0,43 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 10 мин, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 70:30 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,094 г, 0,37 ммоль, выход 85%). МС/ЭРИ+ 257,1 [МН]+, Rt=0,78 мин (метод А).
Промежуточное соединение М10: 1-[1-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 1-метил-3-(пиридин-2 ил)индолизин-2-карбальдегида L10 (0,071 г, 0,30 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 30 мин, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (циклогексан:EtOAc=от 70:30 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,052 г, 0,21 ммоль, выход 68%). МС/ЭРИ+ 253,1 [МН]+, Rt=0,63 мин (метод А).
Промежуточное соединение М11: 1-{3-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-ил}этан1-ол
- 85 031409 соединению М1, начиная с 3-[5-(морфолин-4-
Получали аналогично промежуточному илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-карбальдегида L11 (0,337 г, 1,03 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,324 г, 0,94 ммоль, выход 92%). МС/ЭРИ+ 343,3 [МН]+, Rt=0,55 мин (метод А).
Промежуточное соединение М12: 1-{3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]индолизин-2-ил}этан-1-ол
соединению М1, начиная с 3-[4-(морфолин-4Получали аналогично промежуточному илметил)фенил]индолизин-2-карбальдегида L12 (0,240 г, 0,75 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,203 г, 0,60 ммоль, выход 80%). МС/ЭРИ+ 337,3 [МН]+, Rt=0,54 мин (метод А).
Промежуточное соединение М13: 1-(3-{4-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)этан-1-ол
М1, начиная с 3-{4Получали аналогично [(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-карбальдегида L13 (0,196 г, 0,70 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,186 г, 0,63 ммоль, выход 90%). МС/ЭРИ+ 295,2 [МН]+, Rt=0,53 мин (метод А).
Промежуточное соединение М14: 1-(3-{3-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)этан-1-ол
соединению М1, начиная с 3-{3Получали аналогично промежуточному [(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-карбальдегида L14 (0,199 г, 0,71 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,197 г, 0,67 ммоль, выход 94%). МС/ЭРИ' 295,3 [МН]+, Rt=0,56 мин (метод А).
Промежуточное соединение М15: 1-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)индолизин-2-карбальдегида L15 (0,057 г, 0,25 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,043 г, 0,177 ммоль, выход 71%). МС/ЭРИ+ 244,2 [МН]+, Rt=0,85 мин (метод А).
Промежуточное соединение М16: трет-бутил-4-[2-(1-гидроксиэтил)индолизин-3-ил]-1,2,3,6- 86 031409 тетрагидропиридин-1-карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с трет-бутил-4-(2формилиндолизин-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата L16 (0,134 г, 0,41 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,100 г, 0,29 ммоль, 71%). МС/ЭРИ+ 343,3 [МН]+, Rt=1,13 мин (метод А).
Промежуточное соединение М17: 1-[3-(1,3 -тиазол-5 -ил)индолизин-2 -ил] этан- 1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(1,3-тиазол-5-ил)индолизин-2карбальдегида L17 (0,097 г, 0,42 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 1 ч, и очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,104 г, 0,42 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 245,1 [МН]+, Rt=0,81 мин (метод А).
Промежуточное соединение М18: 1-[2-(1-гидроксиэтил)индолизин-3-ил]пирролидин-2-он
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(2-оксопирролидин-1ил)индолизин-2-карбальдегида L18 (0,036 г, 0,15 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 3 М раствор MeMgBr в Et2O (0,08 мл, 0,24 ммоль), и реакционную смесь перемешива ли при 0°С в течение еще 5 ч. После обработки остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле картридже (циклогексан:EtOAc=от 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла (0,028 г, 0,11 ммоль, выход 76%). МС/ЭРИ+ 244,9 [МН]+, Rt=0,65 мин (метод А).
Промежуточное соединение М19: 1-[3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ол
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин-2карбальдегида L19 (0,156 г, 0,74 ммоль), и неочищенное указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,168 г, 0,74 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 228,2 [МН]+, Rt=1,15 мин (метод А).
Промежуточное соединение ил}индолизин-2-ил]этан-1-ол
М20: 1-[3-(3-{ [трис-(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1 -ин-1 -
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 3-(3-{[трис-(пропан-2ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил}индолизин-2-карбальдегида L20 (0,330 г, 0,93 ммоль), перемешивая при
0°С в течение 4 ч, и указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки (0,328 г, 0,88 ммоль, выход 95%). МС/ЭРИ+ 372,1 [МН]+, Rt=1,60 мин (метод А).
Промежуточное соединение М21: 1-[7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]этан-1-ол
- 87 031409
Получали аналогично промежуточному соединению М1, начиная с 7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-6-карбальдегида L21 (0,072 г, 0,32 ммоль), перемешивая при 0°С в течение 15 мин, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,060 г, 0,25 ммоль, выход 78%). МС/ЭРИ+ 240,0 [МН]+, Rt=0,47 мин (метод А).
Промежуточные соединения М22-39 и М41-66, указанные в таблице, приведенной ниже, могут быть получены из подходящих промежуточных соединений, указанных ниже, по методике, аналогичной методике получения соединения М1.
Промежуточное соединение Название и молекулярная структура Реагент Аналитические данные
М22 1-[7-хлор-3-(пиридин-2- CI L22 МС/ЭРИ* 273,1 [МН]*, Rt = 0,88 мин
ил)индолизин-2-ил]этан-1 -ол (S (Метод А)
О 2 он
М23 1 -[7-м етил-3-( пиридин-2- А L23 МС/ЭРИ* 253,3 [МН]*, Rt = 0,69 мин
ил)индолизин-2-ил]этан-1 -ол (Метод А)
О 7 он
М24 1-[3-(2-метилпиридин-4- и L24 МС/ЭРИ* 253,2 [МН]*, Rt = 0,44 мин
ил)индолизин-2-ил]этан-1 -ол (Метод А)
О >-он
М25 1 -{3-[5-(морфолин-4- П L25 МС/ЭРИ* 338,3 [МН]*, Rt = 0,46 мин
илметил)пиридин-2- 7 (Метод А)
ил]индолизин-2-ил}этан-1 -ол GJ* 7 —он
Ν-~. О
М26 1 -(3-{5-[(диметиламино)метил]- И L26 МС/ЭРИ* 296,2 [МН]*, Rt = 0,45 мин
пиридин-2-ил}индолизин-2- (Метод А)
ил)этан-1-ол '' он
М27 1 -[3-[в-(морфолин-4- Q L27 МС/ЭРИ* 338,3 [МН]*, Rt = 0,50 мин
илметил)пиридин-2- N-4 (Метод А)
ил]индолизин-2-ил}этан-1 -ол О ζ он
0
М28 1 -{3-[4-(морфолин-4- L28 МС/ЭРИ* 338,3 [МН]*, Rt = 0,48 мин
илметил)пиридин-2- (Метод А)
ил]индолизин-2-ил}этан-1 -ол 0-С 7 )—он N /
- 88 031409
Μ 29 1-(3-{4-[(диметиламино}метил]пиридин-2-ил}индолизин-2ил)этан-1-ол I О L29 МС/ЭРИ* 296,3 [МН]*, Rt = 0,46 мин (Метод А)
МЗО 1 -[3-[5-(пирролидин-1 - L30 МС/ЭРИ* 304,1 [МН-Н2О]*, Rt = 0,48
илметил)пиридин-2- nAs мин (Метод А)
ил]индолизин-2-ил}этан-1 -ол ( Аон
N /
О
Μ31 1 -(3-{5-[(4-метилпиперазин-1 - [I L31 МС/ЭРИ* 351,4 [МН]*, Rt = 0,45 мин
ил)метил]пиридин-2- nAx (Метод А)
ил}индолизин-2-ил)этан-1 -ол \ /—ОН
N /
О N
М32 1 -(3-(6-[(4-метилпи перазин-1 ил)метил]пирндин-2ил}индолизин-2-ил)этан-1 -ол /а /—он W г п L32 МС/ЭРИ* 351,4 [MH]*, Rt = 0,48 мин (Метод A)
МЗЗ 1 -(3-(4-[(4-метилпи перазин-1 ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-ил]этан-1 -ол кА /'-/' /-он /~н 7 L33 МС/ЭРИ* 351,4 [MH]*, Rt = 0,43 мин (Метод А)
М34 1-(3-{5-[(2,2,3,3,11,11,12,12октаметил-4,10-диокса-7-аза3,11 -дисилатридекан-7ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-ил]этан-1 -ол Λ0Η N-_ \ ^OTBS TBSO7 L34 МС/ЭРИ* 584,6 [МН]*, Rt= 1,15 МИН (Метод А)
N135 1-{3-[3-(1 -метилп ирролидин-2и л }ф ени л ] и н д ол и зи н-2ил}этан-1-ол /он —N J L35 МС/ЭРИ* 321,3 [МН]*, Rt = 0,56 мин (Метод А)
N136 1 -(3-{5-[2-(морфолин-4ил)этокси]пиридин-2ил}индолизин-2-ил)этан-1 -ол Z о L36 МС/ЭРИ* 368,1 [МН]*, Rt = 0,87 мин (Метод С)
N137 1-[3-(6-метоксипиридин-3ил)индолизин-2-ил]этан-1 -ол X О ZA>- L37 МС/ЭРИ* 269,3 [МН]*, Rt = 0,96 мин (Метод А)
N138 1 -[3-(2-метоксипиридин-4ил]индолизин-2-ил]этан-1 -ол I о А52 °/ L38 МС/ЭРИ* 269,3 [МН]*, Rt = 0,90 мин (Метод А)
- 89 031409
М39 2-(2-(1гидроксиэтил(индолизин-3ил]бензонитрил о )—ОН L39 МС/ЭРИ* 263,1 [МН]*, Rt = 0,92 и 0,97 мин (смесь изомеров) (Метод А)
М41 1 -[3-(пиридин-2-ил)-1 - и F L40 МС/ЭРИ* 307,4 [МН]*, Rt = 1,01 мин
(трифторметил)индолизин-2- ^-F F (Метод А)
ил]этан-1-ол О7 -ОН
N142 2-(1-гидрокси этил )-3-(пиридин- п L41 МС/ЭРИ* 264,2 [МН]*, Rt = 0,79 мин
2-ил)индолизин-1 -карбонитрил / ^-CN (Метод А)
О 7 •—он
М43 3-{3-[(диметиламино (метил]- L42 МС/ЭРИ* 320,4 [МН]*, Rt = 1,02 мин
фенил}-2-(1- N у· CN (Метод J)
гидроксиэтил )индолизин-1- О х ОН
карбонитрил Ν \
N144 1-(7-(3-[(диметиламино)метил]- .ί Ί L43 МС/ЭРИ* 296,3 [МН]*, Rt = 0,46-0,48
фенил}пирроло[1,2- мин (Метод А)
Ь]пиридазин-6-ил (этан-1 -ол Q л ОН
~-N/
N145 1 -[3-( 1,3-тиазол-4ил)индолизин-2-ил]этан-1 -ол <3 /он L44 МС/ЭРИ* 245,1 [МН]*, Rt = 0,88 мин (Метод А)
N146 1 -(3-[2-(морфолин-4-илметил)1,3-тиазол-4-ил]индолизин-2ил}этан-1-ол 0 ££ L45 МС/ЭРИ* 344,2 [МН]*, Rt = 0,54 мин (Метод А)
N147 1 -{3-[3 -(диметилам ино)проп-1 ин-1 -ил]индолизин-2-ил}этан1-ол \ /г=н а-/ L46 МС/ЭРИ* 243,8 [МН]*, Rt = 0,44 мин (Метод А)
N148 1-(2-(1гидроксиэтил(индолизин-3ил]-4-метилпиперазин-2-он / L47 МС/ЭРИ* 274,3 [МН]*, Rt = 0,34-0,37 мин (Метод А)
М49 1 -[2-(диметилам ино)этил]-4-[2(1-гидроксиэтил)индолизин-3ил]-1,2-дигидропиридин-2-он νΆχ <уф\ у—он Г Ν L4S МС/ЭРИ* 326,3 [МН]*, Rt = 0,46 мин (Метод А)
- 90 031409
N150 6-[2-(1гидроксиэтил}индолизин-3ил]-2-[2-(пирролидин-1ил)этил]-2,3дигидропиридазин-3-он СЛР $ L49 МС/ЭРИ* 353,3 [ΜΗ]*, Rt = 0,47 мин (Метод А)
N151 6-[2-<1гидроксиэтил)индолизин-3ил]-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)этил]-2,3дигидропиридазин-3-он Ή'-Νν L50 МС/ЭРИ* 382,4 [МН]*, Rt = 0,44-0,47 мин (Метод А)
N152 6-[2-{1гидроксиэтил)индолизин-3ил]-2-[2-(морфолин-4-ил)этил]2,3-дигидропиридазин-3-он ΑΑχ >он L51 МС/ЭРИ* 369,3 [МН]*, Rt = 0,42-0,46 мин (Метод А)
N153 1 -(3-{6-[2-(4-метилпиперазин-1 ил )этокси] п иридази н-3ил}индолизин-2-ил)этан-1-ол 14 Αχ ? 0 '~~Ν L52 МС/ЭРИ* 382,4 [МН]*, Rt = 0,47 мин (Метод А)
N154 1-(3-{6-[2(диметилам ино)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин-2ил)этан-1-ол Al Ах /N-- L53 МС/ЭРИ* 327,3 [MH]*, Rt = 0,44-0,47 мин (Метод A)
N155 1-(3-{6-[(1-метилпиперидин-4и л )окси]п иридази н-3ил}индолизин-2-ил)этан-1-ол x о L54 МС/ЭРИ* 353,4 [MH]*, Rt = 0,51 (Метод A)
N156 1 -(3-{6-[2-(1 -метил пиперидин-4и л )этокси] п иридази н-3ил}индолизик-2-ил)этан-1-ол AA^, уААон o' 6 L55 МС/ЭРИ* 381,4 [MH]*, Rt = 0,57 (Метод А)
- 91 031409
М57 1 -[3-( морфол и н -4илметил)индолизин-2-ил]этан-1 -ол )-oh L56 МС/ЭРИ* 174,2 найдено, Rt = 0,83 мин (Метод С)
Μ 58 1-[3-({2-метил-2,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил}метил)индолизин-2-ил]этан-1 -ол L57 МС/ЭРИ* 342,5 [МН]*, Rt = 1,25 мин (Метод J)
Μ 59 трет-бут ил-9-{[2-(1 гидроксиэтил )индолизин-3 -ил]метил}3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3карбоксилат ^v-Qoh L58 МС/ЭРИ* 428,5 [МН]*, Rt = 0,72 мин (Метод А)
Μ60 трет-бут ил-2-{[2-(1 гидроксиэтил )индолизин-3 -ил]метил}2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат Boc-N VA )=/ Ал-Цн L59 МС/ЭРИ* 400,4 [МН]*, Rt = 0,69 мин (Метод А)
Μ61 mpem-6yTnn-(3aR,6aS)-5-{[2-(1 гидроксиэтил )индолизин-3 -ил]метил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоксилат h 0Д, Βοο-Ν-^-χ )=/ OH H / L60 МС/ЭРИ* 386,4 [МН]*, Rt = 1,15 мин (Метод С)
Μ62 2-(1-гидроксиэтил)-3-(морфолин-4илметил)индолизин-1-карбонитрил (А/1734/55/1) N'V-CN A /=T y-OH L61 МС/ЭРИ* 286,3 [МН]*, Rt = 0,39 мин (Метод А)
Μ63 1-(3-(1-(2(диметиламино)этил]-1Нпиразол-3-ил}индолизин-2ил)этан-1-ол S L62 МС/ЭРИ* 299,3 [MH]*, Rt = 0,48 мин (Метод A)
Μ64 1 -(3-(1 -[2-(4-метилпиперазин-1 ил)этил]-1 Н-пиразол-3ил}индолизин-2-ил]этан-1 -ол X О L63 МС/ЭРИ* 354,4 [MH]*, Rt = 0,50 мин (Метод А)
Μ 65 1 -(3-(1 [2-(2,2,3,3,11,11,12,12октаметил-4,10-диокса-7-аза3,11 -дисилатридекан-7ил)этил]-1 Н-пиразол-3ил}индолизин-2-ил)этан-1 -ол Ή NX <Д°” S Г otbs TBSCT L64 МС/ЭРИ* 587,6 [МН]*, Rt = 1,15 мин (Метод А)
Μ 66 1-(3-(1 -[2-(морфолин-4ил)этил]-1Н-пиразол-3ил}индолизин-2-ил)этан-1 -ол s 0 L65 МС/ЭРИ* 341,3 [МН]*, Rt = 0,51-0,52 мин (Метод А)
Промежуточное соединение М40: 1-{3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]индолизин-2ил}этан-1-ол
- 92 031409
В раствор 1-{3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этан-1-она 13 (0,140 г, 0,401 ммоль) в МеОН (4,5 мл), охлажденный до 0°С, порциями добавляли NaBH4 (0,030 г, 0,802 ммоль). После окончания добавления раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без очистки (0,140 г, 0,398 ммоль, выход 99%). МС/ЭРИ+ 352,3 [МН]+, Rt=0,76 мин (метод А).
Промежуточное соединение N1: 2-(азидометил)-3-фенилиндолизин
В раствор (3-фенилиндолизин-2-ил)метанола K1 (0,150 г, 0,672 ммоль) в THF (10 мл) под азотом добавляли DPPA (0,289 мл, 1,344 ммоль), затем добавляли DBU (0,201 мл, 1,344 ммоль) и эту смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток распределяли между EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали.
В другой колбе в раствор (3-фенилиндолизин-2-ил)метанола K1 (0,050 г, 0,224 ммоль) в THF (4 мл) под азотом добавляли DPPA (0,096 мл, 0,448 ммоль), затем добавляли DBU (0,067 мл, 0,448 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали.
Две порции объединяли и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,166 г, 0,668 ммоль, выход 75%). МС/ЭРИ+ 249,1 [МН]+, Rt=1,33 мин (метод А).
Промежуточное соединение N2: 2-(азидометил)-3-(пиридин-2-ил)индолизин
В раствор [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанола K2 (0,245 г, 1,09 ммоль) в THF (10 мл) под азотом добавляли DPPA (0,471 мл, 2,18 ммоль), затем добавляли DBU (0,326 мл, 2,18 ммоль) при 0°С и эту смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток распределяли между EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан: EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,272 г, 1,09 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 250,2 [МН]+, Rt=1,07 мин (метод А).
Промежуточное соединение N3: 2-(азидометил)-3-(3-фторфенил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению N2, начиная с [3-(3-фторфенил)индолизин-2ил]метанола K3 (0,250 г, 1,04 ммоль) и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,250 г, 0,939 ммоль, выход 90%). МС/ЭРИ+ 267,2 [МН]+, Rt=1,32 мин (метод А).
Промежуточное соединение N4: 2-(азидометил)-3-(2-фторфенил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению N2, начиная с [3-(2-фторфенил)индолизин-2ил]метанола K4 (0,293 г, 1,21 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,279 г, 1,05 ммоль, выход 86%). МС/ЭРИ+ 267,1 [МН]+,
- 93 031409
Rt=1,28 мин (метод А).
Промежуточное соединение N5: 2-(азидометил)-3-(2-метилфенил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению N2, начиная с [3-(2-метилфенил)индолизин-2ил]метанола K5 (0,278 г, 1,17 ммоль) и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,262 г, 1,00 ммоль, выход 85%). МС/ЭРИ+ 263,2 [МН]+, Rt=1,37 мин (метод А).
Промежуточное соединение N6: 2-(азидометил)-1-фенилиндолизин
Получали аналогично промежуточному соединению N2, начиная с (1-фенилиндолизин-2ил)метанола K24 (0,180 г, 0,80 ммоль), перемешивая в течение 1,5 ч, и неочищенное вещество использовали без очистки. МС/ЭРИ+
249,1 [MH]+, Rt=1,29 мин (метод А).
Промежуточное соединение N7: 2-(азидометил)-1-(3-фторфенил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению N2, начиная с [1-(3-фторфенил)индолизин-2ил]метанола K25 (0,165 г, 0,68 ммоль), перемешивая в течение 1,5 ч, и неочищенное вещество использовали без очистки. МС/ЭРИ+ 267,1 [МН]+, Rt=1,30 мин (метод А).
Промежуточное соединение N8: 2-(азидометил)-1-(2-метилфенил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению N2, начиная с [1-(2-метилфенил)индолизин-2ил]метанола K26 (0,100 г, 0,42 ммоль), перемешивая в течение 1,5 ч, и неочищенное вещество использовали без очистки. МС/ЭРИ+ 263,1 [МН]+, Rt=1,34 мин (метод А).
Промежуточное соединение N9: 2-(азидометил)-1-(пиридин-2-ил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению N2, начиная с [1-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метанола K27 (0,200 г, 0,90 ммоль), перемешивая в течение 1,5 ч, и неочищенное вещество использовали без очистки. МС/ЭРИ+ 250,1 [МН]+, Rt=0,55 мин (метод А).
Промежуточное соединение O1: 2-(1-азидоэтил)-3-фенилиндолизин
В раствор 1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этан-1-ола М1 (0,078 г, 0,329 ммоль) в THF (3 мл) под азотом добавляли DPPA (0,142 мл, 0,657 ммоль), затем добавляли DBU (0,098 мл, 0,657 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=98:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого масла (0,050 г, 0,191 ммоль, выход 56%). МС/ЭРИ+ 263,1 [МН]+, Rt=1,38 мин (метод А).
Промежуточное соединение O2: 2-(1-азидоэтил)-3-(пиридин-2-ил)индолизин
- 94 031409
Получали аналогично промежуточному соединению O1, начиная с 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этан-1-ола М2 (0,085 г, 0,357 ммоль), и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,085 г, 0,323 ммоль, выход 90%). МС/ЭРИ+ 264,1 [МН]+, Rt=1,16 мин (метод А).
Промежуточное соединение 03: 2-(1-азидоэтил)-3-(пиридин-3-ил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению O1, начиная с 1-[3-(пиридин-3-ил)индолизин2-ил]этан-1-ола М4 (0,175 г, 0,734 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 60:40) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого масла (0,141 г, 0,535 ммоль, выход 73%). МС/ЭРИ+ 264,1 [МН]+, Rt=0,97 мин (метод А).
Промежуточное соединение O4: 2-(1-азидоэтил)-3-(пиразин-2-ил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению O1, начиная с 1-[3-(пиразин-2-ил)индолизин-2ил]этан-1-ола М5 (0,033 г, 0,138 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение ночи требовалось добавление дополнительного эквивалента как DPPA, так и DBU, и перемешивание продолжали в течение еще 24 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,030 г, 0,114 ммоль, выход 82%). МС/ЭРИ+ 265,1 [МН]+, Rt=1,11 мин (метод А).
Промежуточное соединение O5: 2-(1-азидоэтил)-8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению O1, начиная с 1-[8-фтор-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-ил]этан-1-ола М9 (0,094 г, 0,37 ммоль), перемешивая при КТ в течение 6 ч, и неочищенное указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 282,1 [МН]+, Rt=1,23 мин (метод А).
Промежуточное соединение О6: 2-(1-азидоэтил)-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению O1, начиная с 1-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)индолизин-2-ил]этан-1-ола М15 (0,043 г, 0,177 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,047 г, 0,177 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 269,2 [МН]+, Rt=1,22 мин (метод А).
Промежуточное соединение O7: трет-бутил-4-[2-(1-азидоэтил)индолизин-3-ил]-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-карбоксилат
- 95 031409
Получали аналогично промежуточному соединению O1, начиная с трет-бутил-4-[2-(1гидроксиэтил)индолизин-3-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата М16 (0,099 г, 0,29 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение ночи дополнительно добавляли 0,6 экв. DPPA и 0,6 экв. DBU, и перемешивание продолжали в течение еще 24 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,106 г, 0,29 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 368,3 [МН]+, Rt=1,43 мин (метод А).
Промежуточное соединение 08: 2-(1-азидоэтил)-3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению O1, начиная с 1-[3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин2-ил]этан-1-ола М19 (0,168 г, 0,74 ммоль, и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,130 г, 0,51 ммоль, выход 70%). МС/ЭРИ+ 253,0 [МН]+, Rt=1,46 мин (метод А).
Промежуточное соединение O9: 2-(1-азидоэтил)-3-(3-{[трис-(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1-ин-1ил)индолизин
Получали аналогично промежуточному соединению O1, начиная с 1-[3-(3-{[трис-(пропан-2ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил}индолизин-2-ил]этан-1-ола М20 (0,328 г, 0,88 ммоль), и использовали без очистки (0,349 г, 0,88 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 397,2 [МН]+, Rt=1,78 мин (метод А).
Промежуточное соединение Р1: (3-фенилиндолизин-2-ил)метанамин
В раствор 2-(азидометил)-3-фенилиндолизина N1 (0,166 г, 0,668 ммоль) в THF (10 мл) под азотом добавляли PPh3 (0,350 г, 1,336 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Дополнительно добавляли PPh3 (0,088 г, 0,334 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в МеОН и очищали на SCX картридже (2 г), промывая МеОН. Продукт элюировали 1 М аммиаком в МеОН и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,148 г, 0,665 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 223,2 [МН]+, Rt=0,55 мин (метод А).
Промежуточное соединение Р2: [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанамин
В раствор 2-(азидометил)-3-(пиридин-2-ил)индолизина N2 (0,272 г, 1,09 ммоль) в THF (10 мл) под азотом добавляли PPh3 (0,572 г, 2,18 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавля- 96 031409 ли воду, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в МеОН и очищали на SCX картридже (5 г), промывая МеОН. Продукт элюировали 1 М аммиаком в МеОН и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,204 г, 0,914 ммоль, выход 84%). МС/ЭРИ+ 224,2 [МН]+, Rt=0,42 мин (метод А).
Промежуточное соединение Р3: [3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метанамин
Получали аналогично промежуточному соединению Р2, начиная с 2-(азидометил)-3-(3фторфенил)индолизина N3 (0,248 г, 0,931 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,217 г, 0,903 ммоль, выход 97%). МС/ЭРИ+ 241,1 [МН]+, Rt=0,58 мин (метод А).
Промежуточное соединение Р4: [3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метанамин
Получали аналогично промежуточному соединению Р2, начиная с 2-(азидометил)-3-(2фторфенил)индолизина N4 (0,277 г, 1,04 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,250 г, 1,04 ммоль, количественный выход). МС/ЭРИ+ 241,1 [МН]+, Rt=0,55 мин (метод А).
Промежуточное соединение Р5: [3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метанамин
Получали аналогично промежуточному соединению Р2, начиная с 2-(азидометил)-3-(2метилфенил)индолизина N5 (0,260 г, 0,991 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,226 г, 0,956 ммоль, 96% выход). МС/ЭРИ+ 237,0 [МН]+, Rt=0,70 мин (метод В).
Промежуточное соединение Р6: (1-фенилиндолизин-2-ил)метанамин
Получали аналогично промежуточному соединению Р2, начиная с неочищенного 2-(азидометил)-1фенилиндолизина N6 (0,80 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде синего масла (0,170 г, 0,76 ммоль, выход 96%). МС/ЭРИ+ 223,1 [МН]+, Rt=0,56 мин (метод А).
Промежуточное соединение Р7: [1-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метанамин
Получали аналогично промежуточному соединению Р2, начиная с неочищенного 2-(азидометил)-1(3-фторфенил)индолизина N7 (0,68 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде зеленого масла (0,124 г, 0,51 ммоль, выход 75%). МС/ЭРИ+ 241,1 [МН]+, Rt=0,59 мин (метод А).
Промежуточное соединение Р8: [1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метанамин
Получали аналогично промежуточному соединению Р2, начиная с неочищенного 2-(азидометил)-1(2-метилфенил)индолизина N8 (0,42 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,093 г, 0,39 ммоль, выход 93%). МС/ЭРИ+ 237,1 [МН]+, Rt=0,62 мин (метод А).
Промежуточное соединение Р9: [1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанамин
- 97 031409
Получали аналогично промежуточному соединению Р2, начиная с 2-(азидометил)-1-(пиридин-2ил)индолизина N9 (0,90 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (0,088 г, 0,39 ммоль, выход 44%). МС/ЭРИ4 224,1 [МН]+, Rt=0,40 мин (метод А).
Промежуточное соединение Р10: индолизин-2-илметанамин
В раствор индолизин-2-карбонитрила В5 (0,241 г, 1,7 ммоль) в безводном THF (17 мл) добавляли 1 М LiAlH4 в THF (2,55 мл, 2,55 ммоль) при -25°С, и полученный в результате раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили, по каплям добавляя воду (97 мкл), затем водный 15%-ный раствор NaOH (97 мкл) и воду (291 мкл) и постепенно нагревали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток объединяли с неочищенным веществом, описанным выше, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=99:1,0), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-розового твердого вещества (0,139 г, 0,95 ммоль, выход 46%). МС/ЭРИ4 147,0 [МН]+, Rt=0,27 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q1: 1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этан-1-амин
В раствор 2-(1-азидоэтил)-3-фенилиндолизина 01 (0,050 г, 1,191 ммоль) в THF (3 мл) под азотом добавляли PPh3 (0,100 г, 0,382 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Дополнительно добавляли PPh3 (0,050 г, 0,191 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч и затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в МеОН и очищали на SCX картридже (2 г), промывая МеОН. Продукт элюировали 1 М аммиаком в МеОН, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,041 г, 0,174 ммоль, выход 91%). МС/ЭРИ4 237,1 [МН]+, Rt=0,60 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q2: 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
В раствор 3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбонитрила J1 (0,800 г, 3,6 ммоль) в THF (10,8 мл), охлажденный при 0°С, добавляли 3 М раствор MeMgBr в Et2O (4,25 мл, 12,7 ммоль) и полученную смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 45 мин. После охлаждения до КТ смесь осторожно добавляли в свежеприготовленный раствор NaBH4 (0,272 г, 7,2 ммоль) в МеОН (18 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь упаривали досуха.
В другой колбе в раствор 3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбонитрила J1 (0,100 г, 0,45 ммоль) в THF (1,35 мл), охлажденный при 0°С, добавляли 3 М раствор MeMgBr в Et2O (0,525 мл, 1,575 ммоль) и полученную смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 45 мин. После охлаждения до КТ смесь осторожно добавляли в свежеприготовленный раствор NaBH4 (0,034 г, 0,9 ммоль) в МеОН (2,25 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь упаривали досуха.
Два неочищенных вещества объединяли и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98,5:1,5), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,779 г, 3,3 ммоль, выход 81%). МС/ЭРИ4 238,1 [МН]+, Rt=0,47 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q3: 1-[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
- 98 031409
В раствор 2-(1-азидоэтил)-3-(пиридин-3-ил)индолизина 03 (0,140 г, 0,532 ммоль) в THF (5 мл) под азотом добавляли PPh3 (0,279 г, 1,06 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Дополнительно добавляли PPh3 (0,140 г, 0,532 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в смеси DCM/MeOH и очищали на SXC картридже (5 г), промывая МеОН. Продукт элюировали 1 М аммиаком в МеОН, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,130 г). МС/ЭРИ+ 238,1 [МН]+, Rt=0,37 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q4: 1-[3-(пиразин-2-ил)индолизин-2-ил] этан-1-амин
В раствор 2-(1-азидоэтил)-3-(пиразин-2-ил)индолизина 04 (0,030 г, 0,114 ммоль) в THF (2,5 мл) под азотом добавляли PPh3 (0,060 г, 0,227 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду, и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в смеси DCM/MeOH и очищали на SCX картридже (1 г), промывая МеОН. Продукт элюировали 1 М NH3 в МеОН, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки (0,030 г). МС/ЭРИ+ 239,1 [МН]+, Rt=0,43 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q5 1-[8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
В раствор 2-(1-азидоэтил)-8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизина 05 (0,104 г, 0,37 ммоль) в THF (4,8 мл) под азотом добавляли PPh3 (0,194 г, 0,74 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в МеОН и загружали на SCX картридже (5 г), промывая МеОН. Продукт элюировали 1 М аммиаком в МеОН, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,084 г, 0,32 ммоль, выход 88%), которое использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 256,1 [МН]+, Rt=0,51 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q6: 1-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
Получали аналогично соединению Q4, начиная с 2-(1-азидоэтил)-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)индолизина О6 (0,047 г, 0,177 ммоль) и нагревая при 50°С в течение 1 ч после добавления воды, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,033 г, 0,137 ммоль, выход 78%). МС/ЭРИ+ 256,1 [MH-NH3]+, Rt=0,49 мин (метод А).
Промежуточное соединение тетрагидропиридин-1-карбоксилат
Q7: трет-бутил-4-[2-( 1 -аминоэтил)индолизин-3 -ил]-1,2,3,6-
Получали аналогично соединению Q4, начиная с трет-бутил-4-[2-(1-азидоэтил)индолизин-3-ил]1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата Р7 (0,106 г, 0,29 ммоль) и нагревая при 50°С в течение 1 ч
- 99 031409 после добавления воды, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,041 г, 0,12 ммоль, выход 41%). МС/ЭРИ+ 325,1 [MH-NH3]+, Rt=0,70 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q8: 1-[3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
В раствор 2-(1-азидоэтил)-3-(пент-1-ин-1-ил)индолизина 08 (0,129 г, 0,51 ммоль) в THF (4,8 мл) под азотом добавляли PPh3 (0,267 г, 1,02 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавля ли воду, и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до DCM:AcOEt=95:5), с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 210,2 [MH-NH3]+, Rt=0,65 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q9: 1-[3-(3-{[трис-(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1-ин-1ил } индо лизин-2 -ил] этан-1 -амин
Получали аналогично
начиная с соединению Q8,
2-(1 -азидоэтил)-3 -(3 -{[трис-(пропан-2 ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил)индолизина 09 (0,349 г, 0,88 ммоль) и нагревая при 50°С в течение 5 ч после добавления воды. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (DCM) с последующей флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,089 г, 0,24 ммоль, выход 27%). МС/ЭРИ+ 371,4 [МН]+, Rt=1,02 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q10: 1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
В суспензию 3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-карбонитрила J2 (0,094 мг, 0,424 ммоль) в THF (2 мл), охлажденную при 0°С, по каплям добавляли 3 М раствор MeMgBr в Et2O (0,495 мл, 1,485 ммоль), и полученную смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ смесь добавляли в свежеприготовленную суспензию NaBH4 (0,032 г, 0,848 ммоль) в МеОН (2 мл), охлажденную при 0°С, и эту реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,064 г, 0,270 ммоль, выход 64%). МС/ЭРИ+ 238,1 [[МН]+, Rt=0,28 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q11: 1-[3-(тиофен-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
В раствор 3-(тиофен-2-ил)индолизин-2-карбонитрила J3 (0,072) в THF (0,96 мл), охлажденный при 0°С, добавляли 3 М раствор MeMgBr в Et2O (0,37 мл, 1,12 ммоль) и полученную смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ полученную смесь осторожно добавляли в свежеприготовленный раствор NaBH4 (0,0242 г, 0,64 ммоль) в МеОН (1,6 мл), и эту смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 70:30 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,058 г). МС/ЭРИ+ 243,0 [МН]+, Rt=0,58 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q12: 1-[3-(тиофен-3-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
- 100 031409
Получали аналогично промежуточному соединению Q11, начиная с 3-(тиофен-3-ил)индолизин-2карбонитрила J4 (0,095 г) и перемешивая при к.т. в течение 15 мин после добавления в раствор NaBH4. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,067 г). МС/ЭРИ+ 243 [МН]+, Rt=0,58 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q13: 1-[5-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
Получали аналогично промежуточному соединению Q11, начиная с 5-метил-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-карбонитрила J5 (0,083 г, 0,35 ммоль). Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,045 г, 0,18 ммоль, выход 51%). МС/ЭРИ+ 252,1 [МН]+, Rt=0,43 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q14: 1-[8-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин
Получали аналогично промежуточному соединению Q11, начиная с 8-метил-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-карбонитрила J6 (0,083 г, 0,35 ммоль). Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,051 г, 0,20 ммоль, выход 58%). МС/ЭРИ+ 252,1 [МН]+, Rt=0,55 мин (метод А).
Промежуточное соединение Q15: 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]пропан-1-амин
В раствор 3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-карбонитрила J1 (0,150 г, 0,68 ммоль) в THF (2.04 мл), охлажденный при 0°С, добавляли 1 М раствор EtMgBr в THF (2,39 мл, 2,39 ммоль) и полученную смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 1 М EtMgBr в THF (1,5 мл, 1,5 ммоль) и полученную смесь нагревали под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 45 мин. Полученную смесь осторожно добавляли в свежеприготовленный раствор NaBH4 (0,051 г, 1,36 ммоль) в МеОН (3,4 мл) при КТ. После перемешивания в течение 1 ч смесь упаривали досуха, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=99:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,102 г, 0,40 ммоль, выход 60%). МС/ЭРИ+ 252,1 [МН]+, Rt=0,53 мин (метод А).
Промежуточное соединение АА1: 3-(4-амино-6-хлорпиримидин-5-ил)проп-2-ин-1-ол
Смесь 6-хлор-5-йодпиримидин-4-амина (полученного по методике, описанной в Tetrahedron Letters, 2010, 51, 27, 3597-3598, 0,200 г, 0,78 ммоль), 3-триметилсилокси-1-пропина (0,500 г, 3,94 ммоль), CuI (0,052 г, 0,273 ммоль) и диэтиламина (0,95 мл, 8,57 ммоль) в DMF (3,3 мл) дегазировали и затем добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,097 г, 0,14 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (цик- 101 031409 логексан:EtOAc=от 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,078 г, 0,42 ммоль, выход 54%). МС/ЭРИ+ 184,0 [МН]+, Rt=0,46 мин (метод А).
Промежуточное соединение АА2: 6-хлор-5-(3-{[трис-(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1-ин-1ил)пиримидин-4-амин
В перемешиваемую смесь 3-(4-амино-6-хлорпиримидин-5-ил)проп-2-ин-1-ола АА1 (0,078 г, 0,42 ммоль) и имидазола (0,071 г, 1,05 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли триизопропилсилилхлорид (0,083 г, 0,43 ммоль) при КТ, и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NH4Cl. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,075 г, 0,22 ммоль, выход 53%). МС/ЭРИ+ 340,2 [МН]+, Rt=1,45 мин (метод А).
Промежуточное соединение АА3: 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоновая кислота
В раствор коммерчески доступного 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбальдегида (0,500 г, 3,17 ммоль) в THF (10 мл) добавляли сульфаминовую кислоту (0,493 г, 5,07 ммоль) при КТ, и эту смесь охлаждали до 0°С. Добавляли раствор хлорита натрия (0,860 г, 9,51 ммоль) в воде (5 мл), и реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме, и неочищенное вещество очищали на картридже Biotage C18 (Н2О:МеОН=от 99:1 до 1:99) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,400 г, 2,3 ммоль, выход 73%). МС/ЭРИ+ 173,9 [МН]+, Rt=0,39 мин (метод А).
Промежуточное соединение АА4: 4-амино-6-хлор-Ы-метилпиримидин-5-карбоксамид
В раствор 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоновой кислоты АА3 J3 (0,030 г, 0,173 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли SOCl2 (0,251 мл, 3,457 ммоль), и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Дополнительно добавляли SOCl2 (0,251 мл, 3,457 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение еще 30 мин. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток суспендировали в DCM (3 мл). Добавляли 2 М MeNH2 в THF (0,260 мл, 0,519 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 187,0 [МН]+, Rt=0,29 мин (метод А).
Промежуточное соединение АА5: 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксамид
В суспензию 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоновой кислоты АА3 R3 (0,025 г, 0,144 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли SOCl2 (0,104 мл, 1,44 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Дополнительно добавляли SOCl2 (0,104 мл, 1,44 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток суспендировали в DCM (3 мл). Добавляли концентрированный 30%-ный водный раствор гидроксида аммония (0,200 мл, 1,54 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и неочищенное твердое вещество использовали без какой-либо дополнительной обработки и очистки в виде смеси с некоторым количеством исходного вещества. МС/ЭРИ+ 173,0 [МН]+, Rt=0,24 мин (метод А).
Промежуточное соединение АА6: 3-{4-амино-1Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
-Йод-1Н-пиразоло [3,4Щ]пиримидин-4-амин гидроксифенил)бороновую кислоту (0,896 г, 5,7 ммоль), PdCl2(dppf) (0,700 г, 0,95 ммоль) и K3PO4 (1,625 (1,00 г, 3,83 ммоль), (3-фтор-5- 102 031409 г, 7,66 ммоль) растворяли в смеси DMF (10 мл) и воды (6 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 20 ч. Смесь разбавляли EtOAc и 2 М HCl и полученную в результате суспензию фильтровали. Фазы разделяли и органический слой экстрагировали дважды 2 М HCl. Объединенные водные слои подщелачивали насыщенным водным раствором Na2CO3 до рН 10 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного вещества (считается, что выход является количественным), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС/ЭРИ' 246,2 [МН]+, Rt=0,40 мин (метод А).
Промежуточное соединение АА7: 3-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-фторфенил}-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин
В раствор неочищенного 3-{4-амино-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил}-5-фторфенола АА6 (теоретические 3,83 ммоль) в DMF (13 мл) добавляли имидазол (1,30 г, 19,15 ммоль) и третбутил(хлор)диметилсилан (2,88 г, 19,15 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NH4Cl, затем рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении; остаток очищали флэшхроматографией на силикагелевой колонке Biotage (циклогексан:EtOAc=от 50:50 до 20:80) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,220 г, 0,61 ммоль). МС/ЭРИ' 360,3 [МН]+, Rt=1,07 мин (метод А).
Промежуточное соединение S1: №(3-бром-5-фторфенил)метансульфонамид
Раствор коммерчески доступного 3-бром-5-фторанилина (0,500 г, 2,64 ммоль) в пиридине (9,4 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,265 мл, 3,43 ммоль). Полученный в результате раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество распределяли между EtOAc и водной 1н. HCl. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,543 г, 2,03 ммоль, 77% выход). МС/ЭРИ' не детектируется [МН]', Rt=0,91 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.29 (s, 1Н), 7.23-7.30 (m, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 6.99-7.06 (m, 1Н), 3.12 (s, 3Н).
Промежуточное соединение S2: 3-бром-5-фторбензол-1-сульфонилхлорид
Br
В раствор 3-бром-5-фторанилина (0,500 г, 2,63 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (0,70 мл), охлажденный в ледяной бане, добавляли концентрированную соляную кислоту (2,15 мл). Затем медленно добавляли раствор нитрита натрия (0,199 г, 2,89 ммоль) в воде (0,45 мл), поддерживая температуру около 0°С. После окончания добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 20 мин. Полученный в результате раствор медленно добавляли в свежеприготовленную смесь водного ~40%ного раствора бисульфита натрия (1,915 мл, 7,36 ммоль), хлорида меди (0,052 г, 0,526 ммоль), ледяной уксусной кислоты (5,0 мл) и концентрированной соляной кислоты (1 мл) при комнатной температуре, и эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С, дополнительно добавляли нитрит натрия (0,5 экв.), и перемешивание продолжали при к.т. в течение 1 ч. Смесь экстрагировали EtOAc и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концен трировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (0,450 г, 1,65 ммоль, выход 63%).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.54-7.58 (m, 1Н), 7.50-7.54 (m, 1Н), 7.30-7.36 (m, 1Н). Промежуточное соединение S3; 3-бром-5-фторбензол-1-сульфонамид
- 103 031409
30%-ный водный раствор NH4OH (17 мл) добавляли в раствор 3-бром-5-фторбензол-1сульфонилхлорида S2 (0,450 г, 1,65 ммоль) в диоксане (14 мл) и реакцию проводили в течение ночи при КТ. Добавляли воду и смесь экстрагировали дважды EtOAc и дважды DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,320 г, 1,26, выход 76%), которое использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ- 252,0-254,0 [М-Н]-, Rt=0,76 мин. (254,1-256,1) (метод А).
Промежуточное соединение Т1: N-[3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метансульфонамид
Смесь N-(3-бром-5-фторфенил)метансульфонамида S1 (0,100 г, 0,37 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,190 г, 0,74 ммоль), KOAc (0,145 г, 1,48 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,027 г, 0,037 ммоль) в диоксане (3,7 мл) перемешива ли при 90°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением не прозрачного продукта с примесями.
В другой колбе смесь N-(3-бром-5-фторфенил)метансульфонамида S1 (0,315 г, 1,18 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,599 г, 2,36 ммоль), ацетата калия (0,463 г, 4,72 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,086 г, 0,118 ммоль) в безводном диоксане (11,8 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток объединяли с продуктом, загрязненным примесями, полученным в порции, описанной выше. Это неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (0,438 г, 1,39 ммоль, выход 89%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.01 (s, 1Н), 7.33 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.11-7.18 (m, 1Н), 7.04-7.10 (m, 1Н), 3.02 (s, 3Н), 1.29 (s, 12 Н).
Промежуточное соединение Т2: 3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1сульфонамид
Смесь 3-бром-5-фторбензол-1-сульфонамида S3 (0,050 г, 0,197 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,100 г, 0,394 ммоль), KOAc (0,077 г, 0,788 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (14,4 мг, 0,0197 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэшхроматографией на силикагелевом (10 г) картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением продукта с примесями.
В другой колбе смесь 3-бром-5-фторбензол-1-сульфонамида S3 (0,170 г, 0,669 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,340 г, 1,338 ммоль), KOAc (0,263 г, 2,676 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,049 г, 0,0669 ммоль) в безводном диоксане (7 мл) перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч. Затем растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом (25 г) картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=90:10) с получением продукта с примесями. Две порции объединяли и очищали флэшхроматографией на силикагелевом (50 г) картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=75:25) с получением указанного в заголовке соединения (0,070 г, 0,232 ммоль, выход 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.98 (s, 1Н), 7.69-7.75 (m, 1Н), 7.56-7.62 (m, 1Н), 7.52 (s, 2Н), 1.34 (s, 12 Н).
Промежуточное соединение Т3: 3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
- 104 031409
Смесь 3-бром-5-фторанилина (0,200 г, 1,05 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,535 г, 2,11 ммоль), KOAc (0,361 г, 3,68 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,077 г, 0,105 ммоль) в диоксане (10 мл) продували N2 и нагревали в герметично закрытой пробирке при 90°С в течение ночи. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,270 г), которое использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 238,2 [МН]+, Rt=1,02 мин (метод А).
Промежуточное соединение Т4: 3-гидрокси-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
В виалу микроволнового реактора загружали 3-хлор-5-гидроксибензонитрил (0,300 г, 1,95 ммоль), Pd2(dba)3 (0,055 г, 0,06 ммоль), трициклогексилфосфин (0,066 г, 0,234 ммоль), KOAc (0,288 г, 2,93 ммоль) и бис-(пинаколато)дибор (0,546 г, 2,15 ммоль), добавляли DME (3 мл) и эту смесь продували N2 и нагревали под действием микроволнового излучения при 150°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагелевом (50 г) картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,340 г, 1,39 ммоль, выход 71%). Это соединение использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.23 (s, 1Н), 7.36-7.40 (m, 2Н), 7.24-7.28 (m, 1Н), 1.31 (s, 12 Н).
Промежуточное соединение Т5: 3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
Смесь 3-бром-5-фторбензонитрила (0,300 г, 1,5 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,762 г, 3 ммоль), KOAc (0,589 г, 6,0 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,110 г, 0,15 ммоль) в диоксане (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевом (50 г) картридже Biotage (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (0,360 г, 1,46 ммоль, выход 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.98-8.03 (m, 1Н), 7.81-7.85 (m, 1Н), 7.68-7.73 (М, 1Н), 1.33 (s, 12 Н).
Промежуточное соединение Т6: 5-[3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1Н1,2,3,4-тетразол
о'В'о и/
В раствор 3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила Т5 (0,200 г, 0,809 ммоль) в DME (1,5 мл) добавляли азидотриметилсилан (0,186 г, 1,618 ммоль) и оксид дибутилолова (0,020 г, 0,0809 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали под действием микроволнового излучения в течение 10 мин при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между Et2O и 2н. водным раствором NaOH; органическую фазу экстрагировали 2н. водным раствором NaOH, и объединенные водные слои промывали Et2O, подкисляли до рН 3-4 6н. водным раствором HCl и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,150 г, 0,517 ммоль, выход 64%).
- 105 031409 !Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.21 (s, 1Н), 7.94-8.00 (m, 1Н), 7.53-7.60 (m, 1Н), 1.35 (s, 12 Н).
Промежуточное соединение U1: трет-бутил-4-(2-{1-[(6-амино-5-цианопиримидин-4ил)амино]этил}индолизин-3 -ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксилат
В раствор трет-бутил-4-[2-( 1 -аминоэтил)индолизин-3 -ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 карбоксилата Q7 (0,039 г, 0,11 ммоль) в t-BuOH (1,5 мл) добавляли 4-амино-6-хлорпиримидин-5карбонитрил (0,017 г, 0,11 ммоль), затем добавляли DIPEA (0,038 мл, 0,22 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество распределяли между смесью DCM/MeOH » 4/1 и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексан до циклогексан:AcOEt=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,045 г, 0,098 ммоль, выход 89%). МС/ЭРИ+ 460,4 [МН]+, Rt=1,14 мин (метод А).
Промежуточное соединение U2: 4-амино-6-({1-[3-(3-{[трис-(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1-ин-1ил)индолизин-2 -ил] этил}амино)пиримидин-5 -карбонитрил
Получали аналогично промежуточному соединению U1, используя 1-[3-(3-{[трис-(пропан-2ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил}индолизин-2-ил]этан-1-амин Q9 (0,089 г, 0,24 ммоль) и 4-амино-6хлорпиримидин-5-карбонитрил (0,037 г, 0,24 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=85:25), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,062 г, 0,13 ммоль, выход 53%). МС/ЭРИ+ 489,4 [МН]+, Rt=1,61 мин (метод А).
Промежуточное соединение V: 4-Н-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-5-(3-{[трис(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1 -ин-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин
В раствор 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амина Q2 (0,052 г, 0,22 ммоль) в n-BuOH (3 мл) добавляли 6-хлор-5-(3-{[трис-(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил)пиримидин-4-амин АА2 J2 (0,075 г, 0,22 ммоль), затем добавляли DIPEA (0,077 мл, 0,44 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 48 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество распределяли между DCM и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=70:30), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,057 г, 0,106 ммоль, выход 48%). МС/ЭРИ+ 541,4[МН]+, Rt=1,16 мин (метод А).
Промежуточное соединение W1: 3-йод-1-[1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-4 -амин
- 106 031409
В смесь 1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этан-1-ола М1 (0,190 г, 0,80 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло [3,4d]пиримидин-4-амина (0,252 г, 0,96 ммоль) и PPh3 (0,273 г, 1,04 ммоль) в сухом THF (9 мл) по каплям добавляли раствор DIAD (0,19 мл, 0,96 ммоль) в THF (5 мл) при КТ и эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,110 г, 0,23 ммоль, выход 29%). МС/ЭРИ+ 481,2 [МН]+, Rt 1,17 мин (метод А).
Промежуточное соединение W2: 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил)-1Нпиразоло [3,4Д]пиримидин-4-амин
В смесь 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-ола М2 (1,02 г, 4,28 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло [3,4Д]пиримидин-4-амина (1,34 г, 5,14 ммоль) и PPh3 (1,46 г, 5,56 ммоль) в сухом THF (70 мл) по каплям добавляли раствор DIAD (1,01 мл, 5,14 ммоль) в THF (10 мл) при к.т., и эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:EtOA=95:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,950 г, 1,97 ммоль, выход 46%). МС/ЭРИ+ 482,1 [МН]+, Rt 0,81 мин (метод А).
Промежуточное соединение пиразоло [3,4Д]пиримидин-4-амин
W3: 1-{1-[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]этил}-3-йод-1Н-
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с 1-[3-(2-фторфенил)индолизин-2ил]этан-1-ола М3 (0,171 г, 0,669 ммоль), перемешивая при КТ в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (циклогексан:EtOAc=от 95:5 до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,114 г,). МС/ЭРИ+ 499,2 [МН]+, Rt 1,11 мин (метод А).
Промежуточное соединение W4: 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4Д]пиримидин-4-амин
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с 1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин2-ил]этан-1-ола М6 (0,300 г, 1,26 ммоль), перемешивая при КТ в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном силикагелем-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH 98:2), с получением указанного в заголовке соединения (0,216 г, 0,45 ммоль, выход 36%). МС/ЭРИ+ 482,2 [МН]+, Rt 0,64 мин (метод А).
Промежуточное соединение W5: 3-йод-1-{1-[6-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4Д]пиримидин-4-амин
- 107 031409
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с 1-[6-метил-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-ил]этан-1-ола М7 (0,092 г, 0,36 ммоль), перемешивая при КТ в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (0,130 г). МС/ЭРИ+ 496,2 [МН]+, Rt 0,89 мин (метод А).
Промежуточное соединение W6: 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)-6-(трифторметил)индолизин-2ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амин
соединению W1, начиная с 1-[3-(пиридин-2-ил)-6Получали аналогично промежуточному (трифторметил)индолизин-2-ил]этан-1-ола М8 (0,145 г, 0,473 ммоль), перемешивая при КТ в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2). Остаток очищали на SCX картридже (1 г), промывая МеОН, и продукт элюировали 1 М аммиаком в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (0,085 г, 0,155 ммоль, выход 33%). МС/ЭРИ+ 550,1 [МН]+, Rt 1,13 мин (метод А).
Промежуточное соединение W7: 3-йод-1-{1-[1-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил)-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с [1-[1-метил-3-(пиридин-2ил)индолизин-2-ил]этан-1-ола М10 (0,052 г, 0,21 ммоль), перемешивая при КТ в течение ночи, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 60:40), с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,106 г). МС/ЭРИ+ 496,2 [МН]+, Rt 0,81 мин (метод А).
Промежуточное соединение W8: 3-йод-1-(1-{3-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2ил}этил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с 1-{3-[5-(морфолин-4илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-ил}этан-1-ола М11 (0,324 г, 0,94 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-4-амина (0,319 г, 1,22 ммоль), PPh3 (0,370 г, 1,41 ммоль) и DIAD (0,252 мл, 1,22 ммоль), перемешивая при КТ в течение 4 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:EtOA=90:10), с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,325 г). МС/ЭРИ+ 586,2 [МН]+, Rt 1,24 мин (метод С).
Промежуточное соединение W9: 3-йод-1-(1-{3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]индолизин-2
- 108 031409 ил}этил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-амин
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с 1-{3-[4-(морфолин-4илметил)фенил]индолизин-2-ил}этан-1-ола М12 (0,203 г, 0,60 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амина (0,203 г, 0,78 ммоль), PPh3 (0,236 г, 0,90 ммоль) и DIAD (0,153 мл, 0,78 ммоль), перемешивая при КТ в течение 4 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:EtOA=90:10), с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,320 г). МС/ЭРИ+ 580,3 [МН]+, Rt 0,66 мин (метод А).
Промежуточное соединение W10: 1-[1-(3-{4-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)этил]-3-
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с 1-(3-{4[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)этан-1-ола М13 (0,186 г, 0,63 ммоль), 3-йод-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (0,214 г, 0,82 ммоль), PPh3 (0,248 г, 0,94 ммоль) и DIAD (0,161 мл, 0,82 ммоль), перемешивая при к.т. в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже, упакованном диоксидом кремния-NH (5 г) (от DCM до смеси DCM:EtOA=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,188 г). МС/ЭРИ+ 538,3 [МН]+, Rt 0,66 мин (метод А).
Промежуточное соединение W11: 1-[1-(3-{3-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)этил]-3йод-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-амин
W1, начиная с 1-(3-{30,67 ммоль), 3-йод-1НПолучали аналогично [(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)этан-1-ола М14 (0,197 г, пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (0,227 г, 0,87 ммоль), PPh3 (0,264 г, 1,0 ммоль) и DIAD (0,171 мл, 0,87 ммоль), перемешивая при КТ в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:EtOA=90:10).
Соединение дополнительно очищали на SCX картридже (1 г), элюируя 1 М аммиаком в МеОН, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,091 г). МС/ЭРИ+ 538,3 [МН]+, Rt 1,07 мин (метод С).
W12:
Промежуточное соединение пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-амин
-йод-1-{1-[3-(1,3 -тиазол-5 -ил)индолизин-2 -ил] этил} -1НПолучали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с 1-[3-(1,3-тиазол-5-
- 109 031409 ил)индолизин-2-ил]этан-1-ола М17 (0,104 г, 0,42 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-амина (0,142 г, 0,546 ммоль), PPh3 (0,165 г, 0,63 ммоль) и DIAD (0,107 мл, 0,546 ммоль), перемешивая при КТ в течение 4 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:EtOA=90:10), и дополнительно очищали на SCX картридже, элюируя 1 М аммиаком в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,042 г, 0,086 ммоль, выход 20%). МС/ЭРИ+ 488,1 [МН]+, Rt 0,93 мин (метод А).
Промежуточное соединение W13: 1-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-1ил}этил)индолизин-3 -ил] пирролидин-2-он
Получали аналогично
W1, начиная с
1-[2-(1гидроксиэтил)индолизин-3-ил]пирролидин-2-она М18 (0,028 г, 0,11 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-4-амина (0,037 г, 0,143 ммоль), PPh3 (0,043 г, 0,165 ммоль) и DIAD (0,028 мл, 0,143 ммоль), перемешивая при КТ в течение 4 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже, упакованном диоксидом кремния-NH (5 г) (от DCM до смеси DCM:EtOA=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,034 г). МС/ЭРИ+ 488,2 [МН]+, Rt 0,80 мин (метод А).
Промежуточное соединение W14: трет-бутил-4-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-1 -ил}этил)индолизин-3 -ил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксилат
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с трет-бутил-4-[2-(1гидроксиэтил)индолизин-3-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата М16 (0,066 г, 0,19 ммоль), 3йод-1Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-амина (0,065 г, 0,247 ммоль), PPh3 (0,075 г, 0,285 ммоль) и DIAD (0,049 мл, 0,247 ммоль), перемешивая при к.т. в течение 3 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:EtOA=90:10), с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 586,3 [МН]+, Rt 1,23 мин (метод А).
Промежуточное соединение W15: 3-йод-1-{1-[7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4Щ]пиримидин-4-амин
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с 1-[7-(пиридин-2ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]этан-1-ола М21 (0,060 г, 0,25 ммоль), перемешивая при КТ в течение 16 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремнияNH (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 50:50), с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (0,060 г). МС/ЭРИ+ 483,2 [МН]+, Rt 0,65 мин (метод А).
Промежуточное соединение W16: 3-йод-1-{[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил)-1Нпиразоло [3,4Щ]пиримидин-4-амин
- 110 031409
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метанола K2 (0,060 г, 0,268 ммоль), перемешивая при КТ в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 0,043 ммоль, выход 16%). МС/ЭРИ4 468,0 [МН]+, Rt 0,79 мин (метод А).
Промежуточное соединение W17: 3-йод-1-{[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]метил}-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с [3-(пиридин-3-ил)индолизин-2ил]метанола K6 (0,120 г, 0,53 ммоль), перемешивая при КТ в течение ночи, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 50:50 до 100% EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (0,035 г, 0,075 ммоль, выход 14%). МС/ЭРИ4 468,2 [МН]4, Rt 0,71 мин (метод А).
Промежуточное соединение W18: 3-йод-1-{[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]метил}-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с [3-(пиридин-4-ил)индолизин-2ил]метанола K8 (0,070 г, 0,312 ммоль), перемешивая при КТ в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от EtOAc до смеси EtOAc:MeOH 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г, 0,118 ммоль, выход 38%). МС/ЭРИ4 468,2 [МН]4, Rt 0,57 мин (метод А).
Промежуточное соединение и соединение W19: 3-йод-1-{[7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2b] пиридазин-6 -ил] метил } - 1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4 -амин
Получали аналогично промежуточному соединению W1, начиная с [7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2ЭДпиридазин-6-ил^етанола K28 (0,050 г, 0,22 ммоль), перемешивая при КТ в течение ночи, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,026 г, 0,055 ммоль, выход 25%). МС/ЭРИ4 469,1 [МН]4, Rt 0,61 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8.71-8.78 (m, 1Н), 8.49 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 8.128.17 (m, 1Н), 7.80-7.89 (m, 1Н), 7.66-8.71 (m, 1Н), 7.20-7.26 (m, 1Н), 6.61 (dd, J=9.2, 4.4 Гц, 1Н), 6.18-6.24 (m, 3Н), 6.01 (br. s., 2Н).
Промежуточные соединения W20-34, W35a, W36a, W37-47 и W49-63, указанные в таблице, приведенной ниже, могут быть получены из подходящих промежуточных соединений, указанных ниже, по
- 111 031409 методике, аналогичной методике получения соединения W1.
Промежуточное соединение Название и молекулярная структура Реагент Аналитические данные
W20 1 -{1 Р-хлор-3 (пиридин-2ил[индолизин-2-ил]этил}-3йод-1 Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-4-амин 1 NH2 ζ00, N 0 M22 МС/ЭРИ* 516,2 [МН]*, Rt 1,02 мин (Метод А)
W21 З-йод-1 -{1 -[7-метил-З(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-4-амин 1 ΝΗι 0Ν0Α N 0 M23 МС/ЭРИ* 496,2 [МН]*, Rt 0,88 мин (Метод А)
W22 3- йод-1 -(1 -[3-(2-метилпиридин- 4- ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-4амин 1 nh2 N—< / I 00 Г0 0NJ7 \ M24 МС/ЭРИ* 496,2 [МН]*, Rt 0,63 мин (Метод А)
W23 З-йод-1 -(1 -{3-[5 -(м Орф ол и н -4илметил)пиридин-2ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин-4амин I NH2 M25 МС/ЭРИ* 581,2 [MH]*, Rt 0,61 мин (Метод A)
,N0 w 0 hr N \\ 0,
W24 1-(1-(3-(5- ! nh2 M26 МС/ЭРИ* 539,1 [MH]*, Rt 0,60
[(диметиламино)метил]пириди 0 мин (Метод А)
н-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-3- 0 ^N0~
йод-1 Н-пиразоло[3,4- Λ N
с!]пиримидин-4-амин
W25 З-йод-1 -(1-{3-[6-(морфолин-4- 1 Nhl2 M27 МС/ЭРИ* 581,4 [МН]*, Rt 0,64
илметил (пиридин-2- 00 мин (Метод А)
0 /N \.0
ил]индолизин-2-ил}этил(-1 Н- 0 ,N0
пиразоло[3,4-с!]пиримидин-4- N
амин 0
W26 З-йод-1 -(1-{3-[4-(морфолин-4- 1 r= M28 МС/ЭРИ* 581,5 [МН]*, Rt 0,62
илметил (пиридин-2- 0 0 мин (Метод А)
ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Н- ,N0*
пиразоло[3,4-0]пиримидин-4- f~ N
амин
Q
W27 1 [1-(3-(4- 1 nh2 M29 МС/ЭРИ* 539,3 [МН]*, Rt 0,59
[(ди метилам ино)метил]пириди 07 мин (Метод А)
н-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-3- —( Г0
йод-1 Н-пиразоло[3,4- N
сЦпирим идин-4-амин
W28 З-йод-1-(1-{3-[5-(пирролидин-1- I M30 МС/ЭРИ* 565,2 [МН]*, Rt 0,61
илметил (пиридин-2- 0 0 —( 10 мин (Метод А)
ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Н- 0, ^0-
пиразоло[3,4-с!]пиримидин-4- N
амин 00
- 112 031409
W29 З-йод-1-(1-(3-(5-((4метилпиперазин-1 ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин J NH2 . W4 N—\ А N Μ31 МС/ЭРИ* 594,4 [ΜΗ]*, Rt 0,58 мин (Метод А)
W30 З-йод-1-[1-(3-(6-((4метилпиперазин-1 · ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4амин 1 nh2 Ν 0^ ' о Ν \ Μ32 МС/ЭРИ* 594,4 [МН]*, Rt 0,61 мин (Метод А)
W31 З-йод-1-(1-(3-(4-((4метилпиперазин-1 · ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4амин 1 Γ2 ζΧ0 Ν 0 0 \ Μ33 МС/ЭРИ* 594,3 [МН]*, Rt 0,55 мин (Метод А)
W32 З-йод-1-(1-(3-(5[(2,2,3,3,11,11,12,12-октаметил4,10-диокса-7-аза-3,11 · дисилатридекан-7ил)метил]пиридин-2ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-сГ]пиримидин-4амин 1 ΝΗ2 Νό^Ν чХ0 Ν 0 ___/OTBS '-'Ν OTBS Μ34 МС/ЭРИ* 827,6 [МН]*, Rt 1,23 мин (Метод А)
W33 З-йод-1 -(1-(3-(3-(1 метилпирролидин-2ил)фенил]индолизин-2ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4сЦпирим идин-4-амин } ΝΗ2 ν ν—' / Μ35 МС/ЭРИ* 564,4 [МН]*, Rt 0,70 мин (Метод А)
W34 3- йод-1 -[1 -(3-(5-[2-(морфолин- 4- ил)этокси]пиридин-2ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин I νη2 0 Μ36 МС/ЭРИ* 611,1 [МН]*, Rt 0,97 мин (Метод С)
W35a З-йод-1-(1-(3-(6метоксипиридин-3ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин I Γ2 rrCM ζΧτ~\ Ν №=/ Ζ° Μ37 МС/ЭРИ* 512,0 [МН]*, Rt 1,02 мин (Метод А)
W36a З-йод-1-(1-(3-(2метоксипиридин-4ил)индолизин-2-ил]этил}-1 Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-4· амин I νη2 ο^Ν \ Μ38 МС/ЭРИ* 512,3 [МН]*, Rt 1,03 мин (Метод А)
W37 2-[2-(1-(4-амино-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-1 · ил}этил)индолизин-3ип]бензонитрил ! ΝΗ2 νη5 ι ζ>----( \ Μ39 МС/ЭРИ* 506,2 [МН]*, Rt 1,06 и 1,09 мин (смесь изомеров) (Метод А)
- 113 031409
W38 З-йод-1 -(1 -{3-[5-(морфол ин-4карбонил)пиридин-2ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4амин I nh2 n q □ M40 МС/ЭРИ4 595,2 [MH]4, Rt 0,87 мин (Метод A)
W39 2-(1 -{4-амино-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-1· ил}этил)-3-(пиридин-2ил)индолизин-1 -карбонитрил I νη2 У Ο4 Ν ό M42 МС/ЭРИ4 507,1 [MH]4, Rto,85 мин (Метод А)
W40 2-(1 -(4-амино-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-Д]пиримидин-1ил}этил)-3-{3[(диметиламино)метил]фенил} индолизин-1-карбонитрил I νη2 г λ- M43 МС/ЭРИ4 563,2 [МН]4, Rt 0,60 мин (Метод А)
W41 1-[1-(7-СЗ[(ди метилам ино)м етил] фенил} пирроло[1,2-Ь]пиридазин-8ил)этил]-3-йод-1Нпиразоло [3,4-d] пирим и дин-4амин 1 ΝΗ2 Λ Νώ^Ν 1^У===\ Ν-X -J M44 МС/ЭРИ4 539,3 [МН]4, Rt 0,59 мин (Метод А)
W42 З-йод-1 -{1 -[3-(1,3-тиазол-4ил)индолизин-2-ил]этип}-1Нпиразоло[3,4-Д]пиримидин-4амин } νη2 UkM ν Nyl M45 МС/ЭРИ* 488,1 [МН]*, Rt 0,98 мин (Метод А)
W43 З-йод-1 -(1 -{3-[2-(морфолин-4илметил)-1,3-тиазол -4ил]индолизин-2-ил}этил)-1Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-4амин 1 ΝΗΙ2 ' X—( \ Nyf Г Q M46 МС/ЭРИ4 587.2 [МН]4, Rt 0.70 мин (Метод А)
W44 1 -(1-<з-[з-(диметиламино)проп-1 -ин-1 -ил]индолизин-2ил}этил)-3-йод-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4· амин 1 NH2 N X 1 —( \ ~N \ M47 МС/ЭРИ* 486,1 [МН]+, Rt 1,00 мин (Метод С)
W45 1 -[2-(1 -{4-ам ино-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-Д]пиримидин-1ил}этил)индолизин-3-ил]-4метилпиперазин-2-он I NH2 Nn-Z^n fCVA N—\ / 0^4 N « N--3 °o ^N M48 МС/ЭРИ4 517,2 [МН]4, Rt 0,78 мин (Метод С)
W46 4-[2-(1 -{4-амино-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-1ил}этил)индолизин-3-ил]-1-[2(диметиламино)этил]-1,2дигидропиридин-2-он 1 NH2 УХ-зА N_X 1 )—/ ·? M49 МС/ЭРИ* 569,3 [МН]*, Rt 0,88 мин (Метод J)
- 114 031409
W47 6-(2-(144-амино-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1 ил}этил)индолизин-3-ил]-2-[2(пиррол идин-1 -ил)этил]-2,3дигидропиридазин-3-он I МН2 PC N 5 /~-м о Μ50 МС/ЭРИ* 596,5 [MHf, Rt 0,61 мин (Метод А)
W49 6-(2-(144-амино-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-супиримидин-1 ил}этил)индолизин-3-ил]-2-[2(морфолин-4-ил)этил]-2,3дигидропиридазин-3-он [ nh2 n θ Ω Μ52 МС/ЭРИ* 612,3 [MHf, Rt 0,61 мин (Метод А)
W50 3-йод-1-[1-(346-1244мет илпиперазин-1 ил)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин-4амин 1 νη2 rr-jA Ν N0 ry Л Μ53 МС/ЭРИ* 625,3 [МН]*, Rt 0,61 мин (Метод А)
W51 1-(1-(346-(2(диметиламино)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин-2ил)этил]-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-4амин 1 νη2 №/ J Μ54 МС/ЭРИ* 570,4 [MHf, Rt 0,61 мин (Метод А)
W52 З-йод-1-(1-(346-((1мeτилπиπepидин-4ил)окси]пиридазин-3ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4амин) I nh2 СтС N—\ 0 Р rf M55 МС/ЭРИ* 596,3 [MH]*, Rt 0,63 мин (Метод A)
W53 3-йод-1-[14346-[241метилпиперидин-4ил)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4амин I nh2 n tfA N-/ Л M56 МС/ЭРИ* 624,4 (MH]*, Rt 0,65 мин (Метод А)
W54 З-йод-141 -[3-(морфолин-4илметил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4с!]пиримидин-4-амин I nh2 ζΧ/Α N 0 M57 МС/ЭРИ* 504,3 [МН]*, Rt 1,05 мин (Метод С)
- 115 031409
W55 З-йод-1 -{1 -[3-({2-метил-2,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил}метил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-4-амин 1 NHz -Xx-jx N—К _ / 1 —( hX -A M58 МС/ЭРИ* 585,3 [MH]*, Rt 1,41 мин (Метод J)
W56 трет-бутил-9-{[2-(1 -{4-ам ино-3йод-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1ил}этил)индолизин-3ил]метил}-3,9диазаспиро[5.5]ундекан-3карбоксилат I nh2 1 z)—( Boc M59 МС/ЭРИ 671,5 [MH], Rt 1,51 мин (Метод J)
W57 трет-бутил-2-{[2-(1 -{4-ам ино-3йод-1 Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1ил)этил)индолизин-3ил]метил}-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат 1 NH2 nu5 N |—NZ Всю M60 МС/ЭРИ 643,4 [MH], Rt 1,36 мин (Метод J)
W58 трет-бутил (3aR,6aS)-5-{[2-(1-{4амино-З-йод-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-1ил}этил)индолизин-3ил]метил}октагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбоксилат 1 NH, 1 />—( VX \ A N—/ H Bocz M61 МС/ЭРИ 629,4 [МН], Rt 1,30 мин (Метод С)
W59 2-(1 -(4-амино-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 ил}этил)-3-(морфолин-4илметил)индолизин-1карбонитрил 1 NH2 /cn ήΛ CGM N M62 МС/ЭРИ 529,3 [МН], Rt 0,58 мин (Метод А)
W60 1-(1-(341-(2(диметиламино)этил]-1Нпиразол-3-ил}индолизин-2ил}этил]-3-йод-1 Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин 1 NH, An Ν' 1 M63 МС/ЭРИ* 542,3 [МН]*, Rt 0,62 мин (Метод А)
W61 З-йод-1-[14341-[244метилпи перазин-1 -ил)этил]1 Н-пиразол-3-ил}индолизин-2ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-4-амин 1 Nl+ ζΧΜ N An 0 X M64 МС/ЭРИ* 597,4 [МН]*, Rt 0,63 мин (Метод А)
W62 3-йод-1-[1-(341-[2(2,2,3,3,11,11,12,12-октаметил4,10 -диокса -7-аза-3,11 дисилатридекан-7-ил)этил]-1 Нпиразол-3-ил}индолизин-2ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4с!]пиримидин-4-амин 1 NHz N—\ __/ 1 />—( hr /^N N'VOTBS T6SO M65 МС/ЭРИ 830,6 [МН], Rt 1,21 мин (Метод А)
- 116 031409
W63
3- й од-1 -[1 -<3-{1 -[2-(морфолин-
4- ил)этил]-1 Н-пиразол-3ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-с1] п ири ми ди н-4амин
М66
МС/ЭР1/Г 584,5 [МН]*, Rt 0,66 мин (Метод А)
Промежуточное соединение W35: 5-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил}этил)индолизин-3 -ил] -1- [2-(морфолин-4 -ил)этил] -1,2 -дигидропиридин-2 -он
Стадия 1: 5-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил}этил)индолизин-3ил]пиридин-2-ол W35b
Йодтриметилсилан (0,583 мл, 4,1 ммоль) добавляли в раствор 3-йод-1-{1-[3-(6-метоксипиридин-3ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W35a (0,210 г, 0,41 ммоль) в сухом ацетонитриле (8,3 мл), и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Затем при этой температуре добавляли МеОН (8,3 мл), и перемешивание проводили в течение еще 15 мин. После охлаждения до КТ смесь разбавляли DCM и промывали водным раствором Na2S2O5 и затем рассолом. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже SNAP C18 (H2O:MeCN=OT 95:5 + 0,1% НСООН до H2O:MeCN=50:50 + 0,1% НСООН) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,144 г, 0,28 ммоль, выход 68%). МС/ЭРИ4 498,3 [МН]+, Rt 0,79 мин (метод А).
Стадия 2: 5-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил}этил)индолизин-3-ил]-1-[2(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он W35.
В раствор 5-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил}этил)индолизин-3ил]пиридин-2-ола W35b (0,144 г, 0,28 ммоль) в ацетоне (2,5 мл) добавляли K2CO3 (0,178 г, 1,28 ммоль) и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,155 г, 0,83 ммоль) и полученную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Добавляли воду, и эту смесь экстрагировали смесью DCM/MeOH 4/1. Объединенные органические слои концентрировали, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного полутвердого вещества (0,069 г). МС/ЭРИ4 611,4 [МН]4, Rt 0,62 мин (метод А).
Промежуточное соединение W36: 4-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил}этил)индолизин-3 -ил] -1- [2-(морфолин-4 -ил)этил] -1,2 -дигидропиридин-2 -он
Стадия
1:
4-[2-( 1-{4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил}этил)индолизин-3 - 117 031409 ил]пиридин-2-ол W36b
соединению W35b, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(2Получали аналогично промежуточному метоксипиридин-4-ил}индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W36a (1,27 г), при 60°С в течение 3 ч с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,09 г, 2,19 ммоль), которое использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 498,3 [МН]+, Rt 0,77 мин (метод А).
Стадия 2: 4-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил}этил)индолизин-3-ил]-1-[2(морфолин-4 -ил)этил] -1,2 -дигидропиридин-2 -он W36.
Получали аналогично промежуточному соединению W35, стадия 2, начиная с 4-[2-(1-{4-амино-3йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил}этил)индолизин-3-ил]пиридин-2-ола W36b (1,09 г, 2,19 ммоль) и гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина (1,21 г, 6,52 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже SNAP C18 (от H2O:MeCN=95:5 с 0,1% НСООН до H2O:MeCN=50:50 с 0,1% НСООН). Ацетонитрил выпаривали, водный остаток нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали смесью DCM и МеОН 4:1. Органический слой упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного полутвердого вещества (0,380 г, 0,62 ммоль, выход 28%). МС/ЭРИ+ 611,3 [МН]+, Rt 0,61 мин (метод А).
Промежуточное соединение W48: 6-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил}этил)индолизин-3 -ил] -2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] -2,3-дигидропиридазин-3 -он
В смесь 6-[2-(1-гидроксиэтил)индолизин-3-ил]-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2,3дигидропиридазин-3-она М51 (24 мг), 3-йод-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-амина (16,4 мг, 0,094 ммоль) и PPh3 (28,1 мг, 0,10 ммоль) в сухом THF (1 мл) по каплям добавляли DIAD (0,01 мл, 0,05 ммоль) при КТ, и эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Дополнительно по каплям добавляли DIAD (0,01 мл, 0,05 ммоль) при КТ, и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. После этого добавляли PPh3 (10 мг, 0,038 ммоль), затем добавляли DIAD (0,01 мл, 0,05 ммоль) и эту смесь перемешивали при КТ в течение еще 30 мин. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения (24,5 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 625,4 [МН]+, Rt 0,60 мин (метод А).
Промежуточное соединение X: трет-бутил-4-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Нпиразоло [3,4Щ|пиримидин-1 -ил]этил}индолизин-3 -ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксилат
Смесь неочищенного трет-бутил-4-[2-( 1 -{4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 ил}этил)индолизин-3-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата W14 (0,19 ммоль), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,032 г, 0,209 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,010 г, 0,0095 ммоль), DME (7,7 мл), этанола (1,37 мл) и насыщенного водного карбоната натрия (2,60 мл) нагревали при 80°С в течение
- 118 031409
ч. Смесь распределяли между водой и DCM, водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже, упакованном диоксидом кремния-NH (5 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=94:6), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (0,021 г, 0,037 ммоль). МС/ЭРИ+ 570,5 [МН]+, Rt 1,17 мин (метод А).
Промежуточное соединение Y: трет-бутил-И-[5-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-3 -ил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамат
Смесь 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,070 г, 0,145 ммоль), трет-бутил-4-(трибутилстаннил)тиазол-2-илкарбамата (0,142 г, 0,291 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,017 г, 0,0145 ммоль) и хлорида лития (6,15 мг, 0,145 ммоль) в диоксане (1,5 мл) продували N2 и нагревали при 100°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремнияNH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,060 г, 0,108 ммоль, выход 75%). МС/ЭРИ+ 554,4 [МН]+, Rt=0,97 мин (метод А).
Получение соединений
Пример 1: 9-[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амин
В смесь (3-фенилиндолизин-2-ил)метанола K1 (0,100 г, 0,449 ммоль), аденина (0,073 г, 0,537 ммоль) и PPh3 (0,153 г, 0,584 ммоль) в сухом THF (8 мл) по каплям добавляли раствор DIAD (0,106 мл, 0,537 ммоль) в THF (1 мл) при комнатной температуре, и эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Дополнительно добавляли PPh3 (0,059 г, 0,225 ммоль) и DIAD (0,026 мл, 0,135 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 40 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в DCM и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2). Две фракции, содержащие разные изомеры, собирали. Элюированную первой фракцию выпаривали с получением остатка, который растирали с Et2O. Полученное твердое вещество (0.040 г) дополнительно очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=10:90), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (0,032 г). МС/ЭРИ+ 341,2 [МН]+, Rt=0,76 мин (ЖХ/МС Метод А).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.11 (s, 1Н), 8.01 (d, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.53-7.63 (m, 4Н), 7.44-7.51 (m, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.17 (br. s, 2Н), 6.69-6.76 (m, 1Н), 6.51-6.59 (т, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 5.39 (s, 2Н).
Пример 2: 3-[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]-3Н-пурин-6-амин
Элюированную второй фракцию, полученную из реакционной смеси, описанной в примере 1, концентрировали и дополнительно очищали обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в кислотных условиях (метод Е), с последующим упариванием и экстракцией DCM, промывая водным нас. раствором NaHCO3, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС/ЭРИ+ 341,1 [МН]+, Rt=0,63 мин (ЖХ/МС Метод А).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.16 (s, 1Н), 7.99 (d, 1Н), 7.76-7.95 (m, 2Н), 7.72 (s, 1Н), 7.63-7.70 (m, 2Н), 7.55-7.63 (m, 2Н), 7.45-7.52 (m, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 6.69-6.76 (m, 1Н), 6.51-6.58 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 5.57 (s, 2Н).
Пример 3: 9-{[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил)-9Н-пурин-6-амин
- 119 031409
В смесь этил-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метанола K2 (0,150, 0,669 ммоль), аденина (0,117 г, 0,869 ммоль) и PPh3 (0,263 г, 1,00 ммоль) в сухом THF (12 мл) по каплям добавляли раствор DIAD (0,171 мл, 0,869 ммоль) в THF (1 мл) при к.т., и эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 100% EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,065 г). МС/ЭРИ+ 342,1 [МН]+, Rt=0,51 мин (метод А).
'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.90 (d, 1Н), 8.77 (d, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.96 (td, 1Н), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.44 (d, 1Н), 7.37 (dd, 1Н), 7.21 (s, 2Н), 6.83 (dd, 1Н), 6.65 (t, 1Н), 6.16 (s, 1Н), 5.61 (s, 2Н).
Пример 4: 9-{ [3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
F
Получали аналогично соединению примера 3, начиная с [3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метанола K3 (0,165 г, 0,684 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 100% EtOAc). Элюированный первым изомер был получен в виде не совсем белого твердого вещества (0,047 г). МС/ЭРИ+ 359,1 [МН]+, Rt=0,79 мин (метод А).
'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.12 (s, 1Н), 8.07 (d, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.58-7.66 (m, 1Н), 7.48-7.54 (m, 1Н), 7.40-7.47 (m, 2Н), 7.27-7.35 (m, 1Н), 7.20 (s, 2Н), 6.74-6.81 (m, 1Н), 6.55-6.63 (m, 1Н), 6.33 (s, 1Н), 5.43 (s, 2Н).
Пример 5: 3-{[3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-3Н-пурин-6-амин
Получали в виде минорного изомера из реакционной смеси, описанной в примере 4, и очищали обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в щелочных условиях (метод F) с получением не совсем белого твердого вещества. МС/ЭРИ+ 359,2 [МН]+, Rt=0,89 мин (метод С).
'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.23 (s, 1Н), 8.04 (d, 1Н), 7.78-7.96 (m, 2Н), 7.71 (s, 1Н), 7.58-7.68 (m, 2Н), 7.50 (d, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.30 (td, 1Н), 6.71-6.77 (m, 1Н), 6.57 (t, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 5.58 (s, 2Н).
Пример 6: 9-{[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению пример 3, начиная с [3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метанола K4 (0,150 г, 0,622 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 100% EtOAc) с последующим растиранием с Et2O с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,050 г) МС/ЭРИ+ 359,2 [МН]+, Rt=0,80 мин (метод В).
'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.10 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.64-7.75 (m, 2Н), 7.55-7.63 (m, 1Н), 7.36-7.50 (m, 3Н), 7.18 (s, 2Н), 6.77-6.82 (m, 1Н), 6.58-6.64 (m, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 5.36 (s, 2Н).
Пример 7: 9-{ [3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
- 120 031409
Получали аналогично соединению примера 3, начиная с [3-(2-метилфенил)индолизин-2ил]метанола K5 (0,150 г, 0,632 ммоль). Неочищенную смесь очищали обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в кислотных условиях (метод Е). Собранные фракции, содержащие основной продукт (более медленное соединение в условиях обращенно-фазной UPLC (ультраэффективная жидкостная хроматография) концентрировали при пониженном давлении, подщелачивали нас. водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали. Остаток дополнительно очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 10:90), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,044 г). МС/ЭРИ+ 355,2 [МН]+, Rt=0,82 мин (метод А).
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.07 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.40-7.45 (m, 3Н), 7.32-7.37 (m, 3Н),
7.14 (s, 2Н), 6.69-6.75 (m, 1Н), 6.50-6.55 (m, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 5.18-5.29 (m, 2Н), 1.88 (s, 3Н). Пример 8: 3-{ [3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-3Н-пурин-6-амин
Получали в виде минорного изомера (более быстрое соединение в условиях обращенно-фазной UPLC) в результате очистки, описанной в примере 7. Собранные фракции концентрировали при пониженном давлении, подщелачивали нас. NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток дополнительно очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,021 г). МС/ЭРИ+ 355,2 [МН]+, Rt=0,65 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.99 (s, 1Н), 7.83 (br. s., 2Н), 7.71 (s, 1Н), 7.32-7.50 (m, 6Н), 6.70-
6.77 (m, 1Н), 6.51-6.57 (m, 1Н), 6.47 (s, 1Н), 5.44 (s, 2Н), 1.89 (s, 3Н).
Пример 9: 9-(индолизин-2-илметил)-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 3, начиная с индолизин-2-илметанола K23 (0,150 г, 1,02 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), затем флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 100% EtOAc). Требовалась дополнительная очистка обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в щелочных условиях (метод G), после которой было получено указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,011 г). МС/ЭРИ+ 265,1 [МН]+, Rt=0,68 мин (метод С).
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.16 (s, 1Н), 8.14 (dd, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 7.27 (d, 1Н), 7.14 (br. s, 2Н), 6.59-6.62 (m, 1Н), 6.44 (t, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 5.36 (s, 2Н).
Пример 10: 9-[(1-Фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амин
В смесь (1-фенилиндолизин-2-ил)метанола K24 (0,050 г, 0,22 ммоль), аденина (0,0356 г, 0,29 ммоль) и PPh3 (0,075 г, 0,286 ммоль) в сухом THF (4,5 мл) по каплям добавляли раствор DIAD (0,052 мл, 0,26 ммоль) в THF (1 мл) при КТ, и эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOAc=96:4). После дополнительной очистки обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в кислотных условиях (метод А) с последующей экстракцией DCM, промывая нас. водным раствором NaHCO3, было получено указанное в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,003 г). МС/ЭРИ+ 341,1 [МН]+, Rt=0.75 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.22 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.39-7.51 (m, 5Н),
- 121 031409
7.27-7.36 (m, 2Н), 7.21 (s, 2Н), 6.72-6.78 (m, 1Н), 6.54-6.59 (m, 1Н), 5.52 (s, 2Н). Пример 11: 9-{[1-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 10, начиная с [1-(3-фторфенил)индолизин-2ил]метанола K25 (0,165 г, 0,68 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (25 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2). Требовалась дополнительная очистка флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 30:70 до 100% EtOAc), после которой получили указанное в заголовке соединение (0,015 г). МС/ЭРИ4 359,1 [МН]4, Rt=0,79 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.23 (d, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.45-7.50 (m, 1Н), 7.44 (d, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 7.25-7.28 (m, 1Н), 7.19 (br. s, 2Н), 7.11 (td, 1Н), 6.75-6.81 (m, 1Н), 6.56-6.61 (m, 1Н), 5.52 (s, 2Н).
Пример 12: 9-{[1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 10, начиная с [1-(2-метилфенил)индолизин-2ил]метанола K26 (0,085 г, 0,36 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (10 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=97:3). Требовалась дополнительная очистка флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремнияNH (циклогексан:EtOAc=от 30:70 до 100% EtOAc), после которой получили указанное в заголовке соединение (0,007 г). МС/ЭРИ4 355,2 [МН]4, Rt=0,77 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.24 (d, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.15-7.35 (m, 6Н), 6.88 (d, 1Н), 6.64-6.70 (m, 1Н), 6.52-6.57 (m, 1Н), 5.19-5.34 (m, 2Н), 1.99 (s, 3Н).
Пример 13: Н-[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амин
В раствор (3-фенилиндолизин-2-ил)метанамина Р1 (0,070 г, 0,315 ммоль) в t-BuOH (4 мл) добавляли 6-бромпурин (0,063 г, 0,315 ммоль), затем добавляли DIPEA (0,110 мл, 0,630 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество распределяли между смесью DCM/MeOH » 3/1 и водой; органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли под вакуумом, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,067 г). МС/ЭРИ4 341,1 [МН]4, Rt=0,76 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.06-13.46 (m, 1Н), 8.15-8.18 (m, 1Н), 8.08-8.10 (m, 1Н), 8.04 (d, 1Н), 7.77-7.98 (m, 1Н), 7.59-7.64 (m, 2Н), 7.53-7.59 (m, 2Н), 7.37-7.46 (m, 2Н), 6.67-6.71 (m, 1Н), 6.48-6.54 (m, 2Н), 4.63-4.88 (m, 2Н).
Пример 14: N-{ [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин n^'nh
Получали аналогично соединению примера 13, начиная с [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метанамина Р2 (0,103 г, 0,461 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 5 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,110 г). МС/ЭРИ4 342,2 [МН]4, Rt=0,56 мин (метод В).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.81 (br. s., 1Н), 9.04 (d, 1Н), 8.73-8.78 (m, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.12
- 122 031409 (s, 1Н), 8.06 (br. s., 1Н), 7.95 (td, 1Н), 7.78 (d, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.30-7.38 (m, 1Н), 6.79-6.86 (m, 1Н), 6.606.67 (m, 1Н), 6.54 (s, 1Н), 4.97 (br. s., 2Н).
Пример 15: М-([3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил)-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 13, начиная с [3-(3-фторфенил)индолизин-2ил]метанамина Р3 (0,100 г, 0,416 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 4 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,087 г). МС/ЭРИ+ 359,2 [МН]+, Rt=0,85 мин (метод В).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.80 (br. s., 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.06-8.15 (m, 2Н), 7.96 (br. s., 1Н), 7.50-7.66 (m, 2Н), 7.38-7.50 (m, 2Н), 7.23-7.32 (m, 1Н), 6.69-6.77 (m, 1Н), 6.50-6.60 (m, 2Н), 4.79 (br. s., 2H).
Пример 16: №([3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метил)-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 13, начиная с [3-(2-фторфенил)индолизин-2ил]метанамина Р4 (0,115 г, 0,476 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,115 г) МС/ЭРИ+ 359,1 [МН]+, Rt=0,77 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.79 (br. s., 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.89 (br. s., 1Н), 7.65-
7.77 (m, 2Н), 7.51-7.61 (m, 1Н), 7.35-7.50 (m, 3Н), 6.72-7.79 (m, 1Н), 6.52-6.61 (m, 2Н), 4.73 (br. s., 2H).
Пример 17: №[(1-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 13, начиная с (1-фенилиндолизин-2-ил)метанамина Р6 (0,050 г, 0,224 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 6 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=94:6), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,030 г). МС/ЭРИ+ 341,1 [МН]+, Rt=0,77 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.85 (br. s., 1Н), 8.24 (d, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.97 (br. s, 1Н), 7.50-7.55 (m, 3Н), 7.41-7.49 (m, 3Н), 7.25-7.33 (m, 1Н), 6.68-6.75 (m, 1Н), 6.50-6.55 (m, 1Н), 4.86 (br. s., 2Н).
Пример 18: №{[1-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 13, начиная с [1-(3-фторфенил)индолизин-2ил]метанамина Р7 (0,074 г, 0,31 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 3 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=97:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,044 г). МС/ЭРИ+ 359,1 [МН]+, Rt=0,82 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.92 (br. s., 1Н), 7.93-8.37 (m, 4Н), 7.41-7.57 (m, 3Н), 7.26-7.40 (m, 2Н), 7.05-7.14 (m, 1Н), 6.70-6.81 (m, 1Н), 6.50-6.61 (m, 1Н), 4.74-4.97 (m, 2Н).
- 123 031409
Пример 19: Ы-{[1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 13, начиная с [1-(2-метилфенил)индолизин-2ил]метанамина Р8 (0,047 г, 0,20 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 5 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества в виде смеси изомеров (0,040 г). МС/ЭРИ+ 355,2 [МН]+, Rt=0,96 мин (метод С).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11.91-12.94 (m, 1Н), 8.02-8.30 (m, 3Н), 7.74-7.89 (m, 1Н), 7.46-
7.71 (m, 1Н), 7.15-7.40 (m, 4Н), 6.83-6.94 (m, 1Н), 6.58-6.70 (m, 1Н), 6.44-6.57 (m, 1Н), 4.45-4.72 (m, 2Н), 2.08-2.14 (m, 3Н).
Пример 20: №{[1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил)-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 13, начиная с [1-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метанамина Р9 (0,044 г, 0,20 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 6 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,025 г). МС/ЭРИ+ 342,1 [МН]+, Rt=0,43 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.97 (br. s., 1Н), 8.70 (d, 1Н), 8.03-8.41 (m, 4Н), 7.93 (d, 1Н), 7.86 (t, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.56 (br. s., 1Н), 7.20-7.26 (m, 1Н), 6.84-6.93 (m, 1Н), 6.59-6.67 (m, 1Н), 5.00 (br. s., 2Н).
Пример 21: №(индолизин-2-илметил)-9Н-пурин-6-амин
Получали аналогично соединению примера 13, начиная с индолизин-2-илметанамина Р10 (0,065 г, 0,44 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,057 г). МС/ЭРИ+ 264,9 [МН]+, Rt=0,66 мин (метод С).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.79 (br. s., 1Н), 8.14-8.28 (m, 2Н), 8.11 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.31 (d, 1Н), 6.58-6.66 (m, 1Н), 6.41-6.49 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.77 (br. s., 2Н).
Пример 22: 4-амино-6-{ [(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]амино}пиримидин-5-карбонитрил
В раствор (3-фенилиндолизин-2-ил)метанамина Р1 (0,076 г, 0,342 ммоль) в t-BuOH (4 мл) добавляли 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил (0,053 г, 0,342 ммоль), затем добавляли DIPEA (0,119 мл, 0,742 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество распределяли между DCM и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 60:40), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (0,065 г). МС/ЭРИ+ 341,1 [МН]+, Rt=0,99 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.01-8.05 (m, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.76 (t, 1Н), 7.53-7.61 (m, 4Н), 7.40-7.48 (m, 2Н), 7.21 (br. s., 2Н), 6.67-6.75 (m, 1Н), 6.49-6.55 (m, 1Н), 6.47 (s, 1Н), 4.63 (d, 2Н).
Пример 23: 4-амино-6-({ [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
- 124 031409
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метанамина Р2 (0,097 г, 0,434 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,120 г). МС/ЭРИ+ 342,2 [МН]+, Rt=0,58 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.96 (d, 1Н), 8.71-8.78 (m, 1Н), 7.98-8.06 (m, 2Н), 7.95 (td, 1Н),
7.72 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.32-7.37 (m, 1Н), 7.25 (br. s., 2Н), 6.81-6.87 (m, 1Н), 6.61-6.67 (m, 1Н), 6.48 (s, 1Н), 4.79 (d, 2Н).
Пример 24: 4-амино-6-({ [3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
F
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с [3-(3-фторфенил)индолизин-2ил]метанамина Р3 (0,101 г, 0,421 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 60:40), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (0,100 г). МС/ЭРИ+ 359,2 [МН]+, Rt=1,01 мин (метод В).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.07 (d, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.80 (t, 1Н), 7.55-7.64 (m, 1Н), 7.39-7.51 (m, 3Н), 7.24-7.31 (т, 1Н), 7.22 (br. s., 2Н), 6.71-6.78 (m, 1Н), 6.52-6.57 (m, 1Н), 6.49 (s, 1Н), 4.64 (d, 2Н).
Пример 25: 4-амино-6-({[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с [3-(2-фторфенил)индолизин-2ил]метанамина Р4 (0,130 г, 0,541 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,140 г). МС/ЭРИ+ 359,1 [МН]+, Rt=0,98 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.96 (s, 1Н), 7.74 (t, 1Н), 7.61-7.71 (m, 2Н), 7.51-7.60 (m, 1Н), 7.36-7.50 (m, 3Н), 7.20 (br. s., 2Н), 6.73-6.79 (m, 1Н), 6.53-6.60 (m, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 4.51-4.65 (m, 2Н).
Пример 26: 4-амино-6-({ [3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с [3-(2-метилфенил)индолизин-2ил]метанамина Р5 (0,129 г, 0,546 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,132 г). МС/ЭРИ+ 355,2 [МН]+, Rt=1,05 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.94 (s, 1Н), 7.63 (t, 1Н), 7.29-7.47 (m, 6Н), 7.17 (br. s., 2Н), 6.67-
6.73 (m, 1Н), 6.45-6.52 (m, 2Н), 4.42-4.55 (m, 2Н), 1.97 (s, 3Н).
Пример 27: 4-амино-6-{[(1-Фенилиндолизин-2-ил)метил]амино}пиримидин-5-карбонитрил
- 125 031409
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с (1-фенилиндолизин-2-ил)метанамина Р6 (0,050 г, 0,224 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 1 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 70:30 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,037 г). МС/ЭРИ' 341,2 [МН]+, Rt=0,99 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.27 (d, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.79 (t, 1Н), 7.44-7.49 (m, 5Н), 7.39-7.43 (m, 1Н), 7.19-7.33 (m, 3Н), 6.68-6.74 (m, 1Н), 6.51-6.56 (m, 1Н), 4.72 (d, 2Н).
Пример 28: 4-амино-6-({[1-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с [1-(3-фторфенил)индолизин-2ил]метанамина Р7 (0,055 г, 0,23 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=99,5:0,5), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,033 г). МС/ЭРИ+ 359,1 [МН]+, Rt 1,02 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.30 (d, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.81 (t, 1Н), 7.43-7.53 (m, 3Н), 7.26-7.34 (m, 2Н), 7.24 (br. s, 2Н), 7.07-7.15 (m, 1Н), 6.74-6.80 (m, 1Н), 6.55-6.61 (m, 1Н), 4.73 (d, 2Н).
Пример 29: 4-амино-6-({[1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с [1-(2-метилфенил)индолизин-2ил]метанамина Р8 (0,046 г, 0,19 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,024 г). МС/ЭрИ+ 355,2 [МН]+, Rt 0,96 мин (метод С).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.23-8.29 (m, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.59 (t, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 7.22-7.30 (m, 3Н), 7.19 (br. s., 2Н), 6.87 (d, 1Н), 6.60-6.67 (m, 1Н), 6.48-6.54 (m, 1Н), 4.48 (d, 2Н), 2.10 (s, 3Н).
Пример 30: 4-амино-6-({[1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с [1-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метанамина Р9 (0,044 г, 0,20 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (циклогексан:EtOAc=от 70:30 до 40:60), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневого твердого вещества (0,0416 г). МС/ЭРИ+ 342,1 [МН]+, Rt 0,49 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.61-8.71 (m, 2Н), 8.34 (d, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.81-7.92 (m, 2Н), 7.69 (d, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.19-7.32 (m, 3Н), 6.88-6.95 (m, 1Н), 6.63-6.70 (m, 1Н), 4.80 (d, 2Н).
Пример 31: 4-амино-6-[(индолизин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с индолизин-2-илметанамина Р10 (0,065 г, 0,44 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=99,9:0,1), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,040 г). МС/ЭРИ+ 265,1 [МН]+, Rt 0,78 мин (метод С).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.17-8.21 (m, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.79 (t, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.22 (br. s., 2Н), 6.60-6.66 (m, 1Н), 6.43-6.49 (m, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 4.62 (d, 2Н).
Пример 32: 4-амино-6-{[1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-карбонитрил
- 126 031409
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этан-1-амина Q1 (0,041 г, 0,174 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 60:40). Требовалась дополнительная очистка растиранием с Et2O, после которой получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,035 г). МС/ЭРИ4 355,2 [МН]4, Rt 1,05 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.88-7.94 (m, 2Н), 7.39-7.58 (т, 6Н), 7.27 (d, 1Н), 7.17 (br. s., 2Н), 6.68-6.76 (m, 2Н), 6.47-6.55 (m, 1Н), 5.44-5.54 (m, 1Н), 1.45 (d, 3H).
Пример 33: 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан1-амина Q2 (0,050 г, 0,211 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 80:20 до 30:70), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,049 г). МС/ЭРИ4 365,1 [МН]4, Rt 0,64 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.74-8.79 (m, 1Н), 8.67 (d, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.90-8.00 (m, 2Н),
7.77 (d, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.34-7.40 (m, 1Н), 7.21 (br. s., 2Н), 6.80-6.88 (m, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 6.59-6.67 (m, 1Н), 5.68-5.79 (m, 1Н), 1.39 (d, 3Н).
Пример 34: 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]этан1-амина Q3 (0,062 г,), нагревая с обратным холодильником в течение 3 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (DCM:EtOAc=от 80:20 до 30:70), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,045 г). МС/ЭРИ4 356,1 [МН]4, Rt 0,66 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.68 (d, 1Н), 8.62 (dd, 1Н), 7.93-7.98 (m, 1Н), 7.91 (d, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.52-7.58 (m, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.36 (d, 1Н), 7.15 (br. s., 2Н), 6.72-6.80 (m, 2Н), 6.50-6.57 (m, 1Н), 5.395.49 (m, 1Н), 1.49 (d, 3Н).
Пример 35: 4-амино-6-({1-[3-(пиразин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с неочищенного 1-[3-(пиразин-2ил)индолизин-2-ил]этан-1-амина Q4 (0,114 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 4 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:EtOA=30:70), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,024 г). МС/ЭрИ4 357,1 [МН]4, Rt 0,81 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.93 (d, 1Н), 8.73-8.80 (m, 2Н), 8.54 (d, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.67 (d, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.20 (br. s., 2Н), 6.86-6.93 (m, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 6.63-6.69 (m, 1Н), 5.69-5.78 (m, 1Н), 1.52 (d, 3Н).
Пример 36: 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5- 127 031409 карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этан1-амина Q10 (0,062 г, 0,261 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (DCM:EtOAc=от 80:20 до 30:70), с последующим растиранием с Et2O с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,036 г). МС/ЭРИ+ 356,1 [МН]+, Rt 0,52 мин (метод А).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.65-6.72 (m, 2Н), 8.11 (d, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.54-7.60 (m, 2Н), 7.49 (d, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.15 (br. s., 2Н), 6.74-6.83 (т, 2Н), 6.53-6.60 (m, 1Н), 5.48-5.61 (m, 1Н), 1.47 (d, 3Н).
Пример 37: 4-амино-6-({1-[3-(тиофен-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[3-(тиофен-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1амина Q11 (0,058 г), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=80:20). Требовалась дополнительная очистка обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в кислотных условиях (метод А) с последующим растворением в DCM и промыванием нас. NaHCO3, после чего получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,020 г). МС/ЭРИ+ 361,1 [МН]+, Rt 1,04 мин (метод А).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.97-8.03 (m, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.75 (dd, 1Н), 7.44-7.49 (m, 1Н), 7.26-7.30 (m, 2Н), 7.23-7.26 (m, 1Н), 7.15 (br. s., 2Н), 6.73-6.79 (m, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 6.55-6.61 (m, 1Н), 5.495.59 (m, 1Н), 1.46 (d, 3Н).
Пример 38: 4-амино-6-({1-[3-(тиофен-3-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[3-(тиофен-3-ил)индолизин-2-ил]этан-1амина Q12 (0,061 г), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (циклогексан:EtOAc=80:20). Требовалась дополнительная очистка обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в кислотных условиях (метод Е) с последующим растворением в DCM и промыванием нас. NaHCO3, после чего получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,030 г). МС/ЭРИ+ 361,1 [МН]+, Rt 1,04 мин (метод А).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.96 (s, 1Н), 7.91-7.95 (m, 1Н), 7.74-7.77 (m, 2Н), 7.45 (d, 1Н), 7.34-7.37 (m, 1Н), 7.27 (d, 1Н), 7.17 (br. s., 2Н), 6.67-6.74 (m, 2Н), 6.51-6.56 (m, 1Н), 5.48-5.58 (m, 1Н), 1.45 (d, 3Н).
Пример 39: 4-амино-6-({1-[8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этан-1-амина Q5 (0,084 г, 0,33 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), и дополнительно флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном силикагелем (10 г) (циклогексан:EtOAc=от 60:40 до 40:60), с получением указанного в заго
- 128 031409 ловке соединения (0,052 г). МС/ЭРИ+ 374,2 [МН]+, Rt 0,76 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.74-8.80 (m, 1Н), 8.48 (d, 1Н), 7.92-8.03 (m, 3Н), 7.81 (d, 1Н), 7.38-7.44 (m, 1Н), 7.23 (br. s., 2Н), 6.91 (s, 1Н), 6.68-6.75 (m, 1Н), 6.57-6.64 (m, 1Н), 5.69-5.76 (m, 1Н), 1.42 (d, 3Н).
Пример 40: 4-амино-6-({1-[5-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[5-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этан-1-амина Q13 (0,045 г, 0,18 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 2 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (циклогексанНЮЛс^т 80:20 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледного белого твердого вещества (0,036 г). МС/ЭрИ+ 370,1 [МН]+, Rt 0,91 мин (метод С).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.55-8.74 (m, 1Н), 7.50-8.02 (m, 4Н), 7.02-7.48 (m, 4Н), 6.64-6.77 (m, 2Н), 6.40 (d, 1Н), 5.31-5.43 (m, 1Н), 1.95 (s, 3Н), 1.10-1.40 (m, 3Н).
Пример 41: 4-амино-6-({1-[8-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[8-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этан-1-амина Q14 (0,050 г, 0,20 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 1 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2). Требовалась дополнительная очистка флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (циклогексан:EtOЛc=50:50), после которой получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,019 г). МС/ЭРИ+ 370,2 [МН]+, Rt 0,70 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.74-8.79 (m, 1Н), 8.51 (d, 1Н), 8.16 (d, 1Н), 7.90-8.00 (m, 2Н), 7.76 (d, 1Н), 7.35-7.40 (m, 1Н), 7.22 (br. s., 2Н), 6.72 (s, 1Н), 6.68 (d, 1Н), 6.55-6.60 (m, 1Н), 5.68-5.78 (m, 1Н), 2.40 (s, 3Н), 1.38 (d, 3Н).
Пример 42: 4-амино-6-({1-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин5-карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)индолизин-2-ил]этан-1-амина Q6 (0,033 г, 0,13 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 3 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOЛc=от 90:10 до 50:50), с последующей обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в щелочных условиях (метод F) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,0055 г). МС/ЭРИ+ 361,2 [МН]+, Rt 0,92 мин (метод С).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.98 (s, 1Н), 7.88 (d, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.14 (br. s., 2Н), 6.60-6.69 (m, 1Н), 6.46-6.56 (m, 2Н), 5.91 (br. s., 1Н), 5.53-5.63 (m, 1Н), 4.18-4.23 (m, 2Н), 3.76-3.88 (m, 2Н), 2.24-2.31 (m, 2Н), 1.50 (d, 3Н).
Пример 43: 4-амино-6-({1-[3-(пент-1-ин-1-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбонитрил
- 129 031409
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с неочищенного 1-[3-(пент-1-ин-1ил)индолизин-2-ил]этан-1-амина Q8 (0,20 ммоль) и 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрила (0,031 г, 0,20 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 3 ч, и очищали обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в щелочных условиях (метод F) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,030 г). МС/ЭРИ+ 345,3 [МН]+, Rt 1,18 мин (метод С).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.13 (d, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.21 (br. s., 2Н), 6.77-6.85 (m, 1Н), 6.68-6.76 (m, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 5.63-5.72 (m, 1Н), 2.48-2.57 (m, 2Н), 1.51-1.64 (m, 5Н), 1.02 (t, 3Н).
Пример 44: 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]пропил}амино)пиримидин-5карбонитрил
Получали аналогично соединению примера 22, начиная с 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]пропан-1-амина Q15 (0,102 г, 0,40 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 3 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (Cy:AcOEt=от 8:2 до Cy:AcOEt=1:1), с получением соединения в виде желтого твердого вещества (0,0463 г). МС/ЭРИ+ 370,2 [МН]+, Rt 0 ,73 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.76-8.80 (m, 1Н), 8.62 (d, 1Н), 8.29 (d, 1Н), 7.92-8.02 (m, 2Н), 7.86 (d, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.36-7.42 (m, 1Н), 7.20 (br. s., 2Н), 6.80-6.87 (m, 1Н), 6.69 (s, 1Н), 6.59-6.66 (m, 1Н), 5.48-5.57 (m, 1Н), 1.73-1.86 (m, 1Н), 1.53-1.67 (m, 1Н), 0.71 (t, 3Н).
Пример 45: 4-амино-6-({1-[3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрил
В раствор трет-бутил-4-(2-{1-[(6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)амино]этил}индолизин-3-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата U1 (0,045 г, 0,098 ммоль) в DCM (0,5 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (0,045 мл, 0.59 ммоль) при 0°С, и эту реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь распределяли между DCM и насыщенным водным раствором NaHCO3, и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексан до смеси циклогексан:AcOEt=50:50), с последующей обращенно-фазной флэш-хроматографией на картридже С18 (H2O:CHзCN=от 95:5 до 70:30, с 0,1% НСООН) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,0067 г). МС/ЭРИ+ 360,3 [МН]+, Rt 0,53 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.99 (s, 1Н), 7.85 (d, 1Н), 7.36 (d, 1Н), 7.08-7.27 (m, 3Н), 6.596.67 (m, 1Н), 6.47-6.53 (m, 2Н), 5.85 (br. s., 1Н), 5.51-5.62 (m, 1Н), 3.26-3.41 (m, 2Н), 2.84-2.98 (m, 2Н), 2.16 (br. s., 2Н), 1.49 (d, 3Н).
Пример 46: 4-амино-6-({1-[3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбонитрил
- 130 031409
В раствор 4-амино-6-({1-[3-(3-{ [трис-(пропан-2-ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил)индолизин-2ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила U2 (0,062 г, 0,13 ммоль) в THF (0,65 мл) добавляли 1 М фторид тетрабутиламмония в THF (0,14 мл, 0,14 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали DCM и объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,017 г). МС/ЭРИ' 333,2 [МН]+, Rt 0,83 мин (метод С).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.20 (d, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.20 (br. s., 2Н), 6.81-6.89 (m, 1Н), 6.71-6.78 (m, 1Н), 6.45 (s, 1Н), 5.60-5.72 (m, 1Н), 5.33 (t, 1Н), 4.38-4.50 (m, 2Н), 1.54 (d, 3Н).
Пример карбальдегид
47:
4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-
В раствор 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амина Q2 (0,150 г, 0,63 ммоль) в t-BuOH (6,7 мл) добавляли 4-амино-6-хлор-5-пиримидинкарбальдегид (0,100 г, 0,63 ммоль), затем добавляли DIPEA (0,219 мл, 1,26 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=99:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,106 г). МС/ЭРИ'
359,1 [МН]+, Rt 0,61 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.01 (s, 1Н), 9.38 (d, 1Н), 8.69-8.79 (m, 2Н), 7.96 (s, 1Н), 7.90 (td, 1Н), 7.46-7.75 (m, 4Н), 7.30-7.36 (m, 1Н), 6.82-6.90 (m, 1Н), 6.60-6.70 (m, 2Н), 5.68-5.77 (m, 1Н), 1.52 (d, 3Н).
Пример 48: 5-бром-4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиримидин-4,6-диамин
Получали аналогично соединению примера 47, начиная с 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан1-амина Q2 (0,171 г, 0,72 ммоль) и 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амина (0,150 г, 0,72 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 6 суток, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=99,5:0,5), с последующей флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 90:10 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,144 г). МС/ЭРИ+ 408,9-410,9 [МН]+, Rt 0,63 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.73-7.77 (m, 1Н), 8.67 (d, 1Н), 7.92 (td, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.32-7.37 (m, 1Н), 6.77-6.86 (m, 2Н), 6.68 (s, 1Н), 6.57-6.64 (m, 1Н), 6.43 (br. s., 2Н), 5.585.68 (m, 1Н), 1.40 (d, 3Н).
Пример 49: 4-Н-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-5-(трифторметил)пиримидин-4,6 диамин
- 131 031409
Получали аналогично соединению примера 47, начиная с 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан1-амина Q2 (0,036 г, 0,15 ммоль) и 6-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (полученного по методике, описанной в патентной заявке WO2011/146882) (0,030 г, 0,15 ммоль), нагревая с обратным холодильником в течение 10 ч, и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (циклогексан:EtOAc=70:30). Требовалась дополнительная очистка флэшхроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=99:1), после которой получили указанное в заголовке соединение (0,007 г). МС/ЭРИ+ 399,2 [МН]+, Rt 0,74 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.64-8.73 (m, 2Н), 7.90-7.96 (m, 2Н), 7.74 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.33-7.39 (m, 1Н), 7.01-7.07 (m, 1Н), 6.80-6.86 (m, 1Н), 6.69 (br. s., 2Н), 6.59-6.66 (m, 2Н), 5.76-5.85 (m, 1Н), 1.37 (d, 3Н).
Пример 50: 5-метил-4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиримидин-4,6-диамин
В раствор 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амина Q2 (0,100 г, 0,42 ммоль) в t-BuOH (4,5 мл) добавляли 6-хлор-5-метилпиримидин-4-амин (0,060 г, 0,42 ммоль), затем добавляли DIPEA (0,146 мл, 0,84 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Дополнительно добавляли 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин Q2 (0,100 г, 0,42 ммоль) в течение 48 ч, нагревая с обратным холодильником. Растворитель удаляли и неочищенное вещество растворяли в n-BuOH (4,5 мл), добавляли DIPEA (0,146 мл, 0,84 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 10 суток.
Проводили дополнительный эксперимент: в раствор 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1амина Q2 (0,059 г, 0,25 ммоль) в n-BuOH (2,7 мл) добавляли 6-хлор-5-метилпиримидин-4-амин (0,036 г, 0,25 ммоль), затем добавляли DIPEA (0,087 мл, 0,50 ммоль) и полученную смесь нагревали под действием микроволнового излучения в течение 2 ч при 120°С и в течение 2 ч при 150°С. Затем смесь нагревали в термических условиях при 130°С в течение 24 ч. Дополнительно добавляли 1-[3-(пиридин-2ил)индолизин-2-ил]этан-1-амин Q2 (0,059 г, 0,25 ммоль) в течение 10 суток, продолжая нагревание при 130°С.
Две реакционные смеси объединяли, растворитель удаляли, и неочищенное вещество распределяли между смесью DCM/MeOH » 4/1 и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (циклогексан:EtOAc=от 50:50 до 40:60). Проводили две дополнительные очистки флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества (0,0207 г). МС/ЭРИ+ 345,2 [МН]+, Rt 0,56 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.78 (d, 1Н), 8.69-8.74 (m, 1Н), 7.80-7.92 (m, 2Н), 7.77 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.27-7.35 (m, 1Н), 6.76-6.83 (m, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 6.54-6.61 (m, 1Н), 6.24-6.33 (m, 1Н), 5.85 (br. s., 2Н), 5.60-5.70 (m, 1Н), 1.80 (s, 3Н), 1.41 (d, 3Н).
Пример 51: 4-амино-И-метил-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбоксамид \
NH
В суспензию 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амина Q2 (0,040 г, 0,172 ммоль) и неочи- 132 031409 щенного 4-амино-6-хлор-И-метилпиримидин-5-карбоксамида АА4 (0,173 ммоль) в t-BuOH (3 мл) добавляли DIPEA (0,090 мл, 0,516 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Дополнительно добавляли DIPEA (0,090 мл, 0,516 ммоль), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 100 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество распределяли между DCM и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремнияNH (DCM:EtOAc=от 80:20 до 100% EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного твердого вещества (0,010 г). МС/ЭРИ+ 388,3 [МН]+, Rt 0,55 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.79 (d, 1Н), 8.74 (d, 1Н), 7.80-7.97 (m, 3Н), 7.74 (d, 1Н), 7.64 (d, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.32-7.37 (m, 1Н), 6.81-6.89 (m, 1Н), 6.57-6.68 (m, 2Н), 6.43 (s, 2Н), 5.52-5.62 (m, 1Н), 2.70 (d, 3Н), 1.45 (d, 3Н).
Пример 52: 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбоксамид
В раствор 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амина Q2 (0,034 г, 0,144 ммоль) в t-BuOH (1,6 мл) добавляли неочищенный 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксамид АА5 (содержащий 4-амино-6хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (0,144 ммоль)), затем добавляли DIPEA (0,050 мл, 0,29 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество распределяли между смесью DCM/MeOH » 4/1 и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали полупрепаративной MDAP в кислотных условиях (метод B) с получением двух фракций. Элюированная первой фракция представляла собой указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,0055 г). МС/ЭРИ+ 374,1 [МН]+, Rt 0,50 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.79 (d, 1Н), 8.73 (d, 1Н), 7.86-7.97 (m, 3Н), 7.64 (d, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.40 (s, 2Н), 7.31-7.36 (m, 1Н), 6.81-6.87 (m, 1Н), 6.59-6.67 (m, 2Н), 6.49 (s, 2Н), 5.51-6.60 (m, 1Н), 1.46 (d, 3Н).
Пример 53: 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбоновая кислота формиат
Вторую фракцию, элюированную в результате очистки реакционной смеси, описанной в примере 52, полупрепаративной MDAP в кислотных условиях (метод B), упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,0035 г) МС/ЭРИ+ 375,1 [МН]+, Rt 0,63 мин (метод А).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 13.27 (br. s, 1Н), 9.98 (br. s, 1Н), 8.80 (d, 1Н), 8.72 (d, 1Н), 7.847.92 (m, 2Н), 7.62 (d, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.29-7.35 (m, 1Н), 6.80-6.87 (m, 1Н), 6.58-6.66 (m, 2Н), 7.36 (br. s, 2Н), 5.52-5.68 (m, 1Н), 1.47 (d, 3Н).
Присутствие ~31% мол. муравьиной кислоты.
Пример 54: 3-амино-И-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиразин-2-карбоксамид
Смесь 3-амино-2-пиразинкарбоновой кислоты (0,032 г, 0,232 ммоль), HOBt (0,037 г) и EDC HCl (0,053 г, 0,274 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Добавляли DIPEA (0,055 мл, 0,316 ммоль), затем добавляли раствор 1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этан-1-амина Q2 (0,050 г,
- 133 031409
0,211 ммоль) в DMF (0,5 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь распределяли между DCM и водой, и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:ЕЮЛс=80:20). Полученное вещество обрабатывали пентаном, упаривали и растирали Et2O с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,037 г). МС/ЭРИ' 359,1 [МН]+, Rt 0,81 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9.01 (d, 1Н), 8.70-8.78 (m, 2Н), 8.21 (d, 1Н), 7.97 (td, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.39-7.62 (m, 3Н), 7.34-7.39 (m, 1Н), 6.81-6.87 (m, 1Н), 6.77 (s, 1Н), 6.58-6.66 (m, 1Н), 5.42-5.53 (m, 1Н), 1.52 (d, 3Н).
Пример 55: 3-амино-Ы-{[1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}пиразин-2-карбоксамид
Получали аналогично соединению примера 54, начиная с [1-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метанамина Р9 (0,086 г, 0,385 ммоль), и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от циклогексана до смеси циклогексан:EtOЛc=50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,079 г). МС/ЭРИ+ 345,1 [МН]+, Rt 0,54 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9.60 (t, 1Н), 8.65-8.71 (m, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 8.21 (d, 1Н), 7.79-7.93 (m, 3Н), 7.33-7.74 (m, 4Н), 7.19-7.25 (m, 1Н), 6.86-6.93 (m, 1Н), 6.62-6.69 (m, 1Н), 4.73 (d, 2Н).
Пример 56: [4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-ил]метанол
ОН
В раствор 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбальдегида примера 47 (0,031 г) в МеОН (0,44 мл) добавляли NaBH4 (0,005 г, 0,13 ммоль) при 0°С, и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремнияNH (от DCM до смеси DCM:MeOH=97:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого твердого вещества (0,021 г). МС/ЭРИ' 359,1 [МН]+, Rt 0,81 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.82 (d, 1Н), 8.71-8.75 (m, 1Н), 7.90 (td, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.30-7.36 (m, 1Н), 6.79-6.86 (m, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 6.57-6.64 (m, 1Н), 6.54 (d, 1Н), 5.94 (s, 2Н), 5.55-5.65 (m, 1Н), 4.94 (t, 1H), 4.30-4.44 (m, 2H), 1.45 (d, 3H).
Пример 57: 5-(морфолин-4-илметил)-4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиримидин4,6-диамин
В суспензию 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбальдегида примера 47 (0,065 г) в DCM (4 мл) добавляли морфолин (0,024 мл, 0,272 мл), затем добавляли каталитическое количество уксусной кислоты (рН » 6), и полученный в результате раствор перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Добавляли Na(OAc)3BH (0,077 г, 0,363 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным водным раствором Na2CO3. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (DCM:EtOЛc=от 70:30 до 100% EtOAc), с последующей флэш-хроматографией на картридже с диоксидом кремния-NH (DCM:MeOH=99:1). Требовалась дополнительная очистка препаративной
- 134 031409
ТСХ на диоксиде кремния-NH (DCM:MeOH=97:3), после которой получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,007 г). МС/ЭРИ+ 430,1 [МН]+, Rt 0,95 мин (метод С).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.84 (d, 1Н), 8.70-8.74 (m, 1Н), 7.84-7.90 (m, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.47-7.59 (m, 1Н), 7.28-7.34 (m, 1Н), 6.80-6.87 (m, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 6.58-6.64 (m, 1Н), 6.16 (br. s., 2Н), 5.43-5.60 (m, 1Н), 3.41-3.52 (m, 4Н), 3.31 (s, 2Н), 2.22-2.42 (m, 4Н), 1.47 (d, 3Н).
Пример 58: 5-[(1Е)-(гидроксиимино)метил]-4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил] этил } пиримидин-4,6 -диамин но,
В раствор 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбальдегида примера 47 (0,050 г) в EtOH (2 мл) добавляли пиридин (0,013 мл, 0,156 ммоль), затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,011 г, 0,156 ммоль), и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество распределяли между DCM и водой. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в CH3CN и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,024 г). МС/ЭРИ+
374,2 [МН]+, Rt 0,57 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.96 (s, 1Н), 8.80 (d, 1Н), 8.69-8.73 (m, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.41 (d, 1Н), 7.83-7.90 (m, 2Н), 7.63 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.32 (dd, 1Н), 6.80-6.90 (m, 3Н), 6.57-6.66 (m, 2Н), 5.69 (t, 1H), 1.50 (d, 3Н).
Пример 59: 3-[4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-ил]проп2-ин-1-ол
В раствор 4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-5-(3-{ [трис-(пропан-2ил)силил]окси}проп-1-ин-1-ил)пиримидин-4,6-диамина V (0,057 г, 0,10 ммоль) в THF (0,5 мл) добавляли 1 М фторид тетрабутиламмония в THF (0,110 мл, 0,110 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и загружали на SCX картридж (2 г), промывая МеОН. Продукт элюировали 1 М NH3 в МеОН, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном силикагелем (11 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,022 г). МС/ЭРИ+ 385,3 [МН]+, Rt 0,56 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.73-8.77 (m, 1Н), 8.70 (d, 1Н), 7.84-7.95 (m, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.31-7.37 (m, 1Н), 6.79-6.86 (m, 1Н), 6.58-6.72 (m, 3Н), 6.42 (br. s., 2Н), 5.59-5.71 (m, 1Н), 5.19 (t, 1Н), 4.36 (d, 2Н), 1.39 (d, 3Н).
Пример 60: 3-фенил-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4Ч]пиримидин-4амин
Смесь 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4Ч]пиримидин-4-амина W2 (0,030 г, 0,062 ммоль), фенилбороновой кислоты (8,4 мг, 0,062 ммоль) и Pd(PPh3)4 (3,6 мг, 0,0031 ммоль) в DME (4,5 мл), этанола (0,65 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (1,2 мл) перемешива
- 135 031409 ли при 80°С в течение ночи. Смесь гасили водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:EtOA=90:10), с получением указанного в заголовке соединения (8,0 мг). МС/ЭРИ+ 432,3 [МН]+, Rt 0,86 мин (метод А).
'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.70-8.74 (m, 1Н), 8.62 (dd, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.91 (td, 1Н), 7.737.77 (m, 1Н), 7.65-7.69 (m, 2Н), 7.53-7.58 (m, 2Н), 7.46-7.52 (m, 2Н), 7.33-7.38 (m, 1Н), 6.73-6.82 (m, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 6.56-6.61 (m, 1Н), 6.50 (q, 1Н), 6.09-7.13 (m, 2Н), 1.92 (d, 3Н).
Пример 61: 3 -(4-амино-1 -{1-[3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4d] пиримидин-3 -ил)фенол
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,030, 0,063 ммоль), 3-гидроксифенилбороновой кислоты (9,5 мг, 0,068 ммоль) и Pd(PPh3)4 (3,6 мг, 0,0031 ммоль) в DME (6,2 мл), EtOH (0,93 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,76 мл), нагревая при 80°С в течение 2 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремнияNH (DCM:MeOH=от 99:1 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,010 г). МС/ЭРИ+
432,3 [МН]+, Rt 0,86 мин (метод А).
'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9.73 (s, 1Н), 8.71-8.75 (m, 1Н), 8.64 (d, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.93 (td, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.31-7.40 (m, 2Н), 7.06-7.11 (m, 2Н), 6.86-6.90 (m, 1Н), 6.78-6.84 (m, 1Н), 6.69 (s, 1Н), 6.57-6.62 (m, 1Н), 6.49 (q, 1Н), 5.70-7.45 (m, 2Н), 1.92 (d, 3Н).
Пример 62: 3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,030 г, 0,063 ммоль), (3-фтор-5метоксифенил)бороновой кислоты (0,012 г, 0,069 ммоль) и Pd(PPh3)4 (4,0 мг, 0,0031 ммоль) в DME (6,3 мл), EtOH (1 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,7 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от DCM до смеси DCM:EtOA=10:90). Осуществляли дополнительную очистку обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в кислотных условиях (метод Е) с последующим упариванием и фильтрованием через картридж с диоксидом кремния-NH, элюируя смесью DCM:MeOH=95:5, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,007 г). МС/ЭРИ+ 480,3 [МН]+, Rt 0,96 мин (метод А).
'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.70-8.74 (m, 1Н), 8.61 (d, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.91 (td, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.30-7.39 (m, 1Н), 6.98-7.05 (m, 2Н), 6.90-6.99 (m, 1Н), 6.77-6.82 (m, 1Н), 6.69 (s, 1Н), 6.54-6.63 (m, 1Н), 6.53-7.30 (m, 2Н), 6.49 (q, 1Н), 3.85 (s, 3Н), 1.91 (d, 3Н).
Пример 63: Н-[3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил)фенил] ацетамид
- 136 031409
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,030 г, 0,063 ммоль), 3ацетамидофенилбороновой кислоты (0,012 г, 0,068 ммоль) и Pd(PPh3)4 (3,6 мг, 0,0031 ммоль) в DME (4,5 мл), EtOH (0,65 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,2 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения (5,0 мг). МС/ЭРИ+ 489,3 [МН]+, Rt 0,74 мин (метод А).
'|| ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.18 (s, 1Н), 8.71-8.75 (m, 1Н), 8.64 (d, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.897.97 (m, 2Н), 7.77 (d, 1Н), 7.61-7.66 (m, 1Н), 7.45-7.53 (m, 2Н), 7.33-7.40 (m, 2Н), 6.77-6.85 (m, 1Н), 6.69 (s, 1Н), 6.57-6.63 (m, 1Н), 6.51 (q, 1Н), 6.00-8.00 (m, 2Н), 2.10 (s, 3Н), 1.94 (d, 3Н).
Пример 64: [3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил)фенил] метанол
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,060 г, 0,125 ммоль), 3(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (0,023 г, 0,150 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,2 мг, 0,0062 ммоль) в DME (9 мл), EtOH (1,3 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,4 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10). Требовалась дополнительная очистка фильтрованием на SCX картридже, элюируя 1 М аммиаком в МеОН, после которой получили указанное в заголовке соединение (9,0 мг). МС/ЭРИ+ 462,3 [МН]+, Rt 0,71 мин (метод А).
'|| ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.72-9.76 (m, 1Н), 8.64 (d, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.89-7.98 (m, 1Н), 7.77 (d, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.48-7.55 (m, 3Н), 7.42-7.47 (m, 1Н), 7.33-7.40 (m, 1Н), 6.78-6.85 (m, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 6.57-6.63 (m, 1Н), 6.52 (q, 1Н), 6.00-7.18 (m, 2Н), 5.30 (t, 1Н), 4.62 (d, 2Н), 1.94 (d, 3Н).
Пример 65: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -(трифторметил)фенол
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,060 г, 0,125 ммоль), [3-гидрокси-5(трифторметил)фенил]бороновой кислоты (0,031 г, 0,150 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,2 мг, 0,0062 ммоль) в
DME (9 мл), EtOH (1,3 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,4 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=70:30). Требовалась дополнительная очистка фильтрованием на SCX картридже, элюируя 1 М аммиаком в МеОН, после которой получили указанное в заголовке соединение (0,023 г). МС/ЭРИ+ 516,0 [МН]+, Rt 0,94 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.39 (br. s., 1Н), 8.70-8.74 (m, 1Н), 8.60-8.64 (m, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.91 (td, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.30-7.40 (m, 3Н), 7.14 (s, 1Н), 6.77-6.85 (m, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 6.56-7.30 (m, 2Н), 6.57-6.63 (m, 1H), 6.52 (q, 1Н), 1.94 (d, 3Н).
Пример 66: 3-(3-фторфенил)-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-4 -амин
- 137 031409
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,060 г, 0,125 ммоль), 3-фторфенилбороновой кислоты (0,021 г, 0,150 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,2 мг, 0,0062 ммоль) в DME (9 мл), EtOH (1,3 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,4 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:2). Требовалась дополнительная очистка флэшхроматографией на картридже, упакованном диоксидом кремния-NH (DCM:EtOAc=90:10), после которой получили указанного в заголовке соединения (0,015 г). МС/ЭРИ+ 450,3 [МН]+, Rt 0,92 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.71-8.76 (m, 1Н), 8.63 (d, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.93 (td, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.57-7.64 (m, 1Н), 7.48-7.55 (m, 2Н), 7.43-7.48 (m, 1Н), 7.30-7.39 (m, 2Н), 6.78-6.84 (m, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 6.57-6.64 (m, 1Н), 6.52 (q, 1H), 6.25-7.30 (m, 2H), 1.94 (d, 3H).
Пример 67: N-[3 -(4-амино-1 -{1-[3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4d] пиримидин-3 -ил)фенил] метансульфонамид
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,060 г, 0,125 ммоль), (3метансульфонамидофенил)бороновой кислоты (0,032 г, 0,150 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,2 мг, 0,0062 ммоль) в DME (9 мл), EtOH (1,3 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,4 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5). Полученный продукт разбавляли МеОН, и осадок собирали фильтрованием. Раствор-фильтрат загружали на SCX (1 г) картридж, промывая МеОН, и продукт элюировали 1 М аммиаком в МеОН. Это вещество объединяли с собранным твердым веществом и упаривали, обрабатывали CH3CN и водой и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9 мг). МС/ЭРИ+ 535,3 [МН]+, Rt 0,77 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9.93 (Ьг. s., 1Н), 8.71-8.76 (m, 1Н), 8.63 (d, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.907.96 (m, 1Н), 7.77 (d, 1Н), 7.46-7.57 (m, 3Н), 7.42 (d, 1Н), 7.31-7.40 (m, 2Н), 6.78-6.85 (m, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 6.58-6.63 (m, 1Н), 6.51 (q, 1Н), 5.80-8.00 (m, 2Н), 3.08 (s, 3Н), 1.94 (d, 3Н).
Пример 68: 1-(1-[3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил} -3 -(пиридин-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4d] пиримидин-4 -амин
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,060 г, 0,125 ммоль), 3-пиридинилбороновой кислоты (0,018 г, 0,150 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,2 мг, 0,0062 ммоль) в DME (9 мл), EtOH (1,3 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,4 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г). МС/ЭРИ+ 433,3 [МН]+, Rt 0,65 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.83-8.85 (m, 1Н), 8.70-8.74 (m, 1Н), 8.65-8.69 (m, 1Н), 8.60-8.64 (m, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.01-8.06 (m, 1Н), 7.89-7.95 (m, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.53-7.59 (m, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.337.38 (m, 1Н), 6.77-6.83 (m, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 6.64-7.25 (m, 2Н), 6.56-6.62 (m, 1Н), 6.51 (q, 1Н), 1.93 (d, 3Н).
Пример 69: 5-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил)пиридин-3 -ол
- 138 031409
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,050 г, 0,104 ммоль), 5-(тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ола (0,028 г, 0,125 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,0 мг, 0,0052 ммоль) в DME (5 мл), EtOH (0,8 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,2 мл), нагревая при 80°С в течение 3 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=70:30), с получением указанного в заголовке соединения (0,0135 г). МС/ЭРИ+ 449,3 [МН]+, Rt 0,63 мин (метод А).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.23 (br. s., 1Н), 8.71-8.76 (m, 1Н), 8.63 (d, 1Н), 8.31 (d, 1Н), 8.16-8.27 (m, 2Н), 7.93 (td, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.34-7.42 (m, 2Н), 6.94 (br. s., 2Н), 6.79-6.85 (m, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 6.57-6.64 (m, 1Н), 6.52 (q, 1Н), 1.93 (d, 3Н).
Пример 70: 4-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -2-фторфенол
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,050 г, 0,104 ммоль), (3-фтор-4гидроксифенил)бороновой кислоты (0,019 г, 0,125 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,0 мг, 0,0052 ммоль) в DME (8 мл), EtOH (1,2 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,2 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=70:30), с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г). МС/ЭРИ+ 466,0 [МН]+, Rt 0,75 мин (метод А).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.20 (br. s., 1Н), 8.71-8.77 (m, 1Н), 8.64 (d, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.89-7.97 (m, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.24-7.44 (m, 3Н), 7.07-7.16 (m, 1Н), 6.77-6.86 (m, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 6.56-6.64 (m, 1Н), 6.44-6.53 (m, 1Н), 6.25-7.22 (m, 2Н), 1.92 (d, 3Н).
Пример 71: 5-(4-амино-1 -{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4d] пиримидин-3 -ил) -2-фторфенол
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,050 г, 0,104 ммоль), (4-фтор-3гидроксифенил)бороновой кислоты (0,019 г, 0,125 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,0 мг, 0,0052 ммоль) в DME (8 мл), EtOH (1,2 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,2 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=85:25), с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г). МС/ЭРИ+ 466,4 [МН]+, Rt 0,78 мин (метод А).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.15 (br. s., 1Н), 8.72-8.75 (m, 1Н), 8.64 (d, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.92 (td, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.22-7.40 (m, 3Н), 7.04-7.09 (m, 1Н), 6.78-6.86 (m, 1Н), 6.69 (s, 1Н), 6.576.64 (m, 1Н), 6.49 (q, 1Н), 6.00-7.60 (m, 2Н), 1.92 (d, 3Н).
Пример 72: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -хлорфенол
- 139 031409
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4Щпиримидин-4-амина W2 (0,050 г, 0,104 ммоль), (3-хлор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,021 г, 0,125 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,0 мг, 0,0052 ммоль) в DME (8 мл), EtOH (1,2 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,2 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г). МС/ЭРИ4 482,0 [МН]4, Rt 0,87 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.20 (br. s., 1Н), 8.71-8.75 (m, 1Н), 8.61-8.65 (m, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.92 (td, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.34-7.39 (m, 1Н), 7.08-7.11 (m, 1Н), 7.00-7.04 (m, 1Н), 6.896.93 (m, 1Н), 6.78-6.85 (m, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 6.57-6.64 (m, 1Н), 6.51 (q, 1Н), 6.41-7.45 (m, 2Н), 1.92 (d, 3Н).
NH2 видим нечетко: уширенный сигнал в ароматической области (2 Н).
Пример 73: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4Щпиримидин-4-амина W2 (0,060 г, 0,125 ммоль), (3сульфамоилфенил)бороновой кислоты (0,029 г, 0,144 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,9 мг, 0,0060 ммоль) в DME (12 мл), EtOH (1,8 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (3,75 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage SNAP (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г). МС/ЭРИ4 511,2 [МН]4, Rt 0,72 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.71-8.74 (m, 1Н), 8.62 (d, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 8.12-8.16 (m, 1Н), 7.89-7.97 (m, 2Н), 7.87 (d, 1Н), 7.71-7.80 (m, 2Н), 7.45-7.53 (m, 3Н), 7.33-7.40 (m, 1Н), 6.78-6.84 (m, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 6.56-6.64 (m, 1Н), 6.53 (q, 1Н), 6.40-7.33 (m, 2Н), 1.94 (d, 3Н).
Пример 74: №[3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенил] метансульфонамид
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4Щпиримидин-4-амина W2 (0,050 г, 0,104 ммоль), №[3-фтор-5-(тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамида Т1 (0,052 г, 0,166 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,0 мг, 0,0052 ммоль) в DME (5 мл), EtOH (0,8 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,2 мл), нагревая при 80°С в течение 2 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,034 г). МС/ЭРИ4 543,2 [МН]4, Rt 0,84 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.20 (br. s., 1Н), 8.70-8.73 (m, 1Н), 8.61 (d, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.91 (td, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 7.32-7.38 (m, 1Н), 7.28-7.31 (m, 1Н), 7.06-7.17 (m, 2Н), 6.77-6.83 (m, 1Н),
6.69 (s, 1Н), 6.55-6.62 (m, 1Н), 6.49 (q, 1Н), 6.40-7.53 (m, 2Н), 3.11 (s, 3Н), 1.92 (d, 3Н).
Пример 75: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторбензол-1 -сульфонамид
- 140 031409
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,050 г, 0,104 ммоль), 3-фтор-5-(тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1-сульфонамида Т2 (0,050 г, 0,145 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,0 мг, 0,0052 ммоль) в DME (5 мл), EtOH (0,8 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,2 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г). МС/ЭРИ4 529,2 [МН]4, Rt 0,79 мин. (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.70-8.74 (m, 1Н), 8.59-8.63 (m, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.96-7.99 (m, 1Н), 7.92 (td, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.63-7.70 (m, 2Н), 7.61 (s, 2Н), 7.48 (d, 1Н), 7.33-7.39 (m, 1Н), 7.07 (br. s, 2Н), 6.78-6.84 (m, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 6.56-6.62 (m, 1Н), 6.53 (q, 1Н), 1.94 (d, 3Н).
Пример 76: 3-(3-амино-5-фторфенил)-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,050 г, 0,104 ммоль), 3-фтор-5-(тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина Т3 (0,030 г, 0,125 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,0 мг, 0,0052 ммоль) в DME (5 мл), EtOH (0,8 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,2 мл), нагревая при 80°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли 3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин Т3 (10 мг) и Pd(PPh3)4 (6,0 мг, 0,0052 ммоль), и нагревание продолжали в течение 1 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (от DCM до смеси DCM:EtOA=95:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г). МС/ЭРИ4 465,3 [МН]4, Rt 0,79 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.72-8.76 (m, 1Н), 8.64 (d, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.90-7.96 (m, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.34-7.39 (m, 1Н), 6.79-6.84 (m, 1Н), 6.67-6.72 (m, 2Н), 6.57-6.63 (m, 1Н), 6.416.54 (m, 3Н), 6.25-7.32 (m, 2Н), 5.71 (s, 2Н), 1.92 (d, 3Н).
Пример 77: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -гидроксибензонитрил
Получали аналогично соединению примера 60, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,060 г, 0,125 ммоль), 3-гидрокси-5-(тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила Т4 (0,037 г, 0,150 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,2 мг, 0,0063 ммоль) в DME (9,5 мл), EtOH (2,9 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,4 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г). МС/ЭРИ4 473,3 [МН]4, Rt 0,81 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.47 (s, 1Н), 8.71-8.75 (m, 1Н), 8.63 (d, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.92 (td,
1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.44-7.47 (m, 1Н), 7.33-7.40 (m, 2Н), 7.22-7.26 (m, 1Н), 7.01 (br. s., 2Н), 6.796.85 (m, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 6.57-6.64 (m, 1Н), 6.52 (q, 1Н), 1.93 (d, 3Н).
Пример 78: 3-[3-фтор-5-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил]-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амин:аммоний 2:1
- 141 031409
-Йод-1-{1-[3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин W2 (0,100 г, 0,208 ммоль) разделяли на две порции (0,050 г, 0,104 ммоль каждая). Обе порции подвергали взаимодействию с 5-[3-фтор-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1Н-1,2,3,4-тетразолом Т6 (0,036 г, 0,125 ммоль для каждой) и Pd(PPh3)4 (6,0 мг, 0,0052 ммоль для каждой) в DME (5,0 мл для каждой), этаноле (0,8 мл для каждой) и насыщенном водном растворе карбоната натрия (1,2 мл для каждой) при 80°С в течение ночи. Добавляли воду, и смеси подкисляли до рН 5-6 1н. водным раствором HCl и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Одну порцию очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном силикагелем (10 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH 90:10 с 0,01% муравьиной кислоты). Полученное соединение смешивали с вторым неочищенным веществом и очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном силикагелем (10 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=70:30). Проводили дополнительную очистку обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в щелочных условиях (метод F) с получением указанного в заголовке соединения (7,0 мг). МС/ЭРИ+ 518,4 [МН]+, Rt 0,85 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.73 (d, 1Н), 8.62 (d, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 8.16 (t, 1Н), 7.93 (td, 1Н), 7.83-7.89 (m, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.45-7.53 (m, 2Н), 7.33-7.38 (m, 1Н), 6.76-6.83 (m, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 6.566.62 (m, 1Н), 6.53 (q, 1Н), 6.41-7.54 (m, 2Н), 1.94 (d, 3Н).
Пример 79: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенол
F
-Йод-1-{1-[3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин W2 (0,465 г, 0,96 ммоль) поровну распределяли по пяти виалам. Каждую порцию подвергали взаимодействию с (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (0,0374 г, 0,24 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,011 г, 0,0094 ммоль), DME (18,7 мл), этанолом (2,8 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (5,3 мл) при 80°С в течение ночи. Затем реакционные смеси собирали и гасили водой и в конце экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (DCM:MeOH=от 98:2 до 94:6), с получением указанного в заголовке соединения (0,265 г). МС/ЭРИ+ 466,3 [МН]+, Rt 0,81 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.17 (br. s., 1Н), 8.69-8.75 (m, 1Н), 8.59-8.65 (m, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.91 (td, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.32-7.38 (m, 1Н), 6.89-6.93 (m, 1Н), 6.77-6.89 (m, 2Н), 6.63-
6.70 (m, 2Н), 6.56-6.62 (m, 1Н), 6.49 (q, 1Н), 6.40-7.46 (m, 2Н), 1.91 (d, 3Н).
Пример 80 (энантиомер 1) и пример 81 (энантиомер 2): индивидуальные энантиомеры 3-(4-амино-1{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5-фторфенола
Рацемат 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)-5-фторфенол, описанный в примере 79 (0,260 г), растворяли в смеси EtOH/MeOH 1/1 (38 мл) и подвергали хиральному разделению хиральной препаративной жидкостной хроматографией. Условия: колонка: Chiralpak AD-H (25x2,0 см); подвижная фаза: н-гексан/(этанол+0,1% изопропиламина) 80/20
- 142 031409 об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 13 мл/мин; впрыскивание: 20,4 мг.
Соединение 80 было получено как элюировавшийся первым энантиомер в виде желтого твердого вещества (0,095 г). МС/ЭРИ+ 466,3 [МН]+, Rt 0,82 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод Н: Rt=8,2 мин, ее > 99%.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.21 (br. s., 1Н), 8.69-8.75 (m, 1Н), 8.60-8.66 (m, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.92 (td, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.32-7.39 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.64-
6.71 (m, 2H), 6.56-6.62 (m, 1H), 6.49 (q, 1H), 6.40-7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3H).
Соединение 81 было получено как элюировавшийся вторым энантиомер в виде желтого твердого вещества (0,095 г). МС/ЭРИ+ 466,4 [МН]+, Rt 0,82 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод Н: Rt=13,2 мин, ее > 99%.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.21 (br. s., 1Н), 8.70-8.75 (m, 1Н), 8.60-8.66 (m, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.92 (td, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.32-7.39 (m, 1Н), 6.90-6.94 (m, 1Н), 6.77-6.89 (m, 2Н), 6.64-
6.71 (m, 2Н), 6.56-6.63 (m, 1Н), 6.49 (q, 1Н), 6.40-7.46 (m, 2Н), 1.91 (d, 3Н).
Пример 82: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенол
3-Йод-1-{1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амин W4 (0,216 г, 0,45 ммоль) распределяли по двум виалам (0,108 г каждая порция). Каждую порцию подвергали взаимодействию с (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (0,0455 г, 0,29 ммоль для каждой), Pd(PPh3)4 (0,013 г, 0,011 ммоль для каждой), DME (15,4 мл для каждой), этанолом (2,3 мл для каждой) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (4,2 мл для каждой) при 80°С в течение ночи. Затем их собирали и гасили водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения (0,100 г). МС/ЭРИ+ 466,3 [МН]+, Rt 0,68 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.18 (br. s., 1Н), 8.62-8.68 (m, 2Н), 8.19 (s, 1Н), 8.07 (d, 1Н),
7.48-7.55 (m, 3Н), 6.89-6.93 (m, 1Н), 6.77-6.88 (m, 2Н), 6.76 (s, 1Н), 6.64-6.70 (m, 1Н), 6.55-6.62 (m, 1Н),
6.30 (q, 1Н), 6.20-7.46 (m, 2Н), 1.90 (d, 3H).
Пример 83 (энантиомер 1) и пример 84 (энантиомер 2): индивидуальные энантиомеры 3-(4-амино-1{1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5-фторфенола
Рацемат 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)-5-фторфенол, описанный в примере 82 (0,100 г), растворяли в EtOH (60 мл) и подвергали хиральному разделению хиральной препаративной жидкостной хроматографией. Условия: колонка: Chiralpak IC (25x2,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(2-пропанол+0,1% изопропиламина) 60/40% об./об.; УФдетектирование: 220 нм; скорость потока: 16 мл/мин; Впрыскивание: 8,3 мг.
Соединение 83 было получено как элюировавшийся первым энантиомер в виде бледно-желтого порошка (0,030 г). МС/ЭРИ+ 466,4 [МН]+, Rt 0,68 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод I: Rt=6,8 мин, 95,2% ее.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (br. s., 2Н), 8.62-8.69 (m, 2Н), 8.19 (s, 1Н), 8.07 (d, 1Н),
7.48-7.55 (m, 3Н), 6.89-6.93 (m, 1Н), 6.77-6.88 (m, 2Н), 6.76 (s, 1Н), 6.64-6.71 (m, 1Н), 6.55-6.62 (m, 1Н),
6.30 (q, 1Н), 6.20-7.47 (m, 2Н), 1.89 (d, 3H).
Соединение 84 было получено как элюировавшийся вторым энантиомер в виде бледно-желтого порошка (0,032 г). МС/ЭРИ+ 466,3 [МН]+, Rt 0,69 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод I: Rt=8,7 мин, 97,8% ее.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (br. s., 1Н), 8.62-8.68 (m, 2Н), 8.19 (s, 1Н), 8.06 (d, 1Н),
7.48-7.55 (m, 3Н), 6.88-6.93 (m, 1Н), 6.77-6.88 (m, 2Н), 6.76 (s, 1Н), 6.64-6.71 (m, 1Н), 6.55-6.62 (m, 1Н),
- 143 031409
6.30 (q, 1Н), 6.20-7.47 (m, 2Н), 1.89 (d, 3H).
Пример 85: 3-{4-амино-1-[1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил}-5фторфенол
Смесь 3-йод-1-[1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W1 (0,110 г, 0,23 ммоль), (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,040 г, 0,25 ммоль) и Pd(PPh3)4 (14,4 мг, 0,012 ммоль) в DME (9,5 мл), EtOH (1,66 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (3,2 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между водой и DCM, водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (DCM:MeOH=от 99:1 до 80:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,077 г). МС/ЭРИ+ 465,3 [МН]+, Rt 1,09 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.17 (br. s., 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.38-7.54 (m, 6Н), 6.91 (br. s., 1Н), 6.81-6.89 (m, 1Н), 6.62-6.74 (m, 3Н), 6.46-6.53 (m, 1Н), 6.26-7.37 (m, 2Н), 6.21 (q, 1Н), 1.84 (d, 3Н).
Пример 86: 3-(4-амино-1-{1-[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин3 -ил)-5 -фторфенол
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с 1-{1-[3-(2-фторфенил)индолизин-2ил]этил}-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W3 (0,114 г), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,039 г, 0,251 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,013 г, 0,0114 ммоль) в DME (9,4 мл), EtOH (1,6 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (3,2 мл), нагревая при 80°С в течение 3 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (DCM:MeOH=от 98:2 до 80:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,020 г). МС/ЭРИ+ 483,0 [МН]+, Rt 1,03 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.12-10.18 (m, 1Н), 8.02-8.18 (m, 1Н), 7.16-7.62 (m, 6Н), 6.496.95 (m, 6Н), 6.09-6.25 (m, 1Н), 6.00-7.5 (m, 2Н), 1.76-1.95 (М, 3Н).
Пример 87: 3-(4-амино-1-{1-[6-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенол
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с неочищенного 3-йод-1-{1-[6-метил-3(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W5 (0,130 г), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,041 г, 0,26 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,015 г, 0,013 ммоль) в DME (15 мл), EtOH (2,6 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (4 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,012 г). МС/ЭРИ+ 480,3 [МН]+, Rt 0,88 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (s, 1Н), 8.70-8.74 (m, 1Н), 8.39 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.89 (td,
- 144 031409
1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.31-7.37 (m, 1Н), 6.89-6.92 (m, 1Н), 6.82-6.88 (m, 1Н), 6.60-6.71 (m, 3Н), 6.45 (q, 1Н), 6.22-7.30 (m, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.88 (d, 3Н).
Пример 88: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)-6-(трифторметил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенол
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)-6(трифторметил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W6 (0,085 г, 0,155 ммоль), (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,029 г, 0,186 ммоль) и Pd(PPh3)4 (9 мг, 0,008 ммоль) в
DME (7,0 мл), EtOH (1,1 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,7 мл), нагревая при 80°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновую кислоту (0,029 г, 0,186 ммоль) и Pd(PPh3)4 (9 мг, 0,008 ммоль), и нагревание продолжали в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремнияNH (11 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (20,5 мг). МС/ЭРИ+ 534,3 [МН]+, Rt 1,09 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.22 (br. s., 1Н), 9.09 (br. s., 1Н), 8.75-8.81 (m, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.97 (td, 1Н), 7.85 (d, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.40-7.46 (m, 1Н), 6.98-7.04 (m, 1Н), 6.90-6.95 (m, 2Н), 6.84-6.90 (m, 1Н), 6.65-6.71 (m, 1Н), 6.51 (q, 1Н), 6.40-7.40 (m, 2Н), 1.94 (d, 3Н).
Пример 89: 3-(4-амино-1-{1-[1-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенол
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с неочищенного 3-йод-1-{1-[1-метил-3(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W7 (0,106 г), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,0233 г, 0,15 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,6 мг, 0,005 ммоль) в DME (7,0 мл), EtOH (1,3 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (DCM:MeOH=от 99:1 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг). МС/ЭРИ+ 480,0 [МН]+, Rt 81 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.20 (br. s., 1Н), 8.74-8.78 (m, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.95 (td, 1Н), 7.81 (d, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.37-7.43 (m, 1Н), 6.92-6.96 (m, 1Н), 6.83-6.89 (m, 1Н), 6.71-6.77 (m, 1Н), 6.63-6.71 (m, 1Н), 6.48-6.56 (m, 1Н), 6.38-6.46 (m, 1Н), 6.36-7.36 (m, 2Н), 2.39 (s, 3Н), 1.94 (d, 3Н).
Пример 90: 3-[4-амино-1-(1-{3-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенол
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с неочищенного 3-йод-1-(1-{3-[5(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W8 (0,325 г), (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,095 г, 0,61 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,032 г, 0,027 ммоль) в DME (20 мл), EtOH (3,8 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (7.6 мл), нагревая при 80°С
- 145 031409 в течение 4 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=94:6), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,074 г). МС/ЭРИ' 570,2 [МН]', Rt 1,02 мин (метод С).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.15 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.03 (d, 1Н), 6.99 (d, 1Н), 6.87-6.91 (m, 1Н), 6.80-6.86 (m, 1Н), 6.71-6.78 (m, 1H), 6.61-6.68 (m, 2H), 6.56-6.61 (m, 1H), 6.50-7.43 (m, 2H), 6.30 (q, 1H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 4H), 2.35-3.45 (m, 4H), 1.85 (d, 3H).
Пример 91: 3-[4-амино-1-( 1-{3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил] индолизин-2-ил}этил)-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенол
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с 3-йод-1-(1-{3-[4-(морфолин-4илметил)фенил]индолизин-2-ил}этил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W9 (0,320 г), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,094 г, 0,60 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,032 г, 0,027 ммоль) в DME (21 мл), EtOH (3,9 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (7,5 мл), нагревая при 80°С в течение 4 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,057 г). МС/ЭРИ+ 564,0 [МН]+, Rt 3,89 мин (метод D).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.18 (br. s., 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.81 (d, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.30-7.40 (m, 4Н), 6.86-6.89 (m, 1Н), 6.79-6.85 (m, 1Н), 6.63-6.73 (m, 3Н), 6.46-6.51 (m, 1Н), 6.32-7.30 (m, 2Н), 6.25 (q, 1Н), 3.57-3.66 (m, 4Н), 3.50 (s, 2Н), 2.33-2.42 (m, 4Н), 1.84 (d, 3Н).
Пример 92: 3 -{4-амино-1-[1 -(3 -{4-[(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенол
F
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с 1-[1-(3-{4[(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-ил)этил] -3 -йод-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-амина W10 (0,188 г), (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,060 г, 0,38 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,020 г, 0,017 ммоль) в DME (13 мл), EtOH (2,4 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (4,8 мл), нагревая при 80°С в течение 4 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5). Требовалась дополнительная очистка обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в щелочных условиях (метод F), после которой получили указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,022 г). МС/ЭРИ' 522,3 [МН]+, Rt 1,04 мин (метод С).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.38 (br. s., 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.44 (d, 1Н), 7.34-7.39 (m, 4Н), 6.87 (br. s., 1Н), 6.76-6.82 (m, 1Н), 6.59-6.73 (m, 3Н), 6.46-6.52 (m, 1Н), 6.23 (q, 1Н), 6.17-7.30 (m, 2Н), 3.43 (s, 2Н), 2.18 (s, 6Н), 1.83 (d, 3Н).
Пример 93: 3 -{4-амино-1-[1 -(3 -{ 3 -[(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенол
- 146 031409
начиная с 1-[1-(3-{3Получали аналогично [(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-ил)этил] -3 -йод-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-амина W11 (0,091 г), (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,029 г, 0,187 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,010 г, 0,009 ммоль) в DME (6,3 мл), EtOH (1,2 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,3 мл), нагревая при 80°С в течение 4 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5). Требовалась дополнительная очистка обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в щелочных условиях (метод F), после которой получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,032 г). МС/ЭРИ' 522,3 [МН]+, Rt 1,07 мин (метод С).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 7.40-7.49 (m, 2Н), 7.287.36 (m, 2Н), 7.23 (br. s., 1Н), 6.88-6.92 (m, 1Н), 6.82-6.87 (m, 1Н), 6.64-6.74 (m, 3Н), 6.48-6.54 (m, 1Н), 6.20 (q, 1Н), 5.16-7.49 (m, 2Н), 3.39 (br. s., 2Н), 2.14 (s, 6Н), 1.84 (d, 3Н).
Пример 94: 3-(4-амино-1-{1-[3-(1,3-тиазол-5-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенол
F
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с 3-йод-1-{1-[3-(1,3-тиазол-5-ил)индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W12 (0,042 г, 0,086 ммоль), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,015 г, 0,095 ммоль) и Pd(PPh3)4 (5,0 мг, 0,0043 ммоль) в DME (3,5 мл), EtOH (0,62 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,2 мл), нагревая при 80°С в течение 4 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (28 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=94:6), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,016 г). МС/ЭРИ+ 472,3 [МН]+, Rt 0,90 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.20 (br. s., 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 6.89-6.92 (m, 1Н), 6.78-6.88 (m, 2Н), 6.72 (s, 1Н), 6.59-6.69 (m, 2Н), 6.22 (q, 1Н), 6.12-7.72 (m, 2Н), 1.88 (d, 3Н).
Пример 95: 1-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил]этил}индолизин-3-ил)пирролидин-2-он
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с 1-[2-(1-{4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-1-ил}этил)индолизин-3-ил]пирролидин-2-она W13 (0,034 ммоль), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,012 г, 0,076 ммоль) и Pd(PPh3)4 (4,0 мг, 0,003 ммоль) в DME (2,8 мл), EtOH (0,50 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (0,95 мл), нагревая при 80°С в течение 4 ч. Дополнительно добавляли (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновую кислоту (0,012 г, 0,076 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,004 г, 0,003 ммоль) и смесь нагревали при той же температуре в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже, упакованном диоксидом кремния-NH (2 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=94:6). Требовалась дополнительная очистка обращен
- 147 031409 но-фазной полупрепаративной MDAP в щелочных условиях (метод F), после которой получили указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (смесь диастереоизомеров, соотношение ~65/35 по результатам 1Н ЯМР анализа) (0,004 г). МС/ЭРИ' 472,3 [МН]+, Rt 0,78 мин (метод С).
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.38 (br. s., 1Н), 8.27 (s, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.41-7.45 (m, 1Н), 6.82-6.88 (m, 1Н), 6.70-6.81 (m, 2Н), 6.53-6.64 (m, 3Н), 6.39-7.50 (m, 2Н), 6.11 (q, 1Н), 3.57-3.63 (m, 1Н), 2.90-2.97 (m, 1Н), 2.38-2.56 (m, 2Н), 2.12-2.20 (m, 1Н), 1.84-1.94 (m, 4Н). Spectrum referred to the most abundant изомер.
Пример 96: 3-(4-амино-1-{1-[7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенол
F
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с неочищенного 3-йод-1-{1-[7-(пиридин-2ил)пирроло[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W15 (0,060 г), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,027 г, 0,17 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,0 мг, 0,006 ммоль) в DME (12 мл), EtOH (1,8 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (3,42 мл), нагревая при 80°С в течение 2 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=97:3). Требовалась дополнительная очистка флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном силикагелем (10 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=97:3), после которой получили указанное в заголовке соединение (0,010 г). МС/ЭРИ' 467,2 [МН]+, Rt 0,73 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.21 (s, 1Н), 8.71-8.75 (m, 1Н), 8.25-8.32 (m, 2Н), 8.13 (s, 1Н), 8.00-8.04 (m, 1Н), 7.92 (td, 1Н), 7.31-7.36 (m, 1Н), 7.04 (q, 1Н), 6.88-6.98 (m, 2Н), 6.79 (dd, 1Н), 6.65-6.71 (m, 1Н), 6.59 (s, 1Н), 6.40-7.50 (m, 2Н), 1.95 (d, 3Н).
Пример 97: 3-(4-амино-1-{ [3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин3 -ил)-5 -фторфенол
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с 3-йод-1-{[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W16 (0,020 г, 0,043 ммоль), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (7,3 мг, 0,047 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2,5 мг, 0,0022 ммоль) в DME (4,5 мл), EtOH (0,65 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,2 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. Дополнительно добавляли (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновую кислоту (7,3 мг, 0,047 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2,5 мг, 0,0022 ммоль), и нагревание продолжали в течение еще 2 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=85:15), с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г). МС/ЭРИ' 452,2 [МН]+, Rt 0,78 мин (метод А).
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.17 (br. s., 1Н), 8.91-8.95 (m, 1Н), 8.75-8.80 (m, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.93-8.03 (m, 2Н), 7.44 (d, 1Н), 7.36-7.42 (m, 1Н), 6.90-6.93 (m, 1Н), 6.79-6.89 (m, 2Н), 6.61-6.70 (m, 2Н), 6.35-7.46 (m, 2Н), 6.26 (s, 1Н), 5.79 (s, 2Н).
Пример 98: 3-(4-амино-1-{ [3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин3-ил)-5-фторфенол
- 148 031409
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с 3-йод-1-{[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W17 (0,035 г, 0,075 ммоль), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,015 г, 0,097 ммоль) и Pd(PPh3)4 (4,3 мг, 0,0037 ммоль) в DME (7,5 мл), EtOH (1,2 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,1 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=80:20), с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г). МС/ЭРИ+ 452,3 [МН]+, Rt 0,74 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.18 (br. s., 1Н), 8.84 (d, 1Н), 8.63-8.66 (m, 1Н), 8.26 (s, 1Н), 8.04-8.09 (m, 1Н), 8.01 (d, 1Н), 7.54-7.59 (m, 1Н), 7.44 (d, 1Н), 6.88-6.91 (m, 1Н), 6.81-6.87 (m, 1Н), 6.746.80 (m, 1Н), 6.63-6.70 (m, 1Н), 6.54-6.60 (m, 1Н), 6.45 (s, 1Н), 6.20-7.53 (m, 2Н), 5.59 (s, 2Н).
Пример 99: 3-(4-амино-1-{ [3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин3 -ил)-5 -фторфенол
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с 3-йод-1-{[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W18 (0,055 г, 0,118 ммоль), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,020 г, 0,130 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,8 мг, 0,006 ммоль) в DME (8 мл), EtOH (1,2 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (2,2 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. Дополнительно добавляли (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновую кислоту (1 экв.) и Pd(PPh3)4 (6,8 мг, 0,006 ммоль), и нагревание продолжали в течение еще 2 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10). Требовалась дополнительная очистка на SCX картридже (1 г), элюируя 1 М аммиаком в МеОН, после которой получили указанное в заголовке соединение (0,009 г). МС/ЭРИ+ 452,3 [МН]+, Rt 0,61 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (br. s., 1Н), 8.70-8.76 (m, 2Н), 8.21-8.31 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 6.59-6.70 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.00-7.70 (m, 2H), 5.66 (s, 2H).
Пример 100: 3 -(4-амино-1 -{[7-(пиридин-2-ил)пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]метил}-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенол
F
Получали аналогично соединению примера 85 из 3-йод-1-{[7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2Ь]пиридазин-6-ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W19 (0,026 г, 0,05 ммоль), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,0113 г, 0,072 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2,9 мг, 0,0025 ммоль) в DME (5 мл), EtOH (0,75 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,42 мл), нагревая при 80°С в течение 3 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном силикагелем (10 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г). МС/ЭРИ+ 453,3 [МН]+, Rt 0,66 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.20 (s, 1Н), 8.74-8.77 (m, 1Н), 8.50 (d, 1Н), 8.30-8.34 (m, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 7.93-8.00 (m, 2Н), 7.32-7.38 (m, 1Н), 6.90-6.95 (m, 1Н), 6.85-6.91 (m, 1Н), 6.81 (dd, 1Н), 6.636.69 (m, 1Н), 6.20-7.77 (m, 2Н), 6.12 (s, 1Н), 6.06 (s, 2Н).
- 149 031409
Пример 101: 3-(4-амино-1-{1-[3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенол
F
Н
В раствор трет-бутил-4-(2-{ 1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин1-ил]этил}индолизин-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата X (0,021 г, 0,037 ммоль) в DCM (0,5 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (0,017 мл, 0,22 ммоль) при 0°С, и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 и DCM, водную фазу затем экстрагировали смесью DCM:MeOH (5:1), и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией на картридже С-18 (1 г) (Н2О + 0,1% муравьиной кислоты:CH3CN + 0,1% муравьиной кислоты=от 95:5 до 50:50). Требовалась дополнительная очистка обращенно-фазной полупрепаративной MDAP в щелочных условиях (метод F), после которой получили указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (2 мг). МС/ЭРИ+ 570,2 [МН]+, Rt 1,17 мин (метод С).
!Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d^ δ м.д. 8.27 (s, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 6.87-6.90 (m, 1Н), 6.80-6.85 (m, 1Н), 6.59-6.66 (m, 3Н), 6.46 (t, 1Н), 6.37 (q, 1Н), 5.73-5.78 (m, 1Н), 3.35-3.38 (m, 2Н), 2.902.98 (m, 1Н), 2.80-2.90 (m, 1Н), 2.25-2.35 (m, 1Н), 1.94-2.05 (m, 4Н).
ОН, NH и NH2 невидимые из-за химического обмена с МеОН.
Пример 102: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил)проп-2 -ин- 1-ол
Смесь 3-йод-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W2 (0,060 г, 0,125 ммоль), пропаргилового спирта (0,036 мл, 0,625 ммоль), Cui (8,3 мг, 0,044 ммоль) и диэтиламина (0,13 мл, 1,25 ммоль) в DMF (0,5 мл) дегазировали, затем добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,015 г, 0,021 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целлита. Фильтрат промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (11 г) (от DCM до смеси DCM:MeOH 90:10). Требовалась дополнительная очистка на SCX (1 г) картридже, элюируя 1 М аммиаком в МеОН, после которой получили указанное в заголовке соединение (9,7 мг). МС/ЭРИ+ 410,3 [МН]+, Rt 0,67 мин (метод А).
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.71-8.75 (m, 1Н), 8.64 (d, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.93 (td, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.34-7.39 (m, 1Н), 6.79-6.86 (m, 1Н), 6.57-6.66 (m, 2Н), 6.44 (q, 1Н), 6.00-8.00 (m, 2Н), 5.45 (t1 Н), 4.40 (d, 2Н), 1.87 (d, 3H).
Пример 103: 5-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4-
В раствор трет-бутил №[5-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]карбамата Y (0,060 г, 0,108 ммоль) в DCM (2 мл) медленно добавляли TFA (0,050 мл, 0,650 ммоль) при 0°С, и эту реакционную смесь затем премешивали при КТ в течение
- 150 031409
ч. Дополнительно добавляли TFA (0,648 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией на картридже (12 г) Biotage SNAP C18 (Н2О + 0,1% муравьиной кислоты:ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты=от 95:5 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г). МС/ЭРИ+ 454,3 [МН]+, Rt 0,59 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.72-8.76 (m, 1 Н,) 8.64 (d, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.94 (td, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.35-7.40 (m, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.27 (br. s, 2Н), 6.99 (br. s., 2Н), 6.78-6.85 (m, 1Н), 6.65 (s, 1Н), 6.57-6.63 (m, 1Н), 6.42 (q, 1Н), 1.88 (d, 3Н).
Соединения примеров 104-116, 118-123, 125-142, 146-148 и 150, указанных в таблице, приведенной ниже, могут быть получены из подходящих промежуточных соединений, указанных ниже, по методике, аналогичной методике получения соединения примера 85.
Пример Название и молекулярная структура Реагент Аналитические данные
104 3-(4-ам ино-1 -{1 -[7-хлор-З(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}1Н-пиразоло[3,40]пиримидин-3-ил)-5фторфенол JL NHs и/м N W20 и (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 500,3 [МН]*, Rt 1,01 мин (Метод А). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.23 (br. S., 1 Η), 8.71-8.75 (m, 1 Η), 8.65 (d, 1 Η}, 8.18 (s, 1 Η), 7.94 (td, 1 Η), 7.78 (d, 1 Η), 7.67 (d, 1 Η), 7.36-7.41 (m, 1 Η), 6.90-6.92 (m, 1 Η), 6.846.89 (m, 1 Η), 6.72 (s, 1 Η), 6.61-6.70 (ηπ, 2 Η), 6.47 (q, 1 Η), 6.00-8.00 (m, 2 Η), 1.91 (d, 3 Η).
105 3-{4-ам ино-1 -{1 -[7-метил3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-3-ил)-5фторфенол Fx^.OH JC NHz N—X. MCM, N ό W21 и (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 480,3 [ΜΗ]*, Rt 0,87 мин (Метод А). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (br. S., 1 Η), 8.67-8.73 (in, 1 Η), 8.58 (d, 1 Η,) 8.17 (s, 1 Η), 7.89 (td, 1 Η), 7.68-7.75 (m, 1 Η), 7.297.35 (m, 1 Η), 7.22-7.26 (m, 1 Η), 6.89-6.93 (m, 1 Η), 6.82-6.89 (m, 1 Η), 6.63-6.69 (m, 1 Η), 6.54 (s, 1 Η), 6.42-6.51 (m, 2 Η), 6.15-7.50 (m, 2 Η), 2.23 (s, 3 Η), 1.90 (d, 3 Η).
106 3-(4-амино-1-{1-[3-(2метилпиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}1 Н-пиразоло[3,40]пиримидин-3-ил)-5фторфенол F-^^-OH N W22 и (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 480,2 [ΜΗ]*, Rt 0,67 мин (Метод А). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.16 (br. s., 1 Η), 8.46-8.50 (m, 1 Η), 8.21 (s, 1 Η), 8.00-8.04 (m, 1 Η), 7.48-7.52 (m, 1 Η), 7.257.30 (m, 2 Η), 6.86-6.90 (m, 1 Η), 6.75-6.85 (m, 3 Η), 6.65 (dt, 1 Η), 6.53-6.59 (m, 1 Η), 6.27 (q, 1 Η), 6.00-7.55 (m, 2 Η), 2.45 (s, 3 Η), 1.86 (d, 3 Η).
107 5-(4-амино-1-{1-[3-(2метилпиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}1 Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-3ил)пиридин-3-ол I NH2 nmSn %-nZX, n W22 и 5-(тетраметил1,3,2диоксаборолан -2-ил)пиридин3-ол МС/ЭРИ* 463.3 [ΜΗ]*, Rt 0.67 мин (Метод С) 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-C/6) δ м.д. 10.14 (bs, 1 Н), 8.46-8.49 (т, 1 Н), 8.26 (d, 1 Н), 8.22 (s, 1 Н), 8.20 (d, 1 Н), 8.00-8.04 (т, 1 Н), 7.47-7.52 (т, 1 Н), 7.34-7.36 (т, 1 Н), 7.267.29 (т, 2 Н), 6.75-6.80 (т, 2 Н), 6.54-6.58 (т, 1 Н), 6.25-6.32 (т, 1 Н), 6.20-7.55 (т, 2 Н), 2.45 (S, ЗН), 1.87 (d, 3 Н).
- 151 031409
108 3-[4-амино-1-(1-(3-(5- F-^^-OH W23 и МС/ЭРИ* 565,3 [МН]*, Rt 0,64 мин (Метод А)
(морфолин-4- NHa (З-фтор-5- 1НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.18 (s,
илметил (пиридин-2- гидрокси- 1 Η), 8.57-8.63 (ηη, 2 Η), 8.18 (s, 1 Η), 7.74-
ил]индолизин-2- 1 ( фенил)- 7.80 (ηη, 1 Η), 7.65-7.71 (ηη, 1 Η), 7.48-7.53
ил}этил)-1Н- бороновая (m, 1 Η), 6.87-6.91 (ΓΠ, 1 Η), 6.77-6.86 (ΓΠ, 2
пиразоло[3,4- f J кислота Η), 6.71 (S, 1 Η), 6.67 (dt, 1 Η), 6.57-6.63 (m,
с!]пиримидин-3-ил]-5- 1 Η), 6.53 (q, 1 Η}, 6.10-7.44 (m, 2 Η}, 3.58-
фторфенол 3.67 (ηη, 4 Η), 3.51-3.59 (ηη, 2 Η), 2.36-2.46
(m, 4 Η), 1.92 (d,3 Η).
109 3-{4-амино-1-[1-(3-(5- W24 и МС/ЭРИ* 523,3 [MHf, Rt 0,63 мин (Метод А)
[(диметиламино)метил]- JL NHz (З-фтор-5- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.20
пиридин-2-ил}- гидрокси- (br. s„ 2 Η), 8.58-8.64 (m, 2 Η), 8.17 (s, 1 Η),
,N_\ -J
индолизин-2-ил)этил]- фенил}- 7.79 (dd, 1 Η), 7.68-7.73 (ηη, 1 Η), 7.48-7.53
1 Н-пиразоло[3,4- бороновая (m, 1 Η), 6.89-6.92 (m, 1 Η), 6.78-6.87 (m, 2
0]пиримидин-3-ил}-5- о кислота Η), 6.70 (S, 1 Η), 6.64-6.69 (ηη, 1 Η), 6.57-6.62
фторфенол '~~N/ (m, 1 Η), 6.52 (q, 1 Η), 6.00-7.50 (m, 2 Η),
3.48 (s, 2 Η), 2.21 (s, 6 Η), 1.92 (d, 3 Η).
110 3-[4-амино-1 -(1-(3-(6- R^.0H W25 и МС/ЭРИ* 565,4 [МН]*, Rt 0,66 мин
(морфолин-4- (З-фтор-5- (Метод А)
илметил (пиридин-2- ν гид рокси фенил)- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-C/6) δ м.д.
ил]индолизин-2-ил}этил)- бороновая 10.21 (br. s„ 1 Η), 8.59-8.65 (m, 1 Η),
1Н-пиразоло[3,4- кислота 8.14 (s, 1 Η), 7.87 (t, 1 Η), 7.60 (d, 1 Η),
0]пиримидин-3-ип]-5- 7.47-7.52 (m, 1 Η), 7.38 (d, 1 Η), 6.88-
фторфенол О 6.92 (гл, 1 Η), 6.77-6.87 (m, 2 Η), 6.70 (s, 1 Η), 6.63-6.69 (m, 1 Η), 6.57-6.62 (m, 1 Η), 6.51 (q, 1 Η), 6.00-7.70 (m, 2 Η), 3.57-3.68 (m, 6 Η), 2.40-2.47 (m, 4 Η), 1.92 (d, ЗН).
111 3-[4-амино-1-(1-{3-[4- W26 и МС/ЭРИ* 565,5 [МН]*, Rt 0,66 мин
(морфолин-4- IS NHz (З-фтор-5- (Метод А)
илметил )пиридин-2- N-\ A I /)—( N·^ ly>,N-y \ гидроксифенил)- ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ м.д.
ил]и НД ОЛ ИЗИ н -2-ил }этил)- бороновая 10.18 (br. s„ 1 Η), 8.62-8.67 (m, 2 Η),
1 Н-пиразоло[3,4- кислота 8.18 (s, 1 Η), 7.48-7.54 (m, 2 Η), 77.26-
й]пиримидин-3-ил]-5- f « 7.30 (m, 1 Η), 6.88-6.91 (m, 1 Η), 6.78-
фторфенол 0 6.86 (m, 2 Η), 6.76 (s, 1 Η), 6.65 (dt, 1 Η), 6.57-6.62 (m, 1 Η), 6.44 (q, 1 Η), 6.00-7.48 (m, 2 Η), 3.45-3.58 (m, 6 Η), 2.32-2.42 (m, 4 Η), 1.90 (d, 3 Η).
- 152 031409
112 3-(4-амино-1-(1-(3-(4[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-3-ил}-5фторфенол Fv. 0 ζΝ' σ Τ ΝΗ2 / W27 и (3-φτορ-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 523,5 [МН]*, Rt 0,64 мин (Метод А) 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-ds) δ м.д. 10.18 (br.s., 1 Η), 8.59-8.66 (т, 2 Η), 8.19 (s, 1 Η), 7.47-7.54 (m, 2 Η), 7.247.29 (m, 1 Η), 6.87-6.91 (m, 1 Η). 6.776.86 (m, 2 Η), 6.75 (s, 1 Η), 6.65 (dt, 1 Η), 6.56-6.62 (m, 1 Η), 6.39-6.47 (m, 1 Η), 6.00-7.70 (m, 2 Η), 3.41 (s, 2 Η), 2.16 (s, 6 Η), 1.89 (d, 3 Η).
113 3-[4-амино-1-(1-(3-(5- Fv ΓΎΟΗ W28 и МС/ЭРИ* 549,4 [МН]*, Rt 0,65 мин
(пирролидин-1- Μ Τ ΝΗ2 (З-фтор-5- (Метод А)
илметил)пиридин-2- гидроксифенил)- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.
ил]индолизин-2-ил}этил)- S' Ν—< / / бороновая 10.18 (br. s„ 1 Η), 8.57-8.62 (m, 2 Η),
1Н-пиразоло[3,4- кислота 8.16 (s, 1 Η), 7.78 (dd, 1 Η), 7.67 (d, 1
с!]пиримидин-3-ил]-5- Ο Η). 7.46-7.51 (m, 1 Η), 6.87-6.91 (m, 1
фторфенол 'Ό Η). 6.76-6.86 (m, 2 Η), 6.63-6.70 (m, 2
Η), 6.55-6.61 (m, 1 Η), 6.50 (q, 1 Η),
6.00-7.30 (m, 2 Η), 3.60-3.69 (m, 2 Η),
2.42-2.52 (m, 4 Η), 1.90 (d, 3 Η), 1.68-
1.77 (m, 4 Η).
114 3-{4-амино-1 -[1 -(3-(5-((4- Fx ϊΎΟΗ W29 и МС/ЭРИ* 578,4 [МН]*, Rt 0,62 мин
метилпиперазин-1- Μ Τ ΝΗ2 (З-фтор-5- (Метод А)
ил)метил]пиридин-2- гидроксифенил)- Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.
ил}и н дол из ин -2-ил )этил]- S' 4s. νΥ~ бороновая 10.16 (br. S, 1 Н), 8.54-8.61 (m, 2 Н), 8.15
1Н-пиразоло[3,4- Υ кислота (s, 1 Н), 7.72 (dd, 1 Н), 7.64 (d, 1 Н), 7.47-
с!]пиримидин-3-ил}-5- 7.52 (т, 1 Н), 6.86-6.90 (т, 1 Н), 6.76-
фторфенол 6.85 (т, 2 Н), 6.69 (s, 1 Н), 6.65 (dt, 1 Н),
6.55-6.61 (т, 1 Н), 6.51 (q, 1 Н), 6.10-
7.30 (т, 2 Н), 3.48-3.58 (т, 2 Н), 2.22-
2.49 (т, 8 Н), 2.16 (s, 3 Н), 1.90 (d, 3 Н).
115 3-{4-амино-1 -[1 -(3-(6-((4- ίΎΟΗ W30 и МС/ЭРИ* 578,5 [МН]*, Rt 0,63 мин
метилпиперазин-1- Ο | Νη2 (З-фтор-5- (Метод А)
ил)метил]пиридин-2- ΑΛ гидроксифенил)- Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.
ил}и н дол из ин -2-ил )этил]- s / Ν-^ бороновая 10.17 (br.s., 1 Н), 8.59-8.65 (гл, 1 Н), 8.14
1Н-пиразоло[3,4- кислота (S, 1 Н), 7.81-7.88 (т, 1 Н), 7.58 (d, 1 Н),
с1]пиримидин-3-ил}-5- 7.47-7.51 (т, 1 Н), 7.33 (d, 1 Н), 6.87-
фторфен ол 0 6.92 (т, 1 Н), 6.76-6.87 (т, 2 Н), 6.69 (s,
1 Н), 6.65 (dt, 1 Н), 6.55-6.61 (т, 1 Н),
6.50 (q, 1 Н), 6.10-7.40 (т, 2 Н), 3.57-
3.66 (т, 2 Н), 2.19-2.47 (т, 8 Н), 2.15 (S,
ЗН), 1.92 (d, ЗН).
- 153 031409
116 3-{4-амино-1 -[1 -(3-{4-[(4м етилпи перазин -1 ил )м ети л] пиридин -2ил}индолизин-2-ил)этил]1 Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-3-ил}-5фторфенол JL NHz Ν-\ Ο,ϊ-γΝ Ν 0 0 \ W31 и (3-φτορ-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 578,5 [МН]*, Rt 0,60 мин (Метод А) 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ мд. 10.18 (br.s., 1 Η), 8.60-8.67 (m, 2 Η), 8.18 (s, 1 Η), 7.46-7.54 (m, 2 Η), 7.22-7.28 (m, 1 Η), 6.886.91 (m, 1 Η), 6.78-6.86 (m, 2 Η), 6.76 (S, 1 Η), 6.62-6.68 (ПП, 1 Η), 6.56-6.62 (m, 1 Η), 6.44 (q, 1 Η), 6.10-7.45 (m, 2 Η), 3.42-3.54 (m, 2 Η), 2.16-2.45 (m, 8 Η), 2.11 (s, 3 Η), 1.89(d, ЗН).
118 3-[4-амино-1-(1-{3-[3-(1метилпирролидин-2ил)фенил]индолизин-2ил}этил)-1Н-пиразоло[3,40]пиримидин-3-ил]-5фторфенол F-χ^ϊ^ΟΗ JL ΝΗζ ΐ-ΤΑ ' ζ>—( Ν4^Ν·-γ \ N0 / W33w (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 548,4 [МН]*, Rt 0,70 мин (Метод А) (смесь диастереоизомеров) 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д 1.481.78 (m, 3 Η), 1.79-1.87 (m, 3 Η), 2.00-2.11 (m, 3 Η), 2.10-2.17 (m, 1 Η), 2.17-2.25 (m, 1 Η), 2.98-3.07 (m, 1 Η), 3.07-3.18 (m, 1 Η), 6.07-7.68 (m, 2 Η), 6.13-6.23 (m, 1 Η), 6.476.55 (m, 1 Η), 6.61-6.74 (m, 3 Η), 6.80-6.87 (m, 1 Η), 6.87-6.93 (m, 1 Η), 7.27-7.39 (m, 3 Η), 7.40-7.49 (m, 2 Η), 7.77-7.86 (m, 1 Η), 8.13 (s, 1 Η), 10.17 (s, 1 Η).
119 3-{4-амино-1-[1-(3-(5-(2(морфолин-4ил)этокси]пиридин-2ил}индол изи н -2-ил (эти л] 1Н-пиразоло[3,40]пиримидин-3-ил}-5фторфенол Fx^.OH JL МНг _ ΐ-ΤΑ l<i?Xr?==\ Ν \ -/ 0 W34 и (3-φτορ-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 595,2 [МН]*, Rt 0,90 мин (Метод С) 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-C/6) δ м.д. 10.19 (br. s., 1 Н), 8.37-8.45 (m, 2 Н), 8.18 (s, 1 Н), 7.65 (d, 1 Н), 7.51 (dd, 1 Н), 7.43-7.48 (т, 1 Н), 6.91 (S, 1 Н), 6.82-6.87 (пп, 1 Н), 6.72-6.78 (т, 1 Н), 6.63-6.69 (т, 2 Н), 6.52-6.57 (т, 1 Н), 6.41 (q, 1 Н), 6.00-8.00 (т, 2 Н), 4.20-4.27 (т, 2 Н), 3.57-3.65 (т, 4 Н), 2.72-2.79 (т, 2 Н), 2.51-2.56 (т, 4 Н), 1.89 (d, 3 Н).
120 5-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор5-гидроксифенил)-1 Нпиразоло[3,4-й]пиримидин1 -ил]этил}индолизин-3-ил(1 -[2-(морфолин-4-ил)этил]1,2-дигидропиридин-2-он JL ΝΗ= Ν 0 Ο W35 и (Зч£тор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 595,2 [МН]*, Rt 0,85 мин (Метод С) 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-C/6) δ м.д. 10.20 (br. s., 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 7.76-7.83 (т, 2 Н), 7.41-7.48 (т, 1 Н), 7.28-7.37 (пп, 1 Н), 6.886.92 (т, 1 Н), 6.82-6.87 (пп, 1 Н), 6.70-6.75 (т, 1 Н), 6.63-6.69 (т, 2 Н), 6.50-6.56 (т, 1 Н), 6.42 (d, 1 Н), 6.22 (q, 1 Н), 6.00-8.00 (т, 2 Н), 3.91-4.06 (т, 2 Н), 3.44-3.55 (т, 4 Н), 2.54-2.64 (т, 2 Н), 2.35-2.46 (т, 4 Н), 1.89 (d, ЗН).
- 154 031409
121 4-(2-{1 -[4-амино-3-(3-фтор- W36 и МС/ЭРИ* 595,3 [МН]*, Rt 0,79 мин
5-гидроксифенил)-1 Н- (3-φτορ-5- (Метод С)
пиразоло[3,4-б]пиримидин- n. эА гидроксифенил)-
1 -ил]этил}индолизин-3-ил)- \ Ν бороновая кислота
1 -[2-(м орфоли н -4-ил (эти л] - Ал
1,2-дигидропиридин-2-он _ΛΝ
6
122 4-(241 -[4-амино-3-(5- ну W36 и МС/ЭРИ* 578,4 [МН]*, Rt 0,60 мин
гидроксипиридин-3-ил)-1 Н- 1 ΝΗ2 5-(тетраметил-1,3,2- (Метод J)
пиразоло[3,4-с1]пиримидин- Ал диоксаборолан-2- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-C/6) δ м.д.
1-ил]этил}индолизин-3-ил)- Ν-\ -7 Γ />—( Ν·^ \ ил)пиридин-3-ол 10.24 (bs, 1 Н), 8.28-8.31 (т, 1 Н),
1 -[2-(м орфоли н -4-ил (этил] - k. 8.20 (d, 1 Н), 8.17 (s, 1 Н), 8.04(d, 1
1,2-дигидропиродин-2-он Αν Н), 7.73 (d, 1 Н), 7.45-7.50 (т, 1 Н),
° ? 7.35-7.41 (т, 1 Н), 6.73-6.82 (т, 1 Н),
0 6.70 (s, 1 Н), 6.56-6.64 (т, 1 Н), 6.43-
6.47 (пл, 1 Н), 6.27-6.39 (т, 2 Н),
6.02-7.95 (т, 2 Н), 3.98-4.06 (т, 2 Н),
3.54-3.62 (т, 4 Н), 2.54-2.62 (т, 2 Н),
2.42-2.48 (т, 4 Н), 1.89 (d, 3 Н).
123 24241-[4-амино-3-(3- Fx ίΎΟΗ W37 и МС/ЭРИ* 490,3 [МН]*, Rt 0,96 и 0.97 мин
фтор-5- Μ Τ ΝΗ2 (3-φτορ-5- (Метод А) (смесь of изомерэ » 45/55 by 'Н
гидроксифенил)-1Н- / Ν-^ гидрокси- ЯМР)
пиразоло[3,4- Эх N-y фенил)- 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ м.д. 1.86-1.98
с1]пиримидин-1-ил]- ~А> бороновая (m, 3 Η), 6.71 (br. s, 2 H), 6.09-6.24 (m, 1 H),
эти л }и н д ол и зи н -3- кислота 6.45-6.98 (m, 6 H), 7.20-7.94 (m, 6 H), 7.96-8.10
ил)бензонитрил (m, 1 H), 10.16 (br.s., 1 H).
125 3-[4-амино-1414345- Fx ίΎΟΗ W38 и МС/ЭРИ* 579,3 [MH]*, Rt 0,86 мин (Метод A)
(морфолин-4- ο Τ ΝΗ2 (З-фтор-5- 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ м.д. 10.16 (br.
карбон ил (пиридин-2- “Μ гидрокси- s„ 1 H), 8.66-8.78 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87
ил]индолизин-2-ил}- А- фенил)- (dd, 1 H), 7.75-7.80 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H),
этил)-1 Н-пиразоло[3,4- Λ Ν бороновая 6.76-6.90 (m, 3 H), 6.73 (s, 1 H), 6.60-6.69 (m, 2
с1]пиримидин-3-ил]-5- -Ό, -Μ кислота H), 6.56 (q, 1 H), 6.00-8.00 (m, 2 H), 3.32-3.76
фторфенол Ό (m, 8 H), 1.92 (d, 3 H).
126 2-{1 -[4-амино-3-(3-фтор- Fx ίΎΟΗ W39 и МС/ЭРИ* 491,3 [MH]*, Rt 0,85 мин (Метод A)
5-гидроксифенил)-1 Н- Μ 1 ΝΗζ (З-фтор-5- 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (s, 1
пиразоло[3,4- CN / Ν*^ гидрокси- H), 8.75-8.80 (m, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.12 (s, 1
с1]пиримидин-1- Эх фенил)- H), 7.99 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H),
ил]этил}-3-(пиридин-2- Лч бороновая 7.47-7.53 (m, 1 H), 7,28-7.34 (m, 1 H), 6,92-6.97
ил)индолизин-1- кислота (m, 3 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.42 (q, 1 H), 6.00-7.95
карбонитрил (m, 2 H), 2.01 (d, 3 H).
- 155 031409
127 2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5- W40 и МС/ЭРИ* 547,0 [МН]*, Rt 0,64 мин
гидроксифенил )-1 Η- МНг (3-φτορ-5- (Метод А)
пиразоло[3,4-с1]пиримидин- гидроксифенил)-
1-ил]этил}-3-{3- Г бороновая кислота
[(диметил амино)метил]фенил}индолизин-1-
карбонитрил г
128 3-{4-ам ино-1 -[1-(7-(3- W41 и МС/ЭРИ* 523,5 [МН]*, Rt 0,62 мин
[{д им етил ам ино)метил] - NH* (З-фтор-5- (Метод А)
фенил}пирроло[1,2- Ν гидроксифенил)- ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.
Ь]пиридазин-6-ил)этил]-1 Н- бороновая кислота 10.16 (br. s„ 1 Η), 8.17 (s, 1 Η), 8.08
пиразоло[3,4-с1]пиримидин- (dd, 1 Η), 7.98 (dd, 1 Η), 7.41-7.46 (m,
3-ил}-5-фторфенол 1 Η), 7.35-7.41 (m, 1 Η), 7.30-7.33 (m,
г 1 Η), 7.25-7.29 (m. 1 Η), 6.88-6.91 (m, 1 Η), 6.81-6.86 (m, 2 Η), 6.63-6.70 (m, 2 Η), 6.27-6.33 (m, 1 Η), 6.26-7.95 (m, 2 Η), 3.30-3.38 (m, 2 Η), 2.11 (s, 6 Η), 1.85 (d, ЗН).
129 3-(4-амино-1 -{1 -[3-(1,3-тиазол- W42 и МС/ЭРИ* 472,3 [МН]*, Rt 0,95 мин
4-ил)индолизин-2-ил]этил}- ΝΗ (З-фтор-5- (Метод А).
1Н-пиразоло[3,4- гидроксифенил)- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dd) δ М.Д.
й]пиримидин-3-ил)-5- ζΧΜ Ν бороновая кислота 10.19 (br. s., 1 Η). 9.35 (d, 1 Η). 8.34-
фторфенол 8.42 (m, 1 Η), 8.19 (s, 1 Η), 8.16 (d, 1
't-S Η). 7.44-7.50 (m, 1 Η), 6.92-6.95 (m, 1 Η), 6.83-6.90 (m, 1 Η), 6.73-6.80 (m, 1 Η), 6.63-6.70 (m, 2 Η), 6.58-6.62 (m, 1 Η), 6.48 (q, 1 Η), 6.30-7.30 (m, 2 Η), 1.91 (d, ЗН).
130 3-[4-амино-1-(1-{3-[2- W43 и МС/ЭРИ* 571,3 [МН]*. Rt 0,73 мин
(морфолин-4-илметил)-1,3- Μ Τ νη2 (З-фтор-5- (Метод А).
тиазол-4-ил]индолизин-2- Г/ гидроксифенил)- ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.
ил}этил)-1 Н-пиразоло[3,4- бороновая кислота 10.17 (s, 1 Н), 8.31 (d, 1 Н), 8.17 (S, 1
с1]пиримидин-3-ил]-5- Н), 7.96 (s, 1 Н), 7.47 (d, 1 Н), 6.87-
фторфенол Q 6.91 (т, 1 Н), 6.80-6.86 (т, 1 Н), 6.73-6.79 (т, 1 Н), 6.63-6.68 (т, 2 Н), 6.56-6.62 (т, 1 Н), 6.47 (q, 1 Н), 6.007.80 (т, 2 Н), 3.81-3.92 (т, 2 Н), 3.59-3.65 (т, 4 Н). 2.48-2.54 (т, 4 Н). 1.90 (d, ЗН).
- 156 031409
131 3-[4-амино-1-(НЗ-[3(диметиламино)проп-1-ин-1ил]индолизин-2-ил}этил)-1 Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин3-ил]-5-фторфенол F—*14 \ σ“ Т νη2 ю ( Ν W44m (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 470,2 [МН]*, Rt 0,97 мин (Метод С). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д 10.17 (S, 1 Н), 8.25 (S, 1 Н), 8.12-8.16 (т, 1 Н), 7.49 (d, 1 Н), 6.91-6.95 (т, 1 Н), 6.84-6.90 (т, 2 Н), 6.75-6.81 (т, 1 Н), 6.64-6.70 (т, 1 Н), 6.47 (s, 1 Н), 6.39 (q, 1 Н), 6.20-7.50 (т, 2 Н), 3.44-3.55 (т, 2 Н), 2.20 (S, 6 Н), 1.95 (d, 3 Н).
132 1 -(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5- il 1 W45 и МС/ЭРИ* 501,3 [МН]*, Rt 0,74 и 0,77
гидроксифенил)-1Н- Μ Τ νη2 (З-фтор-5- мин (Метод С) смесь изомеров ® 65/35
пиразоло[3,4-с!]пиримидин- гидроксифенил)- согласно 1Н ЯМР)
1 -ил]этил}индолизин-3-ил)- Ж. \ Ν₽/ бороновая 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 м.д.
4-метилпиперазин-2-он < Ж') N\ кислота 10.10-10.23 (гл, 1 Н), 8.25 (s,1 Н), 7.627.75 (т, 1 Н), 7.40-7.47 (т, 1 Н), 6.806.96 (т, 2 Н), 6.71-6.78 (т, 1 Н), 6.526.69 (т, 3 Н), 6.05-6.29 (т, 1 Н), 5.928.00 (т, 2 Н), 3.30-3.77 (т, 2 Н), 3.043.28 (т, 2 Н), 2.71-2.85 (т, 1 Н), 2.472.59 (т, 1 Н), 2.24-2.34 (т, 3 Н), 1.811.95 (т, ЗН).
133 4-(2-(1-[4-амино-3-(3-фтор-5- F^ Гтон W46 и МС/ЭРИ* 553,4 [МН]*, Rt 0,80 мин
гидроксифенил)-1Н- Μ Τ νη2 (3-φτορ-5- (Метод J).
пиразоло[3,4-с1]пиримидин- гидроксифенил)- Н ЯМР (400 МГц, DMSO-C/6) δ м.д.
1-ил]этил}индолизин-3-ил)- Ж, 1 бороновая 10.21 (br. S., 1 Н), 8.16 (S, 1 Н), 8.04 (d, 1
1-[2-(диметиламино)этил]- о кислота Н), 7.72 (d, 1 Н), 7.44-7.50 (т, 1 Н), 6.90-
1,2-дигидропирцдин-2-он 6.92 (т, 1 Н), 6.84-6.89 (т, 1 Н), 6.756.81 (т, 1 Н), 6.63-6.70 (т, 2 Н), 6.576.62 (т, 1 Н), 6.45 (d, 1 Н), 6.28-6.37 (т, 2 Н), 6.00-7.40 (т, 2 Н), 3.99 (t, 2 Н), 2.52-2.56 (т, 2 Н), 2.22 (S, 6 Н), 1.89 (d, 3 Н).
° ?
ζΝ'
134 6-(2-[1-[4-амино-3-(3-фтор-5- ΓΥ0Η W47 и МС/ЭРИ* 580,4 [МН]*, Rt 0,65 мин
гидроксифенил)-1 Н- Μ Τ νη2 (З-фтор-5- (Метод А).
пиразоло[3,4-с1]пиримидин- гидроксифенил)- Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.
1-ил]этил}индолизин-3-ил)- ж. 1 Ν-4 ( бороновая 10.17 (br.s, 1Н), 8.28-8.33 (т, 1Н), 8.18
2-[2-(пиррол идин-1 -ил (этил]- кислота (s, 1 Н), 7.73 (d, 1 Н), 7.49-7.55 (т, 1 Н),
2,3-дигидропиридазин-3-он 6.97 (d, 1 Н), 6.88-6.91 (т, 1 Н), 6.79-
> ° 6.87 (т, 2 Н), 6.59-6.73 (пл, 3 Н), 6.39 (q,
о 1 Н), 6.10-7.45 (т, 2 Н), 4.10-4.26 (т, 2
Н), 2.73-2.84 (т, 2 Н), 2.43-2.55 (т, 4 Н), 1.93 (d, ЗН), 1.62-1.73 (т, 4 Н).
- 157 031409
135 6-(2-(1 -[4-амино-3-(3-фтор-5гидроксифенил)-1 Нпиразоло[3,4<1]пиримидин1 -ил]этил}индолизин-3-ил)2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)этил]-2,3дигидропиридазин-3-он Ίί NHa ζΧΑ N О S ° P W48H (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 609,7 [МН]*, Rt 0,63 мин (Метод А). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.23 (br. s„ 1 Η), 8.26-8.31 (m, 1 Η), 8.17 (s, 1 Η), 7.72 (d, 1 Η), 7.50-7.55 (m, 1 Η), 6.97 (d, 1 Η), 6.80-6.91 (m, 3 Η), 6.59-6.73 (m, 3 Η), 6.39 (q, 1 Η), 6.008.00 (m, 2 Η), 4.10-4.27 (m, 2 Η), 2.622.72 (m, 2 Η), 2.36-2.49 (m. 4 Η), 2.202.33 (m, 4 Η), 2.12 (s, 3 Η). 1.93 (d, 3 Η).
136 6-(2-(1-[4-амино-3-(3-фтор-5гидроксифенил)-1 Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин1 -ил]этил}индолизин-3-ил)2-[2-(морфолин-4-ил)этил]2,3-дигидропиридазин-3-он NHz pjyp N О ) ° О W49w (З-фтор-5гидроксифенил}бороновая кислота МС/ЭРИ* 596,3 [ΜΗ]*, Rt 0,65 мин (Метод А) 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) б м.д. 10.19 (bs, 1 Н), 8.26-8.30 (т, 1 Н), 8.17 (S, 1 Н), 7.73 (d, 1 Н), 7.50-7.55 (т, 1 Н), 6.98 (d, 1 Н), 6.89-6.92 (т, 1 Н), 6.81-6.88 (т, 2 Н), 6.60-6.74 (т, 3 Н), 6.39 (q, 1 Н), 6.00-7.40 (т, 2 Н), 4.124.30 (т, 2 Н), 3.50-3.58 (т, 4 Н), 2.652.73 (т, 2 Н), 2.37-2.47 (т, 4 Н), 1.93 (d, 3 Н).
137 3-{4-амино-1 -[1 -(3-(6-(2-(4- Fx гтон W50 и МС/ЭРИ* 609,5 [МН]*, Rt 0,63 мин
метил пи перазин-1- Т nh2 (З-фтор-5- (Метод А).
ил)этокси]пирцдазин-3- N—К. / / гидроксифенил)- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.
ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Н- У бороновая 10.19 (br. s„ 1 Η). 8.39-8.43 (m. 1 Η),
пиразоло[3,4-с!]пиримидин- №ч/ кислота 8.15 (s, 1 Η), 7.94 (d, J=8 Гц, 1 Η), 7.51-
3-ил}-5-фторфекол 7.55 (m, 1 Η), 7.28 (d, 1 Η), 6.88-6.91 (m,
<° 1 Η), 6.81-6.87 (m, 2 Η), 6.73 (S, 1 Η),
6.67 (dt, 1 Η), 6.60-6.64 (m, 1 Η), 6.40 (q,
хмР 1 Η). 6.00-7.90 (m, 2 Η), 4.58-4.65 (m, 2
Η). 2.79 (t. 2 Η). 2.29-2.60 (m, 8 Η). 2.17 (s, ЗН), 1.94 (d, 3 Η).
138 3-{4-амино-1-(1-(3-(6-(2- Fs. ϊιΎΟΗ W51 и МС/ЭРИ* 554,4 [ΜΗ]*, Rt 0,65 мин
(диметиламино)этокси]пири О Т nh2 (З-фтор-5- (Метод А).
дазин-3-ил}индолизин-2- Nn->A / Km гидроксифенил)- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д
ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4- у Ху бороновая 10.23 (br. s., 1 Η), 8.38-8.42 (m, 1 Η),
с1]пиримидин-3-ил}-5- кислота 8.14 (s, 1 Η), 7.94 (d, 1 Η), 7.50-7.54 (m,
фторфенол 1 Η), 7.27 (d, 1 Η), 6.88-6.90 (m, 1 Η), 6.80-6.86 (m, 2 Η), 6.72 (s, 1 Η), 6.66 (dt, 1 Η), 6.59-6.64 (ηπ, 1 Η), 6.39 (q, 1 Η), 6.30-8.37 (m, 2 Η), 4.57-1.61 (m, 2 Η), 2.72 (t, 2 Η), 2.26 (S, 6 Η), 1.93 (d, 3 Η).
- 158 031409
139 3-{4-амино-1 -[1 -(3-(6-((1м етил пи периди н -4и л )о кс и] п и ридазин-3ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин3-ил}-5-фторфенол МНг Ν—\ J Ν №ч/ 0° л-7 W52 и (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 580,5 [МН]*, Rt 0,66 мин (Метод А) 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 10.16 (S, 1 Н), 8.37-8.40 (ГЛ, 1 Н), 8.12 (S, 1 Н), 7.90 (d, 1 Н), 7.49-7.53 (ГЛ, 1 Н), 7.19 (d, 1 Н), 6.866.89 (т, 1 Н), 6.78-6.85 (т, 2 Н), 6.71 (s, 1 Н), 6.65 (dt, 1 Н), 6.57-6.62 (т, 1 Н), 6.366.42 (т, 1Н), 5.90-7.86 (т, 2 Н), 5.19-5.27 (т, 1 Н), 2.65-2.73 (т. 2 Н), 2.15-2.26 (т. 5 Н), 2.02-2.13 (ГЛ, 2 Н), 1.92 (d, 3 Н), 1.70-1.82 (т, 2 Н).
140 3-(4-аминО-1 -[1 -(3-{6-[2-(1 метилпиперидин-4ил)этокси]пиридазин-3ил}индолизин-2-ил)этил]-1 Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин3-ил}-5-фторфенол JL МНг N Λ J W53 и (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 608,6 [МН]*, Rt 0,68 мин (Метод А). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.22 (s, 1 Η), 8.40 (d, 1H), 8.14(5, 1 Η), 7.93 (d, 1 Η), 7.50-7.54 (m, 1 Η). 7.25 (d, 1 Η), 6.87-6.90 (ГЛ, 1 Η), 6.79-6.86 (m, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η), 6.58-6.69 (m, 2 Η), 6.38 (q, 1 Η), 6.00-7.80 (ГЛ, 2 Η), 4.49-4.59 (m, 2 Η}, 2.72-2.79 (ПЛ, 2 Η), 2.14 (S, 3 Η), 1.93 (d, 3 Η), 1.66-1.89 (m, 6 Η), 1.39-1.51 (m, 1 Η), 1.18-1.31 (m, 2 Η).
141 3-(4-амино-1-{1-[3(морфолин-4ил м етил )и ндол изин -2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,40]пиримидин-3-ил)-5фторфенол F-χ^γΟΗ ТГ мНг /~~Ν О·—/ W54 и (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 488,4 [МН]*, Rt 0,92 мин (Метод J). ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ м.д. 10.16 (br. s„ 1 Н), 8.28 (s, 1 Н), 8.118.15 (т, 1 Н), 7.37-7.42 (т, 1 Н), 6.856.88 (т, 1 Н), 6.79-6.84 (т, 1 Н), 6.616.72 (т, 2 Н), 6.54-6.61 (т, 2 Н), 6.36 (q, 1 Н), 6.00-7.30 т, 2 Н), 3.73-3.88 (т, 2 Н), 3.34-3.50 (т, 4 Н), 2.12-2.23 (т, 4 Н), 1.90 (d, ЗН).
142 3-(4-амино-1-{1-[3-({2метил-2,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил}метил)индолизин-2ил]этил}-1 Н-пиразоло[3,40]пиримидин-3-ил)-5фторфенол Ρ-γΑψΟΗ JT NHz At-vAS ' z>—( N·^ W55 и (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 569,5 [МН]*, Rt 1,18 мин (Метод J). 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.12 (br.s., 1 Η), 8.28 (s, 1 Η), 8.078.11 (m, 1 Η), 7.37-7.41 (m, 1 Η), 6.836.87 (m, 1 Η), 6.77-6.82 (m, 1 Η), 6.616.70 (m, 2 Η), 6.60 (s, 1 Η), 6.52-6.57 (m, 1 Η), 6.36 (q, 1 Η), 6.00-7.70 (m, 2 Η), 3.66-3.85 (m, 2 Η), 2.06 (s, 3 Η), 1.90 (d, ЗН), 1.83-2.24 (т, 8 Η), 1.051.45 (т, 8 Η).
- 159 031409
146 2-{1 -[4-амино-3-(3-фтор-5гидроксифенил)-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин1-ил]этил}-3-(морфолин-4ил м етил )и ндол изин -1 карбонитрил Fv CN 0 Cr“ T NH2 N—4 I / W59 и (З-фтор-5гидроксифенил)бороновая кислота МС/ЭРИ* 513,4 [МН]*, Rt 0,64 мин (Метод А) 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 м.д. 10.19 (S, 1 Н), 8.44 (d, 1Н), 8.26 (S, 1 Н), 7.57-7.63 (т, 1 Н), 7.20-7.26 (т, 1 Н), 6.89-6.99 (т, 3 Н), 6.64 (dt, 1 Н), 6.42 (q, 1 Н), 6.00-7.66 (т, 2 Н), 3.844.00 (т, 2 Н), 3.37-3.48 (т, 4 Н), 2.192.28 (т, 4 Н), 2.05 (d, 3 Н).
147 3-(4-ам ино-1 -[1 -(3-(1 -[2- Fv rrOH W60 и МС/ЭРИ* 526,4 [МН]*, Rt 0,65 мин
(диметиламино)этил]-1Н- T NH2 (З-фтОр-5- (Метод А)
пиразол-3-ил]индолизин-2- +0> гидроксифенил)- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.
ил)этил]-1 Н-пиразоло[3,4- 0 Ns) бороновая 10.24 (br. s„ 1 Η), 8.72-8.75 (m, 1 Η),
с1]пиримидин-3-ил}-5- Λν кислота 8.21 (s, 1 Η), 7.94 (d, 1 Η), 7.42-7.45
фторфенол Vn 1 (m, 1 Η), 6.93-6.96 (m, 1 Η), 6.86-6.91 (m, 1 Η), 6.77 (d, 1 Η), 6.70-6.75 (m, 1 Η), 6.66 (dt, 1 Η), 6.57-6.62 (m, 2 Η), 6.50 (q, 1 Η), 6.45-7.40 (m, 2 Η), 4.30 (t, 2 Η), 2.73 (t, 2 Η), 2.20 (S, 6 Η), 1.89 (d, з Η)
148 3-{4-амино-1 -[1 -(3-(1 -[2-(4- Fv rrOH W61 и МС/ЭРИ* 580,9 [ΜΗ]*, Rt 0,66 мин
метилпиперазин-1 - О T nh2 (З-фтор-5- (Метод А)
ил)этил]-1 Н-пиразол-3- N—\ / / hr гидроксифенил)- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д.
ил}индолизин-2-ил[этил]- 0 нА- бороновая 10.20 (br. 8., 1 Η), 8.70-8.74 (m, 1 Η),
1 Н-пиразоло[3,4- Z^N кислота 8.21 (s, 1 Η), 7.94 (d, 1 Η), 7.41-7.46 (m,
с1]пи ри м идин -3-ил}-5· V-N 00 1 Η), 6.93-6.96 (m, 1 Η), 6.87-6.92 (m, 1
фторфенол Η), 6.77 (d, 1 Η), 6.70-6.75 (m, 1 Η), 6.67 (dt, 1 Η), 6.56-6.62 (m, 2 Η), 6.50 (q, 1 Η), 6.10-7.30 (m, 2 Η), 4.32 (t, 2 Η), 2.79 (t, 2 Η), 2.39-2.51 (m, 4 Η), 2.232.37 (m, 4 Η), 2.13 (s, 3 Η), 1.89 (d, 3 Η).
150 3-{4-амино-1-(1-(3-(1-[2- Fv ϊΎ0Η W63 и МС/ЭРИ* 568,4 [МН]*, Rt 0,70 мин
(морфолин-4-ил)этил]-1 Н- T nh2 (З-фтор-5- (Метод А)
пиразол-3-ил}индолизин-2- 0- гидроксифенил)- 1Н ЯМР (400 МГц, METAHOJl-d4) δ м.д.
ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4- 0 бороновая 8.31-8.35 (m, 1 Η), 8.22 (s, 1 Η), 7.76 (d,
<1]пиримидин-3-ил}-5- Λν кислота 1 Η), 7.38-7.43 (m, 1 Η), 6.92-6.94 (m, 1
фторфен ол 4-N Η), 6.87-6.91 (m, 1 Η), 6.70-6.75 (m, 2 Η), 6.66 (dt, 1 Η), 6.50-6.59 (m, 3 Η), 4.29-4.35 (m, 2 Η), 3.68-3.72 (m, 4 Η), 2.84 (t, 2 Η), 2.51-2.55 (m, 4 Η), 1.98 (d, ЗН).
Пример 117: 3-(4-амино-1-{1-[3-(5-{ [бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}пиридин-2-ил}индолизин2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
F
он
Смесь неочищенного 3-йод-1-[1-(3-{5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-октаметил-4,10-диокса-7-аза-3,11дисилатридекан-7-ил)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил] -1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-амина W32 (0,214), (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,044 г, 0,285 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,015 г, 0,013 ммоль) в DME (9,3 мл), EtOH (1,7 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (3,5 мл) нагревали
- 160 031409 при 80°С в течение 3 ч. Эту смесь распределяли между водой и DCM, и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1 М растворе водной HCl в EtOH (приготовленном из 37%-ной водной HCl в EtOH) (3,5 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество растворяли в МеОН, загружали на SCX картридж (1 г), промывая МеОН, и затем элюировали 1 М NH3 в МеОН. Основные фракции упаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже (от DCM до смеси DCM:MeOH=85:15) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,040 г). МС/ЭРИ' 583,3 [МН]+, Rt 0,62 мин (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.18 (s, 1Н), 8.65-8.68 (m, 1Н), 8.60 (d, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.87 (dd, 1Н),7.70 (d, 1Н), 7.46-7.50 (m, 1Н), 6.90-6.93 (m, 1Н), 6.83-6.89 (m, 1Н), 6.76-6.82 (m, 1Н), 6.64-6.69 (m, 2Н), 6.55-6.61 (m, 1Н), 6.49 (q, 1Н), 6.20-7.30 (m, 2Н), 4.43 (t, 2Н), 3.76 (s, 2Н), 3.46-3.56 (m, 4Н), 2.60 (t, 4H), 1.90 (d, 3Н).
Пример 124: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)-1-(трифторметил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенол
Стадия 1: 3-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-фторфенил}-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)-1(трифторметил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амин 124а с л ^otbs
В смесь 1-[3-(пиридин-2-ил)-1-(трифторметил)индолизин-2-ил]этан-1-ола М41 (0,065 г, 0,21 ммоль), 3-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] -5-фторфенил}-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-амина АА7 (0,091 г, 0,25 ммоль) и PPh3 (0,072 г, 0,27 ммоль) в сухом THF (3 мл) по каплям добавляли раствор DIAD (0,049 мл, 0,25 ммоль) в THF (1 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (0,100 г), которое использовали без дополнительной очистки. МС/ЭРИ+ 648,4 [МН]+, Rt 1,56 (метод А).
Стадия 2: 3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)-1-(трифторметил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенол 124.
В раствор неочищенного 3-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-5-фторфенил}-1-{1-[3-(пиридин-2ил)-1-(трифторметил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина 124а (0,100 г) в THF (1,7 мл) добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в THF (0,23 мл, 0,23 ммоль), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем разбавляли DCM и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Фазы разделяли, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже Biotage (от DCM до смеси DCM:MeOH=98:3). Полученный продукт дополнительно очищали препаративной ТСХ (DCM:MeOH=95:5) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг). МС/ЭРИ' 534,3 [МН]+, Rt 1,00 (метод А).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.23 (br. s., 1Н), 8.58-8.61 (m, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.74-7.83 (m, 2Н), 7.64-7.69 (m, 1Н), 7.47-7.51 (m, 1Н), 7.29-7.34 (m, 1Н), 7.13-7.18 (m, 1Н), 6.73-6.81 (m, 2Н), 6.67-6.72 (m, 1Н), 6.64 (dt, 1Н), 6.31 (q, 1Н), 6.00-7.73 (m, 2Н), 1.91 (d, 3Н).
Пример 143: 3-(4-амино-1-{1-[3-({9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил}метил)индолизин-2ил] этил}-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенол
- 161 031409
Стадия 1: трет-бутил-9-[(2-{ 1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин1 -ил]этил}индолизин-3 -ил)метил] -3,9-диазаспиро [5.5]ундекан-3 -карбоксилат 143 а
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с неочищенного трет-бутил-9-{[2-(1-{4амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил}этил)индолизин-3-ил]метил}-3,9диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилата W56 (0,370 г), (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,129 г, 0,828 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,032 г, 0,028 ммоль) в DME (18 мл), EtOH (3 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (5,5 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=95:5), с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 0,026 ммоль). МС/ЭРИ' 655,5 [МН]', Rt 1,46 мин (метод J).
Стадия 2: 3-(4-амино-1-{1-[3-({9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил}метил)индолизин-2ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол 143.
Смесь трет-бутил-9-[(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил]этил}индолизин-3-ил)метил]-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилата 143а (17 мг, 0,026 ммоль) и 1 М LiAIH4 в THF (0,156 мл, 0,156 ммоль) в сухом THF (8 мл) перемешивали при 65°С под азотом в течение 2 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч, затем твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат выпаривали. Полученное в результате неочищенное вещество очищали хроматографией на картридже, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5 мг). МС/ЭРИ' 569,6 [МН]', Rt 1,09 мин (метод J).
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.20 (br. s., 1Н), 8.29 (s, 1Н), 8.08 (d,
Н), 7.39 (d, 1Н), 6.75-6.87 (m, 2Н), 6.60-6.71 (m, 3Н), 6.55 (t, 1Н), 6.36 (q, 1Н), 6.85 (br. s, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.12-2.22 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (d, 3Н), 1.85-2.03 (m, 4H), 1.10-1.29 (m, 8H).
Пример 144: 3-(4-амино-1-{1-[3-({7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил}метил)индолизин-2ил] этил}-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенол
Стадия 1: трет-бутил-2-[(2-{ 1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин1-ил]этил}индолизин-3-ил)метил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат 144а
- 162 031409
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с неочищенного трет-бутил-2-{[2-(1-{4амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил}этил)индолизин-3 -ил]метил} -2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата W57 (0,056 г), (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,027 г, 0,174 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,010 г, 0,0087 ммоль) в DME (4 мл), EtOH (0,5 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (1,4 мл), нагревая при 80°С в течение ночи. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=85:15), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневого твердого вещества (0,024 г, 0,038 ммоль). МС/ЭРИ+ 627,6 [МН]+, Rt 0,77 мин (метод А).
Стадия 2: 3-(4-амино-1-{1-[3-({7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил}метил)индолизин-2ил]этил)-1Н-пиразоло [3,4Л|пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенол 144.
Получали аналогично соединению примера 143, стадия 2, начиная с трет-бутил-2-[(2-{1-[4-амино-3(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил)метил]-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата 144а (24 мг, 0,038 ммоль), нагревая при 65°С в течение ночи, и очищали хроматографией на картридже, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6 мг). МС/ЭРИ+ 541,5 [МН]+, Rt 0,88 мин (метод J).
!Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.15 (br. s., 1Н), 8.30 (s, 1Н), 8.11 (d, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 6.85-6.91 (m, 1Н), 6.78-6.83 (m, 1Н), 6.60-6.71 (m, 3Н), 6.51-6.57 (m, 1Н), 6.41 (q, 1Н), 6.32-8.39 (m, 2Н), 3.69-4.07 (m, 2Н), 2.52-2.63 (m, 4Н), 1.80-2.22 (m, 10 Н), 1.36-1.51 (m, 4Н).
Пример 145: 3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-метилоктагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]метил}индолизин2-ил)этил]-4-амино-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол
Стадия 1: трет-бутил-(3aR,6aS)-5-[(2-{1-[4-амино-3-(3фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил)метил]октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоксилат 145а
F
Получали аналогично соединению примера 85, начиная с неочищенного трет-бутил-(3aR,6aS)-5{[2-(1 -{4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил}этил)индолизин-3 ил]метил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоксилата W58 (0,152 г), (3-фтор-5гидроксифенил)бороновой кислоты (0,041 г, 0,266 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,014 г, 0,012 ммоль) в DME (8,6 мл), EtOH (1,6 мл) и насыщенном водном растворе Na2CO3 (3,3 мл), нагревая при 80°С в течение 3 ч. После обработки неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP, упакованном диоксидом кремния-NH (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,032 г). МС/ЭРИ+ 613,3 [МН]+, Rt 1,23 мин (метод С).
Стадия 2: 3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-метилоктагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]метил}индолизин-2
- 163 031409 ил)этил] -4-амино-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-3 -ил}-5-фторфенол 145.
Получали аналогично соединению примера 143, стадия 2, начиная с трет-бутил-(3aR,6aS)-5-[(2-{1[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3ил)метил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоксилата 145а (18 мг, 0,029 ммоль), нагревая при 65°С в течение ночи, и очищали хроматографией на картридже, упакованном диоксидом кремния-NH (DCM:MeOH=от 99:1 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде стекловидного твердого вещества (2,8 мг). МС/ЭРИ+ 527,3 [МН]+, Rt 0,99 мин (метод С).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-dQ δ м.д. 8.28 (s, 1Н), 8.17 (d, 1Н), 7.34 (d, 1Н), 6.86-6.89 (m, 1Н), 6.806.85 (m, 1Н), 6.59-6.71 (m, 3Н), 6.42-6.53 (m, 2Н), 3.84-4.09 (m, 2Н), 2.74-2.88 (m, 2Н), 2.52-2.69 (m, 2Н), 2.28-2.39 (m, 2Н), 2.27 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 1.99 (d, 3H), 1.96-2.16 (m, 3H).
Пример 149: 3-(4-амино-1-{1-[3-(1-{2-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-3ил}индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол
F
s
HO
Получали аналогично соединению примера 117, начиная с 3-йод-1-[1-(3-{1-[2-(2,2,3,3,11,11,12,12октаметил-4,10-диокса-7 -аза-3,11 -дисилатридекан-7 -ил)этил] -1Н-пиразол-3 -ил}индолизин-2-ил)этил] 1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина W62 (0,180 г) и (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислоты (39,7 мг, 0,25 ммоль). После обработки неочищенное вещество растворяли в МеОН и загружали на SCX картридж (10 г), промывая МеОН, и затем элюировали 1 М NH3 в МеОН. Основные фракции упаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагелевом картридже (от DCM до смеси DCM:MeOH=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8,7 мг). МС/ЭРИ+ 586,5 [МН]+, Rt 0,63 мин (метод А).
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.69-8.73 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1Н), 7.41-7.45 (m, 1Н), 6.94-6.97 (m, 1Н), 6.87-6.92 (m, 1Н), 6.78 (d, 1Н), 6.69-6.75 (m, 1Н), 6.66 (dt, 1Н), 6.56-6.62 (m, 2Н), 6.50 (q, 1Н), 6.46-7.30 (m, 2Н), 4.19-4.43 (m, 4Н), 3.39 (t, 4Н), 2.99 (t, 2Н), 2.60 (t, 4Н), 1.88 (d, 3Н).
Пример 93а (энантиомер 1) и пример 93b (энантиомер 2): 3-{4-амино-1-[1-(3-{3[(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-3 -ил}-5 -фторфенол
Рацемат 3 -{4-амино-1-[1 -(3 -{ 3 -[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол, описанный в примере 93 (0,330 г), растворяли в смеси EtOH/МеОН 1/1 (140 мл) и подвергали хиральному разделению хиральной препаративной жидкостной хроматографией. Условия: колонка: Chiralpak AD-H (25x3,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: нгексан/(этанол + 0,1% изопропиламина) 85/15% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 34 мл/мин; впрыскивание: 10,8 мг.
Соединение 93а было получено как элюировавшийся первым энантиомер в виде бледнокоричневого твердого вещества (0,105 г). МС/ЭРИ+ 522,3 [МН]+, Rt 0,70 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод K: Rt=7,3 мин, 100% ее.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.16 (br. s., 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.78-7.83 (m, 1Н), 7.40-7.48 (m, 2Н), 7.28-7.34 (m, 2Н), 7.22 (s, 1Н), 6.88-6.92 (m, 1Н), 6.80-6.87 (m, 1Н), 6.62-6.74 (m, 3Н), 6.54-8.10 (m, 2Н), 6.47-6.53 (m, 1Н), 6.20 (q, 1Н), 3.32-3.40 (m, 2Н), 2.12 (s, 6Н), 1.83 (d, 3Н).
Соединение 93b было получено как элюировавшийся вторым энантиомер в виде бледнокоричневого твердого вещества (0,103 г). МС/ЭРИ+ 522,3 [МН]+, Rt 0,69 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод K: Rt=10,5 мин, 100% ее.
- 164 031409
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.15 (br. s., 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.78-7.83 (m, 1Н), 7.40-7.48 (m, 2Н), 7.28-7.34 (m, 2Н), 7.22 (s, 1Н), 6.88-6.92 (m, 1Н), 6.80-6.87 (m, 1Н), 6.62-6.74 (m, 3Н), 6.54-8.10 (m, 2Н), 6.47-6.53 (m, 1Н), 6.20 (q, 1Н), 3.32-3.40 (m, 2Н), 2.12 (s, 6Н), 1.83 (d, 3Н).
Пример 108а (энантиомер 1) и пример 108b (энантиомер 2): 3-[4-амино-1-(1-{3-[5-(морфолин-4илметил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил]-5-фторфенол
Рацемат 3-[4-амино-1-( 1-{3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил] индолизин-2-ил}этил)-1Нпиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил]-5-фторфенол, описанный в примере 108 (0,063 г), растворяли в EtOH (8 мл) и подвергали хиральному разделению хиральной препаративной жидкостной хроматографией. Условия: колонка: Chiralpak AD-H (25x2 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол + 0,1% изопропиламина) 70/30% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 14 мл/мин; впрыскивание: 9 мг.
Соединение 108а было получено как элюировавшийся первым энантиомер (23 мг) МС/ЭРИ' 565,4 [МН]', Rt 0,65 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод L: Rt=12,8 мин, 100% ее.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.18 (br. s., 1Н), 8.57-8.62 (m, 2Н), 8.17 (s, 1Н), 7.77 (dd, 1Н),
7.68 (d, 1Н), 7.48-7.53 (m, 1Н), 6.86-6.90 (m, 1Н), 6.77-6.86 (m, 2Н), 6.71 (s, 1Н), 6.66 (dt, 1Н), 6.57-6.63 (m, 1Н), 6.52 (q, 1Н), 6.10-7.44 (m, 2Н), 3.59-3.65 (m, 4Н), 3.51-3.59 (m, 2Н), 2.36-2.44 (m, 4Н), 1.92 (d, 3Н).
Соединение 108b было получено как элюировавшийся вторым энантиомер (19 мг). МС/ЭРИ' 565,4 [МН]', Rt 0,64 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод L: Rt=16,0 мин, 97,6% ее.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.20 (br. s., 1Н), 8.57-8.62 (m, 2Н), 8.17 (s, 1Н), 7.77 (dd, 1Н),
7.68 (d, 1Н), 7.48-7.53 (m, 1Н), 6.86-6.90 (m, 1Н), 6.77-6.86 (m, 2Н), 6.71 (s, 1Н), 6.66 (dt, 1Н), 6.57-6.63 (m, 1Н), 6.52 (q, 1Н), 6.10-7.44 (m, 2Н), 3.59-3.66 (m, 4Н), 3.51-3.59 (m, 2Н), 2.36-2.45 (m, 4Н), 1.92 (d, 3Н).
Пример 114а (энантиомер 1) и пример 114b (энантиомер 2): 3-{4-амино-1-[1-(3-{5-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил] -1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-3 -ил}5-фторфенол
Рацемат 3-{4-амино-1-[1-(3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил}-5-фторфенол, описанный в примере 114 (0,266 г), растворяли в 10 мл смеси этанол+4 мл н-гексана и подвергали хиральному разделению хиральной препаративной жидкостной хроматографией. Условия: колонка: Chiralpak AD-H (25x2,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол+ 0,1% изопропиламина) 80/20% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 18 мл/мин; впрыскивание: 28,5 мг.
Соединение 114а было получено как элюировавшийся первым энантиомер в виде желтого твердого вещества (0,091 г). МС/ЭРИ' 578,4 [МН]', Rt 0,64 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод М: Rt=8,8 мин, 100% ее.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.18 (br. s., 1Н), 8.54-8.60 (m, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 7.72 (dd, 1Н), 7.64 (d, 1Н), 7.47-7.51 (m, 1Н), 6.86-6.89 (m, 1Н), 6.76-6.84 (m, 2Н), 6.69 (s, 1Н), 6.64 (dt, 1Н), 6.55-6.60 (m, 1Н), 6.51 (q, 1Н), 6.10-7.30 (m, 2Н), 3.48-3.58 (m, 2Н), 2.22-2.49 (m, 8Н), 2.16 (s, 3Н), 1.90 (d, 3Н).
Соединение 114b было получено как элюировавшийся вторым энантиомер в виде желтого твердого вещества (0,091 г). МС/ЭРИ' 578,4 [МН]', Rt 0,64 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод М: Rt=15,3 мин, 100% ее.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.17 (br. s., 1Н), 8.54-8.60 (m, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 7.72 (dd, 1Н),
- 165 031409
7.64 (d, 1Н), 7.47-7.51 (m, 1Н), 6.86-6.89 (m, 1Н), 6.76-6.84 (m, 2Н), 6.69 (s, 1Н), 6.64 (dt, 1Н), 6.55-6.60 (m, 1Н), 6.51 (q, 1Н), 6.10-7.30 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 2.22-2.49 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (d, 3H).
Пример 117а (энантиомер 1) и пример 117b (энантиомер 2): 3-(4-амино-1-{1-[3-(5-{[бис-(2гидроксиэтил)амино]метил}пиридин-2-ил}индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенол
Рацемат 3-(4-амино-1-{ 1-[3-(5-{ [бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}пиридин-2-ил}индолизин-2ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5-фторфенол, описанный в примере 117 (0,030 г), растворяли в 3 мл смеси (этанол/н-гексан 1/1) и подвергали хиральному разделению хиральной препаративной жидкостной хроматографией. Условия: колонка: Chiralpak AD-H (25x2,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: нгексан/(этанол/метанол 1/1+ 0,1% изопропиламина) 75/25% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 17 мл/мин; впрыскивание: 8 мг.
Соединение 117а было получено как элюировавшийся первым энантиомер (0,012 г). МС/ЭРИ+ 583,4 [МН]+, Rt 0,60 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод N: Rt=5,3 мин, 100% ее.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9.75-10.50 (m, 1Н), 8.65-8.68 (m, 1Н), 8.58-8.62 (m, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.87 (dd, 1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.46-7.50 (m, 1Н), 6.88-6.91 (m, 1Н), 6.76-6.86 (m, 2Н), 6.62-6.68 (m, 2Н), 6.55-6.61 (m, 1Н), 6.49 (q, 1Н), 6.20-7.30 (m, 2Н), 4.45 (br. s, 2Н), 3.76 (s, 2Н), 3.51 (t, 4Н), 2.60 (t, 4Н), 1.90 (d, 3H).
Соединение 117b было получено как элюировавшийся вторым энантиомер (0,012 г). МС/ЭРИ+ 583,4 [МН]+, Rt 0,60 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод N: Rt=7,7 мин, 100% ее.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.17 (s, 1Н), 8.65-8.68 (m, 1Н), 8.58-8.62 (m, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.87 (dd, 1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.46-7.50 (m, 1Н), 6.90-6.93 (m, 1Н), 6.84-6.89 (m, 1Н), 6.76-6.82 (m, 1Н), 6.64-
6.69 (m, 2Н), 6.55-6.61 (m, 1Н), 6.49 (q, 1Н), 6.20-7.30 (m, 2Н), 4.43 (t, 2Н), 3.76 (s, 2Н), 3.47-3.55 (m, 4Н), 2.60 (t, 4Н), 1.90 (d, 3H).
Пример 121а (энантиомер 1) и пример 121b (энантиомер 2): 4-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]1,2-дигидропиридин-2-он
Рацемат 4-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил]этил}индолизин-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он, описанный в примере 121 (0,225 г), растворяли в 50 мл смеси (этанол/н-гексан 1/1) и подвергали хиральному разделению хиральной препаративной жидкостной хроматографией. Условия: колонка: Chiralpak IC (25x2,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/(этанол + 0,1% изопропиламина) 75/25% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 19 мл/мин; впрыскивание: 22 мг.
Соединение 121а было получено как элюировавшийся первым энантиомер (0,074 г). МС/ЭРИ+ 595,4 [МН]+, Rt 0,67 мин (метод J). Хиральная ВЭЖХ, метод О: Rt=14,9 мин, 98% ее.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.17 (br.s., 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.02-8.06 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 6.63-6.71 (m, 2H), 6.57-6.63 (m,
- 166 031409
1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.29-6.37 (m, 2H), 6.00-7.40 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 4H), 1.89 (d, 3H).
Соединение 121b было получено как элюировавшийся вторым энантиомер (0,076 г). МС/ЭРИ+ 595,4 [МН]+, Rt 0,64 мин (метод J). Хиральная ВЭЖХ, метод О: Rt=17,9 мин, 98% ее.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (br.s., 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.02-8.06 (m, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.45-7.50 (m, 1Н), 6.89-6.92 (m, 1Н), 6.84-6.89 (m, 1Н), 6.75-6.81 (m, 1Н), 6.63-6.71 (m, 2Н), 6.57-6.63 (m, 1Н), 6.42-6.46 (m, 1Н), 6.29-6.37 (m, 2Н), 6.00-7.40 (m, 2Н), 3.98-4.06 (m, 2Н), 3.54-3.62 (m, 4Н), 2.55-2.62 (m, 2Н), 2.43-2.50 (m, 4Н), 1.89 (d, 3Н).
Пример 127а (энантиомер 1) и пример 127b (энантиомер 2): 2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}-3-{3-[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-1 -карбонитрил
Рацемат 2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}-3-{3[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-1-карбонитрил, описанный в примере 127 (0,146 г), растворяли в 7 мл смеси этанол/н-гексан 1/1 и подвергали хиральному разделению хиральной препаративной жидкостной хроматографией. Условия: колонка: Chiralpak AD-H (25x2,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: нгексан/(этанол+ 0,1% изопропиламина) 75/25% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 17 мл/мин; впрыскивание: 10,4 мг.
Соединение 127а было получено как элюировавшийся первым энантиомер (53,7 мг). МС/ЭРИ+
547,4 [МН]+, Rt 0,64 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод Р: Rt=5,7 мин, 100% ее.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (br. s., 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.67 (d, 1Н), 7.43-7.49 (m, 1Н), 7.37-7.42 (m, 1Н), 7.27-7.33 (m, 1Н), 7.17-7.26 (m, 2Н), 6.84-6.92 (m, 3Н), 6.64 (dt, 1Н), 6.17 (q, 1Н), 6.10-7.80 (m, 2Н), 3.30-3.40 (m, 2Н), 2.10 (s, 6Н), 1.93 (d, 3Н).
Соединение 127b было получено как элюировавшийся вторым энантиомер (52,8 мг). МС/ЭРИ+ 547,3 [МН]+, Rt 0,64 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод Р: Rt=7,5 мин, 99,6% ее.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (br. s., 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.67 (d, 1Н), 7.43-7.49 (m, 1Н), 7.37-7.42 (m, 1Н), 7.27-7.33 (m, 1Н), 7.17-7.26 (m, 2Н), 6.84-6.92 (m, 3Н), 6.64 (dt, 1Н), 6.17 (q, 1Н), 6.10-7.80 (m, 2Н), 3.30-3.40 (m, 2Н), 2.10 (s, 6Н), 1.93 (d, 3Н).
Пример 133а (энантиомер 1) и пример 133b (энантиомер 2): 4-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-3-ил)-1-[2-(диметиламино)этил]1,2-дигидропиридин-2-он
Рацемат 4-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил]этил}индолизин-3-ил)-1-[2-(диметиламино)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он, описанный в примере 133 (55,0 мг), растворяли в 11 мл этанола и подвергали хиральному разделению хиральной препаративной жидкостной хроматографией. Условия: колонка: Chiralpak IC (25x2,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: нгексан/(этанол + 0,1% изопропиламина) 70/30% об./об.; УФ-детектирование: 220 нм; скорость потока: 15 мл/мин; впрыскивание: 5 мг.
Соединение 133а было получено как элюировавшийся первым энантиомер (17,3 мг). МС/ЭРИ'
553,5 [МН]+, Rt 0,63 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод Q: Rt=7,7 мин, 100% ее.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.17 (br. s., 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.04 (d, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.45-7.49
- 167 031409 (m, 1Н), 6.90-6.92 (m, 1Н), 6.84-6.89 (m, 1Н), 6.75-6.81 (m, 1Н), 6.63-6.70 (m, 2Н), 6.57-6.62 (m, 1Н), 6.45 (d, 1Н), 6.28-6.36 (m, 2Н), 6.00-7.40 (m, 2Н), 3.99 (t, 2Н), 2.51-2.55 (m, 2Н), 2.22 (s, 6Н), 1.89 (d, 3Н).
Соединение 133b было получено как элюировавшийся вторым энантиомер (19,7 мг). МС/ЭРИ+
553,5 [МН]+, Rt 0,63 мин (метод А). Хиральная ВЭЖХ, метод Q: Rt=8,9 мин, 96,8% ее.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.19 (br. s., 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.04 (d, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.45-7.49 (m, 1Н), 6.90-6.92 (m, 1Н), 6.84-6.89 (m, 1Н), 6.75-6.81 (m, 1Н), 6.63-6.70 (m, 2Н), 6.57-6.62 (m, 1Н), 6.45 (d, 1Н), 6.28-6.36 (m, 2Н), 6.00-7.40 (m, 2Н), 3.99 (t, 2Н), 2.51-2.55 (m, 2Н), 2.22 (s, 6Н), 1.89 (d, 3Н).
Фармакологическая активность соединений по изобретению
Определение активности ингибирования фермента PI3K в бесклеточном анализе in vitro.
Человеческие рекомбинантные белки PI3Ka, PI3K3, PI3Ky и PI3Kf5 были приобретены у Millipore Ltd (Billerica, MA). Соединения растворяли в концентрации 0,5 мМ в DMSO и тестировали при разных концентрациях в отношении их активности против PI3K, используя анализ киназ ADP-Glo™ (Promega, Madison WI) согласно инструкциям производителя.
Кратко, киназные реакции проводили в 384-луночных белых планшетах (Greiner Bio-он GmbH, Frickenhausen). В каждую лунку вносили 0,1 мкл тестируемых соединений и 2,5 мкл 2х реакционного буфера (40 мМ Tris pH 7,5, 0,5 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), 0,5 мМ Na3VO4, 5 мМ β-глицерофосфата, 0,1 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин), 1 мМ DTT (дитиотрейтол)), содержащего 50 мкМ PI и PS субстратов (натриевая соль L-a-фосфатидилинозитола и L-α-фосфатидил-Lсерин, Sigma-Aldrich, St. Louis МО) и рекомбинантные белки PI3K (PI3Ky 0,25 нг/мкл, PI3IKS 1 нг/мкл, PI3Ka 0,125 нг/мк.
Реакции начинали добавлением 2,5 мкл 2х раствора АТР (аденозинтрифосфат) в каждую лунку (конечные концентрации: PI3Ky АТР 30 мкМ; PL3IKS ATP 80 мкМ; PI3Ka ATP 50 мкМ; PI3KQ АТР 100 мкМ) и инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого каждую киназную реакционную смесь инкубировали в течение 40 мин с 5 мкл реагента ADP-Glo™, обеспечивая расход непотребленного АТР. Затем реагент для детектирования киназ (10 мкл) добавляли в каждую лунку для превращения ADP (аденозиндифосфат) в АТР и для измерения вновь синтезированного АТР с использованием реакции люцифераза/люциферин. После инкубирования в течение 60 мин сигнал люминесценции измеряли с использованием многозначного ридера Wallac EnVision® (PerkinElmer, Waltham MA).
Выравнивание кривой и вычисление IC50 проводили с использованием четырехпараметрической логистической модели в XLfit (IDBS, Guilford, UK) для Microsoft Excel (Microsoft, Redmont, WA).
Репрезентативные соединения по изобретению показали IC50 <1 мкМ, некоторые даже ниже 10 нМ, в частности в анализе ингибирования PI3K-дельта, описанном выше.
Результаты для индивидуальных соединений приведены ниже в таблице.
Результаты определения активности ингибирования фермента PI3K в бесклеточном анализе in vitro
- 168 031409
169 031409
36 + ++ ++ ++
37 + + ++ +
38 + + ++ +
39 + ++ +++ +
40 + + +++ +
41 + + ++ +
42 + ++ ++ +
43 + ++ ++ +
44 + + ++ ++
45 + ++ ++ +
46 + ++ ++ ++
47 + ++ ++ +
48 + + ++ +
49 + + ++ +
50 + + ++ +
51 + + ++ +
52 + + ++ +
53 + + + +
54 + + + +
55 + + + +
56 + + + +
57 + + + +
58 + ++ +++ +
59 + + ++ +
60 + + ++ +
61 + ++ ++ ++
170 031409
62 + + ++ +
63 + + + +
64 + + ++ +
65 + ++ +++ ++
66 + ++ ++ +
67 + + ++ +
68 + + ++ +
69 + ++ +++ ++
70 + + ++ ++
71 + + ++ ++
72 + ++ +++ ++
73 + + ++ +
74 + + ++ +
75 + + + +
76 + ++ ++ +
77 + ++ +++ ++
78 + + + +
79 ++ ++ +++ ++
80 ++ ++ +++ ++
81 + + ++ +
82 + ++ +++ ++
83 ++ ++ +++ ++
84 + + ++ +
85 + ++ ++ +
86 + + ++ ++
87 + ++ ++ +
171
88 + + ++ +
89 ++ ++ ++ ++
90 ++ ++ +++ ++
91 + + ++ +
92 + ++ ++ +
93 ++ ++ ++ ++
93а ++ ++ +++ +
93b + ++ ++ +
94 ++ ++ +++ ++
95 ++ ++ +++ ++
96 + ++ +++ +
97 ++ ++ +++ ++
98 ++ ++ ++ ++
99 ++ ++ +++ ++
100 + ++ +++ ++
101 + ++ ++ +
102 + + ++ +
103 + ++ ++ ++
104 ++ ++ +++ ++
105 + + ++ +
106 + ++ +++ ++
107 + ++ +++ ++
108 + ++ +++ +
108а + ++ +++ +
108b + ++ +++ +
109 + ++ ++ +
172 031409
110 + ++ +++ +
111 + ++ +++ ++
112 ++ ++ +++ ++
113 + ++ +++ +
114 + ++ +++ +
114а ++ ++ +++ ++
114b ++ ++ +++ ++
115 ++ ++ ++ ++
116 ++ ++ +++ ++
117 + ++ +++ +
117а ++ ++ +++ +
117b ++ ++ +++ +
118 + ++ ++ +
119 + ++ +++ +
120 + + +++ ++
121 + ++ +++ ++
121а + + ++ +
121b ++ ++ +++ ++
122 + ++ +++ +
123 + ++ +++ +
124 + ++ +++ +
125 ++ ++ +++ ++
126 ++ ++ +++ ++
127 + ++ +++ +
127а ++ ++ +++ ++
127b + + +++ +
173
128 + ++ ++ +
129 ++ ++ ++ ++
130 + ++ +++ ++
131 ++ ++ ++ ++
132 ++ ++ +++ ++
133 + ++ +++ ++
133а + + ++ +
133Ь ++ ++ +++ ++
134 + ++ +++ +
135 + ++ ++ +
136 ++ ++ ++ +
137 + ++ +++ +
138 ++ ++ +++ ++
139 + ++ ++ +
140 + ++ ++ +
141 ++ ++ +++ ++
142 + + ++ ++
143 ++ ++ +++ ++
144 ++ ++ ++ ++
145 ++ ++ ++ ++
146
147 ++ ++ +++ +
148 ++ ++ +++ ++
149 + ++ +++ ++
150 + ++ +++ ++
где соединения классифицированы по их эффективности в показателях ингибирующей активности по отношению к PI3K-альфа, -бета, -гамма и -дельта следующим образом:
+ + +: IC50 <10 нМ + + : IСдо в диапазоне 10-1 000 нМ + : 1С5о>1ОООнМ

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где X1, X2, X3 и Х4 все представляют собой группы СН, или по меньшей мере один из X1, X2, Х3 и Х4 представляет собой атом азота, а остальные представляют собой группы СН;
    каждый R, когда он присутствует, выбран из группы, состоящей из -OR5, -SR5, галогена, -NR10R11, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (C1-C6)гидроксиалкила, (C1-C6)аминоалкила, (Cз-C7)циклоалкила;
    R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -OR6, -SR6, галогена, -NR12R13, -CN, (C1-C6)алкила, (C1C6)галогеналкила, (C1-C6)гидроксиалкила, (C1-C6)аминоалкила, (C3-C7)циклоалкила, (^-^алкенила, (C5C7)циклоалкенила, (C2-C6)алкинила, (C2-C6)гидроксиалкинила, и группы, выбранной из арила, гетероарила и (С3-С6)гетероциклоалкила; каждая из которых в свою очередь возможно и независимо замещена одной или более группами, выбранными из галогена, -NR22R23, -(CH2)nNR22R23, (C1-C6)алкила, (C1^алкоксила, (C1-C6)аминоалкоксила, (C3-C6)гетероциклоалкилоксила или (C3-C6)гетероциклоалкил(C1- 174 031409 ^алкоксила, (C1-C6)галогеналкила, (C1-C6)гидроксиалкила;
    R2 выбран из группы, состоящей из -Н, -OR9, -SR9, галогена, -NR14R15, -CN, -(C1-C6)алкила, -(C1C6)галогеналкила, и группы, выбранной из арила, гетероарила и (Cз-C6)гетероциклоалкила; каждая из которых в свою очередь возможно и независимо замещена одной или более группами, выбранными из галогена; -NR24R25, -(CH2)nNR24R25, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (C1-C6)гидроксиалкила;
    R3 выбран из группы -Н и (C1-C6)алкила;
    R4 представляет собой Н;
    Су представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из (I-1)-(I-9), где (I-1) представляет собой 3Н-пурин-3-ил, (I-2) представляет собой 9Н-пурин-9-ил, (I-3) представляет собой 9Нпурин-6-ил, (I-4) представляет собой Ш-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил, (I-5) представляет собой 6оксо-5Н,6Н,7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-ил, (I-6) представляет собой пиримидин-4-ил, (I-7) представляет собой пиримидин-2-ил, (I-8) представляет собой пиразин-2-ил, (I-9) представляет собой 1,3,5триазин-2-ил; каждый из которых возможно и независимо замещен одной или более группами, выбранными из галогена, -ОН, -NR19R20, -CH2NR19R20, -CN, -CH(O), -CH=NOH, -C(O)NR19R20, -C(O)OR21, (C1СОалкила. (C1-C6)галогеналкила, (C1-C6)гидроксиалкила, (^-^алкенила, (C2-C6)алкинила, (C2C6)гидроксиалкинила, и группой, выбранной из арила, гетероарила, каждая из которых в свою очередь возможно и независимо замещена одной или более группами, выбранными из -ОН, галогена, -CN, -S(O)2NRIRnI, -NRInS(O)2Rn, -NRIRnI, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (C1-C6)гидроксиалкила, (C1СОалкокси, арила, гетероарила, (C3-C6)гетероциклоалкила;
    где RI, RII и RIII, одинаковые или разные, независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, (C1С^алкила и алканоила;
    R5, R6, R9 и R2j, одинаковые или разные, независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, (C1С^алкила;
    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R22, R23, R24 и R25, одинаковые или разные, независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, (C1-C6)алкила, (C1-C6)гидроксиалкила, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, любые из R10 и R11, R12 и R13, R14 и R15, R19 и R20, R22 и R23, R24 и R25 могут образовывать 5-6-членный гетероцикл, возможно содержащий один дополнительный гетероатом или одну дополнительную гетероатомную группу, выбранный(ую) из О, S, N, NH;
    Z, когда он присутствует, представляет собой атом или группу, выбранный(ую) из -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-;
    m означает 0 или 1;
    n означает 1 или 2;
    р означает 0 или целое число от 1 до 3;
    где арил относится к моно-, би- или трициклическим углеродным кольцевым системам, которые имеют от 6 до 20 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим;
    гетероарил относится к моно- или бикольцевым системам с 5-15 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу, выбранный(ую) из N, NH, S или О;
    (C3-C6)гетероциклоалкил относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим (C3-C6)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен по меньшей мере одним гетероатомом или гетерогруппой, выбранным(ой) из N, NH, S или О, или которые могут иметь группу-заместитель -оксо (=O);
    (C3-C6)гетероциклоалкилоксил относится к указанной гетероциклоалкильной группе, присоединенной через кислородный мостик, или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    R3 представляет собой метил;
    R4 представляет собой Н;
    Су представляет собой 1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил (I-4), который возможно и независимо замещен одной или более группами, выбранными из -NR19R20 и арила, который возможно замещен одной или более группами, выбранными из ОН и галогена;
    все остальные переменные такие, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, где
    Ri выбран из группы, состоящей из 4-морфолинометила, 2-метил{2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил}метила, 9-метил{ 3,9-диазаспиро [5.5]ундекан-3 -ил}метила, 7-метил{2,7-диазаспиро [3.5]нонан-2ил}метила и 5-метил[октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]метила;
    R3 представляет собой метил;
    R4 представляет собой Н;
    Су представляет собой Ш-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил (I-4), который замещен в положении 4 группой -NH2 и в положении 3 группой 3-фтор-5-гидроксифенил;
    все остальные переменные такие, как определено в п.1,
    - 175 031409 или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, где
    X1, X2, Х3 и Х4, все, представляют собой группы СН;
    R выбран из группы, состоящей из ^-^-алкила, выбранного из метила, C1-C6-галогеналкила, выбранного из трифторметила, и галогена, выбранного из фтора, хлора и брома;
    R1 выбран из группы, состоящей из водорода, ^-^-алкинила, который представляет собой 3-пент-
    1-ин-1-ил, C2-C6-аминоалкинила, который представляет собой 3-диметиламинопроп-1-ин-1-ил, и C2-C6гидроксиалкинила, который представляет собой 3-гидроксипроп-1-ин-1-ил, арила, который представляет собой фенил, гетероарила, выбранного из пиридила, пиразинила, тиенила и тиазолила, C3-C6гетероциклоалкила, выбранного из 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, пирролидин-1-ил-2-она и 4-метилпиперазин-1-ил-2-она, группы -(CH2)nNR22R23, выбранной из 4морфолинометила, 2-метил{2,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил}метила, 9-метил{ 3,9- диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил}метила, 7-метил{2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил}метила и 5метил[октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]метила, где каждый арил и гетероарил возможно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, выбранного из хлора и фтора, циано, (C1-C6)алкила, который представляет собой метил, -C(O)NR12R13, который представляет собой 4морфолинокарбонил, (C3-C6)гетероциклоалкила, который представляет собой 1-метилпирролидин-1-ил, группы -NR22R23, которая представляет собой диметиламино, группы -(CH2)nNR22R23, выбранной из 2диметиламинометила, ^№бис-(2-гидроксиэтил)амино, 4-морфолинометила, 2-(4-морфолино)этила, 1пирролидинометила и (4-метилпиперазин-1-ил)метила, (C3-C6)гетероциклоалкоксила, который представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил-оксил, (C3-C6)гетероциклоалкил(C1-C6)алкоксила, выбранного из 2(4-метилпиперазин-1-ил)этоксила, 2-(4-морфолино)этоксила, 2-диметиламиноэтоксила и 2-(1метилпиперидин-4-ил)этоксила;
    R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, (C1-C6)галогеналкила, который представляет собой трифторметил, арила, который представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, который представляет собой фтор, или метилом, гетероарила, который представляет собой пиридинил;
    R3 выбран из группы, состоящей из Н и (C1 -^алкила, выбранного из метила и этила;
    R4 представляет собой Н;
    Су представляет собой гетероарил, выбранный из следующей группы:
    9Н-пурин-6-амин-9-ил, 3Н-пурин-6-амин-3 -ил, 9Н-пурин-6-ил,
    -амино -5 -цианопиримидин-6 -ил,
    -амино -5 -формилпиримидин-6 -ил,
    4-амино-5-бромпиримидин-6-ил,
    -амино -5 -трифторметилпиримидин-6 -ил,
    -амино -5 -метилпиримидин-6 -ил,
    4-амино -5 -Щ-метилкарбамоил)пиримидин-6 -ил,
    4-амино-5-карбамоилпиримидин-6-ил, 4-амино-5-карбоксипиримидин-6-ил, 2 -амино -3 -пиразинил,
    -амино -5 -гидрокс иметилпиримидин-6 -ил,
    4-амино-5-(4-морфолинометил)пиримидин-6-ил, 4-амино-5-(гидроксииминометил)пиримидин-6-ил, 4-амино -5-(3 -гидроксипропин-1 -ил)пиримидин-6 -ил, 4-амино-3 -(3 -фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -ацетиламинофенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -гидроксиметилфенил)-1Н-пиразоло |3.44|пиримидин-1 -ил, 4-амино-3-(5-гидрокси-3-трифторметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -метансульфониламинофенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4 -амино -3-(3 -пиридил) -1Н-пиразоло[3,4^] пиримидин-1 -ил, 4-амино -3-(5 -гидрокси-3 -пиридил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино -3-(3 -хлор-5 -гидроксифенил) -1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -аминосульфонилфенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -сульфониламино-5-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -аминосульфонил-5-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -амино-5-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -циано-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3-(3-фтор-5-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил,
    - 176 031409
    4-амино -3-(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -гидроксипропин-1 -ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил и 4-амино-3-(2-аминотиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил;
    m означает 1;
    n означает 1; р означает 1;
    Z отсутствует или выбран из -NH- или -NHC(O)- и все остальные переменные такие, как определено в п.1.
  5. 5. Соединение по п.1, где
    X1, X2, Х3 и Х4, все, представляют собой группы СН;
    Ri выбран из группы, состоящей из водорода, С2-С6-аминоалкинила, который представляет собой 3диметиламинопроп-1-ин-1-ил, арила, который представляет собой фенил, возможно замещенный, как определено ниже, гетероарила, выбранного из пиридила, возможно замещенного, как определено ниже, тиазолила, возможно замещенного, как определено ниже, пиразолила, замещенного, как определено ниже, тиенила, замещенного, как определено ниже, пиридинонила, замещенного, как определено ниже, пиридазинонила, замещенного, как определено ниже, и пиридазинила, замещенного, как определено ниже, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, пирролидин-1-ил-2-она и 4-метилпиперазин-1-ил-2-она, группы -(CH2)nNR22R23, выбранной из 4-морфолинометила, 2-метил{2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил}метила, 9метил{3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил}метила, 7-метил{2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил}метила и 5метил[октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]метила, где каждый арил и гетероарил возможно может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, который представляет собой фтор, циано, (С1-С6)алкила, который представляет собой метил, -C(O)NR12R13, который представляет собой 4-морфолинокарбонил, (C3-C6)гетероциклоалкила, который представляет собой 1-метилпирролидин-
    1-ил, группы -(CH2)nNR22R23, выбранной из 2-диметиламинометила, N,N-6hg-(2- гидроксиэтил)аминометила, 2-(^№диметиламино)этила, ^№бис-(2-гидроксиэтил)аминоэтила, 4морфолинометила, 2-(4-морфолино)этила, 1-пирролидинометила, 2-(1-пирролидино)этила, 2-(4метилпиперазин-1-ил)этила и (4-метилпиперазин-1-ил)метила, (C3-C6)гетероциклоалкоксила, который представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил-оксил, (C3-C6)гетероциклоалкил(C1-C6)алкоксила, выбранного из 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этоксила, 2-(4-морфолино)этоксила, 2-диметиламиноэтоксила и 2-(1метилпиперидин-4-ил)этоксила;
    R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, (C1-C6)галогеналкила, который представляет собой трифторметил, и арила, который представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, который представляет собой фтор, и метилом;
    R3 выбран из группы, состоящей из Н и (C1 -^алкила, выбранного из метила и этила;
    R4 представляет собой Н;
    Су представляет собой гетероарил, выбранный из следующей группы:
    3Н-пурин-6-амин-3 -ил,
    9Н-пурин-6-ил,
    4-амино -3 -фенил-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил,
    4-амино-3 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло |3.4б|пиримидин-1 -ил,
    4-амино-3 -(3 -фтор-5-метоксифенил)-Ш-пиразоло [3,4Щ]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -ацетиламинофенил)-Ш-пиразоло [3,4Щ]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -гидроксиметилфенил)-Ш-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3-(5-гидрокси-3-трифторметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4Щ]пиримидин-1-ил,
    4-амино-3 -(3 -метансульфониламинофенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил,
    -амино -3-(3 -пиридил) -1Н-пиразоло[3,4^] пиримидин-1 -ил,
    4-амино -3-(5 -гидрокси-3 -пиридил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил,
    4-амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-Ш-пиразоло [3,4Щ]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4Щ]пиримидин-1-ил, 4-амино -3-(3 -хлор-5 -гидроксифенил) -Ш-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -аминосульфонилфенил)-Ш-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -сульфониламино-5-фторфенил)-Ш-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -аминосульфонил-5-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4Щ]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -амино-5-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4Щ]пиримидин-1-ил, 4-амино-3 -(3 -циано-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил, 4-амино-3-(3-фтор-5-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил, 4-амино -3-(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил, 4-амино-3 -(3 -гидроксипропин-1 -ил)-Ш-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил и 4-амино-3-(2-аминотиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил;
    m означает 0; n означает 1;
    - 177 031409 р означает 0 и все остальные переменные такие, как определено в п.1.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из
    9-[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амина, 3-[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]-3Н-пурин-6-амина, 9-{[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина, 9-{[3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина, 3-{[3-(3 -фторфенил)индолизин-2-ил] метил} -3Н-пурин-6 -амина, 9-{[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина, 9-{[3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина,
    3- {[3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-3Н-пурин-6-амина, 9-(индолизин-2-илметил)-9Н-пурин-6-амина,
    9-[(1 -фенилиндолизин-2-ил)метил] -9Н-пурин-6-амина,
    9-{[1-(3 -фторфенил)индолизин-2-ил] метил} -9Н-пурин-6 -амина,
    9-{[1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина, №[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амина, №{[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина, №{[3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина, №{[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина, №[(1-фенилиндолизин-2-ил)метил]-9Н-пурин-6-амина, №{[1-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина, №{[1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина, №{[1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}-9Н-пурин-6-амина,
    N-(индолизин-2 -илметил) -9Н-пурин-6 -амина,
    4- амино-6-{[(3-фенилиндолизин-2-ил)метил]амино}пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({[3-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({[3-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-{[(1-фенилиндолизин-2-ил)метил]амино}пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({[1-(3-фторфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({[1-(2-метилфенил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({[1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-[(индолизин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-{[1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[3-(пиразин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[3-(тиофен-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[3-(тиофен-3-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[8-фтор-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[5-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[8-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5- карбонитрила,
    4-амино -6-({1-[3 -(пент-1 -ин-1 -ил)индолизин-2 -ил] этил} амино)пиримидин-5 -карбонитрила,
    4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]пропил}амино)пиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-6-({1-[3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбонитрила,
    4-амино-6-({1-[3-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5карбонитрила,
    4- амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбальдегида,
    5- бром-4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиримидин-4,6-диамина,
    4- Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-5-(трифторметил)пиримидин-4,6-диамина,
    5- метил-4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиримидин-4,6-диамина, 4-амино-И-метил-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбоксамида, 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбоксамида, 4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты, 3-амино-И-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиразин-2-карбоксамида, 3-амино-И-{[1-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}пиразин-2-карбоксамида, [4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-ил]метанола,
    - 178 031409
    5-(морфолин-4-илметил)-4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиримидин-4,6-диамина,
    5-[(1Е)-(гидроксиимино)метил]-4-Ы-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}пиримидин-4,6диамина,
    3-[4-амино-6-({1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}амино)пиримидин-5-ил]проп-2-ин-1-ола,
    -фенил-1-{1-[3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-амина,
    -(4-амино-1 -{1-[3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-3 ил)фенола,
    -(3 -фтор-5 -метоксифенил)-1 -{1-[3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4d] пиримидин-4 -амина,
    Ы-[3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)фенил]ацетамида, [3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)фенил]метанола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5(трифторметил)фенола,
    3- (3-фторфенил)-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4амина,
    Ы-[3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)фенил]метансульфонамида,
    1-{1-[3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-3 -(пиридин-3 -ил)-Ш-пиразоло [3,4^]пиримидин-4амина,
    5-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)пиридин-3 -ола,
    4- (4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-2фторфенола,
    5- (4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-2фторфенол,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5хлорфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)бензол-1-сульфонамида,
    Ы-[3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенил]метансульфонамида,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторбензол-1-сульфонамида,
    3-(3-амино-5-фторфенил)-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-4 -амина,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5гидроксибензонитрила,
    3-[3-фтор-5-(Ш-1,2,3,4-те1разол-5-ил)фенил]-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-4-амина,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола, энантиомера 1,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола, энантиомера 2,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола,
    3-{4-амино-1-[1-(3-фенилиндолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил}-5-фторфенола, 3-(4-амино-1-{1-[3-(2-фторфенил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[6-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)-5-фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)-6-(трифторметил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[1-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)-5-фторфенола,
    3-[4-амино-1-(1-{3-[5-(морфолин-4-илметил)тиофен-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-Ш-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенола,
    3-[4-амино-1-( 1-{3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]индолизин-2-ил}этил)-1Н-индазол-3 -ил] -5фторфенола,
    - 179 031409
    -{4-амино-1-[1 -(3-{4-[(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло [3,4d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    -{4-амино-1-[1 -(3-{3-[(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло [3,4d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    -{4-амино-1-[1 -(3-{3-[(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло [3,4d]пиримидин-3-ил}-5-фторфенола, энантиомера 1,
    -{4-амино-1-[1 -(3-{3-[(диметиламино)метил] фенил}индолизин-2-ил)этил]-1Н-пиразоло [3,4d]пиримидин-3-ил}-5-фторфенола, энантиомера 2,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(1,3-тиазол-5-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола,
    1-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин3-ил)пирролидин-2-она,
    -(4-амино-1-{ 1-[7-(пиридин-2-ил)пирроло [ 1,2-b]пиридазин-6-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенола,
    3-(4-амино-1-{ [3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола,
    3-(4-амино-1-{[3-(пиридин-3-ил)индолизин-2-ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола,
    3-(4-амино-1-{[3-(пиридин-4-ил)индолизин-2-ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола,
    3-(4-амино-1-{[7-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин-6-ил]метил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)проп-
    2-ин-1-ола,
    5-(4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-1,3тиазол-2-амина,
    3-(4-амино-1-{1-[7-хлор-3 -(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)-5-фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[7-метил-3-(пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)-5-фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(2-метилпиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)-5-фторфенола,
    5-(4-амино-1-{1-[3-(2-метилпиридин-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-Ш-пиразоло[3,4^]пиримидин-3ил)пиридин-3 -ола,
    3-[4-амино-1-(1-{3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-Ш-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенола,
    3-[4-амино-1-(1-{3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-Ш-пиразоло[3,4d]пиримидин-3-ил]-5-фторфенола, энантиомера 1,
    3-[4-амино-1-(1-{3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-Ш-пиразоло[3,4d]пиримидин-3-ил]-5-фторфенола, энантиомера 2,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{5-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    3-[4-амино-1-(1-{3-[6-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-Ш-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенола,
    3-[4-амино-1-(1-{3-[4-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-Ш-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенола,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{4-[(диметиламино)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-Шпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    3-[4-амино-1-( 1-{3-[5-(пирролидин-1 -илметил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-Шпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенола,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил}-5-фторфенола, энантиомера 1,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил}-5-фторфенола, энантиомера 2,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{6-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    - 180 031409
    3-(4-амино-1-{1-[3-(5-{[бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-Шпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(5-{[бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-Шпиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5-фторфенола, энантиомера 1,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(5-{[бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}пиридин-2-ил)индолизин-2-ил]этил}-Шпиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5-фторфенола, энантиомера 2,
    3-[4-амино-1-( 1-{3-[3-(1 -метилпирролидин-2-ил)фенил]индолизин-2-ил}этил)-1Н-пиразоло [3,4d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенола,
    3- {4-амино-1-[1-(3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиридин-2-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    5- (2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-Ш-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-она,
    4- (2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-она,
    4-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин3 -ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-она, энантиомера 1,
    4-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-она, энантиомера 2,
    4-(2-{ 1-[4-амино-3 -(5-гидроксипиридин-3 -ил)-Ш-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил]этил}индолизин3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-она;
    2- (2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-
    3-ил)бензонитрила,
    3- (4-амино-1-{1-[3-(пиридин-2-ил)-1-(трифторметил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4-
    d] пиримидин-3 -ил) -5 -фторфенола,
    3-[4-амино-1-(1-{3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]индолизин-2-ил}этил)-Ш-пиразоло[3,4d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенола,
    2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}-3-(пиридин-
    2- ил)индолизин-1-карбонитрила,
    2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}-3-{3[(диметиламино)метил] фенил}индолизин-1 -карбонитрила,
    2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}-3-{3[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-1-карбонитрила, энантиомера 1,
    2- {1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}-3-{3[(диметиламино)метил]фенил}индолизин-1-карбонитрила, энантиомера 2,
    3- {4-амино-1-[1 -(7-{ 3-[(диметиламино)метил] фенил}пирроло [ 1,2-b]пиридазин-6-ил)этил] -1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-(1,3-тиазол-4-ил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил)-5фторфенола,
    3-[4-амино-1-(1-{3-[2-(морфолин-4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]индолизин-2-ил}этил)-Шпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенола,
    3- [4-амино-1-(1-{3-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]индолизин-2-ил}этил)-1Н-пиразоло[3,4-
    d] пиримидин-3 -ил] -5 -фторфенола,
    1-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-
    -ил) -4 -метилпиперазин-2 -она,
    4- (2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-
    3- ил)-1-[2-(диметиламино)этил]-1,2-дигидропиридин-2-она,
    4-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин3-ил)-1-[2-(диметиламино)этил]-1,2-дигидропиридин-2-она, энантиомера 1,
    4-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин3-ил)-1-[2-(диметиламино)этил]-1,2-дигидропиридин-2-она, энантиомера 2,
    6- (2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин3-ил)-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-2,3-дигидропиридазин-3-она,
    6-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-
    -ил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] -2,3-дигидропиридазин-3 -она,
    6-(2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}индолизин-
    -ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)этил] -2,3-дигидропиридазин-3 -она,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    3-{4-амино-1-[1-(3-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридазин-3-ил}индолизин-2-ил)этил]-Шпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    - 181 031409
    3-{4-амино-1-[1-(3-{6-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридазин-3-ил}индолизин-2-ил)этил]1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    -(4-амино-1 -{1-[3 -(морфолин-4-илметил)индолизин-2-ил]этил}-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-3 ил)-5-фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-({2-метил-2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил}метил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенола,
    -(4-амино-1 -{1-[3 -({9-метил-3,9-диазаспиро [5.5]ундекан-3 -ил}метил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенола,
    3-(4-амино-1-{1-[3-({7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил}метил)индолизин-2-ил]этил}-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенола,
    3-{1-[1-(3-{ [(3aR,6aS)-5 -метилоктагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил]метил}индолизин-2-ил)этил] -4амино-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-3 -ил}-5-фторфенола,
    2- {1-[4-амино-3 -(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]этил}-3-(морфолин4-илметил)индолизин-1-карбонитрила,
    -{4-амино-1-[1 -(3-{ 1-[2-(диметиламино)этил] -1Н-пиразол-3 -ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    -{4-амино-1-[1 -(3-{ 1-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] -1Н-пиразол-3 -ил}индолизин-2-ил)этил]-Шпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола,
    -(4-амино-1 -{1-[3-(1 -{2-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1Н-пиразол-3 -ил)индолизин-2ил] этил}-Ш-пиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил)-5 -фторфенола,
    3- {4-амино-1-[1-(3-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-3-ил}индолизин-2-ил)этил]-1Нпиразоло [3,4-d] пиримидин-3 -ил} -5 -фторфенола, и его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора фермента фосфоинозитид3-киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль либо само(у) по себе, либо в комбинации с одним или более чем одним активным ингредиентом, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства, ассоциированного с механизмами действия ферментов PI3K (фосфоинозитид-3-киназа).
  9. 9. Применение по п.8, где расстройство, ассоциированное с механизмами действия ферментов PI3K, выбрано из группы, состоящей из респираторных заболеваний, выбранных из идиопатического хронического кашля, кашлевой астмы, кашля, ассоциированного с торакальной опухолью или раком легкого, вирусного или поствирусного кашля, кашлевого синдрома верхних дыхательных путей (UACS) или кашля после применения назальных капель, или кашля, ассоциированного с болезнью гастроэзофагеальный рефлюкс (как кислотный, так и некислотный рефлюкс), хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезнью легких (COPD), интерстициальным заболеванием легких, выбранным из идиопатического легочного фиброза (IPF), застойным сердечным заболеванием, саркоидозом или коклюшом и астмой; вирусных инфекций, выбранных из вирусных инфекций дыхательных путей и вирусного обострения респираторных заболеваний, выбранных из астмы и COPD; невирусных респираторных инфекций, выбранных из аспергиллеза и лейшманиоза; аллергических заболеваний, выбранных из аллергического ринита и атопического дерматита; аутоиммунных заболеваний, выбранных из ревматоидного артрита и рассеянного склероза; воспалительных расстройств, выбранных из воспалительного заболевания кишечника; сердечно-сосудистых заболеваний, выбранных из тромбоза и атеросклероза; гематологических злокачественных заболеваний; нейродегенеративных заболеваний; панкреатита; полиорганной недостаточности; заболеваний почек; агрегации тромбоцитов; рака; подвижности сперматозоидов; отторжения при трансплантации; отторжения трансплантата; повреждения легких; и боли, выбранной из боли, ассоциированной с ревматоидным артритом или остеоартритом, боли в спине, общей воспалительной боли, боли, ассоциированной с постгерпетической невралгией, боли, ассоциированной с диабетической невропатией, воспалительной невропатической боли (травмы), боли, ассоциированной с невралгией тройничного нерва, центральной боли и боли, ассоциированной с респираторными инфекциями, повреждениями дыхательных путей и лечением и/или предупреждением повреждения дыхательных путей у пациентов с мутациями PI3KiS.
EA201692313A 2014-06-17 2015-06-16 Производные индолизина в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ EA031409B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14172764 2014-06-17
PCT/EP2015/063390 WO2015193263A1 (en) 2014-06-17 2015-06-16 Indolizine derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692313A1 EA201692313A1 (ru) 2017-05-31
EA031409B1 true EA031409B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=50942205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692313A EA031409B1 (ru) 2014-06-17 2015-06-16 Производные индолизина в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9527869B2 (ru)
EP (1) EP3157920B1 (ru)
JP (1) JP6730200B2 (ru)
KR (1) KR102420322B1 (ru)
CN (1) CN106661019B (ru)
AR (1) AR100879A1 (ru)
AU (1) AU2015276264B2 (ru)
BR (1) BR112016028845B1 (ru)
CA (1) CA2952287C (ru)
CL (1) CL2016003214A1 (ru)
EA (1) EA031409B1 (ru)
ES (1) ES2750791T3 (ru)
GE (1) GEP20186938B (ru)
IL (1) IL249554A0 (ru)
MX (1) MX2016016583A (ru)
PE (1) PE20170303A1 (ru)
PH (1) PH12016502291A1 (ru)
PL (1) PL3157920T3 (ru)
SG (1) SG11201610473QA (ru)
TN (1) TN2016000555A1 (ru)
TW (1) TW201625611A (ru)
WO (1) WO2015193263A1 (ru)
ZA (1) ZA201608637B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
KR101815193B1 (ko) * 2015-12-29 2018-01-30 (주)스파크바이오파마 PPARγ 인산화 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2019501979A (ja) 2016-01-15 2019-01-24 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． Ｅａａｔ２活性化剤としてのピリダジン誘導体
EP3411375B1 (en) 2016-02-04 2020-08-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyrazole derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
JP7111733B2 (ja) 2017-03-16 2022-08-02 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用
CN108129480A (zh) * 2018-03-11 2018-06-08 赵艳阳 一种含芳杂环亚甲基吲嗪衍生物的制备方法
WO2019236625A1 (en) * 2018-06-04 2019-12-12 Ohio State Innovation Foundation Eaat2 activators and methods of using thereof
SG11202110801XA (en) 2019-04-04 2021-10-28 Chiesi Farm Spa Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
CN110156785B (zh) * 2019-04-15 2020-08-28 浙江大学 吲唑类化合物及其制备方法和应用
WO2021003398A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof
MX2022003217A (es) 2019-09-19 2022-06-29 Totus Medicines Inc Conjugados terapeuticos.
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005121147A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
WO2010027762A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolizine inhibitors of leukotriene production
AR077428A1 (es) * 2009-07-29 2011-08-24 Sanofi Aventis (aza) indolizinacarboxamidas ciclicas su preparacion y su uso como agentes farmaceuticos
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
AU2012313888B2 (en) * 2011-09-27 2016-03-31 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005121147A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALAN R. KATRITZKY, DMYTRO O. TYMOSHENKO, DAPHNE MONTEUX, VLADIMIR VVEDENSKY, GEORGE NIKONOV, CHRISTOPHER B. COOPER, AND MILIND DES: "A new three-carbon synthon for efficient synthesis of benzannelated and 1-(2-arylethenyl) heterocycles", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 65, no. 23, 17 November 2000 (2000-11-17), pages 8059 - 8062, XP002730251, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo000946r *
ALEXANDER D. TERESHCHENKO, DMITRY A. SYSOIEV, ANTON V. TVERDOKHLEBOV, ANDREY A. TOLMACHEV: "A new synthetic approach to pyrrolo[3,4-a]indolizines", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE., vol. 2006, no. 2, 1 January 2006 (2006-01-01), STUTTGART, DE., pages 349 - 353, XP002730250, ISSN: 0039-7881, DOI: 10.1055/s-2005-918510 *
XU WANG , SHEN-YAN LI , YING-MING PAN , HENG-SHAN WANG , HONG LIANG , ZHEN-FENG CHEN , AND XIAO-HUAN QIN: "Samarium(III)-Catalyzed C(sp3)–H Bond Activation: Synthesis of Indolizines via C–C and C–N Coupling between 2-Alkylazaarenes and Propargylic Alcohols", ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 16, no. 2, 17 January 2014 (2014-01-17), US, pages 580 - 583, XP002730252, ISSN: 1523-7060, DOI: 10.1021/OL4034513 *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2016003214A1 (es) 2017-06-23
AR100879A1 (es) 2016-11-09
CA2952287A1 (en) 2015-12-23
EP3157920A1 (en) 2017-04-26
US9527869B2 (en) 2016-12-27
PE20170303A1 (es) 2017-04-19
CN106661019A (zh) 2017-05-10
JP2017518326A (ja) 2017-07-06
KR102420322B1 (ko) 2022-07-13
AU2015276264B2 (en) 2018-12-20
PL3157920T3 (pl) 2020-02-28
AU2015276264A1 (en) 2017-01-12
SG11201610473QA (en) 2017-01-27
MX2016016583A (es) 2017-04-27
EP3157920B1 (en) 2019-08-07
BR112016028845B1 (pt) 2023-04-04
ZA201608637B (en) 2018-04-25
GEP20186938B (en) 2018-12-25
JP6730200B2 (ja) 2020-07-29
PH12016502291A1 (en) 2017-02-13
ES2750791T3 (es) 2020-03-27
TN2016000555A1 (en) 2018-04-04
EA201692313A1 (ru) 2017-05-31
TW201625611A (zh) 2016-07-16
IL249554A0 (en) 2017-02-28
CN106661019B (zh) 2021-09-10
CA2952287C (en) 2023-05-16
KR20170015487A (ko) 2017-02-08
WO2015193263A1 (en) 2015-12-23
BR112016028845A2 (pt) 2017-08-22
US20150361100A1 (en) 2015-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031409B1 (ru) Производные индолизина в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ
US10561655B2 (en) SHP2 inhibitors and uses thereof
KR101926245B1 (ko) Ｔａｎｋ-결합 키나제 억제제 화합물
US20210393623A1 (en) Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
ES2935746T3 (es) Inhibidores de desmetilasa-1 específica de lisina
CA2651363C (en) Triazolopyrazine derivatives useful as anti-cancer agents
US11919902B2 (en) Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
WO2018011569A1 (en) Wee-1 inhibiting pyrazolopyrimidinone compounds
AU2006297351A1 (en) Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2013127269A1 (en) Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
EP2078021A2 (en) Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
EA035173B1 (ru) Производные изохромена в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ
ES2967489T3 (es) Imidazopirazinonas, pirazolopirimidinonas y pirazolopiridinonas como inhibidores de PDE1
CN113166156A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂、组成及其方法
KR20210069080A (ko) 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
AU2020410470A1 (en) Triazolopyridazine derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
TW202400581A (zh) 驅動蛋白kif18a抑制劑及其應用
EP4313308A1 (en) Tead inhibitors and uses thereof
WO2023220541A1 (en) Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidines compounds as hpk1 inhibitors
TW202412783A (zh) 酪胺酸激酶２抑制劑及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM