TW202412783A - 酪胺酸激酶２抑制劑及其用途 - Google Patents

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傑佛瑞 凡索斯
塔瑪拉 哈爾基納 哈維
哈洛德 喬治 范德維爾
迪 杜力梭 菲立克斯 剛羅茲 洛佩茲
芷莉 忻
盈翔 林
索馬 麥崔
梵堤 佩塔羅朋
希夢 席亞波拉
克里斯多夫 希拉
凱文 Ｍ 庫其安
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美商百健Ｍａ公司
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Abstract

本揭示案係關於式(I)化合物：

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酪胺酸激酶2抑制劑及其用途
本揭示案係關於酪胺酸激酶2 (TYK2)之抑制劑、及其醫藥學上可接受之鹽，此等化合物之組成物，其製備方法，其在治療疾病中之用途，其視情況與醫藥學上可接受之載劑組合用於製造醫藥製劑之用途，醫藥製劑在治療疾病中之用途，及治療疾病之方法，方法包括將TYK2抑制劑投與溫血動物，尤其人類。
細胞激素係由細胞釋放的小分泌蛋白且對於細胞之間之相互作用及通訊具有特定作用。細胞激素途徑主要經由細胞外傳訊來介導廣泛範圍之生物功能，包括發炎及免疫之許多方面。
酪胺酸激酶2 (TYK2)係Janus激酶(JAK)之成員，該等激酶為與細胞激素受體相關之細胞質蛋白激酶且在介導細胞激素傳訊中發揮核心作用(Kisseleva等人, Gene, 2002, 285, 1；及Yamaoka等人Genome Biology 2004, 5, 253)。JAK家族亦包括JAK1、JAK2及JAK3。更具體而言，細胞激素與同源受體之接合觸發與JAK相關之受體的活化，導致JAK介導的信號轉導及轉錄活化(STAT)蛋白之酪胺酸磷酸化及最終特定基因集之轉錄活化(Schindler等人, 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63)。已知能活化JAK家族的許多細胞激素包括干擾素(IFN)家族(IFN-α、IFN-β、IFN-Ω、Limitin、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)，醣蛋白(gp) 130家族(IL-6、IL-11、OSM、LlF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦蛋白、IL-12、IL-23)，γC家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)，IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)，單鏈家族(EPO、GH、PRL、TPO)，受體酪胺酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)，及G蛋白偶合受體(AT1)。
TYK2在I型干擾素(例如，IFN-α)、IL-6、IL-10、IL-12及IL-23之傳訊中為重要的(Liang, Y.等人, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2014, 18,5, 571-580；Kisseleva等人, 2002, Gene 285:1-24；及Watford, W.T. & O’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697)。與此一致，衍生自TYK2缺乏人類之原代細胞在I型干擾素、IL-6、IL-10、IL-12及IL-23傳訊方面係有缺陷的。TYK2藉由以下組合與JAK家族之其他成員進行傳訊：TYK2/JAK1、TYK2/JAK2、TYK2/JAK1/JAK2。
研究證明不適當JAK活性可由於突變、過度表現、或不適當調節、調節異常或失調，以及生長因子或細胞激素之過度產生或產生不足而引起，並且由此觸發與細胞生長、細胞分化、細胞功能、存活、細胞凋亡、及細胞運動性有關的各種生物細胞反應。不適當JAK活性涉及許多疾病，包括但不限於癌症、心血管疾病、過敏症、哮喘及其他呼吸疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病、骨骼疾病、代謝病症、及神經系統及神經退化性病症諸如阿茲海默病。
小分子JAK抑制劑作為治療自體免疫疾病中之重大治療進步而出現。迄今為止，已進展至開發的所有已知小分子JAK抑制劑為活性位點定向抑制劑，該等抑制劑結合至JAK蛋白之催化域(亦被稱為JH1或「Janus同源1」域)之三磷酸腺苷(ATP)位點，從而藉由阻斷ATP、下游磷酸化、及所得途徑信號轉導來預防激酶之催化活性(Bryan等人, J. Med. Chem. 2018, 61, 9030−9058)。
由於在整個激酶體(kinome)中且尤其在JAK家族內，ATP活性位點之較高同源性，在亦保持激酶體內之選擇性的同時，達成對於特定JAK家族成員之較高選擇性係一個重大難題。因此，已開發的許多JAK抑制劑為泛JAK抑制劑或對於一或多個JAK家族成員具有適度的選擇性。雖然此等抑制劑已在治療自體免疫疾病中展示令人鼓舞的結果，但是已觀察到導致較窄治療指數之不當副作用並且其表明需要改進之治療。
TYK2已被證明在發炎性疾病及自體免疫疾病中多種重要細胞類型中之分化及功能中係重要的，該等細胞類型包括自然殺手細胞、B細胞、及T輔助細胞類型。異常TYK2表現與多種自體免疫或發炎性疾患相關。
仍然需要相對於JAK家族之其他成員，表現出對於TYK2之較高選擇性的有效化合物作為治療對於TYK2抑制作出反應之疾病或病症的潛在治療劑。
本揭示案提供作為TYK2抑制劑之化合物。在第一態樣中，本揭示案係關於具有式I之化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H、C 1-6烷基、-OR 1a、-NR 1bR 1c、3至7員單環碳環基、或4至7員單環雜環基，其中由R 1表示之C 1-6烷基、3至7員單環碳環基及4至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1d取代； R 1a、R 1b、及R 1c各自獨立地為H、C 1-4烷基、或3至4員單環碳環基； 各R 1d獨立地為鹵基、側氧基、–CN、-OR 1a、-NR 1bR 1c、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基或4至7員單環雜環基； R 2選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、-OR 2a、-N(R 2b) 2、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至11員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中由R 2表示之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、5至11員單環或雙環雜環基、及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 20取代； R 2a選自H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、5或6員雜芳基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、5或6員雜芳基、及4至7員單環雜環基視情況經1至3個R 20取代； 各R 2b獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、C 1-4烷氧基、或4至6員單環雜環基； R 20每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、-OR 20c-C(O)R 20b、-C(O)N(R 20b) 2、-N(R 20b) 2、-SO 2R 20b、-P(O)(C 1-3烷基) 2、苯基、C 3-7環烷基、5至10員雙環碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中由R 20表示之C 1-4烷基、苯基、C 3-7環烷基、5至10員雙環碳環、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代； 各R 20b獨立地為H、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； R 20c為H、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、或4至6員單環雜環基，其中C 1-4烷基視情況經C 1-3烷氧基取代； R 200每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、C 1-4鹵烷基、-OH、-N(R 20b) 2、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、C 3-7環烷基、及視情況經1至3個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代之5至10員單環或雙環雜環基； 環B為苯基、5至10員單環或雙環雜芳基、3至7員單環碳環基或4至7員單環雜環基，其中之各者視情況經一或多個R B取代； 各R B獨立地選自鹵基、-CN、-OR Ba、-N(R Bb) 2、-C(O)R Bc、-C(O)OR Ba、-SO 2R Bc、C 1-6烷基、C 2-6烯基(alkyenyl)、苯基、3至7員單環碳環基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員單環或雙環雜芳基，其中由R B表示之C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、3至7員單環碳環基、4至7員單環雜環基及5至10員單環或雙環雜芳基各自視情況經一或多個R B1取代； 各R B1獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR Ba、-N(R Bb) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R Bd、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR Ba、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基、及4至8員單環雜環基； R Ba獨立地為H、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、或 4至8員單環或雙環雜環基，其中由R Ba表示之C 1-4烷基、C 3-7環烷基及4至8員單環或雙環雜環基各自視情況經1或2個R B0取代； 各R B0獨立地為鹵基、-CN、–OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 各R Bb獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基； R Bc為C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R Bd為–C(O)OR Ba、-N(R Bb) 2、-OR Ba、3至7員單環碳環基、或4至8員單環雜環基；及 R N1及R N2各自獨立地為H或C 1-4烷基。
本揭示案之另一態樣係關於包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。
在另一個態樣中，本揭示案提供在個體中治療對於TYK2之抑制作出反應之疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與有效量之至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案之另一態樣係關於至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療對於TYK2之抑制作出反應之疾病或病症之藥物的用途。亦提供用於治療對於TYK2之抑制作出反應之疾病或病症的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示案亦包括本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療對於TYK2之抑制作出反應之疾病或病症的用途。
相關申請案
本申請案主張2022年7月14日提交之美國臨時申請案第63/389,038號之優先權，前述申請案之全部內容明確地以引用方式併入本文。
本揭示案提供可適用於經由介導TYK2來治療疾病或病症的化合物及其醫藥組成物。在一些實施例中，本揭示案之化合物為TYK2抑制劑。 化合物及組成物
在第一實施例中，本揭示案係關於具有式I之化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H、C 1-6烷基、-OR 1a、-NR 1bR 1c、3至7員單環碳環基、或4至7員單環雜環基，其中由R 1表示之C 1-6烷基、3至7員單環碳環基及4至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1d取代； R 1a、R 1b、及R 1c各自獨立地為H、C 1-4烷基、或3至4員單環碳環基； 各R 1d獨立地為鹵基、側氧基、–CN、-OR 1a、-NR 1bR 1c、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基或4至7員單環雜環基； R 2選自H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、-OR 2a、-N(R 2b) 2、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至11員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中由R 2表示之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、5至11員單環或雙環雜環基、及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 20取代； R 2a選自H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 1-6烷基、C 3-7環烷基及4至7員單環雜環基視情況經1至3個R 20取代； 各R 2b獨立地為H、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； R 20每次出現時，獨立地選自鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、-N(R 20b) 2、苯基、C 3-7環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中由R 20表示之苯基、C 3-7環烷基、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代； 各R 20b獨立地為H、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； R 200每次出現時，獨立地選自鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-3烷氧基及C 3-7環烷基； 環B為苯基、5至10員單環或雙環雜芳基、3至7員單環碳環基或4至7員單環雜環基，其中之各者視情況經一或多個R B取代； 各R B獨立地選自鹵基、-CN、-OR Ba、-N(R Bb) 2、-C(O)R Bc、-C(O)OR Ba、-SO 2R Bc、C 1-6烷基、苯基、3至7員單環碳環基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員單環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員單環或雙環雜芳基，其中由R B表示之C 1-6烷基、苯基、3至7員單環碳環基、4至7員單環雜環基及5至10員單環或雙環雜芳基各自視情況經一或多個R B1取代； 各R B1獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR Ba、-N(R Bb) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R Bd、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR Ba、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基、及4至8員單環雜環基； R Ba獨立地為H、C 1-4烷基或C 3-7環烷基，其中由R Ba表示之C 1-4烷基及C 3-7環烷基各自視情況經1或2個R B0取代； 各R B0獨立地為鹵基、-CN、–OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 各R Bb獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基； R Bc為C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R Bd為–C(O)OR Ba、-N(R Bb) 2、-OR Ba、3至7員單環碳環基、或4至8員單環雜環基；及 R N1及R N2各自獨立地為H或C 1-4烷基。
在第二實施例中，對於式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，環B選自苯基、吡啶基、嘧啶基及噻唑基，其中之各者經一個至三個R B取代；並且其餘變數如第一態樣或第一實施例所描述。
在第三實施例中，對於式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R N1及R N2各自獨立地為H或–CH 3；並且其餘變數如第一態樣或第一態樣或或第二實施例所描述。
在第四實施例中，本揭示案之化合物由式(II)或(III)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1為N或CR 5，A 2為N或CR 6，並且A 3為N或CR 3，限制條件為A 1、A 2、及A 3中不超過一者為N； R 3選自H、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員單環或雙環雜芳基，其中苯基及5至10員單環或雙環雜芳基各自視情況經1至3個R 3c取代； R 3a為H、C 1-4烷基或C 3-7環烷基，其中之各者視情況經1或2個R 30取代； 各R 30獨立地為鹵基、-CN、–OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 各R 3b獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基； 各R 3c獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R 3d、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR 3a、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基、及4至8員單環雜環基； R 3d為–C(O)OR 3a、-N(R 3b) 2、-OR 3a、3至7員單環碳環基、或4至8員單環雜環基； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-4烷氧基、-SO 2R 4a、具有1至2個選自氮及氧之雜原子的4至6員單環雜環基及視情況經1至3個獨立地為鹵基或C 1-4烷基之取代基取代的C 3-7環烷基； R 4a為C 1-6烷基； R 5為H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中由R 5表示之5至6員雜芳基視情況經1至3個R 50取代；及 R 50每次出現時，獨立地為鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基；及 R 6為H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或C 1-4烷氧基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、或第三實施例所描述。在替代第四實施例中，本揭示案之化合物由式(II)、(II’)、或(III)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1為N或CR 5，A 2為N或CR 6，並且A 3為N或CR 3，限制條件為A 1、A 2、及A 3中不超過一者為N； R 3選自H、鹵基、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、C 2烯基、C 3-7環烷基、苯基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員單環或雙環雜芳基，其中苯基及5至10員單環或雙環雜芳基各自視情況經1至3個R 3c取代； R 3a為H、C 1-4烷基、4至8員單環或雙環雜環基、或C 3-7環烷基，其中之各者視情況經1或2個R 30取代； 各R 30獨立地為鹵基、-CN、–OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 各R 3b獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基； 各R 3c獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R 3d、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR 3a、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基、及4至8員單環雜環基； R 3d為–C(O)OR 3a、-N(R 3b) 2、-OR 3a、3至7員單環碳環基、或4至8員單環雜環基； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-C 2鹵烯基、-SO 2R 4a、具有1至2個選自氮及氧之雜原子的4至8員單環或雙環雜環基、及C 3-7環烷基，其中 4至8員單環或雙環雜環基 及C 3-6環烷基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-3鹵烷基、及C 1-3烷基-C 1-3烷氧基之取代基取代； R 4a為C 1-6烷基； R 5為H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中由R 5表示之5至6員雜芳基視情況經1至3個R 50取代；及 R 50每次出現時，獨立地為鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基；及 R 6及R 7各自獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或C 1-4烷氧基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、或第三實施例所描述。
在第五實施例中，本揭示案之化合物由式(IV)、(V)、(VI)、或(VII)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IV)、(V)、(VI)、或(VII)中之變數如第一、第二、或第三實施例所定義。在替代第五實施例中，本揭示案之化合物由式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)中之變數如第一、第二、或第三實施例所定義。
在第六實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其中C 1-4烷基視情況經C 1-3烷氧基取代；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、或第五實施例所描述。在替代第六實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為H、C 1-4烷基、-OR 1a、-NR 1bR 1c、或C 3-6環烷基，其中C 1-4烷基視情況經C 1-3烷氧基取代；R 1a為C 1-3烷基；R 1b及R 1c各自獨立地為H或C 1-3烷基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、或第五實施例所描述。
在第七實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 1選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3及環丙基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、或第五實施例所描述。在替代第七實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 1選自H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3及環丙基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、或第五實施例所描述。
在第八實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽； R 2選自H、C 1-4烷基、-OR 2a、及-N(R 2b) 2，其中由R 2表示之C 1-4烷基視情況經1至3個R 20取代； R 2a為H、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至6員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 1-4烷基、C 3-6環烷基及4至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 20取代； R 20獨立地選自鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-N(R 20b) 2、苯基、C 3-6環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中苯基、C 3-6環烷基、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代； R 2b每次出現時，獨立地為H或C 1-3烷基； R 20b每次出現時，獨立地為H或C 1-3烷基；及 R 200每次出現時，獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-2烷氧基及C 3-5環烷基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、或第七實施例所描述。
在替代第八實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽； R 2選自H、鹵基、C 1-4烷基、-OR 2a、及-N(R 2b) 2，其中由R 2表示之C 1-4烷基視情況經1至3個R 20取代； R 2a為H、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至6員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 1-4烷基、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、及4至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 20取代； R 20獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C(O)R 20b、-C(O)N(R 20b) 2、-N(R 20b) 2、苯基、C 3-6環烷基、5至10員雙環碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中C 1-4烷基、苯基、C 3-6環烷基、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代； R 2b每次出現時，獨立地為H或C 1-3烷基； R 20b每次出現時，獨立地為H或C 1-3烷基；及 R 200每次出現時，獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-2烷氧基、及C 3-5環烷基。
在第九實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為H、C 1-4烷基、-OR 2a或-N(R 2b) 2，其中由R 2表示之C 1-4烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷氧基及-N(R 20b) 2之取代基取代；並且R 2a為H或視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷氧基及-N(R 20b) 2之取代基取代的C 1-4烷基；並且其餘變數如第八實施例所描述。
在第十實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為–OR 2a；R 2a為C 3-6環烷基或具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至6員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 3-6環烷基或4至6員單環雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基之取代基取代；並且其餘變數如第八實施例所描述。在替代第十實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物，R 2為–OR 2a；R 2a為C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、或具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至6員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、及4至6員單環雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基之取代基取代；並且其餘變數如第八實施例所描述。
在第十一實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2a為環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基或吡咯啶基，其中之各者視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基之取代基取代；並且其餘變數如第十實施例所描述。在替代第十一實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物，R 2a為環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡嗪基、噠嗪基、或吡唑基，其中之各者視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基之取代基取代；並且其餘變數如第十實施例所描述。
在第十二實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2a由以下表示： 、 、 、 、 或 ，其中p為0、1、2或3；並且各R 20獨立地為鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基；並且其餘變數如第十實施例所描述。在替代第十二實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2a由以下表示： 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中p為0、1、2或3；並且各R 20獨立地為鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基；並且其餘變數如第十實施例所描述。在一些實施例中，R 2a由以下表示： 、 、 、 、 、 、 、 或 ，
在第十三實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2a由以下表示： 、 、 、 、 或 ；並且其餘變數如第十二實施例所描述。在替代第十三實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2a由以下表示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；並且其餘變數如第十二實施例所描述。
在第十四實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為-OR 2a且R 2a為經一個R 20取代之C 1-4烷基；並且R 20為苯基、C 3-6環烷基、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中苯基、C 3-6環烷基、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代；並且其餘變數如第八實施例所描述。在替代第十四實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為-OR 2a且R 2a為經一個R 20取代之C 1-4烷基；並且R 20為苯基、C 3-6環烷基、5至10員雙環碳環、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中苯基、C 3-6環烷基、5至10員雙環碳環、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代；並且其餘變數如第八實施例所描述。
在第十五實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 20獨立地選自氮雜環丁烷基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、環丁基、環丙基、二氫呋喃酮基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉基、氧雜雙環[2.2.1]己基、噁二唑基、氧雜環丁烷基、噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基及四氫呋喃基，其中之各者視情況經1至3個R 200取代；並且其餘變數如第十四實施例所描述。在替代第十五實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 20獨立地選自氮雜環丁烷基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、環丁基、環丙基、螺[2.2]戊基、雙環[1.1.1]戊基、2-氧雜雙環[2.1.1]己基、5-氧雜螺[2.4]庚基、6-氧雜螺[3.4]辛基、二氫呋喃酮基、1,3-二氧雜環戊烷基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氧雜環己烷基、5,8-二氧雜螺[3.5]壬基、四氫哌喃基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉基、氧雜雙環[2.2.1]己基、噁二唑基、氧雜環丁烷基、噁唑基、苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯啶基及四氫呋喃基，其中之各者視情況經1至3個R 200取代；並且其餘變數如第十四實施例所描述。
在第十六實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 20獨立地選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中如化合價允許，m為0、1或2；並且其餘變數如第十四實施例所描述。在替代第十六實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 20獨立地選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中如化合價允許，m為0、1或2；並且其餘變數如第十四實施例所描述。
在第十七實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、其醫藥學上可接受之鹽，R 2選自H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、環丙基、-CH 2OCH 3、OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCHF 2、-OCH 2CH 3、-OCD 2CH 3、-OCD 2CD 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCF 2H、-OCH 2CH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH(CH 3)OCH 3、-OCH(CH 3)CH 2OCH 3、-OCH 2C(CH 3) 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-NH 2、-N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七實施例中所描述。在替代第十七實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、其醫藥學上可接受之鹽，R 2選自H、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CF 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CF 2-環丙基、環丙基、-CH 2OCH 3、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCHF 2、-OCH 2CH 3、-OCD 2CH 3、-OCD 2CD 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CH(CH 3)F、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CF(CH 3) 2、-OCH 2CH 2CH 2CH 3、-OCH 2CHFCH(CH 3) 2、-OCH 2CHF-環丁基、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(OCH 3)CH 2CH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCF 2H、-OCH 2CH 2OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH(CH 3)OCH 3、-OCH 2CH(CH 3)CH 2OCH 3、-OCH(CH 3)CH 2OCH 3、-OCH 2CH(CH 3)OC(CH 3) 3、-OCH 2CH 2CH(CH 3)OCH 3、-OCH 2C(CH 3) 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OC(CH 3) 3、-OCH 2CH 2O-環丙基、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2C(O)NHCH 3、-OCH 2C(O)N(CH 3) 2、-NH 2、-N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七實施例中所描述。
在第十八實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 200每次出現時，獨立地選自F、-CN、–CH 3、-CF 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、–OCH 3及環丙基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、或第十七實施例所描述。在替代第十八實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 200每次出現時，獨立地選自F、-CN、-CH 3、-CH 2F、-CF 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2OCH 3、–OCH 3、環丁基、及環丙基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、或第十七實施例所描述。
在第十九實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為C 3-6環烷基、4至6員單環雜環基、7至10員雙環雜環基或5至6員單環雜芳基，其中之各者視情況經1至2個R 20取代；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、或第七實施例所描述。
在第二十實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2選自氮雜環丁烷基、環丙基、二噁英并[2,3- d]吡啶基、異噁唑基、異噻唑基、嗎啉基、氧雜氮雜雙環[3.1.1]庚基、噁唑基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基及噻唑基，其中之各者視情況經1至2個R 20取代；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、或第七實施例所描述。在替代第二十實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2選自氮雜環丁烷基、環丙基、四氫哌喃基、二噁英并[2,3- d]吡啶基、噠嗪酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、異噁唑基、異噻唑基、嗎啉基、氧雜氮雜雙環[3.1.1]庚基、噁唑基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、嘧啶基、三唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯啶基、噻二唑基、噻唑基、6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮基、6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4,6,7-四氫哌喃并[3,4-d]咪唑基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-5-酮基、呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮基、5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶基、7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、及2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑基，其中之各者視情況經1至2個R 20取代；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、或第七實施例所描述。
在第二十一實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中n為0、1或2；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、或第七實施例所描述。在替代第二十一實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中n為0、1或2；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、或第七實施例所描述。
在第二十二實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 20每次出現時，獨立地為鹵基、-CN、C 1-3烷基、C 1-43鹵烷基、C 1-3烷氧基或C 3-6環烷基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十九、第二十、或第二十一實施例所描述。在替代第二十二實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 20每次出現時，獨立地為鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、OR 20c、-N(R 20b) 2、-C(O)C 1-3烷基、-SO 2C 1-3烷基、P(O)(C 1-3烷基) 2、C 3-6環烷基、或5至10員單環或雙環雜環基，其中由R 20表示之C 1-4烷基視情況經以下取代：-CN、OH、-N(R 20b) 2、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、C 3-6環烷基、及視情況經C 1-4烷基取代之5至10員單環或雙環雜環基，R 20c為H、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、或4員單環雜環基，其中C 1-4烷基視情況經C 1-3烷氧基取代；其中由R 20表示之5至10員單環或雙環雜環基視情況經C 1-4烷基或C 1-3烷氧基取代；各R 20b獨立地為H或視情況經C 1-3烷氧基取代之C 1-4烷基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十九、第二十、或第二十一實施例所描述。
在第二十三實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 20每次出現時，獨立地選自F、-CN、-OCH 3、–CH 3、-CHF 2、環丙基及環丁基；並且其餘變數如第二十二實施例所描述。在替代第二十三實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 20在每次出現時，獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCHF 2、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OCH 3、–CH 3、-CD 3、-CHF 2、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CF(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 2CH 3、-CHFCH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)OH、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2CN、-CH 2N(CH 3) 2、-CH(CH 3)N(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2OCH 3、-CH 2OCHF 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-CH 2C(OCH 3)(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-C(CH 3) 2OH、-C(CH 3) 2OCH 3、-C(CH 3) 2CN、-C(CH 3) 2N(CH 3) 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3)CH 2CH 2OCH 3、-N(CH 3)CH 2CH 2OCH 3、-C(O)CH 3、SO 2CH 3、-SO 2CH 2CH 3、P(O)(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、N-甲基哌嗪基、N-甲基嗎啉基、及嗎啉基；並且其餘變數如第二十二實施例所描述。在一些實施例中，R 20每次出現時，獨立地選自F、-CN、-OCH 3、–CH 3、-CHF 2、環丙基及環丁基。
在第二十四實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 3選自H、C 1-4烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、-OR 3a、-N(R 3b) 2苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、及咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、或咪唑并[1,2-b]噠嗪基各自視情況經1或2個R 3c取代；R 3a為H、C 1-3烷基或C 3-6環烷基，其中由R 3a表示之C 1-3烷基及C 3-6環烷基各自視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、-CN、C 1-2烷基、-OH及C 1-2烷氧基之取代基取代；各R 3b每次出現時，獨立地為H、C 1-3烷基、或C 3-5環烷基；各R 3c獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R 3d、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR 3a、苯基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、及嗎啉基；R 3d為–C(O)OR 3a、-N(R 3b) 2、-OR 3a、環丙基、或嗎啉基；並且其餘變數如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、或第二十三實施例所描述。在替代第二十四實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 3選自H、鹵基、C 1-4烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-4烯基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、-OR 3a 、-N(R 3b) 2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、或咪唑并[1,2-b]噠嗪基各自視情況經1或2個R 3c取代；R 3a為H、C 1-3烷基、4至8員單環或雙環雜環基、或C 3-6環烷基，其中由R 3a表示之C 1-3烷基及C 3-6環烷基各自視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、-CN、C 1-2烷基、-OH及C 1-2烷氧基之取代基取代；各R 3b每次出現時，獨立地為H、C 1-3烷基、或C 3-5環烷基；各R 3c獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R 3d、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR 3a、苯基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、或嗎啉基；R 3d為–C(O)OR 3a、-N(R 3b) 2、-OR 3a、環丙基、或嗎啉基；並且其餘變數如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、或第二十三實施例所描述。
在第二十五實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 3選自H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2CH 3、-CH(CH 3) 2、環丙基、-OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-NHCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中n為0、1、或2；並且其餘變數如第二十四實施例所描述。在替代第二十五實施例中，對於式(I)、(II’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 3選自H、-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2CH 3、-CF 3、-CH(CH 3) 2、環丙基、-CH=CH 2、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2CH 2OCH 3、-NHCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中n為0、1、或2；並且其餘變數如第二十四實施例所描述。
在第二十六實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，各R 3c個別地選自–CN、F、–OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-嗎啉基、環丙基、環丁基、-CH 2C(O)OH、-C(O)OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、及嗎啉基；並且其餘變數如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五實施例所描述。在替代第二十六實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，各R 3c個別地選自–CN、-F、-Cl、–OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-嗎啉基、環丙基、環丁基、-CH 2C(O)OH、-C(O)OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、氧雜環丁烷基、及嗎啉基；並且其餘變數如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五實施例所描述。
在第二十七實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 4選自C 1-4鹵烷基及C 3-6環烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵基及C 1-3烷基之取代基取代；並且其餘變數如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、或第二十六實施例所描述。在替代第二十七實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 4選自C 1-4鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-C 2- 4烯基、C 2-4鹵烯基、5至7員單環或雙環雜環基、及C 3-6環烷基，其中5至7員單環或雙環雜環基、及C 3-6環烷基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、及C 1-3烷基之取代基取代；並且其餘變數如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、或第二十六實施例所描述。
在第二十八實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 4選自-CF 2CH 3、-CF 2CFH 2、-CFHCFH 2、-CF 2CH 2CH 3、-CF(CH 3) 2、及 ；並且其餘變數如第二十七實施例所描述。在替代第二十七實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 4選自-CF 2CH 3、-CF 2CFH 2、-CFHCFH 2、-CF(CH 3) 2、-CF(CH 3)CFH 2、-CH(CH 3)CFH 2、-CF 2CH 2CH 3、-CF(CH 3) 2、-OCH 3、-OCHF 2、-OCH 2CH 2OCH 3、-CF=CH 2、 、 、 、 、 、 、 、 及 ；並且其餘變數如第二十七實施例所描述。
在第二十九實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 5為H或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基，其中由R 5表示之5員雜芳基視情況經1至3個R 50取代；並且其餘變數如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、或第二十八實施例所描述。
在第三十實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 5為H或視情況經1至3個R 50取代之吡唑基；並且其餘變數如第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、或第二十九實施例所描述。
在一些實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 6為H、鹵基、C 1-3烷氧基，並且其餘變數如第一態樣或上述實施例中之任一者所描述。或者，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 6為H、-F、或-OCH 3，並且其餘變數如第一態樣或上述實施例中之任一者所描述。
在一些實施例中，對於式(I)、(II)、(II’)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 7為H，並且其餘變數如第一態樣或上述實施例中之任一者所描述。
在第三十一實施例中，本揭示案之化合物由式(IV-1)或(V-1)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 1-3烷基； R 2為-OR 2a或視情況經C 1-3烷基取代之5員單環雜芳基； R 2a為視情況經R 20取代之C 1-4烷基； R 20為C 1-3烷氧基或視情況經C 1-2烷氧基取代之C 3-6環烷基； R 3選自H、-OR 3a、C 1-3烷基、C 3-6環烷基、及吡唑基，其中吡唑基視情況經1或2個R 3c取代； R 3a為視情況經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基，或視情況經1或2個獨立地選自C 1-3烷氧基、C 1-3烷基及-OH之取代基取代的C 3-6環烷基； R 3c為C 1-3烷基；及 R 4為C 1-3鹵烷基；並且其餘變數如第一態樣或第一實施例所描述。
在第三十二實施例中，對於式(I)、(IV-1)、或(V-1)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為–CH 3；並且其餘變數如第三十一實施例所描述。
在第三十三實施例中，對於式(I)、(IV-1)、或(V-1)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2選自–OCH 3、-OCD 3、–OCH 2CH 3、-OCD 2CH 3、-OCD 2CD 3、-OCH 2CH 2OCH 3、 、 及 ；並且其餘變數如第三十一或第三十二實施例所描述。
在第三十四實施例中，對於式(I)、(IV-1)、或(V-1)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 3選自H、–CH 3、-CH 2CH 3、環丙基、-OCH 3、–OCH 2CH 2OCH 3、 、 、 及 ；並且其餘變數如第三十一、第三十二、或第三十三實施例所描述。
在第三十五實施例中，對於式(I)、(IV-1)、或(V-1)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 3c為–CH 3，R 4為–CF 2CH 3、-CF 2CFH 2、-CFHCFH 2、-CF 2CH 2CH 3、-CF(CH 3) 2；並且其餘變數如第三十一、第三十二、第三十三、或第三十四實施例所描述。
在第三十六實施例中，本揭示案之化合物由式(III)表示： (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 1-6烷基； R 2為C 1-4烷氧基； R 3為H或C 1-6烷基； R 4為C 1-4鹵烷基或具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至6員單環雜環基；及 R N1及R N2各自獨立地為H或C 1-3烷基；並且其餘變數如第一態樣或第一、第二、或第三實施例所描述。
在第三十七實施例中，對於式(I)或(III)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 1為–CH 3；並且其餘變數如第三十六實施例所描述。
在第三十八實施例中，對於式(I)或(III)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為–OCH 2CH 3或–OCH 2CH 2OCH 3；並且其餘變數如第三十六或第三十七實施例所描述。
在第三十九實施例中，對於式(I)或(III)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 3為H或-CH 3；並且其餘變數如第三十六、第三十七、或第三十八實施例所描述。
在第四十實施例中，對於式(I)或(III)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 4為C 1-3鹵烷基或四氫呋喃基；並且其餘變數如第三十六、第三十七、第三十八、或第三十九實施例所描述。
在第四十一實施例中，對於式(I)或(III)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 4為–CF 2CH 3或 ；並且其餘變數如第四十實施例所描述。
在第四十二實施例中，本揭示案之化合物由式(X)表示： (X)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1為N或CH； R 2為-OR 2a、5或6員單環雜芳基、或7至10員雙環雜環基，其中5或6員單環雜芳基或7至10員雙環雜環基各自視情況經一個或兩個R 20取代； R 2a為視情況經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基； R 20為視情況經-N(C 1-3烷基) 2取代之C 1-3烷基； R 3為H、C 1-3烷基、或-OR 3a； R 3a為C 3-4環烷基； R 4為C 1-4鹵烷基或5至7員雙環雜環基；並且其餘變數如第一態樣或第一實施例所描述。
在第四十三實施例中，對於式(I)或(X)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，A 1為N；並且其餘變數如第四十二實施例所描述。
在第四十四實施例中，對於式(I)或(X)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為-OCH 3、-OCH 2CH 3、或-OCH 2CH 2OCH 3；並且其餘變數如第四十二或第四十三實施例所描述。
在第四十五實施例中，對於式(I)或(X)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基，其中之各者視情況經一個或兩個R 20取代；並且其餘變數如第四十二或第四十三實施例所描述。
在第四十六實施例中，對於式(I)或(X)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為 、 、 、 ，其中n為0、1或2；並且其餘變數如第四十五實施例所描述。
在第四十七實施例中，對於式(I)或(X)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 2為 、 、 、 或 ；並且其餘變數如第四十六實施例所描述。
在第四十八實施例中，對於式(I)或(X)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，各R 20獨立地為-CH 3、-CH 2CH 3、或-CH 2N(CH 3) 2；並且其餘變數如第四十二、第四十三、第四十五、第四十六、或第四十七實施例所描述。
在第四十九實施例中，對於式(I)或(X)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 3為H、-CH 3、-CH 2CH 3、或-O-環丙基；並且其餘變數如第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、或第四十八實施例所描述。
在第五十實施例中，對於式(I)或(X)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，R 4為-CF 2CH 3或 ；並且其餘變數如第四十二、第四十三、第四十四、第四十五、第四十六、第四十七、第四十八、或第四十九實施例所描述。
在第五十一實施例中，本揭示案提供選自由以下組成之群的化合物： N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-環丁基氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-丙-2-基氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)丙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(環丙基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-(3-甲氧基環丁基)氧基吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-(3-甲氧基環丁基)氧基吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-甲氧基環丁基)氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-甲氧基環丁基)氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺；甲酸； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲氧基丙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺； N-(5-環丙基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-苯基甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-乙氧基-4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-環丙基氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-丙-2-基氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-丙基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-丙-2-基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-環丙基氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(甲氧基甲基)-4-((6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1,1,2,2,2-五氘乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-丙-2-yl嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-羥基-3-甲基環丁基)氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)-甲基胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(環丁基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4-((6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((4-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(5-(1-環丙基乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((1-氰基環丙基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)丙醯胺； (S)-N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1-氟乙烯基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； (4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-氟嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； 2-((6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基乙醯胺； 2-((6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3,3-二氟丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-丁氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基異噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基異噻唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-氟吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噁唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((4-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-環丙基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-(二甲基胺基)丙基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(環丙基二氟甲基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)吡啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-乙醯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7-羥基-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-嗎啉基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6-(2-氰基丙-2-基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-異丙氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-乙氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-乙基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-異丙基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(異丙基胺基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-嗎啉基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二甲基胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(氰基甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-氰基噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲； 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲； 1-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)-3-甲基脲； 1-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)脲； 1-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)脲； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； 2-(4-(6-((2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； 4-(6-((2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基-d3)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(2-環丙氧基乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(5-(2-(三級丁氧基)丙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-乙基異噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲基噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(5-(2-(三級丁氧基)丙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基異噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(異噻唑-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((3-氧雜雙環[3.1.1]庚-1-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-乙基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-氟吡啶-3-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1r,3r)-3-氟環丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((5-氰基呋喃-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4,5-二甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((5-環丙基噁唑-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((2-環丙基噁唑-5-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1s,4s)-4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1r,3r)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((1-環丁基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-乙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-氟-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-氟吡啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-氟-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-2'-嗎啉基-[4,5'-bi嘧啶]-6-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(4-氰基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1r,3r)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基-d3)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-氟四氫-2H-哌喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((2S,6S)-6-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6,6-二甲基-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(5-(2-環丁基-2-氟乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1r,4s)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(((1r,4r)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1S,2S)-2-氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1S,2R)-2-氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(5-(2-(三級丁氧基)丙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1R,2S)-2-(氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-氟-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5,5-二甲基-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(((1R,3R)-5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(5-((6-氧雜螺[3.4]辛-7-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-(四氫呋喃-2-基)丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-甲氧基-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-甲氧基-4-((4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((4-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((2R,6R)-6-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(5-((5,8-二氧雜螺[3.5]壬-6-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-甲氧基-4-((6-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-甲氧基-4-((2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-甲氧基-4-((6-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-甲氧基-4-((2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丁氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-((1s,3s)-3-氰基環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-氟環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(3,3-二氟環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(3,3-二氟環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丁氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1s,3s)-3-甲基環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-((1s,3s)-3-氰基環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-異丙氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(苄氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(環丁基胺基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-乙氧基-4-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(5-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(異噁唑-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-側氧基四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-異丙基嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(異噁唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噁唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-異丙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1s,4s)-4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟丙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(2,2-二甲基環丙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-乙氧基-4-((6-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； 1-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)-3-甲基脲； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-氰基-4'-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲基-d3)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((6-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1-氟環丙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-((1s,4s)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,5-二氟-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((6-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((6-乙基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((6-(甲氧基甲基)-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((6-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲氧基乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-氟乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-氟-4'-((6-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(2-氰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(三級丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-異丙基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(6'-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)乙醯胺； N-(5-溴-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(二甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(6-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(6-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5,6-二甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(1-羥基乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(四氫呋喃-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-3-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-3-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(四氫-2H-哌喃-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二甲基胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(6-(2-氰基丙-2-基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(6-(2-氰基丙-2-基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(5-氰基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二氟甲氧基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(4-環丙基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6-環丙基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-嗎啉基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-((二甲基胺基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-側氧基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7-側氧基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6-(氰基甲基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二氟甲氧基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-環丙基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-4-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-((6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(2-氰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-氟丙-2-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(三級丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-側氧基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(2-羥基丙-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-嗎啉基吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(氰基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-5-(嗎啉基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-((二甲基胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(1-(二甲基胺基)乙基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(1-(吡咯啶-1-基)乙基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(1-(二甲基胺基)乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氰基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-甲氧基乙基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(異噻唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-嗎啉基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-((二甲基胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-((二甲基胺基)甲基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(2-(氮雜環丁烷-1-基)噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(2-氰基噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(嗎啉基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲； 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)甲醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-乙基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-(二甲基胺基)丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((1R,2S)-2-氰基環丙基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-羥基丙-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (R)-N-(5-(5-(1,4-二噁烷-2-基)嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基胺基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(吡咯啶-1-基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(5-氰基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(5-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-羥基丙-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-羥基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-羥基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲氧基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲基胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基胺基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基嗎啉基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(5-((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-((6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基嗎啉基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； (R)-N-(5-(5-(1,4-二噁烷-2-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(嗎啉基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(5-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(吡咯啶-1-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-6-(吡咯啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(6-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(6-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(2-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(6-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(嗎啉基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-6-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-6-((二甲基胺基)甲基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(5-(2-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(5-(6-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(6-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基磷醯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基磷醯基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺； 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲； 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)脲； N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺；及 N-(5-(2-(氰基甲基)噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在第五十二實施例中，本揭示案提供包含本揭示案之化合物(例如，根據第一態樣或前述實施例中任一者)、或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。
本文所述化合物及中間物可作為化合物本身分離及使用。或者，當存在能夠形成鹽之部分時，化合物或中間物可作為其對應鹽分離及使用。如本文所用，術語「鹽(salt/salts)」係指本文所述化合物之酸加成或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本文描述之化合物之生物有效性及特性且通常並非在生物學上或在其他方面不合需要的鹽。在許多情況下，本揭示案之化合物能夠由於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團而形成酸式及/或鹼式鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可以無機酸或有機酸形成，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸酯、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可產生鹽之無機酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及其類似酸。
可產生鹽之有機酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸、及其類似酸。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可以無機及有機鹼形成。
可產生鹽之無機鹼包括，例如，銨鹽及週期表之第I至XII行之金屬。在某些實施例中，鹽來自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、及銅；尤其合適鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可產生鹽之有機鹼包括，例如，一級、二級、及三級胺，經取代胺包括天然存在之經取代胺，環胺，鹼性離子交換樹脂，及其類似鹼。某些有機胺包括異丙胺、苯乍生(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使游離酸形式之此等化合物與化學計算量之合適鹼(諸如Na、Ca、Mg、或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似鹼)反應，或藉由使游離鹼形式之此等化合物與化學計算量之合適酸反應來製備。此等反應通常在水中或在有機溶劑中，或在兩者之混合物中執行。一般而言，在可實行的情況下，使用非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈為合乎需要的。額外合適鹽之清單可例如在「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第20版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)中找到。
同位素標記之式(I)化合物可通常藉由熟習此項技術者已知的習知技術或藉由與隨附實例及製備中描述之方法類似的方法，使用合適同位素標記試劑代替先前使用之未標記試劑來製備。在一個實施例中，本揭示案提供本文描述之氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
熟習此項技術者認識到本發明化合物可含有對掌性中心且因此可以不同立體異構形式存在。如本文所用，術語「光學異構物」或「立體異構物」係指可針對本揭示案之給定化合物存在的各種立體異構構形中之任一者。應瞭解取代基可在碳原子之對掌性中心處連接。因此，本揭示案包括化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。
「鏡像異構物」係為彼此互不重疊之鏡像的一對立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物為「外消旋」混合物。在適當情況下，術語「外消旋」或「rac」用於指定外消旋混合物。當指定本發明之化合物的立體化學時，使用習知RS系統(例如，(1S,2S))指定具有已知的兩個掌性中心的相對及絕對組態的單一立體異構物。「非鏡像異構物」為具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構物。絕對立體化學根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來指定。當化合物係純鏡像異構物時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。其絕對構形未知的解析化合物可視其使鈉D線之波長下之平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。或者，解析化合物可藉由經由對掌性HPLC得到的對應鏡像異構物/非鏡像異構物之相應保持時間來定義。
本文描述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及可根據絕對立體化學來定義為(R)-或(S)-的其他立體異構形式。
除非另外指定，否則本揭示案之化合物意欲包括所有此等可能立體異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-立體異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術來解析(例如，在對掌性SFC或HPLC層析管柱，諸如可自DAICEL Corp.獲得之CHIRALPAKRTM及CHIRALCELRTM上，使用合適溶劑或溶劑之混合物分離以達成良好分離)。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構形。若化合物含有雙取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構形。所有互變異構形式亦意欲包括在內。 使用方法
本文揭示之化合物具有TYK2活性。如本文所用，「TYK2抑制活性」係指化合物或組合物 在活體內或 活體外誘導TYK2活性之可偵測減少(例如，如藉由給定檢定諸如在實例中描述且在此項技術中已知之生物檢定來量測，TYK2活性之至少10%減少)的能力。
在某些實施例中，本揭示案提供在需要治療之個體中，治療對於TYK2活性之抑制作出反應之疾病或病症(在本文中稱為「TYK2介導疾病或病症」或「由TYK2介導之疾病或病症」)的方法。該方法包括向個體投與本文所述化合物(例如，根據實施例一至四十二中任一項之式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組成物。
在某些實施例中，本揭示案提供本文所述化合物(例如，根據實施例一至四十二中任一項之式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物用於製造供在需要治療之個體中，治療TYK2介導病症或疾病之藥物的用途。
在某些實施例中，本揭示案提供用於在需要治療之個體中，治療TYK2介導病症或疾病的本文所述化合物(例如，根據實施例一至四十二中任一項之式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、或包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。
在一些實施例中，對於TYK2活性之抑制作出反應之疾病或病症為炎症、自體免疫疾病、神經炎症、關節炎、類風濕性關節炎、脊柱關節病、系統性紅斑狼瘡、皮膚紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺結節病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心力衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝臟疾病、發炎性腸病、克羅恩病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑退化、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、自體免疫疾病、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位症、經期痙攣、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維化、系統性硬化症、肥胖、肌營養不良、多發性肌炎、皮肌炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、脫髮、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、特應性皮炎或曬傷。
在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中該個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在某些實施例中，個體為人類。
如本文所用，「有效量」及「治療有效量」可互換使用。其意謂有效治療如本文列舉之疾病、病症或疾患中之一或多者或減輕其嚴重程度的量。在一些實施例中，有效劑量可在10 μg與500 mg之間。
根據本揭示案之方法的化合物及組成物可使用有效治療如上文列舉之疾病、病症或疾患中之一或多者或減輕其嚴重程度的任何量及任何投與途徑來投與。
在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中該化合物係非經腸投與。在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中該化合物係肌肉內、靜脈內、皮下、經口、經肺、經直腸、鞘內、局部或鼻內投與。在某些實施例中，本揭示案係關於前述方法，其中該化合物係全身投與。
本發明化合物可用作醫藥組成物(例如，本發明之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑)。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知的通常視為安全(GRAS)溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩衝劑(例如，順丁烯二酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉、及其類似劑)、及其類似載劑及其組合(參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 Mack Printing Company, 1990, 第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組成物中之使用。出於本揭示案之目的，溶劑合物及水合物被視為包含本發明之化合物及溶劑(亦即，溶劑合物)或水(亦即，水合物)的醫藥組成物。
調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。舉例而言，在一或多種上文所描述之賦形劑存在下，將散裝原料藥(亦即，本發明之化合物或該化合物之穩定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知錯合劑之錯合物))溶解於適合的溶劑中。通常將本發明之化合物調配成醫藥劑型，以提供易於控制之藥物劑量並且給予患者美觀且易於處理之產品。
用於應用之醫藥組成物(或調配物)可視用於投與藥物之方法而定，以各種方法封裝。一般而言，用於分配之製品包括其中安置有適當形式之醫藥調配物的容器。適合的容器係熟習此項技術者熟知的且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、囊袋、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及其類似者之材料。容器亦可包括防篡改組合件以防止輕易獲取包裝之內容物。另外，容器具有安置在其上的描述容器之內容物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
包含本揭示案之化合物的醫藥組成物通常被調配作為非經腸或經口投與來使用或替代地作為栓劑。
舉例而言，本揭示案之經口醫藥組成物可以固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)、或液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製成。醫藥組成物可經受習知醫藥操作諸如滅菌及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑、或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組成物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及 a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含 c) 黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要，則還有 d) 崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；及/或 e) 吸收劑、著色劑、增味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。
經口投與之合適組成物包括呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬質或軟質膠囊、或糖漿或酏劑形式的本揭示案之化合物。根據此項技術中已知的用於製造醫藥組合物之任何方法製備意欲經口使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、增味劑、著色劑及防腐劑組成之群之劑，以提供醫藥學上美觀且可口之製劑。錠劑可含有與適合於錠劑製造的無毒醫藥學上可接受之賦形劑混合的活性成分。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩解劑，例如，玉米澱粉、或褐藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑為未包衣的或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，從而提供較長時段內之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可呈現為硬質明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或呈現為軟質明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
非經腸組成物(例如，靜脈內(IV)調配物)為水性等滲溶液或懸浮液。非經腸組成物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐、穩定、潤濕或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓力之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他有治療價值的物質。組成物通常分別根據習知混合、造粒或包衣方法來製備，且含有約0.1-75%，或含有約1-50%之活性成分。
用於個體(例如，人類)的本揭示案之化合物或其醫藥組成物通常以治療劑量經口或非經腸投與。當經由輸注來靜脈內投與時，劑量可視投與IV調配物之輸注速率而定。一般而言，化合物、醫藥組成物、或其組合之治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重程度而定。一般技藝之醫師、藥劑師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之活性成分中之每一者的有效量。
上述劑量特性可有利地使用哺乳動物，例如小鼠、大鼠、犬、猴或分離的器官、組織及其製品的活體外及活體內測試來證明。本發明化合物可在活體外以溶液例如水溶液形式，以及在活體內經腸、非經腸、有利地靜脈內，例如，以懸浮液或水溶液形式應用。活體外劑量可在約10-3莫耳與10-9莫耳濃度之間的範圍內。 定義
如本文所用，「患者」、「個體(subject)」或「個體(“individual)」可互換使用，且係指人類或非人類動物。該術語包括哺乳動物諸如人類。通常，動物為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如，人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。較佳地，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指減少或抑制給定疾患、症狀、或病症、或疾病，或顯著減少生物活性或過程之基線活性。
如本文所用，術語任何疾病、疾患或病症之「治療(treat/treating/treatment)」係指出於對抗疾病、疾患或病症之目的管理及護理患者，且包括投與本發明之化合物以獲得期望的藥理學及/或生理學作用。該作用可為治療性的，包括部分或實質上達成以下結果中之一或多者：部分或完全減輕疾病、疾患或病症之程度；緩解或改善與疾病、疾患或病症相關之臨床症狀、併發症或指標；或延緩、抑制或降低疾病、疾患或病症進展之可能性；或消除疾病、疾患或病症。在某些實施例中，該作用可為預防疾病、疾患或病症之症狀或併發症的發作。
如本文所用，術語「癌症」具有此項技術中通常接受的含義。該術語廣義上可指異常細胞生長。
如本文所用，術語「自體免疫疾病」具有此項技術中通常接受的含義。該術語廣義上可指宿主之免疫系統靶向或攻擊宿主的正常或健康組織之疾病。
如本文所用，術語「髓鞘形成」具有此項技術中通常接受的含義。該術語廣義上可意謂產生髓磷脂之過程。
如本文所用，術語「髓磷脂相關疾病或病症」、「脫髓鞘病症(demyelinating disorder/demyelation disorder)」具有此項技術中通常接受的含義。此等術語廣義上可指涉及髓磷脂損傷之疾病或病症。
如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上自治療受益，則該個體「需要」該治療(較佳地，人類)。
如本文所用，片語「視情況經取代(optionally substituted)」與片語「經取代或未經取代(substituted or unsubstituted)」可互換使用。一般而言，術語「視情況經取代」係指用特定取代基之基團置換給定結構中之氫基團。特定取代基在定義中以及化合物及其實例之說明中描述。除非另有指示，否則視情況經取代之基團可在該基團之各可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中超過一個位置可經選自指定組之超過一個取代基取代時，該取代基在每個位置處可相同或不同。在一些實施例中，視情況經取代之基團可經一或多個取代基取代，各取代基可相同或不同。在一些實施例中，「一或多個」取代基可為1個、2個、3個、4個、5個、6個等取代基，各取代基可相同或不同。在一些實施例中，「一或多個」取代基可為1至6、1至4、1至3或1至2個取代基，各取代基可相同或不同。對於雙環雜芳基及雙環、稠合、螺、或橋接雜環基或碳環基，視情況選用之取代基可在任何或所有環上。例如，當雙環雜芳基被如下描繪時，取代基R 3c可在6員環或5員環上。 。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和分支或無分支烴部分。術語「C 1-4烷基」係指具有1至4個碳原子的烷基。術語「C 1-3烷基」及「C 1-2烷基」可相應地理解。「C 1-4烷基」之代表性實例包括但是不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、及三級丁基。類似地，烷氧基之烷基部分(亦即，烷基部分)具有與上述相同的定義。當指示為「視情況經取代」時，烷烴基團或烷基部分可未經取代或經一或多個取代基(通常為一至三個取代基，但鹵素取代基(諸如全氯或全氟烷基)之情形除外)取代。
如本文所用，術語「烷氧基」係指經由氧橋連接的完全飽和分支或無分支烷基部分(亦即，--O--C 1-4烷基，其中C 1-4烷基如本文定義)。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基及其類似基團。較佳地，烷氧基具有約1-4個碳，更佳約1-2個碳。術語「C 1-2烷氧基」可相應地理解。
如本文所用，術語「C 1-4烷氧基C 1-4烷基」係指如本文定義之C 1-4烷基，其中至少一個氫原子由C 1-4烷氧基置換。C 1-4烷氧基C 1-4烷基經由烷基與本文所述分子之其餘部分連接。
基團中碳原子之數目在本文中由前綴「C x-xx」指定，其中x及xx為整數。例如，「C 1-3烷基」為具有1至3個碳原子之烷基。
「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語「鹵基取代之C 1 -4烷基」或「C 1-4鹵烷基」係指如本文所定義之C 1-4烷基，其中至少一個氫原子由鹵原子置換。C 1-4鹵烷基可為單鹵基-C 1-4烷基、二鹵基-C 1-4烷基或多鹵基-C 1-4烷基，包括全鹵基-C 1-4烷基。單鹵基-C 1-4烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵基-C 1-4烷基及多鹵基-C 1-4烷基基團可在烷基內具有兩個或更多個相同的鹵原子或不同的鹵原子之組合。通常，多鹵基-C 1-4烷基基團含有至多9個或8個或7個或6個或5個或4個或3個或2個鹵基基團。C 1-4鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵基-C 1-4烷基係指所有氫原子經鹵原子置換的C 1-4烷基。
術語「芳基」係指含有6至10個碳原子的芳族碳環單環或兩個稠環系統。實例包括苯基及萘基。
術語「雜芳基」係指含有1-4個選自N、O及S的雜原子的5至12員芳族基團。在一些情況下，雜芳基中之氮原子可被四級銨化。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基基團」、或「雜芳族」互換使用。雜芳基可為單環或雙環。單環雜芳基包括，例如，吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、呋喃基、噁二唑基、噻吩基、及其類似基團。雙環雜芳基包括單環雜芳基環稠合至一或多個芳基或雜芳基環的基團。非限制性實例包括吡唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、及吲哚基。
術語「碳環」或「碳環基」係指4至12員飽和或部分不飽和烴環並且可作為單環、雙環(包括稠合、螺或橋接碳環)或螺環存在。雙環碳環基包括，例如，稠合至另一個不飽和碳環基團、環烷基、或芳基的不飽和碳環基團，例如像，2,3-二氫茚基、十氫萘基、及1,2,3,4-四氫萘基。除非另外指定，否則碳環通常含有4至10個環成員。
術語「C 3- 6環烷基」係指完全飽和的碳環(例如，環丙基、環丁基、環戊基、及環己基)。
術語「雜環」或「雜環基」係指含有1至4個獨立地選自N、O、及S之雜原子的4至12員飽和或部分不飽和雜環。雜環基可為單環或雙環(例如，橋接、稠合、或螺雙環)。單環飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、及哌啶基。雙環雜環基包括，例如，稠合至另一個不飽和雜環基、環烷基、芳基、或雜芳基環的不飽和雜環基，例如像，四氫-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、5-氧雜雙環[2.1.1]己基及9-氮雜雙環[3.3.1]壬基。在一些實施例中，雜環基為4至6員單環雜環基。在一些實施例中，雜環基為4至6員單環飽和雜環基。在一些實施例中，雜環基為8至10員雙環雜環基。在一些實施例中，雜環基為8至10員雙環飽和雜環基。
如本文所用，術語「螺」環意謂其中兩個環共有一個共同原子的雙環系統。螺環之實例包括2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基及其類似基團。
術語「稠合」環係指共有兩個相鄰環原子之兩個環系統。稠合雜環具有至少一個含有作為選自O、N及S之雜原子之環原子的環系統(例如，3-氧雜雙環[3.1.0]己烷)。
如本文所用，術語「橋接」係指在兩個不相鄰環原子處連接的5至10員環狀部分(例如，5-氧雜雙環[2.1.1]己烷)。
片語「醫藥學上可接受」指示物質、組成物或劑型必須在化學上及/或在毒理學上與構成調配物之其他成分及/或由此治療之哺乳動物相容。
除非另外指定，否則術語「本揭示案之化合物」係指式(I)化合物、以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物及鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物、同位素標記之化合物(包括氘取代)。當存在能夠形成鹽之部分時，則亦包括鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)使用之術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似術語應理解為涵蓋單數及複數兩者。本文提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲更好地闡釋本發明，且不對以其他方式主張之本發明之範圍構成限制。
本發明之中間物及化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此等形式皆涵蓋在本發明之範圍內。術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可相互轉化的不同能量之結構異構物。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物之具體實例為咪唑部分，其中質子可在兩個環氮之間遷移。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重新組織而進行之相互轉化。
在一個實施例中，本揭示案係關於呈游離形式的如本文定義之式(I)化合物。在另一實施例中，本揭示案係關於呈鹽形式的如本文定義之式(I)化合物。在另一實施例中，本揭示案係關於呈酸加成鹽形式的如本文定義之式(I)化合物。在進一步實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式的如本文定義之式(I)化合物。在仍進一步實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式的如本文定義之式(I)化合物。在仍進一步實施例中，本揭示案係關於呈游離形式的實例之化合物中任一者。在仍進一步實施例中，本揭示案係關於呈鹽形式的實例之化合物中任一者。在仍進一步實施例中，本揭示案係關於呈酸加成鹽形式的實例之化合物中任一者。在仍進一步實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之鹽形式的實例之化合物中任一者。在仍另一實施例中，本揭示案係關於呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式的實例之化合物中任一者。
本揭示案之化合物可藉由包括與化學技術中熟知之彼等方法類似的方法之合成途徑，尤其鑒於本文包含之說明來合成。起始材料通常可自商業來源(諸如Sigma-Aldrich)獲得或使用熟習此項技術者熟知之方法容易地製備(例如，藉由以下參考中一般描述之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-19卷, Wiley, New York (1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編 Springer-Verlag, Berlin，包括增刊(亦可經由Beilstein在線資料庫獲得))。
出於說明性目的，下文所描繪之反應方案提供了合成本揭露之化合物以及關鍵中間物之潛在途徑。對於個別反應步驟之更詳細說明，參見以下實例部分。儘管具體起始材料及試劑在方案中描繪且在下文進行論述，但其他起始材料及試劑亦可容易地取代以提供多種衍生物及/或反應條件。
根據第一方法，式(I)化合物可自式(II’)及(III’)化合物製備，如方案1展示 方案1 Hal 1為鹵素，較佳Br或Cl。
根據方法步驟(a) Buchwald-Hartwig交叉偶合反應，式(I)化合物可自式(II’)及(III’)化合物製備。典型條件包括在高溫下，在合適溶劑中，在合適無機鹼、存在合適膦配位體之合適鈀催化劑存在下，使式(II’)化合物與式(III’)之胺反應。較佳條件包括在80℃與120℃之間，在合適溶劑諸如二噁烷、DMA、DMF或甲苯中，在合適鹼諸如NaOtBu、Cs 2CO 3、K 2CO 3或K 3PO 4存在下，在Brettphos Pd G3、MolDalPhos Pd G3、Josiphos Pd G3、[XantPhos Pd(烯丙基)]Cl、或Xantphos或BINAP以及Pd(OAc) 2或Pd 2(dba) 3、或Xantphos以及Xantphos Pd G3存在下，使式(II’)及(III’)化合物反應。
根據第二方法，式(I)化合物可自式(IV’)及(V’)化合物製備，如方案2展示 方案2 Hal 2為鹵素，較佳Br、Cl或I。
根據如先前在方案1中描述之方法步驟(a)，Buchwald反應，式(I)化合物可自式(IV’)及(V’)化合物製備。
根據第三方法，式(I)化合物可自式(II’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)、(IX’)、及(XV’)化合物製備，如方案3展示。 方案3 Hal 3為鹵素，較佳Br或I。 Hal 4為鹵素，較佳Cl。
根據方法步驟(b)烷化反應，在rt與高溫之間，在合適無機鹼及合適非質子性極性溶劑存在下，式(VII’)化合物可自式(VI’)及(II’)化合物製備。較佳條件包括在rt與35℃之間，在DMF或THF中，在Cs 2CO 3或K 2CO 3存在下，使式(VI’)化合物與式(II’)化合物反應。
或者，根據如先前在方案1中描述之方法步驟(a)，Buchwald反應，式(VII’)化合物可自式(VI’)及式(II’)化合物製備。
其中，R 2為4至11員單環或雙環雜環、C 1-6烷基或C 3-7環烷基，根據方法步驟(c)鈀催化交叉偶合反應，諸如Suzuki反應，式(VIII’)化合物可自式(VII’)化合物及R 2BPin或R 2B(OH) 2製備。典型交叉偶合反應條件包括在rt與反應之回流溫度之間，在無機鹼存在下，在合適水性溶劑中，含有合適膦配位體之鈀催化劑。較佳條件包括在70℃與100℃之間，在合適溶劑諸如水性二噁烷、DME、EtOH、或2-MeTHF中，在SPhos-Pd-G3、Pd(PCy 3) 2、Pd(PPh 3) 4、XPhos Pd(巴豆基)Cl、Pd(dppf)Cl 2、或Pd(OAc) 2及P(Cy) 3及合適鹼諸如K 3PO 4、Na 2CO 3、或K 2CO 3存在下，使式(VII’)化合物及R 2BPin反應。
其中，R 2為-OR 2A或-N(R 2b) 2 ，根據如先前在方案1及2中描述之方法步驟(a)或(b)，式(VIII’)化合物可自式(VII’)化合物及HOR 2A或HN(R 2b) 2製備。
其中，R 2為4至11員單環或雙環雜環、C 1-6烷基或C 3-7環烷基，根據如方案3描述之方法步驟(c)鈀催化交叉偶合反應，式(XV’)化合物可自式(VI’)化合物及R 2BPin或R 2B(OH) 2製備。其中，R 2為-OR 2A或-N(R 2b) 2 ，根據如先前在方案1及2中描述之方法步驟(a)或(b)，式(XV’)化合物可自式(VI’)化合物及HOR 2A或HN(R 2b) 2製備。
根據如先前以上描述之方法步驟(a)或(b)，式(VIII’)化合物可自式(XV’)及(II’)化合物製備。
根據如先前在方案1中描述之方法步驟(a)，Buchwald反應，式(I)化合物可自式(VIII’)化合物及R 1C(O)NR N1製備。
根據第四方法，式(III’)及(V’)化合物可自式(IX’)、(X’)、(XI’)、(XII’)、(XIII’)及(XIV’)化合物製備，如方案4展示。 方案4 PG為合適N保護基，通常胺基甲酸酯或經取代苄基及較佳Boc或PMB。 LG為合適離去基團，諸如Cl或-OC(O)R 1。
根據如先前在方案1中描述之方法步驟(a)，Buchwald反應，式(XI’)化合物可自式(X’)化合物及R N2NHPG製備。
或者，根據方法步驟(d)經修改之Curtius重排，式(XI’)化合物可自式(XII’)之羧酸製備。較佳條件包括在約90℃下，在合適有機鹼諸如TEA存在下，在t-BuOH中，使式(XII’)之羧酸與DPPA反應。
根據如先前在方案1中描述之方法步驟(a)，Buchwald反應，式(V’)化合物可自式(X’)及(IX’)化合物製備。
或者，根據方法步驟(f)醯胺鍵形成，式(V’)化合物可自式(XIV’)之胺及R 1C(O)LG製備。較佳條件包括在約rt下，視情況在有機鹼諸如DIPEA存在下，在合適溶劑諸如吡啶中，使式(XIV’)之胺與R 1C(O)LG反應。
根據如先前在方案1中描述之方法步驟(a)，Buchwald反應，式(XIII’)之化合物可自式(XI’)及(IX’)化合物製備。
或者，根據如先前在方案1中描述之方法步驟(a)，Buchwald反應，式(XIII’)之化合物可自式(V’)之化合物及R N2NHPG製備。
根據方法步驟(e)去保護反應，式(III’)化合物可自式(XIII’)化合物製備。典型條件包括在rt下，在DCM或HFIP中，使其中PG為Boc的式(XIII’)之化合物與合適酸諸如TFA或HCl反應或在DCM中，與2,6-二甲吡啶及TMSOTf反應。或者，其中PG為PMB，典型條件包括在rt下，MeCN水溶液中之硝酸鈰銨。
根據第五方法，其中R 2為4-11員單環或雙環雜環的式(I)化合物可自式(II’)、(XX’)、(XIX’)、(XVIII’)、(XVII’)、(XVI’)及(XXVI’)化合物製備，如方案5展示。 方案5 W為硼酸酯或硼酸。
藉由方法步驟(h)，鹵化反應，通常溴化作用(h)，式(XVII’)之化合物可自式(XVI’)之化合物製備。較佳條件包括在70℃下，在乙腈中，使式(XVI’)化合物與NBS反應。
或者，藉由方法步驟(o)，醯胺形成，式(XVII’)之化合物可自式(XXVI’)化合物製備。較佳條件包括在約rt下，在THF或二噁烷中，在有機鹼諸如DIPEA存在下，使式(XXVI’)之胺與R 1COCl反應。
使用如先前在方案3中描述之方法步驟(e)，式(XVIII’)之化合物可自式(XVII’)化合物製備。
使用如先前在方案1中描述之方法步驟(a)，式(XIX’)之化合物可自式(XVIII’)及(II’)之化合物製備。
根據步驟(i)，藉由用合適硼酸諸如(BPin) 2之處理來達成之硼酸酯形成，在rt與高溫之間，在合適非極性溶劑中，在合適無機鹼，諸如K 2CO 3或KOAc及合適催化劑，諸如，BINAP、Brettphos、Xantphos、XPhos-Pd-G3、Pd(dppf)Cl 2、Pd 2(dba) 3與合適膦配位體諸如雙(1-金剛烷基)丁基膦、Pd(PPh 3)Cl 2或Pd(PPh 3) 4存在下，式(XX’)之化合物可自式(XIX’)之化合物製備。
根據方法步驟(c)，如以上在方案3中描述之Suzuki類型硼酸交叉偶合反應，式(I)化合物可自式(XX’)之化合物及R 2Hal 1製備。
或者，根據方法步驟(p)，銅催化Suzuki交叉偶合反應，式(I)化合物可自式(XX’)之化合物及R 2Hal 1製備。較佳條件包括在約40℃下，在MeCN中，在銅催化劑諸如Cu(OAc) 2及DMAP存在下，使式(XX’)之化合物及R 2Hal 1反應
或者，經由步驟(j)，藉由不分離式(XX’)化合物的 原位方法，式(I)化合物可獲自式(XIX’)化合物。較佳條件包括在80℃與120℃之間，在合適溶劑諸如甲苯、MeOH、水中，在雙(頻那醇)二硼(W 2)、Pd(OAc) 2存在下，在合適膦配位體諸如雙(1-金剛烷基)-丁基-膦、合適鹼諸如CsF存在下，使式(XIX’)化合物及R 2-Hal 1反應。
根據第六方法，式(XIII’)化合物可獲自式(XVII’)及(XXI’)化合物，如方案6展示。 方案6 其中R 2為4-11員單環或雙環雜環，根據如先前在方案5中描述之方法步驟(j)，式(XIII’)化合物可自式(XVII’)化合物及R 2Hal 1製備。
或者，式(XXI’)化合物可根據如先前在方案5中描述之方法步驟(i)來製備。根據如先前在方案3中描述之方法步驟(c)，式(XIII’)化合物可自式(XXI’)化合物及R 2Hal 1製備。
或者，根據方法步驟(r)，Stille類型交叉偶合反應，式(XIII’)化合物可自式(XVII’)化合物及R 2-SnBu 3製備。較佳條件包括在約100℃下，在DMF中，在合適催化劑諸如PdCl 2(PPh 3) 2存在下，使式(XVII’)化合物與R 2SnBu 3反應
其中R 2為烷基或環烷基，根據方法步驟(q)，鈀催化Suzuki偶合，式(XIII’)化合物可獲自式(XVII’)化合物及KR 2BF 3。較佳條件包括在約90℃下，在甲苯水溶液中，在催化劑，cataCXium A及KOAc、合適鹼諸如Cs 2CO 3存在下，使式(XVII’)化合物及KR 2BF 3反應
根據第七方法，其中R 2為C 2-C 6烷基的式(XIII’)化合物可獲自式(XVII’)、(XXII’)及(XXIII’)化合物，如方案7展示。 方案7 R 3-C≡C為R 2之不飽和前驅物。
藉由方法步驟(k)，Sonogashira類型交叉偶合反應，式(XXII’)化合物可自式(XVII’)及(XXIII’)化合物製備。典型條件包括在高溫下，在合適溶劑中，在存在合適膦配位體之合適鈀催化劑、Cu鹽及鹼存在下，使式(XVII’)化合物與式(XXIII’)炔烴反應。較佳條件包括在80℃與120℃之間，在 溶劑諸如DMF中，在Pd(PPh 3) 2Cl 2.DCM、CuI及合適鹼諸如TEA存在下，使式(XVII’)及(XXIII’)化合物反應。
藉由步驟(l)，氫化反應，式(XIII’)化合物可自式(XXII’)化合物製備。典型條件包括在rt下，在THF中，在Pd催化劑及H 2存在下，使式(XXII’)化合物反應。
根據第八方法，其中R 2為4-11員單環或雙環雜環的式(I)化合物可獲自式(XXIV’)、(XXV’)及(XIII’)化合物，如方案8展示。 方案8 X為羰基，較佳羧酸酯、或腈。
使用熟習此項技術者已知的將羧酸酯或其他羧基衍生物轉化為雜環的標準化學轉化(m)，式(I)化合物可自式(XXIV’)或(XXV’)化合物製備。例如甲酯(XXIV’)，X=CO 2Me，可用LiOH水解為羧酸(XXIV’)，X=CO 2H，並且隨後用 N’-羥基乙脒(乙醯胺肟)處理以便獲得3-甲基-1,2,4-噁二唑。
使用熟習此項技術者已知的將腈或其他羧基衍生物轉化為雜環的標準化學轉化(n)，式(XIII’)化合物可獲自式(XXV’)化合物。例如腈(XXV’)，X=CN，可與羥胺反應並且隨後與 N’-1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺反應以便獲得5-甲基-1,2,4-噁二唑。
根據第九方法，其中R N2為H的式(I)化合物可獲自式(XXVII’)及(XXVIII’)化合物，如方案9展示。 方案9
藉由如先前在方案3中描述之方法步驟(b)，烷化反應，式(XXVIII’)化合物可獲自式(XXVII’)及(II’)化合物。
根據如先前在方案4中描述之方法步驟(e)，去保護反應，其中R N2為H的式(I)化合物可藉由式(XXVIII’)化合物之去保護來獲得。
根據第十方法，其中R 2為雜烷基或烷基，式(I)化合物可獲自式(XIX’)化合物，如方案10展示。 方案10
根據方法步驟(s)，光催化交叉偶合反應，式(I)化合物可獲自式(XIX’)化合物及R 2CO 2H。較佳條件包括在rt下，在LED光源下，在DMF中，在Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)PF 6、NiBr 2(dtbbpy)及(2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基-胍存在下，使式(XIX’)化合物與R 2CO 2H反應。
式(II’)、(IV’)、(VI’)、(IX’)、(X’)、(XII’)、(XIV’)、(XV’)、(XVI’)、(XVII’)、(XXIII’)、(XXIV’)、(XXV’)、(XXVI’)、(XXVII’)化合物、R N2NH-PG、R 2CO 2H、及R 1C(O)LG可購得或可用與文獻中已知之方法類似的方法、或以下實驗部分描述之方法來製備。
藉由熟習此項技術者已知的標準化學轉化，式(I)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VII’)、(VIII’)、(XI’)、(XIII’)、(XIV’)(XV’)、(XIX’)(XXIV’)(XXVI’)及(XXVII’)化合物可分別轉化為式(I)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VII’)、(VIII’)(XI’)、(XIII’)、(XIV’)(XV’)、(XIX’)(XXIV’)(XXVI’)及(XXVII’)之替代化合物。此等轉化之實例包括但是不限於： ● 使用烷基或芳基鹵化物、合適無機或有機鹼，將雜原子諸如N或O烷基化。 ● N原子之還原性胺化以便提供二級或三級胺。 ● 在無機鹼存在下，芳基或雜芳基鹵化物與醇反應以便提供芳基或雜芳基醚。 ● 在鹼存在下，烷基鹵化物與一級或二級胺或醇反應以便提供二級或三級胺或醚。 ● 在Mitsunobu條件下，一級醇與替代醇反應以便提供醚 ● 用氟化劑諸如TBAF，將芳基氯化物氟化以便提供芳基氟化物 ● 將烷基甲氧基去甲基以便提供烷基羥基 ● 芳基或雜芳基鹵化物與(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)烷基、環烷基或雜環基羧酸酯之光催化反應以提供烷基、環烷基或雜環基經取代芳基或雜環 ● 過渡金屬催化的芳族或雜芳基鹵化物與以下各者之交叉偶合 ○ 在Suzuki反應條件下，與合適硼酸或硼酸酯之交叉偶合，如步驟(c)、(p)或(q)中描述， ○ 在Negishi類型反應條件下，與合適烷基或雜芳基鋅化合物之交叉偶合 ○ 在Stille類型反應條件下，與合適烷基或雜芳基錫烷之交叉偶合 ○ 在Buchwald類型條件下，與胺或醇之交叉偶合，如方法步驟(a)中描述 以便提供對應經取代芳族或雜芳族基團。
熟習此項技術者理解對於製備式(I)化合物，可能需要利用合適保護基策略。典型保護基團可包括胺基甲酸酯基團，較佳用於保護胺之Boc、用於保護苯酚OH之苄基或用於保護烷基OH之TBS基團。
應進一步理解為了提供本發明所需化合物，以方案中描述之順序不同的順序來執行轉化，或修改該等轉化中之一或多者可能為必需或合乎需要的。 例證 縮寫詞： AcOH = 乙酸； Ac 2O = 乙酸酐； Aq. = 水性； Bn = 苄基； BnOH = 苄醇； Boc = 三級丁氧基羰基； Boc 2O = 二碳酸二 - 三級丁基酯； br = 寬； Brettphos Pd G3 = [(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′- 三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′ -聯苯)]甲磺酸鈀(II)； t-BuOH = 三級丁醇； t-BuONa = 三級丁氧化鈉； n-BuLi = 正丁基鋰； ℃ = 攝氏度； CDCl 3= 氘代氯仿； Cs 2CO 3= 碳酸銫； CuI = 碘化銅(I)； δ = 化學位移； d = 雙峰； DAST = 三氟化(二乙基胺基)硫； dd = 雙雙峰； DCE = 1,2-二氯乙烷； DCM = 二氯甲烷； DIPEA = N-乙基二異丙胺或N,N-二異丙基乙胺； DMAP = 4-(二甲基胺基)吡啶； DME = 1,2-二甲氧基乙烷； DMF = N,N-二甲基甲醯胺； DMSO= 二甲基亞碸； DMSO-d 6= 六氘二甲基亞碸； DPPA = 二苯基磷醯基疊氮化物； Et = 乙基； EtOH = 乙醇； EtOAc = 乙酸乙酯； Eq. = 當量； g = 公克； HCl = 鹽酸； HCO 2H = 甲酸； 1H NMR = 質子核磁共振； H 2O = 水； HPLC = 高壓液相層析； h = 小時； IPA = 2-丙醇； Josiphos Pd G3 = {(R)-1-[(Sp)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦}[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)； K 2CO 3= 碳酸鉀； KF = 氟化鉀； KOH = 氫氧化鉀； KOtBu = 三級丁氧化鉀； K 3PO 4= 磷酸三鉀； L = 公升； LCMS = 液相層析質譜； LiAlH 4= 氫化鋁鋰； m = 多重峰； M = 莫耳； m-CPBA = 3-氯過氧苯甲酸； Me = 甲基； MeCN= 乙腈； MeI = 碘甲烷； MeOH = 甲醇； MeOH-d 4= 氘代甲醇； mg = 毫克； MgSO 4= 硫酸鎂； MHz = 百萬赫茲； mins  = 分鐘； mL = 毫升； mmol = 毫莫耳； MorDalPhos Pd G3 = 甲磺醯基(2-(二-1-金剛烷基膦基)嗎啉苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)； MS m/z = 質譜峰； MTBE = 三級丁基甲基醚； N 2= 氮氣； NaBH 4= 硼氫化鈉； NaBH 3CN = 氰基硼氫化鈉； Na 2CO 3= 碳酸鈉； NaH = 氫化鈉； NaHCO 3= 碳酸氫鈉； NaOH = 氫氧化鈉； NaOMe = 甲醇鈉； Na 2SO 3= 硫代硫酸鈉； Na 2SO 4= 硫酸鈉； NBS = N-溴琥珀醯亞胺； NH 2Boc = 胺基甲酸 三級丁基酯； NH 3= 氨； NH 4Cl = 氯化銨； NH 4OH為氫氧化銨； NMP = 1-甲基-2-吡咯啶酮； PE = 石油醚； Pd(dppf)Cl 2= [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)； Pd(OAc) 2= 乙酸鈀(II)； Pd 2(dba) 3= 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)； Pd(PPh 3) 2Cl 2= 雙(三苯基膦)氯化鈀(II)； POCl 3= 氯氧化磷(V)； q = 四重峰； rt = 室溫； RT = 保留時間； s = 單峰； sat. = 飽和； soln. = 溶液； t = 三重峰； TBSCl = 三級丁基二甲基矽烷基氯化物； TEA =三乙胺； TFA = 三氟乙酸； THF = 四氫呋喃； TLC = 薄層層析法； µL = 微升； µmol = 微莫耳； Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃； Xantphos Pd G3 = [(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)。 一般方法製備型HPLC條件： 方法 A：管柱：YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um；條件：水(NH 4HCO 3)-MeCN；梯度時間(min)：15；100%B保持時間(min)：3；流率(mL/min)：50；偵測波長：220 nm 方法 B：管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；條件：水(10mM NH 4HCO 3)-MeCN；梯度時間(min)：11；100%B保持時間(min)：2；流率(mL/min)：25；偵測波長：220 nm) 方法 C ：管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；條件：水(10mM NH 4HCO 3)-MeCN；梯度時間(min)：10；100%B保持時間(min)：2；流率(mL/min)：25；偵測波長：220 nm) 方法 D：管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um，條件：水(FA)-MeCN；梯度時間(min)：10；100% B保持時間(min)：2；流率(mL/min)：25 方法 E：管柱：Boston Uni C18 40*150*5um；條件：水(TFA)-MeCN；梯度時間(min)：10；100%B保持時間(min)：2；流率(mL/min)：60 方法 F ：管柱：Shapsil-T C18 50*250mm 8um，條件：水(0.1%FA)-MeCN，梯度：梯度時間：20 min，流率80 mL /min 方法 G ：管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；條件：水(NH 4HCO 3)-MeCN；梯度時間(min)：11；流率(mL/min)：25 方法 H ：管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；條件：水(HCl)-MeCN；梯度時間(min)：10；100%B保持時間(min)：2；流率(mL/min)：25 方法 I：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um，條件：水(TFA)-MeCN；梯度時間(min)：10.5；100% B保持時間(min)：1.5；流率(mL/min)：40 方法 J：Waters Sunfire Prep C18，5 μm，19 mm × 100 mm管柱，具有移動相H 2O及MeCN (0.2% NH 4HCO 3最終v/v %調節劑)，流率為30 mL/min。 方法 K ：管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；條件：水(NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN；梯度時間(min)：10；100%B保持時間(min)：2；流率(ml/min)：25。 方法 L ：管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；條件：水(氫氧化氨v/v)-MeCN；梯度時間(min)：11；100 % B保持時間(min)：2；流率(ml/min)：25； 方法 M ：管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；條件：水(FA)-MeCN；梯度時間(min)：12；100%B保持時間(min)：2；流率(ml/min)：25。 方法 N ：管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：水(NH 4HCO 3)-MeCN；梯度時間(min)：10；100%B保持時間(min)：2；流率(ml/min)：25。 方法 O ：管柱：Phenomenex C18 150*40mm*5um；條件：水(NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN；梯度時間(min)：10；100 % B保持時間(min)：2；流率(ml/min)：25。 方法 P ：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；條件：水( NH 4HCO 3)-MeCN；梯度時間(min)：11；100%B保持時間(min)：3；流率(ml/min)：25。 方法 Q ：管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；條件：水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-MeCN；梯度時間(min)：15；100%B保持時間(min)：3；流率(ml/min)：25。 方法 R：管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um：水(NH 4HCO 3)-MECN；梯度時間(min)：11；流率(ml/min)：25。 方法 S：管柱：C18-1 150*30mm*5um；條件：水(NH 4HCO 3)-MECN；開始B：梯度時間(min)：11；流率(ml/min)：25。 方法 T：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm，5 mm；MeCN/H 2O (TFA)。 方法 U：管柱：Waters XSelect CSH C18，5 μm，30 mm × 100 mm管柱，具有移動相H 2O (A)及MeCN (B) (0.2% NH 4OH最終v/v %調節劑)，流率為60 mL/min)。 方法 V ：管柱：Waters Sunfire Prep C18 OBD 5um 19x100mm，梯度：水中之MeCN，調節劑0.1% TFA，梯度時間，12 min. 流率：30 ml/min。 方法 W：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um，條件：水(HCl)-MeCN；梯度時間(min)：11；流率(ml/min)：50)。 方法 X ：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；條件：水(FA)-MeCN；梯度時間(min)：11；100 % B保持時間(min)：3；流率(ml/min)：50。 方法 Y：管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；條件：水(FA)-MeCN；在10 min內之梯度，流率25 mL/min。 方法 Z ：Waters Xbridge BEH C18 100 x 30 mm，10 mm；MeCN/H 2O (TFA)) 方法 AA：管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；條件：水(NH3.H2O)-MECN；B%：在10 min內之梯度。 製備 12-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物
向2-溴-5-乙氧基吡啶(27.0 g，134 mmol)於DCE (300 mL)中之溶液添加m-CPBA (46.1 g，267 mmol)並且將反應在80℃下攪拌2 h。用乙-1,2-二胺(16.1 g，267 mmol)，將混合物調整至pH=10， 真空濃縮，用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(EtOAc)來純化以得到呈白色固體之2-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(23.0 g，78.6%產率)。LCMS m/z = 218.0 [M+H] +。 製備 22-溴-5-乙氧基-4-硝基吡啶1-氧化物
向2-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(製備1，11.0 g，50.5 mmol)於H 2SO 4(12.0 mL)中之溶液逐滴添加HNO 3(12.0 mL)並且將反應在25℃下攪拌16 h。將混合物傾倒至冰/水混合物(200 mL)中。固體藉由過濾來收集且用冰/水洗滌以得到呈淡黃色固體之2-溴-5-乙氧基-4-硝基吡啶1-氧化物(15.2 g，粗物質)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.19 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.53 (t, J=6.8 Hz, 3H) 製備 32-溴-5-乙氧基吡啶-4-胺
向2-溴-5-乙氧基-4-硝基吡啶1-氧化物(製備2，15.0 g，56.8 mmol)於AcOH (50.0 mL)中之溶液添加鐵(15.9 g，284 mmol)。將反應在25℃下攪拌30 min並且然後將混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (400 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(100 mL x 3)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈棕色固體之2-溴-5-乙氧基吡啶-4-胺(5.64 g，45.7%產率)。LCMS m/z = 219.0 [M+H] +。 製備 4(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯
向2-溴-5-乙氧基吡啶-4-胺(製備3，5.6 g，25.9 mmol)及TEA (7.0 g，69.2 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液添加DMAP (3.2 g，25.9 mmol)及Boc 2O (22.6 g，104 mmol)並且將反應在25℃下攪拌2 h。混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (70 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(50 mL x 3)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(PE/EtOAc 1/0至3/1)來純化以得到呈黃色固體之(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯(1.7 g，15.5%產率)。LCMS m/z = 419.0 [M+H] +。 製備 5(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯(製備4，1.7 g，4.00 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液添加乙醯胺(260 mg，4.40 mmol)、Cs 2CO 3(2.6 g，8.00 mmol)及BrettPhos Pd G3 (363 mg，0.40 mmol)並且將反應在100℃下攪拌1 h。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 1/0至2/1)來純化以得到呈淡黃色固體之(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯(1.3 g，82.1%產率)。LCMS m/z = 396.2 [M+H] +。 製備 62-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶
向6-氯-4-碘吡啶-3-醇(1 g，3.91 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.2 g，7.83 mmol)及Cs 2CO 3(2.6 g，7.83 mmol)並且反應在100℃下，在N 2下攪拌4 h。混合物用H 2O (20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mLx2)萃取。合併有機相用鹽水(20 mLx2)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾，並且將濾液 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3/1)來純化以得到呈黃色油之2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶(1.2 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ: ppm 8.17 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.76-6.40 (m, 1H)。 製備 72-氯-5-環丁氧基-4-碘吡啶
遵循製備6中描述之程序，自6-氯-4-碘吡啶-3-醇及溴環丁烷，獲得2-氯-5-環丁氧基-4-碘吡啶，940 mg，77.6%產率。LCMS m/z = 309.8 [M+H] + 製備 82-氯-4-碘-5-異丙氧基吡啶
遵循製備6中描述之程序，自6-氯-4-碘吡啶-3-醇及2-碘丙烷，獲得呈黃色液體之2-氯-4-碘-5-異丙氧基吡啶，2.2 g，94.4%產率。1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 6H)。 製備 9(2-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘吡啶(製備6，1.1 g，3.44 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液添加NH 2Boc (382.6 mg，3.27 mmol)、Cs 2CO 3(2.24 g，6.88 mmol)、Xantphos (596.7 mg，1.03 mmol)及Pd 2(dba) 3(314.8 mg，0.344 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌16 h。將經冷卻之混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3/1)來純化以得到呈黃色油之(2-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(940 mg，93.0%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3 )δ: ppm 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75-6.36 (m, 1H), 1.54 (s, 9H)。 製備 10(2-氯-5-環丁氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向2-氯-5-環丁氧基-4-碘吡啶(製備7，930 mg，3.0 mmol)及NH 2Boc (387.2 mg，3.31 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(2.94 g，9.01 mmol)、Pd 2(dba) 3(275.13 mg，0.3 mmol)及Xantphos (347.70 mg，0.6 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌1.5 h。經冷卻之混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (70 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(50 mL x 3)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之(2-氯-5-環丁氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.4g，粗物質)。LCMS m/z = 299.1 [M+H] + 製備 11(2-氯-5-異丙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備9中描述之程序，自2-氯-4-碘-5-異丙氧基吡啶(製備8)及NH 2Boc，獲得呈黃色固體之標題化合物，1.03 g，49%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 6H)。 製備 122-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)異菸鹼酸
將t-BuONa (21.8 g，227 mmol)添加至2-溴-5-氟異菸鹼酸(10.0 g，45.5 mmol)及2-甲氧基乙-1-醇(100 mL)之溶液並且將反應在70℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並且殘餘物溶解於H 2O (10 mL)中且用2N HCl，調整至pH ~4。沉澱物藉由過濾分離，溶解於EtOAc (25 mL)中且用鹽水(25 mL)洗滌。有機層經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色固體之2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)異菸鹼酸(10.0 g，79.7%產率)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.63 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)。 製備 132-溴-5-乙氧基異菸鹼酸
向2-溴-5-氟異菸鹼酸(110 g，500 mmol)於EtOH (1500 mL)中之溶液添加 t-BuONa (120.13 g，1.25 mol)並且反應在90℃下，在N 2下攪拌12 h。混合物在減壓下濃縮並且殘餘物用水(500 mL)稀釋。用12M HCl，將水相調整至pH 4，過濾所得混合物並且濾餅用水(200 mL x 2)洗滌且在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之2-溴-5-乙氧基異菸鹼酸(115 g，93.5%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δppm 8.32 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.21 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 製備 142-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)異菸鹼酸
向2-溴-5-氟異菸鹼酸(2.0 g，9.09 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙-1-醇(2.7 g，27.27 mmol)及 t-BuONa (4.4 g，45.46 mmol)並且反應在70℃下，在N 2下攪拌12 h。混合物在減壓下濃縮，殘餘物用水(20 mL)稀釋且用12 M HCl，將pH調整至4。將混合物過濾，濾餅用水(10 mL x 2)洗滌且在減壓下乾燥以得到呈白色固體之2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)異菸鹼酸(2.4 g，88%產率)。 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.88 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.97 (q, J=8.5 Hz, 2H)。 製備 152-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)異菸鹼酸
遵循製備14中描述之程序，自2-溴-5-氟異菸鹼酸及2,2-二氟乙-1-醇，獲得呈棕色固體之2-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)異菸鹼酸，1.5 g，58.5%產率。 1H NMR: (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.38-6.10 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H)。 製備 162-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)異菸鹼酸
遵循製備14中描述之程序，自2-溴-5-氟異菸鹼酸及2-(二甲基胺基)乙-1-醇，獲得呈黃色固體之2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)異菸鹼酸，2.03 g，76.9%。LCMS m/z = 291.0 [M+H] + 製備 175-(苄氧基)-2-溴異菸鹼酸
遵循製備14中描述之程序，自2-溴-5-氟異菸鹼酸及苄醇，獲得呈黃色固體之5-(苄氧基)-2-溴異菸鹼酸，25 g，93.9%產率。LCMS m/z = 307.9 [M+H] +。 製備 182-溴-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)異菸鹼酸
向2-溴-5-氟異菸鹼酸(1 g，4.55 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加(3-甲氧基環丁基)甲醇(580.80 mg，5.0 mmol)、 t-BuONa (873.68 mg，9.09 mmol)並且將反應在70℃下攪拌2 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法E，梯度：25至55%)來純化以得到呈白色固體之2-溴-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)異菸鹼酸(340 mg，23.7%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.56-2.46 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H)。 製備 192-溴-5-(環丙基甲氧基)異菸鹼酸
向2-溴-5-氟異菸鹼酸(19 g，86.37 mmol)及環丙基甲醇(12.45 g，172.73 mmol)於THF (250 mL)中之溶液添加 t-BuONa (20.75 g，215.9 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。將反應濃縮以得到殘餘物，其用HCl (2 N)調整直到pH至5為止。將混合物過濾並且將固體 真空乾燥以得到呈白色固體之2-溴-5-(環丙基甲氧基)異菸鹼酸(20 g，85.1%產率)。1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 13.66 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.13 (m, 1H), 0.62-0.51 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H) 製備 202-溴-5-(乙氧基-d 5)異菸鹼酸
在rt下攪拌的同時，向 t-BuONa (2.18 g，22.73 mmol)及THF (20 mL)之溶液添加1,1,1,2,2-五氘-2-氘氧基-乙烷(1.2 g，23.03 mmol)。5分鐘之後，添加2-溴-5-氟-吡啶-4-羧酸(2 g，9.09 mmol)，然後將反應加溫至65℃。允許反應攪拌1 h，然後用水(40 mL水)稀釋且濃縮以便移除THF。在rt下攪拌的同時，將所得水性混合物藉由添加HCl (2 M，13.64 mL)來酸化。將稠的漿料水溶液過濾以便收集所得固體。然後，將此等溶解於MeOH (50 mL)中，用MeCN (25 mL)稀釋且濃縮以得到呈棕褐色固體之2-溴-5-(乙氧基-d5)異菸鹼酸(2.2 g，96.4%產率)。LCMS m/z = 250.9 (M+H) +. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 14.14-13.10 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。 製備 21(2-溴-5-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向2-溴-5-(環丙基甲氧基)異菸鹼酸(製備19，20 g，73.50 mmol)及TEA (8.93 g，88.20 mmol)於t-BuOH (200 mL)中之溶液添加DPPA (19.01 mL，88.20 mmol)並且將反應在90℃下攪拌16 h。混合物在EtOAc (3 x 150 mL)與水(250 mL)之間分溶。有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=20/1-10/1)來純化以得到呈黃色固體之(2-溴-5-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(22 g，87.2%產率)。 1HNMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.90 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.38-1.22 (m, 1H), 0.80-0.61 (m, 2H), 0.47-0.30 (m, 2H)。 製備 22(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)異菸鹼酸(製備12，10.0 g，36.2 mmol)於t-BuOH (100 mL)中之溶液添加TEA (7.3 g，72.4 mmol)及DPPA (9.9 g，36.2 mmol)並且將反應在90℃下，在N 2下攪拌16 h。混合物在減壓下濃縮，殘餘物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (35 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(35 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 1/0至5/1)來純化以得到呈白色晶體之(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(9.03 g，71.8%產率)。LCMS m/z = 349.1 [M+H] +。 製備 23(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備22中描述之程序，自2-溴-5-乙氧基異菸鹼酸(製備13)及DPPA，獲得呈黃色固體之(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，85 g，73.3%產率。1H NMR: (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 製備 24 至 29
遵循與製備22中描述之反應類似的反應，自合適2-溴異菸鹼酸及DPPA，獲得下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM) 、資料
24    (2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-甲氧基異菸鹼酸 17 g，65.1%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 303.1 [M+H] +
25    (2-溴-5-環丙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-環丙氧基異菸鹼酸(WO2021032148，實例161，步驟1) 406 mg，51.3%產率)，呈白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.88-0.83 (m, 4H)。
26    (2-溴-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)異菸鹼酸(製備18) 黃色固體，265 mg，72.1%。1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.54 (s, 9H)。
27    (2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)異菸鹼酸(製備14) 白色固體，2.8 g，94%產率，1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.47 (q, J=8.0 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H)。
   28    (2-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)異菸鹼酸(製備15) 淡黃色固體，525 mg，41.9%產率，1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.15-6.03 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 1.54 (s, 9H)
29 (5-(苄氧基)-2-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：5-(苄氧基)-2-溴異菸鹼酸(製備17) 22 g，71.50%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 380.1 [M+H] +。
製備 30(2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)異菸鹼酸(製備16，2 g，6.92 mmol)於 t-BuOH (20 mL)中之溶液添加TEA (1.40 g，13.83 mmol)及DPPA (1.90 g，6.92 mmol)並且將反應在90℃下，在N 2下攪拌16 h。反應混合物藉由製備型HPLC (方法D，梯度20%等度)純化以得到呈白色固體之(2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(800 mg，32.1%產率)。LCMS m/z = 361.8 [M+H] + 製備 31(2-溴-5-(乙氧基-d 5)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向2-溴-5-(乙氧基-d5)異菸鹼酸(製備20，2.2 g，8.76 mmol)於tBuOH (25 mL)中之混合物添加DIPEA (2.26 g，17.52 mmol)，將溶液在rt下攪拌10分鐘，然後添加DPPA (2.89 g，10.51 mmol)。5分鐘之後，將反應加溫至75℃，並且鬆開蓋子以允許N 2逸出2 h。將經冷卻之反應濃縮以便移除tBuOH，然後用NaHCO 3(50 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾並且粗物質藉由矽膠層析(40 g，庚烷至EtOAc)純化以得到呈白色晶質固體之(2-溴-5-(乙氧基-d 5)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.42 g，50.30%產率)。LCMS m/z = 322.0 [M+H] +. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.62 (br s, 1H), 8.03 (d, J=4.9 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。 製備 32(2-乙醯胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備22，8.9 g，25.6 mmol)及乙醯胺(7.6 g，128 mmol)於二噁烷(80 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(25.1 g，76.9 mmol)及BrettPhos Pd G3 (2.3 g，2.56 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌1 h。將混合物濃縮，用H 2O (50 mL)稀釋，用EtOAc (60 mL x 2)萃取，並且合併有機萃取物用鹽水(50 mL x 2)洗滌。將有機相濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 5/0至0/1)來純化以得到呈棕色固體之(2-乙醯胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(8.0 g，95.9%產率)。LCMS m/z = 326.2 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.88 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。 製備 33(2-乙醯胺基-5-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-溴-5-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備21，150 mg，0.437 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加乙醯胺(77.4 mg，1.31 mmol)、BrettPhos Pd G3 (39.6 mg，0.0437 mmol)及Cs 2CO 3(427 mg，1.31 mmol)。將反應在100℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL x 3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，然後藉由矽膠層析(PE/EtOAc 15/1至0/1)來純化以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，92.6%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.85 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.70-0.66 (m, 2H), 0.38-0.35 (m, 2H)。 製備 34 至 39
遵循與製備33中所描述類似之程序，自合適2-溴或2-氯吡啶及乙醯胺，製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM) 、資料
34    (2-乙醯胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備9) (750 mg，75.7%產率)，呈黃色油。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3 )δ: ppm 8.98 (s, 1H),8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.50 (t, J=73.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
35 (2-乙醯胺基-5-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯   SM：(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備24) 15 g，95.1%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 282.1 [M+H] +
36* (2-乙醯胺基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備30) 157 mg，41.8%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 339.2 [M+H] +
37** (2-乙醯胺基-5-環丁氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-氯-5-環丁氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備10) 60 mg，27.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 322.0 [M+H] +
38 (2-乙醯胺基-5-(苄氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(5-(苄氧基)-2-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備29) 16 g，84.9%產率)，呈黃色固體。LCMS m/z = 358.2 [M+H] +. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
39 (2-乙醯胺基-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備28) 淡黃色固體，307 mg，62.9%產率。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.41-6.12 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
*- 藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化 ** 使用DMF代替二噁烷 製備 40(2-乙醯胺基-5-(乙氧基-d5)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-溴-5-(乙氧基-d 5)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備31，1.42 g，4.41 mmol)添加乙醯胺(1.30 g，22.04 mmol)、Cs 2CO 3(4.31 g，13.22 mmol)及BrettPhos Pd G3 (300 mg，330.9 µmol)，隨後添加二噁烷(15 mL)，混合物藉由在rt下，將N 2鼓泡10分鐘來脫氣，然後加熱至100℃持續1 h。反應混合物用EtOAc (25 mL)稀釋，經由Celite®過濾，用EtOAc (15 mL)沖洗，然後濃縮至乾。粗物質藉由矽膠層析(40 g，庚烷至EtOAc)來純化以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-(乙氧基-d5)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.26 g，94.9%產率)。LCMS m/z = 301.1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.19 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。 製備 41(2-乙醯胺基-5-異丙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-氯-5-異丙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備11，1 g，3.49 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加乙醯胺(618 mg，10.46 mmol)、Pd 2(dba) 3(638.68 mg，0.7 mmol)、Cs 2CO 3(2.27 g，6.97 mmol)及Xantphos (807.13 mg，1.39 mmol)並且將反應在120℃下，在N 2下攪拌16 h。混合物用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/0至1/1)來純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-異丙氧基吡啶-4-基)胺基甲三級丁酸酯(830 mg，76.9%產率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.0 Hz, 6H) 製備 42(2-乙醯胺基-5-環丙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備41中描述之程序，自(2-溴-5-環丙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備25)及乙醯胺，獲得呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-環丙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，130 mg，34.8%產率。LCMS m/z = 308.1 [M+H] + 製備 43(2-乙醯胺基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備41中描述之程序，自(2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備27)及乙醯胺，獲得呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，733 mg，74%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.93 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.42 (q, J=8.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。 製備 44(2-乙醯胺基-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備41中描述之程序，自(2-溴-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備26)及乙醯胺，獲得呈黃色油之(2-乙醯胺基-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，98 mg，43.3%產率。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.02 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)。 製備 45(5-乙氧基-2-丙醯胺基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備23，400.0 mg，1.26 mmol)及丙醯胺(460.9 mg，6.31 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(1.2 g，3.78 mmol)及BrettPhos Pd G 3(114.3 mg，0.13 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由管柱層析(PE/EtOAc=3/1至0/1)純化以得到呈白色固體之(5-乙氧基-2-丙醯胺基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(255 mg，65.4%產率)。LCMS m/z = 310.2 [M+H] + 製備 46(5-乙氧基-2-(2-甲氧基乙醯胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備45中描述之程序，自2-甲氧基乙醯胺及(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備23)，獲得呈黃色固體之(5-乙氧基-2-(2-甲氧基乙醯胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，600 mg，82.2%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ: ppm 8.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.13 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 製備 47(5-乙氧基-2-(3-甲氧基丙醯胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循與製備45中所描述類似之程序，自3-甲氧基丙醯胺及(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備23)，獲得呈白色固體之(5-乙氧基-2-(3-甲氧基丙醯胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，372 mg，86.9%產率。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.90 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 3.72 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3H) 製備 48(2-(環丙烷甲醯胺基)-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備23，200 mg，0.631 mmol)、Pd 2(dba) 3(57.8 mg，0.063 mmol)、Xantphos (36.5 mg，0.063 mmol)及K 3PO 4(267.7 mg，1.26 mmol)於二噁烷(8.0 mL)中之溶液添加環丙烷甲醯胺(64.4 mg，0.757 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌2 h。將經冷卻之反應混合物過濾並且將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/0至1/1)來純化以得到呈黃色固體之(2-(環丙烷甲醯胺基)-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg)。LCMS m/z = 322.1 [M+H] + 製備 492,4-二氯-5-(甲氧基甲基)吡啶
在0℃下，向(4,6-二氯-3-吡啶基)甲醇(300 mg，1.69 mmol)於THF (9 mL)中之攪拌溶液添加NaH (60.66 mg，2.53 mmol)。將混合物在rt下攪拌15分鐘，然後添加碘甲烷(358.80 mg，2.53 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌4 h，然後用NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機萃取物 真空濃縮並且將粗產物純化(0-100%庚烷/EtOAc-乙醇(3:1))以便獲得呈無色液體之2,4-二氯-5-(甲氧基甲基)吡啶(225 mg，69.5%產率)。LCMS m/z = 192.0 [M+H] +。 製備 50N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
向2,4-二氯-5-(甲氧基甲基)吡啶(製備49，317 mg，1.65 mmol)及乙醯胺(97.50 mg，1.65 mmol)於甲苯(2 mL，使用N 2脫氣20分鐘)中之攪拌溶液添加Josiphos Pd G3 (76.28 mg，0.083 mmol)及K 2CO 3(456.27 mg，3.30 mmol)。所得混合物使用N 2脫氣，然後在90℃下加熱16 h。反應混合物經由Celite®過濾並且粗產物藉由使用(0-100%)庚烷/EtOAc/EtOH (3:1)之矽膠管柱層析來純化以便獲得呈橙色固體之N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(211 mg，59.6%產率)。LCMS m/z = 214.0 [M+H] +。 製備 51N-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺
向4-氯-5-甲基吡啶-2-胺(100 mg，0.70 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加Ac 2O (85.92 mg，0.84 mmol)及吡啶(77.67 mg，0.98 mmol)並且混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物添加至水(10 mL)並且用DCM (15 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/0至3/1)純化以得到呈黃色固體之N-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺(98 mg，75.7%產率)。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3 )δ ppm : 9.69 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。 製備 52(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向N-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺(製備51，90 mg，0.49 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液添加NH 2Boc (85.66 mg，0.73 mmol)、Cs 2CO 3(317.66 mg，0.97 mmol)、Xantphos (112.83 mg，0.19 mmol)及Pd 2(dba) 3(89.28 mg，0.10 mmol)並且混合物在120℃下，在N 2下攪拌16 h。將混合物添加至水(10 mL)並且用EtOAc (15 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/0至0/1)純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(90 mg，69.6%產率)。1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.81 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。 製備 53(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(8.4 g，33.43 mmol)於MeCN (90.0 mL)中之溶液添加NBS (6.5 g，36.77 mmol)並且將反應在70℃下攪拌1 h。混合物在真空中濃縮並且粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=1/1至0/1)純化以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(9.1 g，82.5%產率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。 製備 54(2-乙醯胺基-5-乙烯基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53，500 mg，1.51 mmol)於二噁烷(5.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(466.5 mg，3.03 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(110.8 mg，0.151 mmol)及K 2CO 3(418.6 mg，3.03 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌2 h。將混合物傾倒至H 2O (50 mL)中，用EtOAc (50 mL x 3)萃取，合併有機層用鹽水(30 mL x 3)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至1/1)來純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-乙烯基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(381.6 mg，90.9%產率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.84 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (dd, J=17.5 Hz, 11.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。 製備 55(2-乙醯胺基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備54中描述之程序，自(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，獲得呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，220 mg，83.1%產率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.40 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.06 (s, 9H)。 製備 56(2-乙醯胺基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53，500 mg，1.51 mmol)於DMF (6.0 mL)中之溶液添加三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷(747.6 mg，2.27 mmol)、NaOAc (62.1 mg，0.757 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(53.2 mg，0.076 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌3 h。將混合物傾倒至H 2O (30 mL)中，用EtOAc (30 mL x 3)萃取，合併有機層用鹽水(20 mL x 2)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至1/1)來純化以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(260.8 mg，59.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.90 (br s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。 製備 57(2-乙醯胺基-5-乙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-乙烯基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備54，361.8 mg，1.30 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之溶液添加Pd/C (1.4 g，1.30 mmol，10%純度)並且將反應在20℃下，在H 2(15 psi)下攪拌2 h。將反應過濾並且 真空濃縮以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-乙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(262.1 mg，71.9%產率)。
1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.52 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H). 製備 58(2-乙醯胺基-5-異丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備55，200 mg，0.69 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液添加Pd/C (730.5 mg，0.69 mmol，10%純度)並且將混合物在25℃下，在H 2(15 psi)下攪拌16 h。將混合物過濾並且將濾液在壓力下濃縮。殘餘物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/0至1/2)純化以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-異丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，59.6%產率)。1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.5 Hz, 6H) 製備 59(2-乙醯胺基-5-丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 向(2-乙醯胺基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
(製備56，260.8 mg，0.901 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液添加Pd/C (959.3 mg，0.901 mmol，10%純度)並且將反應在20℃下，在H 2(15 psi)下攪拌2 h。將反應過濾並且將濾液濃縮以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(223.6 mg，84.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.81 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.46 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 製備 60(2-乙醯胺基-5-環丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53，200.0 mg，0.606 mmol)於二噁烷(5.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加環丙基硼酸(78.1 mg，0.909 mmol)、K 2CO 3(251.2 mg，1.82 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(44.3 mg，0.061 mmol)並且將反應在100℃下攪拌2 h。將混合物 真空濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5/1至0/1)來純化以得到呈黃色油之(2-乙醯胺基-5-環丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg，90.7%產率)。LCMS m/z = 292.1 [M+H] + 製備 61N-(4-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
向(2-乙醯胺基-5-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備35，15 g，53.32 mmol)於二噁烷(200 mL)中之溶液添加4M HCl/二噁烷(200 mL)並且將反應在20℃下攪拌1 h。將混合物過濾並且濾餅 真空乾燥，隨後凍乾以便產生呈黃色固體之N-(4-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(10.36 g，84.21%產率)。LCMS m/z = 182 [M+H] + 製備 62N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
向(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯(製備5，500 mg，1.26 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液添加4M HCl/二噁烷(5.0 mL)並且將反應在25℃下攪拌2 h。混合物在減壓下蒸發以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(440 mg，粗物質)。LCMS m/z = 196.0 [M+H] +。 製備 63N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
向(2-乙醯胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備32，1.0 g，3.07 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加4M HCl/二噁烷(10 mL)並且將反應在25℃下攪拌1 h。混合物在減壓下蒸發以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(810 mg，粗物質)。LCMS m/z = 226.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.94 (br s, 1H), 11.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。 製備 64N-(4-胺基-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
向(2-乙醯胺基-5-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備33，110 mg，0.342 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加4M HCl/二噁烷(5 mL)並且將反應在25℃下攪拌3 h。混合物在減壓下蒸發以得到呈白色固體之N-(4-胺基-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(70.0 mg，粗物質)。LCMS m/z = 222.1 [M+H] +。 製備 65 至 81
遵循與製備64中所描述類似之程序，自合適Boc保護胺，製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM) 、資料
65    N-(4-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備34) 80 mg，呈黃色固體之粗物質。
66    N-(4-胺基-5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-異丙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備41) 粗物質，520 mg。1H NMR: (500MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.72 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 6H)
67    N-(4-胺基-5-環丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-環丙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備42) 白色固體，110 mg，粗物質。LCMS m/z = 208.3 [M+H] +
68    N-(4-胺基-5-環丁氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-環丁氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備37) 60 mg，呈白色固體之粗物質。LCMS m/z = 222.1 [M+H] +
69    N-(4-胺基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備43) 白色固體，152 mg，粗物質。LCMS m/z = 250.1 [M+H] +
70    N-(4-胺基-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備39) 279 mg，呈黃色固體之粗物質。1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 7.58 (s, 1H), 6.41-6.12 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。
71    N-(4-胺基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備36) 135 mg，呈白色固體之粗物質
72    N-(4-胺基-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備44) 85 mg，呈黃色固體之粗物質
73    N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)丙醯胺鹽酸鹽 SM：(5-乙氧基-2-丙醯胺基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備45) 170 mg，呈白色固體之粗物質，LCMS m/z = 210.2 [M+H] +
74    N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺 鹽酸鹽 SM：(5-乙氧基-2-(2-甲氧基乙醯胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備46) 140 mg，呈黃色固體。LCMS m/z = 226.2 [M+H] +
   75    N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽 SM：(5-乙氧基-2-(3-甲氧基丙醯胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備47) 250 mg，呈白色固體。 1H NMR: (500 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 7.45 (s, 1H), 6.42 (s, 1H) 4.17-4.10 (m, 2H), 3.73 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 2H) 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
76    N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽 SM：(2-(環丙烷甲醯胺基)-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備48) 150 mg，呈黃色固體之粗物質。LCMS m/z = 222.1 [M+H] +
77    N-(4-胺基-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備52) 75 mg，呈白色固體之粗物質。LCMS m/z = 166.2 [M+H] +
78    N-(4-胺基-5-乙基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-乙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備57) 148.5 mg，呈黃色固體之粗物質
79    N-(4-胺基-5-丙基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備59) 180.3 mg，呈黃色固體之粗物質
80    N-(4-胺基-5-異丙基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-異丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備58) 90 mg，呈白色固體之粗物質。1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.95 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 6H)
81    N-(4-胺基-5-環丙基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-環丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備60) 90 mg，呈白色固體之粗物質。LCMS m/z = 192.1 [M+H] +
製備 82N-(4-胺基-5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
向(2-乙醯胺基-5-(苄氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備38，19 g，53.16 mmol)於二噁烷(200 mL)中之溶液添加4M HCl/二噁烷(200 mL)並且將反應在20℃下攪拌1 h。將混合物過濾並且濾餅在減壓下乾燥，隨後凍乾以便產生呈白色固體之N-(4-胺基-5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(14.93 g，95.4%產率)。LCMS m/z = 258.0 [M+H] + 製備 83N-(4-胺基-5-(乙氧基-d 5)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
向(2-乙醯胺基-5-(乙氧基-d 5)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備40，1.26 g，4.19 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加HCl (4 M，5.24 mL)並且將反應混合物在40℃下攪拌3 h。將反應用二噁烷(10 mL)稀釋，經由過濾紙過濾以便收集白色固體，用額外二噁烷(10 mL)沖洗。將固體溶解於MeOH (50 mL)中並且濃縮至乾，然後與二噁烷共沸，以得到呈白色固體之N-(4-胺基-5-(乙氧基-d 5)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(1.06 g，粗物質)。LCMS m/z = 201.0 [M+H] +。 製備 842-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶
向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶(5.84 g，32.9 mmol)及(1r,3r)-3-甲氧基環丁-1-醇(2.8 g，27.42 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加NaH (1.32 g，32.9 mmol，60%純度)。將反應混合物在60℃下攪拌16 h，用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併有機層用鹽水(3 x 100 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。將濾液 真空濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1-5/1)來純化以得到呈無色油之2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶(5 g，75%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.43 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.8 Hz, 6.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.54-2.38 (m, 4H), 1.99 (t, J=18.8 Hz , 3H)。 製備 852-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶
遵循製備84中描述之程序，自4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶及(1s,3s)-3-甲氧基環丁-1-醇，獲得呈無色油之2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶，3.7 g，91.4%產率。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) ppm: 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.96-2.59 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.99 (t, J = 22.4 Hz, 3H)。 製備 862-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶1-氧化物
向2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶(製備84，7 g，28.78 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液添加m-CPBA (7.31 g，37.41 mmol，80%純度)並且將反應在25℃下攪拌16 h。反應混合物用飽和Na 2S 2O 3(280 mL)淬滅且用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。合併有機層經由Na 2SO 4乾燥，過濾且將濾液 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/1，DCM/MeOH=10/1)來純化以得到呈無色油之2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶1-氧化物(7 g，93.8%產率)。1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H), 4.94-4.79 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.53-2.38 (m, 4H), 2.25 (t, J=19.2 Hz, 3H)。 製備 872-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶1-氧化物
遵循製備86中描述之程序，自2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶(製備85)及m-CPBA，獲得呈無色油之2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶1-氧化物，3.5 g，88.8%產率。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ ppm 8.19(d， J=7.2Hz，1H)，7.08(d， J=7.2Hz，1H)，6.80(dd， J=3.4，7.2Hz，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.73-3.70(m，1H)，3.30(s，3H)，2.97-2.90(m，2H)，2.25(t， J=22.4Hz，3H)，2.20-2.16(m，2H)。 製備 882-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶
向2-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶1-氧化物(製備86，7 g，27 mmol)之溶液添加POCl 3(63.6 mL，682.72 mmol)並且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且溶解於DCM (20 mL)中。將溶液傾倒至水(50 mL)中且用飽和NaHCO 3(40 mL)淬滅直到pH＞8為止。用DCM (80 mL x 3)萃取水層，合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且 真空濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1)來純化以得到呈黃色油之2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶(3.8 g，50.7%產率)。LCMS m/z = 278.1 [M+H] + 製備 892-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶
遵循製備88中描述之程序，自2-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶1-氧化物(製備87)， 獲得呈黃色油之2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶。LCMS m/z = 278.1 [M+H] + 製備 902-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4,6-二醇
向丙二醯胺(15.0 g，146.9 mmol)於EtOH (500 mL)中之溶液添加t-BuONa (49.4 g，514.24 mmol)並且將溶液在25℃下攪拌30分鐘。添加2,2-二氟丙酸乙酯(50.7 g，367.32 mmol)並且將反應在回流下，在100℃下攪拌16 h。將反應冷卻，添加4N HCl (75 mL)並且將混合物濃縮。將所得固體收集並且濃縮以得到呈黃色固體之2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4,6-二醇(20.0 g，77.3%產率)。LCMS m/z = 177.0 [M+H] + 製備 914,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
將2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4,6-二醇(製備90，20.0 g，113.56 mmol)於POCl 3(200 mL，2.15 mol)中之溶液在100℃下攪拌8 h。將混合物蒸發至乾，殘餘物用DCM (150 mL)稀釋並且緩慢添加至水中。混合物用DCM (200 mL x 3)萃取，合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE 0%至10%中之EtOAc)純化以得到呈黃色液體之4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(23.0 g，95.1%產率)。LCMS m/z = 213.0 [M+H] + 製備 924-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
在23℃下，向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，75.0 g，352.1 mmol)於THF (750 mL)及NMP (75 mL)中之溶液添加Fe(acac) 3(12.44 g，35.21 mmol)。混合物用N 2淨化，然後冷卻至-20℃。向冷卻溶液，逐滴添加CH 3MgBr (3 M，117.4 mL)，在添加期間將內部溫度保持在-20與-10℃之間。將所得混合物在-20℃下攪拌2 h。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(1.5 L)中且用MTBE (1.0 L)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經由無水MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。所得微紅棕色液體藉由製備型HPLC (方法F，梯度：40%-58%)來純化。將所需溶離份 真空蒸發以便移除MeCN。混合物用MTBE (500 mL)萃取，有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經由無水MgSO 4乾燥，過濾且濃縮以便提供呈黃色液體之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶。LCMS m/z = 193.1 [M+H] +。 製備 932-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺
向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，200 mg，1.04 mmol)於無水二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液添加Pd 2(dba) 3(47.55 mg，0.0519 mmol)、Xantphos (60.09 mg，0.104 mmol)及Cs 2CO 3(676.70 mg，2.08 mmol)。然後添加二苯甲酮亞胺(225.84 mg，1.25 mmol)並且將反應混合物加熱至90℃持續1 h。反應用EtOAc稀釋，用水洗滌並且經由Na 2SO 4乾燥並且 真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (15 mL)中，添加NaOAc (196.87 mg，2.40 mmol)及鹽酸羥胺(254.33 mg，3.66 mmol)並且將反應在rt下攪拌30 min。蒸發溶劑並且將殘餘物再溶解於THF中。THF溶液用1 N NaOH-鹽水(1:3 v/v)之溶液洗滌一次，經由MgSO 4乾燥並且在減壓下蒸發。殘餘物藉由使用0-100%庚烷/EtOAc-EtOH (3:1)之矽膠層析來純化以便提供2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(80 mg，44.5%產率)。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 6.35 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (t, J = 18.6 Hz, 3H)。 製備 944-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，1.5 g，7.04 mmol)於水(3 mL)及二噁烷(15 mL)中之溶液添加乙基硼酸(520 mg，7.04 mmol)、K 2CO 3(1.46 g，10.6 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(515 mg，0.70 mmol)並且將混合物在100℃下，在N 2下攪拌16 h。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (25 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 1/0至10/1)來純化以得到呈黃色固體之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(410 mg，28.2%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.28 (s, 1H), 2.86 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.06 (t, J=18.5 Hz 3H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 製備 954-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，320 mg，1.50 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(252 mg，1.50 mmol)及K 2CO 3(415 mg，3.00 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl 2(110 mg，0.150 mmol)並且將反應在70℃下攪拌1 h。將反應混合物濃縮至乾並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 0/1至3/1)來純化以得到呈黃色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(220 mg，67.0%產率)。LCMS m/z = 219.1 [M+H] +。 製備 964-氯-6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，1.0 g，4.69 mmol)於二噁烷(10.0 mL)及水(1.0 mL)中之溶液添加環丙基硼酸(483.9 mg，5.63 mmol)、K 2CO 3(1.3 g，9.39 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(343.5 mg，469.5 umol)。混合物在70℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用水(15 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL x 3)萃取，合併有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=1/0至5/1)純化以得到呈無色油之4-氯-6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(805.6 mg，78.5%產率)。LCMS m/z = 219.1 [M+H] + 製備 974-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶
在0℃下，向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，300 mg，1.41 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之溶液添加NaOMe (76.1 mg，1.41 mmol)並且將反應在25℃下攪拌2 h。混合物在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 15/1至5/1)來純化以得到呈無色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶(260 mg，88.5%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.81 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.02 (t, J=18.5 Hz, 3H)。 製備 982,4-二氯-5-氟-6-甲基嘧啶
在0℃下，在N 2下，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(15.0 g，89.84 mmol)於DME (150.0 mL)中之溶液緩慢添加MeMgBr (3 M，44.9 mL)並且將混合物在15℃下攪拌1 h。添加THF (10.0 mL)中之TEA (9.1 g，89.84 mmol)，將溶液在0℃下攪拌5分鐘，然後緩慢添加THF (16.0 mL)中之I 2(22.8 g，89.84 mmol)並且將反應在15℃下攪拌2 h。混合物用H 2O (200 mL)淬滅且用5N HCl，將pH調整至1。混合物用EtOAc (150.0 mL x 3)萃取，合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=0/1至10/1)來純化以得到呈黃色油之2,4-二氯-5-氟-6-甲基嘧啶(9.3 g，57%產率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 2.56 (d, J=2.5 Hz, 3H)。 製備 994-(苄氧基)-2-氯-5-氟嘧啶
將BnOH (6.5 g，59.89 mmol)及 t-BuONa (5.8 g，59.9 mmol)於甲苯(150.0 mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘。緩慢添加2,4-二氯-5-氟嘧啶(10.0 g，59.9 mmol)並且將所得混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物傾倒至H 2O (100 mL)中，用EtOAc (3 x 100 mL)萃取，合併有機層經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至5/1)來純化以得到呈白色固體之4-(苄氧基)-2-氯-5-氟嘧啶(12.5 g，87.5%產率)。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.21 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 5.51 (s, 2H)。 製備 1004-(苄氧基)-2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶
遵循製備99中描述之程序，自2,4-二氯-5-氟-6-甲基嘧啶(製備98)及BnOH，獲得呈無色油之4-(苄氧基)-2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶，7.9 g，58.2%產率。 1H NMR: (500MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.48-7.46 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 2.44 (d, J=3.0 Hz, 3H)。 製備 1014-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯
向4-(苄氧基)-2-氯-5-氟嘧啶(製備99，26.0 g，109 mmol)於MeOH (300 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl 2(1.6 g，2.18 mmol)及TEA (22.1 g，217.9 mmol)。將所得混合物在80℃下，在CO (50 psi)下攪拌16 h。混合物 真空濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至3/1)來純化以得到呈白色固體之4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯(12.0 g，42%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 4.03 (s, 3H)。 製備 1024-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯
遵循製備101中描述之程序，自4-(苄氧基)-2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶(製備100)及MeOH，獲得呈黃色油之4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯，3.1 g，35.8%產率。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.53-7.51 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.55 (d, J=2.8 Hz, 3H)。 製備 1031-(4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-基)乙-1-酮
在-78℃下，向4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯(製備101，12.0 g，45.76 mmol)於THF (120 mL)中之溶液逐滴添加MeMgBr (3 M，18.30 mL)並且將溶液在N 2下攪拌2 h。在-78℃下，將混合物用NH 4Cl (飽和30 mL)淬滅，傾倒至H 2O (60 mL)中且用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。合併有機層經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至3/1)來純化以得到呈白色固體之1-(4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-基)乙-1-酮(7.3 g，64.8%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 2.73 (s, 3H)。 製備 1041-(4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮
遵循製備103中描述之程序，自4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯(製備102，及MeMgBr，獲得呈黃色油之1-(4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮，1.6 g，54.8%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.51-7.49 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (d, J=3.2 Hz, 3H)。 製備 1054-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶
向1-(4-(苄氧基)-5-氟嘧啶-2-基)乙-1-酮(製備103，7.3 g，29.65 mmol)於DCM (80.0 mL)中之溶液添加DAST (23.9 g，148.23 mmol)。所得混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物緩慢傾倒至H 2O (80 mL)中，用DCM (3 x 80 mL)萃取，合併有機萃取物用鹽水(2 x 80 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。使濾液在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至5/1)來純化以得到呈無色油之4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶(6.7 g，84%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 2.02 (t, J=18.4 Hz, 3H)。 製備 1064-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶
遵循製備105中描述之程序，自1-(4-(苄氧基)-5-氟-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮(製備104)，獲得呈黃色油之4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶，1.6 g，95.9%產率。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.48-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 2.48 (d, J=3.0 Hz, 3H), 1.98 (t, J=18.0 Hz, 3H)。 製備 1072-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-醇
將4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶(製備105，6.7 g，24.9 mmol)於TFA (40 mL)中之溶液在100℃下攪拌12 h。將反應在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至3/1)來純化以得到呈白色固體之2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-醇(3.2 g，72.1%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.61 (br s, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.03 (t, J=18.8 Hz, 3H)。 製備 1082-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-醇
遵循製備107中描述之程序，自4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶(製備106)，獲得呈無色油之2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-醇，780 mg，73.5%。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 2.40 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.02 (t, J=18.5 Hz, 3H)。 製備 1094-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶
將2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-醇(製備107，3.2 g，18 mmol)於POCl 3(20.0 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。將混合物緩慢傾倒至冰/水(50 mL)中且用EtOAc (3 x 60 mL)萃取。合併有機相用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。使濾液在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至5/1)來純化以得到呈無色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶(2.3 g，65.1%產率)。LCMS m/z = 197.1 [M+H] + 製備 1104-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶
遵循製備109中描述之程序，自2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-醇(製備108)，獲得呈無色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶，3.1 g，90.7%產率。LCMS m/z = 211 [M+H] + 製備 1114-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，400 mg，1.88 mmol)及Cs 2CO 3(1.9 g，5.63 mmol)於DMF (6.0 mL)中之溶液添加(1r,3r)-3-甲氧基環丁-1-醇(211 mg，2.07 mmol)並且將反應在25℃下攪拌1 h。混合物用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)嘧啶(450 mg，86.0%產率)。LCMS m/z = 278.9 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.77 (s, 1H), 5.47-5.41 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 1.99 (t, J=18.4 Hz, 3H)。 製備 1124-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，200 mg，0.939 mmol)及2-甲氧基乙-1-醇(78.6 mg，1.03 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(918 mg，2.82 mmol)並且將反應在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮，然後添加水(10 mL)。水性混合物用EtOAc (10 mL x 3)萃取，合併有機層用鹽水(10 mL x 3)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備-TLC (PE/EtOAc 3/1)純化以便提供呈黃色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(150 mg，63.2%產率)。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.86 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.75-3.74 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 3H)。 製備 1133-(苄氧基)-1-甲基環丁-1-醇
在-78℃下，在N 2下向3-(苄氧基)環丁-1-酮(5.0 g，28.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加CH 3MgCl (3 M，10.4 mL)並且將反應在25℃下攪拌2 h。混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(60 mL x 3)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(PE/EtOAc 1/0至1/1)來純化以得到呈無色油之3-(苄氧基)-1-甲基環丁-1-醇(4.9 g，89.5%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.35-7.28 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.31 (s, 3H)。 製備 114(3-(苄氧基)-1-甲基環丁氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
在0℃下，向3-(苄氧基)-1-甲基環丁-1-醇(製備113，2.0 g，10.4 mmol)及咪唑(3.5 g，52.0 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液添加TBSCl (2.8 g，18.7 mmol)。混合物在25℃下攪拌16 h，然後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(PE/EtOAc 3/1)來純化以得到呈無色油之(3-(苄氧基)-1-甲基環丁氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(2.5 g，78.4%產率)。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.34-7.28 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 3.69-3.63 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。 製備 1153-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基環丁-1-醇
在H 2(40 psi)下，向(3-(苄氧基)-1-甲基環丁氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(製備114，2.5 g，8.16 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液添加Pd/C (868 mg，0.816 mmol，10%純度)並且將反應在25℃下攪拌32 h。將混合物過濾且濃縮以得到呈無色油之3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基環丁-1-醇(1.8 g，粗物質)。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.94-3.90 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。 製備 1164-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基環丁氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
在0℃下，向3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基環丁-1-醇(製備115，300 mg，1.39 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加NaH (83.2 mg，2.08 mmol，60%純度)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，隨後添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，354 mg，1.66 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h，然後用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(PE/EtOAc 1/0至10/1)來純化以得到呈無色油之4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基環丁氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(400 mg，73.4%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.77 (s, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.00 (t, J=18.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。 製備 117N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
將5-溴-2-氯吡啶-4-胺(250 mg，1.21 mmol)、Cs 2CO 3(1 g，3.07 mmol)及DMF (5 mL)之混合物攪拌5分鐘，然後添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，300 mg，1.41 mmol)並且將反應在35℃下攪拌2 h。將反應濃縮以便移除溶劑，然後用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾並且粗產物藉由矽膠層析(庚烷至50% EtOAc)純化以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(415 mg，89.7%產率)。LCMS m/z = 385.1 [M+H] +. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 1.98 (t, J=18.9 Hz, 3H)。 製備 118N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
向N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(製備117，415 mg，1.08 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加K 2CO 3(400 mg)並且將反應在70℃下攪拌20 h。將經冷卻之反應濃縮至乾，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾並且藉由矽膠層析(庚烷至50% EtOAc)純化以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(390 mg，95.4%產率)。LCMS m/z = 381.1 [M+H] + 製備 119N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
向小瓶添加二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(製備118，150 mg，0.395 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑(100 mg，0.481 mmol)、K 2CO 3(150 mg，1.09 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(15 mg，0.0205 mmol)，將小瓶密封並且將反應在80℃下攪拌20 h。將反應停止加熱，冷卻至rt，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。合併有機層濃縮至乾，然後藉由矽膠層析(100%庚烷至100% EtOAc)純化以得到白色固體，N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(30 mg，19.9%產率)。LCMS m/z = 381.3 [M+H] +. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.60 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.01-7.89 (m, 1H), 7.09-6.94 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.07 (s, 2H)。 製備 120N-(4-((6-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
向4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基環丁氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備116，100 mg，0.512 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62，221 mg，0.563 mmol)、Brettphos Pd G3 (46.4 mg，0.0512 mmol)及Cs 2CO 3(334 mg，1.02 mmol)。將混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h，然後用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(DCM/MeOH 1/0至10/1)來純化以得到呈黃色固體之N-(4-((6-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(225 mg，粗物質)。LCMS m/z = 552.3 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.73 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.17 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (t, J=18.4 Hz, 3H), 1.49 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。 製備 121N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺
在20℃下，向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(製備95，180 mg，0.823 mmol)、N-(4-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備61，179 mg，0.988 mmol)及Cs 2CO 3(536 mg，1.65 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物添加BrettPhos Pd G3 (74.6 mg，0.823 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌2 h。混合物濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC (方法C，梯度：42至72%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺(60 mg，20.1%產率)。LCMS m/z = 364.2 [M+H] +。 製備 122N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
除了使用HPLC (方法B，梯度37至66%)以外，遵循與製備121中所描述類似之程序，自4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(製備95)及N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62)，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺，60 mg，17.4%產率。LCMS m/z = 378.3 [M+H] + 製備 1236-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
向5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-胺(55 mg，0.271 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(15.28 mg，0.0209 mmol)、K 2CO 3(122.22 mg，0.884 mmol)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑(76.39 mg，0.367 mmol)之混合物添加二噁烷(2 mL)及水(1 mL)並且在藉由將N 2鼓泡來脫氣的同時，將反應在rt下攪拌10分鐘。將小瓶密封且加熱至90℃持續1 h。將反應用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (4 x 10 mL)萃取並且合併有機層 真空濃縮。粗產物藉由矽膠層析(庚烷至EtOAc)純化以得到透明無色稠油，6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(45 mg，81.3%產率)。LCMS m/z = 205.2 [M+H] +。 製備 1246-氯-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶
在藉由將N 2鼓泡來脫氣的同時，將3-溴-6-氯-2-甲氧基-吡啶(100 mg，0.45 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(25 mg，34.2 umol)、K 2CO 3(200 mg，1.45 mmol)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑(125 mg，0.601 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(1 mL)中之混合物在rt下攪拌10分鐘。將小瓶密封且加熱至90℃持續1 h。將反應用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (4 x 10 mL)萃取並且合併有機層 真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析(庚烷至EtOAc)純化以得到呈稠油之6-氯-2-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶(73 mg，72.6%產率)。LCMS m/z = 404.2 [M+ H] +. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。 製備 1254-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶
將乙烯三氟硼酸鉀(1.38 g，10.33 mmol)及4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，2 g，9.39 mmol)於MeCN (40 mL)及水(10 mL)中之懸浮液用N 2噴射10 min。添加 K 2CO 3(2.60 g，18.8 mmol)及Pd(PPh 3) 4(185 mg，0.160 mmol)並且將所得混合物加熱至回流18 h。將反應在減壓下濃縮並且殘餘物在DCM與水之間分溶。分離各層並且水溶液用DCM (2x)萃取。將合併有機萃取物乾燥(MgSO 4)，過濾並且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中之0-30% EtOAc)純化以得到呈無色液體之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶(778 mg，40%產率)。LCMS m/z = 205.0 [M+H] +。 製備 1266-氯-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶醯胺
向6-氯-4-甲基吡啶酸(1.0 g，5.83 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DMF (42.6 mg，0.583 mmol)，隨後逐滴添加乙二醯氯(791.5 mg，6.24 mmol)。1.2 h之後，添加N,O-二甲基羥胺(886.8 mg，9.09 mmol)並且反應混合物冷卻至0℃。添加吡啶(2.1 g，26.81 mmol)並且允許反應混合物加溫至rt並且攪拌72 h。藉由添加水來使反應混合物淬滅並且分離各層。水相用DCM (10 mL x 3)萃取並且合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=3/1至0/1)純化以得到呈黃色油之6-氯-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶醯胺(600 mg，48.0%產率)。LCMS m/z = 215.1 [M+H] + 製備 1271-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮
在N 2下，在-60℃下，向6-氯-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶醯胺(製備126，600 mg，2.80 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液緩慢添加MeMgBr (3 M，3.7 mL，11.1 mmol)並且將混合物在0℃下，在N 2下攪拌5 h。反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl水溶液來淬滅且用EtOAc (80.0 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到殘餘物，其經矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1至3/1)純化以得到呈白色固體之1-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(460 mg，97.0%產率)。LCMS m/z = 170.1 [M+H] + 製備 1282-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶
向1-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(製備127，460.0 mg，2.71 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DAST (5.0 mL，37.84 mmol)並且將溶液在60℃下攪拌12 h。將反應濃縮並且用H 2O (10 mL)稀釋。混合物用DCM (10 mL x 2)萃取並且用鹽水(10 mL x 2)洗滌。將合併有機相濃縮並且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=15/1至5/1)純化以得到呈黃色油之2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶(379.0 mg，72.9%產率)。LCMS m/z = 191.9 [M+H] + 製備 1292-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
在0℃下，向1-(6-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(1 g，5.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液緩慢添加MeMgBr (3 M，2.50 mL，7.5 mmol)並且將反應在rt下，在N 2下攪拌12 h。將反應濃縮，用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(20 mL x 2)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3/1)來純化以得到呈白色油之2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(910 mg，84%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.57-7.53 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 4.06 (br s, 1H), 1.54 (s, 6H)。 製備 1302-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶
向2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(製備129，200 mg，0.926 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液添加DAST (298.4 mg，1.85 mmol)並且將反應在20℃下攪拌12 h。混合物用Na 2CO 3水溶液(20 mL)淬滅且用DCM (20 mL x 2)萃取。合併有機相用鹽水(20 mL x 2)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。使濾液在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3/1)來純化以得到呈黃色油之2-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶(190 mg，94.1%產率)。1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.58-7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。 製備 1312-溴-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶
遵循與製備130中所描述類似之程序，自1-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-酮，獲得呈黃色油之2-溴-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶，420 mg，粗物質。LCMS m/z = 252.0 [M+H] + 製備 1321-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮
在0℃下，在N 2下，向2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(985 mg，5.28 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加MeMgBr (3 M，1.76 mL)。使反應混合物攪拌5 h，然後用H 2O (30 mL)水解並且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併有機相在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 5/1)來純化以得到呈白色固體之1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(147 mg，16.3%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.69 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。 製備 1332-氯-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
遵循製備128中描述之程序，自1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(製備132)及DAST，獲得呈黃色油之2-氯-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶，114 mg，84.1%產率。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.42 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.98 (t, J=19.0 Hz, 3H)。 製備 1344-(苄氧基)-2-氯-6-甲基嘧啶
在N 2下，在-70℃下，向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(10 g，61.35 mmol)於THF (60 mL)及DMF (20 mL)中之溶液逐滴添加t-BuOK (1 M，61.35 mL)及苯甲醇(13.27 g，122.7 mmol)並且將混合物在-70℃下攪拌2 h。反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)來淬滅。混合物在減壓下濃縮並且用EtOAc (60 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到殘餘物，其經矽膠管柱層析(PE/EtOAc=9/1)純化以得到呈無色油之4-(苄氧基)-2-氯-6-甲基嘧啶(4.9 g，34.0%產率)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) ppm: 7.34-7.45 (m, 5H), 6.72 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。 製備 1354-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯
向4-(苄氧基)-2-氯-6-甲基嘧啶(製備134，4.5 g，19.17 mmol)及TEA (9.7 g，95.87 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl 2(1.40 g，1.92 mmol)並且將反應在80℃下，在CO (50 psi)下攪拌16 h。混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經矽膠管柱層析(PE/EtOAc=9/1至5/1)純化以得到呈綠色油之4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯(2.8 g，56%)。 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 7.28-7.53 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。 製備 1361-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮
遵循與製備129中所描述類似之程序，自4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯(製備135)，及CH 3MgBr，獲得呈黃色油之1-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮，312 mg，13%。LCMS m/z = 243.0 [M+H] +。 製備 1374-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
遵循製備128中描述之程序，自1-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-酮(製備136)，獲得呈黃色油之4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶，208 mg，61%。LCMS m/z = 265.1 [M+H] +。 製備 1382-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-醇
將4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備137，208 mg，0.8 mmol)及TFA (1 mL)之混合物在100℃下攪拌12 h。混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，其經矽膠管柱層析(DCM/MeOH=19/1)純化以得到呈黃色固體之2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-醇(124 mg，90%)。 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 6.37 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (t, 3H)。 製備 1394-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
將2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-醇(製備138，124 mg，0.7 mmol)及POCl 3(1 mL)之混合物在100℃下攪拌1 h。將反應混合物逐滴添加至冰水(5 mL)並且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將合併有機物用鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且 真空蒸發至乾以得到呈棕色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(86 mg，63%)。LCMS m/z = 193.1 [M+H]+。 製備 1404-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
步驟1：向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，5.0 g，23.47 mmol)於THF (40 mL)中之溶液添加NaH (1.9 g，46.95 mmol，60%純度)及BnOH (2.7 g，24.55 mmol)並且將反應在25℃下攪拌1 h。將反應混合物 真空濃縮以得到粗物質4-(苄氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶。
步驟2：向4-(苄氧基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(6.7 g，23.5 mmol)添加THF及水(10 mL)，然後添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(7.9 g，46.9 mmol)、K 2CO 3(10.0 g，72.4 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.7 g，2.35 mmol)並且將反應在70℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用H 2O (100 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮以得到粗物質，其經矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/0至10/1)純化以得到呈白色固體之4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(6.0 g，產率：88%，兩個步驟)。 1H NMR: (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.52-5.51 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.47-5.41 (s, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.73-1.72 (m, 3H)。 製備 1412-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-醇
向4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(製備140，6.0 g，20.67 mmol)於EtOH (60 mL)中之溶液添加Pd/C (4.4 g，4.13 mmol，10%純度)並且將反應混合物在65℃下，在15 Psi之H 2下攪拌4 h。混合物用H 2O (100 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物經矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/0至1/1)純化以得到呈白色固體之2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-醇(3.0 g，72.5%產率)。 1H NMR: (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.71 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 3H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H)。 製備 1424-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶
向2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-醇(製備141，3.0 g，15.0 mmol)之溶液添加POCl 3(8.3 g，54.2 mmol)並且將反應在100℃下攪拌1 h。將混合物濃縮，用DCM (100 mL)稀釋並且緩慢添加NaHCO 3水溶液(200 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h，將各層分離並且水溶液用DCM (20 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶(3.1 g，93.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 6H)。 製備 1434-(苄氧基)-2-氯嘧啶
遵循與製備134中所描述類似之程序，自2,4-二氯嘧啶，獲得呈白色固體之4-(苄氧基)-2-氯嘧啶，4.8 g，64.8%。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.31 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 5H), 6.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H)。 製備 1444-(苄氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯
向4-(苄氧基)-2-氯嘧啶(製備143，9.5 g，21.53 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl 2(315.0 mg，0.43 mmol)及TEA (4.4 g，43.1 mmol)。所得混合物在80℃下，在CO (50 psi)下攪拌16 h。將混合物濃縮並且藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3/1)純化以得到呈黃色固體之4-(苄氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯(3.6 g，68.5%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H), 6.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)。 製備 1451-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)乙-1-酮
遵循與製備129中所描述類似之程序，自4-(苄氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯(製備144)，獲得呈無色油之1-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)乙-1-酮，288 mg，21%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.61 (d, 1H), 7.49-7.35 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。 製備 1464-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
遵循與製備130中所描述類似之程序，自1-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)乙-1-酮(製備145)，獲得呈黃色油之4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶，537 mg，76%。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 8.52 (d, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.03 (t, 3H)。 製備 1472-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-醇
將4-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備146，537.1 mg，2.15 mmol)於TFA (4.47 g，39.2 mmol)中之溶液在100℃下攪拌12 h。混合物藉由製備型HPLC-D (0-20% MeCN)純化以得到呈白色固體之2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-醇(230 mg，67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.99 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 2.03 (t, 3H)。 製備 1484-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
將2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-醇(製備147，100 mg，0.625 mmol)於POCl 3(2 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。將反應混合物濃縮，殘餘物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3x 10 mL)萃取。將合併有機物乾燥(Na 2SO 4)並且濃縮以得到呈黃色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(85 mg，76%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.74 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 2.07 (t, 3H)。 製備 1492-(4-氯嘧啶-2-基)丙-2-醇
在-70℃下，在N 2下，在30分鐘內向4-氯-2-碘嘧啶(4.2 g，17.64 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液緩慢添加n-BuLi (2.5 M，10.6 mL)。在-70℃下，緩慢添加丙酮(1.2 g，21.16 mmol)並且然後將反應在N 2下攪拌3 h。將混合物傾倒至NH 4Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且將濾液濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至3/1)純化以得到呈黃色油之2-(4-氯嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.5 g，49.3%產率)。LCMS m/z = 173.1 [M+H] + 製備 1502-(4,6-二氯嘧啶-2-基)丙-2-醇
遵循製備149中描述之程序，自4,6-二氯-2-碘嘧啶，獲得呈黃色油之2-(4,6-二氯嘧啶-2-基)丙-2-醇，500 mg，66%。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 7.30 (s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 1.59 (s, 6H)。 製備 1514,6-二氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶
遵循與製備130中所描述類似之程序，自2-(4,6-二氯嘧啶-2-基)丙-2-醇(製備150)及DAST，獲得呈黃色油之4,6-二氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶，350 mg，69%。1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: ppm 7.34 (s, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。 製備 1524-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基嘧啶
向2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(28.2 g，157.7 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(66.5 g，184.1 mmol)於DMF (980 mL，用N 2脫氣10 min)中之攪拌溶液添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.3 g，4.7 mmol) 及TEA (19.3 g，190.8 mmol)。所得混合物在100℃下加熱16 h。反應混合物冷卻至25℃，用EtOAc稀釋並且經由二氧化矽過濾。濾液用KF (300 mL)、H 2O (300 mL)及鹽水(300 mL)之飽和溶液洗滌並且經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。將濾液 真空濃縮以得到4-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基嘧啶(28 g，83.7%產率)。LCMS m/z = 214.9 [M+H]+ 製備 1531-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮
向冷卻至0℃的4-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基嘧啶(製備152，28 g，130.5 mmol)於二噁烷(450 mL)中之溶液添加HCl (2.0 M，65.22 mL)並且將溶液攪拌2 h。反應用水(1L)稀釋且用EtOAc (200 mL x 3)萃取，合併有機相用鹽水(400 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(EtOAc: 0至15%之PE)純化以得到呈黃色固體之1-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮(23 g，94.5%產率)。LCMS m/z = 186.9 [M+H]+ 製備 1544-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶
向冷卻至0℃的1-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙-1-酮(製備153，23.0 g，123.3 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液添加DAST (49.7 g，308.2 mmol)並且將反應在45℃下攪拌16 h。逐滴添加飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)以便淬滅反應並且將其用DCM (200 mL)萃取，用鹽水(200 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物藉由矽膠層析(0~7%=EtOAc: PE)純化以得到呈黃色固體之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶(19 g，73.9%產率)。LCMS m/z = 209.0 [M+H]+ 製備 1554-氯-6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
遵循製備94中描述之程序，自4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91)及環丙基硼酸，獲得呈無色油之4-氯-6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶，310 mg，粗物質。LCMS m/z = 219.1 [M+H] +。 製備 1564-氯-6-乙基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶
遵循製備94中描述之程序，自4,6-二氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(製備151)及乙基硼酸，獲得呈無色油之4-氯-6-乙基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶，300 mg，粗物質。LCMS m/z = 203.0 [M+H] +。 製備 1574-氯-2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
遵循與製備94中所描述類似之程序，自4,6-二氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(製備151)及甲基硼酸，獲得呈黃色油之4-氯-2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶，720 mg，79.8%。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.13 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。 製備 1584-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，200 mg，0.939 mmol)及Cs 2CO 3(917.8 mg，2.82 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加2-甲氧基乙-1-醇(78.59 mg，1.03 mmol)並且將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加水來淬滅且用EtOAc (40 mL x 3)萃取。合併有機層用H 2O及鹽水(40 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1)純化以得到呈黃色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(180 mg，75.9%產率)。LCMS m/z = 253 [M+H] + 製備 1592-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
在20℃下，向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶(144.6 mg，1.90 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加NaH (101.4 mg，2.53 mmol，60%純度)。添加2-甲氧基乙醇(250 mg，1.27 mmol)並且將所得混合物在75℃下攪拌5 h。反應混合物藉由在0℃下添加H 2O (20 mL)來淬滅且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=100/1至5/1)純化以得到呈無色油之2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(210 mg，68.7%產率)。LCMS m/z = 218.2 [M+H] + 製備 160(2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-基)甲烷化物
向2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(製備159，210 mg，0.87 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加 m-CPBA (265 mg，1.31 mmol)並且將反應混合物在25℃下，在N 2下攪拌5 h。反應混合物用飽和NaHCO 3(20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(DCM/MeOH=100/1至10/1)純化以得到呈無色油之(2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-基)甲烷化物(160 mg，71.0%產率)。LCMS m/z = 234.2 [M+H] + 製備 1612-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
將(2-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-基)甲烷化物(製備160，160 mg，0.618 mmol)於POCl 3(2 mL)中之溶液在95℃下，在N 2下攪拌3 h。反應混合物用飽和NaHCO 3(20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=100/1至25/2)純化以得到呈無色油之2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(110 mg，63.7%產率)。LCMS m/z = 252.1 [M+H] + 製備 1624-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙氧基嘧啶
在0℃下，向丙-2-醇(282 mg，4.69 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液添加NaH (103 mg，2.58 mmol，60%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌30 min，然後添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，500 mg，2.35 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h，然後用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (3 x 8 mL)萃取。有機相用鹽水(15 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，然後藉由矽膠層析(PE/EtOAc 15/1至5/1)來純化以得到呈無色油之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙氧基嘧啶(150 mg，27.0%產率)。LCMS m/z = 237.1 [M+H] +。 製備 1634-氯-6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
將環丙醇(300 mg，5.17 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在乾冰/IPA浴上冷卻，然後添加NaH (240 mg，6.00 mmol，60%純度)並且攪拌5分鐘，然後允許加溫至rt並且攪拌30分鐘。將漿料在乾冰/IPA浴上冷卻，然後添加THF (5 mL)中之4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，1.1 g，5.16 mmol)並且將反應攪拌2 h。反應藉由添加NH 4Cl (10 mL)來淬滅，然後用己烷(5 mL)稀釋並且將各相分離。水相用EtOAc:庚烷(15 mL 1:1)萃取並且將合併有機層濃縮至乾。粗物質經由矽膠層析(40 g，庚烷至庚烷中之15% EtOAc)純化以得到呈透明無色油之氯-6-(環丙氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶，4- (785 mg，49.2%產率)。LCMS m/z = 235.1 [M+ H] +。 製備 1644-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙氧基嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，200 mg，0.939 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液添加EtONa (95.9 mg，1.41 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，然後濃縮，用水(10 mL)處理並且用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。合併有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠層析(PE/EtOAc 1/0至10/1)來純化以得到呈白色固體之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙氧基嘧啶(200 mg，95.7%產率)。LCMS m/z = 223.0 [M+H] +。 製備 1654-氯-6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
向4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，20 g，564 mmol)及環丙醇(45.8 g，789 mmol)於THF (12 mL)中之溶液添加溶解於THF (20 mL)中之t-BuONa (70.4 g，732 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。所得產物溶解於THF中並且過濾並且將濾液 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 1/0至10/1)來純化以得到呈無色油之4-氯-6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶。LCMS m/z = 234.9 [M+H] +。 製備 1664-氯-6-環丙氧基-2-(三氟甲基)嘧啶
遵循與製備165中所描述類似之程序，自4,6-二氯-2-(三氟甲基)嘧啶及環丙醇，獲得呈無色液體之4-氯-6-環丙氧基-2-(三氟甲基)嘧啶。LCMS m/z = 238.8 [M+H] + 製備 1672-(1,1-二氟丙基)嘧啶-4,6-二醇
向丙二醯胺(0.210 g，2.06 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液添加t-BuONa (692 mg，7.20 mmol)並且將混合物在25℃下攪拌30 min。添加2,2-二氟丁酸乙酯(642 mg，4.22 mmol)並且將反應加熱至100℃持續1 d。將混合物冷卻至rt並且小心地添加4M HCl (2.57 mL，10.3 mmol，二噁烷中之4 M)。將所形成之沉澱物藉由過濾來移除並且將濾液蒸發至乾。將殘餘物分溶於EtOAc與水(最少)之間並且分離。有機物經由MgSO 4乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中之0-100% 3:1 EtOAc/EtOH)純化以得到呈白色固體之2-(1,1-二氟丙基)嘧啶-4,6-二醇(0.104 g，27%產率)。LCMS m/z = 191.0 [M+H] +。 製備 1684,6-二氯-2-(1,1-二氟丙基)嘧啶
遵循與製備91中所描述類似之程序，自2-(1,1-二氟丙基)嘧啶-4,6-二醇(製備167)及POCl 3，獲得呈無色油之4,6-二氯-2-(1,1-二氟丙基)嘧啶，64 mg，52%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.49 (s, 1 H), 2.27 - 2.45 (m, 2 H), 1.08 (t, J=7.51 Hz, 3 H)。 製備 1694-氯-2-(1,1-二氟丙基)-6-甲基嘧啶
遵循與製備94中所描述類似之程序，自4,6-二氯-2-(1,1-二氟丙基)嘧啶(製備168)及甲基硼酸，獲得呈無色油之4-氯-2-(1,1-二氟丙基)-6-甲基嘧啶。LCMS m/z = 207.0 [M+H] +。 製備 1704-氯-6-(3-甲氧基環丁氧基)-2-甲基嘧啶
將KOtBu (1.00 mL，1.00 mmol，THF中之1 M)逐滴添加至4,6-二氯-2-甲基嘧啶(163 mg，1.0 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。逐滴添加3-甲氧基環丁-1-醇(102 mg，1.0 mmol)於THF (2 mL)中之溶液並且將反應在rt下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和NH 4Cl溶液來淬滅並且混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中之0-100% EtOAc)純化以得到4-氯-6-(3-甲氧基環丁氧基)-2-甲基嘧啶(14 mg，6%產率)。LCMS m/z = 229.0 [M+H] +。 製備 1712-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧醯胺
在N 2下，向2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧酸(2 g，15.61 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加DMF (120 uL)，隨後添加乙二醯氯(2 M，9.4 mL)並且將反應在rt下攪拌1 h。將反應混合物 真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM (20 mL)中，冷卻至0℃並且緩慢添加氨(MeOH中之7 M，33.45 mL)。將混合物在rt下攪拌2 h。將形成的固體(無機物)過濾掉，用DCM沖洗並且將濾液濃縮。殘餘物用MeCN稀釋，形成的固體藉由過濾來收集，用MeCN沖洗並且乾燥以得到呈白色固體之2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧醯胺(1.86 g，93%產率)。 1H NMR (MeOH-d 4, 400 MHz) δ 4.50 (t, 1H, J=1.1 Hz), 3.81 (s, 2H), 2.12 (td, 2H, J=1.3, 4.9 Hz), 1.7-1.9 (m, 2H)。 製備 1722-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在燒瓶(用針戳以便向空氣開放)中，在移除溶劑的同時，將NaOMe (3.92 mL，19.11 mmol) (MeOH中之25wt%)於n-BuOH (4 mL)中之混合物加熱至105℃。向此緩慢添加(E)-3-胺基丁-2-烯酸甲酯(550 mg，4.78 mmol)及2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧醯胺(製備171，1.53 g，12.02 mmol)於MeOH (18 mL)中之溶液並且反應混合物在110℃下加熱2 h。將經冷卻之混合物用濃HCl中和，將所得固體過濾掉並且用較小體積之MeOH沖洗。使濾液在減壓下濃縮並且殘餘物用MeCN稀釋。所形成的固體藉由過濾來收集並且乾燥以得到4-甲基-2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-1H-嘧啶-6-酮(565 mg，61%產率)。LCMS m/z = 193 [M+H] + 製備 1732-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-氯-6-甲基嘧啶
將4-甲基-2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-1H-嘧啶-6-酮(製備172，560 mg，2.91 mmol)、DMF (112 μL)及POCl 3(1.79 g，11.65 mmol)於DCM (7 mL)中之混合物在rt下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，殘餘物用EtOAc及冰稀釋並且混合物用NaHCO 3(水溶液)中和。分離各層，水相用EtOAc萃取並且將合併有機層乾燥且濃縮以得到呈微黃色油之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-氯-6-甲基嘧啶(715 mg，粗物質)。LCMS m/z = 211 [M+H] + 製備 1742-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮
遵循與製備172中所描述類似之程序，自(E)-3-胺基戊-2-烯酸甲酯(400 mg，3.10 mmol)及2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧醯胺(製備171)，獲得呈白色固體之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮。LCMS m/z = 207 [M+H] + 製備 1752-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-氯-6-乙基嘧啶
遵循與製備173中所描述類似之程序，自2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮(製備174)，獲得呈黃色油之2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-氯-6-乙基嘧啶，253 mg，43%。LCMS m/z = 225 [M+H] + 製備 176 至 180
遵循與製備173之合成所描述類似的3步驟合成，自合適羧酸製備以下化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
176 2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-4-氯-6-甲基嘧啶 SM：2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸 LCMS m/z = 211 [M+H] +
177 4-氯-6-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)嘧啶 SM：1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧酸 LCMS m/z = 225 [M+H] +
178 4-氯-2-(1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶 SM：1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧酸. LCMS m/z = 243 [M+H] +
179 4-氯-2-(1-氟環丙基)-6-甲基嘧啶 SM：1-氟環丙烷-1-羧酸。 LCMS m/z = 187 [M+H] +
180 4-氯-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶 SM：1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧酸。 LCMS m/z =255 [M+H] +
製備 1811,3-二側氧異吲哚啉-2-基2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧酸酯
向2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧酸(1 g，7.80 mmol)、DMAP (19 mg，0.156 mmol)及2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(1.27 g，7.80 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物添加DCC (1.93 g，9.37 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液並且在rt下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物經由Celite®過濾，用醚沖洗，然後使濾液穿過短矽膠塞。將濾液 真空濃縮以得到呈白色粉末之1,3-二側氧異吲哚啉-2-基2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧酸酯(2.13 g，粗物質)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.9-8.0 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H)。 製備 1822-氯-5-((二氟甲氧基)甲基)吡啶
在密封管中，將(6-氯-3-吡啶基)甲醇(1 g，6.97 mmol)、CuI (265.3 mg，1.39 mmol)及分子篩(0.5g)於MeCN (8 mL)中之混合物在65℃處加熱。向此逐滴添加2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸(1.86 g，10.45 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液並且將反應在65℃下攪拌1 h。將經冷卻之混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO 3洗滌，將有機層乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化以得到呈黃色油之2-氯-5-((二氟甲氧基)甲基)吡啶(405 mg，18%產率)。LCMS m/z = 194 [M+H] + 製備 1832-溴-5-(1-氟乙基)吡啶
將1-(6-溴-3-吡啶基)乙醇(500 mg，2.47 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物冷卻至-78℃。逐滴添加DAST (1.60 g，9.90 mmol，1.31 mL)，將溶液在-78℃下攪拌1 h，然後緩慢加溫直至rt隔夜。將反應用水淬滅，將混合物在rt下攪拌15 min.，用NaHCO 3洗滌並且將有機層乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化以得到2-溴-5-(1-氟乙基)吡啶(228 mg，45%產率)。LCMS m/z =204, 206 [M+H] + 製備 1842-溴-5-(1-甲氧基乙基)吡啶
在0℃下，向NaH (89 mg，3.7 mmol)於THF (8 mL)中之混合物逐滴添加1-(6-溴-3-吡啶基)乙醇(500 mg，2.47 mmol)於THF (2 mL)中之溶液並且將溶液在rt下攪拌20 min。將溶液冷卻至0℃，逐滴添加碘甲烷(154 μL，2.47 mmol)並且然後將反應在rt下攪拌1 h。反應用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，將有機層乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(0-80% EtOAc/庚烷)純化以得到2-溴-5-(1-甲氧基乙基)吡啶(443 mg，82%產率)。LCMS m/z = 216, 218 [M+H]+ 製備 1852-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶
向1-(6-溴吡啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(476.0 mg，2.64 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加DAST (1.5 mL，11.35 mmol)並且將反應在25℃下攪拌2 h。混合物用H 2O (10 mL)淬滅且用DCM (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。使濾液在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=1/1)來純化以得到呈黃色油之2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶(440.0 mg，75.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.57-7.61 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 5.71-5.77 (m, 1H), 4.64-4.95 (m, 2H) 製備 1862-溴-6-乙烯基吡嗪
向2,6-二溴吡嗪(3.8 g，16.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.5 g，16.0 mmol)及K 2CO 3(4.5 g，31.9 mmol)於二噁烷(30.0 mL)及H 2O (3.0 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl 2(1.17 g，1.60 mmol)。將混合物在70℃下，在N 2下攪拌3 h，然後在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc 1/0至10/1)來純化以得到呈油之2-溴-6-乙烯基吡嗪(2.0 g，47.4%產率)。LCMS m/z = 187.0 [M+H] +。 製備 1871-(6-溴吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇
向2-溴-6-乙烯基吡嗪(製備186，1.5 g，5.68 mmol)於丙酮(12 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液添加OsO 4(250 mg，0.984 mmol)。添加NMO (997 mg，8.51 mmol)並且將反應混合物在25℃下攪拌2 h。混合物用飽和Na 2SO 3(100 mL)淬滅並且經由Celite®過濾，然後用EtOAc (3 x 50 mL)萃取並且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc 1/0至1/1)來純化以得到呈黃色油之1-(6-溴吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇(220 mg，17.7%產率)。LCMS m/z = 221.1 [M+H] +。 製備 1882-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡嗪
遵循製備185中描述之程序，自1-(6-溴吡嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇(製備187)及DAST，獲得呈白色油之2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡嗪，150 mg，67%。LCMS m/z = 223.0 [M+H] +。 製備 1892-氯-4-甲基-6-乙烯基嘧啶
向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.0 g，12.3 mmol)於二噁烷(20 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.3 g，14.7 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(898 mg，1.23 mmol)及K 3PO 4(5.2 g，24.5 mmol)。將反應混合物在80℃下，在N 2下攪拌2 h，然後濃縮並且藉由製備型HPLC (方法N，梯度10-40%)純化以得到呈棕色固體之2-氯-4-甲基-6-乙烯基嘧啶(1.5 g，79.1%產率)。LCMS m/z = 155.1 [M+H] +。 製備 1901-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二醇
遵循製備187中描述之程序，自1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(製備189)及OsO 4，獲得呈白色固體之1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二醇，200 mg，粗物質。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.32 (s, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.68-3.70 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)。 製備 1912-氯-4-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
遵循製備185中描述之程序，自1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二醇(製備190)及DAST，獲得呈黃色油之2-氯-4-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶，150 mg，67.0%產率。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.40 (s, 1H), 5.64-5.70 (m, 1H), 4.81-5.00 (m, 2H), 2.61 (s, 3H)。 製備 1924-氯-2-碘-6-甲基嘧啶
將t-BuONO (7.2 g，69.6 mmol)添加至4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(5.0 g，34.8 mmol)及CH 2I 2(10.3 g，38.3 mmol)於MeCN (50.0 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌3.5 h，然後在減壓下濃縮，用H 2O (30 mL)處理並且用EtOAc (3 x 35 mL)萃取。有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，然後藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc 15/1至1/1)來純化以得到呈白色固體之4-氯-2-碘-6-甲基嘧啶(4.2 g，47.4%產率)。LCMS m/z = 254.9 [M+H] +。 製備 1932-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-醇
在N 2下，將4-氯-2-碘-6-甲基嘧啶(製備192，2.0 g，7.86 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液冷卻至-70℃。在30 min內逐滴添加n-BuLi (2.5 M，3.8 mL)。在-70℃下攪拌20 min之後，緩慢添加2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(1.6 g，9.43 mmol)並且將反應混合物在-70℃下攪拌1 h。混合物用MeOH (25 mL)及AcOH (1.6 mL)淬滅，濃縮並且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc 1/0至3/1)來純化以得到呈黃色油之2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-醇(890 mg，37.4%產率)。LCMS m/z = 303.2 [M+H] +。 製備 1941-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二醇
在25℃下，向2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙-1-醇(製備193，880 mg，2.91 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液添加TBAF (1 M，8.8 mL)。將反應混合物攪拌2 h，然後用H 2O (20 mL)淬滅且用EtOAc(3 x 20 mL)萃取。合併有機層用H 2O (3 x 30 mL)及鹽水(3 x 30 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc 10/1至1/1)來純化以得到呈黃色油之1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(210 mg，38.3%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.15 (s, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)。 製備 1954-氯-2-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶
遵循製備185中描述之程序，自1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二醇(製備194)及DAST，獲得呈黃色油之4-氯-2-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶，150 mg，67.0%產率。LCMS m/z = 193.1 [M+H] +。 製備 1964-(苄氧基)-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶
遵循與製備140，步驟2)中所描述類似之程序，自4-(苄氧基)-2-氯-6-甲基嘧啶(製備134)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，獲得呈無色油之4-(苄氧基)-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶，7.5 g，65.4%。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.44-7.46 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。 製備 1972-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇
在0℃下，向4-(苄氧基)-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(製備196，5.0 g，20.8 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加BH 3 .THF (1 M，41.6 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h。冷卻至0℃之後，反應混合物用水淬滅，然後添加NaOH (4 M，20.8 mL)及H 2O 2(9.4 g，83.2 mmol，30%純度)。將溶液在60℃下攪拌16 h，用Na 2SO 3水溶液淬滅，用H 2O (150 mL)處理並且用DCM (3 x 100 mL)萃取。合併有機相用鹽水(2 x 100 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 20/1至1/1)來純化以得到呈無色油之2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇(2.3 g，42.8%產率)。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.33-7.43 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.21 (brs, 1H), 3.91-3.94 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 製備 1984-(苄氧基)-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
遵循製備185中描述之程序，自2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇(製備197)及DAST，獲得呈無色油之4-(苄氧基)-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶，327 mg，32.4%產率。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.33-7.44 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.77-4.90 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 製備 1992-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇
向4-(苄氧基)-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(製備198，327 mg，1.26 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液添加Pd/C (134 mg，0.126 mmol，10%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，然後過濾並且在減壓下濃縮以得到呈白色固體之2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇(197 mg，92.0%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.53-4.80 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3H)。 製備 2004-氯-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
將2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇(製備199，197 mg，1.15 mmol)於POCl 3(1.7 g，10.73 mmol，1 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。混合物在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 20/1至0/1)來純化以得到呈無色油之4-氯-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(127 mg，58.4%產率)。LCMS m/z = 189.1 [M+H] +。 製備 2012-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二醇
遵循製備187中描述之程序，自4-(苄氧基)-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(製備196)及OsO 4，獲得呈黃色油之2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二醇，670 mg，58.7%產率。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.32-7.43 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.38-5.44 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.91 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。 製備 2024-(苄氧基)-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
遵循製備188中描述之程序，自2-(4-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二醇(製備201)及DAST，獲得呈黃色油之4-(苄氧基)-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶，220 mg，35.0%產率。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.35-7.44 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.70-4.96 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.71-1.77 (m, 3H)。 製備 2032-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇
將4-(苄氧基)-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(製備202，200 mg，0.719 mmol)及TFA (4.47 g，39.2 mmol，3 mL)之溶液在100℃下攪拌3 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc 10/1)來純化以得到呈黃色固體之2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇(100 mg，74.0%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.22 (s, 1H), 4.61-4.81 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.68-1.73 (m, 3H)。 製備 2044-氯-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶
將2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-醇(製備203，90 mg，0.473 mmol)及POCl 3(3.3 g，21.5 mmol)之溶液在100℃下攪拌3 h，然後用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。合併有機相用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(EtOAc)來純化以得到呈黃色油之4-氯-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(100 mg)。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.23 (s, 1H), 4.73-4.97 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 3H)。 製備 2052-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
在0℃下，向4-(苄氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯(製備144，1.5 g，6.14 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液逐滴添加CH 3MgBr (3 M，2.05 mL)。將混合物攪拌1 h，然後在N 2下加溫至25℃持續12 h。混合物用NH 4Cl (飽和20 mL)淬滅，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 x 30 mL)萃取，合併有機層經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3/1)純化以得到呈白色固體之2-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(358.2 mg，23.9%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 5H), 6.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 1.56 (s, 6H)。 製備 2064-(苄氧基)-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶
遵循製備130中描述之程序，自2-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)丙-2-醇，獲得呈黃色油之4-(苄氧基)-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶，556.4 mg，78.8%。1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.46-8.48 (m, 1H), 7.33-7.46 (m, 5H), 6.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)。 製備 2074-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶
在100℃下，將4-(苄氧基)-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(製備206，556.4 mg，2.26 mmol)於TFA (4.47 g，39.2 mmol)中之溶液攪拌12 h。混合物在減壓下蒸發以得到呈白色固體之2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-醇。
將2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-醇(100.0 mg，0.640 mmol)於POCl 3(2.0 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。將混合物濃縮，用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。合併有機相經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈無色油之4-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(82.0 mg，73.34%產率) 。 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.66 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 製備 208 至 219
遵循與製備14中所描述類似之程序，自2-溴-5-氟異菸鹼酸及合適醇(SM)，製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
208    2-溴-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)異菸鹼酸 SM：(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇 646 mg，83.6%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 342.0 [M+H] +
209    2-溴-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)異菸鹼酸 SM：2,2-二氟環丙基)甲醇 1.05 g，75.0%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 309.8 [M+H] +
210    2-溴-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)異菸鹼酸 SM：(1-甲基環丙基)甲醇 1.05 g，96.1%產率，呈白色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.66 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.59-0.67 (m, 4H)。
211    2-溴-5-(1-環丙基乙氧基)異菸鹼酸 SM：1-環丙基乙-1-醇 1.25 g，32.0%產率，呈白色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.84-0.85 (m, 1H), 0.68-0.75 (m, 2H), 0.39-0.41 (m, 2H)。
212    2-溴-5-((1-氰基環丙基)甲氧基)異菸鹼酸 SM：1-(羥甲基)環丙烷-1-腈 800 mg，59.2%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 298.8 [M+H] +
213    2-溴-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)異菸鹼酸 SM：1-甲氧基丙-2-醇 780 mg，59.1%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 292.0 [M+H] +
214    2-溴-5-(2-甲氧基丙氧基)異菸鹼酸 SM：2-甲氧基丙-1-醇 1.5 g，粗物質，呈黃色固體。LCMS m/z = 291.9 [M+H] +
215    2-溴-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)異菸鹼酸 SM：2-(吡咯啶-1-基)乙-1-醇 1.3 g，45.4%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 315.0 [M+H] +
216    2-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)異菸鹼酸 SM：氧雜環丁烷-3-基甲醇 680 mg，80.0%產率，呈白色固體。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.65-4.68 (m, 2H), 4.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.39-3.43 (m, 1H)。
217    2-溴-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)異菸鹼酸 SM：氧雜環丁烷-2-基甲醇 1.7 g，86.5%產率，呈白色固體。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.35 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.98-4.99 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H)。
218    2-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)異菸鹼酸 SM：氧雜環丁-3-醇 1.2 g，96.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 276.0 [M+H] +
219    2-溴-5-(環丁基甲氧基)異菸鹼酸 SM：環丁基甲醇 1.1 g，83.8%產率，呈黃色固體。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.31 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 4H)。
製備 220 至 231
遵循與製備22中描述之反應類似的反應，自合適2-溴異菸鹼酸及DPPA，獲得下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
220    (2-溴-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)異菸鹼酸 (製備208) 530 mg，70.7%產率，呈白色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.25 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.23-1.26 (m, 2H), 0.91-0.94 (m, 2H)。
221    (2-溴-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)異菸鹼酸(製備209) 800 mg，65.0%產率，呈黃色固體。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 1H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.30-1.34 (m, 1H)。
222    (2-溴-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)異菸鹼酸 (製備210) 988 mg，79.1%產率，呈白色固體。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 0.55-0.58 (m, 2H), 0.49-0.52 (m, 2H)。
223    (2-溴-5-(1-環丙基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-(1-環丙基乙氧基)異菸鹼酸(製備211) 300 mg，20%產率，呈白色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.10-1.19 (m, 1H), 0.60-0.66 (m, 2H), 0.28-0.37 (m, 2H)。
224    (2-溴-5-((1-氰基環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-((1-氰基環丙基)甲氧基)異菸鹼酸(製備212) 600 mg，60.5%產率，呈黃色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.31 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.50-1.53 (m, 2H), 1.13-1.17 (m, 2H)。
225    (2-溴-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)異菸鹼酸(製備213) 503 mg，52.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 362.9 [M+H] +
226    (2-溴-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-(2-甲氧基丙氧基)異菸鹼酸(製備214) 850 mg，45.5%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 362.8 [M+H] +
227    (2-溴-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)異菸鹼酸(製備215) 80.0 mg，32.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 388.1 [M+H] +
228    (2-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)異菸鹼酸(製備216) 580 mg，72.5%產率，呈白色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.92-4.95 (m, 2H), 4.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 1.54 (s, 9H)
229    (2-溴-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)異菸鹼酸(製備217) 1.3 g，61.3%產率，呈白色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.17-5.19 (m, 1H), 4.66-4.79 (m, 1H), 4.64-4.65 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
230    (2-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)異菸鹼酸(製備218) 666 mg，52.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 346.9 [M+H] +
231    (2-溴-5-(環丁基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-(環丁基甲氧基)異菸鹼酸(製備219) 900 mg，72.1%產率，呈黃色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.03-4.05 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)。
製備 232 至 240
遵循與製備32中所描述類似之程序，自合適2-溴或2-氯吡啶及乙醯胺，製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
232    (2-乙醯胺基-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備220) 377 mg，76.6%產率，呈淡黃色固體。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.86 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.10 (s, 2H),2.16 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.20-1.23 (m, 2H), 0.89-0.92 (m, 2H)。
233    (2-乙醯胺基-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備221) 560 mg，74.3%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 358.0 [M+H] +
234    (2-乙醯胺基-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備222) 704 mg，76.7%產率，呈黃色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 7.91-8.05 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.80 (s, 2H),2.16 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 0.52-0.55 (m, 2H), 0.46-0.49 (m, 2H)。
235    (2-乙醯胺基-5-(1-環丙基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-(1-環丙基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備223) 162 mg，61.5%產率，呈黃色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.56-3.78 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.05-1.18 (m, 1H), 0.54-0.64 (m, 2H), 0.21-0.37 (m, 2H)。
236    (2-乙醯胺基-5-((1-氰基環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-((1-氰基環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備224)) 180 mg，33.0%產率，呈黃色固體。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.49-1.50 (m, 2H) , 1.12-1.14 (m, 2H)。
237    (2-乙醯胺基-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備225) 410 mg，90.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 340.1 [M+H] +
238    (2-乙醯胺基-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備226) 400 mg，50.1%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 340.2 [M+H] +
239    (2-乙醯胺基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備227) 150 mg，33.1%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 365.2 [M+H] +
240    (2-乙醯胺基-5-(環丁基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-(環丁基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備231) 689 mg，85.3%產率，呈黃色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.82 (br s, 1 H), 8.00 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.01 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.74-2.83 (m, 1H) 2.14-2.17 (m, 4H), 1.83-2.04 (m, 5H), 1.55 (s, 9H).
製備 241(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2,4-二基)二胺基甲酸三級丁基甲酯 遵循製備32中描述之程序，自(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
(製備22)及胺基甲酸甲酯，獲得呈棕色油之(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2,4-二基)二胺基甲酸三級丁基甲酯，570 mg，58%。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.12-4.14 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。 製備 242(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-丙醯胺基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備32中描述之程序，自(2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備22)及丙醯胺，獲得呈棕色固體之(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-丙醯胺基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，950 mg，97.2%。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.86 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.21-2.37 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.20-1.24 (m, 3H)。 製備 243(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2,4-二基)二胺基甲酸三級丁基甲酯
將 (製備30，250 mg，0.694 mmol)、胺基甲酸甲酯(250 mg，3.33 mmol)、Cs 2CO 3(500 mg，1.53 mmol)、BrettPhos Pd G3 (25 mg，27.6 umol)及二噁烷(3 mL)之混合物密封且加熱至90℃持續2 h。添加額外BrettPhos Pd G3 (15 mg，16.6 umol)並且將反應在90℃下攪拌2 h。將反應冷卻至rt，用EtOAc (5 mL)稀釋，經由Celite®過濾，用EtOAc (10 mL)沖洗並且將濾液濃縮至乾。粗物質經由矽膠層析(庚烷至具有2% DMEA之3:1 EtOAc:EtOH)純化以得到呈淺棕褐色油之(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2,4-二基)二胺基甲酸三級丁基甲酯(170 mg，69.1%產率)。LCMS m/z = 355.0 [M+ H]+。 製備 244 至 246
遵循與製備41中所描述類似之程序，自合適2-溴或2-氯吡啶及乙醯胺，製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
244    (2-乙醯胺基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備228) 480 mg，72.8%產率，呈黃色固體。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.90-4.95 (m, 2H), 4.54 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.32 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
245    (2-乙醯胺基-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備229) 448 mg，36.7%產率，呈白色固體。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.88 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.14-5.17 (m, 1H), 4.69-4.78 (m, 1H), 4.65-4.67 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.67-2.70 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
246    (2-乙醯胺基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：(2-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備230) 100 mg，35.6%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 324.1 [M+H] +
製備 247(2-乙醯胺基-5-羥基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
在N 2下，向(2-乙醯胺基-5-(苄氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備38，500 mg，1.26 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液添加Pd/C (250 mg，10%純度)。將懸浮液在真空下脫氣且用H 2淨化幾次。將反應混合物在H 2(15 psi)下，在20℃下攪拌12 h，然後過濾且濃縮以得到呈灰色固體之(2-乙醯胺基-5-羥基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(480 mg)。LCMS m/z = 212.3 [M+H] +。 製備 248(2-乙醯胺基-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-羥基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備247，200 mg，0.748 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液添加2-(二氟甲氧基)乙基4-甲苯磺酸酯(239 mg，0.898 mmol)及Cs 2CO 3(731 mg，2.24 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h，然後用H 2O (50 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL)萃取並且用鹽水(50 mL)洗滌。合併有機層在減壓下濃縮並且藉由矽膠層析(PE/EtOAc 3/1至0/1)來純化以得到呈無色油之(2-乙醯胺基-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(170 mg，62.9%產率)。LCMS m/z = 362.0 [M+H] +。 製備 249(2-乙醯胺基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-羥基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備247，330 mg，1.11 mmol)於MeCN (6 mL)中之溶液添加K 2CO 3(461 mg，3.33 mmol)及3-甲氧基丙-1-醇(680 mg，4.44 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h，然後用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併有機層經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由矽膠層析(DCM/MeOH 100/1至25/2)來純化以便產生呈紅色油之(2-乙醯胺基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，95.5%產率)。LCMS m/z = 340.2 [M+H] +。 製備 250(2-乙醯胺基-5-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-羥基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備247，400 mg，1.50 mmol)及K 2CO 3(310 mg，2.24 mmol)於MeCN (5.0 mL)中之溶液添加4-(2-氯乙基)嗎啉(HCl鹽，336 mg，2.24 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，然後過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(DCM/MeOH 1/0至10/1)來純化以得到呈黃色油之(2-乙醯胺基-5-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(563 mg，98.9%產率)。LCMS m/z = 381.2 [M+H] +。 製備 251(2-乙醯胺基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
將(2-乙醯胺基-5-羥基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備247，500 mg，1.87 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇(324 mg，2.24 mmol)及(三丁基亞膦基)乙腈(2.3 g，9.35 mmol)於甲苯(5.0 mL)中之溶液在110℃下，在N 2下，在微波中攪拌1.5 h。混合物用H 2O (30 mL)水解並且用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由矽膠層析(PE/EtOAc 1/0至3/1)來純化以便產生呈黃色油之(2-乙醯胺基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，27.2%產率)。LCMS m/z = 394.2 [M+H] +。 製備 252 至 265
遵循與製備63中所描述類似之程序，自合適胺基甲酸三級丁酯，製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
252    N-(4-胺基-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備232) 148 mg，粗物質，HCl鹽，呈白色固體。LCMS m/z = 290.1 [M+H] +
253    N-(4-胺基-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備233) 500 mg，粗物質，HCl鹽，呈黃色固體。LCMS m/z = 258.1 [M+H] +
254    N-(4-胺基-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備234) 130 mg，粗物質，HCl鹽，呈淡黃色固體。LCMS m/z = 236.1 [M+H] +
254    N-(4-胺基-5-((1-氰基環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-((1-氰基環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備236) 140 mg，粗物質，HCl鹽，呈黃色固體。LCMS m/z = 247.1 [M+H] +
255    N-(4-胺基-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備237) 250 mg，粗物質，HCl鹽，呈白色固體。LCMS m/z = 240.2 [M+H] +
256    N-(4-胺基-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備238) 120 mg，粗物質，HCl鹽，呈白色固體。LCMS m/z = 240.1 [M+H] +
257    N-(4-胺基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備239) 140 mg，粗物質，HCl鹽，呈白色固體。
258    N-(4-胺基-5-(環丁基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(環丁基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備240) 176 mg，粗物質，HCl鹽，呈白色固體。LCMS m/z = 236.2 [M+H] +
259    (4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯 SM：(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2,4-二基)二胺基甲酸三級丁基甲酯(製備241) 300 mg，84.9%產率，HCl鹽，呈棕色固體。 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.11-4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12-4.14 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。
260    N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)丙醯胺 SM：(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-丙醯胺基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備242) 610 mg，96.1%產率，HCl鹽，呈棕色固體。 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.57 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.11-4.14 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.06-1.12 (m, 3H) , 0.90-0.96 (m, 2H)。
261    N-(4-胺基-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備248) 110 mg，粗物質，HCl鹽，呈白色固體。LCMS m/z = 262.0 [M+H] +
262    N-(4-胺基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備249) 200 mg，82.1%產率，HCl鹽，呈淡黃色固體。LCMS m/z = 240.2 [M+H] +
263    N-(4-胺基-5-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯製備250) 130 mg，88.2%產率，HCl鹽，呈白色固體。LCMS m/z = 281.1 [M+H] +
264    N-(4-胺基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備251) 150 mg，100%產率，HCl鹽，呈白色固體。LCMS m/z = 294.1 [M+H] +
265 (4-胺基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 SM：(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2,4-二基)二胺基甲酸三級丁基甲酯(製備243)。 LCMS m/z = 255.0 [M+H] +。
製備 266N-(4-胺基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯
向(2-乙醯胺基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備244，430 mg，1.27 mmol)於HFIP (2.5 mL)中之溶液添加TFA (205 mg，1.80 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌5 h，然後在減壓下濃縮以便獲得呈白色固體之N-(4-胺基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺，740 mg，粗物質，TFA鹽。LCMS m/z = 238.0 [M+H] +。 製備 267 至 268
遵循與製備266中所描述類似之程序，自合適胺基甲酸三級丁酯，製備呈TFA鹽之下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
267    N-(4-胺基-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備245)，DCM為溶劑 486 mg，粗物質，呈黃色固體。LCMS m/z = 238.1 [M+H] +
268 N-(4-胺基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備246) 100 mg，粗物質，呈淡黃色固體。LCMS m/z = 224.0 [M+H] +
製備 269N-(4-胺基-5-(1-環丙基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
向(2-乙醯胺基-5-(1-環丙基乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備235，135 mg，0.40 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加2,6-二甲吡啶(86.3 mg，0.80 mmol)及TMSOTf (160 mg，0.60 mmol)。將反應混合物在25℃下在N 2下攪拌24 h，然後濃縮並且藉由製備型HPLC (方法B)純化以得到呈白色固體之化合物N-(4-胺基-5-(1-環丙基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(84 mg，0.36 mmol)。LCMS m/z = 236.1 [M+H] +。 製備 270(2-乙醯胺基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向2-氟乙醇(110 μL，1.87 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加PPh 3(736 mg，2.81 mmol)，隨後添加DIAD (553 μL，2.81 mmol)並且將溶液攪拌10分鐘。添加(2-乙醯胺基-5-羥基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備247，0.500 g，1.87 mmol)並且將反應在rt下攪拌1 d。將反應用水稀釋，用EtOAc萃取，合併有機萃取物用鹽水洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中之0-100% EtOAc)純化以得到(2-乙醯胺基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(375 mg，64%產率)。LCMS m/z = 314.1 [M+H] +。 製備 271(2-乙醯胺基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備270中描述之程序，自(2-乙醯胺基-5-羥基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備247)及3-氟丙-1-醇，獲得(2-乙醯胺基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，438 mg，71%。LCMS m/z = 328.1 [M+H] +。 製備 272N-(4-胺基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
遵循製備63中描述之程序，自(2-乙醯胺基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備270)，獲得N-(4-胺基-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽。LCMS m/z = 214.1 [M+H] +。 製備 273N-(4-胺基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
遵循製備63中描述之程序，自(2-乙醯胺基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備271)，獲得N-(4-胺基-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽。LCMS m/z = 228.1 [M+H] +。 製備 274N-(2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)-6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
將含有二噁烷(4 mL)中之4-氯-6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備163，325 mg，1.4 mmol)、2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-胺(196 mg，0.923 mmol)、Cs 2CO 3(889 mg，2.7 mmol)、BINAP (138 mg，0.222 mmol)及KOAc (24 mg，0.106 mmol)的小瓶脫氣，然後用N 2回填並且加熱至95℃。1 h之後，將混合物冷卻至rt，然後負載至矽膠管柱上。混合物用(庚烷中之5-35 % EtOAc)純化以便提供呈白色膜之N-(2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)-6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(125 mg，33%產率)。LCMS m/z = 410.8 [M+ H] +。 製備 275N-(4-((6-溴-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 向N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
( 製備 62 ，1 g，4.32 mmol)於二噁烷(25 mL)中之混合物添加DIPEA (1.12 g，8.63 mmol)並且將反應混合物超音波處理1 min。添加2,6-二溴-4-甲基吡啶(1.62 g，6.47 mmol)，隨後添加Cs 2CO 3(2.81 g，8.63 mmol)。將Pd(OAc) 2(97 mg，0.432 mmol)及BINAP (564 mg，0.906 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物超音波處理，然後添加至反應。反應混合物用N 2淨化，然後在90℃下加熱3h。經冷卻之反應混合物經由Celite®塞過濾，用MeOH沖洗。將濾液濃縮並且粗物質藉由矽膠層析(庚烷中之具有2%NH4OH之50% EtOAc)純化以得到N-(4-((6-溴-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 (512 mg，32%產率)。LCMS m/z = 365, 367 [M+H] + 製備 276(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-溴-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備23，75 g，236.5 mmol)於二噁烷(1 L)中之溶液添加乙醯胺(69.84 g，1.18 mol)、Cs 2CO 3(231.13 g，709.4 mmol)及BrettPhos Pd G3 (4.29 g，4.73 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2中攪拌1 h。將經冷卻之混合物在減壓下濃縮。殘餘物用水(500 mL)洗滌並且用EtOAC (500 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5/1至1/1)純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(58 g，83.1%產率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.17 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 製備 277(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
將(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備276，1 g，3.39 mmol)、4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91)、Cs 2CO 3(4.5 g，14 mmol)、及DMF (10 mL)之混合物加熱至40℃持續6 h。反應用1:1庚烷:EtOAc (50 mL)稀釋且用水(50 mL)洗滌。水層用1:1庚烷:EtOAc (2 x 50 mL)萃取並且將合併有機層濃縮至乾。粗物質藉由矽膠層析(庚烷至EtOAc)純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(880 mg，55.1%產率)。LCMS m/z = 472.1 [M+H] +。 製備 278(2-乙醯胺基-5-甲氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
將(2-乙醯胺基-5-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備35，1 g，3.55 mmol)、Cs 2CO 3(3.5 g，10.74 mmol)及DMAC (20 mL)之溶液在rt下攪拌10分鐘，然後添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備91，1.5 g，7.04 mmol)並且將反應在rt下攪拌4 h。反應用EtOAc (50 mL)稀釋並且經由Celite®過濾。將濾液濃縮至低體積，然後溶解於1:1庚烷:EtOAc (100 mL)中且用10%鹽水/水(2 x 150 mL)洗滌。將粗有機層濃縮至乾並且藉由矽膠層析(庚烷至EtOAc)純化以得到呈亮黃色油之(2-乙醯胺基-5-甲氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1 g，61.4%產率)。 製備 279N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(5-(苄氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(實例30，12.6 g，30.5 mmol)於EtOH (150 mL)中之溶液添加Pd/C (324 mg，3.05 mmol)。混合物在H 2氣氛(15 psi)下，在25℃下攪拌16 h，然後過濾且濃縮以得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH 1/0至10/1)來純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺(10 g，79.2%產率)。LCMS m/z = 324.1 [M+H] +。 製備 280N-(5-(苄氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備82，1.38 g，4.69 mmol)及4-氯-6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備163，1 g，4.26 mmol)於二噁烷(60 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(2.78 g，8.52 mmol)、BINAP (530.8 mg，0.852 mmol)及Pd 2(dba) 3(390.3 mg，0.426 mmol)並且藉由使N 2鼓泡，將反應脫氣10分鐘。將反應在90℃下攪拌8 h。將經冷卻之反應用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。合併有機萃取物經由Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。粗物質藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1-1/1)純化以得到呈白色固體之N-(5-(苄氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(1.05 g，54.1%產率)。LCMS m/z = 456.2 [M+H]+ 製備 281N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(5-(苄氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備280，15 g，32.9 mmol)於EtOH (180 mL)中之溶液添加Pd/C (3.50 g，3.29 mmol，10%純度)。將反應混合物在30℃下攪拌，然後藉由使H 2鼓泡10分鐘來淨化。將反應加溫至50℃並且在15 psi之H 2下攪拌4 h。反應藉由使N 2鼓泡10分鐘來淨化，然後經由Celite®過濾，用EtOH (80 mL)沖洗。將濾液在減壓下蒸發以得到濾液，從而得到棕褐色固體之N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺(10.2 g，84.8%產率)。LCMS m/z = 366.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 2H), 9.30 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 6H), 0.68-0.95 (m, 4H)。 製備 2824-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
在25℃下，向2-氯-4-碘嘧啶(142 mg，1.87 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加NaH (99.8 mg，2.50 mmol，60%純度)並且將混合物攪拌30 min，然後添加2-甲氧基乙-1-醇(300 mg，1.25 mmol)並且將混合物在70℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(33% EtOAc/PE)來純化以得到呈黃色油之4-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(150 mg，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.50-4.52 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.42 (s, 3H)。 製備 2832-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
向2,4-二氯嘧啶(1 g，6.71 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加2-甲氧基乙-1-醇(511 mg，6.71 mmol)及Cs 2CO 3(4.4 g，13.42 mmol)並且將混合物在100℃下攪拌4 h。混合物用H 2O (20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併有機物用鹽水(20 mL x 2)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(EtOAc)來純化以得到呈黃色固體之2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(700 mg，55%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.30 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.52-4.56 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.43 (s, 3H)。 製備 2846-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-醇
向5-甲氧基-3-側氧基戊酸甲酯(1 g，6.24 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加乙酸甲脒(650 mg，6.24 mmol)及NaOMe(674.6 mg，12.49 mmol)並且將混合物在70℃下攪拌2 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法E，梯度0-30%)純化以得到呈黃色油之6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-醇(135 mg，14.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 8.38 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.87-5.98 (m, 1H), 3.73 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H)。 製備 2854-氯-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶
向6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-醇(製備284，100 mg，0.649 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加POCl 3(1.0 mL 10.73 mmol)並且將混合物在40℃下攪拌18 h。蒸發混合物，將殘餘物用水(10 mL)稀釋及用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到殘餘物，其經矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/0至1/1)純化以得到呈黃色油之4-氯-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶(40 mg，35.7%產率)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δppm 9.08 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 2H)。 製備 2862-氯-5-(二氟甲氧基甲基)吡嗪
將(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(500 mg，3.46 mmol)及CuI (329.36 mg，1.73 mmol)溶解於MeCN (5 mL)中並且將反應混合物加熱至45℃。在30分鐘內，逐滴添加2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸(924 mg，5.19 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液。將反應攪拌3 h，冷卻至rt並且用EtOAc稀釋。將有機層用飽和NaHCO 3溶液洗滌並且經由Na 2SO 4乾燥。粗產物藉由矽膠管柱層析純化，用(0-100%庚烷-EtOAc)溶離以便獲得2-氯-5-(二氟甲氧基甲基)吡嗪(120 mg，14.3%產率)。 製備 2871-((2,6-二溴吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
向2,6-二溴吡啶-3-醇(10 g，39.54 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液添加K 2CO 3(16.40 g，118.6 mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(5.70 g，79.1 mmol)。將混合物在100℃下，在N 2下攪拌24 h。將混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL x 3)萃取，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=100/1至3/1)純化以得到呈棕色油之1-((2,6-二溴吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(8 g，56.0%產率)。1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.39 (s, 6H)。 製備 2886-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶
在0℃下，向1-((2,6-二溴吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(製備287，8 g，22.15 mmol)於DMF (120 mL)中之溶液添加NaH (1.33 g，33.23 mmol，60%純度)。將混合物在90℃下，在N 2下攪拌3 h。反應混合物用H 2O (20 mL)淬滅並用EtOAc (100 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=100/1至5/1)純化以得到呈白色固體之6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(4.2 g，69.9%產率)。1H NMR: (400MHz, CDCl 3) δ ppm 6.99-7.03 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.36 (s, 6H)。 製備 2893-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑
向3-溴-1H-吡唑(300 mg，1.96 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液添加1-溴-2-乙氧基乙烷(288.2 mg，1.96 mmol)、Cs 2CO 3(638.8 mg，1.96 mmol)及KI (65.1 mg，0.39 mmol)並且將所得混合物在90℃下攪拌8 h。混合物在真空中濃縮並且粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=0/1至3/1)純化以得到呈白色油之3-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑(230 mg，53.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 1.15 (t, J=6.8 Hz, 3H)。 製備 2904-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑及4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑 及
向4-溴-2H-1,2,3-三唑(1.0 g，6.76 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.03 g，7.43 mmol)及Cs 2CO 3(4.4 g，13.5 mmol)並且將所得混合物在80℃下攪拌2 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (30 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(30 mL x 2)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且蒸發至乾以便提供呈黃色油之4-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑及4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑之混合物(1.2 g，86%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.70 (s, 0.3H), 7.56 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.53 (t, J=4.8 Hz, 0.7H), 3.87 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J=4.8 Hz, 0.7H), 3.36 (s, 1H), 3.35 (s, 3H)。 製備 2913-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑
遵循製備290中描述之程序，自 3-溴-1H-1,2,4-三唑及1-溴-2-甲氧基乙烷(469.7 mg，3.38 mmol)，獲得呈黃色固體之3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑，500 mg，71.8%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 8.02 (s, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。 製備 2922-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇
在0℃下，在N 2下，向1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙-1-酮(1 g，4.93 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加MeMgBr (3 M，2.46 mL，7.39 mmol)。將混合物在20℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=100/1至10/7)純化以得到呈淡黃色液體之2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(1 g，92.7%產率)。LCMS m/z = 219.1 [M+H] + 製備 2932-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑
在0℃下，向2-溴-5-(羥甲基)噻唑(1.0 g，5.15 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加NaH (309.2 mg，7.73 mmol，60%純度)並且將混合物在25℃下攪拌1 h。添加MeI (877.8 mg，6.18 mmol)並且將反應在25℃下攪拌16 h。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(30 mL x 3)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=1/0至5/1)純化以得到呈淡黃色油之2-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑(200.0 mg，18.65%產率)。LCMS m/z = 207.9 [M+H] + 製備 294 至 300
遵循與製備293中所描述類似之程序，下表中之化合物自合適醇及MeI製備。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
294 5-溴-2-(甲氧基甲基)噻唑 SM：5-溴-2-(羥甲基)噻唑 黃色油，236 mg，73.2%。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.29 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.53 (s, 3H)。
295 2-溴-4-(甲氧基甲基)噻唑 SM：2-溴-4-(羥甲基)噻唑 黃色油，149 mg，46.3%。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.18 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)。
296 2-溴-5-(2-甲氧基乙基)噻唑 SM：2-(2-溴噻唑-5-基)乙-1-醇(40 mg，25%)，呈黃色油。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.01-3.05 (m, 2H)。
297 3-碘-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑 SM：1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(實例82，步驟2，US11590111B2) (280.6 mg，84.4%產率)，呈黃色油。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。
298 3-溴-5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑 SM：2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(製備292) 淡黃色油(150 mg，50%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.10 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。
299 3-溴-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑 SM：(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇 白色固體(345 mg，92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.37 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。
300 2-氯-6-(2-甲氧基乙基)吡嗪 SM: 2-(6-氯吡唑-2-基)乙醇 (100 mg，30.6%產率)。LCMS m/z = 173.0 [M+H] +
製備 3015-溴-N,N-二甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
向2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(500 mg，2.05 mmol)及N-甲基甲胺鹽酸鹽(200.6 mg，2.46 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加TEA (414.9 mg，4.10 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。將混合物濃縮並且藉由矽膠層析(PE/EtOAc=100/1至3/1)來純化以得到呈白色固體之5-溴-N,N-二甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(360 mg，76.0%產率)。LCMS m/z = 208.0 [M+H] + 製備 3024-溴-N,N-二甲基噻唑-2-胺
向 2,4-二溴噻唑(500 mg，2.06 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液添加二甲胺(928.0 mg，20.58 mmol)及DBU (940.1 mg，6.17 mmol)並且將反應混合物在20℃下攪拌16 h。混合物在真空中濃縮並且粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=0/1至1/1)純化以得到呈白色固體之4-溴-N,N-二甲基噻唑-2-胺(300 mg，70.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.35 (s, 1H), 3.10 (s, 6H)。 製備 3032-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
部分A：在0℃下，向2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(製備292，650 mg，2.97 mmol)於MeCN (6 mL)中之溶液添加硫酸(1.5 mL)，並且將混合物在25℃下攪拌15 h。處理之後，獲得呈黃色固體之N-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)乙醯胺(610 mg，71%)
部分B：將N-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)乙醯胺(500 mg，1.92 mmol)於HCl (4.8 mL)、H 2O (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌12 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法X，梯度0-25%)純化以得到呈黃色油之2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-胺(205 mg，44%)。LCMS m/z = 220.1 [M+H] +。
部分C：將2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-胺(170 mg，0.78 mmol)及(CH 2O)n (3.74 g，3.12 mmol，4.25 mL)於MeOH (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h，然後添加NaBH 3CN (196 mg，3.12 mmol)及ZnCl 2(106 mg，0.78 mmol)並且將反應在25℃下攪拌12 h。將反應混合物蒸發至乾並且藉由矽膠層析(1-25% EtOAc/PE)來純化以得到呈黃色油之2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基丙烷-2-胺(110 mg，57%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.19 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.30 (s, 6H)。 製備 3043-溴-1-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡唑
向3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(300 mg，1.59 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液添加吡咯啶(339 mg，4.76 mmol)及NaBH 3CN (499 mg，7.94 mmol)並且將所得混合物在70℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法R，梯度26-56%)純化以得到呈黃色油之3-溴-1-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡唑(266 mg，69%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.13 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.47-2.49 (s, 4H), 1.76-1.80 (s, 4H)。 製備 305 至 308
使用與製備304所描述類似的方法，標題化合物自合適醛及胺製備。
製備 名稱/結構/SM/資料
305    1-((3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-甲基哌嗪 SM：3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.14 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.30-2.56 (m, 8H), 2.28 (s, 3H)。
306 2-溴-4-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶 SM：2-溴異菸鹼醛 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.82 (s, 4H)。
307 4-((2-溴吡啶-4-基)甲基)嗎啉 SM：2-溴異菸鹼醛 LCMS m/z = 257.1 [M+H] +。
308 1-(5-氯吡唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺 SM：5-氯吡嗪-2-甲醛 LCMS m/z = 172.2 [M+H] +。
製備 3092-溴-5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑
部分A：將3-甲氧基丙腈(1 g，11.7 mmol)及肼甲硫醯胺(1.29 g，14.1 mmol)於TFA (10 mL)中之溶液在65℃下攪拌5 h。將混合物濃縮並且藉由矽膠層析(1-50% EtOAc/PE)來純化以得到呈黃色油之5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(580 mg，28%)。
部分B：在0℃下，將亞硝酸異戊酯(883 mg，7.54 mmol)及TMSBr (865 mg，5.65 mmol)添加至5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(300 mg，1.88 mmol)於CH 2Br 2(2 mL)中之溶液並且將反應在0℃下攪拌30 min並且在25℃下攪拌2 h。將混合物濃縮並且藉由矽膠層析(1-25% EtOAc/PE)來純化以得到呈黃色油之2-溴-5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑(290 mg，62%)。LCMS m/z = 222.9 [M+H] +。 製備 3102-溴-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑
使用用於製備製備309，部分B類似的方法，標題化合物自5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺製備。LCMS m/z = 208.9 [M+H] +。 製備 3113-溴-N,N-二甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺
將二甲胺(186.5 mg，1.65 mmol)及DIPEA (583 mg，4.51 mmol)添加至3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(300 mg，1.50 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液並且將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱(0-20% EtOAc/PE)純化以得到呈無色液體之3-溴-N,N-二甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(262 mg，84%)。LCMS m/z = 210.0 [M+H] +。 製備 3125-溴-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑
部分A：在0℃下，在劇烈攪拌下，在30 min內，向2-甲氧基乙脒鹽酸鹽(500 mg，4.01 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液同時逐滴添加Br 2(641.4 mg，4.01 mmol)及NaOMe (217 mg，4.01 mmol)，根據顏色保持輕微溴過量。在0-10℃下，在10 min內，向所得幾乎無色懸浮液逐滴添加硫氰化鉀(390 mg，4.01 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液。將所得混合物在0-10℃下攪拌2 h。固體藉由過濾來收集且用MeOH洗滌以便提供棕色固體，其藉由矽膠層析(DCM/MeOH=10/1)來純化以得到3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(280 mg，48%)。
部分B：向3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(250mg，1.72 mmol)於CH 2Br 2(5 mL)中之溶液添加TMSBr (1.05 g，6.89 mmol)及亞硝酸三級丁酯(533 mg，5.17 mmol)並且將混合物在0℃下，在N 2下攪拌3 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(EtOAc)來純化以得到呈黃色固體之5-溴-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑(50 mg，14%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.71 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)。 製備 3134-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑
向2,4-二溴噻唑(1 g，4.12 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液添加1-甲基哌嗪(2.5 g，24.7 mmol)及TEA (2.5 g，24.70 mmol)並且將反應混合物在90℃下攪拌12 h。混合物在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱層析(10-20% MeOH/DCM)純化以得到呈黃色油之4-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑(1.0 g，93%)。LCMS m/z = 262.0 [M+H] +。 製備 3144-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基噻唑-2-胺
使用與製備313所描述類似的方法，自2,4-二溴噻唑及2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，製備呈黃色油之標題化合物(1.01 g，93%)。LCMS m/z = 252.9 [M+H] +。 製備 3155-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
向2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(400 mg，1.64 mmol)及2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(146 mg，1.64 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液添加K 2CO 3(680 mg，4.92 mmol)並且將混合物在80℃下攪拌4 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(1-25% EtOAc/PE)來純化以得到呈黃色油之5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(280 mg，61%)。LCMS m/z = 252.0 [M+H] +。 製備 3162-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑
使用與5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(製備315)所描述類似的方法，標題化合物自2,5-二溴-1,3,4-噻二唑及1-甲基哌嗪製備。LCMS m/z = 265.0 [M+H] +。 製備 3171-(2-溴噻唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺
向2-溴噻唑-5-甲醛(200 mg，1.04 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加Me 2NH.HCl (169.9 mg，2.08 mmol)並且將溶液在25℃下攪拌1 h，然後添加NaBH(OAc) 3(441.5 mg，2.08 mmol)並且繼續在25℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18 150 x 30 mm, 5 mm; 25-55% MeCN/H 2O (NH 4OH + NH 4HCO 3))純化以得到呈黃色固體之1-(2-溴噻唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺(66.0 mg，粗物質)。LCMS m/z = 222.9 [M+H] +。 製備 318 至 325
使用與1-(2-溴噻唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺(製備317)所描述類似的方法，標題化合物自合適醛及胺製備。
製備 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
318 2-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑 SM：2-溴噻唑-5-甲醛；1-甲基哌嗪 LCMS m/z = 276.1 [M+H] +。
319 1-(2-溴噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺 SM：2-溴噻唑-4-甲醛，Me 2NH.HCl 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.69 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.72 (s, 6H)。
320 2-溴-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑 SM：2-溴噻唑-4-甲醛；1-甲基哌嗪 LCMS m/z = 276.0 [M+H] +。
321 1-(4-溴噻唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺 SM：4-溴噻唑-2-甲醛；Me 2NH.HCl LCMS m/z = 222.9 [M+H] +。
322 4-溴-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑 SM：4-溴噻唑-2-甲醛；1-甲基哌嗪 LCMS m/z = 221.0 [M+H] +。
323 2-氯-5-(吡咯啶-1-基甲基)吡嗪 SM：5-氯吡嗪-2-甲醛；吡咯啶 LCMS m/z = 198.1 [M+H] +。
324 2-氯-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡嗪 SM：5-氯吡嗪-2-甲醛；1-甲基哌嗪 LCMS m/z = 227.1 [M+H] +。
325 4-((5-氯吡唑-2-基)甲基)嗎啉 SM：5-氯吡嗪-2-甲醛；嗎啉 LCMS m/z = 214.1 [M+H] +。
製備 3262-(氮雜環丁烷-1-基)-4-溴噻唑
向氮雜環丁烷(1 g，4.12 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加2,4-二溴噻唑(1.41 g，24.70 mmol，1.66 mL)及TEA (2.50 g，24.7 mmol)並且將混合物在80℃下攪拌12 h。混合物用H 2O (20 ml)稀釋，用EtOAc (20 ml x 3)萃取，乾燥(Na 2SO 4)並且在減壓下蒸發至乾。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1-20% EtOAc/PE)純化以得到呈白色固體之2-(氮雜環丁烷-1-基)-4-溴噻唑(469 mg，52%)。LCMS m/z = 221.0 [M+H] +。 製備 3276-(4-溴噻唑-2-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
使用與製備326所描述類似的方法，自2,4-二溴噻唑及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，製備標題化合物。LCMS m/z = 262.0 [M+H] +。 製備 3284-(2-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)嗎啉
向4-溴-2H-1,2,3-三唑(300 mg，2.03 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加4-(2-溴乙基)嗎啉(393.5 mg，2.03 mmol)、Cs 2CO 3(1.3 g，4.06 mmol)並且將反應在90℃下攪拌3 h。將混合物濃縮並且添加H 2O (20 mL)並且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(15-33% EtOAc/PE)純化以得到呈黃色油之4-(2-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)嗎啉(400 mg，75%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.53 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 2.99(s, 2H), 2.51 (br s, 4H)。 製備 3291-(2-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)-4-甲基哌嗪
使用與製備328所描述類似的方法，自4-溴-2H-1,2,3-三唑製備1-(2-(4-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基)-4-甲基哌嗪。LCMS m/z = 274.0 [M+H] +。 製備 3306-溴-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑
部分A：向2,4,5-三溴-1H-咪唑(1.0 g，3.28 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(942 mg，3.94 mmol)及Cs 2CO 3(3.2 g，9.84 mmol)並且將所得混合物在70℃下攪拌16 h。混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(5-20%EtOAc/PE)來純化以得到呈黃色油之2,4,5-三溴-1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑(1.3 g，86%)。
部分B：向2,4,5-三溴-1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑(1.3 g，2.81 mmol)於二噁烷(8.0 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(4 M，8.0 mL)並且將所得混合物在25℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物以得到呈白色固體之2-(2,4,5-三溴-1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(1.0 g，粗物質)。
部分C：在0℃下，向2-(2,4,5-三溴-1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(1.0 g，2.87 mmol)於DMF (8.0 mL)中之溶液添加NaH (229 mg，5.73 mmol，60%純度)並且將反應在0℃下攪拌2 h。反應用NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅，用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且濃縮以得到呈黃色油之5,6-二溴-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑(580 mg，75%)，呈黃色油。
部分D：在-70℃下，在N 2下，向5,6-二溴-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑(580 mg，2.16 mmol)於THF (8.0 mL)中之溶液緩慢添加n-BuLi (2.5 M，2.16 mmol，0.86 mL)並且將所得混合物在-70℃下，在N 2下攪拌1 h。反應用NH 4Cl (飽和，20 mL)淬滅，用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將合併有機物乾燥(Na 2SO 4)，濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(5-25% EtOAc/PE)來純化以得到呈白色固體之6-溴-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑(190 mg，46%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.60 (s, 1H), 5.00 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.15 (d, J=8.0 Hz, 2H)。 製備 3312-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪
向2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(230 mg，1.14 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加NaBH 3CN (357.7 mg，5.69 mmol)、(CH 2O)n (2.73 g，2.28 mmol)並且將混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法R，梯度12-42%)純化以得到呈白色固體之2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(135 mg，54.9%產率)。LCMS m/z = 218.0 [M+H] + 製備 3322-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪
遵循製備331中描述之程序，自2-溴-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪及(CH2O)n，獲得呈白色固體之2-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪，120 mg，46.8%。LCMS m/z = 218.0 [M+H] + 製備 3332-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-溴-1H-吡唑-5-胺(900 mg，5.56 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加1,3-二溴丙烷(1.4 g，6.67 mmol)及DIPEA (2.2 g，16.67 mmol)。在密封管中，將所得溶液在120℃下加熱12 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法B，15-35%)純化以得到呈白色固體之2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶(328 mg，29.2%產率)。LCMS m/z = 202.0 [M+H] + 製備 3342-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶
遵循製備293中描述之程序，自2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶(製備333)，獲得呈黃色油之2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶，100 mg，46.8%。LCMS m/z = 218.0 [M+H] + 製備 3352-溴-5-(甲基-d3)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪
將含有無水2-MeTHF (4 mL)中之2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸酯(317 mg，1.00 mmol)的小瓶在冰水浴中冷卻，然後在N 2下，在＜5℃下添加DIPEA (0.9 mL，5.2 mmol)及NaOtBu (299 mg，3.1 mmol)。20分鐘之後，添加CD 3I (0.2 mL，3.2 mmol)並且將反應在＜5℃下保持1.5 h。反應藉由緩慢添加固體NaHCO 3來淬滅，將混合物在23℃下攪拌1 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物負載至矽膠管柱上並且用(庚烷中之50-100% 3:1 EtOAc:EtOH)純化以便提供2-溴-5-(甲基-d3)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(110 mg，粗物質)。LCMS m/z = 219.0 [M+ H] +。 製備 3362-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽
向含有DCM (11 mL)中之2-碘-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羧酸三級丁酯(938 mg，2.69 mmol)的燒瓶添加二噁烷中之HCl (4M溶液)(2 mL，8.00 mmol)。HCl添加完成後，將反應在23℃下攪拌72 h。添加DCM (11 mL)，然後添加二噁烷中之HCl (4 mL，16.00 mmol)並且將混合物攪拌45 h，然後 真空濃縮。粗產物用EtOAc稀釋，然後超音波處理5分鐘。將異質混合物過濾以便提供呈淡黃色白色固體之2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(HCl鹽)(703 mg，粗物質)。LCMS m/z = 249.9 [M+ H] +。 製備 3371-(2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙-1-酮
向含有DCM (5 mL)中之2-碘-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽(製備336，290 mg，1.02 mmol)的小瓶添加DIPEA (1.1 mL，6.32 mmol)並且將溶液攪拌15分鐘。在23℃下逐滴添加乙酸酐(0.2 mL，2.12 mmol)並且將反應在此溫度下攪拌3 h。反應用DCM稀釋，然後用飽和NaHCO 3水溶液洗滌並且將層分離。用DCM (3x)萃取水層並且合併有機萃取物經由MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發以得到1-(2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙-1-酮(287 mg，97%產率)。LCMS m/z = 291.9 [M+ H] +。 製備 3383-溴-1-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
將含有無水THF (10 mL)中之N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(488 mg，3.03 mmol)及PPh 3(812 mg，3.1 mmol)的小瓶脫氣，然後用N 2回填並且在冰水浴中冷卻。在＜5℃下，逐滴添加DEAD (2.1 mL，5.33 mmol，40%純度)，允許溶液加溫至rt，然後逐份添加3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(507 mg，2.5 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌19 h，然後用庚烷稀釋，將混合物攪拌1 h並且過濾。使濾液在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用(庚烷中之5至55% EtOAc)溶離以得到3-溴-1-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(537 mg，粗物質)。LCMS m/z = 347.9 [M+H] +。 製備 3391-(2-胺基乙基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸
在0℃下，向5-溴-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3 g，14.63 mmol)於無水DMF (50 mL)中之溶液添加NaH (1.17 g，29.27 mmol，60%純度)並且將混合物在0℃下攪拌15 min。添加2,2-二側氧基氧雜噻唑啶-3-羧酸三級丁酯(3.92 g，17.56 mmol)並且將反應在rt下攪拌1 h。將混合物冷卻至0℃，用水緩慢淬滅，然後用EtOAc (3 x )萃取。將水層 真空濃縮，殘餘物溶解於MeOH中，藉助於MeOH來過濾並且真空濃縮以得到2-(2-胺基乙基)-5-溴-吡唑-3-羧酸。LCMS m/z = 234.0 [M+H] + 製備 3403-溴-1-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸
將NaOH (512.7 mg，12.82 mmol)及Boc酐(4.20 g，19.23 mmol)添加至2-(2-胺基乙基)-5-溴-吡唑-3-羧酸(製備339，3 g，12.82 mmol)於水(25 mL)及二噁烷(25 mL)中之溶液並且將所得混合物在rt下攪拌17 h。將反應 真空濃縮，酸化至pH=3並且用EtOAc (3x)萃取。合併有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾並且 真空濃縮以得到呈白色固體之3-溴-1-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(2.71 g，63.3%產率)。LCMS m/z = 334.0 [M+H] + 製備 341(2-(3-溴-5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
向無水DMF (15 mL)中之粗3-溴-1-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(製備340，2.7 g，8.08 mmol)添加TEA (2.45 g，24.24 mmol)、N-甲氧基甲胺HCl (788.1 mg，8.08 mmol)及HATU (3.07 g，8.08 mmol)。將所得懸浮液在rt下攪拌3h。將反應用水淬滅且用EtOAc (3 x )萃取並且合併有機萃取物用鹽水(3 x )洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中之0-100% EtOAc)純化以得到(2-(3-溴-5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 (2.18 g，71.5%產率)，其以白色固體形式獲得。LCMS m/z = 399.2 [M+Na]+ 製備 342(2-(5-乙醯基-3-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
在N 2下，在0℃下，向(2-(3-溴-5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(製備341，2.15 g，5.70 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液逐滴添加MeMgBr (3 M，7.60 mL)於2-THF中之溶液。將所得溶液在rt下攪拌隔夜。將混合物冷卻至0℃並且用NH 4Cl溶液淬滅且用EtOAc (2x)萃取。合併有機萃取物用鹽水洗滌，經由MgSO 4乾燥並且過濾。將濾液 真空濃縮並且殘餘物經由矽膠管柱層析(PE/EtOAc 0-60%)純化以得到呈白色固體之(2-(5-乙醯基-3-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.35 g，71.3%產率)。LCMS m/z = 332.1 [M+H]+ 製備 3431-(2-胺基乙基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
向含有DCM (8 mL)中之3-溴-1-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(製備342，537 mg，1.54 mmol)的小瓶添加TFA (1 mL，13 mmol)並且將反應在23℃下攪拌3.5 h。將混合物用DCM稀釋，然後藉由添加1.5 M K 2CO 3水溶液來中和。將各相分離，有機物經由MgSO 4乾燥，過濾且將濾液在減壓下蒸發以得到呈白色固體之1-(2-胺基乙基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(414 mg，粗物質)。LCMS m/z = 248.0 [M+ H] +。 製備 3442-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
在N 2下，向含有無水2-MeTHF (12 mL)中之1-(2-胺基乙基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(製備343，382 mg，1.54 mmol)的小瓶添加NaOtBu (303 mg，3.16 mmol)並且將均勻反應加熱至45℃並且攪拌19 h。將混合物冷卻至23℃，然後用水及EtOAc稀釋。混合物藉由逐滴添加2 N HCl水溶液來中和，將層分離並且水層用EtOAc (3x)萃取。合併有機萃取物經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發以便提供2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(349 mg，粗物質)。LCMS m/z = 215.9 [M+H] +。 製備 3452-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪
向(2-(5-乙醯基-3-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(製備342，1.35 g，4.06 mmol)添加MeOH (1 mL)，隨後添加二噁烷中之HCl (4 M，36.58 mmol，9.14 mL)溶液並且將所得混合物在rt下攪拌1 h。將溶劑 真空移除。向固體殘餘物添加TEA (4.11 g，40.64 mmol)，隨後添加THF中之NaBH 3CN (1 M，16.26 mmol，16.26 mL)溶液並且將所得漿料在rt下攪拌隔夜。將反應混合物 真空濃縮並且藉由矽膠層析(DCM/MeOH 0-5%)純化以便獲得呈無色油之2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(870 mg，粗物質)。LCMS m/z = 216.0 [M+H]+ 製備 3462-溴-4,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪
向2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(製備345，400 mg，1.58 mmol)添加甲醛(7.70 g，2.38 mmol，37%純度)之水溶液，隨後添加THF中之NaBH 3CN (1 M，4.75 mmol，4.75 mL)。所得混合物在25℃下攪拌16 h，然後 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(DCM中之0-10% MeOH)純化以得到呈白色固體之2-溴-4,5-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪(316 mg，86.7%產率)。LCMS m/z = 230.1 [M+H]+ 製備 3472-溴-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪
將2-溴-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(商用，2.50 g，10.87 mmol)於BH 3-THF (1 M，108.7 mmol，108.7 mL)中之懸浮液在80℃下，在N 2下攪拌16 h。添加MeOH (20 mL)並且將混合物在80℃下攪拌1 h。將混合物在真空中濃縮以得到呈黃色膠之2-溴-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪，LCMS m/z = 216.0 [M+H] + 製備 3482-溴-5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪
遵循與製備346所描述類似的方法，自2-溴-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(製備347)及甲醛，獲得呈白色固體之2-溴-5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪，410 mg，19%。LCMS m/z = 230.1 [M+H] + 製備 349N-((3-溴-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-氯-2-氟-N-甲基乙-1-胺
在N 2下，向含有無水DMF (5 mL)中之2-氯-2-氟-N-甲基-乙胺鹽酸鹽(165 mg，1.11 mmol)及3-溴-5-(氯甲基)-1H-吡唑鹽酸鹽(207 mg，0.894 mmol)的燒瓶添加DIPEA (1.1 mL，6.32 mmol)並且將反應在23℃下攪拌0.5 h，然後在40℃下攪拌14 h。將混合物冷卻至23℃，添加K 2CO 3(333 mg，2.4 mmol)並且將混合物加熱至65℃持續6天。將混合物冷卻至23℃，然後用EtOAc稀釋。經由注射器過濾器過濾之後，濾液在減壓下蒸發以得到N-((3-溴-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-氯-2-氟-N-甲基乙-1-胺(242 mg，粗物質)。 製備 3502-溴-7-氟-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪
向含有無水DMF (2 mL)中之N-((3-溴-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-氯-2-氟-N-甲基乙-1-胺(製備349，242 mg，0.894 mmol)的小瓶添加Cs 2CO 3(1.2 g，3.7 mmol)並且將反應混合物在45℃下攪拌3 h。混合物用EtOAc稀釋，然後經由注射器過濾器過濾。濾液在減壓下蒸發以得到2-溴-7-氟-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(209 mg，粗物質)。LCMS m/z = 233.9 [M+H] +。 製備 3512-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
部分A：在0℃下，將LiBH 4(333 mg，15.3 mmol)添加至EtOH (10 mL)中之2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(760 mg，3.82 mmol)並且將溫度緩慢升高至50℃並且攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾並且在冰冷卻下，使用HCl水溶液將殘餘物調整至pH 2-3並且用EtOAc洗滌。使用 Na 2CO 3，將水溶液調整至pH 9-10並且萃取至DCM (30 mL x 3)中，用鹽水(3x 30 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO4)並且蒸發至乾以得到呈白色固體之2-溴-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(450 mg，粗物質)。
部分B：將多聚甲醛(13.3 g，11.1 mmol)添加至2-溴-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(450 mg，2.22 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之溶液，隨後添加NaBH 3CN (696 mg，11.1 mmol)並且將反應在25℃下攪拌2 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法Z，梯度0-10%)純化以便提供呈白色固體之2-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(210 mg，44%)。LCMS m/z = 218.0 [M+H] +。 製備 352(3-溴-1-(2-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯
部分A：向3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(3.0 g，14.6 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(6.9 g，29.1 mmol)及Cs 2CO 3(9.5 g，29.1 mmol)並且所得混合物在20℃下攪拌3天。將混合物添加至水(60 mL)並且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(5-20% EtOAc/PE)來純化以得到呈無色油之3-溴-1-(2-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(1.7 g，32%)。
部分B：在0℃下，向3-溴-1-(2-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(1.6 g，4.39 mmol)於THF (20 mL)中之溶液緩慢添加LiBH 4(2 M，17.57 mmol，8.78 mL)並且將反應在25℃下攪拌1 h。混合物用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅，傾倒至H 2O (30 mL)中，用EtOAc (30 mL x 3)萃取並且用鹽水(30 mL x 2)洗滌。合併有機物經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(5-25% EtOAc/PE)來純化以得到呈白色固體之(3-溴-1-(2-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(1.1 g，74%)。
部分C：在0℃下，向(3-溴-1-(2-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(500 mg，1.49 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TsCl (340 mg，1.78 mmol)、DMAP (9.1 mg，0.074 mmol)及TEA (752 mg，7.43 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h，傾倒至水(30 mL)中且用DCM (20 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(20 mL x 2)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(5-20% EtOAc/PE)來純化以得到呈白色固體之(3-溴-1-(2-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯(300 mg，41%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), -0.08 (s, 6H)。 製備 3532-溴-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
部分A：向(3-溴-1-(2-(三級丁基二甲基矽烷基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯(製備352，300 mg，0.611 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(4 M，2.0 mL)並且將所得混合物在20℃下攪拌1 h。將反應在減壓下濃縮以得到呈無色油之(3-溴-1-(2-羥乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯(220.5 mg，粗物質)。
部分B：向(3-溴-1-(2-羥乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基4-甲苯磺酸酯(220.5 mg，0.59 mmol)於MeOH (3 mL)及EtOH (0.3 mL)中之溶液添加NaOMe (63.3 mg，1.17 mmol)並且將反應在60℃下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾，添加至水(20 mL)並且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(20 mL x 2)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以得到呈白色固體之2-溴-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(90 mg，粗物質)。LCMS m/z = 205.6 [M+H] +。 製備 3544-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
在0℃下，向4,6-二氯嘧啶(500 mg，3.36 mmol)及1-甲基哌嗪(302.6 mg，3.02 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液添加TEA (373.6 mg，3.69 mmol)。將混合物在20℃下攪拌5 h。反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋並且在減壓下濃縮以得到呈白色固體之4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(700 mg，粗物質)。LCMS m/z = 213.3 [M+H] + 製備 3552-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪
在0℃下，向2,6-二溴吡嗪(300 mg，1.26 mmol)及2-甲氧基乙醇(105.6 mg，1.39 mmol)於無水THF (12 mL)中之攪拌溶液添加NaH (30.26 mg，1.26 mmol)並且允許反應加溫至rt並且攪拌3 h。在0℃下，反應混合物用NH 4Cl淬滅且用EtOAc萃取。蒸發溶劑並且粗產物藉由矽膠管柱層析(0-100%庚烷-EtOAc)純化以便產生呈透明液體之2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪(268 mg，91.2%產率)； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.42 – 4.40 (m, 2H), 3.69 – 3.66 (m, 2H), 3.29 (s, 3H)。 製備 3562-溴-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡嗪
遵循製備355所描述之方法，自2,6-二溴吡嗪及氧雜環丁烷-3-醇，獲得呈白色固體之2-溴-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡嗪，217 mg，74.5%。 1H NMR (500 MHz, CD 2Cl 2) δ 8.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.60 (p, J= 5.6 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.71 – 4.66 (m, 2H)。 製備 3574-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
將NaH (525.6 mg，13.14 mmol，60%純度)溶解於THF (10 mL)中，將溶液在0℃下攪拌15分鐘，然後逐滴添加2-甲氧基乙醇(1.0 g，13.14 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。將混合物加溫至 25℃持續30分鐘，然後逐滴添加4,6-二氯嘧啶(3.1 g，21.03 mmol)於THF (10 mL)中之溶液並且將反應在25℃下攪拌2 h。混合物用H 2O (200 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL x 3)萃取，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(PE/EtOAc=100/1至3/1)純化以得到呈無色油之4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(1.8 g，72.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.54 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.52-4.55 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.40 (s, 3 H)。 製備 3586-氯-3-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4(3H)-酮
向6-氯嘧啶-4(3H)-酮(500 mg，3.83 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(585.6 mg，4.21 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加K 2CO 3(1.1 g，7.66 mmol)並且將反應混合物在50℃下攪拌16 h。混合物用H 2O (200 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL x 3)萃取，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備-TLC (PE/EtOAc=1/1)來純化以得到呈白色固體之6-氯-3-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4(3H)-酮(400.0 mg，55.4%產率)。LCMS m/z = 189.2 [M+H] + 製備 3596-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-胺
向2,6-二氯吡嗪(500 mg，3.36 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液添加2-甲氧基乙-1-胺(378.1 mg，5.03 mmol)及Cs 2CO 3(3.3 g，10.07 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h。混合物用H 2O (20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併有機相用鹽水(20 mL x 2)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。使濾液在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=1/1)來純化以得到呈黃色油之6-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-胺(150 mg，23.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 3.54-3.60 (m, 4H), 3.39 (s, 3H)。 製備 3606-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡嗪-2-胺
遵循製備359中描述之程序，自2,6-二氯吡嗪及2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，獲得呈黃色油之6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡嗪-2-胺，400 mg，59.1%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.72 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。 製備 3611,3-二側氧異吲哚啉-2-基1,4-二噁烷-2-羧酸酯
將1,4-二噁烷-2-羧酸(500 mg，3.78 mmol)、2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(625 mg，3.83 mmol)、及DMAP (50 mg，0.409 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在rt下攪拌5分鐘，然後在5分鐘內逐滴添加N,N′-二異丙基碳二亞胺(500 mg，3.96 mmol)並且將反應在rt下攪拌2 h。將反應經由0.2 um注射器過濾器過濾並且直接經由矽膠層析(庚烷至EtOAc)純化以得到呈白色固體之(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)1,4-二噁烷-2-羧酸酯(900 mg，72.1%產率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 8.05 - 7.94 (m, 4H), 4.98 (br d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.97 (br d, J= 3.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.71 (br d, J= 4.9 Hz, 3H)。 製備 3622-氯-5-(1,4-二噁烷-2-基)吡嗪
將2-溴-5-氯-吡嗪(251.3 mg，1.30 mmol)、(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)、1,3-二側氧異吲哚啉-2-基1,4-二噁烷-2-羧酸酯(製備361，300 mg，0.909 mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(30 mg，0.192 mmol)、AgNO 2(80 mg，0.471 mmol)及NiCl 2-dme (40 mg，0.182 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物在IKA Electrasyn上，在12mA下，以4電子當量進行電解。將反應用EtOAc (15 mL)稀釋，經由0.2 um注射器過濾器過濾，並且濃縮至乾。粗物質經由矽膠層析(庚烷至EtOAc)純化以得到呈白色固體之2-氯-5-(1,4-二噁烷-2-基)吡嗪(80 mg，19.3%產率)。LCMS m/z = 201.0 [M+H] +。 製備 3633-甲基-6-(三丁基錫烷基)嘧啶-4(3H)-酮
在25℃下，向6-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1.0 g，6.92 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液添加Pd 2(dba) 3(633.5 mg，0.691 mmol)及PCy 3(485.0 mg，1.73 mmol)。緩慢添加(Bu 3Sn) 2(8.0 g，13.74 mmol)並且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌16 h。允許混合物冷卻至rt，然後傾倒至KF之水溶液中。水性混合物用EtOAc (100 mL x 2)萃取，將合併有機層濃縮並且粗物質藉由矽膠管柱(PE/EtOAc=1/0至1/1)純化以便提供呈黃色油之3-甲基-6-(三丁基錫烷基)嘧啶-4(3H)-酮(720 mg，26.1%產率)。LCMS m/z = 401.1 [M+H] + 製備 364(2-乙醯胺基-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53，1.0 g，3.03 mmol)及N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(377.7 mg，4.54 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加TEA (459.7 mg，4.54 mmol)、CuI (57.7 mg，0.303 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(106.3 mg，0.151 mmol)並且將反應混合物在90℃下，在N 2下攪拌12 h。混合物用H 2O (30 mL)處理並且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(30 mL x 2)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。使濾液在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至0/1)來純化以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(590.6 mg，58.7%產率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.93 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。 製備 365(2-乙醯胺基-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備364中描述之程序，自(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53)及3-甲氧基丙-1-炔，獲得呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，605 mg，62.6%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.94 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。 製備 366(2-乙醯胺基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備364，570.6 mg，1.72 mmol)於THF (8 mL)中之溶液添加Pd/C (182.7 mg，0.172 mmol，10%純度)。將所得混合物在20℃下，在H 2(15 psi)下攪拌2 h。將反應過濾，濾液在減壓下濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)來純化以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(547.2 mg，94.8%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 2.57-2.60 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.13-2.16 (m, 3H), 2.10-2.12 (m, 2H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。 製備 367(2-乙醯胺基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循與製備366中所描述類似之程序，自(2-乙醯胺基-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備365)，獲得呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯，532 mg，90.4%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.54 (s, 9H)。 製備 368(2-乙醯胺基-5-環丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
將含有甲苯(4.5 mL)及水(0.45 mL)中之N-(2-乙醯胺基-5-溴-4-吡啶基)胺基甲酸三級丁酯(329 mg，0.998 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(299 mg，2.02 mmol)、cataCXium A (74 mg，0.205 mmol)、KOAc (24 mg，0.108 mmol)及Cs 2CO 3(1.03 g，3.16 mmol)的小瓶脫氣，然後用N 2回填，然後在90℃處加熱17 h。經冷卻之混合物經由Celite®過濾，用EtOAc洗滌。將濾液 真空濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱純化，用(庚烷中之20-85 % EtOAc)溶離以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-環丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(234 mg，81%產率)。LCMS m/z = 292.1 [M+H] +。 製備 369N-(4-胺基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)吡啶-2-基)乙醯胺
向(2-乙醯胺基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備366，527.2 mg，1.57 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(4 M，2 mL)並且將反應混合物在20℃下攪拌3 h。用NH 3 .H 2O，將混合物調整至pH 6，將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法D，0-20%)純化以得到呈白色固體之N-(4-胺基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)吡啶-2-基)乙醯胺(345.2 mg，80.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm: 13.00 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.03-3.08 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.51-2.52 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.87 (m, 2H)。 製備 370N-(4-胺基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
向(2-乙醯胺基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備367，521.7 mg，1.61 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(4 M，2 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌3 h。將反應濃縮以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(425.6 mg，粗物質)。LCMS m/z = 224.1 [M+H] +製備371 N-(4-胺基-5-環丙基吡啶-2-基)乙醯胺
向含有DCM (4 mL)中之(2-乙醯胺基-5-環丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備368，234 mg，0.804 mmol)的小瓶添加TFA (0.6 mL，7.8 mmol)並且將反應在23℃下攪拌19 h。混合物用DCM稀釋，然後藉由添加1.5 M K 2CO 3水溶液來中和。在23℃下攪拌15分鐘之後，分離有機層，然後經由無水MgSO 4乾燥。將混合物過濾並且濾液在減壓下蒸發以得到N-(4-胺基-5-環丙基吡啶-2-基)乙醯胺(131 mg，粗物質)。LCMS m/z = 192.1 [M+H] +。 製備 3724,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺
向4,6-二氯菸鹼酸(25.0 g，130 mmol)及N,O-二甲基羥胺(13.9 g，143.2 mmol)於THF (250 mL)中之溶液添加TEA (19.5 g，195.3 mmol)及EDCI (37.4 g，195.3 mmol)並且在25℃下攪拌反應混合物12 h。將混合物濃縮，用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=15/1至3/1)純化以得到呈黃色油之4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(5.4 g，17.6%產率)。LCMS m/z = 235.0 [M+H] 製備 373環丙基(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酮
在0℃下，在N 2下，向4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(製備372，1.0 g，4.25 mmol)於THF (30 mL)中之溶液逐滴添加環丙基溴化鎂(0.5 M，51.1 mL)。將混合物在25℃下，在N 2下攪拌1 h。在0℃下，將混合物用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=15/1至5/1)純化以得到呈黃色油之環丙基(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酮(590 mg，64.2%產率)。LCMS m/z = 216.1 [M+H] + 製備 3741-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙-1-酮
在0℃下，向4,6-二氯菸鹼酸(2.0 g，10.42 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加乙基溴化鎂(1 M，39.58 mL)。將混合物在25℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用NH 4Cl (飽和，50 mL)淬滅且用EtOAc (60 mL x 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=1/0至3/1)純化以得到呈淡黃色固體之1-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙-1-酮(458.3 mg，21.6%產率)。LCMS m/z = 204.0 [M+H] + 製備 3752,4-二氯-5-(環丙基二氟甲基)吡啶
將環丙基(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酮(製備373，2.8 g，12.87 mmol)於DAST (20.0 mL)中之溶液在80℃下攪拌32 h。混合物用H 2O (200 mL)稀釋，用DCM (50 mL x 3)萃取，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=100/1至20/1)純化以得到呈棕色油之2,4-二氯-5-(環丙基二氟甲基)吡啶(900 mg，29.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 1.71-1.83 (m, 1H), 0.81-0.85 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H)。 製備 3762,4-二氯-5-(1,1-二氟丙基)吡啶
向1-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙-1-酮(製備374，458.0 mg，2.24 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加DAST (3.7 g，22.7 mmol)並且將反應混合物在50℃下攪拌7 h。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE)純化以得到呈淡黃色油之2,4-二氯-5-(1,1-二氟丙基)吡啶(352.2 mg，69.4%產率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 2.27-2.37 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 製備 3772-氯-5-(環丙基二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺
向2,4-二氯-5-(環丙基二氟甲基)吡啶(製備375，600 mg，2.52 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液添加PMBNH 2(484.0 mg，3.53 mmol)及TEA (510.1 mg，5.04 mmol)並且將反應混合物在70℃下攪拌16 h。混合物藉由製備型HPLC (方法P，梯度45-75%)純化以得到呈淡黃色固體之2-氯-5-(環丙基二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺(232.8 mg，27.3%產率)。LCMS m/z = 339.1 [M+H] + 製備 3782-氯-5-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺
遵循與製備377中所描述類似之程序，自2,4-二氯-5-(1,1-二氟丙基)吡啶(製備376)，獲得呈白色固體之2-氯-5-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺，111.3 mg，38.5%。LCMS m/z = 327.1 [M+H] + 製備 379N-(5-(環丙基二氟甲基)-4-((4-甲氧基苄基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向2-氯-5-(環丙基二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺(製備377，50.0 mg，0.148 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加乙醯胺(43.6 mg，0.738 mmol)、BrettPhos Pd G3 (13.4 mg，14.8 umol)及Cs 2CO 3(120.2 mg，0.369 mmol)。將混合物在90℃下，在N 2下攪拌30 min。混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=1/0至1/2)純化以得到呈淡黃色固體之N-(5-(環丙基二氟甲基)-4-((4-甲氧基苄基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(50.0 mg，粗物質)。LCMS m/z = 362.0 [M+H] + 製備 380N-(5-(1,1-二氟丙基)-4-((4-甲氧基苄基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循製備379中描述之程序，自2-氯-5-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-4-胺(製備378)及乙醯胺，獲得N-(5-(1,1-二氟丙基)-4-((4-甲氧基苄基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺，120 mg，呈淡黃色固體。LCMS m/z = 350.1 [M+H] + 製備 381N-(4-胺基-5-(環丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(5-(環丙基二氟甲基)-4-((4-甲氧基苄基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備379，50.0 mg，0.138 mmol)於MeCN (3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液添加硝酸鈰銨(227.6 mg，0.415 mmol)並且將反應混合物在25℃下攪拌16 h。混合物藉由製備型HPLC (方法W，梯度：0-35%)純化以得到呈白色固體之N-(4-胺基-5-(環丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(20.6 mg，61.7%產率)。LCMS m/z = 242.1 [M+H] + 製備 382N-(4-胺基-5-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯
向N-(5-(1,1-二氟丙基)-4-((4-甲氧基苄基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備380，60.0 mg，0.172 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (3 mL)並且將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且藉由製備-TLC (PE/EtOAc=1/2)來純化以得到呈白色固體之N-(4-胺基-5-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯(32.5 mg，粗物質)。LCMS m/z = 230.2 [M+H] + 製備 3832-氯-5-(二甲基胺基)異菸鹼酸甲酯
向2-氯-5-氟異菸鹼酸甲酯(1 g，5.28 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液添加二甲胺鹽酸鹽(473 mg，5.80 mmol)及DIPEA (2.1 g，15.83 mmol)並且將混合物在25℃下攪拌16 h。反應用H 2O (20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併有機物用鹽水(20 mL x 2)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(33% EtOAc/PE)來純化以便提供呈黃色油之2-氯-5-(二甲基胺基)異菸鹼酸甲酯(960 mg，84%)。LCMS m/z = 214.9 [M+H] +。 製備 384 至 385
使用與製備383所描述類似的方法，自2-氯-5-氟異菸鹼酸甲酯及合適胺製備下表中之化合物。
製備 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
384 2-氯-5-(吡咯啶-1-基)異菸鹼酸甲酯 SM：吡咯啶 LCMS m/z = 287.0 [M+H] +。
385 2-氯-5-嗎啉基異菸鹼酸甲酯 SM：嗎啉 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84-3.85 (m, 4H), 3.09-3.10 (m, 4H).
製備 3862-氯-5-(二甲基胺基)異菸鹼酸
向2-氯-5-(二甲基胺基)異菸鹼酸甲酯(製備383，960 mg，4.47 mmol)於H 2O (4 mL)及THF (12 mL)中之溶液添加LiOH.H 2O (321 mg，13.42 mmol)並且將所得混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150 x 30 mm, 5 mm; 18-38% MeCN/H 2O (TFA))純化以得到呈白色固體之2-氯-5-(二甲基胺基)異菸鹼酸(300 mg，28%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 2.92(s, 6H)。 製備 387 至 388
使用與製備386所描述類似的方法，自對應酯製備標題化合物。
製備 名稱、結構、SM、資料
387 2-氯-5-(吡咯啶-1-基)異菸鹼酸 SM：2-氯-5-(吡咯啶-1-基)異菸鹼酸甲酯(製備384) LCMS m/z = 271.0 [M+H] +。
388 2-氯-5-嗎啉基異菸鹼酸 SM：2-氯-5-嗎啉基異菸鹼酸甲酯(製備385) 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.15-3.18 (m, 4H)。
製備 3892-溴-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸
向2-溴-5-氟異菸鹼酸甲酯(1.0 g，4.27 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加4-甲基-1H-吡唑(1.0 g，4.27 mmol)及Cs 2CO 3(4.2 g，12.82 mmol)並且將反應在80℃下攪拌16 h。混合物用H 2O (200 mL)稀釋且用10% HCl水溶液，將pH調整至pH ~2。混合物用EtOAc (100 mL x 3)萃取，乾燥(Na 2SO 4)並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (方法Y，梯度12-42%)純化以得到呈白色固體之2-溴-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸(220 mg，18%)。LCMS m/z = 282.0 [M+H] +。 製備 390 至 393
使用與製備389所描述類似的方法，自2-溴-5-氟異菸鹼酸甲酯及合適雜環製備標題化合物。
製備 名稱/結構/SM/資料
390    2-溴-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸 Het：4-甲氧基-1H-吡唑 LCMS m/z = 300.0 [M+H] +。
391 2-溴-5-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸 Het：1H-吡唑-4-腈 LCMS m/z = 294.9 [M+H] +。
392 2-溴-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)異菸鹼酸 Het：3-甲基-1H-1,2,4-三唑 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 8.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)
393 2-溴-5-(4-(2-羥乙基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸 Het：2-(1H-吡唑-4-基)乙-1-醇 LCMS m/z = 312.1 [M+H] +。
製備 3942-溴-5-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸
遵循與製備293中所描述類似之程序，自2-溴-5-(4-(2-羥乙基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸(製備393)及MeI，獲得呈白色固體之2-溴-5-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸，800 mg，96%。LCMS m/z = 326.1 [M+H] +。 製備 395(2-氯-5-(二甲基胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
將Et 3N (756 mg，7.48 mmol)及DPPA (2.1 g，7.48 mmol)添加至2-氯-5-(二甲基胺基)異菸鹼酸(製備386，750 mg，3.74 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之溶液並且在90℃下，在N 2下攪拌3 h。反應用H 2O (20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併有機物用鹽水(20 mL x 2)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且蒸發至乾。殘餘物藉由矽膠層析(100% EtOAc)來純化以得到呈黃色油之(2-氯-5-(二甲基胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1 g，98%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.69 (s, 6H), 1.55 (s, 9H)。 製備 396(2-乙醯胺基-5-(二甲基胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-氯-5-(二甲基胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備395，1 g，3.68 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加乙醯胺(1.5 g，25.8 mmol)、Cs 2CO 3(2.4 g，7.36 mmol)、Xantphos (852 mg，1.47 mmol)及Pd 2(dba) 3(337 mg，0.37 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌16 h。將反應混合物濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法T，梯度18-38%)純化以便提供呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-(二甲基胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，28%)。LCMS m/z = 295.2 [M+H] +。 製備 397N-(4-胺基-5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 .HCl
向(2-乙醯胺基-5-(二甲基胺基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備396，120 mg，0.41 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(4 M，0.4 mL)並且將混合物在25℃下攪拌3 h。將反應濃縮以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(110 mg)。LCMS m/z = 195.1 [M+H] +。 製備 398 至 405
遵循與製備397之合成所描述類似的3步驟合成，自合適羧酸製備以下化合物。
製備 名稱、結構、SM、資料
398 N-(4-胺基-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 .HCl SM：2-氯-5-(吡咯啶-1-基)異菸鹼酸(製備387) LCMS m/z = 221.2 [M+H] +。
399 N-(4-胺基-5-嗎啉基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 .HCl SM：2-氯-5-嗎啉基異菸鹼酸(製備388) LCMS m/z = 237.0 [M+H] +。
400 N-(4-胺基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 .HCl SM：2-溴-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸(製備389) LCMS m/z = 232.2 [M+H] +。
401 N-(4-胺基-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 .HCl SM：2-溴-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸(製備390)
402 N-(4-胺基-5-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 .HCl SM：2-溴-5-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸(製備391) 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 8.69 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.27 (s, 3H)。
403 N-(4-胺基-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 .HCl SM：2-溴-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)異菸鹼酸(製備392) LCMS m/z = 233.1 [M+H] +。
404 N-(4-胺基-5-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 .HCl SM：2-溴-5-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸(製備394) LCMS m/z = 276.0 [M+H] +。
405 N-(4-胺基-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 .HCl SM：2-溴-5-(4-(2-甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸 LCMS m/z = 262.1 [M+H] +。
製備 406(6'-乙醯胺基-5-氰基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53，1.0 g，3.03 mmol)於MeOH (25 mL)、甲苯(25 mL)及水(10 mL)中之溶液添加6-溴菸鹼腈(554.3 mg，3.03 mmol)、(BPin) 2(1.5 g，6.06 mmol)、Pd(OAc) 2(136.0 mg，0.606 mmol)、CsF (2.8 g，18.17 mmol)及雙(1-金剛烷基)-丁基-膦(434.4 mg，1.21 mmol)並且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=0/1至1/2)純化以得到呈黃色固體之(6'-乙醯胺基-5-氰基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯(147.0 mg，13.7%產率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 11.39 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。 製備 407 至 419
遵循與製備406中所描述類似之程序，自(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53)及合適鹵基雜環，製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
407 (6'-乙醯胺基-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶. 110 mg，50.1%，呈白色固體。LCMS m/z = 395.2 [M+H] +
408 (6'-乙醯胺基-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-氟吡啶 120 mg，38.1%，呈黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.35 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.67-8.72 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
409 (2-乙醯胺基-5-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：5-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮 446 mg，41.0%，呈棕色固體。 1H NMR (500MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.52 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
410 (2-乙醯胺基-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：4-氯-2-甲氧基嘧啶 製備型HPLC(方法X，梯度25-55%)。275.0 mg，25.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 360.1 [M+H] +
412 (2-乙醯胺基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：4-氯-2-甲基嘧啶 220 mg，42.3%產率，呈黃色固體。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 )δ: ppm 12.37 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
413 (2-乙醯胺基-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：2-溴-5-氟嘧啶 550 mg，65.4%，呈黃色固體。1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: ppm 11.57 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.70 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。
414 (2-乙醯胺基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：4-氯-6-甲氧基嘧啶 300 mg，55.1%，呈白色固體。LCMS m/z = 360.1 [M+H] +
415 (2-乙醯胺基-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：4-氯-6-甲基嘧啶 156 mg，呈黃色固體。LCMS m/z = 344.3 [M+H] +
416 (2-乙醯胺基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶 280 mg，49.6%產率，呈白色固體。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.24 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
417 (2-乙醯胺基-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：4-氯-2-甲氧基-6-甲基嘧啶 350 mg，31.0%，呈黃色固體。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 9.23 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
418 (2-乙醯胺基-5-(5-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：3-氯-5-甲氧基噠嗪 LCMS m/z = 360.1 [M+H]+
419 (2-乙醯胺基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑 350 mg，69.5%，呈黃色固體。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.11 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
製備 420(6-乙醯胺基-4-((三級丁氧羰基)胺基)吡啶-3-基)硼酸
向(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53，500 mg，1.51 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加(BPin) 2(769.1 mg，3.03 mmol)、KOAc (297.2 mg，3.03 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(110.8 mg，0.151 mmol)。將所得混合物在90℃下，在N 2下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮以得到呈棕色固體之(6-乙醯胺基-4-((三級丁氧羰基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(600 mg，粗物質)。LCMS m/z = 296.1 [M+H] + 製備 421(2-乙醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53，2 g，6.1 mmol)於二噁烷(60 mL)中之溶液添加KOAc (1.2 g，12.1 mmol)、XPhos Pd G3 (512.7 mg，0.606 mmol)及(BPin) 2(1.5 g，6.1 mmol)。將所得混合物在90℃下，在N 2下攪拌16 h。將混合物濃縮以得到(2-乙醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(6 g，粗物質)，其直接用於下一個步驟中。 製備 422(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備421，3.7 g，2.0 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(8 mL)中之溶液添加6-氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(340.3 mg，2.4 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (160.2 mg，0.196 mmol)及K 2CO 3(542.2 mg，3.9 mmol)並且將混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物，將其在H 2O (15 mL)與EtOAc (15 mL)之間分溶並且將層分離。將水溶液用EtOAc (15 mL × 3)萃取，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用矽膠層析(ISCO®，EtOAc)純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(335 mg，39.9%產率)。LCMS m/z = 360.0 [M+H] + 製備 423 至 428
遵循與製備422中所描述類似之程序，自(2-乙醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備421)或(6-乙醯胺基-4-((三級丁氧羰基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備420)及合適鹵基雜環，製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
423 (2-乙醯胺基-5-(嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：製備420及4-溴嘧啶氫溴酸鹽 黃色固體，300 mg。LCMS m/z = 330.1 [M+H] +
424 (2-乙醯胺基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：製備421及4-氯-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮 (150 mg，39.4%產率)，呈黃色固體。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm: 9.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
425 (2-乙醯胺基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：製備421及2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑 (150 mg，54.0%產率)，呈黃色固體。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 11.04 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
426 (2-乙醯胺基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：製備421及2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑 (100 mg，28.3%產率)，呈黃色固體。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 10.32 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) , 2.66 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
427 (2-乙醯胺基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：製備421及5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑 (88.5 mg，47.8%產率)，呈白色固體。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.21 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。
428 (6'-乙醯胺基-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯 SM：製備420及2-溴-5-甲氧基甲基吡啶 (4.4 g，55.7%產率)，呈黃色固體。 1H NMR: (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.04 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
製備 429(2-乙醯胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯及(2-乙醯胺基-5-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(6-乙醯胺基-4-((三級丁氧羰基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備420，300 mg，1.02 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加3-溴-6-甲氧基噠嗪(288 mg，1.52 mmol)、Pd(dppf)Cl 2 .DCM (83 mg，0.10 mmol)、K 2CO 3(281 mg，2.03 mmol)並且將混合物在90℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮並且將殘餘物藉由矽膠層析(5-66% EtOAc/PE)來純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯及(2-乙醯胺基-5-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯之混合物(180 mg，49%)，其用於下一個步驟中， 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。 製備 430(2-乙醯胺基-5-(6-甲基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
將含有二噁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之(2-乙醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備421，378 mg，1.0 mmol)、3-溴-6-甲基-噠嗪(173 mg，1.0 mmol)、Pd(dppf)Cl 2:DCM (12 mg，15 umol)及K 3PO 4(646 mg，3.0 mmol)之小瓶脫氣，然後用N 2回填並且加熱至90℃持續22 h。將混合物冷卻至rt，然後經由Celite®塞過濾，用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，用(庚烷中之15-100 % EtOAc)溶離以得到呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-(6-甲基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg，46%產率)。LCMS m/z = 343.9 [M+ H] +。 製備 431(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向3-甲基-6-(三丁基錫烷基)嘧啶-4(3H)-酮(製備363，500 mg，1.51 mmol)及(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53，604.5 mg，1.51 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加PdCl 2(PPh 3) 2(53.2 mg，0.076 mmol)並且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌4 h。將混合物用KF (20 mL)水溶液淬滅，用H 2O (10 mL)稀釋且用DCM (15 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=1/0至10/1)純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，40.4%產率)。LCMS m/z = 360.1 [M+H] + 製備 432(2-乙醯胺基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
將含有2-MeTHF (8 mL)中之2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(製備331，439 mg，2.03 mmol)、(2-乙醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備421，1.15 g，3.05 mmol)、SPhos-Pd-G3 (157.4 mg，0.202 mmol)、及K 3PO 4(1.5 M水溶液，4.1 mL，6.15 mmol)的小瓶脫氣，然後用N 2回填，然後加熱至75℃。3 h之後，將混合物冷卻至rt，然後經由Celite®過濾，用EtOAc沖洗，並且濾液用鹽水洗滌。有機層經由無水Na 2SO 4乾燥，然後過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(庚烷中之20-100 % 3:1 EtOAc:EtOH)純化以便提供呈白色固體之(2-乙醯胺基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg，20%產率)。LCMS m/z = 387.2 [M+H] +。 製備 4332-氯-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-胺
在MW反應器中，將2-氯吡啶-4-胺(1 g，7.78 mmol)、2-MeTHF (10 mL)及HBPin (1.20 g，9.38 mmol)之混合物在90℃下加熱2 h。將反應冷卻至rt，排氣，添加(BPin) 2(1 g，3.94 mmol)、(1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯;2,4-二甲基-BLAH雙環[1.1.0]丁烷(50 mg，75.43 mmol)、及3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(50 mg，211.59 mmol)並且將反應密封且加熱至90℃持續90分鐘。將經冷卻之反應混合物用水(5 mL)稀釋，將混合物攪拌15分鐘並且用N 2噴射。
添加K 3PO 4(3.30 g，15.56 mmol)、Pd(OAc) 2(45 mg，0.20 mmol)、PCy 3(110 mg，0.392 mmol)及3-氯-6-甲氧基-噠嗪(2 g，13.84 mmol)，然後將反應密封且加熱至100℃持續16 h。將經冷卻之反應混合物用水(5 mL)及EtOAc (5 mL)稀釋，並且兩相混合物經由Celite®過濾，用10 mL EtOAc沖洗。將粗固體懸浮於MeOH (30-40 mL)中，並且穿過Celite®，留下殘餘黑色固體。將濾液濃縮至乾並且將殘餘物自熱IPA再結晶以得到2-氯-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-胺(1.25 g，67.9%產率)。LCMS m/z = 236.9 [M+H] +。 製備 434N-(4-胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將2-氯-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-胺(製備433，1.25 g，5.28 mmol)、乙醯胺(1.60 g，27.04 mmol)、Cs 2CO 3(5.32 g，16.34 mmol)及BrettPhos Pd G3 (100 mg，0.110 mmol)於2-MeTHF (5 mL)中之混合物在95℃下攪拌隔夜。添加額外BrettPhos Pd G3 (100 mg，0.110 mmol)並且再將反應攪拌3 h。將經冷卻之反應混合物用水(10 mL)稀釋並且強力攪拌。混合物經由過濾紙過濾，用EtOAc (10 mL)沖洗並且在真空下乾燥以得到N-(4-胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(550 mg，40.16%產率)。LCMS m/z = 260.0 [M+H ]+ 。 製備 435(三級丁氧羰基)(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向4-胺基-6-氯菸鹼腈(600 mg，3.91 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TEA (1.09 mL，7.81 mmol)、Boc 2O (3.4 g，15.63 mmol)及DMAP (47.7 mg，0.391 mmol)並且將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3/1)來純化以得到呈黃色固體之(三級丁氧羰基)(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g，76.7%產率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 9.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 1.40 (s, 18H)。 製備 436(2-乙醯胺基-5-氰基吡啶-4-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯
向(三級丁氧羰基)(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備435，1.1 g，2.97 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加乙醯胺(876.5 mg，14.84 mmol)、Pd 2(dba) 3(271.8 mg，0.297 mmol)、Xantphos (343.4 mg，0.594 mmol)及K 2CO 3(820.3 mg，5.94 mmol)並且將反應混合物在120℃下，在N 2下攪拌4 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=1/1)來純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-氰基吡啶-4-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯(800 mg，71.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 11.2 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.40 (s, 18H)。 製備 437(2-乙醯胺基-5-(N-羥基胺基甲醯亞胺)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-氰基吡啶-4-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯(製備436，790 mg，2.10 mmol)於EtOH (12 mL)中之溶液添加NH 2OH.HCl (291.7 mg，4.20 mmol)及TEA (585 uL，4.20 mmol)並且將反應在90℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=1/1)來純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-(N-羥基胺基甲醯亞胺)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，61.6%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 10.91 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。 製備 438(2-乙醯胺基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-乙醯胺基-5-(N-羥基胺基甲醯亞胺)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備437，350 mg，1.13 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙烷-1-胺(753.5 mg，5.66 mmol)並且將反應在80℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(EtOAc)來純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，79.5%產率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 10.69 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H)。 製備 439(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
在23℃下，向含有MeCN (12 mL)中之(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，4.7 mmol)的燒瓶逐份添加NBS (873 mg，4.91 mmol)。5分鐘之後，將混合物在70℃處加熱1 h。將經冷卻之反應混合物在減壓下濃縮，殘餘物用EtOAc稀釋，然後用飽和NaHCO 3水溶液洗滌一次。有機層經由無水Na 2SO 4乾燥，然後過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(庚烷中之5-50 % EtOAc)純化以得到(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(729.2 mg，粗物質)。LCMS m/z = 287.9 [M+ H] +。 製備 440(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
在＜-15℃下，向含有無水THF (8 mL)中之(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備439，729 mg，2.53 mmol)的小瓶逐滴添加DIPEA (1.4 mL，8.04 mmol)。5分鐘之後，將2,2,2-三氘乙醯基氯化物(209 mg，2.6 mmol)逐滴添加至冷均勻溶液。添加完成後，將反應加溫至23℃並且攪拌18 h。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO 3水溶液沖洗。有機層經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且 真空濃縮。殘餘物藉由使用(庚烷中之5-60 % EtOAc)之矽膠管柱層析純化以便提供呈白色固體之(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(206 mg，25%產率)。LCMS m/z = 332.9 [M+ H] +。 製備 441(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
遵循製備421描述之方法，自(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備440)，獲得(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯。 製備 442(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
將含有二噁烷(4 mL)中之(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備441，312 mg，0.820 mmol)、3-氯-6-甲氧基-噠嗪(78 mg，0.542 mmol)、KOAc (13 mg，60 umol)、PCy 3(36 mg，0.129 mmol)、及K 2CO 3(1.5 M，1.1 mL)的小瓶脫氣，然後用N 2回填，然後加熱至95℃並且攪拌2 h。將混合物冷卻至rt，然後經由Celite®塞過濾，用EtOAc沖洗。將合併有機濾液 真空濃縮，並且殘餘物負載至矽膠管柱上並且用(庚烷中之25-95 % EtOAc)純化以便提供呈米黃色固體之(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(124 mg，64%產率)LCMS m/z = 363.1 [M+ H] +。 製備 443(6'-乙醯胺基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯
將(2-乙醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備421，500 mg，0.663 mmol)、2-溴-5-(1-氟乙基)吡啶(製備183，159 mg，0.994 mmol)、Pd(PCy 3) 2(44 mg，66 μmol)及K 2CO 3水溶液(2 M，1.99 mmol，994 μL)於二噁烷(5 mL)中之混合物在100℃下加熱2 h。將經冷卻之混合物過濾並且濾液直接在矽膠(庚烷中之具有2%NH 4OH之0-70% EtOAc-EtOH 3:1)上純化以得到(6'-乙醯胺基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯(105 mg，42%產率)。LCMS m/z = 375 [M+H] + 製備 444N-(4'-胺基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽 向(6'-乙醯胺基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯
(製備443，100 mg，267 μmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加HCl (4 M，1.34 mmol，334 μL)並且將反應在rt下攪拌1 h。混合物在減壓下蒸發以得到N-(4'-胺基-5-(1-氟乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽(粗物質)。LCMS m/z = 275[M+H] + 製備 445 至 449
遵循與製備444所描述類似的2步驟合成，自(2-乙醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備421)及合適鹵吡啶，製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
445 N-(4'-胺基-4-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：2-溴-4-(二氟甲基)吡啶 LCMS m/z = 279 [M+H] +
446 N-(4'-胺基-5-(1-甲氧基乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：2-溴-5-(1-甲氧基乙基)吡啶(製備184). LCMS m/z =287 [M+H] +
447 N-(4'-胺基-5-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：4-(6-溴吡啶-3-基)嗎啉 LCMS m/z = 314 [M+H] +
448 N-(4'-胺基-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：2-溴-5-(二氟甲基)吡啶 LCMS m/z = 279 [M+H] +
449 N-(4-胺基-5-(5,5-二氟-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：2-溴-5,5-二氟-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑 LCMS m/z = 294 [M+H] +
製備 450
N-(4-胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽及N-(4-胺基-5-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽。
向(2-乙醯胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯及(2-乙醯胺基-5-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯之混合物(製備429，180 mg，0.50 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(4 M，0.2 mL)並且將所得混合物在25℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物以得到呈白色固體之N-(4-胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺及N-(4-胺基-5-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺之混合物(150 mg，HCl鹽) 製備 451N-(4'-胺基-5-氰基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽
向(6'-乙醯胺基-5-氰基-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯(製備406，147.0 mg，0.416 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)並且將反應混合物在25℃下攪拌1 h。混合物在減壓下蒸發以得到呈黃色固體之N-(4'-胺基-5-氰基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽(130.0 mg，粗物質)。LCMS m/z = 254.2 [M+H] + 製備 452 至 470
遵循製備451中描述之程序，自合適保護胺製備下表中之化合物。
製備編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
452 N-(4'-胺基-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(6'-乙醯胺基-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯(製備407) 160 mg，白色固體。LCMS m/z = 295.1 [M+H] +
453 N-(4'-胺基-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(6'-乙醯胺基-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯(製備408) LCMS m/z = 247.1 [M+H]+
454 N-(4-胺基-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備423) 150 mg，白色固體。LCMS m/z = 230.1 [M+H] +
455 N-(4-胺基-5-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備409) 203 mg，呈黃色固體。
456 N-(4-胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備431) 140 mg，呈白色固體。LCMS m/z = 260.1 [M+H] +
457 N-(4-胺基-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備410) 250.0 mg，呈白色固體。LCMS m/z = 260.1 [M+H] +
458 N-(4-胺基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：(2-乙醯胺基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備414)
459 N-(4-胺基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備412) 120 mg，呈黃色固體。LCMS m/z = 244.1 [M+H] +
460 N-(4-胺基-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備413) 320 mg，呈黃色固體。LCMS m/z = 248.2 [M+H] +
461 N-(4-胺基-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備415) 60 mg，呈淡黃色固體。LCMS m/z = 244.1 [M+H] +
462 N-(4-胺基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備416) 200 mg，呈白色固體。LCMS m/z = 274.1 [M+H] +
463 N-(4-胺基-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備417) 240 mg，呈黃色固體。1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: ppm 8.45 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
464 N-(4-胺基-5-(5-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(5-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備418) LCMS m/z = 260.2 [M+H]+
465 N-(4'-胺基-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(6'-乙醯胺基-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯 (製備428) 17.2 g，呈黃色固體。LCMS m/z = 273.2 [M+H] +
466 N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備419) 210 mg，呈黃色固體。LCMS m/z = 232.9 [M+H] +
467 N-(4-胺基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備425) 90 mg，黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 8.66 (br s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.79 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H)。
468 N-(4-胺基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備426) 70 mg，黃色固體。
469 N-(4-胺基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備427) 62.8 mg，呈白色固體。LCMS m/z = 250.2 [M+H] +
470 N-(4-胺基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 SM：(2-乙醯胺基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備438) 210 mg，粗物質。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 12.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
製備 471N-(4-胺基-5-(6-甲基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
將(2-乙醯胺基-5-(6-甲基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備430，160 mg，0.465 mmol)於二噁烷(4 mL)及HCl (二噁烷中之4 M，1 mL)中之溶液攪拌1 h，然後將異質混合物加熱至50℃並且攪拌4天。將反應冷卻至rt，然後用EtOAc稀釋。將混合物過濾，濾餅用EtOAc沖洗以便提供呈棕褐色固體之N-(4-胺基-5-(6-甲基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(161 mg)。LCMS m/z = 243.9 [M+ H] +。 製備 473N-(4-胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3 三氟乙酸酯
向含有DCM (2 mL)中之(2-(乙醯胺基-2,2,2-d3)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備442，124 mg，0.343 mmol)的小瓶添加TFA (0.2 mL，2.61 mmol)並且將反應在23℃下攪拌23 h。混合物在減壓下濃縮以便提供呈灰白色殘餘物之N-(4-胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3三氟乙酸酯(132 mg，粗物質)。LCMS m/z = 263.1 [M+H] +。 製備 474N-(4-胺基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯
遵循製備473中描述之程序，自(2-乙醯胺基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備432)，獲得呈橙色油之N-(4-胺基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯。LCMS m/z = 287.1 [M+ H] +。 製備 475N-(4-胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備422，160 mg，0.445 mmol)於HFiPA (2 mL)中之溶液添加TFA (595.6 mg，5.2 mmol)並且在25℃下攪拌反應混合物12 h。將反應用氨緩慢淬滅直到pH=7~8為止。在減壓下濃縮反應混合物並且將殘餘物藉由製備型HPLC (方法B，3-30%)純化以得到呈白色固體之N-(4-胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(80 mg，69.3%產率)。LCMS m/z = 260.1 [M+H] + 製備 476N-(4-胺基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯
向(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備424，120 mg，0.33 mmol)於HFIPA (3 mL)中之溶液添加TFA (0.6 mL)並且將混合物在25℃下攪拌2 h。混合物在減壓下濃縮以得到呈白色固體之N-(4-胺基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯(120 mg，粗物質)。LCMS m/z = 260.2 [M+H] + 製備 477N-(4'-胺基-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽
將(2-乙醯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備421，500 mg，0.663 mmol)、2-氯-5-((二氟甲氧基)甲基)吡啶(製備182，192 mg，0.994 mmol)、Pd(PCy 3) 2(44 mg，66 μmol)及K 2CO 3水溶液(2 M，1.99 mmol，0.994 mL)於二噁烷(5.0 mL)中之混合物在100℃處加熱2 h。將經冷卻之混合物過濾，濾液用EtOAc稀釋，用水，然後用鹽水洗滌。乾燥且濃縮有機層。粗物質藉由矽膠層析(庚烷中之具有2%NH 4OH之0-70% EtOAc-EtOH 3:1)純化以得到呈白色粉末之(6'-乙醯胺基-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-基)胺基甲酸三級丁酯(91 mg) (m/z：[M+H]+=409)，然後將其溶解於DCM (5.0 mL)中。然後添加HCl (4 M，4.00 mmol，1.00 mL)並且將混合物在rt下攪拌隔夜。將混合物 真空濃縮並且產物在真空下乾燥以得到N-(4'-胺基-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽(81 mg)。LCMS m/z = [M+H] + 製備 478(5-溴-2-氯吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向5-溴-2-氯吡啶-4-胺(20 g，96.41 mmol)於DCM (150 mL)中之混合物添加TEA (29.27 g，289.2 mmol)、Boc 2O (25.25 g，115.7 mmol)及DMAP (1.18 g，9.64 mmol)並且將混合物在20℃下，在N 2下攪拌12 h。將混合物濃縮，然後殘餘物用水(200 mL)稀釋。混合物用EtOAc (150 mL)萃取，合併有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化以便產生呈白色固體之(5-溴-2-氯吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(21 g，70.8%產率)。1H NMR: (400MHz, CDCl 3) δ ppm 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 1.57 (s, 9H)。 製備 479(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(5-溴-2-氯吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備478，16 g，52.0 mmol)於二噁烷(200 mL)及水(20 mL)中之混合物添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(10.82 g，52.0 mmol)、K 3PO 4(5.52 g，26.0 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(3.81 g，5.20 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌12 h。將經冷卻之混合物濃縮並且殘餘物用水(200 mL)稀釋。所得溶液用EtOAc (150 mL x 3)萃取並且合併有機層用鹽水(200 mL)洗滌並且經由無水Na 2SO 4乾燥。在真空中移除溶劑並且殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10:1至3:1)純化以得到呈黃色固體之(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(8.6 g，53.5%產率)。 1H NMR: (400MHz, CDCl 3) δ ppm 10.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。 製備 480(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備479，8.6 g，27.9 mmol)於二噁烷(150 mL)中之混合物添加乙醯胺(3.29 g，55.71 mmol)、Cs 2CO 3(27.23 g，83.7 mmol)、Xantphos (3.22 g，5.57 mmol)及Pd 2(dba) 3(2.55 g，2.79 mmol)並且將反應混合物在110℃下，在N 2下攪拌12 h。將經冷卻之混合物 真空濃縮並且殘餘物用水(100 mL)稀釋。所得溶液用EtOAc (80 mL x 3)萃取，合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經由無水Na 2SO 4乾燥。在真空中移除溶劑並且殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/1至0/1)純化以得到呈黃色固體之(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(7 g，75.8%產率)。 製備 481N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向(2-乙醯胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備480，6 g，18.11 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物添加TFA (23.6 mL)並且將反應在20℃下攪拌3 h。在真空中移除溶劑並且殘餘物用水稀釋，然後添加飽和NaHCO 3以便將pH調整至11。用EtOAc (50 mL x 3)萃取所得混合物並且合併有機層經由Na 2SO 4乾燥並且過濾。將濾液濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法A，梯度15-45%)純化以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(2 g，47.8%產率)。LCMS m/z = 232.2 [M+H] + 製備 482N-(4-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
向(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備53，10 g，30.29 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(4 M，15 mL)並且將混合物在25℃下，在N 2下攪拌16 h。混合物在減壓下濃縮以得到呈白色固體之N-(4-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(9.0 g，粗物質)。LCMS m/z = 229.9 [M+H] + 製備 483N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備482，5 g，18.76 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，3.97 g，20.64 mmol)、Xantphos (1.09 g，1.88 mmol)、K 3PO 4(7.96 g，37.52 mmol)及Pd 2(dba) 3(1.72 g，1.88 mmol)並且將混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h。將反應混合物過濾且 真空濃縮。混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (55 mL x 3)萃取。合併有機層用鹽水(55 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/0至1/2)純化以得到呈白色固體之N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(4.56 g，62.9%產率)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 10.52 (s, 1H), 9.33 ( s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (t, J=19.0 Hz, 3H)。 製備 484 N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循製備483中描述之程序，自N-(4-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備482)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148)，獲得呈白色固體之N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺，1.93 g，69.1%產率。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 10.59 (s, 1H), 9.52 ( s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (t, J=19.2 Hz, 3H)。 製備 485N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向微波小瓶，添加N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備484，500 mg，1.34 mmol)、KOAc (527 mg，5.37 mmol)及(BPin) 2(750 mg，2.96 mmol)，隨後添加2-MeTHF (12 mL)。在不同小瓶中，將XPhos (64 mg，134 μmol)及Pd(OAc) 2(15 mg，67 μmol)懸浮於2-MeTHF (4 mL)中並且將兩個小瓶在N 2下攪拌30 min。將催化劑溶液添加至第一小瓶並且將反應在75℃下加熱隔夜。將經冷卻之反應混合物經由Celite®塞過濾，用2-MeTHF沖洗。將濾液濃縮並且用MeCN稀釋。將形成之固體過濾掉，並且濾液在真空中濃縮以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺粗物質(920 mg)。 製備 486N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
以與實例15所描述類似的方式，以N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備483)開始，合成標題化合物以得到呈粗物質之標題化合物，其沒有進一步純化即用於下一個步驟中。LCMS m/z = 352 [M+H] +(硼酸) 製備 487 (6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸
向N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備484，1.0 g，2.69 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加(BPin) 2(1.71 g，6.72 mmol)、cataCXiumA Pd G3 (195.7 mg，0.269 mmol)、KOAc (1.05 g，10.75 mmol)並且將混合物在90℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物在減壓下濃縮以得到呈黑色固體之(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(3.2 g，粗物質)。LCMS m/z = 338.0 [M+H] + 製備 488(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸
向N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備483，3 g，7.77 mmol)於二噁烷(40 mL)中之溶液添加(BPin) 2(4.93 g，19.42 mmol)、KOAc (3.05 g，31.1 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(568.4 mg，0.777 mmol) 並且將混合物在90℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物在減壓下濃縮以得到呈黑色固體之(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(9.8 g，粗物質)。LCMS m/z = 352.0 [M+H] + 製備 489N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-溴吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備482，500 mg，1.88 mmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94，465 mg，2.25 mmol)、Xantphos (217.1 mg，0.375 mmol)、Pd 2(dba) 3(171.8 mg，0.188 mmol)、K 3PO 4(796 mg，3.75 mmol)並且將混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物並且殘餘物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，濃縮並且殘餘物經矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/PE)純化以得到呈白色固體之N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(577.5 mg，77%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.03 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 製備 490(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸
向N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備489，550 mg，1.37 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加(BPin) 2(698 mg，2.75 mmol)、KOAc (540 mg，5.50 mmol)、cataCXIumA Pd G3 (100 mg，0.14 mmol)並且將混合物在100℃下，在N2下攪拌2 h。混合物在減壓下濃縮以得到呈黑色固體之(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(1.2 g，粗物質)，呈黑色固體。LCMS m/z = 366.2 [M+H]+。 製備 491N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將含有無水2-MeTHF (12 mL)中之N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備489，1 g，2.50 mmol)、(BPin) 2(1.40 g，5.50 mmol)、XPhos Pd G3 (266.3 mg，0.315 mmol)、及KOAc (986.51 mg，10.05 mmol)的小瓶脫氣，然後用N 2回填並且在75℃下加熱4 h。經冷卻之混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌，乾燥並且 真空濃縮以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(2.3 g，粗物質)。LCMS m/z = 366.2 [硼酸] 製備 4926-乙醯胺基-4-胺基菸鹼酸甲酯
向4-胺基-6-氯菸鹼酸甲酯(500 mg，2.68 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液添加乙醯胺(633.1 mg，10.72 mmol)、Cs 2CO 3(2.6 g，8.04 mmol)及BrettPhos Pd G3 (485.8 mg，0.536 mmol)並且將反應混合物在90℃下在N 2下攪拌16 h。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=1/0至1/1)純化以得到呈黃色固體之6-乙醯胺基-4-胺基菸鹼酸甲酯(290.2 mg，51.8%產率)。LCMS m/z = 210.2 [M+H] + 製備 4936-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)菸鹼酸甲酯
向6-乙醯胺基-4-胺基菸鹼酸甲酯(製備492，299.0 mg，1.43 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94，324.8 mg，1.57 mmol)、Pd 2(dba) 3(130.88 mg，0.143 mmol)、Xantphos (165.4 mg，0.286 mmol)及Cs 2CO 3(1.4 g，4.29 mmol)並且將反應在70℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經由無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(PE/EtOAc=1/0至1/1)純化以得到呈淡黃色固體之6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)菸鹼酸甲酯(499.5 mg，92.1%產率)。LCMS m/z = 380.2 [M+H] + 製備 4946-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)菸鹼酸 向6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)菸鹼酸甲酯
(製備493，100 mg，0.264 mmol)於THF (4 mL)及水(2 mL)中之溶液添加LiOH.H 2O (31.6 mg，1.32 mmol)並且將反應在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並且使用HCl (4 M)，調整至pH=5。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機相用鹽水(60 mL)洗滌並且濃縮以得到呈白色固體之6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)菸鹼酸(100.0 mg，粗物質)。LCMS m/z = 366.0 [M+H] + 製備 4952-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-胺
在N 2下，向5-溴-2-氯吡啶-4-胺(4 g，19.28 mmol)及(BPin) 2(14.69 g，57.84 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液添加KOAc (3.78 g，38.56 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.41 g，1.93 mmol)並且將反應在80℃下，在N 2下攪拌12 h。混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL x 3)萃取，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈棕色油之2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-胺(1.4 g，粗物質)。 製備 4962-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺
向2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-4-胺(製備495，1.4 g，8.12 mmol)及6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶(製備288，2.20 g，8.12 mmol)於二噁烷(40 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl 2(1.01 g，1.38 mmol)及K 3PO 4(2.93 g，13.81 mmol)並且將反應混合物在75℃下，在N 2氣氛下攪拌2 h。混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL x 3)萃取，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc=100/1至1/1)純化以得到呈白色固體之2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺(1.5 g，63.3%產率)。1H NMR: (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。 製備 4972-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺
遵循與製備480中所描述類似之程序，自2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺(製備496)及乙醯胺，獲得呈棕色固體之2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺，6.3 g，87.7%。LCMS m/z = 314.9 [M+H] +。 製備 4982-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-胺
向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(1 g，3.93 mmol)於二噁烷(45 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.64 g，7.86 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(287.6 mg，0.393 mmol)及K 2CO 3(1.09 g，7.86 mmol)。將反應在100℃下，在N 2下攪拌12 h。混合物用H 2O (30 ml)稀釋且用EtOAc (20 ml x 3)萃取，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(PE/EtOAc=100/1至4/1)純化以得到呈棕色固體之2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-胺(576 mg，70.3%產率)。LCMS m/z = 209.2 [M+H] + 製備 4994'-胺基-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-腈
向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(1 g，3.93 mmol)於甲苯(5.0 mL)、MeOH (5.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加6-溴菸鹼腈(863.0 mg，4.72 mmol)、(BPin) 2(2.0 g，7.86 mmol) Pd(OAc) 2(176.5 mg，0.786 mmol)、CsF (1.6 g，23.58 mmol)及雙(1-金剛烷基)-丁基-膦(281.8 mg，0.786 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物並且殘餘物在H 2O (15 mL)與EtOAc (15 mL)之間分溶並且將層分離。水相用EtOAc (15 mL x 3)萃取，合併有機萃取物經由Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(EtOAc/PE)純化以得到呈黃色固體之4'-胺基-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-腈(500 mg，粗物質)。LCMS m/z = 231.0 [M+H] + 製備 5006'-氯-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺
遵循與製備499中所描述類似之程序，自2-氯-5-碘吡啶-4-胺及2-溴-5-氟吡啶，獲得呈棕色固體之6'-氯-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺，2.5 g，94.8%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 6.62-6.67 (m, 3H)。 製備 501N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺
向2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-胺(製備498，500 mg，2.40 mmol)於二噁烷(35 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，923.1 mg，4.79 mmol)、Pd 2(dba) 3(219.44 mg，0.24 mmol)、Xantphos (138.7 mg，0.24 mmol)及K 3PO 4(1.02 g，4.79 mmol)並且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌16 h。混合物用H 2O (50 ml)稀釋，用EtOAc (30 ml x 3)萃取，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(PE/EtOAc=100/1至2/1)純化以得到呈黃色固體之N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(438 mg，50.1%產率)。LCMS m/z = 365.2 [M+H] + 製備 5026'-氯-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-腈
遵循製備501中描述之程序，自4'-胺基-6'-氯-[2,3'-聯吡啶]-5-腈(製備499)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148)，獲得呈黃色固體之6'-氯-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-腈，360 mg，粗物質。LCMS m/z = 387.1 [M+H] + 製備 5036'-氯-N-(2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺
遵循製備502中描述之程序，自6'-氯-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(製備500)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148)，獲得呈黃色固體之6'-氯-N-(2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺，320 mg，18.8%。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.19 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59-8.61 (m, 2H), 7.86 (dd, J=9.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.09 (t, J=18.4 Hz, 3H)。 製備 504N-(2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺
將6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(100 mg，0.40 mmol)、2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-4-氯-6-甲基嘧啶(製備176，126 mg，0.60 mmol)、Xantphos Pd G3 (38 mg，40 μmol)及NaOtBu (115 mg，1.20 mmol)於二噁烷(4 mL)中之混合物用N 2脫氣，並且在90℃下加熱30 min。將經冷卻之混合物過濾，將濾液濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中之具有2%NH 4OH之0-80% EtOAc-EtOH 3:1)純化以得到呈灰白色固體之N-(2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(88 mg，51%產率)。LCMS m/z =424 [M+H] + 製備 505N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(500 mg，1.96 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148，351 mg，1.96 mmol)、Pd 2(dba) 3(180 mg，0.197 mmol)、Xantphos (113.7 mg，0.197 mmol)及Cs 2CO 3(1.28 g，3.93 mmol)並且將混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物並且殘餘物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且濃縮以得到殘餘物，其經矽膠管柱層析(0-25% EtOAc/PE)純化以得到呈黃色固體之N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(480 mg，61%)。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.24 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.00 (t, J=18.8 Hz, 3H)。 製備 506N-(2-氯-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
向N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(製備505，350 mg，0.88 mmol)於甲苯(3 mL)、水(0.6 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液添加2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(製備331，286 mg，1.32 mmol)、(BPin) 2(448 mg，1.77 mmol)、Pd(OAc) 2(39.63 mg，0.18 mmol)、雙(1-金剛烷基)-丁基-膦(127 mg，0.35 mmol)、CsF (536 mg，3.53 mmol)並將混合物在90℃下，在N 2下攪拌2 h。將反應混合物蒸發乾並且殘餘物用水(15 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並且濃縮以得到殘餘物，其經矽膠管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化以得到呈黃色固體之N-(2-氯-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(80 mg，22%)。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.35 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.04 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.01-2.10 (m, 6H)。 製備 507 至 508
使用與製備506所描述類似的方法，使用N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(製備505)及合適鹵雜環，製備標題化合物。
製備 名稱、結構、胺、資料
507 N-(2-氯-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺 SM：2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.67 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.01-3.03 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.13-2.15 (m, 3H).
508 N-(2-氯-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺 SM：2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.03-3.05 (m, 2H), 2.93-2.94 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 6H)。
製備 509N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備483，410 mg，1.06 mmol)於H 2O (1 mL)、甲苯(5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液添加3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(301 mg，1.59 mmol)、(BPin) 2(539 mg，2.12 mmol)、CsF (968 mg，6.37 mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(152 mg，0.425 mmol)及Pd(OAc) 2(47.7 mg，0.212 mmol)並且將所得混合物在80℃下，在N 2下攪拌2 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法R，梯度31-61%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(60 mg，13.6%)。LCMS m/z = 416.2 [M+H] +。 製備 5102-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸三級丁酯
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486，300 mg，0.854 mmol)於二噁烷(5.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液添加2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸三級丁酯(327.3 mg，1.03 mmol)、Pd(dppf)Cl 2 .DCM (69.8 mg，85.4 μmol)、K 2CO 3(236.2 mg，1.71 mmol)並且將混合物在90℃下，在N 2下攪拌2小時。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法R，梯度57-87%)純化以得到呈白色固體之2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸三級丁酯(60.0 mg，12.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.31 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.82-3.83 (m, 2H), 3.00-3.01 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 6H), 1.51 (s, 9H)。 製備 511N-(4-乙醯基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺
遵循與製備510中所描述類似之程序，自1-(2-氯吡啶-4-基)乙-1-酮及N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486)，獲得N-(4-乙醯基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺(210 mg，34%)。LCMS m/z = 427.2 [M+H] + 製備 512N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲醯噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備488，1.5 g，4.27 mmol)於二噁烷(20 mL)及H 2O (4.0 mL)中之溶液添加2-溴噻唑-5-甲醛(273.5 mg，1.42 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (116.3 mg，0.142 mmol)及K 2CO 3(590 mg，4.27 mmol)並且將混合物在90℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併有機物用鹽水(60 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，濃縮並且殘餘物藉由管柱層析(0-100% EtOAc/PE)純化以得到呈黃色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲醯噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(70 mg，粗物質)，其在不進一步純化的情況下使用。LCMS m/z = 419.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 10.08 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (t, J=18.5 Hz, 3H)。 製備 5132-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯
遵循與製備512中所描述類似之程序，自(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備487)及2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯，獲得呈黃色固體之2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯，160 mg，69.9%。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 11.43 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.67-4.74 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 6H), 1.52 (s, 9H) 製備514
2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯
將含有二噁烷(6 mL)中之三級丁基2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯(201 mg，0.665 mmol)、N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486，650 mg，1.50 mmol)、PCy 3-Pd-G3 (96 mg，0.130 mmol)及KOAc (1.5 M，2.40 mmol，1.6 mL)的小瓶脫氣，然後用N 2回填，然後加熱至75℃持續9 h。將混合物冷卻至rt，然後負載至矽膠管柱上並且用(庚烷中之具有2%二甲基乙胺之20-85 % EtOAc，然後100% 3:1 EtOAc)純化以便提供呈白色固體之2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯(350 mg，粗物質)。LCMS m/z = 529.2 [M+H] +。 製備 515
2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸三級丁酯
遵循製備514中描述之程序，自N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備485)及2-溴-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸三級丁酯，獲得2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸三級丁酯。 製備 5162-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備491，200 mg，0.447 mmol)於2-Me-THF (2 mL)及水(0.4 mL)中之懸浮液添加2-溴-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羧酸三級丁酯(202.7 mg，0.671 mmol)及K 3PO 4(284.7 mg，1.34 mmol)。所得混合物用N 2噴射10 min。添加SPhos Pd G3 (34.9 mg，44.7 μmol)並且將反應在80℃下，在N 2下攪拌16 h。將經冷卻之混合物過濾，用水及EtOAc洗滌並且將濾液分離。水相用EtOAc (2)萃取並且合併有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)並且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中之0-100% EtOAc)純化以得到呈灰白色固體之2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯(170 mg)。LCMS [M+1]=543.5 製備 517N-(5-(5-乙醯基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486，500 mg，1.15 mmol)於2-MeTHF (10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液添加1-(5-氯吡唑-2-基)乙-1-酮(361 mg，2.31 mmol)、XPhos Pd G3 (97.7 mg，0.115 mmol)及K 3PO 4(735 mg，3.46 mmol)並且將混合物在80℃下，在N 2下攪拌1 h。混合物在減壓下濃縮並且殘餘物藉由管柱層析(100% EtOAc，隨後16% MeOH/DCM)純化以得到呈黃色固體之N-(5-(5-乙醯基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(286 mg，58%)。LCMS m/z = 428.2 [M+H] +。 製備 518N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯
在23℃下，向DCM (2 mL)中之2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯(製備516，170 mg，0.313 mmol)添加TFA (369.88 mg，3.24 mmol)。將反應在23℃下攪拌16 h，然後在減壓下蒸發以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯。LCMS m/z = 443.4 [M+H] + 製備 519N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸三級丁酯(製備510，55 mg，0.10 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(4 M，0.5 mL)。將反應在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(50 mg，粗物質)，其在不進行純化的情況下使用。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.72 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.38 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (t, J=18.4 Hz, 3H)。 製備 520N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺
將5-溴-2-氯-吡啶-4-胺(250 mg，1.21 mmol)、Cs 2CO 3(1 g，3.07 mmol)及DMF (5 mL)之混合物攪拌5分鐘，然後添加4,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(300 mg，1.41 mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌1 h。將反應加溫至35℃持續2 h，然後添加MeOH (3 mL)。將反應加溫至50℃並且攪拌隔夜。將經冷卻之反應 真空濃縮，殘餘物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾並且經由層析(庚烷至50% EtOAc)純化以得到N-(5-溴-2-氯-4-吡啶基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(415 mg，89.7%產率)。LCMS m/z = 383.1 [M+ H]+。 製備 521N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
N-(5-溴-2-氯-4-吡啶基)-6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺用MeOH (10 mL)及K 2CO 3(400 mg)處理，然後加熱至70℃並且將反應攪拌隔夜。將經冷卻之反應 真空濃縮，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾並且經由矽膠層析(庚烷至50% EtOAc)純化以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(390 mg，85.3%產率)。LCMS m/z = 379.1 [M+ H]+。 製備 522N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
將N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(製備521，150 mg，0.395 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑(100 mg，0.481 mmol)、K 2CO 3(150 mg，1.09 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(15 mg，20.5 umol)於二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之混合物密封並且加溫至80℃持續20 h。將經冷卻之反應用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾，然後經由矽膠層析(庚烷至EtOAc)純化以得到呈白色固體之N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(30 mg，19.9%產率)。LCMS m/z = 381.1 [M+ H] +。 實例 1N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62，100 mg，0.432 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶(144 mg，0.647 mmol)、BrettPhos Pd G3 (39.1 mg，0.043 mmol)及Cs 2CO 3(422 mg，1.29 mmol)並且將反應在100℃下，在N 2下攪拌1.5 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法B，梯度23-53%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(31.0 mg，21.4%產率)。LCMS m/z = 337.4 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.09 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 6H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H)。 實例 2 至 5
遵循與實例1所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62)及合適經取代吡啶或嘧啶(Het)，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱/ 結構/Het/ 資料
2 N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：2-氯-4-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法C，梯度35-65%) 28 mg，20.3%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 337.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.00 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (t, J=18.4 Hz, 3H), 1.50 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
3 N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：2-氯-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶 製備型HPLC (方法B，35-65%) 23.0 mg，15.8%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 338.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.10-2.19 (m, 6H), 1.51 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
4 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶 製備型HPLC (方法B，梯度22-52%) 50.0 mg，34.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 338.0 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.22 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 6H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
5 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶(製備97)製備型HPLC (方法B，梯度28至58%) 53.1 mg，37.2%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 368.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.75 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
實例 6 至 8
遵循與實例1所描述類似的程序，自合適乙醯胺及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、乙醯胺、資料，
6    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備65) 製備型HPLC (方法C，梯度36至56%) 10.2 mg，8.8%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 360.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ: ppm 9.12 (s, 1H), 8.62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J=72.4 Hz 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
7    N-(5-環丁氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-環丁氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備68) 製備型HPLC (方法C，梯度37至57%) 5 mg，5.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 364.2 [M+H] + 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.95 (s, 1H), 8.57 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.707-4.70 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 6H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H)。
8    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備66) 製備型HPLC (方法 G，梯度：33%至63%) 9.4 mg，7.0%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 352.0 [M+H] +1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 6H), 1.42 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
實例 9N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)丙醯胺
遵循與實例1所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)丙醯胺鹽酸鹽(製備73)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92)，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)丙醯胺，28 mg，16%產率。粗物質藉由製備型HPLC (方法B，梯度30-60%)純化。LCMS m/z = 366.1 [M+H] + 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.14 (t, J=19.0 Hz, 3H), 1.50 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 實例 10N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
在25℃下，向N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62，1.5 g，6.47 mmol)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，1.3 g，6.47 mmol)於二噁烷(10.0 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(6.3 g，19.42 mmol)及BrettPhos Pd G3 (587 mg，0.647 mmol)。將混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC (方法A，梯度25至55%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(1.1 g，49.7%產率)。LCMS m/z = 352.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.00 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.50 (t, J=6.8 Hz, 3H)。 實例 11N-(5-(環丙基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備64，70.0 mg，0.272 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，62.7 mg，0.326 mmol)、BrettPhos Pd G3 (24.6 mg，0.0272 mmol)及Cs 2CO 3(265 mg，0.815 mmol)。將混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法C，梯度36至68%)純化以得到呈白色固體之N-(5-(環丙基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(19.0 mg，18.5%產率)。LCMS m/z = 378.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.92 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 6H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.70-0.68 (m, 2H), 0.38-0.36 (m, 2H)。 實例 12 至 19
遵循與實例10所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62)或N-(4-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備61)及合適經取代吡啶或嘧啶(Het)，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、Het 、資料
乙醯胺：N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62)
12 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94)製備型HPLC (方法B，梯度：20至50%) 18.0 mg，13.7%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 366.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.09-2.19 (m, 6H), 1.49 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
13 N-(4-((6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備96) 製備型HPLC (方法B，梯度33至63%) 33.2 mg，24.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 378.1 [M+H] +。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.85 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.18 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.20-1.18 (m, 2H), 1.08-1.06 (m, 2H)。
14 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶(製備88) 製備型HPLC (方法B，35至65%) 27.0 mg，24.15%產率，呈粉紅色固體。LCMS m/z = 437.2 [M+H] +。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.53-2.44 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 6H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
15 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶(製備89) 製備型HPLC (方法C，46至76%) 29.0 mg，34.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 437.2 [M+H] +。 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.03 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.0 Hz 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 6H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
16 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)嘧啶(製備111)製備型HPLC (方法C，梯度33至63%) 48.1 mg，30.2%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 438.1 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.35-5.40 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.43-2.45 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.49 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
乙醯胺：N-(4-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備61)
17 N-(4-((6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備96) 製備型HPLC (方法B，梯度27至57%) 13.8 mg，11.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 364.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.89 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 4H), 1.19-1.07 (m, 4H)。
18 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶(製備97) 製備型HPLC (方法H，梯度：15%至35%) 10 mg，5.13%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 354.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (t, J= 18.5 Hz, 3H)。
19    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)嘧啶(製備111) 製備型HPLC (方法C，梯度30至60%) 52.8 mg，34.7%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 424.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
實例 20N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備63，70.0 mg，0.311 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94，64.2 mg，0.311 mmol)、Cs 2CO 3(303.8 mg，0.932 mmol)及BrettPhos Pd G 3(28.2 mg，0.031 mmol)。將混合物在100℃下，在N 2下攪拌1 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法B，梯度25至55%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(54.3 mg，43.9%產率)。LCMS m/z = 396.2 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.20-2.11 (m, 6H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 實例 21N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循實例20描述之程序，自4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶(製備97)及N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備63)，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺，7.3 mg，18%產率。LCMS m/z = 398.2 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.92 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (t, J=18.5 Hz, 1H)。 實例 22N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循實例20描述之程序，自4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92)及N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備63)，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺，42.2 mg，41%產率。LCMS m/z = 382.2 [M+H] + 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.12 (br s, 1H), 8.21-8.12 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 6H)。 實例 23 至 29
遵循與實例20所描述類似的程序，自4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92)及合適乙醯胺，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、乙醯胺、資料
23    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備69) 製備型HPLC (方法B，梯度20至50%) 35.3 mg，24.8%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 406.1 [M+H] + 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.48 (q, J=8.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
24    N-(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽 (製備70) 製備型HPLC (方法C，梯度36至66%) 40.0 mg，19.9 %產率，呈白色固體。LCMS m/z = 388.1 [M+H] +1H NMR (400MHZ; CDCl 3) δ ppm: 9.15 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.30-6.01 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
25    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備71) 製備型HPLC (方法D，梯度5至25%)。 42.78 mg，34.5%產率)，呈白色固體。LCMS m/z = 395.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm : 9.76 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.19 (t, J=4.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.16 (t, J=18.8 Hz, 6H)。
26    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺鹽酸鹽 (製備74) 製備型HPLC (方法C，梯度25至55%) 60 mg，35.4%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 382.1 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.20 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.15 (t, J= 18.8 Hz, 3H), 1.51 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
27    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲氧基丙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽 (製備75) 製備型HPLC (方法B，梯度22至51%) 192.0 mg，77.5%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 396.2 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.03 (s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.19 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.14 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.50 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
28    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽(製備76) 製備型HPLC (方法C，28至58%) 25.2 mg，10.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 378.1 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.94 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 (t, J=19.2 Hz, 3H), 1.55-1.52 (m, 4H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H)。
29    N-(5-環丙基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-環丙基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備81) 製備型HPLC (方法B，梯度22至52%) 12.0 mg，15.7%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 348.1 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.67 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.71-0.67 (m,2H)。
實例 30N-(5-(苄氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向藉由在rt下，將N 2鼓泡15分鐘來脫氣的N-(4-胺基-5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備82，250 mg，0.851 mmol)、Cs 2CO 3(900 mg，2.76 mmol)及二噁烷(5 mL)之混合物添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，175 mg，0.908 mmol)及BrettPhos Pd G3 (35 mg，0.0386 mmol)並且將反應密封且加熱至110℃持續2 h。將經冷卻之反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾，然後藉由矽膠層析(庚烷至EtOAc)純化以得到呈白色固體之N-(5-(苄氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(53 mg，15.1%產率)。LCMS m/z = 414.4 [M+H] +. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.22 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 6H)。 實例 31N-(5-乙氧基-4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62，50.0 mg，0.216 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加4-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(37.7 mg，0.216 mmol)、Cs 2CO 3(141 mg，0.432 mmol)、Pd 2(dba) 3(19.8 mg，0.0216 mmol)及Xantphos (12.5 mg，0.216 mmol)。將所得混合物在120℃下，在N 2下攪拌12 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法C，梯度34%至64%)純化以得到呈白色固體之N-(5-乙氧基-4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(3.8 mg，5.3%產率)。LCMS m/z = 334.2 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.04 (s, 1H), 8.52 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.86 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.51 (t, J=6.8 Hz, 3H)。 實例 32N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
使用與實例31所描述類似的方法，自N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(製備112)，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺，39 mg，37%產率。LCMS m/z = 412.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 8.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.51-4.53 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (t, J=18.5 Hz, 3H) 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H)。 實例 33N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62，60.0 mg，0.307 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液添加4-氯-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶(82.3 mg，0.461 mmol)、Xantphos (71.1 mg，0.123 mmol)、Pd 2(dba) 3(56.3 mg，0.0615 mmol)及Cs 2CO 3(200.3 mg，0.615 mmol)。將所得混合物在100℃下，在N 2下攪拌1 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法B，梯度31至61%)純化以得到呈黃色固體之N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(34.2 mg，33.0%產率)。LCMS m/z = 338.0 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.20 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.51 (t, J=6.8 Hz, 3H)。 實例 34 至 37
遵循與實例33所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62)或N-(4-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備61)及合適經取代吡啶或嘧啶(Het)，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、Het 、資料
乙醯胺：N-(4-胺基-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備62)
34 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶(製備109) 製備型HPLC (方法B，梯度：25至65%) 8.8 mg，6.0%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 356.1 [M+H] +。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.45 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.26-2.19 (m, 6H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
35 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-甲基嘧啶(製備110)。 製備型HPLC方法I (梯度：30%至50%)，隨後方法B (梯度33%至63%)。 16.8 mg，13.2%產率，呈白色固體。 LCMS m/z = 370.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.52 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J=3.0 Hz, 3H), 2.17-2.25 (m, 6H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
      乙醯胺：N-(4-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備61)
36 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 製備型HPLC (方法B，梯度：23至53%)40 mg，29.4%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 352.1 [M+H] +。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.82 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H)
37 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(製備112) 製備型HPLC (方法B，梯度：26至56%) 35 mg，11.1%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 398.1 [M+H] +。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.83 (s, 1H), 7.82 ( s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.56 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (t, J=18.5 Hz, 3H)
實例 38N-(5-環丙氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-環丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備67，70 mg，0.34 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(66.35 mg，0.37 mmol)、Cs 2CO 3(330.18 mg，1.01 mmol)、Pd 2(dba) 3(61.86 mg，0.07 mmol)及Xantphos (39.09 mg，0.07 mmol)並且將混合物在120℃下，在N 2下攪拌16 h。將經冷卻之混合物 真空濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法B，梯度：20至55%)純化以得到呈白色固體之N-(5-環丙氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(10.2 mg，8.6%產率)。LCMS m/z = 350.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3 )δ: ppm 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49 ( s, 1H), 7.02 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (t, J=18.5 Hz, 3H), 0.91-0.88 (m, 4H)。 實例 39 至 44
遵循與實例38所描述類似的程序，自4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92)及合適經取代乙醯胺，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、乙醯胺、資料
39    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-異丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備66) 製備型HPLC (方法C，梯度：33至63%) 25 mg，26.4%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 366.1 [M+H] +1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 6H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 6H)
40    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-((3-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備72) 製備型HPLC (方法B，梯度：25至55%) 15 mg，12.6%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 422.3 [M+H] + 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.07 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 6H), 2.22-2.11 (m, 6H), 1.98-1.90 (m, 2H)。
41    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備77) 製備型HPLC (方法B，梯度：20至50%) 20 mg，22.8%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 322.1 [M+H] +。 1H NMR: (400MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.47 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
42    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙基吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-乙基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備78) 製備型HPLC (方法B，梯度：20至50%) 75.1 mg，48.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 336.1 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.62 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
43    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-丙基吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-丙基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備79) 製備型HPLC (方法B，梯度：24至53%) 34.8 mg，28.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 350.1 [M+H] + 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (t, J=19.0 Hz, 3H), 1.66-1.60 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
44    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基吡啶-2-基)乙醯胺 乙醯胺：N-(4-胺基-5-異丙基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備80) 製備型HPLC (方法B，梯度：22至51%) 40 mg，27.7%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 350.1 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm : 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.98-3.13 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
實例 45N-(5-環丙氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，50.0 mg，0.241 mmol)、N-(4-胺基-5-環丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備67，51.2 mg，0.265 mmol)及K 3PO 4(71.7 mg，0.338 mmol)之溶液添加Pd 2(dba) 3(22.1 mg，0.024 mmol)及Xantphos (14.0 mg，0.024 mmol)並且將反應在80℃下攪拌16 h。混合物用H 2O (30.0 mL)淬滅且用EtOAc (20.0 mL × 3)萃取。合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (方法B，梯度：25至55%)純化以得到呈白色固體之N-(5-環丙氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(20.0 mg，22.8%產率)。LCMS m/z = 364.1 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (t, J= 18.5 Hz, 3H), 0.87 (s, 4H)。 實例 46N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-環丙氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備67，100.0 mg，0.552 mmol)、Pd 2(dba) 3(50.6 mg，0.0552 mmol)、Xantphos (31.9 mg，0.0552 mmol)及K 3PO 4(234.3 mg，1.10 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，127.6 mg，0.662 mmol)並且將反應在80℃下攪拌5 h。將混合物過濾並且真空濃縮以得到粗物質，其藉由製備型HPLC (方法C，梯度：20至50%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺(29.5 mg，15.9%產率)。LCMS m/z = 338.1 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 6H)。 實例 47N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備50，16 mg，0.0745 mmol)及2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(製備93，12.91 mg，0.0745 mmol)於二噁烷(1 mL)中之攪拌溶液添加Cs 2CO 3(48.57 mg，0.149 mmol)。所得混合物用N 2脫氣，添加BrettPhos Pd G3 (13.51 mg，0.0149 mmol)並且將反應混合物在回流下，在100℃下攪拌48 h。將經冷卻之混合物經由Celite®過濾並且使用Combiflash ((具有2% NH 4OH之0-100%庚烷/EtOAc:EtOH (3:1)))純化以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(2.9 mg，11.1%產率)。LCMS m/z = 351.0 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (t, J = 18.8 Hz, 3H) 實例 48N-(4-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循實例47描述之程序，自N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備50)及6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(製備123)，獲得N-(4-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)乙醯胺，15.7 mg，18.5%產率。LCMS m/z = 382.0 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 9.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。 實例 49N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d 5)吡啶-2-基)乙醯胺
在rt下攪拌30分鐘並且將N 2鼓泡的同時，將N-(4-胺基-5-(乙氧基-d 5)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備83，1 g，4.22 mmol)、Cs 2CO 3(3 g，9.21 mmol)、DMA (10 mL)、DIPEA (742.0 mg，5.74 mmol)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，1.22 g，6.34 mmol)之混合物脫氣。添加MolDalPhos Pd G3 (350 mg，420 µmol)，將小瓶密封且加熱至100℃。反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，經由Celite®過濾，用EtOAc (20 mL)沖洗並且將濾液濃縮至乾。粗物質藉由矽膠層析(80 g，庚烷至EtOAc)純化以得到灰白色固體。所獲得之材料用EtOAc (25 mL)處理並且用庚烷(200 mL)稀釋。將混合物加熱至回流，然後在2 h內，冷卻至rt的同時，進行攪拌。所得白色結晶固體經由過濾收集以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d 5)吡啶-2-基)乙醯胺(985 mg，65.4%產率)。LCMS m/z = 357.1 [M+H] +. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.22 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (m, 6H)。 實例 50N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(製備119，30 mg，0.0789 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(30 mg，0.092 mmol)、乙醯胺(30 mg，0.508 mmol)及BrettPhos Pd G3 (30 mg，0.033 mmol)，將小瓶密封並且在90℃處加熱20 h。經冷卻之反應用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (3 x 10 mL)萃取並且將合併有機層濃縮至乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (方法J，梯度：5%至60%)純化，以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(3.40 mg，10.7%產率)。LCMS m/z = 404.3 [M+H] +。 實例 51N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(製備122，50 mg，0.132 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物添加Pd/C (42.30 mg，39.75 μmol，10%純度)並且將反應在20℃下，在H 2(15 psi)下，攪拌1 h。將反應混合物過濾且 真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (方法B，梯度：30至60%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(21.7 mg，43.2%產率)。LCMS m/z = 380.2 [M+H] +1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.20 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 實例 52N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺
在20℃下，向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺(製備121，50 mg，0.138 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物添加Pd/C (43.9 mg，0.0413 mmol，10%純度)。將反應混合物在H 2(15 psi)下，在20℃下攪拌1 h。將混合物過濾且濃縮以得到粗物質，其藉由製備型HPLC (方法B，梯度：32至62%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺(25.9 mg，51.5%產率)。LCMS m/z = 366.2 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.21 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 6H), 1.23 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。 實例 53-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-羥基-3-甲基環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-((6-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(製備120，80.0 mg，0.145 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(4 M，2 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物 真空濃縮並且粗產物藉由製備型HPLC (方法D，梯度：15至35%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-羥基-3-甲基環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(22.1 mg，34.8%產率)。LCMS m/z = 438.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.06 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.18 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.52 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H)。 實例 54N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(實例10，60.0 mg，0.171 mmol)於MeCN (3.0 mL)中之溶液添加CH 3I (48.5 mg，0.342 mmol)及K 2CO 3(70.8 mg，0.512 mmol)並且將反應在70℃下攪拌4 h。將反應混合物 真空濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法D，梯度：30至60%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(38.4 mg，61.5%產率)。LCMS m/z = 366.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.07 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J=6.8 Hz, 3H)。 實例 55 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
向 N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備63，0.21 g，0.80 mmol)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶(製備125，191 mg，0.93 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加BrettPhos Pd G3 (84 mg，93 μmol)及Cs 2CO 3(609 mg，1.87 mmol)。將反應混合物用N 2噴射5分鐘，然後在70℃下，在N 2下攪拌2 h。混合物用EtOAc稀釋，過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(DCM中之0-20% MeOH)純化，然後藉由矽膠層析(庚烷中之0-100% 3:1 EtOAc-EtOH + 2% NH 4OH)再純化以得到呈淡黃色固體之 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙烯基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(60 mg，18%產率)。LCMS m/z = 394.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ ppm 9.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (dd, J=17.26, 10.76 Hz, 1H), 6.45 - 6.52 (m, 1H), 5.70 (dd, J=10.76, 1.25 Hz, 1H), 4.27 - 4.31 (m, 2H), 3.80 - 3.85 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (t, J=18.76 Hz, 3H)。 實例 56N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
在25℃下，向N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備63，100 mg，0.382 mmol，HCl鹽)及2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶(84.8 mg，0.382 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(373 mg，1.15 mmol)及BrettPhos Pd G 3(34.6 mg，38.2 umol)。將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌1 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (方法B，梯度25-55%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(31.0 mg，22.1%產率)。LCMS m/z = 367.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.18 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.19-4.22 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (t, J=19.2 Hz, 3H)。 實例 57 至 62
遵循與實例56所描述類似的程序，自對應醚取代吡啶(SM)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92)，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
57    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備252) 20.7 mg，11.6%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度33-63%) LCMS m/z = 446.2 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.28 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.14-2.22 (m, 6H), 1.25-1.28 (m, 2H), 0.94-0.96 (m, 2H)。
58    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備254) 65.2 mg，37.7%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度30-60%) LCMS m/z = 367.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.04 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.11-2.21 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 0.56-0.59 (m, 2H), 0.50-0.53 (m, 2H)。
59    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備255) 108 mg，32.7%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度25-55%) LCMS m/z = 396.2 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.92-7.94 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 6H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
60    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備256) 70.2 mg，34.3%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度35-65%) LCMS m/z = 396.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 6H), 1.24 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
61    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備266) 45 mg，8.73%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度29-59%) LCMS m/z = 394.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H) 8.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.69-4.71 (m, 2H), 4.40 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.38-3.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, 6H)。
62    N-(5-(環丁基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(環丁基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備258) 55 mg，38.2%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法G，梯度37-57%) LCMS m/z = 392.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.03 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.85-1.21 (m, 12H)。
實例 63 至 73
遵循與實例56所描述類似的程序，自對應醚取代吡啶(SM)及合適吡啶或嘧啶(Het)，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、Het、資料
63    N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備63) Het：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶(製備128) 52 mg，35.8%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度33-60%) LCMS m/z = 381.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.12-2.20 (m, 6H)。
64    N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備257) Het：2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 63.8 mg，33.8%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法K，梯度47-78%) LCMS m/z = 406.4 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.15 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.85 (br s, 4H), 2.11-2.20 (m, 6H), 1.94 (br s, 4H)。
65    N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備71) Het：2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 11.4 mg，10.2%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法K，梯度39-69%) LCMS m/z = 380.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.17 (m, 6H)。
66    N-(4-((6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備63) Het：4-氯-6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備155) 65 mg，22.0%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度32-59%) LCMS m/z = 408.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.19-4.21 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (t, J=18.5 Hz, 3H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 2H)。
67    N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備63) Het：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡嗪 11.5 mg，8.81%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法L，梯度20-50%) LCMS m/z = 368.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.91 (s, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 6H)。
68    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備261) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 39.0 mg，26.9%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法M，梯度23-53%) LCMS m/z = 432.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.14 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.37 (t, J=74.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J=3.5 Hz, 4H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.11-2.20 (m., 6H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
69    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備262) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 148 mg，54.0%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法N，梯度22-52%) LCMS m/z = 410.3 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.22 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.16 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.68 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.12 (m, 8H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
70    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備263) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 20.4 mg，12.7%產率，呈白色固體。 製備型HPLC (方法B，梯度25-55%) LCMS m/z = 451.1 [M+H] +。 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.24 (t, J= 5.5, 2H), 3.81-3.84 (m, 4H), 2.78-2.82 (m, 2H), 2.71-2.74 (m, 2H), 2.57-2.58 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (t, J= 18.5, 3H), 1.33 (t, J= 7.5, 3H)。
71    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備264) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 50.8 mg，16.1%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度21-50%) LCMS m/z = 464.2 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.95 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.78-3.83 (m, 2H), 2.59-2.75 (m, 10H), 3.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.33 (t, J=8.0 Hz, 3H)。
72    N-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4-((6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備63) Het：2-溴-6-(四氫呋喃-3-基)吡啶 45.0 mg，49.6%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法N，梯度22-52%) LCMS m/z = 373.2 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.10 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 3H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.95-3.97 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 2H), 2.17 (s, 3H)。
73    N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備63) Het：2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶(製備185) 75 mg，46.1%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法O，梯度20-50%) LCMS m/z =367.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.75-5.87 (m, 1H), 5.02-5.21 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.18 (s, 3 H)。
實例 74N-(5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備253，200 mg，0.778 mmol，HCl鹽)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，165 mg，0.855 mmol)、Xantphos (89.9 mg，0.155 mmol)、Cs 2CO 3(507 mg，1.55 mmol)及Pd 2(dba) 3(71.2 mg，77.8 umol)。將混合物在120℃下，在N 2下攪拌16 h，然後濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (方法C，梯度28-55%)純化以得到呈黃色固體之N-(5-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(31 mg，9.65%產率)。LCMS m/z = 414.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.06 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.11-2.20 (m, 7H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 1H)。 實例 75 至 82
遵循與實例74所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備63)及合適吡啶或嘧啶(Het)，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、Het、資料
75    N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 Het：2-氯-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶 60.0 mg，18.4%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法P，梯度25-55%) LCMS m/z = 396.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.90 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.96–2.98 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
76    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙氧基嘧啶(製備162) 125 mg，57.9%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法Q，梯度34-64%) LCMS m/z = 426.2 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.98 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.37-5.47 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
77    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙氧基嘧啶(製備164) 38.5 mg，20.8%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法L，梯度36-66%) LCMS m/z = 412.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.45 (q, J= 7.2, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.05-2.19 (m, 6H), 1.40 (t, J= 7.2, 3H)。
78    Het：2-氯-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備133) 55 mg，32.4%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度29-49%) LCMS m/z = 382.2 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.51 ( s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 ( s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
79    N-(4-((2-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備195) 45.0 mg，30.9%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度15-45%) LCMS m/z = 382.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.66-5.85 (m, 1H), 5.07-5.19 (m, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.50 (s., 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
80    N-(4-((4-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 Het：2-氯-4-(1,2-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備191) 61.0 mg，41.9%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度25-45%) LCMS m/z = 382.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.59-5.74 (m, 1H), 5.03-5.18 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 2H), 3.49-3.78 (m, 2H), 3.49 (s., 3H), 2.52 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
81    N-(4-((2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1,2-二氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(製備203) 70 mg，40.6%產率，呈黃色固體。製備型HPLC (方法C，梯度20-50%) LCMS m/z = 396.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.28 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.84-5.19 (m, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.81-1.87 (m, 3H)。
82    N-(4-((2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 Het：4-氯-2-(1-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(製備200) 9.5 mg，8.23%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度36-65%) LCMS m/z = 378.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.36 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.96-5.07 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 4.19-4.20 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.42-3.44 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
實例 83 至 88
遵循與實例74所描述類似的程序，自對應醚取代吡啶(SM)及合適吡啶或嘧啶(Het)，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、Het、資料
83    N-(5-(1-環丙基乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-環丙基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備269) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 16.5 mg，11.4%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度31-60%) LCMS m/z = 392.2 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.01 ( s, 1H), 8.09 ( s, 1H), 7.84 ( s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.69-3.81 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.04-2.30 (m, 6H), 1.44 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.10-1.21 (m, 1H), 0.56-0.64 (m, 2H), 0.22-0.39 (m, 2H)。
84    N-(5-((1-氰基環丙基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-((1-氰基環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備254) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 25 mg，12.8%產率，呈黃色固體。製備型HPLC (方法C，梯度20-40%) LCMS m/z = 403.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 6H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 2H)。
85    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備267) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 38.5 mg，34.3%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法K，梯度29-59%) LCMS m/z = 394.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.17-5.19 (m, 1H), 4.84-4.86 (m, 1H), 4.72-4.74 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 6H)。
86    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備268) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 12.6 mg，14.8%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度15-45%) LCMS m/z = 380.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.29-5.34 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 2H), 4.80-4.84 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.10-2.22 (m, 6H)。
87    (4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯 SM：(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯(製備259) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 91 mg，53.4%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度19-48%) LCMS m/z = 412.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.18-4.20 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.15 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
88    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)丙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)丙醯胺(製備260) Het：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 45 mg，26.3%產率，呈白色固體。製備型HPLC (方法B，梯度19-48%) LCMS m/z = 410.1 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.74-3.76 (m,1H), 3.51 (s, 3H), 2.79-3.87 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 3H), 1.23-1.36 (m, 6H)。
實例 89 及 90， N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺及N-(4-((6-(1-氟乙烯基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 及
向2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡嗪(製備188，80.0 mg，0.355 mmol)、N-(4-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備63，79.2 mg，0.355 mmol)及K 3PO 4(377 mg，1.78 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之溶液添加Xantphos (20.6 mg，35.5 umol)及Pd 2(dba) 3(32.6 mg，35.5 umol)。將反應混合物在70℃下攪拌1 h，然後藉由製備型HPLC (方法B，梯度17-47%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(17.0 mg，13.0%產率)：LCMS m/z = 368.1 [M+H] +, 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.41 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 3H), 7.90-7.98 (m, 2H), 5.81-5.91 (m, 1H), 5.09-5.25 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)，及呈白色固體之N-(4-((6-(1-氟乙烯基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(26.0 mg，21.1%產率)。LCMS m/z = 348.1 [M+H] +, 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.53 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.36-8.39 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.34-6.46 (m, 1H), 5.24-5.29 (m, 1H), 4.20-4.22 (m, 2H), 3.76-7.79 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。 實例 91N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺
向含有二噁烷(500 mL)中之N-(4-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備61，20 g，78.7 mmol)的燒瓶添加4-氯-6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備163，20.3 g，86.6 mmol)、Cs 2CO 3(76.9 g，236 mmol)及DIPEA (12.2 g，94.5 mmol)。將反應混合物脫氣，然後用N 2回填，然後加熱至95℃。10 min之後，將BINAP (4.90 g，7.87 mmol)及Pd(OAc) 2(884 mg，3.94 mmol)於二噁烷(100 mL)中之脫氣溶液加熱至95℃，然後經由注射器轉移。將反應混合物在95℃下，在N 2下攪拌5 h，然後用水(500 mL)淬滅且用EtOAc (3 x 500 mL)萃取。合併有機相用鹽水(1000 mL)洗滌，經由Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(庚烷中之15-75 % 3:1 EtOAc:EtOH)來純化。所需溶離份在減壓下濃縮並且殘餘物與EtOH共沸以便提供黏性黃色-白色發泡體，將其用EtOH稀釋。所得固體在EtOH中超音波處理，將固體過濾並且乾燥以得到呈白色固體之N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺，12.8 g，42.7%。LCMS m/z = 380.0 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 14.55 (br s, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J= 2.01 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。 實例 92(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
將Cs 2CO 3(225 mg，0.691 mmol)、(4-胺基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽(製備265，75 mg，0.229 mmol)、DIPEA (89.04 mg，0.689 mmol)、4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基-嘧啶(75 mg，0.363 mmol)、Pd(OAc) 2(3 mg，13.4 umol)及BINAP (10 mg，16.06 umol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至rt，穿過0.2 um注射器過濾器，並且用EtOAc (8 mL)沖洗。將濾液濃縮至乾並且經由製備型HPLC (方法U，梯度5-95%)純化以得到(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯(44.8 mg，46.1%產率)。LCMS m/z = 425.2 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 9.90 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.17 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.72 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.07 (t, J= 19.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 實例 93N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
將含有二噁烷(2 mL)中之N-(2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-4-基)-6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-胺(製備274，125 mg，0.302 mmol)、乙醯胺(75 mg，1.3 mmol)、BrettPhos-Pd-G3 (32 mg，35 umol)及Cs 2CO 3(308.4 mg，0.947 mmol)之小瓶脫氣，用N 2回填，然後加熱至95℃。1.5 h之後，將混合物冷卻至rt，然後經由Celite®過濾，用3:1 EtOAc:EtOH沖洗，然後將合併有機層在減壓下濃縮。將殘餘物負載至矽膠管柱上並且用(庚烷中之20-75% EtOAc)純化。產物進一步藉由HPLC (方法U，梯度5-75%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(15 mg，11%產率)。LCMS m/z = 433.9 [M+ H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 10.57 (br s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 6H), 0.84 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.81 - 0.77 (m, 2H)。 實例 94 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-氟嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 三氟乙酸酯
將TBAF (148 μL，148 μmol，THF中之1 M)添加至(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備277，35 mg，74 μmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液並且將反應在140℃下加熱1 h。冷卻至rt之後，將反應用飽和NaHCO 3稀釋，用EtOAc萃取兩次並且蒸發至乾。殘餘物藉由逆相HPLC (方法V，梯度5-45%)純化，以得到呈白色固體之 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-氟嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯(4 mg，11%產率)。LCMS m/z = 356.2 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.35 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.02 - 2.11 (m, 6H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H)。 實例 95-N-(4-((6-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
向配備有磁性攪拌棒之小瓶添加NaOAc (359 mg，4.38 mmol)並且安置於75℃下之真空烘箱中隔夜。單獨地，向另一個小瓶添加Cu(TMHD) 2(117.76 mg，0.274 mmol)、1,3-二側氧異吲哚啉-2-基2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-羧酸酯(製備181，224.4 mg，0.821 mmol)、胺基超矽烷(435.8 mg，1.10 mmol)、雙[2-(2-吡啶基)苯基]銥(1+);4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶;六氟磷酸(5.0 mg，5.48 umol)、N-(4-((6-溴-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(製備275，200 mg，0.548 mmol)及無水丙酮(8 mL)。所得混合物用N 2脫氣，然後轉移至初始烘箱乾燥的含鹼小瓶。將混合物用N 2淨化，密封，然後超音波處理1 min。將反應安置於Integrated Photoreactor (450 nm LED)中並且在rt下攪拌2 h。將混合物過濾且將濾液在真空中濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋，用水、然後鹽水洗滌，乾燥且濃縮。粗物質藉由HPLC純化以得到呈TFA鹽之標題化合物(20 mg，7%產率)。 1H NMR (DMSO-d 6, 600 MHz) δ 8.8-9.1 (m, 1H), 8.5-8.8 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.57 (t, 1H,J=1.0 Hz), 4.19 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.92 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.2-2.2 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.43 (t, 3H, J=7.0 Hz)。LCMS m/z = 369 [M+H]+ 實例 96N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺
將(2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備277，50 mg，0.105 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶(60 mg，0.29 mmol)、K 2CO 3(50 mg，0.36 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(8 mg，11 umol)於二噁烷(2 mL)及水(1 mL)中之混合物在100℃下攪拌20 h。將反應冷卻至rt，用水(3 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 3 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾並且藉由矽膠層析(庚烷至具有2%二甲基乙胺之EtOAc)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺(32 mg，73%產率)。LCMS m/z = 415.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 10.26 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.26 (dd, J = 0.8, 2.3 Hz, 1H), 9.16 - 8.99 (m, 1H), 8.75 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 19.3 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例 97N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺
將(2-乙醯胺基-5-甲氧基吡啶-4-基)(6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備278，27 mg，60 umol)、(1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(20 mg，90 umol)、Pd(dppf)Cl 2:DCM (4.9 mg，6 umol)及Cs 2CO 3(58 mg，0.180 mmol)於二噁烷(1 mL)及水(0.2 ml)中之混合物在90℃下攪拌3 h。將反應 真空濃縮並且將TFA (10 uL，0.120 mmol)及DCM (2 mL)之溶液添加至殘餘物並且將混合物攪拌16 h。將反應蒸發並且藉由(方法U，梯度5-95%)純化以便提供呈黃色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺(3.7 mg，14%)。LCMS m/z = 418 [M+H] + 實例 98N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
將N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺(製備279，25 mg，0.077 mmol)、2-氯-6-甲基-吡嗪(20 mg，0.155 mmol)、DIPEA (20 mg，0.155 mmol)、及MeCN (2.0 mL)之混合物在90℃下攪拌72 h。將反應冷卻至rt，濃縮至乾，並且經由製備型HPLC (方法U，梯度5-95%)純化以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(4.0 mg，19%產率)。LCMS m/z = 416.2 [M+H]+。 實例 99 至 137
在N 2下，向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺(製備279，25.8 mg，0.08 mmol)及合適 醇(0.08 mmol)於甲苯(1.00 mL)中之溶液添加(氰基亞甲基)三丁基膦(77.1 mg，0.32 mmol)。將反應混合物在50℃下，在N 2下振盪16 h。將反應混合物濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到所需產物。
鹼性製備。HPLC條件：管柱：Xtimate C18 150*25mm*5µm；移動相：A：NH 4OH/H 2O = 0.05% v/v；B：CAN；流率：25 mL/min或30 mL/min；
酸性製備。HPLC條件：管柱：Xtimate C18 150*25mm*5µm；移動相：A：FA/H 2O = 0.225% v/v；B：CAN；流率：25 mL/min或30 mL/min；
實例編號 名稱、結構、ROH、資料 LCMS m/z [M+H] +
99    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(1-氟環丙基)甲醇 396
100    N-(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：雙環[1.1.1]戊-1-基甲醇 404
101    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：吡啶-2-基甲醇 415
102    2-((6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基乙醯胺 ROH：2-羥基-N-甲基乙醯胺 395
103    2-((6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺 ROH：2-羥基-N,N-二甲基乙醯胺 409
104    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3,3-二氟丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：3,3-二氟丙醇 402
105    N-(5-丁氧基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：丁-1-醇 380
106    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇 450
107    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：3-甲氧基丙醇 396
108    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：噻唑-2-基甲醇 421
109    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲醇 422
110    (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇 438
111    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基異噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(3-甲基異噻唑-4-基)甲醇 435
112    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(4-甲基噻唑-2-基)甲醇 435
113    N-(5-(2-(三級丁氧基)乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：2-(三級丁氧基)乙醇 424
114    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇 445
115    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基異噻唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(5-甲基異噻唑-3-基)甲醇 435
116    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(6-甲基吡啶-3-基)甲醇 429
117    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(2-甲基噻唑-4-基)甲醇 435
118    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇 436
119    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：2-氟-2-甲基丙醇 398
120    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-氟吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(2-氟吡啶-4-基)甲醇 433
121    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(3-甲基異噁唑-5-基)甲醇 419
122    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噁唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：噁唑-5-基甲醇 405
123    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲醇 443
124    (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇 438
125    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(5-氟吡啶-2-基)甲醇 433
126    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(吡嗪-2-基甲醇 416
127    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇 445
128    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇 445
129    N-(5-((4-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(4-氰基吡啶-2-基)甲醇 440
130    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(5-甲基吡啶-2-基)甲醇 429
131    N-(5-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(5-氰基吡啶-2-基)甲醇 440
132    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇 445
133    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(4-甲基吡啶-2-基)甲醇 429
134    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：嘧啶-2-基甲醇 416
135    N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(1,4-二噁烷-2-基)甲醇 424
136    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：(四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇 422
137    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 ROH：3-甲氧基丁醇 410
實例 138N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
將DIAD (28 mg，0.142 mmol)添加至(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(23 mg，0.190 mmol)、PPh 3(37 mg，0.142 mmol)及N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺(製備279，31 mg，0.095 mmol)於THF (1 mL)中之溶液並且將反應在rt下攪拌隔夜。將反應蒸發並且藉由HPLC (方法U，梯度5-95%)純化以便提供呈棕褐色固體之 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(2.9 mg，7.3%產率)。LCMS m/z = 432 [M+1] +。 實例 139N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
將DEAD (25 mg，0.144 mmol) 添加至(四氫呋喃-2-基)甲醇 (10 mg，0.096 mmol)、THF (1 mL)、PPh 3(37 mg，0.144 mmol)、及N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺(製備281，35 mg，0.096 mmol) 於THF(1 mL)中之溶液並且將反應攪拌隔夜。將反應蒸發並且藉由HPLC (方法U，梯度5-95%)純化以便提供呈白色固體之 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 (5.7 mg，13%產率)。LCMS m/z = 450 [M+H] + 實例 140N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺
將 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備56，32 mg，0.088 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液冷卻至0℃並且緩慢添加三溴硼烷(88 μL，DCM中之1 M)。將反應超音波處理30 min以便有助於溶解，添加額外三溴硼烷(88 μL，DCM中之1 M)並且將反應在0℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NaHCO 3，將反應淬滅，用DCM (2x)萃取並且蒸發。殘餘物藉由矽膠層析(DCM中之0-20% MeOH)純化以得到 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(14 mg，45%產率)。LCMS m/z = 353.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 +MeOH -d 4) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.47 - 7.59 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 1H), 6.89 - 6.97 (m, 1H), 3.92 - 3.99 (m, 2H), 3.73 - 3.84 (m, 2H), 1.82 - 2.01 (m, 6H)。 實例 141N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將含有 二噁烷(2 mL)中之4-氯-6-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)嘧啶(製備177，69 mg，0.326 mmol)、N-(4-胺基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯(製備474，81 mg，0.203 mmol)、Pd 2dba 3(20 mg，22 μmol)、DIPEA (0.42 mL，2.41 mmol) Cs 2CO 3(211 mg，0.669 mmol)、Xantphos (29 mg，51 μmol)及Xantphos-Pd-G3 (40 mg，43 μmol)的小瓶脫氣，然後用N 2回填，然後在90℃下加熱17 h。將混合物冷卻至rt，然後經由Celite®過濾，用EtOAc洗滌。將濾液 真空濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中之20-100 % 3:1 EtOAc:EtOH)純化。將產物懸浮於EtOH中，在無真空的情況下，將異質混合物在旋轉蒸發器上加熱至45℃持續20分鐘，然後過濾並且將所得固體乾燥以得到呈白色固體之 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺。LCMS m/z = 461.2 [M+ H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.38 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.36 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 2H)。 實例 142N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺
將N-(4'-胺基-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備477，40 mg，0.116 mmol)、XantPhos-Pd-G3 (11 mg，11.6 μmol)、Xantphos (6.7 mg，11.6 μmol)、K 3PO 4(86 mg，0.406 mmol)於二噁烷(2 mL) 中之混合物用N 2脫氣，然後添加2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-4-氯-6-甲基嘧啶(製備176，37 mg，0.174 mmol)並且將反應在100℃下加熱3 h。將經冷卻之反應混合物過濾並且濾液藉由矽膠層析(庚烷中之具有2%NH 4OH之10-90% EtOAc-EtOH 3:1)純化以得到N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺(32 mg，57%產率)。LCMS m/z = 483 [M+H] + 1H NMR (MeOH-d 4, 400 MHz) δ 9.43 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.57 (t, 1H, J=74.5 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.4-2.5 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.96-1.98 (m, 2H)。 實例 143N-(5-環丙基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循與實例141所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-環丙基吡啶-2-基)乙醯胺(製備371)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶(製備154)，獲得呈白色固體之N-(5-環丙基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺，38 mg，44%。LCMS m/z = 364.1 [M+ H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 10.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 6H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.62 - 0.58 (m, 2H)。 實例 144N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯
將2-氯-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶-4-胺(製備496，50 mg，0.16 mmol)、4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148，34 mg，0.19 mmol)、Cs 2CO 3(104 mg，0.32 mmol)、Pd 2dba 3(3.6 mg，4.0 umol)、及XantPhos (5.5 mg，9.5 umol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在90℃下攪拌20 h。將反應停止加熱，冷卻至rt，用EtOAc稀釋，經由0.2 um注射器過濾器過濾，並且用EtOAc沖洗。將濾液濃縮至乾。粗混合物經由製備型HPLC (方法V，梯度：5-95%)純化以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯(32 mg，45%產率)。LCMS m/z = 457.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.87 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.10 - 9.06 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.36 (s, 6H)。 實例 145 至 149
遵循與實例144所描述類似的程序，自合適胺及鹵基雜環，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
145    N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 SM：N-(4'-胺基-5-氰基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備451)及氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) PE/EtOAc 1/0至0/1管柱；(122.1 mg，68.5%產率)，呈黃色固體。LCMS m/z = 410.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm : 12.29 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.61-8.69 (m, 2H), 8.14 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
146    N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 SM：N-(4'-胺基-5-氰基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備451)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) PE/EtOAc 1/0至0/1矽膠管柱；白色固體，97.5 mg，62.5%產率。 LCMS m/z = 396.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 11.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.10-9.16 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
147    N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備481)及2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法B，32-62%)；48 mg，28.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 373.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.35 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.16 (t, J= 19.6 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H)。
148    N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備481)及2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶(製備88) 製備型HPLC (方法R，梯度39-59%) 80.0 mg，30.2 %產率，呈白色固體。LCMS m/z = 473.3 [M+H] +. 1H NMR (400MHz,CDCl 3) δ ppm: 10.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.44-2.52 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 6H)。
149    N-(4-((6-(1,2-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備481)及2-溴-6-(1,2-二氟乙基)吡啶(製備185) 製備型HPLC (方法R，梯度26-56%) 65.0 mg，40.4%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 373.0 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 11.11 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.86-5.92 (m, 1H), 5.01-5.24 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
實例 150N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺
向N-(4'-胺基-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備452，140.0 mg，0.476 mmol)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，100.8 mg，0.523 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加K 3PO 4(606.0 mg，2.85 mmol)、Xantphos (27.5 mg，47.6 umol)及Pd 2(dba) 3(43.6 mg，47.6 umol)。將反應在100℃下，在N 2下攪拌6 h。將經冷卻之混合物過濾並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (方法AA，梯度32-62%)純化以得到呈白色固體之N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺(26.3 mg，12.3%產率)。LCMS m/z = 451.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.61 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H), 7.56-7.95 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (t, J=18.8 Hz, 3H)。 實例 151 至 157
遵循與實例150所描述類似的程序，自合適芳族胺及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92)，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
151    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-(二甲基胺基)丙基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備369) 製備型HPLC (方法B，30-59%)。52.1 mg，31.4%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 393.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.20-2.22 (m, 5H), 2.04 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.87-1.90 (m, 2H)。
152    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備370) 製備型HPLC (方法B，30-60%)。28.2 mg，19.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 380.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.67 (brs, 1H), 8.40-8.44 (m, 2H), 8.05 (brs, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73-2.74 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H)。
153    N-(5-(環丙基二氟甲基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(環丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備381) 製備型HPLC (方法R，梯度27-57%) 5.7 mg，11.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 398.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm: 10.69 (s, 1H), 8.68-8.74 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.87-2.00 (m, 4H), 0.64-0.73 (m, 4H)。
154    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯(製備382) 製備型HPLC (方法R，梯度34-64%) 16.1 mg，43.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 386.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23-2.29 (m, 5H), 2.09 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
155    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備462) 製備型HPLC(方法S，梯度38-66%) 20.5 mg，16.4%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 430.1 [M+H] +1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 13.01 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (t, J=18.5 Hz, 3H)。
156    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備463) 製備型HPLC (方法G，32-62%)。46.81 mg，31.2%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 430.2 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.74 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (t, J=19.0 Hz, 3H)
157    N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備466) 製備型HPLC (方法 G，梯度30-60%)。LCMS m/z = 389.1 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.35 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.08 - 2.18 (m, 6H)。
實例 158 至 171
下表中之化合物係自適當溴化物遵循與製備150中所述之程序類似之程序來製備。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
158 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備475)及2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法B，27-57%)。66.0 mg，57.0 %產率，呈白色固體。 LCMS m/z = 401.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (t, J = 19.6 Hz, 3H)
159 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備455)及2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法B，23-51%)。35 mg，12.6%,呈白色固體。LCMS m/z = 401.2 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.36 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 6H)。
160 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯(製備476)及2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法B，22-51%)。35 mg，32.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 401.1 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.66 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.11-2.21 (m, 6H)。
161 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備456)及2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法B，25-55%)。10.7 mg，29.2%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 401.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm : 11.07 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.87 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 6H)。
162 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備458)及2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法C，40% - 70%)。25 mg，40.5%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 401.1 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 )δ: ppm 12.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
163 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備462)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) 製備型HPLC(方法S，梯度34-63%) 13.2 mg，10.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 416.2 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 13.28 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.57-8.59 (m, 2H), 8.20 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (t, J=18.5 Hz, 3H)。
164 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備457)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) 製備型HPLC (方法G，30-60%)。40.6 mg，28.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 416.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.77 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 3H)。
165 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備466)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) 製備型HPLC (方法C，17%至47%)。10 mg，8.9%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 375.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 11.41 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.05 (S, 3H) , 2.15-2.25 (m, 6H)。
166 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備466)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 製備型HPLC (方法R，梯度33-53%) 28 mg，18.70%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 403.2 [M+H] +1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 11.27 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H) 8.13-8.19 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.82 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.14-2.24 (m, 6H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H)
167 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備467)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 製備型HPLC (方法B，32-60%)。25.9 mg，30.8%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 420.1 [M+H] +1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.81-2.87 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (t, J=19.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
168          83-2 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備468)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 製備型HPLC (方法C，梯度29-59%)。35 mg，40.5%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 404.1 [M+H] +1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: ppm 10.98 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.85 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.24-2.27 (m, 3H), 2.17-2.21 (m, 3H), 1.35 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
169 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備469)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 製備型HPLC (方法B，40-67%)。8.3 mg，9.4%產率，呈白色固體。 LCMS m/z = 420.1 [M+H] +1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.95 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
170 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備470)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 製備型HPLC (方法C，梯度29-59%)。67 mg，38.7%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 402.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 11.23 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.70 (s, 1H) , 2.87-2.93 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 9H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
171 N-(4-((6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：N-(4-胺基-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備454)及2-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶 製備型HPLC (方法R，梯度36-66%)。80.66 mg，28.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 373.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 12.47 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.88 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.12 (t, J= 73.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H)。
實例 172 至 176
遵循與實例150所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備459)及合適鹵化物，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
172 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法C，34%至64%)。20 mg，12.7%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 385.1 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: ppm 13.03 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
173 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) 製備型HPLC(方法S，梯度25-55%) 27.6 mg，31.0%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 386.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 13.26 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.63 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (t, J= 18.8 Hz, 3H)
174 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 製備型HPLC (方法D，26-56%)。19 mg，19.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 400.2 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 13.07 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
175 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(製備207) 製備型HPLC(方法S，梯度25-55%) 51.0 mg，46.8%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 382.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 13.10 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.68-8.74 (m, 2H), 8.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.82-1.92 (m, 6H)。
176 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(製備157) 製備型HPLC (方法S，梯度25-55%) 28 mg，28.7%產率，呈白色固體。 LCMS m/z = 396.3 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.92 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)
實例 177 至 181
遵循與實例150所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備457)及合適鹵化物，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
177 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 HPLC (方法P：梯度34-64%)。90.0 mg，29.1%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 401.2 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.55 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.59-5.60 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
178 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) 製備型HPLC (方法C，梯度32-62%)。10 mg，12.9%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 402.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 12.86 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59-8.62 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H) , 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。
179 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 製備型HPLC (方法C，36%至66%) 18 mg，22.5%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 416.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 12.62 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.39 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (t, J= 18.8 Hz, 3H)。
180 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(製備207) 製備型HPLC (方法R，梯度25-55%) 29.8 mg，26.1%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 398.2 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δppm 12.62 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)
181 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(製備157) 製備型HPLC(方法R，梯度30-60%) 21.18 mg，25.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 412.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.59 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)。
實例 182 至 192
遵循與實例150所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備460)及合適鹵化物，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
182 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 製備型HPLC (方法 G，30-60%)。106 mg，65.0%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 404.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.34 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 6H)。
183 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 製備型HPLC (方法B，38-68%)。180 mg，42.7%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 418.1 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.15 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.32 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.83 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.5 Hz, 3H)
184 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶(製備142) 製備型HPLC (方法B，40-70%)。48 mg，23.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 432.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm 9.29-9.32 (m, 2H), 8.89 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
185 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) 製備型HPLC (方法B，33-63%)。80 mg，58.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 390.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.30 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.06-2.16 (m, 6H)
186 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法B，37-65%)。63 mg，32.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 389.0 [M+H] +. 1H NMR: (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.00 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.13-2.23 (m, 6H)。
187 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法B，34-64%)。16.9 mg，17.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 389.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.49 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01-2.11 (t, J=12.5 Hz, 3H)。
188 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡嗪 製備型HPLC (方法B，35-65%)。27.0 mg，26.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 390.1 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 12.61 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 2.20-2.28 (m, 6H)。
189 N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-6-(2-氟丙-2-基)吡嗪 製備型HPLC (方法B，30-60%)。10.0 mg，8.0%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 386.1 [M+H] + 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.48 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.48 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
190 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶(製備128) 製備型HPLC (方法B，46-66%)。73.0 mg，57.2%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 403.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.98 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.48 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.11-2.23 (m, 6H)。
191 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶(製備131) 製備型HPLC (方法B，42-72%)。8.52 mg，12.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 419.1 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.96 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
192 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶(製備97) 製備型HPLC (方法B，35-65%)。62.3 mg，42.1%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 420.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm : 12.09 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.44 (br s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
實例 193 至 196
遵循與實例150所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備458)及合適鹵化物，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
193 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) 製備型HPLC(方法Y，梯度22-52%)。16.8 mg，21.70%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 402.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.61 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.50-8.64 (m, 2H), 8.50-8.64 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
194 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 製備型HPLC(方法R，梯度33-53%)。9.1 mg，5.7%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 416.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.29 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 6H)。
195 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(製備207) 製備型HPLC (方法D，18-48%)。7.2 mg，6.70%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 398.2 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.47 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。
196 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 製備型HPLC (方法B，37-67%)。36 mg，32.3%產率)，呈白色固體。LCMS m/z = 412.1 [M+H] +. 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.35 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
實例 197 至 X
遵循與實例150所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備461)及合適鹵化物，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
197 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92) 製備型HPLC (方法B，21-51%)。35.1 mg，49.2%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 400.1 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 12.72 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
198 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶(製備207) 製備型HPLC (方法R，梯度25-55%) 28.0 mg，41.5%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 382.2 [M+H] + 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.80 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s, 3H) 。
199 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶 製備型HPLC (方法R，梯度21-51%)及製備型HPLC (方法D，16-46%) 20.8 mg，18.9%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 385.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 11.87 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.38-8.47 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (t, J= 18.8 Hz, 3H)。
200 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶(製備157) 製備型HPLC (方法D，14-42%)。41 mg，36.3%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 396.2 [M+H] +1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.44 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。
201 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) 製備型HPLC (方法R，梯度22-52%)。22.1 mg，53.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 386.1 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 12.85 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.96 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
實例 202 至 212
遵循與實例150所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備481)及合適鹵化物，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
202 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148) 製備型HPLC(方法K，梯度32-62%)。15 mg，11.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 374.1 [M+H] + 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.56 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.55 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 6H)。
203 N-(4-((4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶 製備型HPLC(方法P，梯度35-65%)。20 mg，12.7%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 374.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.62 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.11-2.24 (m, 6H)。
204 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94) 製備型HPLC(方法S，梯度33-63%) 75.4 mg，57.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 402.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.48 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.15-2.28 (m, 6H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
205 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶(製備142) HPLC (方法O，梯度35-65%)。55.0 mg，23.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 416.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.25 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3 H), 2.98-3.09 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 6H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
206 N-(4-((6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-6-環丙基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備155) 製備型HPLC (方法B，40-70%) 23.5 mg，16.4%產率)，呈白色固體。LCMS m/z = 414.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm : 11.19 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.19-1.21 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 2H)。
207 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(製備158) 製備型HPLC(方法P，梯度33-63%)。61.0 mg，41.4%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 448.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.38-8.43 (m, 2H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.60-4.63 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.11-2.25 (m, 6H)。
208 N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-6-(四氫呋喃-3-基)吡啶 製備型HPLC(方法S，梯度26-56%) 26.2 mg，21.4%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 379.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.91 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61-6.88 (m, 2H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。
209 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-6-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基吡啶(製備131) 製備型HPLC(方法P，梯度36-66%)。60.0 mg，57.5%產率，呈白色固體。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57-6.62 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 6H)。
210 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(製備161) HPLC (方法N，梯度28-58%)。26.3 mg，16.1%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 447.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.13 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.26-4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 6H)。
211 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶(製備89) 製備型HPLC(方法S，梯度26-56%) 48.5 mg，31.7%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 473.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.98 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 8H)
212 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡嗪 製備型HPLC (方法P，梯度28-58%)。57.8 mg，38.1%產率，呈淡黃色固體。LCMS m/z = 374.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.12 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 6.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.19-2.32 (m, 6H)。
實例 213N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3
將含有二噁烷(2 mL)中之4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92，48 mg，0.249 mmol)、N-(4-胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3三氟乙酸酯 (製備473，61 mg，0.162 mmol)、K 3PO 4(121 mg，0.572 mmol)、Xantphos (33 mg，57 umol)、DIPEA (0.2 mL，1.15 mmol)、及 Pd 2dba 3(23 mg，25 umol)的小瓶脫氣，然後用N 2回填，然後在95℃下加熱1.5 h。將經冷卻之混合物負載至矽膠管柱上並且用(庚烷中之25-85 % 3:1 EtOAc:EtOH)溶離來純化。產物進一步藉由HPLC (方法U，梯度5-60%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3(7 mg，10%產率)。LCMS m/z = 419.1 [M+ H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.54 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.10 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.42 (br s, 3H), 2.04 (br t, J = 19.2 Hz, 3H)。 實例 214N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯
將N-(4-胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備434，50 mg，0.19 mmol)、4-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(製備148，50 mg，0.29 mmol)、K 3PO 4(82 mg，0.39 mmol)、及[XantPhos Pd(烯丙基)]Cl (7.3 mg，9.6 mmol)於2-MeTHF (2 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應冷卻至rt，用EtOAc (5 mL)稀釋，經由0.2 um注射器過濾器過濾，並且用EtOAc (5 mL)沖洗。將濾液濃縮至乾並且將粗混合物經由製備型HPLC (方法V，梯度5-95%)純化以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯(6.3 mg，8%產率)。LCMS m/z = 402.1 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.48 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.09 - 8.96 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.19 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 實例 215N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向2-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶(製備130，100 mg，0.459 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加N-(4-胺基-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備460，113.4 mg，0.459 mmol)、Cs 2CO 3(298.8 mg，0.917 mmol)及Brettphos Pd G3 (41.6 mg，45.9 umol)。將所得混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法B，40-70%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(50.8 mg，28.8%產率)。LCMS m/z = 385.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.33 (s, 2H), 8.71 (s, 2H), 8.36 (br s, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。 實例 216N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)吡啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循與實例215所描述類似的程序，自4-溴-2-(2-氟丙-2-基)吡啶及N-(4-胺基-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備460)，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)吡啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺，10.8 mg，28%產率。LCMS m/z = 385.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 11.21 (s, 1H), 9.08-9.35 (m, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.22-8.43 (m, 3H), 7.17 (dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.60 (s, 3H) 實例 217N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循與實例215所描述類似的程序，自N-(4-胺基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備458)及 4-氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺，65.7 mg，64%。LCMS m/z = 401.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm 11.71 (s, 1H), 8.87 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.53-8.56 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 5.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (t, J= 18.8 Hz, 3H) 實例 218N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備481，35 mg，0.151 mmol)及4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-嘧啶(製備92，37.9 mg，0.197 mmol)於二噁烷(1 mL)中之攪拌溶液添加Cs 2CO 3(98.6 mg，0.303 mmol)並且使用N 2，將所得混合物脫氣15分鐘。添加BrettPhos Pd G3 (27.44 mg，30.3 umol)及BrettPhos (32.50 mg，60.5 umol)並且將反應混合物在回流下，在100℃下加熱16 h。將反應經由Celite®過濾並且將濾液 真空濃縮。粗物質藉由HPLC (方法V，梯度5-95%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺，9.5 mg，16.2%。LCMS m/z = 388.3 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.23 – 2.11 (m, 6H)。 實例 219N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶(製備92)(115 mg，0.597 mmol)、N-(4-胺基-5-(6-甲基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備471，102 mg，0.365 mmol)、Cs 2CO 3(333 mg，1.02 mmol)、BINAP (80 mg，0.129 mmol)、DIPEA (1.4 mL，8.04 mmol)及KOAc (11 mg，49 umol)於二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣，然後用N 2回填，加熱至95℃並且攪拌8 h。將經冷卻之混合物直接藉由矽膠層析(庚烷中之10-85 % 3:1 EtOAc:EtOH)純化。產物進一步藉由HPLC (方法U，梯度5-55%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(8.5 mg，5%產率)。LCMS m/z = 399.9 [M+ H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 11.93 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (br t, J = 19.2 Hz, 3H)。 實例 220 及 221N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺及N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 及
向N-(4-胺基-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽及N-(4-胺基-5-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽之混合物(製備450，150 mg，0.51 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加Xantphos (58.7 mg，0.10 mmol)、4-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶(製備94，104.8 mg，0.51 mmol)、Cs 2CO 3(331 mg，1.01 mmol)、Pd 2(dba) 3(46.45 mg，0.051 mmol)並且將混合物在100℃下，在N 2下攪拌2 h。將反應混合物濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法R，梯度35-64%)純化以提供： 峰1，N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(白色固體：35.5 mg，16%)。LCMS m/z = 430.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.19 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.14-2.25 (m, 6H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 峰2，N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(白色固體：30.2 mg，14%)。LCMS m/z = 416.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.24 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30-8.33 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.00-2.10 (m, 6H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 實例 222N-(5-(5-乙醯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯
將含有2-MeTHF (2 mL)中之1-(2-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙-1-酮(製備337，111 mg，0.382 mmol)、N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486，334 mg，0.77 mmol)、SPhos-Pd-G3 (39 mg，50 μmol)及K 3PO 4(1.5 M水溶液，0.8 mL，1.2 mmol)的小瓶脫氣，然後用N 2回填，然後在75℃下加熱3 h。將混合物冷卻至rt且經由Celite®過濾，用EtOAc洗滌。濾液用鹽水洗滌，經由Na 2SO 4乾燥並且 真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(庚烷中之20-100 % 3:1 EtOAc:EtOH)純化。產物進一步藉由HPLC (方法V：梯度5-40%)純化以得到呈白色固體之N-(5-(5-乙醯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(TFA鹽) (6 mg，3%產率)。LCMS m/z = 471.2 [M+ H] +. 1H NMR (500 MHz, DCM-d 2) δ (ppm) = 12.34 (br d, J = 19.8 Hz, 1H), 12.09 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 9.96 - 9.88 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.18 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.03 (br t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 2.16 (t, J = 18.9 Hz, 3H)。 實例 223N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循與實例222所描述類似的程序，自2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(製備344)及N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486)，獲得N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺，3 mg，2%。LCMS m/z = 443.1 [M+ H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.03 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 6H)。 實例 224N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7-羥基-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將含有二噁烷(4 mL)中之2-溴-7-氟-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(製備350，100 mg，0.427 mmol)、N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486，317 mg，0.732 mmol)、PCy 3-Pd-G3 (64 mg，88 μmol)、及KOAc (1.5 M，1.50 mmol，1 mL)之小瓶脫氣，然後用N 2回填，然後在90℃下加熱2.5 h。將經冷卻之混合物直接藉由矽膠管柱層析(庚烷中之具有2%二甲基乙胺之20-100 % EtOAc，然後100% 3:1 EtOAc:EtOH)純化。產物進一步藉由HPLC (方法U，梯度5-55%)純化以得到呈淡黃色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7-羥基-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(3 mg，2%產率)。LCMS m/z = 459.2 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.67 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.04 (br dd, J = 4.0, 12.2 Hz, 1H), 2.74 (br dd, J = 4.9, 12.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 6H)。 實例 225N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486，25 mg，0.058 mmol)、Pd(OAc) 2(1.3 mg，5.8 mmol)、PCy 3(3.2 mg，12 mmol)、5-溴-N,N-二甲基-吡嗪-2-胺(23 mg，0.115 mmol)、K 2CO 3(16 mg，0.115 mmol)、2-MeTHF (2.0 mL)及水(1.0 mL)之混合物在90℃下攪拌2 h。將反應冷卻至rt，用水(3 mL)稀釋且用3:1 EtOAc:EtOH (3 x 3 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾並且經由製備型HPLC (方法U，梯度5-95%)純化以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(2.4 mg，10%產率)。LCMS m/z = 429.2 [M+H] +. 實例 226N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備488，100 mg，0.285 mmol)於二噁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液添加2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(製備331，123.1 mg，0.57 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (23.26 mg，28.5 umol)、K 2CO 3(118.09 mg，0.854 mmol)並且將混合物在90℃下，在N 2下攪拌2 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法R，梯度30-60%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(65 mg，51.6%產率)。LCMS m/z = 443.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 11.37 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.97 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.48-2.62 (m, 6H), 2.10-2.28 (m, 6H)。 實例 227 至 254
遵循實例226所描述類似的程序，自(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備488)及合適鹵基雜環，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
227 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑 製備型HPLC (方法H，25%至45%)。15 mg，13.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 389.1 [M+H] +1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.11-9.15 (m, 1H), 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.02-2.14 (m, 6H)
228 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(實例82，步驟2，US11590111B2) 製備型HPLC (方法M，梯度19-39%)。18 mg，14.6%產率，呈黃色固體。lCMS m/z = 433.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 11.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.43 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 6H)。
229 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：3-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑(製備289) 製備型HPLC (方法G，33-63%)。15 mg，14.8%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 446.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, 6H), 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
230 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：3-碘-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑(製備297) 製備型HPLC(方法R，梯度10-40%)。42.8 mg，32.7%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 460.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm: 11.59 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 6H), 1.15 (s, 6H)。
231 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-5-(甲氧基甲基)噻唑(製備293) 製備型HPLC (方法R，梯度36-65%)。36.1 mg，5.83%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 435.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.27 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 6H)。
232 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：5-溴-2-(甲氧基甲基)噻唑(製備294) 製備型HPLC(方法R，梯度33-63%)。36.6 mg，29.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 435.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.24 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
233 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-4-(甲氧基甲基)噻唑(製備295) 製備型HPLC (方法K，梯度39-69%)。50 mg，40.4%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 435.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.38 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.14-2.28 (m, 6H)。
234 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-嗎啉基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-(4-溴噻唑-2-基)嗎啉 製備型HPLC (方法B，40-70%。15.85 mg，12.6%產率，呈粉紅色固體。LCMS m/z = 476.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.67 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.88 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
235 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：5-溴-1,2,4-噻二唑 製備型HPLC (方法S，梯度10-40%) 12.2 mg，10.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 392.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.21 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
236 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：5-溴-N,N-二甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(製備301) 製備型HPLC (方法D，25-55%)。7.10 mg，4.0%產率，呈深綠色固體。LCMS m/z= 435.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.06 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.95-9.25 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.28 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (t, J= 18.8 Hz, 1H)。
237 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶 製備型HPLC (方法C，50%至75%)。20 mg，15.3%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 460.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 12.13 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.89 (br s, 2H), 2.99-3.07 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 6H)。
238 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶 製備型HPLC (方法R，梯度35-65%)。45 mg，34.4%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 460.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.10 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 6H)
239 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪(製備332) 製備型HPLC (方法K，梯度27-57%)。30 mg，23.8%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 443.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.11 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.10 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.90 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 6H)
240 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶(製備334) 製備型HPLC(方法R，梯度33-63%)。22 mg，17.5%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 443.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.60 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H), 3.16-3.19 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.14-2.29 (m, 8H)。
241 N-(5-(6-(2-氰基丙-2-基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙腈(實例7，EP3036232B1) 製備型HPLC (方法C，34%至64%)。10 mg，7.5%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 453.3 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 12.56 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.83 (s, 6H)。
242 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-異丙氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-6-異丙氧基嘧啶 製備型HPLC (方法R，梯度45-75%) . 40 mg，31%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 444.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.50 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.34-5.59 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.12-2.27 (m, 6H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
243 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-乙氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-6-乙氧基嘧啶 製備型HPLC (方法D，35-65%)。13.7 mg，11.2%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 430.1 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.49 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.51 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
244 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-乙基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-6-乙基嘧啶 製備型HPLC(方法R，梯度30-50%)。23.0 mg，19.0%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 414.2 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.64 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.90 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (t, J= 18.5 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
245 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-異丙基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-6-異丙基嘧啶 製備型HPLC(方法R，梯度 25-65%)。36.6 mg，29.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 428.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 12.34 (br s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.22 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
246 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶 製備型HPLC (方法B，36-66%)。12.5 mg，10.1%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 436.2 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.58 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 6.65 (t, J=54.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
247 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺 製備型HPLC(方法X，梯度9-39%)及進一步藉由 製備型 HPLC(方法R，梯度32-62%)純化。10 mg，8.20%產率，呈粉紅色固體。LCMS m/z = 429.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.16 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.05-2.43 (m, 6H)。
248 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(製備354) 製備型HPLC (方法Y，梯度6-36%)，然後製備型HPLC (方法 G，32-62%) 14.44 mg，36.1%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 484.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.55 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.86 (br s, 4H), 2.65 (br s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
249 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(製備357) 製備型HPLC(方法R，梯度25-55%) 11.5 mg，11.0%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 460.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.47 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.62 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
250 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：6-氯-3-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4(3H)-酮(製備358) 製備型HPLC (方法Y，梯度16-46%)。10.3 mg，7.9%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 460.0 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.31 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.11 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (t, J=18.4 Hz, 3H)。
251 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：3-溴噠嗪 製備型HPLC (方法D，21-31%)。19.0 mg，16.9%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 386.0 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 11.63 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.23 (dd, J=4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 9.09-9.06 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (t, J= 19.2 Hz, 3H)。
252 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：3-氯-6-甲基噠嗪 製備型HPLC (方法D，25-55%)。9.5 mg，8.4%產率，呈棕色固體。LCMS m/z = 400.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 13.19 (s, 1H), 9.71-9.80 (m, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.53-2.57 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
253 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：6-氯-N,N-二甲基噠嗪-4-胺 製備型HPLC(方法R，梯度22-52%)。8.1 mg，1.6%產率，呈深紅色固體。LCMS m/z = 429.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.71 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.84 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.18 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.15-2.50 (m, 6H)。
254 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(異丙基胺基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：6-溴-N-異丙基噠嗪-4-胺 製備型HPLC (方法R，梯度26-56%)。63.2 mg，36.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 443.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 12.73 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.45-8.47 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.77-6.81 (m 2H), 4.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 6H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
實例 255N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-嗎啉基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循與實例226所描述類似的程序，自(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備487)及4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-嗎啉基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺，35 mg，25.5%。製備型HPLC (方法R，梯度28-58%)。LCMS m/z = 463.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: ppm 11.37 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.61 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.52-3.55 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 6H)。 實例 256N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循與實例226所描述類似的程序，自(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備487)及6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺，12 mg，9.8% 。 製備型 HPLC(方法R，梯度 29-59%) (12.0 mg，9.8%產率)，呈白色固體。LCMS m/z = 415.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.84 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.87 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.23 (t, J=18.8 Hz, 3H)。 實例 257 及 258N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺及N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備488，400 mg，粗物質)於二噁烷(3 mL)及水(0.6 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl 2 .DCM (23.26 mg，28.5 umol)、K 2CO 3(118.09 mg，0.854 mmol)、3-溴-1-(2-甲氧基甲基)-1H-吡唑(116.80 mg，0.57 mmol)並且將混合物在90℃下，在N 2下攪拌2 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法R，梯度35-65%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(20 mg，16.3%產率)。LCMS m/z = 432.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 8.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.82 ( s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (t, J=18.4 Hz, 3H)。 及呈灰色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺(18 mg，14.7%產率)。LCMS m/z = 432.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 11.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 ( s, 1H), 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.06-2.28 (m, 6H)。 實例 259 及 260N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺及N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 及
向(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備488，150 mg，0.43 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)中之溶液添加4-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑及4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑(製備290，105.6 mg，0.51 mmol)、K 2CO 3(118 mg，0.85 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (34.9 mg，0.043 mmol)之混合物並且將所得混合物在100℃下，在N 2下攪拌3 h。將混合物蒸發至乾並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法R，梯度28-58%)純化以得到標題化合物。結構藉由2D NMR確定。
峰 1 ，實例 259. N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺，呈白色固體，6.6 mg，3.6%。LCMS m/z = 433.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.66 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
峰 2 ，實例 260. N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺，呈白色固體，35 mg，19%。LCMS m/z = 433.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.73 (br s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.75 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (t, J=18.8 Hz, 3H)。 實例 261 及 262N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺及N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 及
使用與實例259及260所描述類似的方法，自(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備490)製備標題化合物。結構藉由2D NMR確定。
峰 1 ，實例 261 。N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺LCMS m/z = 447.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.33 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.73 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.83 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (t, J=19.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J=8.0 Hz, 3H)。
峰 2 ，實例 262 。N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺。LCMS m/z = 447.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.36 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.64 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 實例 263N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備488，100 mg，0.285 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑(製備291，117.4 mg，0.57 mmol)、Pd(dppf)Cl 2 .DCM (23.3 mg，28.5 umol)及K 3PO 4(120.9 mg，0.57 mmol)並且將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌16 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法M，梯度19-39%)純化以得到呈黃色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(18 mg，14.6%產率)。LCMS m/z = 433.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: ppm 11.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.43 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 6H)。 實例 264N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺
遵循與實例263所描述類似的程序，自(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備488)及4-氯-6-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶(實例14，EP3036232B1)，獲得呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺，24.1 mg，9.25%。LCMS m/z = 458.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 11.90 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (t, J=19.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H)。 實例 265N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺
將N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486，125 mg，0.179 mmol)、2-氯-5-(二氟甲氧基甲基)吡嗪(製備286，52 mg，0.268 mmol)、Pd(PCy 3) 2(11 mg，17 μmol)及K 2CO 3水溶液(2 M，536.7 μmol，0.268 mL)於二噁烷(2 mL)中之混合物在100℃下加熱2h。將經冷卻之混合物過濾，濾液用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。乾燥且濃縮有機層並且粗產物藉由HPLC (方法U，梯度5-95%) 純化以得到N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺(13 mg，16%產率)。LCMS m/z = 451 [M+H]+ 實例 266N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二甲基胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺
將N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備491，100 mg，0.224 mmol)、1-(6-溴-3-吡啶基)-N,N-二甲基-甲胺(68.24 mg，0.317 mmol)、K 2CO 3(100 mg，724 mmol)、XPhos Pd(巴豆基)Cl (10.00 mg，14.8 μmol)、二噁烷(1 mL)及水(1 mL)之混合物密封且加熱至90℃持續20 h。將經冷卻之混合物用水(3 mL)稀釋且用EtOAc (3 x 3 mL)萃取並且將合併有機萃取物濃縮至乾。粗物質藉由HPLC (方法U，梯度5-95%)純化以得到N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二甲基胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺(37.7 mg，37%產率)。LCMS m/z = 456.2 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 12.86 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.51 (br s, 2H), 2.71 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.16 - 2.05 (m, 6H), 1.25 (s, 3H)。 實例 267N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺
遵循與實例266所描述類似的程序，自N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備491)及4-(6-溴-3-吡啶基)嗎啉，獲得N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺，120 mg，89%。LCMS m/z = 485 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 12.93 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 3.1, 9.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.71 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 6H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 實例 268N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺
將2-氯-5-(氯甲基)吡啶(32 mg，0.20 mmol)、K 2CO 3(83 mg，0.60 mmol)、2-MeTHF (2.0 mL)、嗎啉(26 mg，0.30 mmol)、DMSO (0.25 mL)及DIPEA (26 mg，0.20 mmol)之混合物在50℃下攪拌20 h。將反應濃縮以移除溶劑，然後添加N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備491，45 mg，0.10 mmol)及XPhos Pd(巴豆基)Cl (7 mg，10 mmol)，隨後添加2-MeTHF (2.0 mL)及水(1.0 mL)。將反應加熱至90℃持續20 h，然後用水(3 mL)稀釋且用3:1 EtOAc:EtOH (3 x 3 mL)萃取。將合併有機層濃縮至乾並且經由製備型HPLC (方法U，梯度5-95%)純化以得到N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺(10 mg，20.11%產率)。LCMS m/z = 498.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 12.83 (s, 1H), 12.18 - 11.62 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.60 (br t, J= 4.3 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 2.17 - 2.03 (m, 9H)。 實例 269N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯
將3,6-二氯噠嗪(65 mg，0.436 mmol)、2-甲氧基乙醇(65 mg，0.854 mmol，67.36 μL)、2-MeTHF (3 mL)及NaH (35 mg，0.875 mmol，60%純度)之混合物在rt下攪拌。10分鐘之後，將混合物離心，然後經由注射器過濾器，將母液，透明溶劑傳送至另一個8 mL小瓶。向此反應混合物添加N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備491，100 mg，0.223 mmol)、K 2CO 3(154.5 mg，1.12 mmol)、XPhos Pd(巴豆基)Cl(7 mg，10.4 μmol)及水(2 mL)。將此反應混合物密封且加熱至90℃隔夜，然後用5 mL水稀釋並且萃取3 x 10 mL 3 EtOAc。將合併有機層濃縮至乾並且經由製備型HPLC (方法V，梯度5-95%)純化以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(69.3 mg，66%產率)。LCMS m/z = 474.2 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.41 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.70 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (t, J= 19.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 實例 270N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將含有二噁烷(5 mL)中之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486，448 mg，1.0 mmol)、4-氯嘧啶鹽酸鹽(240 mg，1.6 mmol)、PCy 3-Pd-G3 (90 mg，0.123 mmol)、及KOAc (1.5 M，2.1 mL)之小瓶脫氣，然後用N 2回填，然後在95℃下加熱20 h。將經冷卻之混合物負載至矽膠管柱上並且用(庚烷中之20-70 % 3:1 EtOAc:EtOH)溶離來純化。將所需溶離份合併並且在減壓下濃縮以提供灰白色固體，其懸浮於EtOH中並且在旋轉蒸發器上加熱至60℃。15分鐘之後，將異質溶液過濾以便提供呈灰白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺(53 mg，13%產率)。LCMS m/z = 386.1 [M+ H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 12.28 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.90 - 8.86 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 1.2, 5.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。 實例 271N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向4-溴-N,N-二甲基噻唑-2-胺(製備302，100 mg，0.483 mmol)於H 2O (0.8 mL)、MeOH (4 mL)及甲苯(4 mL)中之溶液添加N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備483，186.5 mg，0.483 mmol)、(BPin) 2(245.2 mg，0.967 mmol)、CsF (440.1 mg，2.90 mmol)、cataCXium®A (69.3 mg，0.193 mmol)及Pd(OAc) 2(21.7 mg，0.096 mmol). 將所得混合物在100℃下，在N 2下攪拌16 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法K，梯度63-93%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺(7 mg，3.3%產率)。LCMS m/z = 434.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.38 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.27 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (t, J=18.8 Hz, 3H)。 實例 272 至 275
遵循與實例270所描述類似的程序，自N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備483)或N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備484)及合適鹵化物，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
272 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(製備292)及製備483 製備型HPLC(方法Y，梯度19-49%)。18 mg，5.9 %產率，呈白色固體。LCMS m/z = 446.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ ppm: 9.30 (s, 1H), 8.54 ( s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H)。
273 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：2-氯-6-甲氧基吡嗪及製備484 製備型HPLC(方法R，梯度30-60%) 40.5 mg，37.6%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 402.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.67 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
274 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：6-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-胺(製備359)及製備484 製備型HPLC (方法R，梯度30-60%) 47 mg，13.3%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 445.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 5.23 (br s, 1H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (t, J=18.5 Hz, 3H)。
275 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 SM：6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡嗪-2-胺(製備360)及製備484 製備型HPLC (方法R，梯度25-55%) 46.4 mg，13.6%產率，呈黃色固體。LCMS m/z = 459.2 [M+H] +1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.74 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 3.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (t, J=18.4 Hz, 3H)
實例 276N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺
將H 2O (0.2 mL)、MeOH (0.8 mL)及THF (0.8 mL)添加至N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備484，55 mg，0.15 mmol)、(BPin) 2(76 mg，0.30 mmol)、6-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺(30 mg，0.15 mmol)、CsF (136 mg，0.90 mmol)、雙(1-金剛烷基)-丁基-膦(32 mg，0.090 mmol)及Pd(OAc) 2(16 mg，0.075 mmol)之混合物。將所得混合物在100℃下攪拌1.5 h。將經冷卻之反應用EtOAc稀釋，用水洗滌並且 真空濃縮。殘餘物藉由HPLC純化以提供呈白色粉末之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(1.6 mg，2.5%產率)。LCMS m/z = 414 [M+H] + 實例 277N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將5-甲基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶(20 mg，0.146 mmol)添加至N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備486，69.5 mg，0.16 mmol)、Cu(OAc) 2(29.3 mg，0.160 mmol)及DMAP (35.6 mg，0.292 mmol)於MeCN (1.1 mL)中之溶液。將反應混合物向空氣開放，在rt下攪拌隔夜。添加額外Cu(OAc) 2(29.13 mg，0.160 mmol)並且將反應混合物在40℃下加熱8 h。將經冷卻之反應混合物經由Celite®過濾，蒸發並且藉由HPLC (方法U，梯度5-95%)純化以提供N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(3.1 mg，4.81%產率)。LCMS m/z = 443.2 [M+H] + 實例 278 及 279(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺及(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將含有N-(5-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備483，325 mg，0.842 mmol)、四氫呋喃-2-羧酸(0.13 mL，1.35 mmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)PF 6(19 mg，17 umol)、及NiBr 2(dtbbpy)(26 mg，45 umol)之小瓶放入惰性手套箱中，然後添加2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基-胍(0.26 mL，1.29 mmol)及DMF (8 mL)。在惰性氣體之正壓力下，將小瓶蓋上，然後用電氣膠帶密封。將密封小瓶放入光反應器中並且在LED功率設定為75%的情況下，在23℃下強力地攪拌。20 h之後，將混合物用水稀釋並用EtOAc (3 x)萃取。將合併有機物乾燥(Na 2SO 4)，過濾並且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(庚烷中之40-100 % EtOAc)純化並且產物進一步藉由HPLC (方法U，梯度5-60%)純化，以提供呈無色膜之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(31 mg，8%產率)。此進一步藉由SFC (Chiralpak IC 30 x 250mm，5um管柱，以100 mL/min下的具有0.1% DEA調節劑之30% EtOH來溶離；MBPR 40 psi，管柱溫度40℃純化以提供濃縮至乾，然後凍乾的如下化合物： 峰1，(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺或(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(7 mg，21%產率)。LCMS m/z = 378.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 10.44 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 5H), 1.74 - 1.64 (m, 1H)。 及峰2，(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 或 (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 (6 mg，18 %產率)。LCMS m/z = 378.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 10.44 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 5H), 1.72 - 1.65 (m, 1H)。 實例 280N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺
將N-(2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6'-氯-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(製備504，85 mg，0.2 mmol)、乙醯胺(59.22 mg，1.0 mmol)、Cs 2CO 3(131 mg，0.401 mmol)及BrettPhos Pd G3 (18 mg，20 μmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在100℃下加熱1 h。將經冷卻之混合物過濾，將濾液濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中之具有2%NH 4OH之0-100%EtOAc-EtOH 3:1)純化以得到呈白色固體之N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺(58 mg，64%產率)。LCMS m/z = 447 [M+H] +. 1H NMR (MeOH-d 4, 400 MHz) δ 9.3-9.5 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J=0.8 Hz), 4.57 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.05 (t, 1H, J=3.3 Hz), 2.58 (ddd, 2H, J=1.9, 3.1, 4.6 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (dd, 2H, J=1.8, 4.8 Hz)。 實例 281N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)菸鹼酸(製備494，100 mg，0.274 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加HATU (104.1 mg，0.274 mmol)及TEA (83.1 mg，0.821 mmol)並且將溶液在rt下攪拌3 h。添加(Z)-N'-羥基乙脒(60.8 mg，0.821 mmol)並且將反應混合物在110℃下攪拌4 h。混合物藉由製備型HPLC (方法B，37-67%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺(46.3 mg，41.9%產率)。LCMS m/z = 404.1 [M+H] +1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm : 11.02 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.86 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (t, J=19.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H)。 實例 282N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向含有DCM (1 mL)中之2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸三級丁酯(製備514，100 mg，0.189 mmol)的小瓶添加TFA (0.15 mL，2 mmol)並且將反應在23℃下攪拌3天。將反應混合物負載至矽膠 管柱上並且用(庚烷中之具有2%二甲基乙胺之20-100 % EtOAc，然後100% 3:1 EtOAc:EtOH)溶離來純化。產物進一步藉由HPLC (方法U，梯度5-50%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(46 mg，54%產率)。LCMS m/z = 429.2 [M+H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.57 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.19 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.67 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 6H)。 實例 283N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(實例282，40 mg，0.093 mmol)於MeOH (1 mL)中之懸浮液添加乙醛(4.11 mg，93.4 μmol)，隨後添加THF中之NaBH 3CN (1 M，0.187 mmol，0.187 mL)並且將反應在rt下攪拌1 h。將混合物 真空濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(DCM中之0-5% MeOH)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(22.8 mg，50.8%產率)。LCMS m/z = 457.4 [M+H] +1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm 11.35 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.02 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.69 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.16 - 2.27 (m, 6H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 實例 284N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
步驟1：向小瓶添加2-(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸三級丁酯(製備515，100 mg，0.193 mmol)、DCM (12.39 μL)及TFA (14.80 μL)並且在rt下將反應混合物攪拌隔夜。有機層經由Na 2SO 4乾燥並且將溶劑 真空移除以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺。
步驟2：將 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(80 mg，0.192 mmol)、甲醛(155.5 mg，1.92 mmol)、MeOH (1.48 mL)及TEA (38.79 mg，0.383 mmol)之混合物在rt下攪拌30分鐘。添加NaBH(OAc) 3(203.1 mg，0.958 mmol)及AcOH (34.53 mg，575 mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌隔夜。有機層經由Na 2SO 4乾燥並且將溶劑 真空移除。粗產物藉由HPLC (方法U，梯度5-95%)純化以得到N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺。 實例 285N-(5-(5-(氰甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(製備519，50 mg，0.11 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液添加K 2CO 3(31 mg，0.22 mmol)及溴乙腈(80.8 mg，0.67 mmol)並且將混合物在25℃下攪拌16 h。反應藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅並且在減壓下蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC (方法R，梯度37-67%)純化以得到呈白色固體之N-(5-(5-(氰甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(12.8 mg，23%)。LCMS m/z = 485.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.32 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (t, J=19.0 Hz, 3H)。 實例 286N-(5-(5-氰基噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺
步驟1：向(6-乙醯胺基-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)硼酸(製備488，200 mg，0.57 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加3,5-二氯噠嗪(170 mg，1.14 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (46.5 mg，0.057 mmol)及K 3PO 4(242 mg，1.14 mmol)並且將混合物在100℃下，在N2下攪拌6 h。將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠層析(100% EtOAc)來純化以得到呈黃色固體之N-(5-(5-氯噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(50 mg，21%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.31 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14-2.26 (m, 6H)。
步驟2. 向N-(5-(5-氯噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(步驟1，30 mg，0.071 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加dppf (7.92 mg，0.014 mmol)、Pd 2(dba) 3(6.54 mg，0.072 mmol)、Zn (4.67 mg，0.071 mmol)、Zn(CN) 2(25.2 mg，0.214 mmol)並且將混合物在微波中，在130℃下，在N 2下攪拌2 h。將反應混合物濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法R，梯度26-56%)純化以得到呈黃色固體之N-(5-(5-氰基噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺(15 mg，51%)。LCMS m/z = 411.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.06 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (t, J=19.2 Hz, 3H)。 實例 287N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(製備509，25 mg，0.060 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加Me 2NH.HCl (5.4 mg，0.066 mmol)及NaBH 3CN (18.9 mg，0.300 mmol)並且將混合物在70℃下攪拌16 h。將反應混合物濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (方法D，梯度0-30%)純化以得到呈白色固體之N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺(10 mg，37%)。LCMS m/z = 445.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.54 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 12H)。 實例 2881-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲
在25℃下，向N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(製備501，150 mg，0.411 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加脲(123.5 mg，2.06 mmol)、BrettPhos Pd G 3(37.28 mg，0.041 mmol)及K 3PO 4(174.6 mg，0.822 mmol)。將混合物在100℃下，在N 2下攪拌16 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10µm；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；B%：16%-46%, 10 min)純化以得到呈白色固體之1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲(10.7 mg，6.70%產率)。LCMS m/z = 389.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59-6.85 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.12 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。 實例 289 至 290
遵循與實例289所描述類似的程序，自合適氯化物及脲，製備下表中之化合物。
實例編號 名稱、結構、起始材料(SM)、資料
289 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲 SM：N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(製備501 )及1-甲基脲 製備型HPLC(方法Y，梯度14-44%)。10.2 mg，6.2%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 403.0 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm: 11.35 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.73 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
290 1-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)-3-甲基脲 SM：6'-氯-N-(2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(製備503)及1-甲基脲 製備型HPLC (方法G，梯度36-66%)。10 mg，9.1%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 418.1 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.21 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.56 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.98 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.05 (t, J=18.4 Hz, 3H)。
實例 2911-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)脲
向6'-氯-N-(2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-4'-胺(製備503，100 mg，0.263 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加脲(79.1 mg，1.32 mmol)、K 3PO 4(111.8 mg，0.527 mmol)及BrettPhos Pd G 3(23.9 mg，26.3 umol)。混合物在90℃下，在N 2下，在微波中攪拌1 h。將混合物濃縮並且藉由製備型HPLC (方法M，梯度20-50%)純化以得到呈黃色固體之1-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)脲(25 mg，23.5%產率)。LCMS m/z = 404.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: ppm 11.75 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.74 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (t, J= 19.2 Hz, 3H)。 實例 2921-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)脲
遵循實例292描述之程序，自6'-氯-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-腈(製備502)及脲，獲得呈黃色固體之1-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)脲，10 mg，7.9%。LCMS m/z = 411.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.86 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (dd, J= 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (t, J=19.2 Hz, 3H)。 實例 293 至 519
使用與上述實例類似的方法，產生下表中之化合物。
實例編號 名稱/結構、資料
293 (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺或(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 408.2 [M+H] +
294 (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺或(S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 408.2 [M+H] +。
295 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 384.3 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.45 (br s, 1 H), 9.17 (br s, 1 H), 8.90 (br s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.59 - 4.72 (m, 2 H), 4.22 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.12 - 2.22 (m, 2 H), 1.99 - 2.11 (m, 6 H)。
296 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 431 [M+H] +。
297 N-(4-((6-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 450.2 [M+H] +。
298 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 424.1 [M+H] +。
299 (S)-N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438.[M+H] +。
300 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410.2 [M+H] +。
301 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446.2 [M+H] +。
302 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 418.2 [M+H] +。
303 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 454.2 [M+H] +。
304 N-(4-((6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.2 [M+H] +。
305 2-(4-(6-((2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 LCMS m/z = 462.2 [M+H] +。
306 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446.2 [M+H] +。
307 4-(6-((2-乙醯胺基-5-乙氧基吡啶-4-基)胺基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯 LCMS m/z = 504.2 [M+H] +。
308 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 475.2 [M+H] +。
309 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 486.2 [M+H] +。
310 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 462.2 [M+H] +。
311 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432.2 [M+H] +。
312 N-(4-((6-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 458.2 [M+H] +。
313 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 517.2 [M+H] +。
314 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421.2 [M+H] +。
315 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基-d3)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 369.2 [M+H] +。
316 N-(5-(2-環丙氧基乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 408 [M+H] +。
317 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436 [M+H] +。
318 (S)-N-(5-(2-(三級丁氧基)丙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438 [M+H] +。
319 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-乙基異噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 433 [M+H] +。
320 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲基噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419 [M+H] +。
321 (R)-N-(5-(2-(三級丁氧基)丙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438 [M+H] +。
322 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基異噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 435 [M+H] +。
323 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(異噻唑-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421 [M+H] +。
324 N-(5-((3-氧雜雙環[3.1.1]庚-1-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434 [M+H] +。
325 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419 [M+H] +。
326 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 422 [M+H] +。
327 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-乙基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 433 [M+H] +。
328 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-氟吡啶-3-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 447 [M+H] +。
329 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 435 [M+H] +。
330 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4,6-二甲基嘧啶-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444 [M+H] +。
331 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434 [M+H] +。
332 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1r,3r)-3-氟環丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410 [M+H] +。
333 N-(5-((5-氰基呋喃-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429 [M+H] +。
334 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 435 [M+H] +。
335 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419 [M+H] +。
336 (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 398 [M+H] +。
337 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 452 [M+H] +。
338 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4,5-二甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 433 [M+H] +。
339 (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 398 [M+H] +。
340 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 454 [M+H] +。
341 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419 [M+H] +。
342 N-(5-((5-環丙基噁唑-2-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 445 [M+H] +。
343 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436 [M+H] +。
344 N-(5-((2-環丙基噁唑-5-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 445 [M+H] +。
345 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446 [M+H] +。
346 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446 [M+H] +。
347 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1s,4s)-4-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 462 [M+H] +。
348 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 457 [M+H] +。
349 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 492 [M+H] +。
350 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 450 [M+H] +。
351 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 450 [M+H] +。
352 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1r,3r)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438 [M+H] +。
353 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438 [M+H] +。
354 N-(5-((1-環丁基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 458 [M+H] +。
355 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 415.2 [M+H] +。
356 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432.2 [M+H] +。
357 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432.2 [M+H] +。
358 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432.2 [M+H] +。
359 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 470.1 [M+H] +。
360 (4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯 LCMS m/z = 368.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.83 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.17 (q, J=7.12 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 3 H), 2.05 (t, J=19.07 Hz, 3 H), 1.37 (t, J=6.87 Hz, 2 H)
361 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 451.2 [M+H] +。
362 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 385.2 [M+H] +。
363 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432 [M+H] +。
364 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 382.2 [M+H] +。
365 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 443.2 [M+H] +。
366 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 476.2 [M+H] +。
367 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H] +。
368 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-乙基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 443.2 [M+H] +。
369 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 445.2 [M+H] +。
370 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 445.2 [M+H] +。
371 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 460.2 [M+H] +。
372 N-(4-((6-氯-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 372.1 [M+H] +。
373 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419 [M+H] +。
374 N-(4-((6-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444 [M+H] +。
375 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 440 [M+H] +。
376 N-(4-((6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430 [M+H] +。
377 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446 [M+H] +。
378 N-(4-((6-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444 [M+H] +。
379 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 503 [M+H] +。
380 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 461 [M+H] +。
381 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 472 [M+H] +。
382 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 401 [M+H] +。
383 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-氟-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 450 [M+H] +。
384 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-氟吡啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419 [M+H] +。
385 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-氟-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 408 [M+H] +。
386 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 448 [M+H] +。
387 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421 [M+H] +。
388 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 401 [M+H] +。
389 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 415 [M+H] +。
390 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-2'-嗎啉基-[4,5'-bi嘧啶]-6-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 487 [M+H] +。
391 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 431 [M+H] +。
392 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446 [M+H] +。
393 N-(4-((6-(4-氰基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 425 [M+H] +。
394 N-(4-((6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 443 [M+H] +。
395 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 472 [M+H] +。
396 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 472 [M+H] +。
397 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 469 [M+H] +。
398 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 472 [M+H] +。
399 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 455 [M+H] +。
400 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 468 [M+H] +。
401 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484 [M+H] +。
402 N-(4-((6-(8-氰基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 479 [M+H] +。
403 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 468 [M+H] +。
404 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 370 [M+H] +。
405 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 398.3 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.43 (br s, 1 H), 9.17 (br s, 1 H), 8.93 (br s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 4.60 - 4.73 (m, 2 H), 4.23 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.13 - 2.23 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 6 H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3 H)
406 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 378.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ (ppm) 9.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.21-4.32 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.45 (s,3H), 2.16 (s, 3H), 1.72-1.86 (m, 6H)
407 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 384.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.37 (br s, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 8.98 (br s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 4.74 - 4.89 (m, 2 H), 4.33 - 4.47 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.02 - 2.14 (m, 6 H), 1.23 (t, J=7.4 Hz, 3 H)
408 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436.2 [M+H] +。
409 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436.2 [M+H] +。
410 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1r,3r)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 424.2 [M+H] +。
411 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 424.1 [M+H] +。
412 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 396.1 [M+H] +。
413 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410.2 [M+H] +。
414 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 490.2 [M+H] +。
415 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基-d3)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 383.2[M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.34 - 10.17 (m, 1H), 9.44 - 9.31 (m, 1H), 9.01 (br s, 1H), 7.97 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 4.13 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 6H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.79 - 0.74 (m, 2H)。
416 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 390 [M+H] +。
417 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-氟四氫-2H-哌喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 440 [M+H] +。
418 順式-rac-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((2R,6R)-6-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436 [M+H] +。
419 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6,6-二甲基-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 452 [M+H] +。
420 N-(5-(2-環丁基-2-氟乙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 424 [M+H] +。
421 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1r,4s)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 452 [M+H] +。
422 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 404 [M+H] +。
423 N-(5-(((1r,4r)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434 [M+H] +。
424 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410 [M+H] +。
425 順式-rac-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 396 [M+H] +。
426 反式-rac-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 396 [M+H] +。
427 N-(5-(2-(三級丁氧基)丙氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438 [M+H] +。
428 順式-rac-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-(氟甲基)環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410 [M+H] +。
429 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-氟-3-甲基丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 412 [M+H] +。
430 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5,5-二甲基-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 452 [M+H] +。
431 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 422 [M+H] +。
432 N-(5-((5-氧雜螺[2.4]庚-1-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434 [M+H] +。
433 N-(5-((6-氧雜螺[3.4]辛-7-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 448 [M+H] +。
434 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-(四氫呋喃-2-基)丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436 [M+H] +。
435 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436 [M+H] +。
436 N-(5-甲氧基-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 342.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
437 N-(4-((6-環丙氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 383.9 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.21 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.15 (tt, J = 3.0, 6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.80 - 0.77 (m, 2H)。
438 N-(5-甲氧基-4-((4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 357.9 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.26 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
439 N-(4-((6-(2-氟丙-2-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 364.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.24-4.33 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
440 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410 [M+H] +。
441 N-(4-((4-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 378.3 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CD 3OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.22-4.32 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68-1.82 (m, 6H)
442 順式-rac-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((6-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436 [M+H] +。
443 N-(5-((5,8-二氧雜螺[3.5]壬-6-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 464 [M+H] +。
444 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-氟丁氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 398 [M+H] +。
445 N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 466.2 [M+H] +。
446 N-(4-((6-環丙氧基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 420.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 9.10 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.13 (br dd, J = 3.8, 2.3 Hz, 1H), 3.77-3.88 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.77-0.93 (m, 4H)
447 (4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯 LCMS m/z = 453.2 [M+H] +。
448 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 356 [M+H] +。
449 N-(5-甲氧基-4-((6-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 370 [M+H] +。
450 N-(5-甲氧基-4-((2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 330 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 10.4-10.7 (m, 1H), 9.7-10.0 (m, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=6.2 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 4.11 (t, 1H, J=8.1 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.6-3.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)。
451 N-(5-甲氧基-4-((6-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 344 [M+H] +。
452 N-(5-甲氧基-4-((2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 304.1 [M+H] +。
453 (S)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺或(R)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 466.2 [M+H] +。
454 (R)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺或(S)-N-(5-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 466.2 [M+H] +。
455 N-(4-((6-環丁氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯 LCMS m/z = 394.2 [M+H]+
456 N-(4-((6-(3-氰基環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419.2 [M+H]+
457 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-氟環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺三氟乙酸酯 LCMS m/z = 426.2 [M+H]+
458 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 426.2 [M+H]+
459 N-(4-((6-(3,3-二氟環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+
460 N-(4-((6-(3,3-二氟環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.1 [M+H]+
461 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-((1s,3s)-3-氟環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 412.2 [M+H]+
462 N-(4-((6-環丁氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 408.2 [M+H]+
463 N-(4-((6-(3-氰基環丁氧基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 433.2 [M+H]+
464 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(3-甲基環丁氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 422.2 [M+H]+
465 N-(5-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.2 [M+H]+
466 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432.2 [M+H]+
467 N-(5-((3,4-二氟苄基)氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 450.2 [M+H]+
468 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+
469 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+
470 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+
471 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+
472 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 445.2 [M+H]+
473 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 415.2 [M+H]+
474 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 433.2 [M+H]+
475 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 418.2 [M+H]+
476 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+
477 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 394.2 [M+H]+
478 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 407.2 [M+H]+
479 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421.2 [M+H]+
480 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421.2 [M+H]+
481 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 408.2 [M+H]+
482 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-異丙氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410.2 [M+H]+
483 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 412.2 [M+H]+
484 N-(5-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 458.2 [M+H]+
485 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 367.2 [M+H]+
486 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 324.1 [M+H]+
487 N-(5-(苄氧基)-4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 456.2 [M+H]+
488 N-(4-((6-(環丁基胺基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 412.2 [M+H]+
489 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 399.2 [M+H]+
490 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 394.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.12-10.33 (m, 1H), 9.10-9.25 (m, 1H), 8.85-9.02 (m, 1H), 7.94-8.05 (m, 1H), 6.80-6.97 (m, 1H), 4.08-4.27 (m, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 0.67-0.92 (m, 4H)。
491 N-(5-乙氧基-4-((6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 383.2 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 10.97 (br dd, J = 2.8, 6.0 Hz, 1H), 9.70 - 8.89 (m, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 3H)。
492 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410 [M+H]+
493 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲氧基環丁基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 422 [M+H]+
494 (R)-N-(5-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 447 [M+H]+
495 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(異噁唑-3-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 405 [M+H]+
496 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 418 [M+H]+
497 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419 [M+H]+
498 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 420 [M+H]+
499 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-側氧基四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 422 [M+H]+
500 (S)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421 [M+H]+
501 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 435 [M+H]+
502 (R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421 [M+H]+
503 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-異丙基嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 465 [M+H]+
504 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(異噁唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 405 [M+H]+
505 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噁唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 405 [M+H]+
506 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 407 [M+H]+
507 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 396 [M+H]+
508 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 418 [M+H]+
509 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432 [M+H]+
510 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-異丙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 463 [M+H]+
511 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 435 [M+H]+
512 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 448 [M+H]+
513 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 422 [M+H]+
514 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(((1s,4s)-4-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲氧基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434 [M+H]+
515 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 無資料
516 N-(4-((2-(1,1-二氟丙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 366.2 [M+H]+
517 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 368.2 [M+H]+
518 rac-(R)-N-(4-((2-(2,2-二甲基環丙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-乙氧基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 356.1 [M+H]+
519 N-(5-乙氧基-4-((6-((1r,3r)-3-甲氧基環丁氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z =388.1 [M+H]+
實例 520 至 922
使用與上述實例類似的方法，產生下表中之化合物。
實例編號 名稱/結構/資料
520 1-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)-3-甲基脲 SM：6'-氯-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-5-腈(製備X)及1-甲基脲 (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；條件：水(NH 4HCO 3)-ACN；B%：22%-52%，10 min) 14.2 mg，17.3%產率，呈白色固體。LCMS m/z = 425.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.76 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (t, J = 18.8 Hz, 3H) 。
521 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 415.1 [M+ H] +1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 12.50 (s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 9.37 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 5H), 2.17 - 2.08 (m, 6H), 1.29 - 1.25 (m, 3H)。
522 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 459.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 12.50 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 6H)。
523 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 445.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 12.47 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 6H)。
524 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二氟甲氧基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 465 [M+H] + 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 12.55 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.59 (s, 1H), 7.88 (dd, 2H, J=2.0, 8.3 Hz), 7.8-7.9 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (t, 1H, J=73.3 Hz), 5.02 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.1-2.3 (m, 6H)。
525 N-(5-氰基-4'-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 395.1 [M+ H] +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.67 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.25 - 9.15 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 2H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (br t, J = 19.1 Hz, 3H)。
526 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 401.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.47 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.6, 9.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 3H), 1.99 (dt, J = 1.5, 19.2 Hz, 3H)。
527 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3 LCMS m/z = 405.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 11.47 (s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.07 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.03 (t, J = 19.0 Hz, 3H)。
528 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.1 [M+H] +;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 11.38 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 6H)。
529 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.0 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.43 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 6H)。
530 N-(5-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 426.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 11.26 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)。
531 N-(5-(5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 426.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 11.96 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
532 N-(5-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 422.2 [M+H] +1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 10.53 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。
533 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 12.32 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。
534 N-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 422.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 11.41 (s, 1H), 10.69 (br s, 1H), 9.44 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.89 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)。
535 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.2 [M+H] +   1H NMR (500 MHz, DCM-d 2) δ (ppm) = 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 2H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (t, J = 18.9 Hz, 3H)。
536 N-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 426.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.32 (s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 9.42 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.84 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。
537 N-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 412.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.31 (s, 1H), 10.76 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.07 - 8.91 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (br t, J = 19.1 Hz, 3H)。
538 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 12.17 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)。
539 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 411.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 12.12 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.24 - 9.15 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.59 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (br t, J = 19.2 Hz, 3H)。
540 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 425.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 12.17 (s, 1H), 10.67 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 9.18 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.64 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (br t, J = 19.1 Hz, 3H)。
541 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 457.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 11.06 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.59 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (br t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.11 (s, 6H)。
542 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 466.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 10.74 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.83 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
543 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 463.1 [M+H] +1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 12.26 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。
544 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-乙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 475.3 [M+ H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 11.36 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (dd, J = 1.8, 4.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
545 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲基-d3)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 11.49 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 6H)。
546 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DCM-d 2) δ (ppm) : 12.37 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.51 - 8.30 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 6.79 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 3H)。
547 N-(4-((6-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 449.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DCM-d 2) δ (ppm) : 12.41 (s, 1H), 12.18 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 5.2, 8.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。
548 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 457.4 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 11.37 (s, 1H), 9.35 (s, 1 H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=12.3, 8.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=15.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.97 (ddd, J=9.0, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.24 (t, J=18.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
549 N-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 384 [M+H] +      1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 9.2-9.4 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.73 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6.54 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.66 (dd, 2H, J=3.8, 5.3 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.78-3.80 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
550 N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 384 [M+H] +      1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.50 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6.48 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.7-3.7 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)。
551 N-(4-((2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 354 [M+H] +      1H NMR (DMSO-d 6, 600 MHz) δ 11.4-11.6 (m, 1H), 10.55 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.63 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
552 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 406    [M+H] +1H NMR (DMSO-d 6, 600 MHz) δ 11.3-11.5 (m, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.82 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 2.3-2.4 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (dd, 2H, J=1.6, 4.4 Hz)。
553 N-(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 340 [M+H]+     1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 11.5-11.8 (m, 1H), 10.4-10.8 (m, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.50 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.07 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
554 N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-甲基-2-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 420 [M+H] +     1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.3-11.5 (m, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.80 (s, 1H), 3.9-4.1 (m, 5H), 2.37 (s, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.44 (s, 3H)。
555 N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((6-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 394 [M+H] +     1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 11.25 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.80 (s, 1H), 4.14 (t, 1H, J=8.1 Hz), 4.02 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 3.55 (五重峰, 1H, J=7.9 Hz), 2.43 (qd, 1H, J=7.6, 12.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.26 (dddd, 1H, J=5.5, 7.3, 8.6, 12.4 Hz), 2.10 (s, 3H)。
556 N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 380 [M+H] +      1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 11.4-11.6 (m, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J=6.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.14 (t, 1H, J=8.1 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.8-3.8 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 2.4-2.4 (m, 1H), 2.29 (dddd, 1H, J=5.6, 7.2, 8.8, 12.5 Hz), 2.13 (s, 3H)。
557 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 420 [M+H] +     1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 11.5-11.7 (m, 1H), 10.5-10.9 (m, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.62 (d, 2H, J=2.8 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.1-4.1 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.3-2.3 (m, 5H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H)。
558 N-(4-((2-(1-氟環丙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 382 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 11.33 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.91 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.83 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H)。
559 N-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 398 [M+H] +
560 N-(4-((2-((1s,4s)-1-(氟甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438 [M+H] +      1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 11.4-11.6 (m, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=1.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.85 (s, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.5-2.5 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (br d, 2H, J=4.1 Hz)。
561 N-(4-((2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 450 [M+H] +      1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 11.4-11.5 (m, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.5-8.7 (m, 1H), 7.89 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.92 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.8-6.9 (m, 1H), 4.04 (d, 5H, J=15.7 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 2.4-2.4 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.85 (dd, 2H, J=1.5, 4.1 Hz)。
562 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 406 [M+H] +;     1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.4-9.5 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.79-6.80 (m, 1H), 6.76 (d, 1H, J=2.5 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.06 (t, 1H, J=3.3 Hz), 2.62 (ddd, 2H, J=1.9, 3.1, 4.6 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H)。
563 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 489 [M+H] +      1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 12.15 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.0-8.2 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.67 (t, 1H, J=1.0 Hz), 4.18 (d, 4H, J=8.5 Hz), 2.4-2.5 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.45 (s, 6H)。
564 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,5-二氟-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 468    [M+H]+ 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) d 10.7-10.9 (m, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.6-4.8 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J=13.5 Hz), 2.4-2.5 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H)。
565 N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 447 [M+H]+     1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 12.4-12.6 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H)。
566 N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 461 [M+H] +      1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 12.52 (br s, 1H), 9.3-9.9 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 6.5-6.6 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.1-4.2 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (dd, 2H, J=1.5, 4.5 Hz), 1.31 (t, 3H, J=7.5 Hz)。
567 N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421 [M+H] +      1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.3-9.4 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 2H), 8.33 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.9-8.0 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.56 (s, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.67 (五重峰, 1H, J=7.8 Hz), 3.45 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.37 (dddd, 1H, J=5.5, 7.3, 8.5, 12.4 Hz), 2.21 (s, 3H)。
568 N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((6-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 435 [M+H] +      1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.3-9.4 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.92 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.61 (五重峰, 1H, J=7.9 Hz), 3.46 (s, 3H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.2 (s, 3H)。
569 N-(4'-((6-乙基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 449 [M+H]+     1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.93 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.63 (五重峰, 1H, J=7.8 Hz), 3.46 (s, 3H), 2.69 (q, 2H, J=7.8 Hz), 2.52 (qd, 1H, J=7.5, 12.3 Hz), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.6 Hz)。
570 N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((6-(甲氧基甲基)-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 465 [M+H]+ 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.7-8.8 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.44 (d, 2H, J=0.8 Hz), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.92 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.51 (qd, 1H, J=7.5, 12.3 Hz), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.2 (s, 3H)。
571 N-(5-(甲氧基甲基)-4'-((6-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 449 [M+H]+; 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.3-9.5 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.94 (d, 2H, J=10.8 Hz), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H)。
572 N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 453 [M+H] +1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.44 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J=0.8 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.1-8.2 (m, 2H), 6.98 (t, 1H, J=55.5 Hz), 6.79 (d, 1H, J=0.8 Hz), 4.62 (t, 1H, J=1.0 Hz), 4.10 (s, 2H), 2.4-2.5 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.96-1.98 (m, 2H)。
573 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 433 [M+H] +
574 N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 488 [M+H] +
575 N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲氧基乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 461 [M+H] +; 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.4-9.5 (m, 1H), 8.70 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.65 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J=0.8 Hz), 4.62 (t, 1H, J=1.0 Hz), 4.50 (q, 1H, J=6.5 Hz), 4.10 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.96-1.98 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J=6.5 Hz)。
576 N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 453 [M+H] +. 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.4-9.5 (m, 1H), 8.89 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=5.0 Hz), 6.8-7.1 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 4.62 (t, 1H, J=1.0 Hz), 4.10 (s, 2H), 2.4-2.5 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.96-1.98 (m, 2H)。
577 N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-氟乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 449 [M+H] +1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.66 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.7-5.9 (m, 1H), 4.62 (t, 1H, J=1.0 Hz), 4.10 (s, 2H), 2.4-2.5 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.96-1.98 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 3H)。
578 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 389.2 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 – 2.03 (m, 6H)
579 N-(5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 414.2 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.46 (td, J = 9.6, 2.7 Hz, 2H), 2.37 (dq, J = 6.7, 3.8, 3.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.81 – 1.74 (m, 3H)
580 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 389.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 – 8.05 (m, 1H), 7.91 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (t, J = 19.2 Hz, 3H)
581 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 375.2 [M+H] +
582 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 417.2 [M+H] +, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.93 (tt, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 – 2.02 (m, 6H), 1.23 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 3H)
583 N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 424.1 [M+H]+  1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.18 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
584 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 403.1 [M+H]+  1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.70 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.12 – 2.02 (m, 6H), 1.23 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 3H)
585 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446.1 [M+H]+  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88 – 8.86 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.48 – 4.46 (m, 2H), 3.68 – 3.65 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (t, J = 19.2 Hz, 3H)
586 N-(5-氟-4'-((6-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 355.0 [M+H]+  1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (td, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
587 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 475.3 [M+H]+  1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.24 (tt, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 0.85 – 0.81 (m, 2H), 0.78 – 0.75 (m, 2H)
588 N-(4'-((6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 417.3 [M+H]+  1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.29 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.30 – 7.86 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
589 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 445.2 [M+H] +
590 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 404.2[M+H] +
591 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 385.3 [M+H]+  1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.79 – 8.77 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 1H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15 – 2.04 (m, 6H)
592 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 389.1 [M+H]+
593 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 399.3 [M+H]+  1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 10.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 – 8.62 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.14 – 2.05 (m, 6H)
594 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 403.1 [M+H]+  1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 10.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (t, J = 19.3 Hz, 3H)
595 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 400.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 – 2.07 (m, 6H)
596 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噁唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 375.0 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.43 – 2.41 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (t, J = 19.2 Hz, 3H)
597 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 388.3(M+H) 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 – 1.99 (m, 6H)
598 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 404.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (t, J = 19.1 Hz, 3H)
599 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 415.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13 – 2.06 (m, 6H)
600 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 389.1 [M+H]+, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.41 – 2.37 (m, 6H), 2.10 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.98 – 1.88 (m, 3H)
601 N-(5-(2-氰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 413 [M+H]+
602 N-(5-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 414.2 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.16 – 2.05 (m, 6H), 1.24 - 1.17 (m, 3H), 1.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H)
603 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.1 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.17 – 2.06 (m, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)
604 N-(5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.1 [M+H] 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 2.45 (qd, J = 9.4, 2.5 Hz, 2H), 2.37 (tt, J = 10.9, 4.1 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.78 (ddt, J = 12.8, 10.4, 5.5 Hz, 2H)
605 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 391 [M+H]+
606 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 405.2 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.13 – 2.05 (m, 6H)
607 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 389.1 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 10.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.13 – 2.03 (m, 6H)
608 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.39 -3.33 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 – 2.00 (m, 3H)
609 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.17 – 2.08 (m, 6H)
610 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 417 [M+H]+
611 N-(5-(5-(三級丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 448 [M+H]+
612 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-異丙基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 433 [M+H]+
613 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 402 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.51 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17 – 2.07 (m, 6H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
614 N-(5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428 [M+H]+
615 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416 [M+H]+
616 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 406 [M+H]+
617 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421 [M+H]+
618 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 406 [M+H]+
619 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 402.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.61 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.08-2.21 (m, 6H)
620 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 386.1 [M+H]+
621 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.1 [M+H]+
622 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-5-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 433.1 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (t, J = 19.1 Hz, 3H)
623 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 403.1 [M+H]+
624 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 403.2 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.14 – 2.05 (m, 6H)
625 N-(6'-溴-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)乙醯胺 LCMS m/z = 463.0 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ (ppm) 10.58 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (t, J = 19.0 Hz, 3H)
626 N-(5-溴-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 463.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.94 (s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 9.04-9.27 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97-7.11 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.98-2.10 (m, 3H)
627 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(二甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.1 [M+H]+
628 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-嗎啉基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 470.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz): δ (ppm) 11.68 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77-3.81 (m, 4H), 3.56-3.59 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (t, J = 19.1 Hz, 3H)
629 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+
630 N-(6-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410.2 [M+H] +
631 N-(4-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410.2 [M+H] +
632 N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.1 [M+H]+
633 N-(6-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.1 [M+H]+
634 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.15 – 2.05 (m, 6H)
635 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 415.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.75-7.92 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76-6.91 (m,1H), 4.12 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.94-2.10 (m, 3H)
636 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 13.20 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.95-8.13 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.04-2.22 (m, 6H)
637 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5,6-二甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 445.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 10.87 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (t, J = 19.0 Hz, 3H)
638 rac-(R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(1-羥基乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz): δ (ppm) 13.33 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.90-8.13 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.86-5.16 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05-2.18 (m, 6H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
639 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(四氫呋喃-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 455.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.23 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.93-8.01 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.13-5.23 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.02-2.19 (m, 6H)
640 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.19 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 3.87 (td, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 2.85 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.93-2.08 (m, 3H)
641 (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺或(R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 9.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.87-8.01 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.82 (dd, J =10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.96 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.18 (dt, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.06-2.27 (m, 7H)
642 (R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺或(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.85-8.05 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.82 (dd, J =10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.15-4.26 (m, 1H), 3.96 (td, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.18 (dt, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.06-2.26 (m, 7H)
643 (R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺或(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.26 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.71 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87 (br t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 2.82-2.97 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (br s, 4H), 2.04-2.24 (m,7H)
644 (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺或(R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.27 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.85 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (td, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.04-2.17 (m, 4H)
645 (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-3-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺或(R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-3-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+; 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.27 (s, 1H), 8.76 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.06-2.19 (m, 6H)
646 (R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-3-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺或(S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嗎啉-3-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+; 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.27 (s, 1H), 8.76 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.44-2.53 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.06-2.19 (m, 6H)
647 (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(四氫-2H-哌喃-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 469.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.87-8.00 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 3.82 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (t, J = 18.8 Hz, 5H), 1.68-1.95 (m, 4H)
648 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-((二甲基胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 442.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 12.27-12.97 (m, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.56-2.72 (m, 6H), 2.54-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.03-2.19 (m, 6H)
649 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 12.89 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.55-3.66 (m, 6H), 2.39-2.46 (m, 7H), 2.04-2.18 (m, 6H)
650 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-6-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz): δ (ppm) 13.34 (s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (br t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.44 (br s, 3H), 2.04-2.19 (m, 6H)
651 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 483.4 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.31 (d, J = 4.8 Hz, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 – 2.07 (m, 6H)
652 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.1 [M+H]+
653 N-(6-(2-氰基丙-2-基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428 [M+H]+
654 N-(6-(2-氰基丙-2-基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 452 [M+H]+
655 N-(5-(5-氰基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 411.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.15 – 2.07 (m, 6H)。
656 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17 – 2.10 (m, 6H)
657 N-(5-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 425.1 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.48 – 2.46 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (td, J = 19.1, 10.7 Hz, 3H)
658 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.1 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.17 – 2.08 (m, 6H)
659 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434.1[(M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.15 – 2.07 (m, 6H)
660 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 452.0 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.60 – 7.21 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17 – 2.09 (m, 6H)。
661 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.3 [M+HH]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.46 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.78 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17 – 2.05 (m, 6H)
662 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二氟甲氧基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 466.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.29 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, J = 75.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。
663 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.56 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.47 – 2.45 (m, 3H), 2.18 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.16 – 2.09 (m, 6H)
664 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+
665 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.23 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (t, J = 18.8 Hz, 3H)
666 N-(5-(4-環丙基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 426.3 [M+H]+; 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.38 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.19-2.27 (m, 4H), 2.06-2.18 (m, 3H), 1.20-1.34 (m, 4H)
667 N-(5-(6-環丙基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 426 [M+H]+
668 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 386.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.94 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.52 (s, 3H),2.22 (s, 3H), 2.14 (t, J = 19.0 Hz, 3H)
669 N-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 420.2 [M+H]+ 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 9.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.98 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (t, J = 18.8 Hz, 3H)
670 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 12.67 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.21-9.26 (m, 2H), 7.11-7.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.07-2.22 (m, 6H)
671 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 400.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 13.09 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.08-2.21 (m, 6H)
672 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.95 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 3H)
673 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 418.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.38 (s, 2H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.70 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (t, J = 19.0 Hz, 3H)
674 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-嗎啉基嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 471.2 [MH]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.28-9.37 (m, 2H), 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 8H), 2.53 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07-2.20 (m, 3H)
675 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-((二甲基胺基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 443.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.65 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。
676 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.1 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.10 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (t, J = 19.2 Hz, 3H)
677 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-側氧基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 439 [M+H]+
678 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.20 – 5.17 (m, 2H), 5.08 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 – 2.09 (m, 6H)
679 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 441.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.15 – 2.05 (m, 6H)。
680 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 425 [M+H]+
681 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 425 [M+H]+
682 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7-側氧基-4a,5,7,7a -四氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 441 [M+H]+
683 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 457.4 [M+H]+
684 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446 [M+H]+
685 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 372.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 12.96 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.33-9.45 (m, 1H), 9.02 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.08-2.20 (m, 6H)
686 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432 [M+H]+
687 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432 [M+H]+
688 N-(5-(6-(氰基甲基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 411.1 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (t, J = 19.1 Hz, 3H)。
689 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438.2 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 – 8.48 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 – 6.99 (m, 1H), 6.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (t, J = 19.1 Hz, 3H)
690 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.56 – 5.51 (m, 1H), 4.78 – 4.74 (m, 2H), 4.59 (ddd, J = 7.5, 5.0, 1.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.96 (t, J = 19.0 Hz, 3H)。
691 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446.3 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.42 (m, 2H), 3.69 – 3.66 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (t, J = 19.1 Hz, 3H)。
692 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二氟甲氧基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 452.2 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.01 (t, J = 19.1 Hz, 3H)。
693 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 386.1 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.80 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (t, J = 18.8 Hz, 3H)
694 N-(5-(5-環丙基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 412.1 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 – 8.66 (m, 2H), 8.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.27 (ddt, J = 12.9, 8.3, 4.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.08 (dt, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H), 1.00 – 0.97 (m, 2H)。
695 N-(5-(5-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436.1 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.04 – 8.99 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (dt, J = 40.9, 19.1 Hz, 6H)
696 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.2 [M+H]+
697 N-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 406.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 12.31 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.07-2.18 (m, 6H)
698 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 389.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 10.64 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H), 8.39-8.48 (m, 1H), 7.83 (ddd, J = 10.6, 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 3H)
699 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-4-甲氧基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 12.22 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 3H)
700 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 385.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (t, J = 19.0 Hz, 3H)
701 N-(5-氰基-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 410.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 12.00 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (t, J = 19.3 Hz, 3H)
702 N-(5-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 482 [M+H]+
703 N-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 496 [M+H]+
704 N-(5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 414 [M+H]+
705 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 402 [M+H]+
706 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 388 [M+H]+
707 N-(5-(2-氰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 399 [M+H]+
708 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 403 [M+H]+
709 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 389.1 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。
710 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 419 [M+H]+
711 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 405 [M+H]+
712 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 407 [M+H]+
713 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-氟丙-2-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 437 [M+H]+
714 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 406 [M+H]+
715 N-(5-(5-(三級丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434 [M+H]+
716 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 392 [M+H]+
717 N-(5-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 402 [M+H]+
718 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-側氧基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 425 [M+H]+
719 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 400.2 [M+H]+ 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ (ppm) 9.37 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.31-1.36 (m, 3H)
720 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, DCM) δ 14.37 (s, 1H), 12.63 (s, 1H), 10.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.87 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.17 (td, J = 19.0, 2.5 Hz, 3H), 1.39 – 1.35 (m, 3H)
721 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 457.4 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (br s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.91 (br s, 1 H), 4.35 - 4.74 (m, 4 H), 2.95 (br s, 2 H), 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.12 (t, J=20 Hz, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。
722 N-(4'-((5-(2-氟丙-2-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(2-羥基丙-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 424 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 12.11 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。
723 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 400.2 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 12.21 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)
724 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 294.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.38 (br s, 2H), 8.51 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 2.01-2.11 (m, 6H)。
725 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 351.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.26 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 6H)。
726 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 377.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.12-3.08 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 6H), 2.03-2.00 (m, 4H)。
727 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-嗎啉基吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 393.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 4H), 2.96-2.93 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 6H)。
728 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 374.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.61 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.07 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.12-2.09 (m, 6H), 2.02 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
729 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 388 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.57 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
730 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 390.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 8.46 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.02 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
731 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 404.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。
732 N-(5-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 385.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.42 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
733 N-(5-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 399.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.70 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.98 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
734 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 375.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.68 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (t, J=18.8 Hz, 3H)
735 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 389.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.66 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (t, J=19.2 Hz, 3H)。
736 N-(5-(5-(氰基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 454.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11. 40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.92 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.37 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.17 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.25-2.14 (m, 6H)。
737 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 448.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.31 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.80 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.25-2.16 (m, 6H)。
738 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 474.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.36 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 6H), 1.84 (s, 4H)。
739 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-5-(嗎啉基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 487.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.40 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.23-2.14 (m, 6H)。
740 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-((二甲基胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 442.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.71 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.64-8.61 (m, 2H), 8.02 ( s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 6H)。
741 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(1-(二甲基胺基)乙基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 457.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.94 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (t, J= 18.8 Hz, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
742 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(1-(吡咯啶-1-基)乙基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 483.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.94 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.57 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.65-2.68 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.22 (t, J= 18.5 Hz, 3H), 1.84-1.82 (m, 4H), 1.51 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
743 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(1-(二甲基胺基)乙基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 456.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 12H), 1.30 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
744 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 392.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.18 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (t, J=18.8, Hz, 3H)。
745 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.3 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.59 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.84 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
746 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 418.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.87 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.20-9.18 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06-2.05 (m, 2H)。
747 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 418.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.94 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H)。
748 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 404.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.51 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.46-2.42 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H)。
749 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434.3 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.16 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 2.48-2.45 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H)。
750 N-(4-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.35 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 2H)。
751 N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氰基-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.3 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.05 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.48-2.45 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H)。
752 N-(4'-((2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.84 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.45-2.43 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H)。
753 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.33 (s, 1H), 8.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
754 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 450.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.38 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 6H)。
755 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 435.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.87 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 6H)。
756 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-甲氧基乙基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 449.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.49 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.16 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 6H)。
757 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.44 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 6H)。
758 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 460.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H)。
759 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.33 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.18-2.08 (m, 6H)。
760 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 431.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.01 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.36 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.23 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 6H)。
761 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(異噻唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 391.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.86 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 6H)。
762 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.90 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 6H)。
763 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 435.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.40 (s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.27 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
764 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 432.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.61 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。
765 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 418.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.16 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
766 N-(5-(6-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 397.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.75 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。
767 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.33 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J=71.6 Hz, 1H),7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
768 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.90 ( s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.13 (s, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 6H)。
769 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 414.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.68 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
770 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.56 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.11 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.29 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 6H)。
771 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 489.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.66 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.60 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (t, J=18.4 Hz, 3H)。
772 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 478.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.68 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.83 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.23-2.06 (m, 6H)。
773 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 465.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.49 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 6H)。
774 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 476.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.28 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.13-2.04 (m, 9H)。
775 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(二氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 422.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 13.10 ( s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.96 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.79 (t, J=54.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
776 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 460.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.50 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.51 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。
777 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 460.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 13.00 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 6H)。
778 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-嗎啉基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 474.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.58 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.12-2.01 (m, 6H)。
779 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 487.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.13 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.43-2.73 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (t, J=18.8 Hz, 3H)
780 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 414.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.05-12.52 (m, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08-2.18 (m, 6H), 1.88-1.98 (m, 4H)。
781 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 421.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.48 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 ( J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.12 ( J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 ( J = 18.8 Hz, 3H)。
782 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 434.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.47 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.25-2.16 (m, 6H)。
783 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 503.3 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.34 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.68-2.55 (m, 11H), 2.33 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 6H)。
784 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-((二甲基胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 448.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.50 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.17-2.07 (m, 6H)。
785 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 503.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.52 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.39-2.29 (m, 4H), 2.20-2.06 (m, 12H)。
786 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-((二甲基胺基)甲基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 448.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.43 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 2.24-2.16 (m, 6H)。
787 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 503.3 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.39 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.74 (br s, 4H), 2.67-2.49 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 6H)。
788 N-(5-(2-(氮雜環丁烷-1-基)噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 431.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.93 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.65-8.52 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.17 (t, J=7.5 Hz, 4H), 2.14-2.05 (m, 8H)。
789 N-(5-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 474.1 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.88 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 4H), 4.37 (s, 4H), 2.17-2.07 (m, 6H)。
790 N-(5-(2-氰基噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 402.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 10.72 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (t, J=18.8 Hz, 3H)。
791 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 469.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.87 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.96-1.87 (m, 4H)。
792 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 498.3 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.19 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.64-2.46 (m, 11H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
793 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(嗎啉基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 485.3 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.81 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.78-3.76 (m, 6H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (t, J=19.5 Hz, 3H)。
794 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲 LCMS m/z = 444.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.66 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.29 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.99-2.95 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.07 (t, J=18.4 Hz, 3H)。
795 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲 LCMS m/z = 461.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.07 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.56-8.62 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.72-2.77 (m, 5H), 2.41 (s, 3H) , 2.12 (br t, J = 19.2 Hz, 3H)。
796 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)甲醯胺 LCMS m/z = 461.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:
797 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.16-2.25 (m, 6H)。
798 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 446.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 6H)。
799 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 400.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.51 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J=4.8 Hz, 1H),6.81 (s, 1H), 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (t, J=19.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
800 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 382.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm: 9.47 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.82-8.85 (m, 2H), 8.07-8.09 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。
801 N-(4-((6-乙基-2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 396.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.19 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.31-9.35 (m, 2H), 8.88 (d, J=4.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J=5.6 Hz 1H), 6.96 (s, 1H), 2.70 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
802 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-(二甲基胺基)丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 473.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.63 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 12H), 1.40 (s, 6H)。
803 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.40 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.62-2.61 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.85-1.84 (m, 4H).
804 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 500.4 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.39 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.74-2.35 (m, 11H), 2.31 (s, 3H), 2.25-2.15(m, 6H)。
805 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 468.2 [M+H] +; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.01 (m, 7H), 1.72 (s, 4H)。
806 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-4-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.68 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.53-2.49 (m, 7H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (t, J=19.0 Hz, 3H)。
807 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 443.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 11.95 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (t, J= 18.8 Hz, 3H)。
808 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 324.0 [M+H]+
809 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 368.0 [M+H]+
810 rel-N-(5-((1R,2S)-2-氰基環丙基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 373 [M+H]+
811 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 424.1 [M+H]+
812 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 388.1 [M+H]+
813 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 471.2 [M+H]+
814 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 406.1 [M+H]+
815 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.2 [M+H]+
816 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 340.1 [M+H]+
817 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 354.1 [M+H]+
818 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 368.1 [M+H]+
819 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 420.2 [M+H]+
820 N-(4-((6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 456.2 [M+H]+
821 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 485.2 [M+H]+
822 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 499.2 [M+H]+
823 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 400.2 [M+H]+
824 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.2 [M+H]+
825 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438.1 [M+H]+
826 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 437.1 [M+H]+
827 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 435.1 [M+H]+
828 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 402.1 [M+H]+
829 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.2 [M+H]+
830 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 458.2 [M+H]+
831 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.2 [M+H]+
832 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+
833 N-(4-((6-環丙氧基-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 458.2 [M+H]+
834 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.2 [M+H]+
835 N-(4-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 398.2 [M+H]+
836 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲氧基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+
837 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 450.2 [M+H]+
838 N-(5-(5-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 411.1 [M+H]+
839 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-羥基丙-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 457.2 [M+H]+
840 N-(5-(5-(1,4-二噁烷-2-基)嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 486.2 [M+H]+
841 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基胺基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 415.2 [M+H]+
842 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 415.2 [M+H]+
843 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 441.2 [M+H]+
844 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 457.2 [M+H]+
845 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(吡咯啶-1-基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 441.2 [M+H]+
846 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 443.2 [M+H]+
847 N-(5-(5-氰基嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 425.2 [M+H]+
848 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 466.2 [M+H]+
849 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二氟甲氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 465.2 [M+H]+
850 N-(5-(5-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 397.1 [M+H]+
851 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲氧基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 415.2 [M+H]+
852 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-羥基丙-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+
853 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-羥基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.2 [M+H]+
854 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 437.1 [M+H]+
855 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-羥基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 458.2 [M+H]+
856 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二甲基胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 443.2 [M+H]+
857 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 400.1 [M+H]+
858 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲氧基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 438.1 [M+H]+
859 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(甲基胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 428.2 [M+H]+
860 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(甲基胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 429.2 [M+H]+
861 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-嗎啉基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 485.2 [M+H]+
862 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基胺基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 443.2 [M+H]+
863 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-嗎啉基噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 485.2 [M+H]+
864 N-(5-(5-氰基吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 425.1 [M+H]+
865 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 430.2 [M+H]+
866 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 459.2 [M+H]+
867 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 471.2 [M+H]+
868 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 471.2 [M+H]+
869 N-(5-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 483.2 [M+H]+
870 N-(5-(5-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 469.2 [M+H]+
871 N-(5-(5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 469.2 [M+H]+
872 N-(5-(5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 483.2 [M+H]+
873 rac-(R)-N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 471.2 [M+H]+
874 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 471.2 [M+H]+
875 N-(5-(6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 469.2 [M+H]+
876 N-(5-(6-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 469.2 [M+H]+
877 N-(5-(6-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 483.2 [M+H]+
878 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 454.2 [M+H]+
879 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 472.2 [M+H]+
880 (R)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基嗎啉基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+
881 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+
882 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+
883 N-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+
884 rac-N-(5-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 482.2 [M+H]+
885 N-(5-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 482.2 [M+H]+
886 N-(5-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 482.2 [M+H]+
887 N-(5-(5-((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z – 469.2 [M+H]+
888 N-(5-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 469.2 [M+H]+
889 N-(5-((6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 496.2 [M+H]+
890 N-(5-(6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 483.2 [M+H]+
891 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 450.2 [M+H]+
892 (S)-N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((3-甲基嗎啉基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 484.2 [M+H]+
893 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 483.2 [M+H]+
894 N-(5-(5-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 511.2 [M+H]+
895 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-((二甲基胺基)甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 457.2 [M+H]+
896 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 444.2 [M+H]+
897 N-(5-(6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)噠嗪-3-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 469.2 [M+H]+
898 N-(5-(5-(1,4-二噁烷-2-基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 486.2 [M+H]+
899 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(嗎啉基甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 511.2 [M+H]+
900 N-(5-(5-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)吡嗪-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 511.2 [M+H]+
901 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 482.2 [M+H]+
902 N-(5-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 510.2 [M+H]+
903 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 483.2 [M+H]+
904 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 500.2 [M+H]+
905 N-(5-(6-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 511.2 [M+H]+
906 N-(6-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 528.2 [M+H]+
907 N-(5-(4-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)嘧啶-2-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 511.2 [M+H]+
908 N-(6-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 528.2 [M+H]+
909 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(嗎啉基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 499.2 [M+H]+
910 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-6-(嗎啉基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 499.2 [M+H]+
911 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-6-((二甲基胺基)甲基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 474.2 [M+H]+
912 N-(5-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 510 [M+H]+
913 N-(5-(2-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 511.2 [M+H]+
914 N-(5-(2-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)嘧啶-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 511.2 [M+H]+
915 N-(6-(((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 528.2 [M+H]+
916 N-(4'-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基磷醯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)乙醯胺 LCMS m/z = 460.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 12.65 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 1.5, 6.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。
917 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(6-(二甲基磷醯基)噠嗪-3-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 462.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 11.13 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.9, 8.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
918 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 403.2
919 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲 LCMS m/z = 415.2
920 1-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)-5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲 LCMS m/z = 401.2
921 N-(4-((2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(5-(二氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 436.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) d 11.77 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 6.78 (t, 6.90 – 6.66 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。
922 N-(5-(2-(氰基甲基)噻唑-4-基)-4-((2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)乙醯胺 LCMS m/z = 416.1 [M+H]+
生物學檢定
評定本揭示案之化合物的抑制TYK2、JAK1及JAK2活性的能力。本文描述的本揭示案化合物之抑制特性可藉由在以下方案中之任一者中進行測試來證明。 JH2 生物化學檢定
本揭示案之化合物針對人類Tyk2之重組產生JH2域之激酶活性的抑制效力在使用TR-FRET檢定平台的基於板之檢定中進行評估。簡言之，將2 nM之重組JH2域[10xHis標籤TYK2 JH2域(胺基酸575-876)]與2 nM探針((S)-6-胺基-9-(2-羧基-4-((1-(3-(8-甲基-5-(甲基胺基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)胺甲醯基)苯基)-3-亞胺基-5-磺基-3H-二苯并哌喃-4-磺酸酯)、0.1 nM Tb標記抗His抗體、及本揭示案之化合物合併60分鐘。在10 µM或1 µM最高濃度下，以10點3倍稀釋來測試化合物。TR-FRET信號與由化合物置換之探針的量成反比並且藉由採用520 nm及495 nm下之螢光比率來計算信號。將資料正規化並且使用4參數邏輯模型來擬合化合物之活性百分比與對數濃度以產生IC 50曲線。 pSTAT4 細胞檢定
本揭示案之化合物針對STAT4上之Tyk2激酶活性的抑制效力使用MSD平台基於板之檢定形式來評估。對天然表現STAT4及Tyk2之NK92細胞進行血清饑餓以減少背景磷酸化水準，然後以10 µM開始的10點四倍稀釋系列，用化合物處理細胞1 hr。然後用30 ng/mL IL2刺激細胞15分鐘。將細胞裂解並且使用抗STAT4抗體進行MSD基於板之檢定，將pSTAT5水準定量。將資料正規化並且使用4參數邏輯模型來擬合化合物之活性百分比與對數濃度以產生IC 50曲線。 pSTAT5 細胞檢定
使用MSD平台基於板之檢定形式，評定本揭示案之化合物的抑制STAT5上之JAK2激酶活性的能力。對天然表現STAT5及JAK2之TF1細胞進行血清饑餓以減少背景磷酸化水準，然後以10 µM開始的10點四倍稀釋系列，用本揭示案之化合物處理細胞1小時。然後用30 ng/mL IL-3刺激細胞15分鐘。然後將細胞裂解並且使用抗STAT5抗體進行MSD基於板之檢定，將pSTAT5水準定量。將資料正規化並且使用4參數邏輯模型來擬合化合物之活性百分比與對數濃度以產生曲線及IC 50值。 pSTAT3 細胞檢定
本揭示案之化合物針對STAT3上之JAK1激酶活性的抑制效力使用MSD平台基於板之檢定形式來評估。對天然表現STAT3及JAK1之TF1細胞進行血清饑餓以減少背景磷酸化水準，然後以10 µM開始的10點四倍稀釋系列，用本揭示案之化合物處理細胞1小時。然後用30 ng/mL介白素6 (IL-6)刺激細胞15分鐘。將細胞裂解並且使用抗STAT3抗體進行MSD基於板之檢定，將pSTAT3水準定量。將資料正規化並且使用4參數邏輯模型來擬合化合物之活性百分比與對數濃度以產生IC 50曲線。 實例之資料
表 1示出本揭示案之選定化合物的抑制活性以評估其抑制TYK2、JAK1及JAK2的能力，其中各化合物編號與本文所述 實例 1-923闡明之化合物編號對應。所量測IC 50值根據以下層次來進行評分： 「++++」代表：IC 50≤ 10 nM 「+++」代表：10 nM ＜ IC 50≤ 100 nM 「++」代表：100 nM ＜ IC 50＜1000 nM 「+」代表：1000 nM ≤ IC 50NT意謂未測試 表 1：實驗資料
實例 編號 TYK2-JH2 IC 50(nM) TYK2; pSTAT4 IC 50(nM) JAK2; pSTAT5 IC 50(nM) JAK1; pSTAT3 IC 50(nM)
1 ++++ ++++ + +
2 +++ + NT NT
3 ++++ +++ + +
4 ++++ +++ + +
5 ++++ +++ + +
6 NT + NT NT
7 NT ++ NT NT
8 ++++ ++ NT NT
9 ++++ +++ NT NT
10 ++++ +++ + +
11 ++++ +++ + +
12 ++++ +++ + +
13 ++++ +++ + +
14 ++++ +++ + +
15 ++++ +++ NT NT
16 ++++ ++++ + +
17 ++++ +++ + +
18 ++++ +++ NT NT
19 ++++ +++ + +
20 ++++ ++++ + +
21 ++++ +++ + +
22 ++++ ++++ + +
23 ++++ ++ NT NT
24 ++++ +++ NT NT
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Claims (81)

  1. 一種式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H、C 1-6烷基、-OR 1a、-NR 1bR 1c、3至7員單環碳環基、或4至7員單環雜環基，其中由R 1表示之C 1-6烷基、3至7員單環碳環基及4至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1d取代； R 1a、R 1b、及R 1c各自獨立地為H、C 1-4烷基、或3至4員單環碳環基； 各R 1d獨立地為鹵基、側氧基、–CN、-OR 1a、-NR 1bR 1c、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基或4至7員單環雜環基； R 2選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、-OR 2a、-N(R 2b) 2、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至11員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中由R 2表示之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、5至11員單環或雙環雜環基、及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 20取代； R 2a選自H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、5或6員雜芳基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、5或6員雜芳基、及4至7員單環雜環基視情況經1至3個R 20取代； 各R 2b獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、C 1-4烷氧基、或4至6員單環雜環基； R 20每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、-OR 20c-C(O)R 20b、-C(O)N(R 20b) 2、-N(R 20b) 2、-SO 2R 20b、-P(O)(C 1-3烷基) 2、苯基、C 3-7環烷基、5至10員雙環碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中由R 20表示之C 1-4烷基、苯基、C 3-7環烷基、5至10員雙環碳環、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代； 各R 20b獨立地為H、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； R 20c為H、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、或4至6員單環雜環基，其中C 1-4烷基視情況經C 1-3烷氧基取代； R 200每次出現時獨立地選自鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、C 1-4鹵烷基、-OH、-N(R 20b) 2、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、C 3-7環烷基、及視情況經1至3個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代之5至10員單環或雙環雜環基； 環B為苯基、5至10員單環或雙環雜芳基、3至7員單環碳環基或4至7員單環雜環基，其中之各者視情況經一或多個R B取代； 各R B獨立地選自鹵基、-CN、-OR Ba、-N(R Bb) 2、-C(O)R Bc、-C(O)OR Ba、-SO 2R Bc、C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、3至7員單環碳環基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員單環或雙環雜芳基，其中由R B表示之C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、3至7員單環碳環基、4至7員單環雜環基及5至10員單環或雙環雜芳基各自視情況經一或多個R B1取代； 各R B1獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR Ba、-N(R Bb) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R Bd、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR Ba、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基、及4至8員單環雜環基； R Ba獨立地為H、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、或4至8員單環或雙環雜環基，其中由R Ba表示之C 1-4烷基、C 3-7環烷基及4至8員單環或雙環雜環基各自視情況經1或2個R B0取代； 各R B0獨立地為鹵基、-CN、–OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 各R Bb獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基； R Bc為C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R Bd為–C(O)OR Ba、-N(R Bb) 2、-OR Ba、3至7員單環碳環基、或4至8員單環雜環基；及 R N1及R N2各自獨立地為H或C 1-4烷基。
  2. 如請求項1之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H、C 1-6烷基、-OR 1a、-NR 1bR 1c、3至7員單環碳環基、或4至7員單環雜環基，其中由R 1表示之C 1-6烷基、3至7員單環碳環基及4至7員單環雜環基各自視情況經一或多個R 1d取代； R 1a、R 1b、及R 1c各自獨立地為H、C 1-4烷基、或3至4員單環碳環基； 各R 1d獨立地為鹵基、側氧基、–CN、-OR 1a、-NR 1bR 1c、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基或4至7員單環雜環基； R 2選自H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、-OR 2a、-N(R 2b) 2、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至11員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中由R 2表示之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、5至11員單環或雙環雜環基、及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 20取代； R 2a選自H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 1-6烷基、C 3-7環烷基及4至7員單環雜環基視情況經1至3個R 20取代； 各R 2b獨立地為H、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； R 20每次出現時，獨立地選自鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、-N(R 20b) 2、苯基、C 3-7環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中由R 20表示之苯基、C 3-7環烷基、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代； 各R 20b獨立地為H、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； R 200每次出現時，獨立地選自鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-3烷氧基及C 3-7環烷基； 環B為苯基、5至10員單環或雙環雜芳基、3至7員單環碳環基或4至7員單環雜環基，其中之各者視情況經一或多個R B取代； 各R B獨立地選自鹵基、-CN、-OR Ba、-N(R Bb) 2、-C(O)R Bc、-C(O)OR Ba、-SO 2R Bc、C 1-6烷基、苯基、3至7員單環碳環基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員單環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員單環或雙環雜芳基，其中由R B表示之C 1-6烷基、苯基、3至7員單環碳環基、4至7員單環雜環基及5至10員單環或雙環雜芳基各自視情況經一或多個R B1取代； 各R B1獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR Ba、-N(R Bb) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R Bd、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR Ba、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基、及4至8員單環雜環基； R Ba獨立地為H、C 1-4烷基或C 3-7環烷基，其中由R Ba表示之C 1-4烷基及C 3-7環烷基各自視情況經1或2個R B0取代； 各R B0獨立地為鹵基、-CN、–OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 各R Bb獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基； R Bc為C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R Bd為–C(O)OR Ba、-N(R Bb) 2、-OR Ba、3至7員單環碳環基、或4至8員單環雜環基；及 R N1及R N2各自獨立地為H或C 1-4烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自苯基、吡啶基、嘧啶基及噻唑基，其中之各者經一個至三個R B取代。
  4. 如請求項1-3中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R N1及R N2各自獨立地為H或–CH 3。
  5. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中該化合物由式(II)、(II’)、或(III)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1為N或CR 5，A 2為N或CR 6，並且A 3為N或CR 3，限制條件為A 1、A 2、及A 3中不超過一者為N； R 3選自H、鹵基、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、C 2烯基、C 3-7環烷基、苯基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員單環或雙環雜芳基，其中苯基及5至10員單環或雙環雜芳基各自視情況經1至3個R 3c取代； R 3a為H、C 1-4烷基、4至8員單環或雙環雜環基、或C 3-7環烷基，其中之各者視情況經1或2個R 30取代； 各R 30獨立地為鹵基、-CN、–OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 各R 3b獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基； 各R 3c獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R 3d、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR 3a、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基、及4至8員單環雜環基； R 3d為–C(O)OR 3a、-N(R 3b) 2、-OR 3a、3至7員單環碳環基、或4至8員單環雜環基； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-C 2鹵烯基、-SO 2R 4a、具有1至2個選自氮及氧之雜原子的4至8員單環或雙環雜環基、及C 3-7環烷基，其中 4至8員單環或雙環雜環基 及C 3-6環烷基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-3鹵烷基、及C 1-3烷基-C 1-3烷氧基之取代基取代； R 4a為C 1-6烷基； R 5為H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中由R 5表示之5至6員雜芳基視情況經1至3個R 50取代；及 R 50每次出現時，獨立地為鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基；及 R 6及R 7各自獨立地為H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或C 1-4烷氧基。
  6. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中該化合物由式(II)或(III)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1為N或CR 5，A 2為N或CR 6，並且A 3為N或CR 3，限制條件為A 1、A 2、及A 3中不超過一者為N； R 3選自H、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-6烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員單環或雙環雜芳基，其中苯基及5至10員單環或雙環雜芳基各自視情況經1至3個R 3c取代； R 3a為H、C 1-4烷基或C 3-7環烷基，其中之各者視情況經1或2個R 30取代； 各R 30獨立地為鹵基、-CN、–OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 各R 3b獨立地為H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基； 各R 3c獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R 3d、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR 3a、苯基、5至6員雜芳基、3至7員單環碳環基、及4至8員單環雜環基； R 3d為–C(O)OR 3a、-N(R 3b) 2、-OR 3a、3至7員單環碳環基、或4至8員單環雜環基； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-4烷氧基、-SO 2R 4a、具有1至2個選自氮及氧之雜原子的4至6員單環雜環基及視情況經1至3個獨立地為鹵基或C 1-4烷基之取代基取代的C 3-7環烷基； R 4a為C 1-6烷基； R 5為H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中由R 5表示之5至6員雜芳基視情況經1至3個R 50取代；及 R 50每次出現時，獨立地為鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基；及 R 6為H、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或C 1-4烷氧基。
  7. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中該化合物由式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、或(IX)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中該化合物由式(IV)、(V)、(VI)、或(VII)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1-8中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H、C 1-4烷基、-OR 1a、-NR 1bR 1c，或C 3-6環烷基，其中該C 1-4烷基視情況經C 1-3烷氧基取代； R 1a為C 1-3烷基； R 1b及R 1c各自獨立地為H或C 1-3烷基。
  10. 如請求項1-8中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其中該C 1-4烷基視情況經 C 1-3烷氧基取代。
  11. 如請求項1-8中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3及環丙基。
  12. 如請求項1-8中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3及環丙基。
  13. 如請求項1-12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2選自H、鹵基、C 1-4烷基、-OR 2a、及-N(R 2b) 2，其中由R 2表示之C 1-4烷基視情況經1至3個R 20取代； R 2a為H、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至6員單環雜環基，其中由 R 2a表示之C 1-4烷基、C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、及4至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 20取代； R 20獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C(O)R 20b、-C(O)N(R 20b) 2、-N(R 20b) 2、苯基、C 3-6環烷基、5至10員雙環碳環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中C 1-4烷基、苯基、C 3-6環烷基、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代； R 2b每次出現時，獨立地為H或C 1-3烷基； R 20b每次出現時，獨立地為H或C 1-3烷基；及 R 200每次出現時，獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-2烷氧基、及C 3-5環烷基。
  14. 如請求項1-12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2選自H、C 1-4烷基、-OR 2a、及-N(R 2b) 2，其中由R 2表示之C 1-4烷基視情況經1至3個R 20取代； R 2a為H、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至6員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 1-4烷基、C 3-6環烷基及4至6員單環雜環基各自視情況經1至3個R 20取代； R 20獨立地選自鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-N(R 20b) 2、苯基、C 3-6環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中苯基、C 3-6環烷基、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代； R 2b每次出現時，獨立地為H或C 1-3烷基； R 20b每次出現時，獨立地為H或C 1-3烷基；及 R 200每次出現時，獨立地選自鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-2烷氧基及C 3-5環烷基。
  15. 如請求項13或14之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為H、C 1-4烷基、-OR 2a或-N(R 2b) 2，其中由R 2表示之C 1-4烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷氧基及-N(R 20b) 2之取代基取代；及 R 2a為H或視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷氧基及-N(R 20b) 2之取代基取代的C 1-4烷基。
  16. 如請求項13之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為–OR 2a； R 2a為C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、或具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至6員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 3-6環烷基、5或6員雜芳基、及4至6員單環雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基之取代基取代。
  17. 如請求項14之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為–OR 2a； R 2a為C 3-6環烷基或具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至6員單環雜環基，其中由R 2a表示之C 3-6環烷基或4至6員單環雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基之取代基取代。
  18. 如請求項16之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a為環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、吡嗪基、噠嗪基、或吡唑基，其中之各者視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基之取代基取代。
  19. 如請求項17之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a為環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基或吡咯啶基，其中之各者視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基之取代基取代。
  20. 如請求項16之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a由以下表示： 、 、 、 、 、 、 、 、或 ，其中p為0、1、2或3；並且各R 20獨立地為鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基。
  21. 如請求項17之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a由以下表示： 、 、 、 、 、或 ，其中p為0、1、2或3；並且各R 20獨立地為鹵基、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基。
  22. 如請求項20之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a由以下表示： 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 。
  23. 如請求項21之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a由以下表示： 、 、 、 、 、或 。
  24. 如請求項13之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為-OR 2a並且R 2a為經一個R 20取代之C 1-4烷基；及 R 20為苯基、C 3-6環烷基、5至10員雙環碳環、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中苯基、C 3-6環烷基、5至10員雙環碳環、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代。
  25. 如請求項14之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為-OR 2a並且R 2a為經一個R 20取代之C 1-4烷基；及 R 20為苯基、C 3-6環烷基、具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至10員單環或雙環雜環基、及具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中苯基、C 3-6環烷基、4至10員單環或雙環雜環基及5至6員單環雜芳基各自視情況經1至3個R 200取代。
  26. 如請求項24之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 20獨立地選自氮雜環丁烷基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、環丁基、環丙基、螺[2.2]戊基、雙環[1.1.1]戊基、2-氧雜雙環[2.1.1]己基、5-氧雜螺[2.4]庚基、6-氧雜螺[3.4]辛基、二氫呋喃酮基、1,3-二氧雜環戊烷基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氧雜環己烷基、5,8-二氧雜螺[3.5]壬基、四氫哌喃基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉基、氧雜雙環[2.2.1]己基、噁二唑基、氧雜環丁烷基、噁唑基、苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯啶基及四氫呋喃基，其中之各者視情況經1至3個R 200取代。
  27. 如請求項25之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 20獨立地選自氮雜環丁烷基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、環丁基、環丙基、二氫呋喃酮基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉基、氧雜雙環[2.2.1]己基、噁二唑基、氧雜環丁烷基、噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基及四氫呋喃基，其中之各者視情況經1至3個R 200取代。
  28. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 20獨立地選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中如化合價允許，m為0、1或2。
  29. 如請求項25之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 20獨立地選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中如化合價允許，m為0、1或2。
  30. 如請求項1-12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自H、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CF 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CF 2-環丙基、環丙基、-CH 2OCH 3、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCHF 2、-OCH 2CH 3、-OCD 2CH 3、-OCD 2CD 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CH(CH 3)F、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CF(CH 3) 2、-OCH 2CH 2CH 2CH 3、-OCH 2CHFCH(CH 3) 2、-OCH 2CHF-環丁基、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(OCH 3)CH 2CH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCF 2H、-OCH 2CH 2OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH(CH 3)OCH 3、-OCH 2CH(CH 3)CH 2OCH 3、-OCH(CH 3)CH 2OCH 3、-OCH 2CH(CH 3)OC(CH 3) 3、-OCH 2CH 2CH(CH 3)OCH 3、-OCH 2C(CH 3) 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OC(CH 3) 3、-OCH 2CH 2O-環丙基、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH 2C(O)NHCH 3、-OCH 2C(O)N(CH 3) 2、-NH 2、-N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。
  31. 如請求項1-12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、環丙基、-CH 2OCH 3、OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCHF 2、-OCH 2CH 3、-OCD 2CH 3、-OCD 2CD 3、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCF 2H、-OCH 2CH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH(CH 3)OCH 3、-OCH(CH 3)CH 2OCH 3、-OCH 2C(CH 3) 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-NH 2、-N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  32. 如請求項1-31中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 200每次出現時，獨立地選自F、-CN、-CH 3、-CH 2F、-CF 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2OCH 3、–OCH 3、環丁基、及環丙基。
  33. 如請求項1-31中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 200每次出現時，獨立地選自F、-CN、-CH 3、-CF 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、–OCH 3及環丙基。
  34. 如請求項1-12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 3-6環烷基、4至6員單環雜環基、7至10員雙環雜環基或5至6員單環雜芳基，其中之各者視情況經1至2個R 20取代。
  35. 如請求項1-12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自氮雜環丁烷基、環丙基、四氫哌喃基、二噁英并[2,3- d]吡啶基、噠嗪酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、異噁唑基、異噻唑基、嗎啉基、氧雜氮雜雙環[3.1.1]庚基、噁唑基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、嘧啶基、三唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯啶基、噻二唑基、噻唑基、6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8(5H)-酮基、6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪基、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4,6,7-四氫哌喃并[3,4-d]咪唑基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-5-酮基、呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮基、5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶基、7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶基、5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、及2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑基，其中之各者視情況經1至2個R 20取代。
  36. 如請求項1-12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自氮雜環丁烷基、環丙基、二噁英并[2,3- d]吡啶基、異噁唑基、異噻唑基、嗎啉基、氧雜氮雜雙環[3.1.1]庚基、噁唑基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯啶基、噻二唑基及噻唑基，其中之各者視情況經1至2個R 20取代。
  37. 如請求項1-12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ，其中n為0、1或2。
  38. 如請求項1-12及34-37中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 20每次出現時，獨立地為鹵基、-CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、OR 20c、-N(R 20b) 2、-C(O)C 1-3烷基、-SO 2C 1-3烷基、P(O)(C 1-3烷基) 2、C 3-6環烷基、或5至10員單環或雙環雜環基， 其中由R 20表示之C 1-4烷基視情況經以下取代：-CN、OH、-N(R 20b) 2、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、C 3-6環烷基、及視情況經C 1-4烷基取代之5至10員單環或雙環雜環基， R 20c為H、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、或4員單環雜環基，其中C 1-4烷基視情況經C 1-3烷氧基取代； 其中由R 20表示之5至10員單環或雙環雜環基視情況經C 1-4烷基或C 1-3烷氧基取代； 各R 20b獨立地為H或視情況經C 1-3烷氧基取代之C 1-4烷基。
  39. 如請求項1-12及34-37中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 20每次出現時，獨立地為鹵基、-CN、C 1-3烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-3烷氧基或C 3-6環烷基。
  40. 如請求項38之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 20每次出現時，獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCHF 2、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OCH 3、–CH 3、-CD 3、-CHF 2、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CF(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CF 2CH 3、-CHFCH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)OH、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2CN、-CH 2N(CH 3) 2、-CH(CH 3)N(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2OCH 3、-CH 2OCHF 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2C(OH)(CH 3) 2、-CH 2C(OCH 3)(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、-C(CH 3) 2OH、-C(CH 3) 2OCH 3、-C(CH 3) 2CN、-C(CH 3) 2N(CH 3) 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3)CH 2CH 2OCH 3、-N(CH 3)CH 2CH 2OCH 3、-C(O)CH 3、SO 2CH 3、-SO 2CH 2CH 3、P(O)(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、N-甲基哌嗪基、N-甲基嗎啉基、及嗎啉基。
  41. 如請求項39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 20在每次出現時獨立地選自F、-CN、-OCH 3、-CH 3、-CHF 2、環丙基及環丁基。
  42. 如請求項6-41中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3選自H、鹵基、C 1-4烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-4烯基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、-OR 3a 、-N(R 3b) 2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、或咪唑并[1,2-b]噠嗪基各自視情況經1或2個R 3c取代； R 3a為H、C 1-3烷基、4至8員單環或雙環雜環基、或C 3-6環烷基，其中由R 3a表示之C 1-3烷基及C 3-6環烷基各自視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、-CN、C 1-2烷基、-OH及C 1-2烷氧基之取代基取代； 各R 3b每次出現時，獨立地為H、C 1-3烷基、或C 3-5環烷基； 各R 3c獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R 3d、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR 3a、苯基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、或嗎啉基； R 3d為–C(O)OR 3a、-N(R 3b) 2、-OR 3a、環丙基、或嗎啉基。
  43. 如請求項6-41中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3選自H、C 1-4烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、-OR 3a、-N(R 3b) 2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、或咪唑并[1,2-b]噠嗪基各自視情況經1或2個R 3c取代； R 3a為H、C 1-3烷基或C 3-6環烷基，其中由R 3a表示之C 1-3烷基及C 3-6環烷基各自視情況經一個或兩個獨立地選自鹵基、-CN、C 1-2烷基、-OH及C 1-2烷氧基之取代基取代； 各R 3b每次出現時，獨立地為H、C 1-3烷基、或C 3-5環烷基； 各R 3c獨立地選自鹵基、側氧基、–CN、-OR 3a、-N(R 3b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-R 3d、C 1-4鹵烷基、-C(O)OR 3a、苯基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、或嗎啉基； R 3d為–C(O)OR 3a、-N(R 3b) 2、-OR 3a、環丙基、或嗎啉基。
  44. 如請求項42之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自H、-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2CH 3、-CF 3、-CH(CH 3) 2、環丙基、-CH=CH 2、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2CH 2OCH 3、-NHCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ，其中n為0、1、或2。
  45. 如請求項43之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 2CH 3、-CH(CH 3) 2、環丙基、-OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-NHCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ，其中n為0、1、或2。
  46. 如請求項6-45中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3c個別地選自–CN、-F、-Cl、–OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-嗎啉基、環丙基、環丁基、-CH 2C(O)OH、-C(O)OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、氧雜環丁烷基、及嗎啉基。
  47. 如請求項6-45中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3c個別地選自–CN、F、–OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-嗎啉基、環丙基、環丁基、-CH 2C(O)OH、-C(O)OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、及嗎啉基。
  48. 如請求項6-47中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自C 1-4鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、-C 2- 4烯基、C 2-4鹵烯基、5至7員單環或雙環雜環基、及C 3-6環烷基，其中該5至7員單環或雙環雜環基、及C 3-6環烷基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷基-C 1-3烷氧基、及C 1-3烷基之取代基取代。
  49. 如請求項6-47中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自C 1-4鹵烷基及C 3-6環烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵基及C 1-3烷基之取代基取代。
  50. 如請求項48之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自-CF 2CH 3、-CF 2CFH 2、-CFHCFH 2、-CF(CH 3) 2、-CF(CH 3)CFH 2、-CH(CH 3)CFH 2、-CF 2CH 2CH 3、-CF(CH 3) 2、-OCH 3、-OCHF 2、-OCH 2CH 2OCH 3、-CF=CH 2、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。
  51. 如請求項49之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自-CF 2CH 3、-CF 2CFH 2、-CFHCFH 2、-CF 2CH 2CH 3、-CF(CH 3) 2、及 。
  52. 如請求項6-51中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基，其中由R 5表示之5員雜芳基視情況經1至3個R 50取代。
  53. 如請求項6-51中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H或視情況經1至3個R 50取代之吡唑基。
  54. 如請求項1-53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H、鹵基、C 1-3烷氧基。
  55. 如請求項54之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H、-F、或-OCH 3。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為H。
  57. 如請求項1之化合物，其中該化合物由式(IV-1)或(V-1)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 1-3烷基； R 2為-OR 2a或視情況經C 1-3烷基取代之5員單環雜芳基； R 2a為視情況經R 20取代之C 1-4烷基； R 20為C 1-3烷氧基或視情況經C 1-2烷氧基取代之C 3-6環烷基； R 3選自H、-OR 3a、C 1-3烷基、C 3-6環烷基、及吡唑基，其中該吡唑基視情況經1或2個R 3c取代； R 3a為視情況經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基，或視情況經1或2個獨立地選自C 1-3烷氧基、C 1-3烷基及-OH之取代基取代的C 3-6環烷基； R 3c為C 1-3烷基；及 R 4為C 1-3鹵烷基。
  58. 如請求項57之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為–CH 3。
  59. 如請求項57或58之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2選自–OCH 3、-OCD 3、–OCH 2CH 3、-OCD 2CH 3、-OCD 2CD 3、-OCH 2CH 2OCH 3、 、 及 。
  60. 如請求項57-59中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自H、–CH 3、-CH 2CH 3、環丙基、-OCH 3、–OCH 2CH 2OCH 3、 、 、 、及 。
  61. 如請求項57-60中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3c為–CH 3；並且R 4為–CF 2CH 3、-CF 2CFH 2、-CFHCFH 2、-CF 2CH 2CH 3、-CF(CH 3) 2。
  62. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中該化合物由式(III)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為C 1-6烷基； R 2為C 1-4烷氧基； R 3為H或C 1-6烷基； R 4為C 1-4鹵烷基或具有1至2個獨立地選自氮及氧之雜原子的4至6員單環雜環基；及 R N1及R N2各自獨立地為H或C 1-3烷基。
  63. 如請求項62之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為–CH 3。
  64. 如請求項62或63之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為–OCH 2CH 3或–OCH 2CH 2OCH 3。
  65. 如請求項62-64中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為H或-CH 3。
  66. 如請求項62-65中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為C 1-3鹵烷基或四氫呋喃基。
  67. 如請求項66之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R 4為–CF 2CH 3或 。
  68. 如請求項1之化合物，其中該化合物由式(X)表示： (X)； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 1為N或CH； R 2為-OR 2a、5或6員單環雜芳基、或7至10員雙環雜環基，其中該5或6員單環雜芳基或7至10員雙環雜環基各自視情況經一個或兩個R 20取代； R 2a為視情況經C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷基； R 20為視情況經-N(C 1-3烷基) 2取代之C 1-3烷基； R 3為H、C 1-3烷基、或-OR 3a； R 3a為C 3-4環烷基； R 4為C 1-4鹵烷基或5至7員雙環雜環基。
  69. 如請求項68之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中A 1為N。
  70. 如請求項68或69之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為-OCH 3、-OCH 2CH 3、或-OCH 2CH 2OCH 3。
  71. 如請求項68或69之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基，其中之各者視情況經一個或兩個R 20取代。
  72. 如請求項71之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 、 、 、 ，其中n為0、1或2。
  73. 如請求項72之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為 、 、 、 、或 。
  74. 如請求項68、69、或71-73中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 20獨立地為-CH 3、-CH 2CH 3、或-CH 2N(CH 3) 2。
  75. 如請求項68-74中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為H、-CH 3、-CH 2CH 3、或-O-環丙基。
  76. 如請求項68-75中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為-CF 2CH 3或 。
  77. 如請求項1之化合物，其選自實例1-923中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  78. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1-77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  79. 一種在有需要之個體中，抑制酪胺酸激酶2 (TYK2)活性的方法，其包括向該個體投與有效量的根據請求項1-77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項78之醫藥組成物。
  80. 一種在個體中，治療對於酪胺酸激酶2 (TYK2)之抑制作出反應之疾病或病症的方法，其包括向該個體投與有效量的根據請求項1-77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項78之醫藥組成物。
  81. 如請求項80之方法，其中該疾病或病症為炎症、自體免疫疾病、神經炎症、關節炎、類風濕性關節炎、脊柱關節病、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺結節病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心力衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝臟疾病、發炎性腸病、克羅恩病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑退化、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、自體免疫疾病、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位症、經期痙攣、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維化、肥胖、肌營養不良、多發性肌炎、皮肌炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、白斑病、脫髮、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、特應性皮炎及曬傷。
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