RU2535032C2 - Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител - Google Patents
Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител Download PDFInfo
- Publication number
- RU2535032C2 RU2535032C2 RU2011130566/15A RU2011130566A RU2535032C2 RU 2535032 C2 RU2535032 C2 RU 2535032C2 RU 2011130566/15 A RU2011130566/15 A RU 2011130566/15A RU 2011130566 A RU2011130566 A RU 2011130566A RU 2535032 C2 RU2535032 C2 RU 2535032C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrimido
- chloro
- phenyl
- fluoro
- azepin
- Prior art date
Links
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims abstract description 200
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 33
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 24
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 14
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- AIUYVPGHBMKGAC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoate Chemical group [Na+].C1=C(C([O-])=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 AIUYVPGHBMKGAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 175
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 32
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical group C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 234
- -1 without limitation Proteins 0.000 description 154
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 105
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 84
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 82
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 62
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 57
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 52
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 52
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 47
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 46
- 125000004321 azepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 40
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 38
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 32
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 25
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 20
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 19
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 15
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 14
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 10
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GJPUTKWVQJEZPE-UHFFFAOYSA-N 1h-azepin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC=CN1 GJPUTKWVQJEZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 238000012552 review Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000012066 statistical methodology Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- CUJJWOUYYROEOP-UHFFFAOYSA-N 2-benzazepin-2-amine Chemical compound NN1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 CUJJWOUYYROEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- QXUNLRUYUXSFQE-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-2-amine Chemical compound N1C(N)=CC=CC2=CC=CC=C21 QXUNLRUYUXSFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 3
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014482 THOC6-related developmental delay-microcephaly-facial dysmorphism syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- JZFSLMDLIPKTAO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroazepin-2-one Chemical compound O=C1CC=CC=CN1 JZFSLMDLIPKTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 0 CC(/C1=C/C=C/C=C/C=C1\c1nc(NC2CCCCCCCC2)n2)=NC(*)(*)c1c2[Re] Chemical compound CC(/C1=C/C=C/C=C/C=C1\c1nc(NC2CCCCCCCC2)n2)=NC(*)(*)c1c2[Re] 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- LAZJVOYDBZAPCT-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-[3-(dimethylamino)propyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(CCCN(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 LAZJVOYDBZAPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008600 mitotic progression Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAGXOBZNQXQLP-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-[7-(2-fluorophenyl)-2-(3-methoxyanilino)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-9-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)F)=NCC3=CN=2)C(=O)N2CC(C)NC(C)C2)=C1 JIAGXOBZNQXQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOPJKDUOQWITF-UHFFFAOYSA-N (3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(C)(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 YFOPJKDUOQWITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSKCHRFIACXCCL-UHFFFAOYSA-N (3-aminoazetidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(N)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 PSKCHRFIACXCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMPGHZWDQUVFB-UHFFFAOYSA-N (3-aminoazetidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC(N)C2)C=C1 HDMPGHZWDQUVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVVHBZKMLWYNA-UHFFFAOYSA-N (3-aminoazetidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(N)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 SDVVHBZKMLWYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJBXXMWQRHYPF-UHFFFAOYSA-N (3-aminoazetidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(N)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 RNJBXXMWQRHYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABUYKSWUCYTGK-UHFFFAOYSA-N (3-aminopiperidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC(N)CCC2)C=C1 BABUYKSWUCYTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEARBBFOQKBFIU-UHFFFAOYSA-N (3-aminopyrrolidin-1-yl)-[2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(N)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 DEARBBFOQKBFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYDSNMHEKEDBX-UHFFFAOYSA-N (3-aminopyrrolidin-1-yl)-[4-[(9-chloro-7-pyridin-2-yl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2N=CC=CC=2)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 HPYDSNMHEKEDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBHGHQGGUMGKT-UHFFFAOYSA-N (3-aminopyrrolidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC(N)CC2)C=C1 MRBHGHQGGUMGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKMPIXDDGNXPT-UHFFFAOYSA-N (3-aminopyrrolidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 ARKMPIXDDGNXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVLNNOPDZFOTR-UHFFFAOYSA-N (3-aminopyrrolidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(3-fluoropyridin-2-yl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CN=2)F)C3=N1 ZRVLNNOPDZFOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QATKEPSLJSBKHQ-UHFFFAOYSA-N (3-aminopyrrolidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1C(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C3=N1 QATKEPSLJSBKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSJWRRLRFNQPS-UHFFFAOYSA-N (4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(C)(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 QLSJWRRLRFNQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAKHDUKZKTQBK-UHFFFAOYSA-N (4-aminopiperidin-1-yl)-[2-chloro-5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(N)CCN1C(=O)C1=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=CC=C1Cl WOAKHDUKZKTQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDPNHDXDQKINDC-UHFFFAOYSA-N (4-aminopiperidin-1-yl)-[4-[(9-chloro-7-pyridin-2-yl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2N=CC=CC=2)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 WDPNHDXDQKINDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHSNMUZFDALCC-UHFFFAOYSA-N (4-aminopiperidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 UAHSNMUZFDALCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKCTBSEWQDSQQ-UHFFFAOYSA-N (4-aminopiperidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCC(N)CC2)C=C1 GQKCTBSEWQDSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGWWSZGYSMKIX-UHFFFAOYSA-N (4-aminopiperidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 YRGWWSZGYSMKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWQYRODSNUXCN-UHFFFAOYSA-N (4-aminopiperidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-(3-fluoropyridin-2-yl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CN=2)F)C3=N1 OBWQYRODSNUXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRNMZZJAEAWNAC-UHFFFAOYSA-N (4-aminopiperidin-1-yl)-[4-[[9-chloro-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C3=N1 MRNMZZJAEAWNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BMOGXCUMOSRQRR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-3,5,5-trimethylpiperazin-2-one Chemical compound O=C1C(C)NC(C)(C)CN1C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 BMOGXCUMOSRQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEPBVHUNMONEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-3-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 CXEPBVHUNMONEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDORAPUNMRRTAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]-3-(methylamino)pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(NC)(C(N)=O)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 YDORAPUNMRRTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFJFHDOTKKSDD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]-n-methyl-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)NC)(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 CLFJFHDOTKKSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEWOXIWFXTYRC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 NTEWOXIWFXTYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITHRBNKPHWCOB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 OITHRBNKPHWCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCBKCEBAAONDMP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 UCBKCEBAAONDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BTVJTKWOCSGJDQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CN1CCC(C(N)=O)CC1 BTVJTKWOCSGJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMQBPMMJQSNENI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyanilino)-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-10-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC(=CC=2)C(O)=O)C3=N1 BMQBPMMJQSNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXUMDXDNZIAPHG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carbamoylanilino)-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(C=2)C(O)=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 DXUMDXDNZIAPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCZXISRXYSAW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-carboxyanilino)-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(C=2)C(O)=O)C3=N1 FCZCZXISRXYSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYTXCGWRBZLJH-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-n-[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]-1,3-benzoxazol-5-amine Chemical compound C=1C=C2OC(CN)=NC2=CC=1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=C(F)C=CC=C1F LJYTXCGWRBZLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDWYKJPTZKCUEW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)=NCC3=CN=2)=C1 HDWYKJPTZKCUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXMDAZZNAZVUHG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)=NCC3=CN=2)=C1 UXMDAZZNAZVUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAOOTCDCPBKPGA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)F)=NCC3=CN=2)=C1 BAOOTCDCPBKPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEWBEAFEKNGIN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)F)=NCC3=CN=2)=C1 JGEWBEAFEKNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTAXVNQSWTUGCT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)F)=NCC3=CN=2)=C1 JTAXVNQSWTUGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBLVDMAMRWPFLY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,5-dimethylpiperazine-1-carbonyl)anilino]-9-methoxy-5,6-dihydropyrimido[5,4-d][2]benzazepin-7-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=N3)C=1C(=O)NCC2=CN=C3NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CC(C)NC(C)C1 CBLVDMAMRWPFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXVVZPCVKGVDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]piperazin-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC(=O)N3CCOCC3)CC2)C=C1 XAXVVZPCVKGVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDZKAXQFIJKGEC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]piperazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=CC(NC=3N=C4C5=CC=C(Cl)C=C5C(C=5C(=CC=CC=5)F)=NCC4=CN=3)=CC=2)CC1 FDZKAXQFIJKGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVQJVMKQBURZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CN=C1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 NDOVQJVMKQBURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECCAVXHLUVTGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]guanidine Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 LECCAVXHLUVTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHOQLHPKVTOOU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 BSHOQLHPKVTOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHGRLUONLSEPM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-n-(2-morpholin-4-ylethyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC(C=C1)=CC=C1CC(=O)NCCN1CCOCC1 RHHGRLUONLSEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPUOXZLCRHZPSB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 QPUOXZLCRHZPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHEKNYLNBLOXOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(=O)O)C(O)=O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 RHEKNYLNBLOXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPVLAHBJDDFEL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)C(O)=O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 XOPVLAHBJDDFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USUBUUGNJRLGCS-UHFFFAOYSA-N 2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 USUBUUGNJRLGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBQIUVILPQAOO-UHFFFAOYSA-N 2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CN=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 MJBQIUVILPQAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIPFRAMINFECJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 DIPFRAMINFECJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPRIHHMBMGPDQU-UHFFFAOYSA-N 2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CSC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 IPRIHHMBMGPDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWLFQGAIUUZLMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)(N)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 MWLFQGAIUUZLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWWGGZACJYBJU-UHFFFAOYSA-N 2-benzazepin-7-one Chemical compound N1=CC=CC2=CC(=O)C=CC2=C1 VUWWGGZACJYBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QFWBWWNWSWAQGO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 QFWBWWNWSWAQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMWRKJJNESWEFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)N(C)CCNC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 IMWRKJJNESWEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVPUKGOREHZUJO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 KVPUKGOREHZUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVJGELYUGOGCR-UHFFFAOYSA-N 3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 SGVJGELYUGOGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHHZQXOBAOWFS-UHFFFAOYSA-N 3-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-[3-(dimethylamino)propyl]-n-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=CC(C(=O)N(C)CCCN(C)C)=C1 NZHHZQXOBAOWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSCLJKLQPOFMM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)(N)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 DQSCLJKLQPOFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMBBWINSMYQFN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]propan-1-one Chemical compound NCCC(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 ZRMBBWINSMYQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJQWEILRRPDRV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]-n-methylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)NC)(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 AGJQWEILRRPDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNNHKRHERFZND-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-chloro-7-pyridin-2-yl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2N=CC=CC=2)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 NLNNHKRHERFZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOQLNQIDODVLEF-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-methoxy-7-oxo-5,6-dihydropyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=N3)C=1C(=O)NCC2=CN=C3NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JOQLNQIDODVLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDVLJCKEXTWFW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]-n-methylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound C1CNC(C(=O)NC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 JXDVLJCKEXTWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKAWFWEKFAATR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]piperazine-2-carboxamide Chemical compound C1CNC(C(=O)N)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 DLKAWFWEKFAATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMUPHZXFBAMAY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C(=O)O)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HAMUPHZXFBAMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPLLXJMIXMJNT-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound N=1C(C2=CC=C(Cl)C=C2C(=NC2)C=3C(=CC=CC=3F)F)=C2C(N)=NC=1NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DLPLLXJMIXMJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBUFCASZMLIHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(2-bromo-6-chlorophenyl)-9-chloro-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2Cl)Br)C3=N1 KOBUFCASZMLIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFVRJILPIASPG-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-(1-methylpyrrol-2-yl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C=2N(C=CC=2)C)=C1 SRFVRJILPIASPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUALDNYOKKHJCF-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 BUALDNYOKKHJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTMNQSMUJBCFU-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-(2-methylphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 PSTMNQSMUJBCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBMEBMXRCHMKT-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-(3-methylfuran-2-yl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C2=C(C=CO2)C)=C1 ZZBMEBMXRCHMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMPSJZQWXFMIF-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-(4-methylthiophen-3-yl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C=2C(=CSC=2)C)=C1 BTMPSJZQWXFMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEDUAXNWDZLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-(furan-2-yl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C=2OC=CC=2)=C1 OWEDUAXNWDZLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRWBFWNJNYDOY-GQCTYLIASA-N 4-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-[(e)-prop-1-enyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(\C=C\C)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 OBRWBFWNJNYDOY-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- LWISYUZIQQDMPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-phenyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C=2C=CC=CC=2)=C1 LWISYUZIQQDMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKMPZKQQMONNW-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-prop-1-ynyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C#CC)=C1 KKKMPZKQQMONNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQIPYZHWHXYKHL-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)-6-fluorophenyl]-9-chloro-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)N2CCC(N)CC2)C3=N1 UQIPYZHWHXYKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSSKWXSHUTVNU-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-(3-aminoprop-1-ynyl)-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C(C#CCN)=CC=C(C2=N3)C=1C(C=1C(=CC=CC=1F)F)=NCC2=CN=C3NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IVSSKWXSHUTVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWRURQLZRZMQM-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-bromo-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Br)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 OSWRURQLZRZMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVBSQDLYYDHSNV-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,3-difluorophenyl)-7h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(C=NC(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 QVBSQDLYYDHSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQDIAQSYIRAUHH-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5-methyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound N=1C=C2C(C)N=C(C=3C(=CC=CC=3F)F)C3=CC(Cl)=CC=C3C2=NC=1NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NQDIAQSYIRAUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRLUFMMOYBDEU-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-N-hydroxybenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 CCRLUFMMOYBDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDCKGBAKEDQUNI-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 MDCKGBAKEDQUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDIIWRFXHKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-(3,5-dimethylpiperazine-1-carboximidoyl)-n-methylbenzamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=N)N(C)C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 TYDIIWRFXHKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITVTLFNIDCPTC-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCN(C)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 BITVTLFNIDCPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQMRBCTNLKPEQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carboximidoyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1C(N(C)C)CN1C(=N)N(C)C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 LJQMRBCTNLKPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBRTNOTBUFHTA-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-carboximidoyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(=N)N(C)C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 SQBRTNOTBUFHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQQYMKPATUPSR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCNC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 MYQQYMKPATUPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXOHKPSRDYOKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 PWXOHKPSRDYOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJSANVAPCGHJB-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-7h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(C=NC(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 NKJSANVAPCGHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIIMYGEAPMYMK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)C3=N1 RXIIMYGEAPMYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSRUEBASZTLQC-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COc1cc(Nc2ncc3CN=C(c4cc(Cl)ccc4-c3n2)c2c(O)cccc2F)ccc1C(O)=O UDSRUEBASZTLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOKTUMVDQVMHA-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2O)F)C3=N1 BMOKTUMVDQVMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOYXNAMQHTCOB-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCNC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 HNOYXNAMQHTCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYVWPGHQRPOZKP-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methyl-n-[3-(methylamino)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCCNC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 PYVWPGHQRPOZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCFENKUBGJJHK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methylphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VRCFENKUBGJJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOQCRZBDXRGSGX-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(3-fluoropyridin-2-yl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CN=2)F)C3=N1 NOQCRZBDXRGSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLIVYQCUBSQGN-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 PZLIVYQCUBSQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXNWXQIOLUPIFA-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-6-fluorophenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)NCCN(C)C)C3=N1 CXNWXQIOLUPIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIBXQMNSSOMLY-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-6-fluorophenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)N2CCC(CC2)N(C)C)C3=N1 CKIBXQMNSSOMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPOCSUYHZCLQHF-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OCC(F)(F)F)=C1 HPOCSUYHZCLQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOVOQGNRFWKHHP-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-fluoro-6-(2-hydroxyethylamino)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)NCCO)C3=N1 FOVOQGNRFWKHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJZVJYCBPYPBM-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-fluoro-6-(methylamino)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)NC)C3=N1 DVJZVJYCBPYPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAZGIIWAMTJNC-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-fluoro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC(F)(F)F)=C1 PTAZGIIWAMTJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZOHMWZLSWKPI-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)C(F)(F)F)C3=N1 UCZOHMWZLSWKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQCKGCMPPQNOEY-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-fluoro-6-[methyl-[2-(methylamino)ethyl]amino]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNCCN(C)C1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)NC)C=C1 YQCKGCMPPQNOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENXJDQSXIKZRN-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-fluoro-6-[methyl-[2-(methylamino)ethyl]amino]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound CNCCN(C)C1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MENXJDQSXIKZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGWFTNPUAVSCD-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-fluoro-6-[methyl-[3-(methylamino)propyl]amino]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNCCCN(C)C1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)NC)C=C1 FOGWFTNPUAVSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOQYFKUBZRESO-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-[2-fluoro-6-[methyl-[3-(methylamino)propyl]amino]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound CNCCCN(C)C1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LNOQYFKUBZRESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZJUOWPZSLWNV-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-ethenyl-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 YGZJUOWPZSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJOLMQQQLDIPP-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-ethynyl-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C#C)=C1 NRJOLMQQQLDIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHVPVKKKFXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]-n,n-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)C)(N)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HKHVPVKKKFXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHGMVDSJIDRREM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]-n-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)NC)(N)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 AHGMVDSJIDRREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHSJAQZZZPOEX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(N)(C(O)=O)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 POHSJAQZZZPOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SRLYKWYOXDIQDM-UHFFFAOYSA-N 4-n-[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]-4-n-pyrimidin-2-ylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N(C=1N=C2C3=CC=C(Cl)C=C3C(=NCC2=CN=1)C=1C(=CC=CC=1F)F)C1=NC=CC=N1 SRLYKWYOXDIQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHCQZXHPXULBF-UHFFFAOYSA-N 4-n-[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 CFHCQZXHPXULBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FBSJKFQCUVNQHG-UHFFFAOYSA-N 5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-(2,6-dimethylpiperidin-4-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1C(C)NC(C)CC1N1C(=O)C2=CC(NC=3N=C4C5=CC=C(Cl)C=C5C(=NCC4=CN=3)C=3C(=CC=CC=3F)F)=CC=C2C1=O FBSJKFQCUVNQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIYNSILCQPBJT-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-difluorophenyl)-2-(3-methoxyanilino)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C(O)=O)=C1 JUIYNSILCQPBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTULWXHKFILPC-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-difluorophenyl)-2-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboxylic acid Chemical compound CC1=CSC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C(O)=O)=N1 JFTULWXHKFILPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWGOWQOBLAJEH-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-difluorophenyl)-2-[4-(3,5-dimethylpiperazine-1-carbonyl)anilino]-n-methyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC)=CC=C(C2=N3)C=1C(C=1C(=CC=CC=1F)F)=NCC2=CN=C3NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CC(C)NC(C)C1 CRWGOWQOBLAJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFTUNPBIWOEAD-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluorophenyl)-2-(3-methoxyanilino)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)F)=NCC3=CN=2)C(O)=O)=C1 YXFTUNPBIWOEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFYBVWAADZGAA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluorophenyl)-2-(3-methoxyanilino)-n-(3-morpholin-4-ylpropyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)F)=NCC3=CN=2)C(=O)NCCCN2CCOCC2)=C1 WIFYBVWAADZGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJHSEAKWDKXWGP-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluorophenyl)-2-(3-methoxyanilino)-n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)N(C)CCNC)=CC=C(C2=N3)C=1C(C=1C(=CC=CC=1)F)=NCC2=CN=C3NC1=CC=CC(OC)=C1 YJHSEAKWDKXWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOSUEPSCNZVOX-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluorophenyl)-2-(3-methoxyanilino)-n-methyl-n-[3-(methylamino)propyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)N(C)CCCNC)=CC=C(C2=N3)C=1C(C=1C(=CC=CC=1)F)=NCC2=CN=C3NC1=CC=CC(OC)=C1 KKOSUEPSCNZVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSSONIFMGYLJDG-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[[7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-9-methoxy-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=N3)C=1C(C=1C(=CC=CC=1F)OC)=NCC2=CN=C3NC(C=1)=CC=CC=1N(C1=O)CCC21CCCN2 PSSONIFMGYLJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBCJATVPAJXKX-UHFFFAOYSA-N 9-(3-aminoprop-1-ynyl)-7-(2,6-difluorophenyl)-n-(3-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C#CCN)=C1 CFBCJATVPAJXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAMGXFGCNKHRD-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-7-(2,6-difluorophenyl)-n-(3-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Br)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 YZAMGXFGCNKHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFVVWYYXBXPIG-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-2-(3,4-dimethoxyanilino)-5,6-dihydropyrimido[5,4-d][2]benzazepin-7-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=NC=C(CNC(=O)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 GTFVVWYYXBXPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJYARRRIOWFIBQ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-(3-iodophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=CC(I)=C1 ZJYARRRIOWFIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFRTLPEWJLCNZ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-(4-nitrophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 NXFRTLPEWJLCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKFBKOBWIWMFZ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound N1N=C(C)C=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 YIKFBKOBWIWMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYXSUZPNLKNPN-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[2-(methylaminomethyl)-3h-benzimidazol-5-yl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1=C2NC(CNC)=NC2=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=C(F)C=CC=C1F VOYXSUZPNLKNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRQBJXYTYQIQH-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1OC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 HSRQBJXYTYQIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEOVWCRBKTWFKY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[3-(3,5-dimethylpiperazine-1-carboximidoyl)-4-fluorophenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=N)C1=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=CC=C1F PEOVWCRBKTWFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVMCGKSXHJMTKO-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[3-(3,5-dimethylpiperazine-1-carboximidoyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=N)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 OVMCGKSXHJMTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEUICABNDIEZGK-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[3-[3-(dimethylamino)prop-1-ynyl]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound CN(C)CC#CC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 SEUICABNDIEZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDNUGURIHTGBD-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[3-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound CN(C)CCCC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 CQDNUGURIHTGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDKGEOUADXKBO-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[4-(3,5-dimethylpiperazine-1-carboximidoyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=N)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 AKDKGEOUADXKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKHWJBZPHITCMS-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[4-(5,5-dimethyl-1,4-dihydroimidazol-2-yl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound N1C(C)(C)CN=C1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 XKHWJBZPHITCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIYQPPYNEXEYGT-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[4-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carboximidoyl]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1C(N(C)C)CN1C(=N)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 QIYQPPYNEXEYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKQXBBJRQOBJV-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[4-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-carboximidoyl]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(=N)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 MVKQXBBJRQOBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOGTUIEZYZYED-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[4-[3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboximidoyl]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=N)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 FWOGTUIEZYZYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVDMAQJRJPBQAI-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-n-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carboximidoyl]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=N)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 AVDMAQJRJPBQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPBYYVGOOTSBG-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-n-[2-(methylaminomethyl)-3h-benzimidazol-5-yl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1=C2NC(CNC)=NC2=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=CC=CC=C1F QVPBYYVGOOTSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKEPAAVNYCQCDF-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-n-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 CKEPAAVNYCQCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADXMNGUVRGUTB-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-n-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-(2-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=NC=C(CNC(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 YADXMNGUVRGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMQQWLPOQFGGR-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-n-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)CN(C)C)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 CTMQQWLPOQFGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFHDCCVRHNYCZ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-n-[2-[(dimethylamino)methyl]-3h-benzimidazol-5-yl]-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1=C2NC(CN(C)C)=NC2=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=CC=CC=C1F LXFHDCCVRHNYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHNNUSKDHCDIX-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-n-[4-(2,6-dimethylpiperidin-4-yl)phenyl]-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C2CC(C)NC(C)C2)C=C1 IRHNNUSKDHCDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150056293 AJUBA gene Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNHAOZWMNDAFY-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C2=C3C4=CC=CC=C4O2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C2=C3C4=CC=CC=C4O2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 BQNHAOZWMNDAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBOFYWCRJFNXNC-UHFFFAOYSA-N C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CNC(=O)C=2N(C=CC=22)C)C2=N1 Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CNC(=O)C=2N(C=CC=22)C)C2=N1 BBOFYWCRJFNXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDAPWWRCPGMSB-UHFFFAOYSA-N C1CNC(C(=O)NC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C2=C3OC=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 Chemical compound C1CNC(C(=O)NC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C2=C3OC=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 BDDAPWWRCPGMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAPYMMAOYLNGRA-UHFFFAOYSA-N C1CNC(C(=O)NC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C2=C3ON=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 Chemical compound C1CNC(C(=O)NC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C2=C3ON=C2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 UAPYMMAOYLNGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIDECOHFXDHKT-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1NC(N=C1C2=C3C4=CC=CC=C4N2)=NC=C1CN=C3C1=CC=CC=C1F Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1NC(N=C1C2=C3C4=CC=CC=C4N2)=NC=C1CN=C3C1=CC=CC=C1F UOIDECOHFXDHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCVKEOMQSDTQPF-UHFFFAOYSA-N CC(N)(C)C(=O)N(C)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=C(C)SC(C)=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 Chemical compound CC(N)(C)C(=O)N(C)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=C(C)SC(C)=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 YCVKEOMQSDTQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYWYLFDDCCJZIC-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC(C2=N3)=C1C(=O)NCC2=CN=C3NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 Chemical compound CN1C=CC(C2=N3)=C1C(=O)NCC2=CN=C3NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BYWYLFDDCCJZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCGPCQXKQQBOP-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(C(=NCC2=CN=3)C=4C(=CC=CC=4F)F)=C1C2=NC=3NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(C(=NCC2=CN=3)C=4C(=CC=CC=4F)F)=C1C2=NC=3NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AUCGPCQXKQQBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010076303 Centromere Protein A Proteins 0.000 description 1
- 102000011682 Centromere Protein A Human genes 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101001124881 Cricetulus griseus Peroxiredoxin-1 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001414803 Eoscarta aurora Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRODIWRVFWQZMZ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC2=C1CN=CC1=CC=CC=C21 Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=NC2=C1CN=CC1=CC=CC=C21 QRODIWRVFWQZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000960484 Homo sapiens Inner centromere protein Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100039872 Inner centromere protein Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000137850 Marrubium vulgare Species 0.000 description 1
- 238000007476 Maximum Likelihood Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000864132 Mus musculus Dipeptidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000005640 Myosin Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010045128 Myosin Type II Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033101 Otorrhoea Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000005569 Protein Phosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010059000 Protein Phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 102100037414 Rac GTPase-activating protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710196218 Rac GTPase-activating protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- AHIMOUYSCBWMGQ-UHFFFAOYSA-N S1C(C)=CC(C(=NCC2=CN=3)C=4C(=CC=CC=4F)F)=C1C2=NC=3NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 Chemical compound S1C(C)=CC(C(=NCC2=CN=3)C=4C(=CC=CC=4F)F)=C1C2=NC=3NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AHIMOUYSCBWMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235343 Saccharomycetales Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000170 Thyroid lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- OXVJTPVQRUVXBF-UHFFFAOYSA-N [2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-1,3-oxazol-4-yl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C1=COC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 OXVJTPVQRUVXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEHCHPUTNDMNH-UHFFFAOYSA-N [2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-1,3-oxazol-4-yl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C1=COC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 XHEHCHPUTNDMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSOMTBCBJCKPN-UHFFFAOYSA-N [2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-1,3-oxazol-5-yl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C(O1)=CN=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 XWSOMTBCBJCKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDKJHOPQBYWOM-UHFFFAOYSA-N [2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-1,3-thiazol-4-yl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C1=CSC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 DSDKJHOPQBYWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFGUHAPXIWEFW-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 ZUFGUHAPXIWEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDPUKOTDVYYJT-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 JWDPUKOTDVYYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZVBPSFRAEIQX-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 WIZVBPSFRAEIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVRQKXBKPAICR-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-methyl-4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)(C)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 SFVRQKXBKPAICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPSASWQGSYFFDU-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,3,5,5-tetramethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 GPSASWQGSYFFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTWXJOMXKCKQQH-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)(C)CCCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 DTWXJOMXKCKQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNHNHMLAEUUYIA-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 UNHNHMLAEUUYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKMDXHVXGDYSL-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 ZDKMDXHVXGDYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFPMOULASDERT-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCN2CCCC2)CC1 NQFPMOULASDERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYLUGMXNZTSFS-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CN1C(=O)C1=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=CC=C1Cl WOYLUGMXNZTSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILCNIDUGHFEFS-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C1=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=CC=C1Cl PILCNIDUGHFEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJFLXAHLGSTTN-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=CC=C1Cl JKJFLXAHLGSTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCFNGLZHYJRKU-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)C1=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=CC=C1Cl SMCFNGLZHYJRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFHIDHFLYPPTHW-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-[7-(2-fluorophenyl)-2-(3-methoxyanilino)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-9-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)F)=NCC3=CN=2)C(=O)N2CC(C2)N(C)C)=C1 RFHIDHFLYPPTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCBMCLMCJWHJP-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-[4-[[7-(2-fluorophenyl)-9-methoxy-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound N=1C=C2CN=C(C=3C(=CC=CC=3)F)C3=CC(OC)=CC=C3C2=NC=1NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCC(N(C)C)C1 VOCBMCLMCJWHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWKWLRIMBPMPP-UHFFFAOYSA-N [3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 FPWKWLRIMBPMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRACDMHDBCBLCE-UHFFFAOYSA-N [3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 SRACDMHDBCBLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSIIGVRKKZRNQ-UHFFFAOYSA-N [3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CN1C(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 QCSIIGVRKKZRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZULRYAVQSYDEE-UHFFFAOYSA-N [3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 AZULRYAVQSYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYOHTBHNSKSEB-UHFFFAOYSA-N [3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 SVYOHTBHNSKSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPCXOXZWZIHLB-UHFFFAOYSA-N [3-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=CC(C(=O)N2CC(C)NC(C)C2)=C1 CFPCXOXZWZIHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHWFOPIRQIOKP-UHFFFAOYSA-N [3-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(C)CC2)=C1 WJHWFOPIRQIOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFVLUUDWMCCAG-UHFFFAOYSA-N [3-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=CC(C(=O)N2CCC(CC2)N(C)C)=C1 JPFVLUUDWMCCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURNEUJXLFENLS-UHFFFAOYSA-N [3-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(C=4C(=CC=CC=4)F)=NCC3=CN=2)=C1 QURNEUJXLFENLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKBMAQAJZRFIP-UHFFFAOYSA-N [4-[(9-chloro-7-pyridin-2-yl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl)amino]phenyl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2N=CC=CC=2)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 HFKBMAQAJZRFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOEWNLVURFTZMF-UHFFFAOYSA-N [4-[(9-chloro-7-pyridin-2-yl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl)amino]phenyl]-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2N=CC=CC=2)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 UOEWNLVURFTZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLWYBQNVTZOGD-UHFFFAOYSA-N [4-[[7-(2-fluorophenyl)-9-methyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(C)C=2)C3=N1 IDLWYBQNVTZOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEOKIKQGOFBIMC-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,4-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 UEOKIKQGOFBIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCDQFVPGQYTGE-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-fluorophenyl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 DRCDQFVPGQYTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKGRLMWQUSSEKX-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC3(NCCC3)CC2)C=C1 RKGRLMWQUSSEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNTXXRJMWPIXTO-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,3,5-trimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 CNTXXRJMWPIXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWWDPRNGKZVUMX-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 JWWDPRNGKZVUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQZHCBVZKULNV-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 KYQZHCBVZKULNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCKVVTYEDVBED-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC3CCC(N3)C2)C=C1 VJCKVVTYEDVBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYRFEUDBMZPCH-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 SEYRFEUDBMZPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENJLDMULQEBHP-KRWDZBQOSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 UENJLDMULQEBHP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STJRCYQMHYOAMU-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)-3-methylpyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 STJRCYQMHYOAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEPKVSOIXBWQW-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 WGEPKVSOIXBWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSGOFCZEMKUCR-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 MGSGOFCZEMKUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEIGAGMDRBJICH-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 MEIGAGMDRBJICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIVRJWZUDNKPE-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]methanone Chemical compound CNC1CC2CCC1N2C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=C(F)C=CC=C1F MFIVRJWZUDNKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABHIUWCULMTVEH-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CC2CCC1N2C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=C(F)C=CC=C1F ABHIUWCULMTVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRPSVZKDSAKPL-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 SCRPSVZKDSAKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSKVJHJGKIETN-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 GYSKVJHJGKIETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKCNGDZKHVRHF-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 ZAKCNGDZKHVRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOEILCGYYKEQQU-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-methyl-3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 VOEILCGYYKEQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLEKDRSCNZHLAK-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(dimethylamino)-4-methylpiperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(N(C)C)(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 RLEKDRSCNZHLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOUNIBGRHYQQQ-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 CEOUNIBGRHYQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGDXUNAZFDGOM-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 GMGDXUNAZFDGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJSOMWZNWRRJK-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-methyl-4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 QWJSOMWZNWRRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSVJENQHRNFUIP-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCNCC2)C=C1 ZSVJENQHRNFUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCAIBCLXMDOENG-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)C3=N1 ZCAIBCLXMDOENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGCYCKUBIDACLU-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)C3=N1 PGCYCKUBIDACLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNZFUKLUWKTHFW-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)C3=N1 FNZFUKLUWKTHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTMXRTWNAKQMG-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)C3=N1 MLTMXRTWNAKQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXROWSQTLOAJX-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)C3=N1 FLXROWSQTLOAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQAXYAXPHYNCFW-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)C3=N1 AQAXYAXPHYNCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQZMHHNJASLKHG-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=N3)C=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=NCC2=CN=C3NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 GQZMHHNJASLKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMDEOCOIDQTPA-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-fluorophenyl]-[4-methyl-4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)(C)CCN1C(=O)C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 XRMDEOCOIDQTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQSWJLPPKVFTKY-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC(C)NC(C)C2)C=C1 QQSWJLPPKVFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVMLEHCETZHYGS-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC(C)NCC2)C=C1 QVMLEHCETZHYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYDYNYVXSTZRZ-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LRYDYNYVXSTZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMZSSZQDIVGRS-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC(CC2)N(C)C)C=C1 GNMZSSZQDIVGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJUVKSPWBNXCEP-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CC2CCC1N2C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=C(F)C=CC=C1OC SJUVKSPWBNXCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCFMJGFDNSRHG-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 MNCFMJGFDNSRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESBJMYHIBQZSK-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 FESBJMYHIBQZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBYARIWHITLKA-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 WOBYARIWHITLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHITOKEIOZARG-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)(C)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 VQHITOKEIOZARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBEOXDBUQQBFFJ-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCC(CC2)N(C)C)C=C1 RBEOXDBUQQBFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVGHUIGWMJZSE-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 JFVGHUIGWMJZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUSGQSHJBFWKJD-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-methyl-4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)C3=N1 NUSGQSHJBFWKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAWGROBIQSXOO-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCNCC2)C=C1 VMAWGROBIQSXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSVWQMNITPGROU-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(2-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound CC1CNCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 JSVWQMNITPGROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APEDHXVIPWEEBI-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 APEDHXVIPWEEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOWXVNWNAFKBA-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 SYOWXVNWNAFKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUOQAGWUGXBGEF-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 KUOQAGWUGXBGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PALAFUUAIJDZQG-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C=C1 PALAFUUAIJDZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVGHOSLULCCMBP-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 CVGHOSLULCCMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QESRLSIOUZNWCZ-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 QESRLSIOUZNWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXCBNYQSVOXAR-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 LBXCBNYQSVOXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBWUBFHYRDJIW-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-[(dimethylamino)methyl]azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(CN(C)C)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 ORBWUBFHYRDJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZNSVLBLFXAAI-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=CC(NC=3N=C4C5=CC=C(Cl)C=C5C(C=5C(=CC=CC=5)F)=NCC4=CN=3)=CC=2)CC1 KUZNSVLBLFXAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRJTHXGRBWZJV-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCN3CCOCC3)CC2)C=C1 NWRJTHXGRBWZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEVOAZSKPSFYTB-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCN3CCCCC3)CC2)C=C1 XEVOAZSKPSFYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZJQNBDPXRRMA-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCN3CCCC3)CC2)C=C1 ZZZJQNBDPXRRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKABBLLBJKNWNW-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCCN3CCCCC3)CC2)C=C1 DKABBLLBJKNWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQKZJOHXJGJKCV-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCCN3CCCC3)CC2)C=C1 PQKZJOHXJGJKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKXGFCMYODZSU-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-[(1-methylpiperidin-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1N(C)CCCC1CN1CCN(C(=O)C=2C=CC(NC=3N=C4C5=CC=C(Cl)C=C5C(C=5C(=CC=CC=5)F)=NCC4=CN=3)=CC=2)CC1 JYKXGFCMYODZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWGQWPZOJWPON-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-[2-(diethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(CCN(CC)CC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 DQWGQWPZOJWPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMPYXCKWRVANW-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-[2-(dipropylamino)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(CCN(CCC)CCC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 KYMPYXCKWRVANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRONKPYVVQHUSG-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1 CRONKPYVVQHUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJRAJNOPIWLOK-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCNCC2)C=C1 KKJRAJNOPIWLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRIIIWNTCUFMU-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(P(O)(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 JGRIIIWNTCUFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFILSMVPEUGYQH-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CC(C)NCC2)C=C1 YFILSMVPEUGYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPAPLYZOBLOCM-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 BFPAPLYZOBLOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZWMZUHXSNPES-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)OC)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 ZNZWMZUHXSNPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQYOABKPQSROW-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)OC)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 FMQYOABKPQSROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJIRGBREXTLIH-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)OC)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 SAJIRGBREXTLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNYWRYOKXUOAO-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(2-methylphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 DQNYWRYOKXUOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYCAQDPGZLPCK-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(3-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 SWYCAQDPGZLPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQQZTYSDNITSOW-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-(4-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 YQQZTYSDNITSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSVWAIAMHAHMK-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C3=N1 NZSVWAIAMHAHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAPYPFCEDXFAQ-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C3=N1 PUAPYPFCEDXFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXGAEISYBDKLSD-UHFFFAOYSA-N [4-[[9-chloro-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C3=N1 MXGAEISYBDKLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQCFWNDQNGBGL-UHFFFAOYSA-N [5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-fluorophenyl]-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=O)C1=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=CC=C1F GDQCFWNDQNGBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- PRFSSNFDGRXIPZ-UHFFFAOYSA-N amino 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)ON)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 PRFSSNFDGRXIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XTJDVICDTALLDH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 XTJDVICDTALLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPWHGIJLRXHJHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)CN=C1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 BPWHGIJLRXHJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSBKMXLQYVJKNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CN=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 CSBKMXLQYVJKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQSPTSVNCRKBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 JGQSPTSVNCRKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJKQHUEZRGNKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]amino]butanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(N)C(=O)OCC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 SIJKQHUEZRGNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWBMQMFABJTBTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 UWBMQMFABJTBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- GKZHZCOPPNPZJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 GKZHZCOPPNPZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUPEVWVNYJWNN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-1-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(N)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 MZUPEVWVNYJWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MFXOKBSYLJVJCL-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-fluorophenyl]-3,5-dimethylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=N)NC(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 MFXOKBSYLJVJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVNJSNBFEUZNSN-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-3,5-dimethylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 QVNJSNBFEUZNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAYGJTYJUSLKS-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1N(C)C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=C(F)C=CC=C1F CGAYGJTYJUSLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKNHTIHWYPJKN-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N(C)C2C3CCN(CC3)C2)C=C1 UOKNHTIHWYPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEJCCDWWRZHAMO-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-yl)-9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=NC2=CC=CC=C2N1 LEJCCDWWRZHAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNNKLRZRCWFXMV-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(C)(N)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 CNNKLRZRCWFXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWHOZYCTHVRRF-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CCN)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 VWWHOZYCTHVRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXVPOGEOJOMKM-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N(C)CCN)C=C1 GYXVPOGEOJOMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJBHAWQXDCSKLI-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CCCN)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 ZJBHAWQXDCSKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHREAWVRQOONJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)N(C)CCCN)C=C1 KJHREAWVRQOONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHKEFTVRWPDLM-UHFFFAOYSA-N n-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1N(C)C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=C(F)C=CC=C1F AQHKEFTVRWPDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXSVPBBJWYHTJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(aminomethyl)-3h-benzimidazol-5-yl]-9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1=C2NC(CN)=NC2=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=CC=CC=C1F ZGXSVPBBJWYHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKKORWACCYVNQL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-aminoprop-1-ynyl)phenyl]-9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound NCC#CC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 IKKORWACCYVNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWPHMFMLAYMSG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-aminopropyl)phenyl]-9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound NCCCC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 BQWPHMFMLAYMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPBXJHIGJTHMR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-n,3,5-trimethylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=N)N(C)C1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 LJPBXJHIGJTHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYZCNTVOLHSBC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-aminopropan-2-yl)phenyl]-9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1=CC(C(C)(N)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HNYZCNTVOLHSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGORMRWLDLWJD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-aminopyrrolidine-1-carboximidoyl)phenyl]-9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C1C(N)CCN1C(=N)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 DSGORMRWLDLWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOKSUBYHVSNOEO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CN(C)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 GOKSUBYHVSNOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWAVKNACUAFFX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 RYWAVKNACUAFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJNXOMNOGKUFRX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-n,3,5-trimethylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=N)N(C)C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 AJNXOMNOGKUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYSGUARLAYSPH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CCNCC1 DNYSGUARLAYSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGMRLYZBBKMBV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 ZUGMRLYZBBKMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHRROFJZSNGMIU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 XHRROFJZSNGMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZRKQUYYBNRBOG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 HZRKQUYYBNRBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXRQEGYLMFFLTJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-fluorophenyl]-n,3,5-trimethylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(=N)N(C)C1=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=CC=C1F QXRQEGYLMFFLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWLRBBDMNHLNMT-UHFFFAOYSA-N n-[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]-2-(methylaminomethyl)-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1=C2SC(CNC)=NC2=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=C(F)C=CC=C1F LWLRBBDMNHLNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQFSBBYATXRJN-UHFFFAOYSA-N n-[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]-2-(methylaminomethyl)-1,3-benzoxazol-6-amine Chemical compound C1=C2OC(CNC)=NC2=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=C(F)C=CC=C1F YXQFSBBYATXRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNYBWFXRSXFKZ-UHFFFAOYSA-N n-[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 AFNYBWFXRSXFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYDWYWXUWKLQS-UHFFFAOYSA-N n-[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]-2-(methylaminomethyl)-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1=C2SC(CNC)=NC2=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=CC=CC=C1F CQYDWYWXUWKLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPVZBDRLHROEM-UHFFFAOYSA-N n-[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]-2-(methylaminomethyl)-1,3-benzoxazol-6-amine Chemical compound C1=C2OC(CNC)=NC2=CC=C1NC(N=C1C2=CC=C(Cl)C=C22)=NC=C1CN=C2C1=CC=CC=C1F RDPVZBDRLHROEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSDQZISISFLHW-UHFFFAOYSA-N n-[amino(piperazin-1-yl)methylidene]-4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC1=CC=C(C(=O)NC(=N)N2CCNCC2)C=C1 BYSDQZISISFLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUQPQHOZCRZKS-UHFFFAOYSA-N n-[amino-[4-[[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]anilino]methylidene]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1C1=N2)=NCC1=CN=C2NC(C=C1)=CC=C1NC(=N)NC(=O)C1CC1 LKUQPQHOZCRZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- HAMAGKWXRRTWCJ-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound C1=CN=C2OC(=O)C=NC2=C1 HAMAGKWXRRTWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Abstract
Изобретение относится к медицине и представляет собой способ лечения гематологических злокачественных заболеваний, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом, где ингибитор Аврора киназы представляет собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и где анти-CD20 антитело представляет собой ритуксимаб. Изобретение обеспечивает более эффективное лечение по сравнению с монотерапией. 7 з.п. ф-лы, 4 пр., 27 табл.
Description
Родственные заявки
Данная заявка заявляет о приоритете временной заявки США, серийный No61/203509, поданной 22 декабря 2008 года (на рассмотрении), содержание которой включено в настоящий документ в виде ссылки.
Область техники
Это изобретение относится к способам лечения гематологических злокачественных заболеваний. В частности, изобретение обеспечивает способы лечения гематологических злокачественных заболеваний путем введения ингибиторов Аврора киназы в сочетании с анти-CD20 антителами.
Уровень техники
По данным Американского общества рака, в 2004 году диагноз рака был впервые поставлен приблизительно 1,4 миллиона американцев, и около 560000 больных скончались от заболевания. Хотя прогресс медицины улучшил уровень выживания при раковых заболеваниях, существует постоянная потребность в новых и более эффективных способах лечения.
Рак характеризуется неконтролируемым размножением клеток. Митоз - это стадия клеточного цикла, в ходе которой ряд сложных событий обеспечивает точность разделения хромосом на две дочерние клетки. Некоторые способы лечения рака, используемые в настоящее время, включая применение таксанов и алкалоидов барвинка, действуют таким образом, чтобы препятствовать митотическому механизму. Митотическая последовательность в значительной степени регулируется посредством протеолиза и событиями фосфорилирования, которые опосредованы митотическими киназами. Члены семейства Аврора киназы (например, Аврора А, Аврора В, Аврора С) регулируют митотическую прогрессию через модуляцию разделения центросомы, динамику веретена деления, контрольную точку сборки веретена деления, хромосомное выравнивание / сегрегацию и цитокинез (Dutertre et al, Oncogene, 21:6175 (2002); Berdnik et al, Curr. Biol., 12:640 (2002)). Избыточная экспрессия и/или амплификация Аврора киназы связана с онкогенезом при некоторых типах опухолей, в том числе опухолей толстого кишечника и молочной железы (Wamer et al, Mol. Cancer Ther., 2:589 (2003); Bischoff et al., EMBO, 17:3062 (1998); Sen et al, Cancer Res., 94:1320 (2002)). Более того, ингибирование Аврора киназы в опухолевых клетках приводит к остановке митоза и к апоптозу, что дает возможность предположить, что эти киназы являются важными мишенями в лечении рака (Manfredi et al., PNAS., 104:4106 (2007); Ditchfield, J. Cell Biol., 161:267 (2003); Harrington et al, Nature Med., 1 (2004)). Учитывая центральную роль митоза в прогрессии практически всех злокачественных новообразований, предполагается, что ингибиторы Аврора киназы будут иметь применение при широком диапазоне опухолей у людей.
CD20 (также известный как Вр35) является антигеном, ограничивающим дифференциацию В-лимфоцитов, который экспрессируется в период раннего развития предшественников В-клеток и сохраняется до дифференциации клеток плазмы. CD20 является мишенью, применимой для В-клеточной лимфомы, поскольку этот антиген экспрессируется в очень высокой концентрации на поверхности злокачественных В-клеток, т.е. нестихающая пролиферация В-клеток может привести к развитию В-клеточной лимфомы. Администрация Пищевых Продуктов и Лекарственных Средств одобрила терапевтическое использование анти-CD20 антител, ритуксимаба (Ритуксан®) для применения при рецидивирующей и ранее пролеченной низкодифференцированной неходжкинской лимфоме (НХЛ). Ритуксимаб действует путем связывания с антигеном CD20 на В-клетках, что приводит к лизису В-клеток с помощью механизма, который вовлекает комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) и антитело-зависимую клеточно опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ).
Однако наряду с тем, что была зарегистрирована эффективность анти-CD20 антител и, в частности, ритуксимаба для лечения В-клеточных лимфом, таких, как, например, неходжкинская лимфома, пролеченные пациенты были часто подвержены рецидиву заболевания. Таким образом, было бы целесообразно, иметь возможность разработать более эффективные схемы лечения. Комбинированные схемы лечения могут быть полезны для пациентов, страдающих от опухолей, связанных с В-клетками, или от других гематологических злокачественных заболеваний, а также, потенциально, могут даже уменьшить уровень рецидивов или преодолеть устойчивость к отдельным противораковым средствам, которая иногда наблюдается у этих пациентов. Кроме того, комбинации противоопухолевых лекарственных средств могут иметь аддитивные или даже синергические терапевтические эффекты.
Существует, таким образом, потребность в новых схемах лечения рака, включая комбинированную терапию.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает новую комбинированную терапию для лечения злокачественных гематологических заболеваний. В частности, настоящее изобретение обеспечивает метод лечения пациента, страдающего от гематологического злокачественного заболевания, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с антителами анти-CD20 (например, до или после).
Термины, используемые в настоящем документе, согласуются со следующими определенными значениями, если не указаны иные.
Используемый здесь термин "Аврора киназа" относится к любому представителю семейства, родственному серин/треонин киназам, участвующим в митотической прогрессии. Множество клеточных белков, которые играют роль в делении клеток, являются субстратами для фосфорилирования ферментами Аврора киназы, включая, без ограничений, гистон НЗ, р53, CENP-A, регуляторную легкую цепь миозина II, протеинфосфатазу-1, ТРХ-2, INCENP, сурвивин, топоизомеразу II-альфа, виментин, MBD-3, MgcRacGAP, десмин, Ajuba, XIEg5 (в шпорцевых лягушках), NdclOp (в почкующихся дрожжах) и D-TACC (у дрозофилы). Ферменты Аврора киназы также сами являются субстратами для аутофосфорилирования, например, Thr288. Если не указано иное, термин «Аврора киназа» предназначен для обозначения любого белка Аврора киназы от любого вида, включая, без ограничений, Аврора А, Аврора В и Аврора С, предпочтительно Аврора А или В. Предпочтительно Аврора киназа является Аврора киназой человека.
Термин "Аврора киназный ингибитор" или "ингибитор Аврора киназы" используется для обозначения соединения, которое способно взаимодействовать с Аврора киназой и ингибировать ее ферментативную активность. Ингибирование ферментативной активности Аврора киназы означает снижение способности Аврора киназы фосфорилировать пептидный или белковый субстрат. В различных вариантах, такое снижение активности Аврора киназы, составляет, по крайней мере, приблизительно 50%, по крайней мере, приблизительно 75%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 95% или, по крайней мере, приблизительно 99%. В различных вариантах концентрация ингибитора Аврора киназы, необходимая для снижения ферментативной активности Аврора киназы, составляет менее 1 мкм, меньше чем примерно 500 им, меньше чем примерно 100 нм или менее 50 нм.
В некоторых вариантах такое ингибирование является селективным, т.е. ингибитор Аврора киназы снижает способность Аврора киназы фосфорилировать пептидный или белковый субстрат в концентрации, которая ниже, чем концентрация ингибитора, необходимая для продуцирования другого, неродственного биологического эффекта, например, снижение ферментативной активности различных киназ. В некоторых вариантах ингибитор Аврора киназы также снижает ферментативную активность другой киназы, желательно одной из тех, которые вовлечены в рак.
Термин "приблизительно" используется здесь в значении примерно, в районе, грубо говоря или около. Когда термин " приблизительно" используется в сочетании с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон, расширяя его границы выше и ниже сформулированных числовых значений. В общем, термин "приблизительно" используется здесь для изменения числового значения выше и ниже заявленного значения путем отклонения в пределах 10%.
Используемый здесь термин "содержит" означает "включает, но не ограничивается".
"CD20" антиген представляет собой негликозилированный фосфопротеин массой 35 кДа, обнаруженный на поверхность более 90% В-клеток из периферической крови или из лимфоидных органов. CD20 экспрессируется в период раннего развития предшественников В-клеток и сохраняется до дифференциации клеток плазмы. CD20 присутствует как в нормальных В-клетках, так и в злокачественных В-клетках. Другие названия CD20, встречающиеся в литературе, включают «В-лимфоцит ограничивающий антиген» и «Вр35».
CD20 антиген описан, например, в работе dark et al. PNAS (USA) 82:1766 (1985).
Термин "антитело" используется здесь в широком смысле этого слова и особенно охватывает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, химерные антитела, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела), сформированные не менее чем из двух интактных антител и фрагментов антител, до тех пор, пока они проявляют требуемую биологическую активность. Антитела могут быть произведены любым специалистом в данной области с использованием общепринятых методов.
Термин "моноклональное антитело", используемый здесь, относится к антителу, полученному от популяции главным образом однородных антител, то есть отдельные антитела, составляющие популяцию идентичны, за исключением возможных естественных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Моноклональные антитела, направленные против единственного месторасположения антигена, являются высокоспецифичными. Кроме того, в отличие от традиционных (поликлональных) препаратов антител, которые обычно включают в себя различные антитела, направленные против различных детерминантов (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одного детерминанта на антигене. В дополнение к специфичности моноклональные антитела имеют то преимущество, что они синтезируются гибридомной культурой, без примесей других иммуноглобулинов.
"Моноклональный модификатор" указывает на характеристику антитела, как полученного от существенно однородной популяции антител, и этот термин не должен толковаться, как требующий производства антител каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела, которые будут использоваться согласно настоящему изобретению, могут быть получены способом гибридомы, впервые описанным Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), или могут быть произведены с помощью способов рекомбинантной ДНК (см., например, патент США No4816567). "Моноклональные антитела" также могут быть выделены из библиотек фаговых антител с использованием техник, описанных, например, в работе Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) and Marks et al, J. MoL Biol., 222:581-597 (1991). Моноклональные антитела, здесь, в частности, включают, но не ограничиваются, "химерные" или "гуманизированные» формы.
Термины "алифатический" или "алифатическая группа", используемые здесь, означают замещенный или незамещенный, с прямой цепью, разветвленный или циклический С1-12углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит один или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические группы алкила, алкенила, алкинила и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
Термины "алкил", "алкенил" и "алкинил", используемые самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, относятся к алифатической группе с прямой и разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12 атомов углерода. Для целей настоящего изобретения термин "алкил" будет использоваться, когда атом углерода, прикрепляющий алифатическую группу к остальной части молекулы, является насыщенным атомом углерода. Тем не менее, алкильная группа может включать в себя ненасыщенность в других атомах углерода. Таким образом, алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, пропил, аллил, пропаргил, бутил, пентил и гексил.
Для целей настоящего изобретения термин "алкенил" будет использоваться, когда атом углерода, прикрепляющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть двойных углерод-углеродных связей. Алкениловые группы включают, без ограничений, винил, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.
Для целей настоящего изобретения термин "алкинил" будет использоваться, когда атом углерода, прикрепляющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть тройных углерод-углеродных связей. Алкиниловые группы включают, без ограничений, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил, и 1-гексинил.
Термин "циклоалифатический", используемый самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической алифатической кольцевой системе, имеющей от 3 до 14 членов, где алифатическая кольцевая система факультативно замещена. В некоторых вариантах циклоалифатическим является моноциклический углеводород, имеющий 3-8 или 3-6 кольцевых атомов углерода. Неограничивающие примеры включают: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. В некоторых вариантах циклоалифатический представляет собой соединенный мостом или сплавленный бициклический углеводород, имеющий 6-12, 6-10 или 6-8 кольцевых атомов углерода, где любое отдельное кольцо в бициклических кольцевых системах имеет 3-8 членов.
В некоторых вариантах два смежных заместителя на циклоалифатическом кольце, взятые вместе с атомами промежуточного кольца, образуют факультативно замещенное сконденсированное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, термин "циклоалифатический" включает в себя алифатические кольца, которые сливаются в одно или несколько колец арила, гетероарила или гетероциклила. Неограничивающие примеры включают инданил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, декагидронафтил или тетрагидронафтил, где радикал или точка присоединения находится на алифатическом кольце. Термин "циклоалифатический" может быть использован наравне с терминами "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоцикло" или "карбоциклический".
Термины "арил" и "ар-", используемые самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, например, "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относятся к ароматическим углеводородам от С6 до С14, включающим от одного до трех колец, каждое из которых факультативно замещено. Предпочтительно, арильная группа представляет собой С6-10 арильную группу. Арильные группы включают, без ограничений, фенил, нафтил и антраценил. В некоторых вариантах два смежных заместителя на арильном кольце, взятые вместе с атомами промежуточного кольца, образуют факультативно замещенное сконденсированное 5-6-членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, термин "арил", как используется здесь, включает в себя группы, в которых ароматическое кольцо сливается с одним или несколькими гетероарильными циклоалифатическими или гетероциклильными, кольцами, где радикал или точка крепления находится на ароматическом кольце. Неограничивающие примеры таких сплавленных (сконденсированных) кольцевых систем включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, флуоренил, инданил, фенантридинил, тетрагидронафтил, индолинил, феноксазинил, бензодиоксанил и бензодиоксолил. Арильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "арил" может использоваться наравне с терминами "арильная группа", "арильный фрагмент" и "арильное кольцо".
"Аралкильная" или "арилалкильная" группа включает арильную группу, ковалентно связанную с алкильной группой, каждая из которых независимо является факультативно замещенной. Предпочтительно, аралкильная группа представляет собой С6-10арил (C1-6)алкил, С6-10арил(С1-4)алкил или С6-10арил (С1-3) алкил, включая, без ограничений, бензил, фенэтил и нафтилметил.
Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, например, гетероаралкил или "гетероаралкокси", относятся к группам, обладающим от 5 до 14 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов; обладающим 6, 10 или 14 электронами общими в циклической матрице, и имеющие, помимо атомов углерода, от одного до четырех гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизованную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничений, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. В некоторых вариантах два смежных заместителя на гетероариле, взятые вместе с атомами промежуточного кольца, образуют факультативно замещенное сконденсированное 5-6-членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, термины "гетероарил" и "гетероар-", как используются здесь, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сливается с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо [2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-один. Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может использоваться наравне с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматическая", любой из этих терминов включает кольца, которые факультативно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части являются независимо факультативно замещенными.
Как используются здесь, термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" взаимозаменяемы и относятся к стабильным 3-7-членным моноциклическим или к слившимся 7-10-членным или к соединенным мостом 6-10-членным бициклическим гетероциклическим фрагментам, которые либо насыщенные или частично ненасыщенные и обладают, помимо атомов углерода, одним или несколькими, желательно от одного до четырех, гетероатомами, как описано выше. При использовании в отношении кольцевого атома гетероцикла термин "азот" охватывает замещенный азот. Как, например, в гетероциклильном кольце, обладающем 1-3 гетероатомами, отобранными из кислорода, серы или азота, азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как и в N-замещенном пирролидиниле). Гетероциклическое кольцо может быть прикреплено к его подвесной группе в любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к устойчивой структуре, и любой из атомов кольца может быть факультативно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил.
В некоторых вариантах два смежных заместителя на гетероциклическом кольце, взятые вместе с атомами промежуточного кольца, образуют факультативно замещенное сконденсированное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклический фрагмент" и "гетероциклический радикал" используются здесь взаимозаменяемо и включают в себя группы, в которых гетероциклическое кольцо сливается с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Гетероциклическая группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части являются независимо факультативно замещенными.
Как используется здесь, термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевому фрагменту, который включает в себя, по крайней мере, одну двойную или тройную связь между атомами кольца. Термин "частично ненасыщенный" предназначен для того, чтобы охватить кольца, имеющие многочисленные участки ненасыщенности, но не предназначенные для включения фрагментов арила или гетероарила, как они здесь определены.
Термины "галоалифатический", "галогеналкил", "галоалкенил" и "галоалкокси" относятся к алифатической, алкильной, алкенильной или алкоксильной группе, которая в зависимости от ситуации может быть замещена на один или несколько атомов галогена. Используемый здесь термин "галоген" или "гало" означает F, Cl, Br или I. Термин "фторалифатический" относится к галоалифатическому, в котором галогеном является фтор.
Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" - это группа полиметилена, т.е. -(CH2)n-, где n является натуральным числом, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой группу полиметилена, в которой один или несколько атомов метиленового водорода замещается заместителем. Подходящие заместители включают описанные ниже для замещенных алифатических групп. Алкиленовая цепь также может быть замещена на одной или более позициях алифатической группой или замещенной алифатической группой.
Термин "замещенный", как используется здесь, означает, что радикал водорода указанного фрагмента замещается на радикал определенного заместителя, при условии, что замена приводит к образованию стабильного или химически возможного соединения. Фраза "один или несколько заместителей", используемая здесь, относится к числу заместителей, тождественному от одного до максимумального числа заместителей, возможно основанному на количестве доступных участков связывания, при условии, что вышеупомянутые условия стабильности и химической осуществимости выполнены. Если не указано иное, факультативно замещенная группа может иметь заместитель в каждой замещаемой позиции группы, а также заместители могут быть одинаковыми или разными.
Арильная группа (в том числе арильный фрагмент аралкила, аралкокси, арилоксиалкила и т.п.) или гетероарильная группа (в том числе фрагмент гетероарила в гетероаралкиле и гетероаралкокси и т.п.) может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей на ненасыщенном атоме углерода группы арила или гетероарила включают -гало, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R°, -SO2N(R+)2-N(R+)2-NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* и -P(O)(NR+)-N(R+)2; или два смежных заместителя, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 5-6-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, обладающее 0-3 кольцевыми атомами, выбранными из группы, содержащей - N, О, и S.
Арильная группа (в том числе арильный фрагмент аралкила, аралкокси, арилоксиалкила и т.п.) или гетероарильная группа (в том числе фрагмент гетероарила в гетероаралкиле и гетероаралкокси и т.п.) может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей на ненасыщенном атоме углерода группы арила или гетероарила включают -гало, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R°, -SO2N(R+)2-N(R+)2-NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2 -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* и -P(O)(NR+)-N(R+)2, или два смежных заместителя, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 5-6-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, обладающее 0-3 кольцевыми атомами, выбранными из группы, содержащей - N, О и S.
Каждый R+, независимо, представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу, или два R+ на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8 членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее, в дополнение к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S. Каждый R* независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую, арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу. Каждый R° является факультативно замещенной алифатической или арильной группой.
Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним или несколькими заместителями. Примеры подходящих заместителей насыщенного углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают, без ограничения, перечисленные выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и следующее: =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R°, =N-NHSO2R° или =N-R*, где каждый R* и R° является таким, как определено выше.
Подходящие заместители на атоме азота неароматического гетероциклического кольца включают -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*-C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2, и -NR*SO2R*, где каждый R* является таким, как определено выше.
Если не указано иное, формулы, отображенные в данном документе, подразумевают включение соединений, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие нынешнюю структуру, за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием или замещения атома углерода 13С- или 14С обогащенным углеродом находятся в пределах рамок изобретения.
Для специалиста в данной области будет очевидно, что некоторые соединения, описанные здесь, могут существовать в таутомерных формах, все таковые таутомерные формы соединений, находятся в рамках изобретения. Если не указано иное, формулы, отображенные выше, подразумевают также включение всех стереохимических форм формул, т.е. R и S конфигурации для каждого асимметричного центра. Таким образом, единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси данных соединений находятся в рамках изобретения.
Любое соединение, способное ингибировать ферментативную активность Аврора киназы может быть использовано в способах настоящего изобретения. В частности, ингибиторы Аврора киназы включают соединения, описанные в настоящем документе, а также соединения, описанные, например, в документах WO 05/111039, US 2005/0256102, US 2007/0185087, WO 08/021038, US 2008/0045501, WO 08/063525, US 2008/0167292, WO 07/113212, EP 1644376, US 2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO 06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/ 013996, WO 06/036266, US 2006/0160874, US 2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 и WO 07/056164, каждый из которых включен в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. Также подходящими для использования в способах согласно изобретению являются сольватированные и гидратированные формы любого из этих соединений. Также подходящими для использования в способах согласно настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемые соли любого из соединений и сольватированные и гидратированные формы таких солей. Указанные ингибиторы Аврора киназы могут быть приготовлены несколькими способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза, в том числе, но не ограничиваясь, способами синтеза, подробно описанными в вышеприведенных ссылках.
В некоторых вариантах ингибитор Аврора киназы является соединением, представленным формулой (I):
или его фармацевтически приемлемой солью,
где:
кольцо А - это замещенное или незамещенное 5- или 6-членное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо;
кольцо В - это замещенное или незамещенное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо;
кольцо С - это замещенное или незамещенное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо;
Re является водородом, -OR5, -N(R4)2, -SR5 или алифатическим C1-3, факультативно замещенным R3 или R7;
каждый из Rx и Ry представляет собой водород-, фтор- или факультативно замещенный алифатический С1-6; или Rx и Ry, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, формируют факультативно замещенное 3-6-членное циклоалифатическое кольцо;
каждый R3 независимо является отобранным из группы, состоящей из гало-, -ОН, -O(C1-3алкил), -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1-3алкил), -CO2H, -СО2(С1-3алкил), -C(O)NH2 и -C(O)NH(C1-3алкил);
каждый R4 независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, или два R4 на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют факультативно замещенное 5-6-членное гетероарильное или 4-8-членное гетероциклильное кольцо, имеющее, в дополнение к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, отобранных из N, О и S;
каждый R5 независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; и
каждый R7 независимо является факультативно замещенной арильной, гетероциклильной или гетероарильной группой.
Кольцо А - это замещенное или незамещенное 5- или 6-членное арильное, гетероарильное, циклоалифатическое или гетероциклильное кольцо. Примеры кольца А включают фурано, дигидрофурано, тиено, дигидротиено, циклопентено, циклогексено, 2Н-пирроло, пирроло, пирролино, пирролидино, оксазоло, тиазоло, имидазоло, имидазолино, имидазолидино, пиразоло, пиразолино, пиразолидино, изоксазоло, изотиазоло, оксадиазоло, триазоло, тиадиазоло, 2Н-пирано, 4Н-пирано, бензо, пиридино, пиперидино, диоксано, морфолино, дитиано, тиоморфолино, пиридазино, пиримидино, пиразино, пиперазино и триазино, любая из групп, в котором может быть замещенной или незамещенной. Предпочтительные значения для кольца А включают, без ограничения, замещенные или незамещенные кольца, отобранные из группы, состоящей из фурано, тиено, пирроло, оксазоло, тиазоло, имидазоло, пиразоло, изоксазоло, изотиазоло, триазоло, бензо, пиридино, пиридазино, пиримидино и пиразино.
Кольцо А может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах, каждый заменяемый насыщенный кольцевой атом углерода в кольце А является незамещенным или является замещенным на =O, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R6, =N-NHSO2R6, =N-R5 или -Rb, где Rb, R4, R5 и R6 являются такими, как описано ниже. Каждый заменяемый ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце А является незамещенным или замещенным на Rb. Каждый заменяемый кольцевой атом азота в кольце А является незамещенным или замещенным на -R9b , и один кольцевой атом азота в кольце А является факультативно замещенным. Каждый R9b независимо является -C(O)R5, -С(О)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, или алифатический C1-4 факультативно замещенный на R3 или R7.
Каждый Rb независимо является R2b, факультативно замещенной алифатической или факультативно замещенной арильной, гетероциклильной или гетероарильной группой, или два смежных Rb, взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют факультативно замещенное сконденсированное 4-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, содержащей О, N и S.
Каждый R2b независимо является гало, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2-C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2-N(R4)2 -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2-N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2, или -P(O)(OR5)2, где переменные R4, R5 и R7 имеют значения, описанные выше; каждый R6 независимо является факультативно замещенной алифатической или арильной группой; и каждый R10 независимо является -CO2R5 или -C(O)N(R4)2.
В некоторых вариантах кольцо А является замещенным 0-2 заместителями Rb. В некоторых таких вариантах каждый Rb независимо является алифатическим С1-3 или R2b и каждый R2b независимо является отобранным из группы, состоящей из -гало, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 и -N(R4)2. В некоторых вариантах каждый R6 независимо является отобранным из группы, состоящей из -гало, алифатического C1-3, фторалифатического C1-3 и -OR5, где R5 является водородом или алифатическим C1-3. В определенных предпочтительных вариантах кольцо А является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, предпочтительно 0 или 1 заместителем, независимо отобранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, трифторметила и метокси.
В некоторых вариантах кольцо В является замещенным или незамещенным моно- или бициклическим арильным или гетероарильным кольцом, отобранным из группы, состоящей из фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, индолизинила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензо[b]фуранила, бензо[b]тиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, пуринила, хинолила, изохинолила, циннолила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила и птеридинила.
Каждый замещаемый насыщенный кольцевой атом углерода в кольце В является незамещенным или является замещенным на =0, =S, -C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R6, =N-NHSO2R6, =N-R5 или -Rc. Каждый замещаемый ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце В является незамещенным или замещенным на -Rc. Каждый замещаемый кольцевой атом азота в кольце В является незамещенным или является замещенным на -R9c, и один кольцевой атом азота в кольце В является факультативно окисленным. Каждый R9c независимо является -C(O)R5, -C(O)N(R4)2-CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2 или алифатическим C1-4, факультативно замещенным на R3 или R7. Кольцо В может быть незамещенным или может быть замещенным на любое одно или более колец его компонентов, в которых заместители могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах кольцо В является замещенным на 0-2 независимо отобранных Rc и 0-3 независимо отобранных R2c или C1-6 алифатических групп. Переменные R3, R4, R5, R6 и R7 являются таковыми, как оговорено выше для кольца А, и Rc и R2c описаны ниже.
Каждый Rc независимо является R2c, факультативно замещенным алифатическим C1-6 или факультативно замещенным арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой.
Каждый R2c независимо является -гало, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2 -C(R5)=C(R5)(R10), -C≡C-R5, -C≡C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2-O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 или -P(O)(OR5)2.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, замещенное 0-2 независимо отобранными R2c и 0-2 независимо отобранными R2c или C1-6 алифатическими группами. В отдельных таких вариантах кольцо В представляет собой замещенное или незамещенной кольцо фенила или пиридила.
В некоторых вариантах кольцо В является замещенным на 0-2 заместителя Rc. В некоторых таких вариантах каждый Rc независимо является алифатическим C1-3 или R2c и каждый R2c независимо является отобранным из группы, состоящей из -гало, -NO2, -C(R5)=C(R5)2 -OC-R5, -OR5, и -N(R4)2. В некоторых вариантах каждый Rc независимо является отобранным из группы, состоящей из -гало, алифатического C1-3, галоалифатического C1-3 и -OR5, где R5 является водородом или алифатическим С1-3. В определенных предпочтительных вариантах кольцо В является замещенным 0, 1, или 2 заместителями, независимо отобранными из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, метила, трифторметила и метокси.
Каждый заменяемый насыщенный кольцевой атом углерода в кольце С является незамещенным или замещенным на =O, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R6, =N-NHSO2R6, =N-R5 или -Rd. Каждый заменяемый ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце С является незамещенным или замещенным на Rd. Каждый заменяемый кольцевой атом азота в кольце С является незамещенным или замещенным на -R9d, и один кольцевой атом азота в кольце С является факультативно окисленным. Каждый R9d независимо является -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2 или алифатическим C1-4, факультативно замещенным на R3 или R7. Кольцо С может быть незамещенным или может быть замещенным на любое одно или более колец его компонентов, в котором заместители могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах кольцо С является замещенным 0-2 независимо отобранными Rd и 0-3 независимо отобранными R2d или C1-6 алифатическими группами. Переменные R3, R4, R5, R6 и R7 являются таковыми, как оговорено выше для колец А и В. Переменные Rd и R2d описаны ниже.
Каждый Rd независимо является R2d, факультативно замещенный алифатической, или факультативно замещенный арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой.
Каждый R2d независимо является -гало, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)2(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -S02N(R4)2-N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 или -Р(O)(OR5)2. Кроме того, R2d может представлять собой -SO3R5, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 или -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5.
В некоторых вариантах кольцо С является моноциклическим 5- или 6-членным арильным или гетероарильным кольцом, которое является замещенным 0-2 независимо отобранными заместителями Rd и 0-2 независимо отобранными R2d или С1-6 алифатическими группами. В некоторых таких вариантах кольцо С является факультативно замещенным гетероарильным кольцом, отобранным из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, имидазолила, пиразолила, и оксазолила. В некоторых других вариантах кольцо С - это замещенное или незамещенное фенильное кольцо. В некоторых вариантах, кольцо С является моноциклическим 5- или 6-членным арильным или гетероарильным кольцом, которое является замещенным 0, 1 или 2 заместителями Rd, как описано выше.
В некоторых других вариантах кольцо С является моноциклическим 5- или 6-членным гетероциклильным или циклоалифатическим кольцом, которое является замещенным 0-2 независимо отобранными заместителями Rd и 0-2 независимо отобранными R2d или C1-6 алифатическими группами.
В некоторых вариантах ингибитор Аврора киназы является соединением, представленным формулой (II):
или его фармацевтически приемлемой солью,
где:
Re является водородом или алифатическим C1-3, факультативно замещенным на R3 или R7;
кольцо А является замещенным с 0-3 Rb;
каждый Rb независимо является отобранным из группы, состоящей из алифатического C1-6, R2b, R7b, -T1-R2b и -T1-R7b-;
каждый R2b независимо является -гало, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 или -Р(O)(OR5)2;
каждый R7b независимо является факультативно замещенной арильной, гетероциклильной или гетероарильной группой;
кольцо В является замещенным 0-2 независимо отобранными Rc и 0-2 независимо отобранными R2c или C1-6 алифатическими группами;
каждый Rc независимо является отобранным из группы, состоящей из алифатического C1-6, R2c, R7c, -T1-R2c и -T1-R7c;
каждый R2c независимо является -гало, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 или -Р(O)(OR5)2;
каждый R7c независимо является факультативно замещенной арильной, гетероциклильной или гетероарильной группой;
Т1 представляет собой C1-6 алкиленовую цепь, факультативно замещенную на R3 или R3, где Т1 или его часть факультативно образует часть от 3- до 7-членного кольца;
кольцо С является замещенным 0-2 независимо отобранными Rd и 0-3 независимо отобранными R2d или C1-6 алифатическими группами;
каждый Rd независимо является отобранным из группы, состоящей из алифатического С1-6, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -V-T3-R2d и -V-Т3-R7d;
Т2 представляет собой C1-6 алкиленовую цепь, факультативно замещенную на R3 или R3b, где алкиленовая цепь факультативно прерывается -C(R5)=C(R5), -С≡С-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2, -OC(O)-, -ОС(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)SO2- или -SO2N(R4)- и где Т2 или его часть факультативно образует часть 3-7-членного кольца;
Т3 представляет собой C1-6 алкиленовую цепь, факультативно замещенную на R3 или R3b, где алкиленовая цепь факультативно прерывается -C(R5)=C(R5), -С≡С-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2, -OC(O)-, -ОС(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)SO2-, или -SO2N(R4)-, и где Т3 или его часть факультативно образует часть 3-7-членного кольца;
V является -C(R5)=C(R5), -С≡С-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2, -OC(O)-, -ОС(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -C(NR4)=N-, -C(OR5)=N-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02-, N(R4)SO2N(R4)-, -P(O)(R5)-, -P(O)(OR5)-O-, -P(O)-O-, или -Р(O)(NR5)-N(R5)-;
R2d является -гало, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6;, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 или -Р(O)(OR5)2 и
каждый R7d независимо является факультативно замещенной арильной, гетероциклильной или гетероарильной группой;
каждый R3 независимо является отобранным из группы, состоящей из -гало, -ОН, -О(C1-3алкил), -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1-3алкил), -CO2H, -CO2(C1-3алкил), -C(O)NH2 и -C(O)NH(C1-3алкил);
каждый R3b независимо является алифатическим C1-3, факультативно замещенным на R3 или R7, или два заместителя R3b на том же атоме углерода, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, формируют 3-6-членное карбоциклическое кольцо;
каждый R4 независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; или два R4 на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют факультативно замещенное 5-8-членное гетероарильное или гетероциклильное кольцо, имеющее в дополнение к атому азота 0-2 кольцевых гетероатома, отобранных из N, О и S;
каждый R5 независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой;
каждый R6 независимо является факультативно замещенной алифатической или арильной группой и
каждый R7 независимо является факультативно замещенной арильной, гетероциклильной или гетероарильной группой.
Таблица 1 содержит химические названия конкретных примеров соединений формулы (II).
Таблица 1. | |
Примеры соединений формулы (II) | |
II-1: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-метиламино-этил)-бензамид |
II-2: | N-(2-амино-этил)-4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-метил-бензамид |
II-3: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-метил-N-(2-метиламино-этил)-бензамид |
II-4: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-диметиламино-этил)-бензамид |
II-5: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-диметиламино-этил)-N-метил-бензамид |
II-6: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(3-диметиламино-пропил)-бензамид |
II-7: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(3-диметиламино-пропил)-N-метил-бензамид |
II-8: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-пиперазин-1 -ил-метанон |
II-9: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-10: | {4-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил1)-метанон |
II-11: | [4-(9-хлор-7-о-толил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-фенил]-(4-метил-пиперазин-1-yl)-метанон |
II-12: | {4-[9-хлор-7-(2-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-13: | {4-[9-хлор-7-(4-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-14: | {4-[7-(2-фтор-фенил)-9-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-15: | 2-{3-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-1-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этанон |
II-16: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид |
II-17: | (4-амино-пиперидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-метанон |
II-18: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-диметиламин-пиперидин-1-ил)-метанон |
II-19: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламин]-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид |
II-20: | 4-[9-Хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид |
II-21: | 4-(9-Хлор-7-о-толил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид |
II-22: | 4-[9-Хлор-7-(2-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид |
II-23: | 4-[9-Хлор-7-(4-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид |
II-24: | 4-[7-(2-фтор-фенил)-9-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид |
II-25: | 2-{3-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-ацетамид |
II-26: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-морфолин-4-ил-метанон |
II-27: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N,N-бис-(2-гидрокси-этил)-бензамид |
II-28: | {4-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-морфолин-4-ил-метанон |
II-29: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид |
II-30: | 4-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид |
II-31: | 4-(9-хлор-7-о-толил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид |
II-32: | 4-[9-хлор-7-(2-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид |
II-33: | 4-[9-хлор-7-(4-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид |
II-34: | 4-[9-хлор-7-(2-Хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-гидрокси-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид |
II-35: | [9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-пиридин-2-ил-амин |
II-36: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,5-дихлор-фенил)-амин |
II-37: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-метокси-фенил)-амин |
II-38: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-этокси-фенил)-амин |
II-39: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3-метокси-фенил)-амин |
II-40: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(2-метокси-фенил)-амин |
II-41: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-хлор-фенил)-амин |
II-42: | [9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-хлор-фенил)-амин |
II-43: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3-хлор-фенил)-амин |
II-44: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(2-хлор-фенил)-амин |
II-45: | 4-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенол |
II-46: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин |
II-47: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-амин |
II-48: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-пиридин-4-илметил-фенил)-амин |
II-49: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензонитрил |
II-50: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-нитро-фенил)-амин |
II-51: | 4-[7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-52: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-53: | 4-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-54: | 4-(9-хлор-7-о-толил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензоевая кислота |
II-55: | 4-[9-хлор-7-(2-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-56: | 4-[9-хлор-7-(4-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-57: | 4-[9-фтор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-58: | 4-[7-(2-фтор-фенил)-9-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-59: | 4-[10-фтор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-60: | 4-[10-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-61: | 4-[10-бром-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-62: | 4-[7-(2-фтор-фенил)-10-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-63: | 4-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензамид |
II-64: | 3-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензамид |
II-65: | {3-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-уксусная кислота |
II-66: | 2-{3-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-ацетамид |
II-67: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензенсульфоновая кислота |
II-68: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензенсульфонамид |
II-69: | 4-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(5-метил-изоксазол-3-ил)-бензенсульфонамид |
II-70: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-трифторметансульфонил-фенил)-амин |
II-71: | [9-хлор-7-(2фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметокси-фенил)-амин |
II-72: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметокси-фенил)-амин |
II-73: | [9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметокси-фенил)-амин |
II-74: | (9-хлор-7-о-толил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил)-(3,4-диметокси-фенил)-амин |
II-75: | (3,4-диметокси-фенил)-[7-(2-фтор-фенил)-9-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-амин |
II-76: | (3,4-диметокси-фенил)-[7-(2-фтор-фенил)-9-изопропил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-амин |
II-77: | (3,4-диметокси-фенил)-[10-фтор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-амин |
II-78: | [10-бром-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметокси-фенил)-амин |
II-79: | (3,4-диметокси-фенил)-[7-(2-фтор-фенил)-10-трифторметил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-амин |
II-80: | (3,4-диметокси-фенил)-[7-(2-фтор-фенил)-10-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-амин |
II-81: | (3,4-диметокси-фенил)-[7-(2-фтор-фенил)-10-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-амин |
II-82: | (3,4-диметокси-фенил)-[7-(2-фтор-фенил)-11-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-амин |
II-83: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-амин |
II-84: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(4-фтор-3-метокси-фенил)-амин |
II-85: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-гидрокси-бензоевая кислота |
II-86: | 4-[9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-гидрокси-бензоевая кислота |
II-87: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-дихлор-фенил)-амин |
II-88: | [9-хлор-7-(2-хлор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,5-диметокси-фенил)-амин |
II-89: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,5-диметил-фенил)-амин |
II-90: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-фенил-амин |
II-91: | 4-[9-хлор-7-(2,5-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-92: | 4-[9-хлор-7-(2,3-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-93: | (3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-{4-[7-(2-фтор-фенил)-9-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-метанон |
II-94: | 4-[9-хлор-7-(2,5-диметокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-95: | 4-[7-(2-фтор-фенил)-9-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N,N-бис-(2-гадрокси-этил)-бензамид |
II-96: | 4-[9-хлор-7-(2,4-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-97: | 4-[9-хлор-7-(2,4-дифтор-фенил)-7Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-98: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-диметиламино-азетидин-1-ил)-метанон |
II-99: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-метил-N-(1-метил-пирролидин-3-ил)-бензамид |
II-100: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-метанон |
II-101: | 4-[9-хлор-7-(2,4-диметокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-102: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-метанон |
II-103: | (3-амино-пирролидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-метанон |
II-104: | 4-[9-хлор-7-(2,3-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевой кислоты метилэфир |
II-105: | 4-[9-хлор-7-(2,5-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевой кислоты метилэфир |
II-106: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-фосфоновая кислота |
II-107: | N-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-метансульфонамид |
II-108: | N-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-N-метил-ацетамид |
II-109: | 2-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоиламино} -янтарная кислота |
II-110: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-4-метил-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметокси-фенил)-амин |
II-111: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3,5-диметил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-112: | 1-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоил}-пирролидине-2-карбоновая кислота |
II-113: | {4-[9-Хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-114: | [9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амин |
II-115: | N-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-ацетамид |
II-116: | 5-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-фтор-бензоевая кислота |
II-117: | N-(3-амино-пропил)-4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-метил-бензамид |
II-118: | 2-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоиламино}-пропионовая кислота |
II-119: | 5-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-пиридин-2-карбоновая кислота |
II-120: | 2-(4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-ацетамид |
II-121: | 5-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-метокси-бензоевая кислота |
II-122: | 5-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-метил-бензоевая кислота |
II-123: | 6-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-никотиновая кислота |
II-124: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензенсульфонамид |
II-125: | 2-хлор-5-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-126: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-уксусная кислота |
II-127: | 4-[9-Хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-трифторметил-бензоевая кислота |
II-128: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-метил-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид |
II-129: | N-(3-амино-пропил)-4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5H-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензамид |
II-130: | 4-[9-Хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(3-метиламино-пропил)-бензамид |
II-131: | N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензамид |
II-132: | 2-(3,4-диметокси-фениламино)-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-10-карбоновая кислота |
II-133: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-метил-бензоевая кислота |
II-134: | 2-хлор-4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-135: | 4-[9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[45-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-136: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-фтор-бензоевая кислота |
II-137: | 4-[7-(2-фтор-фенил)-9-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-138: | (3,4-диметокси-фенил)-[7-(2-фтор-фенил)-9-метокси-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-амин |
II-139: | [9,10-дихлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметокси-фенил)-амин |
II-140: | 4-[9,10-дихлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-141: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-2-метокси-бензоевая кислота |
II-142: | Ы-(2-амино-этил)-4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензамид |
II-143: | 4-(9-хлор-7-фенил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензоевая кислота |
II-144: | [7-(2-бром-фенил)-9-хлор-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(3,4-диметокси-фенил)-амин |
II-145: | 2-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-1-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этанон |
II-146: | 3-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-147: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)-этил]-бензамид |
II-148: | 4-[7-(2-фтор-фенил)-9-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид |
II-149: | {3-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-уксусная кислота |
II-150: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)-бензамид |
II-151: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-пиридин-3-ил-этил)-бензамид |
II-152: | (9-хлор-7-фенил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил)-(3,4-диметокси-фенил)-амин |
II-153: | 4-[7-(2-фтор-фенил)-10-метил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-154: | (3,4-диметокси-фенил)-[7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-ил]-амин |
II-155: | 4-[9-хлор-7-(4-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-156: | 4-[9-хлор-7-(3-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-157: | 4-[9-хлор-7-(3-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид |
II-158: | 4-[9-хлор-7-(3-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-[-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид |
II-159: | {4-[9-хлор-7-(3-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-160: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-метил-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-бензамид |
II-161: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-бензамид |
II-162: | 4-[9-хлор-7-(3-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-163: | {3-[9-хлор-7-(2фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-164: | 9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-N-{4-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2],бензазепин-2-амин |
II-165: | 9-хлор-7-(2-фторфенил)-N-(4-{[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо- [5,4-d][2],бензазепин-2-амин |
II-166: | 9-хлор-7-(2-фторфенил-N-(4-{[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-167; | бензил-4-(4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5H-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-1-карбоксилат |
II-168: | этил-4-(4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5H-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-1-карбоксилат |
II-169: | 2-[4-(4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-1-ил]бензоевая кислота |
II-170: | 2-[4-(4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-1-ил]-Н-изопропилацетамид |
II-171: | 9-хлор-7-(2-фторфенил)-N-(4-{[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-172: | N-[2-(аминокарбонил)фенил]-4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензамид |
II-173: | 9-хлор-7-(2-фторфенил)-N-{4-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-174: | 4-{[9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-5Н-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-175: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[(3,5 -диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-176: | 9-хлор7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-177: | 9-хлор-N-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-178: | 9-хлор-N-(4-{[3-(диметиламино)пирролидин-l-ил]карбонил}фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-179: | 9-хлор-N-(4-{[3-(диметиламин)азетидин-1-ил]карбонил} фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[54-d][2]бензазепин-2-амин |
II-180: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-181: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-[4-(3-пиперидин-1-ил-пропил)-пиперазин-1-ил]-метанон |
II-182: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-[4-(2-пиперидин-1-ил-этил)-пиперазин-1-ил]-метанон |
II-183: | {4-[9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-метанон |
II-184: | {4-[9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-185: | 4-[9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-(3-диметиламино-пропил)-N-метил-бензамид |
II-186: | {4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-метанон |
II-187: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-[4-(2-дипропиламино-этил)-пиперазин-1-ил]-метанон |
II-188: | {4-[9-Хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-[4-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-пиперазин-1-ил]-метанон |
II-189: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-[4-(2-морфолин-4-ил-этил)-пиперазин-1-ил]-метанон |
II-190: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-191: | {4-[9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3(S)-метил-пиперазин-1 -ил)-метанон |
II-192: | (3-амино-азетидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-метанон |
II-193: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-диметиламинометил-азетидин-1-ил)-метанон |
II-194: | {4-[9-Хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3(R)-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-195: | {4-[9-Хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-пиперазин-1-ил-метанон |
II-196: | (3-амино-пирролидин-1-ил)-{4-[9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-метанон |
II-197: | {4-[9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-метанон |
II-198: | 4-[9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-метил-N-(3-метиламино-пропил)-бензамид |
II-199: | {4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-метанон |
II-200: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-циклогексанкарбоновая кислота |
II-201: | 9-хлор-N-(4-{[4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-202: | N-[амино(имино)метил]-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензамид |
II-203: | 3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-204: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(3-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-205: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(3-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-206: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)N-(3-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-207: | N-[2-(аминометил)-1,3-бензоксазол-5-ил]-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-208: | 9-хлор-N-[4-({4-[3-(диметиламино)пропил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-209: | 9-хлор-N-[4-({4-[2-(диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-7-(2-фторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-210: | 9-хлор-N-[4-({4-[3-(диметиламино)пропил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-211: | 9-хлор-7-(2-фторфенил)-N-[4-({4-[(1-метилпиперидин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-212: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-нитрофенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-213: | 9-хлор-N-(3-хлор-4-{[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-214: | 9-хлор-N-{3-хлор-4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-215: | 9-хлор-N-(3-хлор-4-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-216: | 9-хлор-N-{3-хлор-4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-217: | N-[9-хлор7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]бензен-1,4-диамин |
II-218: | метил2-хлор-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоат |
II-219: | 1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-2-карбоновая кислота |
II-220: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-221: | N-{4-[(3-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-цифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-222: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{3-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-223: | 4-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил](имино)метил]бензамид |
II-224: | 4-{[9-хлор-7-(2,5-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[имино(пиперазин-1-ил)метил]бензамид |
II-225: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[3-(диметиламино)пропил]-Н-метилбензамид |
II-226: |
3-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[3-(диметиламино)пропил]-N-метилбензамид |
II-227: | 9-хлор-N-(3-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-228: | 9-хлор-N-{3-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-229: | 9-хлор-N-(3-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-230: | R-(4-{[3-(аминометил)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-231: | 9-хлор-N-(3-{[3-диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил} фенил)-7-(2фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-232: | 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-{4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-233: | 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-234: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-235: | 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-(4-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-236: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-а][2]бензазепин-2-ил]амино}бензонитрил |
II-237: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил](имино)метил]бензамид |
II-238: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]бензамид |
II-239: | N-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-240: | N-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-241: | N-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-242: | 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-(4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-243: | 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-[4-(пиперазин-1-илкарбонил)фенил]-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-244: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил](имино)метил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-245: | N-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)гуанидин |
II-246: | 4-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метил-N-[2-(метиламино)этил]бензамид |
II-247: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[2-(диметиламино)этил]-N-метилбензамид |
II-248: | метил-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазине-2-карбоксилат |
II-249: | 2-[(4-карбоксифенил)амино]-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-9-карбоновая кислота |
II-250: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил](имино)метил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-251: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-252: | N-(2-аминоэтил)-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-253: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-254: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метил-N-[2-(метиламино)этил]бензамид |
II-255: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d]-[2]бензазепин-2-ил]пмино}-N-[2-(диметиламино)этил]-N-метилбензамид |
II-256: | 7-(2-фторфенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-9-карбоновая кислота |
II-257: | N-(3-аминопропил)-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-258: | 2-хлор-5-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-259: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[[3-(диметиламино)азетидин-1-ил](имино)метил]бензамид |
II-260: | N-(2-амино-2-метилпропил)-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензамид |
II-261: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метил-N-[3-(метиламино)пропил]бензамид |
II-262: | N-{4-[(3-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-263: | 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-(4-{[3-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-264: | N-(3-аминопропил)-4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-265: | N-(2-аминоэтил)-4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-266: | 4-(4-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-2-карбоновая кислота |
II-267: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[[3-(диметиламино)азетидин-1-ил](имино)метил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-268: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{имино[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]метил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-269: | 9-хлор-N-(4-хлор-3-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-270: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-[4-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-271: | N-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]-N-пиримидин-2-илбензен-1,4-диамин |
II-272: | 4-{[9-(3-аминопроп-1-ин-1-ил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-273: | 9-бром-7-(2,6-дифторфенил)-N-(3-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-274: | 4-{[9-бром-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-275: | 7-(2,6-дифторфенил)-N-метоксифенил)-9-(3-пирролидин-1-илпроп-1-ин-1-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-276: | 9-(3-аминопроп-1-ин-1-ил)-7-(2,6-дифторфенил)-N-(3-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-277: | 4-({9-хлор-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил} амино)бензоевая кислота |
II-278: | N-{4-[(3-аминоазетидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-279: | 4-[(9-хлор-7-пиридин-2-ил-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил)амино]бензоевая кислота |
II-280: | N-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-4-метилпиперазине-1-карбоксамид |
II-281: | 9-хлор-N-(4-хлор-3-{[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-282: | 9-хлор-N-(4-хлор-3-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-283: | 2-хлор-5-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метил-N-[2-(метиламино)этил] бензамид |
II-284: | N-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)(имино)метил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-285: | 2-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ол |
II-286: | N-{4-[(3-аминоазетидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-287: | N-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-288: | 9-хлор-N-(4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-[2-(трифторметил)фенил]-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-289: | N-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-290: | 9-хлор-N-(4-{[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил} фенил)-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-291: | 9-хлор-N-(4-хлор-3-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-292: | N-{3-[(4-аминопиперидин-1-ил)карбонил]-4-хлорфенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-293: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-294: | метил 4-амино-1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d] [2] бензазепин-2-ил] амино} бензоил)пиперидин-4-карбоксилат |
II-295: | 4-амино-1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота |
II-296: | N-{4-[(3-аминоазетидин-1-ил)карбонил]фенил} -9-хлор-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-297: | 9-хлор-N-(4-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-[2-(трифторметил)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-298: | N-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-пиридин-2-ил-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-299: | N-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-пиридин-2-ил-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-300: | этил 2-амино-4-[(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)амино]бутаноат |
II-301: | 4-{[9-хлор-7-(3-фторпиридин-2-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-302: | 9-{[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}-7-(2-фторфенил)-N-(3-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-303: | 7-(2-фторфенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-N-метил-N-[3-(метиламино)пропил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-9-карбоксамид |
II-304: | N-{4-[(4-аминопиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(3-фторпиридин-2-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-305: | N-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(3-фторпиридин-2-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-306: | 2-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота |
II-307: | N-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-2-(диметиламино)ацетамид |
II-308: | 2-амино-N-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-2-метилпропанамид |
II-309: | этил (2R)-4-амино-2-[(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)амино]бутариоат |
II-310: | 4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-N-метилпиперазин-2-карбоксамид |
II-311: | 7-(2-фторфенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-N-(3-морфолин-4-илпропил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-9-карбоксамид |
II-312: | 9-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]-7-(2-фторфенил)-N-(3-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-313: | 9-хлор-(3-хлор-4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-314: | этил 2-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-4,5-дигидро-lH-имидазол-5-карбоксилат |
II-315: | 9-хлор-N-(4-{[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил} фенил)-7-пиридин-2-ил-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-316: | 9-хлор-N-(4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-пиридин-2-ил-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-317: | 4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперазин-2-карбоксамид |
II-318: | N-{4-[(3-аминопирролидин-1-ил)карбонил]-3-хлорфенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-319: | N-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)пиперидин-4-карбоксамид |
II-320: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-{метил[2-(метиламино)этил]амино}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-321: |
9-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-N-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-322: | 9-хлор-7-(2,4-диметоксифенил)-N-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-323: | 9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-N-{4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-324: | 9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-N-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-325: | 9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-N-(4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-326: | 9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-N-(4-{[3-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-327: | 9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-N-(4-{[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-328: | 9-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-7-{2-[(диметиламино)метил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-329: | 9-хлор-7-(2-метоксифенил)-N-{4-[(3-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-330: | 9-хлор-N-{4-[(3,5-диметилпипфазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-331: | 9-хлор-7-(2-метоксифенил)-N-(4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-332: | 9-хлор-7-(2-метоксифенил)-N-(4-{[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-333: | 9-хлор-7-(2-метоксифенил)-N-(4-{[3-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-334: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-335: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-336: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-337: | 1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино} фенил)этанон |
II-338: | N-[3-(3-аминопроп-1-ин-1-ил)фенил]-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-339: | 4-[(9-хлор-7-{2-фтор-6-[(2-гидроксиэтил)амино]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил)амино]-N-метилбензамид |
II-340: | 4-[(7-{2-[(2-аминоэтил)амино]-6-фторфенил}-9-хлор-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил)амино]-N-метилбензамид |
II-341: | 4-амино-1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамид |
II-342: | 4-[(9-хлор-7-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-6-фторфенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил)амино]-N-метилбензамид |
II-343: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{3-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]фенил}-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-344: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(3-йодофенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-345: | 4-{[9-хлор-7-(2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-6-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-346: | 4-[(9-хлор-7-{2-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-6-фторфенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил)амино]-N-метилбензамид |
II-347: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-{метил[2-(метиламино)этил]амино}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-348: | 4-({7-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-6-фторфенил]-9-хлор-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил}амино)-N-метилбензамид |
II-349: | 7-(2-фторофенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-N-метил-N-[2-(метиламино)этил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-9-карбоксамид |
II-350: | 4-амино-1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пиперидин-4-карбоксамид |
II-351: | 9-хлор-7-(2-хлор-6-фторфенил)-N-(4-{[3-(метиламино)азетидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-352: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-353: | 7-(2,6-дифторфенил)-2-[(3-метоксифенил)амино]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-9-карбоновая кислота |
II-354: | 4-({9-хлор-7-[2-фтор-6-(метиламино)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил}амино)-N-метилбензамид |
II-355: | 2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид |
II-356: | N-1Н-бензимидазол-2-ил-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-357: | 7-(2,6-дифторфенил)-2-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-9-карбоновая кислота |
II-358: | 3-амино-1-(3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)пропан-l-один |
II-359: | 1-(3-{[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-3-(диметиламино)пропан-1-один |
II-360: | 2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота |
II-361: | этил 2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоксилат |
II-362: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]-13-тиазол-2-ил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-363: | этил 2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-1,3-оксазол-5-карбоксилат |
II-364: | 2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-1,3-оксазол-5-карбоновая кислота |
II-365: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-тиазол-2-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-366: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-367: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4- {[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}-1,3-тиазол-2-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-368: | 2-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-1,3-оксазол-4-карбоновая кислота |
II-369: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{5-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]-1,3-оксазол-2-ил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-370: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(5-{[3-(метиламино)пирролидин-1 -ил]карбонил}-13-оксазол-2-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-371: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5-метил-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-372: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{3-[3-(диметиламино)пропил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-373: | N-[3-(3-аминопропил)фенил]-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-374: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]-1,3-оксазол-2-ил}-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-375: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}-1,3-оксазол-2-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-376: | 7-(2,6-дифторфенил)-2-({4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-N-метил-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-9-карбоксамид |
II-377: | 2- {[4-(аминокарбонил)фенил]амино}-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-9-карбоновая кислота |
II-378: | 1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-N-метил-4-(метиламино)пиперидине-4-карбоксамид |
II-379: | N-{4-[(3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-380; |
9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-метил-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-381: | 1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-4-(метиламино)пиперидин-4-карбоксамид |
II-382: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[(3,3,5-триметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-383: | N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-384: | N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензамид |
II-385: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-гидроксибензамид |
II-386: | N-{4-[(аминоокси)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-387: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-7Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-388: | 4-{[9-хлор-7-(2,3-Дифторфенил)-7Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-389: | 3-амино-1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-N-метилпирролидин-3-карбоксамид |
II-390: | 3-амино-1-(2-хлор-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)пирролидин-3-карбоксамид |
II-391: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[(3,3-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-392: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамид |
II-393: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-(диметиламино)-3-метилпирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-394: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-395: | 2-хлор-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-396: | 4-амино-1-(2-хлор-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамид |
II-397: | 4-амино-1-(2-хлор-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид |
II-398: | 4-[(9-метокси-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил)амино]бензоевая кислота |
II-399: | 2-({4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-9-метокси-5,6-дигидро7Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-7-один |
II-400: | 9-метокси-2-[(4-{[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]-5,б-дигидро-7Н-пиримидо[5,4-d] [2]бензазепин-7-один |
II-401: | 4-[(8-метил-7-оксо-5,6,7,8тетрагидропиримидо[5,4-с]пирроло[3,2-е]азепин-2-ил)амино]бензоевая кислота |
II-402: | 2-({4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-8-метил-5,8-дигидропиримидо[5,4-с]пирроло[3,2-е]азепин-7(6Н)-один |
II-403: | 2-[(3-метоксифенил)амино]-8-метил-5,8-дигидропиримидо[5,4-с]пирроло[3,2-е]азепин-7(6Н)-один |
II-404: | 9-хлор-2-[(3,4-диметоксифенил)амино]-5,6-дигидро-7Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-7-один |
II-405: | 4-{[4-амино-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-406: | 9-хлор-N-(3-хлор-4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-407: | 9-хлор-N-(3-хлор-4-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-408: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-409: | 9-хлор-N-[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-илкарбонил)фенил]-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-410: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[2-(метиламино)-7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-411: | 1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-N-метил-3-(метиламин)пирролидин-3-карбоксамид |
II-412: | 1-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-3-(метиламино)пирролидин-3-карбоксамид |
II-413: | 1-(2-хлор-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)-N-метил-3-(метиламино)пиперидин-3-карбоксамид |
II-414: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-метил-3-(метиламин)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-415: | 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-(4-{[3-метил-3-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-416: | {2-Хлор-4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(3-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)-метанон |
II-417: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[4-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-418: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[4-(диметиламино)-4-метилпиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-419: | N-{4-[(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-420: | 9-хлор-N-(3-хлор-4-{[4-метил-4-(метиламино)пиперидин-1 -ил]карбонил}фенил)-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-421: | 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-(4-{[4-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-422: | 2-хлор-4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-4-метиламино-пиперидин-1-ил)-метанон |
II-423: |
9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-(3-фтор-4-{[4-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-424: | 9-хлор-N-{3-хлор-4-[(3,3,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-425: | N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримрадо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-фтор-N-метилбензамид |
II-426: | N-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-427: | N-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-метилбензамид |
II-428: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-(4-{[3-(метиламино)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-429: | 9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-(4-{[3-(метиламино)-8-азабицикло[3.2.1]oct-8-ил]карбонил}фенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-430: | 4-{[7-(2,6-дифторфенил)-9-метил-5Н-пиримидо[5,4-с]тиено[2,3-е]азепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-431: | 7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[(3,3,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-с]тиено[2,3-е]азепин-2-амин |
II-432: | N-{4-[(3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2,6-дифторфенил)-10-метил-5,10-дигидропиримидо[5,4-с]пирроло[2,3-е]азепин-2-амин |
II-433: | 7-(2,6-дифторфенил)-9-метил-N-(4-{[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5Н-фуро[2,3-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-амин |
II-434: | 4-(2,6-дифторфенил)-2-метил-N-(4-{[3-метил-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-6Н-пиримидо[5,4-с][1,3]тиазоло[4,5-е]азепин-9-амин |
II-435: | N-{4-[(3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)карбонил]фенил}-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,9-дигидропиримидо[5,4-с]пирроло[3,4-е]азепин-2-амин |
II-436: | 4-{[4-(2,6-дифторфенил)-1-метил-1,6-дигидропиразоло[4,3-с]пиримидо[4,5-е]азепин-9-ил]амино}бензоевая кислота |
II-437: | 1-{4-[4-(2,6-дифтор-фенил)-2-метил-6Н-3-тиа-5,8,10-триаза-бензо[е]азулен-9-иламино]-бензоил}-4-диметиламино-пиперидин-4-карбоновой кислоты метиламид |
II-438: | 4-(4-{[7-(2,6-дифторфенил)-5Н-фуро[3,2-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амино}бензоил)-N-метилпиперазин-2-карбоксамид |
II-439: | 4-(4-{[4-(2,6-дифторфенил)-6Н-изоксазоло[4,5-с]пиримидо[4,5-е]азепин-9-ил]амино}бензоил)-N-метилпиперазин-2-карбоксамид |
II-440: | 4-(2,6-дифторфенил)-9-[(4-{[3-метил-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]-3,6-дигидроимидазо[4,5-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2(1Н)-один |
II-441: | 2-амино-N-(3-{[7-(2,6-дифторфенил)-8,10-диметил-5Н-пиримидо[5,4-с]тиено[3,4-е]азепин-2-ил]амино}фенил)-N,2-диметилпропанамид |
II-442: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{3-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-443: | 4-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-N-метил-1-(метиламино)циклогексанкарбоксамид |
II-444: | 7-(3-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-метокси-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-один |
II-445: | 9-хлор-N-[4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илкарбонил)фенил]-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-446: | 1-(3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-3,5,5-триметилпиперазин-2-один |
II-447: | 9-хлор-N-[4-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)фенил]-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-448: | N-[4-(1-амино-1-метилэтил)фенил]-9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-449: | N-[4-(2,5-диазаспиро[3.4]окт-2-ижарбонил)фенил]-7-(2,6-дифторфенил)-10-метил-5Н-изотиазоло[5,4-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-амин |
II-450: | 4-(2,6-дифторфенил)-1-метил-9-[(4-{[4-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]-1,6-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с][1,3]тиазоло[4,5-е]азепин-2-один |
II-451: | 4-(2,6-дифторфенил)-N-[4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4,5-с]пиримидо[4,5-е]азепин-9-амин |
II-452: | 4-{[7-(2,6-дифторфенил)-5Н-[1]бензофуро[2,3-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-453: | 7-(2-фторфенил)-N-{4-[(3,3,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-амин |
II-454: | 9-бром-7-(2-фторфенил)-N-(4-{[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-5,8-дигидропиримидо[5,4-с]пирроло[3,2-е]азепин-2-амин |
II-455: | 7-(2-фторфенил)-N-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-5,12-дигидропиримидо[4',5':5,6]азепино[4,3-Ь]индол-2-амин |
II-456: | 1-(4-{[7-(2,6-дифторфенил)-940-диметил-5,8-дигидропиримидо[5,4-с]пирроло[3,2-е]азепин-2-ил]амино}бензоил)-3-(метиламино)пирролидин-3-карбоксамид |
II-457: | {3-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-458: | [9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-ил]-(2-метиламинометил-бензотиазол-6-ил)-амин |
II-459: | 4-[9-хлор-7-(2-изопропокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-460: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-изопропокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-461: | 4-[9-хлор-7-(2-этокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-462: | 4-[9-хлор-7-(2-этокси-6-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-463: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метил-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-464: | 4-[9-хлор-7-(2-трифторметокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-465: | 4-[9-хлор7-(2-фтор-6-трифторметокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-466: | 4-[9-хлор-7-(3-фтор-2-трифторметокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-467: |
4-[9-хлор-7-(2,3-диметокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-468: | 4-[9-хлор-7-(2-изобугил-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-469: | 4-(7-бензофуран-2-ил-9-хлор-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензоевая кислота |
II-470: | 4-[9-хлор-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-471; | 4-[9-хлор-7-(1-метил-1Н-имидозол-2-ил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-472: | 4-(9-хлор-7-тиофен-2-ил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензоевая кислота |
II-473: | 4-[9-хлор-7-(2Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-474: | 4-[9-хлор-7-(2-этинил-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-475: | 4-[7-(2-аминометил-фенил)-9-хлор-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-476: | 4-[9-хлор-7-(5-фтор-2-метокси-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-477: | 4-[9-хлор-7-(3-метокси-пиридин-2-ил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-478: | 4-[8-фтор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-479: | 4-[8-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-480: | 4-[11-фтор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-481: | 4-[11-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-482: | 6-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-пиридазин-3-карбоновая кислота |
II-483: | 2-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-1Н-имидазол-4-карбоновая кислота |
II-484: | 4-[9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-4-метил-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-485: | 4-[4-аминометил-9-хлор-7-(2-фтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо-[4,5-е]азепин-2-иламино]-бензоевая кислота |
II-486: | 4-(9-аминометил-7-фенил-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино)-бензоевая кислота |
II-487: | 9-хлор-7-(2-фторфенил)-N-{4-[(2-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-488: | 4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[{3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил} (имино)метил]бензамид |
II-489: | 4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[имино(пиперазин-1-ил)метил]бензамид |
II-490: |
4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-а][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[имино(3-метилпиперазин-1-ил)метил]бензамид |
II-491: | 4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил](имино)метил]бензамид |
II-492: | 4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[имино(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензамид |
II-493: | 4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]бензамид |
II-494: | 1-[[(4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)амино](имино)метил]пирролидин-3-карбоксамид |
II-495: | 1-[[(4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоил)амино](имино)метил]пиперидин-3-карбоксамид |
II-496: | 4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[{4-[(циклопропилкарбонил)амино]пиперидин-1-ил}(имино)метил]бензамид |
II-497: | 4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[(диметиламино)(имино)метил]бензамид |
II-498: | N-[[(4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)амино](имино)метил]циклопропанкарбоксамид |
II-499: | N-[[(4-{[9-хлор-7-(2-фторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)амино](имино)метил]-3-(диметиламино)циклопентанкарбоксамид |
II-500: | 4-({9-хлор-7-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-5Н-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил}амино)бензоевая кислота |
II-501: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дихлорфенил)-5Н>-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-502: | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метилфенил)-5Н-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-503: | 4-{[7-(2-бром-6-хлорфенил)-9-хлор-5Н-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}бензоевая кислота |
II-504: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]-3-фторфенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-505: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]-N-метилбензамид |
II-506: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[[3-(диметиламино)азетидин-1-ил](имино)метил]-N-метилбензамид |
II-507: | 3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]бензамид |
II-508: | 3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил](имино)метил]бензамид |
II-509: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{3-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторфенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-510: | N-[[(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)амино](имино)метил]-3-диметиламино)циклопентанкарбоксамид |
II-511: | N-[[(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо-[5,4d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-фторфенил)амино](имино)метил]-3-диметиламино)циклопентанкарбоксамид |
II-512: | N-[[(54[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-фторфенил)амино](имино)метил]-3-диметиламино)циклопентанкарбоксамид |
II-513: | N-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксимидамид |
II-514: | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил](имино)метил]-N-метилбензамид |
II-515: | N-(3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5<i>Н<i>-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксимидамид |
II-516: | N-(3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-N,3,5-триметилпиперазин-1-карбоксимидамид |
II-517: | 3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-N-[[3-(диметиламин)азетидин-1-ил](имино)метил]бензамид |
II-518: | N-(5-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-фторфенил)-N,3,5-триметилпиперазин-1-карбоксимидамид |
II-519: | N-[[(3-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо-[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)амино](имино)метил]-3-диметиламино)циклопентанкарбоксамид |
II-520: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{3-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]фенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-521: | N-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}фенил)-N,3,5-триметилпиперазин-1-карбоксимидамид |
II-522: | N-(4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-фторфенил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксимидамид |
II-523: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-[-{4-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]-3-фторфенил}-5Н-пиримидо[5Д-d][2]бензазепин-2-амин |
II-524: | 5-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион |
II-525: | N-[2-(аминометил)-1Н-бензимидазол-6-ил]-9-хлор-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-526; | 9-хлор-7-(2-фторфенил)-N-{2-[(метиламино)метил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-527: | 9-хлор-N-{2-[(диметиламино)метил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-7-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-528: | 9-хлор-7-(2-фторфенил)-N-{2-[(метиламино)метил]-1,3-бензотиазол-6-ил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-529: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{2-[(метиламино)метил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-530: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{2-[(метиламино)метил]-1,3-бензоксазол-6-ил}-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-531: | 9-хлор-7-(2-фторфенил)-N-{2-[(метиламино)метил]-1,3-бензоксазол-6-ил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-532: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{3-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)(имино)метил]-4-фторфенил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-533: | 9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-N-{2-[(метиламино)метил]-1,3-бензотиазол-6-ил}-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-амин |
II-534: | {3-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-фенил}-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон |
II-535: | 3-[9-хлор-7-(2,6-дифтор-фенил)-5Н-бензо[с]пиримидо[4,5-е]азепин-2-иламино]-N-метил-N-(4-метил-пентил)-бензамид |
В некоторых вариантах ингибитор Аврора киназы представлен формулой (III)
или ее фармацевтически приемлемой солью,
где:
Ra является отобранным из группы, состоящей из алифатического C1-3, фторалифатического С1-3, -R1, -T-R1, -R2
и -T-R2;
Т является С1-3 алкиленовой цепью, факультативно замещенной на фтор;
R1 представляет собой факультативно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу;
R2 является отобранным из группы, состоящей из гало, -C=C-R3, -CH=CH-R3, -N(R4)2 и -OR5;
R3 является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой;
каждый R4 независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; или два R4 на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют факультативно замещенное 5-6-членное гетероарильное или 4-8-членное гетероциклильное кольцо, имеющее в дополнение к атому азота 0-2 кольцевых гетероатома, отобранных из N, O и S;
R5 является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой и
Rb является отобранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -СН3, -CF3, -ОН, -ОСН3, -OCF3, -ОСН2СН3 и -OCH2CF3.
В некоторых вариантах R1 является 5- или 6-членным арильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом, факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо отобранными из группы, состоящей из гало, алифатического C1-3 и фторалифатического C1-3. В отдельных вариантах R1 представляет собой кольцо фенила, фурила, пирролидинила или тиенила, факультативно замещенное одним или двумя заместителями, независимо отобранными из группы, состоящей из гало, алифатического C1-3 и фторалифатического C1-3.
В некоторых вариантах R3 является водородом, алифатическим C1-3, фторалифатическим C1-3 или -CH2-ОСН3.
В некоторых вариантах R5 является водородом, алифатическим С1-3, фторалифатическим C1-3.
В отдельных вариантах R'1 является гало, алифатическим C1-3, фторалифатическим C1-3, -ОН, -О (C1-3 алифатический), -О (C3-3 фторалифатический), -C=C-R3, -CH=CH-R3 или факультативно замещенным кольцом пирролидинила, тиенила, фурила или фенила, где R3 является водородом, алифатическим C1-3, фторалифатическим C1-3 или -СН2-ОСН3. В отдельных частных вариантах, Ra является отобранным из группы, состоящей из хлора, фтора, алифатического С1-3, фторалифатического C1-3, -ОСН3, -OCF3, -С=С-Н, -С=С-СН3, -С=С-CH2OCH3, -СН=СН2, -СН=СНСН3, N-метилпирролидинила, тиенила, метилтиенила, фурила, метилфурила, фенила, фторфенила и толила.
Таблица 2 содержит химические названия конкретных примеров соединений формулы (III).
Таблица 2 | |
Примеры соединений формулы (III) | |
Химическое название | |
III | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-а][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-2 | 4-{[9-этинил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2 -ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-3 | 4-({9-хлор-7-[2-фтор-6-(трифторметокси)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил}амино)-2-метоксибензоевая кислота |
III-4 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-5 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(4-метил-3-тиенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-6 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(3-метил-2-фурил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-7 | 4-({9-этинил-7-[2-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил}амино)-2-метоксибензоевая кислота |
III-8 | 4-{[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино} -2-метоксибензоевая кислота |
III-9 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-метилфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-10 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-проп-1-ин-1-ил-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-11 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-винил-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-12 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-фторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-13 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(3-метоксиргор-1-ин-1-ил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-14 | 4-({7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-[(1Е)-проп-1-ен-1-ил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил}амино)-2-метоксибензоевая кислота |
III-15 | 4-({9-хлор-7-[2-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил}амино)-2-метоксибензоевая кислота |
III-16 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-фурил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-17 | 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота |
III-18 | 4-{[7-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-фенил-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил] амино}-2-метоксибензоевая кислота |
В одном варианте соединение формулы (III) представляет собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-6-метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В отдельном варианте соединение формулы (III) представляет собой натрия 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат.
Любое антитело, способное связываться с антигеном CD20, может быть использовано в способах данного изобретения. Антитела, которые связываются с антигеном CD20, включают, например, С2 В8 (ритуксимаб; Ритуксан®) (патент США No5736137 включен в данный документ в качестве ссылки.); меченное иттрием - [90] 2138 мышиное антитело, обозначенное как Y2B8 (патент США No5736137 включен в данный документ в качестве ссылки); мышиные IgG2a 131, факультативно меченные 131 I для создания 131 I-B1 антитела (BEXXARTM®) (патент США No5595721 включен в данный документ в качестве ссылки); мышиные моноклональные антитела 1F5 (Press et al. Blood 69 (2): 584-591 (1987)); химерные антитела 2Н7 (патент США No5677180 включен в данный документ в качестве ссылки), а также моноклональные антитела L27, G28-2, 93-1133, В-С1 или NU-B2, коммерчески доступные от Международной мастерской типирования лейкоцитов (Valentine et al., In: Leukocyte TypingUI (McMichael, Ed., p.440, Oxford University Press (1987)).
В некоторых вариантах анти-CD20 антитело является ритуксимабом. Ритуксимаб представляет собой полученное с помощью генной инженерии химерное мышиное/человеческое моноклональное антитело. Ритуксимаб представляет собой IgG, каппа-иммуноглобулин, содержащий мышиные переменные участки последовательности легких и тяжелых цепей и человеческие постоянные участки последовательности. Ритуксимаб обладает сродством к связыванию с антигеном CD20 около 8,0 нм. Он является коммерчески доступным, например, от компании Genentech (Южный Сан-Франциско, Калифорния).
В некоторых вариантах анти-CD20 антитело, используемое в настоящем изобретении, может быть введено вместе со стандартными химиотерапевтическими лекарственными средствами/комбинацией, как, например, со схемой химиотерапии CHOP, которая является схемой, состоящей из комбинации циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона. Назначение ритуксимаба утверждено в комбинации с химиотерапией CHOP для лечения определенных типов лимфом, и эта комбинация стала известна, как RCHOP-химиотерапия.
Соединения формул (I), (II) и (III), также как соединения, описанные в таких документах, как, например, WO 05/111039, US 2005/0256102, US 2007/0185087, WO 08/021038, US 2008/0045501, WO 08/063525, US 2008/0167292, WO 07/113212, EP1644376, US 2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO 06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/013996, WO 06/036266, US 2006/0160874, US 2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 и WO 07/056164, являются ингибиторами Аврора киназы. Соединения могут быть исследованы in vitro или in vivo в отношении их способности связываться с и/или ингибировать Аврора киназу. Анализы in vitro включают исследование, позволяющее определить ингибирование способности Аврора киназы фосфорилировать белковый или пептидный субстрат. Дополнительные исследования in vitro предоставляют количественный анализ способности соединения связываться с Аврора киназой. Связывание ингибитора может быть измерено с помощью радиоактивной метки ингибитора до связывания, изолирования комплекса ингибитор/Аврора киназа и установления количества радиоактивно меченных связей. В качестве альтернативы, связывание ингибитора может быть определено путем проведения конкурентного эксперимента, в котором новые ингибиторы инкубируют с Аврора киназой, связанной с радиоактивно меченными лигандами. Также может быть исследована способность соединений оказывать влияние на клеточные или физиологические функции, опосредованные активностью Аврора киназы. Исследования каждого из этих видов деятельности являются известными в данной области техники.
В другом аспекте, следовательно, изобретение предоставляет способ ингибирования клеточного роста/клеточной пролиферации, включающий контактирование клетки с ингибитором Аврора киназы в сочетании с анти CD20 антителом, таким, как, например, ритуксимаб. В другом варианте изобретение предоставляет способ ингибирования клеточного роста/клеточной пролиферации, включающий контактирование клетки с ингибитором Аврора киназы в сочетании с RCHOP химиотерапией.
Предпочтительно, чтобы способ согласно изобретению вызывал ингибирование клеточной пролиферации клеток, с которыми осуществлялся контакт. Фраза "ингибирование пролиферации клеток" используется для обозначения способности ингибитора Аврора киназы и/или анти-CD20 антитела ингибировать увеличение количества клеток или клеточный рост в клетках, с которыми осуществлялся контакт по сравнению с клетками, которые не контактировали с ингибитором и/или антителом. Оценка клеточной пролиферации может быть проведена путем подсчета клеток, используя счетчик клеток или путем исследования жизнеспособности клеток, например, с помощью анализов БДУ, МТТ, ХТТ или WST. Если клетки находятся в массиве роста (например, плотная опухоль или орган), такое оценивание клеточной пролиферации может быть выполнено путем измерения новообразования, например циркулем, и сравнением размера новообразования контактировавших клеток с неконтактирующими клетками.
Предпочтительно, если рост новообразования из клеток, контактировавших с ингибитором Аврора киназы и анти-CD20 антителом, замедляется как минимум на 50% по сравнению с ростом неконтактировавших клеток. В различных вариантах клеточная пролиферация контактировавших клеток ингибируется, по крайней мере, на 75%, по крайней мере, на 90% или, по крайней мере, на 95% по сравнению с неконтактировавшими клетками. В некоторых вариантах, фраза "ингибирование клеточной пролиферации" включает уменьшение контактировавших клеток по сравнению с неконтактировавшими клетками. Таким образом, ингибитор Аврора киназы и/или анти-CD20 антитело, которые ингибируют клеточную пролиферацию в контактировавших клетках, могут стимулировать контактировавшие клетки претерпевать торможение роста, претерпевать задержание роста, претерпевать программируемую гибель клеток (например, апоптоз) или претерпевать некротическую гибель клеток.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую i) ингибитор Аврора киназы; и ii) анти-CD20 антитело. В некоторых вариантах ингибитор Аврора киназы является отобранным из группы, состоящей из i) соединений формулы (I), (II) и (III); ii) соединений, описанных, например, в документах WO 05/111039, US 2005/0256102, US 2007/0185087, WO 08/021038, US 2008/0045501, WO 08/063525, US 2008/0167292, WO 07/113212, EP 1644376, US 2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO 06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/013996, WO 06/036266, US 2006/0160874, US 2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 и WO 07/056164; и их фармацевтически приемлемых солей.
Если в таких композициях используют фармацевтически приемлемую соль ингибитора Аврора киназы, предпочтительно, чтобы соль была получена из неорганической или органической кислоты или основания. Для обзора подходящих солей, см., например работы Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed, ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Heограничивающие примеры подходящих кислых аддитивных солей включают следующие: ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензен сульфонат, бисульфат, бугират, цитрат, камфорат, камфары сульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецисульфат, этансульфонат, фумарат, люкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенил-пропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и андеканоат.
Подходящие примеры основных аддитивных солей включают без ограничений соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, t-бугиламин, этилен диамин, этаноламин и холин, и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин, и так далее.
Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с такими агентами, как низкоалкильные галогениды, такие как метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкил сульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие какдецил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды, аралкил галогениды, такие как бензил и фенэтил бромиды и другие. Таким образом, получают водо- или маслорастворимые или дисперсные продукты.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" используется в данном документе в отношении вещества, совместимого с субъектом-реципиентом, предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно человеком, которое является пригодным для доставки активного агента к целевому месторасположению без ограничения активности агента. Токсичность или побочные эффекты, ассоциированные с носителем, предпочтительно являются соизмеримыми с приемлемым соотношением риск/преимущество для планового использования активного агента.
Термины "носитель", "адьювант" или "транспортное средство" используются взаимозаменяемо в данном документе и включают любой и все растворители, разбавители и другие жидкие транспортные средства, вспомогательные средства в виде дисперсий и суспензий, поверхностно- активные вещества, изотонические агенты, сгущающие или эмульгирующие вещества, консерванты, твердые связующие вещества, смазочные вещества и подобные в соответствии с особенностями требуемой лекарственной формы Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed, ed. A.Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 описали различные носители, используемые в разработке фармацевтически приемлемых композиций и известные технологии их изготовления. За исключением тех случаев, когда любой обычный носитель является несовместимым с соединениями изобретения, как, например, производя любое нежелательное биологическое действие или взаимодействуя иным опасным образом с любым другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование предполагается в рамках этого изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей включают, но не ограничиваясь, ионообменники, окись алюминия (глинозем), алюминия стеарат, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, гидроксид магния и гидроксид алюминия, глицин, сорбиновая кислота, или сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, апирогенная вода, соли и электролиты, такие как протамин сульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид и соли цинка, коллоидный диоксид кремния, магния трисиликат, поливинил пирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-сополимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза, сахароза, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, такие как натрия карбоксиметил целлюлоза, этил целлюлоза и ацетат целлюлозы, порошкообразный трагакант; солод, желатин, тальк, наполнители, такие как какао масло и воск для суппозиториев, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло сои, гликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтилен гликоль, эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар, альгиновая кислота, изотонический раствор, раствор Рингера, спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт и глицерин, циклодекстрины, любриканты, такие как лаурилсульфат натрия и магния стеарат, нефтяные углеводороды, такие как минеральное масло и вазелин. Вещества-красители, высвобождающие вещества, вещества для покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции в соответствии с рецептурой.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть изготовлены способами, хорошо известными в данной области, такими как обычное гранулирование, смешивание, растворение, инкапсуляция, лиофилизация или эмульгирующие процессы, среди прочих. Композиции могут быть произведены в различных лекарственных формах, включая гранулы, преципитаты или взвеси, порошки, в том числе сублимированные, высушенные ротором или распылением порошки, аморфные порошки, таблетки, капсулы, сиропы, суппозитории, инъекции, эмульсии, эликсиры, суспензии или растворы. Составы могут необязательно содержать растворители, разбавители и другие жидкие транспортные средства, вспомогательные средства в виде дисперсий и суспензий, поверхностно-активные вещества, модификаторы рН, изотонические агенты, сгущающие или эмульгирующие вещества, стабилизаторы и консерванты, твердые связующие вещества, смазочные вещества и подобные в соответствии с особенностями требуемой лекарственной формы.
В соответствии с предпочтительным вариантом композиции данного изобретения составлены для фармацевтического введения млекопитающим, предпочтительно человеку. Такие фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, ингаляционно, местно, ректально, через нос, защечно, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентеральный", используемый здесь, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутрипеченочные, внутрь очага повреждения и внутричерепные инъекции или вливания. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутривенно или подкожно. Составы композиций, согласно настоящему изобретению, могут быть предназначены для короткого действия, быстрого высвобождения или пролонгированного действия. Более того, соединения могут быть введены местными, а не системными способами, такими как введение (например, в виде инъекций) непосредственно в опухоли.
Жидкие лекарственные формы для перорального применения включают, но не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бугиленгликоль, циклодекстрины, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбита и их смеси. Кроме инертных разбавителей, композиции для орального введения могут также включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные инъекционные суспензии могут быть получены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ. Стерильным инъекционным препаратом может также быть стерильный раствор для инъекций, суспензия или эмульсия в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например, как раствор в 1,3-бугандиоле. Среди приемлемых транспортных средств и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера, U.S.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные (нелетучие) масла обычно используют в качестве растворяющей или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое жирное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используется в приготовлении инъекционного лекарственного средства. Инъекционные препараты могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, либо путем включения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые перед использованием могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или других стерильных инъекционных средах. Композиции, составленные для парентерального введения, могут быть введены путем болюсной инъекции или путем рассчитанного по времени введения или могут быть введены путем непрерывной инфузии.
Для того чтобы продлить эффект соединения согласно настоящему изобретению, часто является желательным замедлить всасывание вещества, введенного в виде подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость поглощения соединения в этом случае зависит от скорости его растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической структуры. Кроме того, задержка поглощения парентерально введенного соединения осуществляется путем растворения или суспендирования соединения в масляном носителе. Лекарственные формы в виде инъекционных депо производятся путем формирования микрокапсульного матрикса соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как, например, полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и свойств конкретного используемого полимера можно управлять скоростью высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Лекарственные формы в виде инъекционных депо, также изготавливают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозиториями, которые могут быть получены путем смешивания соединений этого изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, расплавляются в прямой кишке или вагинальный полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают, по крайней мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или а) наполнителем или добавкой, таким как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, кремниевая кислота, б) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, алгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза, гуммиарабик, в) увлажнителями, такими как глицерин, г) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, крахмал из картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, д) задерживающими раствор агентами, такими, как парафин, е) ускорителями абсорбции, такими, как соединения четвертичного аммония, ж) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат, з) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и и) смазочными материалами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтилен гликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В отношении капсул, таблеток и пилюль эти лекарственные формы могут также содержать буферные агенты, такие как фосфаты или карбонаты.
Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах, с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также с использованием полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой и подобных веществ. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль, и гранул могут быть изготовлены с покрытием и в оболочках, как, например, кишечнорастворимое покрытие и другие покрытия, хорошо известные в области техники разработки фармацевтических рецептур. Они могут факультативно содержать контрастирующие вещества, а также могут быть из таких композиций, которые высвобождают активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, при необходимости, с отсроченным действием. Примеры вложенных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах, с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также с использованием полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой и подобных веществ.
Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, как отмечено выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытием и в оболочках, как например кишечнорастворимое покрытие, покрытие, контролирующее высвобождение лекарственного средства, и другие покрытия, хорошо известные в области техники разработки фармацевтических рецептур. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, как это принято в стандартной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетированные смазывающие вещества и другие таблетированные средства, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль эти лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Они могут факультативно содержать контрастирующие вещества, а также могут быть из таких композиций, которые высвобождают активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, при необходимости, с отсроченным действием. Примеры вложенных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы соединений этого изобретения для местного или трансдермального введения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы и пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами и буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологические составы, ушные капли и глазные капли также рассматриваются в рамках этого изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предполагает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество в обеспечении контролируемой доставки соединения к телу. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены путем растворения или распределения соединения в соответствующей среде. Усилители всасывания также могут быть использованы для увеличения поступления соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо посредством мембраны, контролирующей скорость, или путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Формулировка антитела или фрагмента для введения будет варьироваться в зависимости от выбранного способа введения и рецептуры средства (например, раствор, эмульсия, капсулы). Соответствующая фармацевтическая композиция для введения, содержащая антитело или его функциональный фрагмент, может быть приготовлена в физиологически приемлемом транспортном средстве или носителе. Смесь антител и/или их фрагментов также может быть использована. Для растворов или эмульсий подходящие носители включают, например, водные или спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, в том числе изотонический раствор хлорида натрия и буферные среды. Парентеральные транспортные средства могут включать раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, раствор декстрозы и хлорида натрия, лактата Рингера или жирные масла. Многообразие соответствующих водных носителей, известное специалистам в данной области техники, включает воду, буфер воды, солевой буфер, полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль), раствор декстрозы и глицин. Внутривенные транспортные средства могут включать в себя различные добавки, консерванты или пополнители жидкости, питательные вещества или электролиты (см., в общих чертах, Remington's Pharmaceutical Science, 16th Edition, Mack, Ed. 1980). Композиции могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для того, чтобы приблизительно соответствовать физиологическим условиям, такие как рН настраивающие и буферные вещества, и вещества, регулирующие токсичность, например, ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и натрия лактат. Антитела и фрагменты согласно этому изобретению могут быть лиофилизированы для хранения и восстановления в подходящем носителе перед использованием в соответствии с известными техниками лиофилизации и восстановления. Оптимальная концентрация активного ингредиента(ов) в выбранной среде может быть определена эмпирически, в соответствии с процедурами, хорошо известными специалисту в данной области, и будет зависеть от заданного конечного фармацевтического препарата. Для ингаляции антитело или фрагмент могут быть растворены и загружены в подходящий дозатор для введения (например, пульверизатор, распылитель, дозатор для аэрозоля, находящийся под давлением).
Антитело или фрагмент можно вводить в виде однократной дозы или многократных доз. Дозировка может быть определена способами, известными в данной области техники и зависит, например, от выбранного антитела или фрагмента, возраста субъекта, чувствительности и переносимости лекарственных средств и общего состояния здоровья. Антитела и их антиген-связывающие фрагменты, такие как человеческие, гуманизированные и химерные антитела и их антиген-связывающие фрагменты часто могут вводиться с меньшей частотой, чем другие виды терапии. Например, эффективное количество антител может находиться в пределах от около 0,01 мг/кг до примерно 5 мг/кг или 10 мг/кг, вводимое ежедневно, еженедельно, раз в две недели или ежемесячно.
Настоящее изобретение предлагает новую комбинированную терапию для лечения гематологических злокачественных заболеваний. Используемый здесь термин "гематологические злокачественные заболевания" включает в себя любое злокачественное заболевание, связанное с клетками кровотока, костного мозга и лимфоидной системы, в том числе печени, селезенки и лимфатических узлов. Неограничивающие примеры гематологических злокачественных заболеваний включают В- и Т-клеточные лимфомы и лейкемии. Неограничивающие примеры В- и Т-клеточных лимфом, включают, например, низкодифференцированную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (НХЛ), из малых лимфоцитов (МЛ) НХЛ, Т- или В- пролимфоцитную лейкемию, диффузную крупноклеточную из В-клеток НХЛ, периферическую Т-клеточную лимфому, лимфому из клеток зоны мантии, лимфому из клеток маргинальной зоны, В- или Т-клеточную лимфобластную лимфому, лимфому Беркитта, первичную лимфому щитовидной железы, макроглобулинемию Вальденстрема или лимфоплазмоцитарную лимфому. Неограничивающие примеры лейкозов включают, например, хронический лейкоцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелобластный лейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, моноцитарный лейкоз, миелоидный лейкоз и промиелоцитарный лейкоз. Неограничивающие примеры гематологических злокачественных заболеваний дополнительно включают, например, множественную миелому, синдромы миелодисплазии (МДС), в том числе рефракторную анемию (РА), рефракторную анемию с кольцевидными сидеробластами (РАКС), (рефракторную анемию с избытком бластов (РАИБ) и РАИБ в трансформации (РАИБ-Т); и миелопролиферативные синдромы. Специалистам в этой области должно быть понятно, что эти патологические состояния часто могут иметь различные названия из-за отличающихся/изменяющихся систем классификации.
В некоторых вариантах гематологические злокачественные заболевания, которые лечат способом согласно изобретению, являются такими, в которых активность Аврора киназы является усиленной и в которых экспрессируется антиген CD20. В некоторых вариантах гематологические злокачественные заболевания являются отобранными из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии и множественной миеломы. В некоторых вариантах лимфомы отобраны из группы, состоящей из В-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны.
Термин "пациент", используемый здесь, означает животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человек. В некоторых вариантах пациент был пролечен лекарственным средством, например, ингибитором Аврора киназы или анти-CD20 антителом, перед началом лечения согласно способу изобретения. В некоторых вариантах пациент является пациентом с риском развития или пациентом, испытывающим рецидив гематологического злокачественного заболевания.
Выражение «терапевтически эффективное количество» относится к количеству лекарственного вещества (например, ингибитору Аврора киназы и/или анти-CD20 антителу), эффективного для лечения или профилактики или улучшения симптомов гематологических злокачественных заболеваний, рассматриваемых в данном документе.
Композиции для использования в способе изобретения могут быть составлены в форме единицы лекарственной формы для легкости введения и единообразия дозировки. Выражение "единица лекарственной формы", используемое здесь, относится к физически дискретным единицам вещества, предназначенным для пациентов, подлежащих лечению. Следует, однако, иметь в виду, что общее суточное использование соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в пределах обоснованной медицинской оценки. Стандартная единица лекарственной формы для парентерального введения может быть в ампулах или в многодозовых контейнерах.
Ингибитор Аврора киназы может быть введен с анти-CD20 антителом в одной лекарственной форме или в виде отдельной лекарственной формы. При приеме внутрь в качестве отдельной лекарственной формы, анти-CD20 антитело может быть введено согласно изобретению до, во время или после введения ингибитора Аврора киназы.
Как специально предусмотрено в настоящем документе, изобретение включает в себя следующие способы: способ лечения пациента, страдающего от гематологического злокачественного заболевания, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом (например, до или после); способ лечения пациента, страдающего от гематологического злокачественного заболевания, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с ритуксимабом (например, до или после); способ лечения пациента, страдающего от лимфомы, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом (например, до или после); способ лечения пациента, страдающего от лимфомы, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с ритуксимабом (например, до или после); способ лечения пациента, страдающего от лейкемии, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом (например, до или после); способ лечения пациента, страдающего от лейкемии, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с ритуксимабом (например, до или после); способ лечения пациента, страдающего от множественной миеломы, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом (например, до или после); и способ лечения пациента, страдающего от множественной миеломы, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с ритуксимабом. (например, до или после).
В некоторых частных воплощениях способ согласно изобретению включает введение пациенту, страдающему от гематологических злокачественных заболеваний, терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы формулы (I), (II) или (III), как определено здесь, одновременно или последовательно с ритуксимабом (например, до или после).
Кроме того, изобретение относится к использованию ингибитора Аврора киназы для изготовления лекарственного средства для лечения гематологических злокачественных новообразований. В других конкретных вариантах изобретение относится к использованию ингибитора Аврора киназы формулы (I), (II) или (III), как определено здесь, в производстве лекарственного средства для использования в комбинированной терапии с ритуксимабом для лечения гематологических злокачественных заболеваний.
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют тот же смысл, как это обычно понимается любым из специалистов в области техники, к которой принадлежит это изобретение. Хотя любые методы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны здесь, могут быть использованы в практике или тестировании настоящего изобретения, предпочтительные способы, приборы и материалы, - это те, которые описаны здесь. Все публикации, упомянутые здесь, являются включенными в данный документ в качестве ссылки во всей их полноте с целью описания и раскрытия материалов и методик, которые, как сообщается в публикации, могут быть использованы в связи с изобретением.
ПРИМЕРЫ
Определения
ANOVA | анализ вариантов |
ΔAUC | разница в площади под кривой |
ДРС | два раза в сутки |
ДКВКЛ | Диффузная крупноклеточная из В-клеток лимфома |
ВВ | внутривенно |
МПД | максимально переносимая доза |
ТКИД | тяжелый комбинированный иммунодефицит |
ПО | перорально (через рот, лат. per os) |
ОРД | один раз в день |
ОРН | один раз в неделю |
ПК | Подкожно |
ГЛ | группа лечения |
ТРО | торможение роста опухоли |
Экспериментальный обзор
Lyl9-Luc, WSU-ДКВКЛ2-Luc и РНТХ-22-06 модели, описанные в этих исследованиях, являются клеточными линиями ДКВКЛ человека, трансфицированными люциферазой. Эти модели были выращены у иммунокомпрометированных мышей подкожно в боковых частях или путем диссеминации по всему телу посредством введения инъекции в хвостовую вену. Перорально вводили 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевая кислота (III-1) двумя схемами дозирования: один раз в день и два раза в день, также вводили ритуксимаб в виде ВВ инъекции ОРН×3. Эффективность, рост опухоли и выживаемость после лечения у мышей, пролеченных Соединением III-1 и ритуксимабом, сравнивали как при проведении монотерапии этими веществами или в комбинации.
ПОДКОЖНЫЕ МОДЕЛИ
ПРИМЕР 1: Сочетание специфического ингибитора Аврора А киназы (соединение III-1) и ритуксимаба в модели подкожной Ly19 лимфомы. выращенной у самок мышей с ТКИД.
Экспериментальный обзор
В данном эксперименте ведется наблюдение in vivo за объемом опухоли после лечения с помощью комбинации Соединения III-1 и ритуксимаба. Рост опухоли контролируют с помощью нониусного циркуля. Средний объем опухоли рассчитывают по формуле V=W2×L/2. Когда средний объем опухоли достигает около 200 мм3, животных распределяют случайным образом в следующие восемь групп лечения, каждая из которых состоит из десяти мышей:
- Транспортное средство
- 3 мг/кг Соединение III-1 (ОРД)
- 10 мг/кг Соединение III-1 (ОРД)
- 10 мг/кг Соединение III-1 (ДРС)
- 10 мг/кг ритуксимаб (ОРН)
- 3 мг/кг Соединение III-1 (ОРД)+10 мг/кг ритуксимаб (ОРН)
- 10 мг/кг Соединение III-1 (ОРД)+10 мг/кг ритуксимаб (ОРН)
- 10 мг/кг Соединение III-1 (ДРС)+10 мг/кг ритуксимаб (ОРН)
Животных прививают 4.0×106 клеток из клеточной линии Ly-19 в виде импланта в боковую область (клеточная суспензия). Соединения вводят в течение 21 дня и измеряют объемы опухоли на 0, 5, 13, 15, 18 и 21 дни. После окончания лечения выживших мышей продолжают оценивать на 25, 28, 33, 36, 40, 43, 47, 50, 54, 60 и 62 день.
Существуют несколько конечных точек в данном эксперименте. Основная цель - это определить, является ли сочетание Соединения III-1 и ритуксимаба более эффективным средством для уменьшения объема опухоли, чем монотерапия любым из этих препаратов. Второй конечной точкой является межгрупповая оценка уровня возобновления роста опухоли после завершения лечения.
Статистическая методология
Статистический анализ проводят с помощью линейной модели регрессии смешанных эффектов. Эта модель учитывает различия в тенденциях роста опухоли между контрольными и пролеченными образцами. Статистическое моделирование проводят в два этапа: приведение модели в соответствие и выбор модели. На первом этапе семью из десяти тесно связанных моделей регрессии смешанных эффектов устанавливают на данные исследования. Используют данные со всех временных точек исследования, в том числе данные относительно мышей, которые были умерщвлены до конца исследования. Для каждой группы лечения устанавливают квадратичную линию тренда для роста опухоли, которая состоит из условий для роста опухоли (до трех): нулевого порядка (начало координат), первого порядка (наклон) и второго порядка (кривизна). Каждый вид лечения лекарственным средством затем моделируют до двух условий взаимодействия, одно описывающее различия в наклоне, а другое с описанием разницы в кривизне в связи с лекарственной терапией. Кроме того, учитывают специфическую мышиную изменчивость с помощью включения случайных эффектов для каждой мыши с тремя условиями: мышь-специфический эффект начало координат, наклон или кривизна. Повторные измерения роста опухоли для данной мыши моделируют с помощью ковариационной структуры симметрии соединения.
Путем первой фильтрации моделей выполняют выбор модели, алгоритм подбора, который не был способен привести в соответствие численно устойчивым образом (в частности, путем удаления моделей, которые продемонстрировали чувствительность к исходному значению коэффициента автокорреляции, и тех, для кого вариационная-ковариационная матрица случайных эффектов не была определена позитивно). Затем выбирается модель, подходящая наилучшим образом, с помощью статистического критерия, который называют байесовский информационный критерий (БИК), который является мерой доброкачественности подходящей модели и который учитывает количество параметров, используемых в модели, и абсолютную величину остатков - разницу между подходящими и наблюдаемыми значениями. БИК поддерживает модели, которые являются простыми (экономными) и которые хорошо соответствуют базовым данным.
Подгонку модели и процедуру отбора проводят дважды, один раз на исходных (непреобразованных) данных и один раз на log10 преобразованных данных. Как только автоматизированная процедура подгонки и отбора модели завершены, создают две наиболее подходящие модели, одну на логарифмически преобразованных данных, а другую на непреобразованных данных. Исследователь затем изучает диагностические графики, созданные двумя статистическими моделями и отбирает одну из них по качеству модели, подходящей для изучения. Выбор производят на основе распределения остатков, а также их поведения по отношению к установленным значениям. Очевидные отклонения в остатках свидетельствуют о недостаточной подгонке модели, подсказывая, что при отклонении остатка в данных модель несостоятельна для того, чтобы ее приняли во внимание.
После выбора соответствующей статистической модели рассчитывают величину эффекта как разницу между площадью под кривой подходящей модели (ΔAUC) для пролеченной и контрольной групп в сравнении с площадью под кривой подходящей модели для контрольной группы. Показатель ΔAUC, равный 0, означает, что кривые для группы лечения и контрольной группы были одинаковы, в то время как отрицательное значение ΔAUC указывает на торможение роста опухоли в результате лечения.
Значение величины эффекта для данного попарного сравнения оценивают с помощью перестановочного анализа. Во время этой процедуры назначения мышей в группы лечения и контроля перетасовывают случайным образом. Метрическую ΔAUC рассчитывают для сравнения между этими новыми условными группами и процесс повторяют 2000 раз. Это приводит к эмпирическому распределению значений ΔAUC для нулевой гипотезы, которое фиксирует отсутствие разницы в значениях ΔAUC между группами лечения и контроля. Зарегистрированное р-значение является соотношением переставляемых значений ΔAUC, которые больше, чем ΔAUC из исходной группы распределения. Р-значения <0,05 считаются существенными.
Для исследований комбинированного лечения также регистрируют степень синергии (в дополнение к степени торможения роста опухоли в каждой группе исследования относительно контроля). Для измерения степени синергии подход и результаты, описанные здесь, являются по существу эквивалентными, за исключением того, что величину эффекта определяют иначе и тестирование перестановки проводят в четырех группах, а не в двух. Величину эффекта для комбинаций определяют как: ΔAVC=[AUCA×B-AUCctl-(AUCA-AUCctl+AUCB-AUCctl)]/AUCctl (где А×В представляет собой комбинированное лечение, ctl является контролем и А и В являются лекарственнымим веществами, которые используют отдельно). ΔAUC менее нуля означает, что комбинированное лечение привело к большему уменьшению площади под кривой, чем сумма отдельных видов лечения, что указывает на синергическое торможение роста опухоли. Перестановочное тестирование проводят с целью сравнения разницы между контролем и комбинированным лечением с разницей, которую можно было бы наблюдать, если бы лечение было чисто аддитивным. Измерение синергии, описанное здесь, представлено на основе расчетов ΔAUC и на основе расчетов ТРО. Поскольку расчеты ΔAUC охватывают весь период лечения на протяжении эксперимента, такие расчеты считаются более полными и точными, чем расчеты ТРО.
Результаты
В этом исследовании всех животных во всех группах лечения выдержали 21 день лечения.
Средний объем опухоли в группе, которая получала транспортное средство, увеличился почти в шестнадцать, со 180 мм3 на день 0 до более 2850 мм3 на день 21, и это привело к значению средней площади под кривыми зависимости логарифма (кратности изменений) от времени (AUC), равному 12,9. Значения AUC, и, следовательно, объемы опухоли в каждый группе лечения были меньше по сравнению с группой, получавшей транспортное средство (таблица 3а). Результаты модели линейной регрессии продемонстрировали, что все эти различия по отношению к группе, получавшей транспортное средство, были значительными (см. таблицу 3b).
Таблица 3а | |
Анализ эффективности (дни от 0 до 21) | |
Лечение | % снижения AUC относительно средней величины AUC для транспортного средства |
Транспортное средство | - |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД) | 22,9 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД) | 79,3 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС) | 105,6 |
Ритуксимаб (10 мг/кг) | 71,8 |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 130,0 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 151,4 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 186,2 |
Среднее процентное изменение в площади под logic кратным изменением против суточных кривых (AUC) по отношению к средней AUC группы, получающей транспортное средство.
Таблица 3b | ||
Анализ эффективности (дни от 0 до 21) | ||
Группа лечения |
Эталон | Р-значение |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД) | Транспортное средство | <0,01 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД) | <0,01 | |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС) | <0,01 | |
Ритуксимаб (10 мг/кг) | <0,01 | |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | <0,01 | |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | <0,01 | |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | <0,01 | |
Соединение III-1 (3 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | Соединение III-13 мг/кг) | <0,01 |
Ритуксимаб 10 мг/кг) | <0,01 | |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД) | <0,01 |
Ритуксимаб (10 мг/кг) | <0,01 | |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС) | <0,01 |
Ритуксимаб (10 мг/кг) | <0,01 |
Краткое изложение результатов линейной модели регрессии смешанных эффектов
Три группы комбинированного лечения продемонстрировали последовательное уменьшение объема опухоли, и во всех группах он были значительно ниже, чем в соответствующих им группах терапии единственным лекарственным средством. Группа, которой вводили Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+ритуксимаб (10 мг/кг), продемонстрировала синергический эффект, в то время как две другие комбинации при рассмотрении значений AUC были аддитивными (таблица 4). Если рассматривать торможение роста опухоли, то все три комбинации являлись субаддитивными (таблица 5, таблица 6).
Таблица 4 | |||
Анализ синергизма (AUC, дни от 0 до 21) | |||
Комбинация | Показатель синергизма | 95% доверительны и интервал | Оценка эффективности |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | -0,35 | (-0,55, -0,15) | Синергическая |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 0,00 | (-0,19, 0,18) | Аддитивная |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | -0,09 | (-0,32, 0,14) | Аддитивная |
Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель =0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, включает ли 95% доверительный интервал показатель 0
Таблица 5 | |
Торможение роста опухоли (день 21) | |
Лечение | % торможения роста опухоли относительно средней величины для транспортного средства |
Транспортное средство | - |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД) | 54,7 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД) | 97,1 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС) | 102,2 |
Ритуксимаб (10 мг/кг) | 94,5 |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 103,7 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 105,3 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 105,8 |
Средний процент снижения роста опухоли относительно среднего объема опухоли в группе, получающей транспортное средство.
Таблица 6 | |||
Анализ синергизма (торможение роста опухоли, день 21) | |||
Комбинация | Показатель синергизма | 95% доверительный интервал | Оценка эффективности |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/юг) | 0,46 | (0,35, 0,56) | субаддитивная |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 0,86 | (0,81, 0,91) | субаддитивная |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 0,91 | (0,86, 0,96) | субаддитивная |
Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель=0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, включает ли 95% доверительный интервал показатель 0.
Чтобы определить, возобновила ли опухоль рост после окончания лечения, строят кусочно-линейную модель регрессии смешанных эффектов, чтобы сравнить коэффициент наклона объема опухоли, зарегистрированный между 9 и 21 днями с коэффициентом наклона между 21 и 62 днями (или раньше, если все животные в группе умерли). Все исследованные группы продемонстрировали увеличение наклона после лечения, которое было, по крайней мере, минимально значимым (табл.7), что дает основания предположить, что объемы опухоли прекращают уменьшаться или в случаях Соединения III-1 (10 мг/кг орд) и ритуксимаба (10 мг/кг), начинают расти снова.
Таблица 7 | ||
Различия в темпах роста опухоли | ||
Группа лечения | Изменение коэффициента наклона | Р-значение |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД) | 0,040 | 0,05 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС) | 0,018 | <0,01 |
Ритуксимаб (10 мг/кг) | 0,039 | <0,01 |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 0,012 | <0,02 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 0,053 | <0,01 |
Соединение III-1 (10 мг/кг ДРС)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 0,091 | <0,01 |
Контрольная точка была установлена на день 21. Изменение коэффициента наклона было рассчитано как наклон (дни от 21 до 62) - наклон (дни от 13 до 21). Р-значения <0,05 указывают на то, что разница в наклоне значительно отличается от нуля.
Выводы
Влияние комбинации Соединения III-1 с ритуксимабом на объемы опухоли изучались in vivo в исследовании подкожного ксенотрансплантата. Соединение III-1 в дозе 3 мг/кг ОРД, Соединение III-1 в дозе 10 мг/кг ОРД и Соединение III-1 в дозе 10 мг/кг ДРС вводили как в виде монотерапии, так и в комбинации с ритуксимабом в дозе 10 мг/кг. Все группы лечения имели значительно более низкую площадь под кривыми зависимости логарифма (кратности изменений) от времени по сравнению с группой, получавшей транспортное средство в течение первых 21 дней. Кроме того, средняя AUC в группе комбинации Соединение III-1 в дозе 3 мг/кг+ритуксимаб была значительно ниже, чем в соответствующих группах монотерапии. Удивительно, но комбинация Соединения III-1 с ритуксимабом продемонстрировала синергический терапевтический эффект в данной модели подкожной лимфомы. Когда лечение было завершено, объемы опухоли перестали продолжать уменьшение, а в некоторых случаях возобновили рост.
ПРИМЕР 2: Сочетание специфического ингибитора Аврора А киназы (Соединение III-1) и ритуксимаба в модели подкожной WSU-Luc лимфомы, выращенной у самок мышей с ТКИД.
Экспериментальный обзор
Данный эксперимент наблюдает in vivo за объемом опухоли после лечения с помощью комбинации Соединения III-1 и ритуксимаба. Рост опухоли контролируют с помощью нониусного циркуля. Средний объем опухоли рассчитывают по формуле V=W2×L/2. Когда средний объем опухоли достигает около 250 мм3, животных распределяют случайным образом в следующие шесть групп лечения, состоящих из десяти мышей в каждой группе:
- Транспортное средство
- 3 мг/кг Соединение III-1 (ПО, ОРД)
- 10 мг/кг Соединение III-1 (ПО, ОРД)
- 10 мг/кг ритуксимаб (ВВ, ОРН)
- 3 мг/кг Соединение III-1+10 мг/кг ритуксимаб
- 10 мг/кг Соединение III-1+10 мг/кг ритуксимаб
Животных прививают 4,0×106 клеток из клеточной линии WSU-DLCL2 в виде импланта в боковую область (клеточная суспензия). Соединения вводят в течение 21 дня, и измеряют объемы опухоли на 0, 4, 7, 11, 15, 18 и 20 дни. Основная цель - исследовать вопрос о том, является ли комбинация Соединения III-1 и ритуксимаба синергической.
Статистическая методология
Статистическая методология, используемая в этих экспериментах, является такой же, как описано выше в примере 1.
Результат
Средний объем опухоли в группе, которая получала транспортное средство, увеличился более чем в девять раз, с 201 мм3 на день 0 до более 1903 мм3 на день 20.
Объемы опухоли в каждый группе лечения были меньше по сравнению с группой, получавшей транспортное средство (таблица 8).
Таблица 8 | |
Анализ эффективности (дни от 0 до 20) | |
Лечение | % снижения AUC относительно средней величины AUC для транспортного средства |
Транспортное средство | - |
Соединение III-1 (3 мг/кг, ПО, ОРД) | 19,4 |
Соединение III-1 (10 мг/кг, ПО, ОРД) | 48,5 |
Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 43,2 |
Соединение III-1 (3 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 60,5 |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 86,6 |
Среднее процентное изменение в площади под logic кратным изменением против суточных кривых (AUC) по отношению к средней AUC группы, получающей транспортное средство.
Обе группы комбинированного лечения при сравнении показателей AUC являются аддитивными по отношению к группам лечения отдельными средствами (Таблица 9).
Таблица 9 | |||
Анализ синергизма показателей AUC (дни от 0 до 20) | |||
Комбинация | Показатель синергизма | Приблизительн. 95% доверительный интервал | Оценка эффективности |
Соединение III-1 (3 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 0,02 | (-0,12,0,16) | Аддитивная |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 0,05 | (-0,08,0,18) | Аддитивная |
Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель =0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, включает ли 95% доверительный интервал показатель 0
[0123] Обе группы лечения при наблюдении за торможением роста опухоли являются субаддитивными по отношению к группам лечения отдельными средствами (таблица 10 и таблица 11).
Таблица 10 | |
Торможение роста опухоли (день 20) | |
Лечение | % торможения роста опухоли относительно средней величины для транспортного средства |
Транспортное средство | - |
Соединение III-1 (3 мг/кг, ПО, ОРД) | 33,1 |
Соединение III-1 (10 мг/кг, ПО, ОРД) | 68,9 |
Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 67,1 |
Соединение III-1 (3 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 78,5 |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 95,5 |
Средний процент снижения роста опухоли относительно среднего объема опухоли в группе, получающей транспортное средство.
Таблица 11 | |||
Анализ синергизма торможения роста опухоли (день 20) | |||
Комбинация | Показатель синергизма | Приблиз. 95% доверительный интервал | Оценка эффективности |
Соединение (3 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 0,21 | (0,08, 0,35) | Субаддитивная |
Соединение (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 0,40 | (0,30,0,51) | Субаддитивная |
Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель =0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, включает ли 95% доверительный интервал показатель 0.
Выводы
[0124] Влияние комбинации Соединения III-1 с ритуксимабом на объемы опухоли изучались in vivo в исследовании подкожного ксенотрансплантата. Соединение III-1 в дозе 3 мг/кг и в дозе 10 мг/кг вводили ПО, ОРД и ритуксимаб в дозе 10 мг/кг вводили ВВ, ОРН как в виде монотерапии, так и в комбинации. Ни одна группа, которой проводилось лечение комбинацией лекарственных средств, не продемонстрировала синергического взаимодействия по сравнению с назначением монотерапии соответствующими лекарственными средствами, при рассмотрении AUC или торможения роста опухоли.
ПРИМЕР 3: Сочетание специфического ингибитора Аврора А киназы (Соединение III-1) и ритуксимаба в модели подкожной первичной диффузной крупноклеточной из В-клеток лимфомы (РНТХ-22-06). выращенной у самок мышей с ТКИД.
Экспериментальный обзор
[0125] Данный эксперимент наблюдает in vivo за объемом опухоли после лечения с помощью комбинации Соединения III-1 и ритуксимаба. Рост опухоли контролируют с помощью нониусного циркуля. Средний объем опухоли рассчитывают по формуле V=W2×L/2. Когда средний объем опухоли достигает около 200 мм3, животных распределяют случайным образом в следующие шесть групп лечения, состоящих из десяти мышей в каждой группе:
- Транспортное средство
- 10 мг/кг Соединение III-1 (ПО, ДРС)
- 20 мг/кг Соединение III-1 (ПО, ДРС)
- 10 мг/кг ритуксимаб (ВВ, ОРН)
- 10 мг/кг Соединение III-1+10 мг/кг ритуксимаб
- 20 мг/кг Соединение III-1+10 мг/кг ритуксимаб
[0126] Животных прививают 2×5 мм3 опухолевой массы из первичного куска опухоли PHTX-22L-6 в виде импланта в боковую область (троакар). Соединения вводят в течение 21 дня и измеряют объемы опухоли на 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24 и 27 день и анализируют.
Основной целью является исследовать вопрос о том, является ли комбинация Соединения III-1 и ритуксимаба синергической.
Статистическая методология
[0127] Статистическая методология, используемая в этих экспериментах, является такой же, как описано выше в примере 1.
Результат
Средний объем опухоли в группе, которая получала транспортное средство, увеличился более чем в девять раз, с 268 мм3 на день 0 до более 2563 мм3 на день 27. Объемы опухоли в каждый группе лечения были меньше по сравнению с группой, получавшей транспортное средство (таблица 12).
Таблица 12 | |
Анализ эффективности (дни от 0 до 27) | |
Лечение | % снижения AUC относительно средней величины AUC для транспортного средства |
Транспортное средство | - |
Соединение III-1 (10 мг/кг, ПО, ДРС) | 52,3 |
Соединение III-1 (20 мг/кг, ПО, ДРС) | 79,3 |
Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 41,9 |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 75,8 |
Соединение III-1 (20 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 146,8 |
Среднее процентное изменение в площади под log10 кратным изменением против суточных кривых (AUC) по отношению к средней AUC группы, получающей транспортное средство.
Обе группы комбинированного лечения при сравнении показателей AUC являются аддитивными по отношению к группам лечения отдельными средствами (таблица 13).
Таблица 13 | |||
Анализ синергизма показателей AUC (дни от 0 до 27) | |||
Комбинация | Показатель синергизма | Приблиз. 95% доверительный интервал | Оценка эффективности |
Соединение III-1 (3 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 0,18 | (-0,05, 0,42) | аддитивная |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | -0,26 | (-0,80, 0,29) | аддитивная |
Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель =0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, включает ли 95% доверительный интервал показатель 0.
Обе группы лечения при наблюдении за торможением роста опухоли являются субаддитивными по отношению к группам лечения отдельными средствами (таблица 14 и таблица 15).
Таблица 14 | |
Торможение роста опухоли (дни от 0 до 27) | |
Лечение | % торможения роста опухоли относительно средней величины для транспортного средства |
Гранспортное средство | - |
Соединение III-1 (10 мг/кг, ПО, ДРС) | 86,3 |
Соединение III-1 (20 мг/кг, ПО, ДРС) | 95,1 |
Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 57,3 |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 97,3 |
Соединение III-1 (20 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 105,1 |
Средний процент снижения роста опухоли относительно среднего объема опухоли в группе, получающей транспортное средство.
Таблица 15 | |||
Анализ синергизма торможения роста опухоли (дни от 0 до 27) | |||
Комбинация | Показатель синергизма | Приблиз. 95% доверительный интервал | Оценка эффективности. |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 0,46 | (0,26, 0,67) | Субаддитивная |
Соединение III-1 (20 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 0,47 | (0,27, 0,68) | Субаддитивная |
Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель =0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, включает ли 95% доверительный интервал показатель 0.
Выводы
Влияние комбинации Соединения III-1 с ритуксимабом на объемы опухоли изучались in vivo в исследовании подкожного ксенотрансплантата. Соединение III-1 в дозе 10 мг/кг и в дозе 20 мг/кг вводили ПО, ДРС и ритуксимаб в дозе 10 мг/кг вводили ВВ ОРН как в виде монотерапии, так и в комбинации. Ни одна группа, с которой проводилось лечение комбинацией лекарственных средств, не продемонстрировала синергического взаимодействия по сравнению с назначением монотерапии соответствующими лекарственными средствами, при рассмотрении AUC или торможения роста опухоли, что может быть связано со значительной активностью единичного лекарственного средства, которая наблюдается в этой модели
ДИССЕМИНИРОВАННЫЕ МОДЕЛИ
ПРИМЕР 4: Сочетание специфического ингибитора Аврора А киназы (Соединение III-1) и ритуксимаба в модели диссеминированной лимфомы клеточной линии Lyl9-Luc, выращенной у самок мышей с ТКИД.
Экспериментальный обзор
Эксперименты in vivo с использованием диссеминированной Lyl9-Luc модели лимфомы выполняют в двух вариантах. Эксперимент состоит из наблюдения за объемом опухоли после лечения комбинацией Соединения III-1 и ритуксимаба. Объемы опухоли оценивают раз в неделю в течение всего периода прививки и лечения с использованием системы визуализации Xenogen BBIS® (Xenogen Corporation, Аламеда, штат Калифорния). Чтобы получить изображение мыши, ей за 10 минут до процедуры вводят внутрибрюшинно (ВБ) инъекцию люциферазы (15 мг/мл) и в течение всего процесса сканирования 2-5 минут проводят анестезию 2% раствором изофлуорана. Визуализацию каждый мыши с помощью Xenogen проводят в дорзальной и вентральной проекциях. Сумму измерений 2 фотонных потоков используют для анализа.
Противоопухолевый эффект каждой группы лечения определяют путем расчета процента ТРО ([средний объем опухоли контрольной группы - средний объем опухоли группы лечения]×100/Δ средний объем опухоли контрольной группы) в конце лечения. Мышей взвешивают один раз в неделю в течение всего срока изучения и определяют максимальное процентное изменение массы тела в ходе лечения. За выживанием животных наблюдают до 132 дней после лечения. Животных исключают из исследования, когда они достигают гуманных конечных точек (>20% потери массы тела или паралич обеих передних либо задних конечностей), определяют среднюю выживаемость каждой группы и сравнивают выживаемость группы лечения с группой контроля. Группы лечения оценивают, чтобы определить, были ли эффекты лечения комбинацией лекарственных средств синергическими, аддитивными или субаддитивными по отношению к контролю.
Статистический анализ
Торможение роста опухоли (ТРО): Данные фотонного потока log10-трансформируют и эти значения за период лечения сравнивают между группами лечения для того, чтобы оценить, являются ли различия в тенденциях с течением времени статистически значимыми. Линейную модель регрессии смешанных эффектов с использованием ограниченного максимального правдоподобия приводят в соответствие с данными. Тест ANOVA проводят, чтобы определить, существуют ли статистически значимые различия между группами лечения и контроля.
Площадь под кривой (AUC): Log10-трансформированные кратные изменения значений фотонного потока (опухолевой массы) от исходного уровня также используют для расчета значения AUC для каждого животного. Значения AUC для мышей в данной группе лечения затем вместе усредняют для создания среднего значения AUC и связанных стандартных ошибок.
Эффекты синергизма: расчет показателя синергизма используют для решения вопроса о том, являются ли эффекты комбинированного лечения синергическими, аддитивными или субаддитивными по сравнению с монотерапией. Эффективность комбинированного лечения считают синергической, если показатель синергизма равен меньше 0, аддитивной, если показатель синергизма составляет 0, и субаддитивной, если показатель синергизма составляет больше 0. Стандартные ошибки и 95% доверительные интервалы (рассчитывается как 2*СО) используют для того, чтобы определить, значительно ли показатель синергизма отличается от нуля.
Возобновление роста опухоли: для того чтобы сравнить уровень возобновления роста опухоли после прекращения лечения, строят кусочно заданную линейную модель регрессии смешанных эффектов, отдельно для каждой группы лечения с наблюдением за мышами после периода лечения. Все р-значения <0,05 в этом отчете считают существенными.
Уровень выживаемости: уровень выживаемости животных в каждой группе лечения наносят на график с использованием кривых Каплан-Майера и логорифмического рангового теста для сравнения уровня выживаемости среди групп лечения попарно.
Эксперимент №1: Диссеминированная модель лимфомы Lyl9-Luc
Животных, перенесших введение ксенотрансплантатов Lyl9-Luc, лечат Соединением III-1 и ритуксимабом в качестве монотерапии и в комбинации. Значение ТРО, рассчитанное на 24 день, является схожим между группами лечения (89,6%-100,3%). Рост опухоли значительно тормозится во всех группах, которым проводят лечение в виде монотерапии, и в группах комбинированного лечения по сравнению с группой, получающей транспортное средство (р<0,001, таблица 16).
Таблица 16 | |||||||
Режим дозирования для мышей в первой экспериментальной группе диссеминированной Lyl9 | |||||||
Группа исследования/лечения* | Доза мг/кг)b | Путь и схема введения | Максимальное процентное изменение массы тела(%) | ТРО | Выживаемость | ||
Средний показательс (%) | p-значениеd | Средняя выживаемость (дни) | p-значе- ниеe | ||||
Транспортное средство | 0 | ПО/ОРД×21 день | -5,9, день 24 | Нет данных | нет данных | 25 | нет данных |
Соединение III-1 | 3 | ПО/ОРД×21 день | +6,2, день 24 | 89,6, день 24 | <0,001 | 40 | <0,001 |
Соединение III-1 | 10 | ПО/ОРД×21 день | +3,3, день 24 | 100, день 24 | <0,001 | 63,5 | <0,001 |
Соединение III-1 | 3 | ПО/ОРД×21 день | +8,7, день 24 | 100, день 24 |
<0,001 | >100 | <0,001 |
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | |||||
Соединение III-1 | 10 | ПО/ОРД×21 день | +4,5, день 24 | 100,3, день 24 |
<0,001 | >100 | <0,001 * |
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | |||||
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | +9,4, день 24 | 99,6, день 24 | <0,001 | 66 | <0,001 |
а. В каждой группе лечения находятся 10 мышей.
б. Для каждой дозы мыши получают 100 мкл Соединения III-1 и/или дозированного раствора ритуксимаба, приготовленных в концентрации 0,75, 2,5, 5,0 и 7,5 мг/мл (3, 10, 20, 30 мг/кг Соединения III-1) или 2,0 мг/мл (10 мг/кг ритуксимаба). Эти дозированные растворы готовят обычным образом, основываясь на исторически известной массе мыши, которая составляет 25 или 20 граммов соответственно. Все дозы являются приблизительными.
в. Средние объемы опухоли и значения ТРО рассчитывают на день 24.
г. ТРО=ТРО расчет В - торможение роста опухоли (ТРО=[(Δ средний объем в контрольной группе-Δ средний объем в группе лечения)×100/Δ средний объем в контрольной группе], р-значения рассчитывают с помощью ANOVA, р<0,05 считается статистически значимым. Значения ТРО будут больше чем 100%, когда средний объем в группе лечения в конце лечения меньше, чем в начале лечения.
д. Логарифмический ранговый анализ используют для сравнения уровня выживаемости в каждой группе лечения с группой тестирования, которой вводят транспортное средство, значение р<0,05 считается статистически значимыми. * = группа комбинированного лечения имеет значительно больший период выживания, чем соответствующие группы лечения отдельными лекарственными средствами (р<0,004).
е. Животные, которым вводили Соединение III-1 в дозе 10 мг/кг ДРС и в дозе 30 мг/кг ОРД, получали 5 дней перерыва в лечении со дня 13 по день 17.
ж. Транспортное средство, используемое в ГЛ-1 и в группах лечения, представляет собой 10% HP-β-CD плюс 1% NaHCO3. Транспортное средство, используемое в группе лечения ритуксимабом, представляет собой 0,9% хлорида натрия.
Индивидуальные биолюминесцентные изображения всего организма всех мышей во всех группах лечения выполняют с использованием системы визуализации Xenogen BBIS®. Любая биолюминесценция, наблюдаемая на изображениях организма в целом, означает присутствие опухоли в модели мышей. Наличие/рост опухоли у каждой мыши оценивают с помощью этой системы до начала лечения в день 0, а после окончания лечения на день 24; и у мышей, остающихся в исследовании на день 52. На день 24 наблюдается поразительное уменьшение флуоресцентного импульса от опухоли в результате лечения Соединением III-1 в дозе 10 мг/кг, комбинацией Соединения III-1 в дозе 3 мг/кг с ритуксимабом и комбинацией Соединения III-1 в дозе 10 мг/кг с ритуксимабом. Мыши, получающие комбинированное лечение демонстрируют незначительные или отсутствующие доказательства диссеминированной опухоли лимфомы. На день 52, тем не менее, рост опухоли очевиден у мышей, оставшихся в группах лечения одним лекарственным средством Соединением III-1 в дозе 10 мг/кг и ритуксимабом в дозе 10 мг/кг.
Значения потока фотонов (опухолевой массы) от исходного показателя до дня 24 были использованы для расчета значений AUC для каждого животного, также было рассчитано процентное снижение AUC по отношению к среднему показателю AUC для транспортного средства (таблица 17а). Расчет показателя синергизма применили к данным AUC, чтобы определить, являлись ли эффекты комбинированного лечения синергическими, аддитивными или субаддитивным по отношению к лечению отдельными лекарственными средствами. Этот анализ продемонстрировал, что комбинированное лечение Соединением III-1 в дозе 3 мг/кг ОРД с ритуксимабом в дозе 10 мг/кг ОРН было синергическим при сравнении log10 трансформированных кратных изменений и комбинированное лечение Соединением III-1 в дозе 10 мг/кг с ритуксимабом в дозе 10 мг/кг ОРН продемонстрировало аддитивный эффект (таблица 17b).
Таблица 17а | |
Среднее процентное изменение в площади под log10 кратным изменением против суточных кривых (AUC) по отношению к средней AUC группы, получающей транспортное средство, для каждой группы лечения. Показатели более чем 100 указывают на уменьшение опухолевой массы. | |
Лечение | % снижения AUC относительно средней величины AUC для транспортного средства |
Транспортное средство | Нет данных |
Соединение III-1 (3 мг/кг-ОРД) | 59,3 |
Соединение III-1 (10 мг/кг-ОРД) | 108,2 |
Ритуксимаб (10 мг/кг-ОРН) | 103,3 |
Соединение III-1 (3 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 121,2 |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 121,4 |
Таблица 17b | |||
Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель =0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, включает ли 95% доверительный интервал показатель 0. | |||
Комбинация | Показатель синергизма | 95% доверительный интервал | Оценка эффективности |
Соединение III-1 (3 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | -25,5 | [-35,9,-15,0) | Синергичная |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | -4,3 | (-11,5,2,9) | Аддитивная |
Все мыши, которых лечили транспортным средством, достигли предопределенной конечной точки в виде паралича и были умерщвлены между днем 21 и днем 31, однако все мыши в обеих группах комбинированного лечения были живы до дня 132. К концу исследования (день 132) число мышей, оставшихся в живых в группах монотерапии Соединением III-1 в дозе 3 мг/кг. Соединением III-1 в дозе 10 мг/кг и ритуксимабом в дозе 10 мг/кг составило 1 из 10, 3 из 10 и 1 из 10 соответственно. Медиана выживаемости в днях для каждой группы представлена в таблице 18. Логарифмический ранговый анализ, проведенный для сравнения уровня выживаемости между группами, продемонстрировал, что все группы лечения имели значительно более длительный период выживания, чем группа, которой вводили транспортное средство, и все группы комбинированного лечения имели значительно более длительный период выживания, чем каждая группа монотерапии (таблица 16). Таблица 16 также демонстрирует среднюю величину максимального изменения массы тела в группах со дня 0 до дня 24. Максимальная потеря массы тела в группе транспортного средства составила 5,9% на день 24. Все остальные группы лечения набрали массу за время исследования, включая группы монотерапии и комбинированной терапии. Лечение Соединением III-1 в дозе 3 мг/кг или в дозе 10 мг/кг по схеме ОРД или ритуксимабом в дозе 10 мг/кг по схеме ОРН переносилось хорошо.
Таблица 18 | ||||
Исследование/Клеточная линия/Лечение | Доза (мг/кг) | Способ введения/Частота введения | Конечные точки | Данные, заслуживающие внимания |
Lyl9-Luc Транспортное средство (10% HP-β-CD плюс 1% NaHCO3) | 0 | ПО/ОРД×21 день | ТРОa | нет данных |
Средняя выживаемость (дни) | 25 | |||
Изменения массы телаb | -5,9, день 24 | |||
Соединение III-1 | 3 | ПО/ОРД×21 день | ГРО | 89,6, р<0,001 |
Средняя выживаемость (дни) | 40, р<0,01c | |||
Изменения массы тела | +6,2, день 24 | |||
Соединение III-1 | 10 | ПО/ОРД×21 день | ГРО | 100, р<0,001 |
Средняя выживаемость (дни) | 63,5, р<0,01 | |||
Изменения массы тела | +3,3%, день 24 | |||
Соединение III-1+ | 3 | ПО/ОРД×21 день | ТРО | 100, р<0,001 |
Ритуксимаб |
10 | ВВ/ОРН×3дозы | Средняя выживаемость (дни) | >100, р<0,01 |
Изменения массы тела | +8,7%, день 24 | |||
Соединение III-1+ | 10 | ПО/ОРД×21 день | ТРО | 100,3, р<0,001 |
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | Средняя выживаемость (дни) | >100, р<0,01 |
Изменения массы тела | +4,5%, день 24 | |||
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | ТРО | 99,6, р<0,001 |
Средняя выживаемость (дни) | 66, р<0,01 | |||
Изменения массы тела | +9,4%, день 24 |
а. Показатель ТРО был рассчитан на день 24, р-значения были рассчитаны с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), значение р<0,05 считается статистически значимым.
б. Максимальное изменение массы тела.
в. Логарифмический ранговый анализ используют для сравнения уровня выживаемости в каждой группе лечения с группой, которой вводят транспортное средство, значение р<0,05 считается статистически значимыми.
Эксперимент №2: Диссеминированная модель лимфомы Lyl9-Luc
Мышам вводились лекарственные средства в соответствии со следующими группами лечения.
Таблица 19 | |||||||
Схема назначения для мышей во второй экспериментальной группе диссеминированной лимфомы Lyl9. | |||||||
Группа | Тип исследования | Животные/группа | Путь введения | Доза (мг/кг) | Схема назначения | Дозировка раствора (мг/мл) | Объем дозы (мл) |
1 | Транспортное средство | 10 | ПО | 0 | ОРД | 100 | |
2 | Соединение III-1 | 10 | ПО | 3 | ОРД | 0,75 | 100 |
3 | Соединение III-1+ Ритуксимаб | 10 | ПО/ВВ | 3/10 | ОРД/ОРН×3 | 0,75/2,5 | 100 |
4 | Ритуксимаб | 10 | ВВ | 10 | ОРН×3 | 2,5 | 100 |
5 | Ритуксимаб | 10 | ВВ | 5 | ОРН×3 | 1,25 | 100 |
6 | Ритуксимаб | 10 | ВВ | 1 | ОРН×3 | 0,25 | 100 |
7 | Ритуксимаб | 10 | ВВ | 0,5 | ОРН×3 | 0,025 | 100 |
Результаты
Мышей взвешивали и оценивали объемы опухоли с помощью расчета Xenogen импульса (средний поток фотонов), один раз в неделю во время прививки и на протяжении всего периода лечения и после завершения лечения до конца исследования.
Лечение началось через 7 дней после прививки опухолевых клеток в хвостовую вену, со средним показателем измерения потока фотонов, равным 1×107 на 0 день лечения. Показатель ТРО, рассчитанный на день 23 (2 дня после введения дозы), был схожим между группами лечения (75,8-100%). Рост опухоли был значительно ингибирован (Р<0,001) во всех группах, включая группы монотерапии (Соединение III-1 или ритуксимаб) и группы комбинированного лечения Соединением III-1+ритуксимабом по сравнению с контролем (таблица 20).
Таблица 20 | ||||||
ТРО, торможение роста опухоли (ТРО=100[(СООлечения/СООконтроль)×100]; COO - средний объем опухоли | ||||||
Группа/Тип исследования | Доза (мг/кг) | № | Путь и схема введения | Средний фотонный поток (день 23) | ТРО день 23 | Р-значение |
Группа 1/Транспортное средство | 10 | ПО ОРД×3 недели | 1,84Е+09 | - | ||
Группа 2/Соединение III-1 | 3 мг/кг | 10 | ПО ОРД×3 недели | 2,34Е+08 | 87,7% | Р<0,0 01 |
Группа 3/Соединение III-1/Ритуксимаб | 3/10 мг/кг | 10 | ПО ОРД×3 недели ВВ ОРН×3 недели | 9,13Е+05 | 100% | Р<0,001 |
Группа 4/Ритуксимаб | 10 мг/кг | 10 | ВВ ОРН×3 дозы | 8,43Е+07 | 95,9% | Р<0,001 |
Группа 5/Ритуксимаб | 5 мг/кг | 10 | ВВ ОРН×3 дозы | 1,57Е+08 | 91,9% | Р<0,001 |
Группа 6/Ритуксимаб | 1 мг/кг | 10 | ВВ ОРН×3 дозы | 3,52Е+08 | 81,3% | Р<0,001 |
Группа 7/Ритуксимаб | 0,1 мг/к г | 10 | ВВ ОРН×3 дозы | 4,52Е+08 | 75,8 | Р<0,001 |
Р<0,001, как это определено ANOVA |
Чтобы лучше сравнить рост опухоли и ответ на лечение между группами, для каждой группы были рассчитаны средние значения AUC на основе уровней фотонного потока, отображающих опухолевую массу. Значения AUC для каждой группы на протяжении периода лечения до дня 23 (2 дня после окончания лечения) подытожены в таблице 21а.
Таблица 21а | |
Средняя площадь под log10 кратным изменением против суточных кривых (AUC) для каждой группы лечения. Отрицательные показатели указывают на снижение опухолевой массы. | |
Лечение | Среднее значение AUC |
Гранспортное средство | 30,4 |
Ритуксимаб (0,5 мг/кг ОРН) | 24,7 |
Ритуксимаб (1 мг/кг ОРН) | 18,8 |
Ритуксимаб (5 мг/кг ОРН) | 8,1 |
Ритуксимаб (10 мг/кг ОРН)) | 8,4 |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД) | 18,2 |
Соединение III-l (3 мг/кг ОРД+Ритуксимаб 10 мг/кг ОРН) | -20,0 |
[0147] Средние показатели потока фотонов увеличились примерно в два log в группе, которой вводили транспортное средство на протяжении 23-дневного периода, что отразило средний рост опухолевой массы почти в два раза и привело к среднему показателю AUC, равному 30,4 (таблица 21а). Показатели AUC и, следовательно, опухолевая масса были меньше в каждой из групп лечения по сравнению с группой транспортного средства. Четкая ответная реакция на введение лекарственного средства в значениях AUC наблюдалась в группах лечения ритуксимабом. Результаты модели линейной регрессии продемонстрировали, что все эти различия относительно группы, которой вводили транспортное средство, были значимыми (р<0,01, таблица 21b). Кроме того, группа комбинированного лечения (Соединение III-1 в дозе 3 мг/кг+ритуксимаб в дозе 10 мг/кг) продемонстрировала последовательное уменьшение опухолевой массы (-20,0), что было значительно ниже, чем в любой из соответствующих групп лечения единственным лекарственным средством (Соединение III-1 в дозе 3 мг/кг и ритуксимаб в дозе 10 мг/кг, Р<0,01). Фактически мыши в этой группе имели значения потока фотонов, которые были на исходном уровне до проведения прививки, в базовом диапазоне (поток фотонов = 4-7×105), что дает возможность предположить, что опухоли исчезли.
Таблица 21b | ||
Сводка результатов линейной регрессии смешанных эффектов | ||
Группа лечения | Ссылка | Р-значение |
Соединение III-1 (3 мг/кг-ОРД) | <0,01 | |
Ритуксимаб (0.5 мг/кг ОРН) | 0,02 | |
Ритуксимаб (1 мг/кг ОРН) | Транспортное средство | 0,01 |
Ритуксимаб (5 мг/кг ОРН) | <0,01 | |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг ОРН) | <0,01 | |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг ОРН) | Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД) | <0,01 |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб (10 мг/кг ОРН) | Ритуксимаб (10 мг/кг ОРН) | <0,01 |
Расчет показателя синергизма применительно к этим данным используют для того, чтобы определить, являются ли эффекты комбинированного лечения синергическими, аддитивными или субаддитивными по сравнению с монотерапией. Этот анализ продемонстрировал, что комбинированное лечение Соединением III-1 в дозе 3 мг/кг плюс ритуксимаб в дозе 10 мг/кг было синергическим при сравнении log10-трансформированных кратных изменений (таблица 22).
Таблица 22 | |||
Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель =0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, включает ли 95% доверительный интервал показатель 0. | |||
Комбинация | Показатель синергизма | 95% доверительный интервал | Оценка эффективности |
Соединение III-1 (3 мг/кг+Ритуксимаб 10 мг/кг | -46,6 | (-56,2, -37,0) | синергическая |
После лечения у оставшихся мышей наблюдали за ростом опухоли до дня 125, чтобы определить, возобновит ли опухоль рост после окончания лечения. Кусочно заданные линейные модели регрессии смешанных эффектов были построены, чтобы сравнить наклон log потока между днями 9 и 23 с наклоном между днями 23 и 125 (или раньше, если все животные в группе умерли). Из-за потери мышей от паралича во многих группах только группа лечения комбинацией Соединения III-1 и ритуксимаба и группа лечения ритуксимабом в дозах 10 и 5 мг/кг были оценены. Ни одна из групп не имела значительно отличающихся изменений в наклонах после прекращения лечения на день 23 (таблица 23), что свидетельствует о том, что рост опухоли/торможение существенно не изменились после прекращения лечения. Эти данные позволяют предположить, что эффект ингибирования каждой из соответствующих групп лечения, по всей видимости, продолжался до 104 дня после окончания лечения.
Таблица 23 | ||
Контрольная точка была установлена на день 23. Изменение коэффициента наклона было рассчитано как наклон (дни от 23 до 125) - наклон (дни от 9 до 23). Р-значения <0,05 указывают на то, что разница в наклоне значительно отличается от нуля. | ||
Группа лечения | Изменение коэффициента наклона | P-значение |
Ритуксимаб (5 мг/кг) | -0,01 | 0,49 |
Ритуксимаб (10 мг/кг) | -0,01 | 0,40 |
Соединение III-1 (3 мг/кг+Ритуксимаб 10 мг/кг) | 0,00 | 0,86 |
Индивидуальные биолюминесцентные изображения всего организма всех мышей во всех группах лечения выполняют с использованием системы визуализации Xenogen BBIS®. Наличие/рост опухоли у каждой мыши оценивают с помощью этой системы до начала лечения в день 0, за 3 дня до окончания лечения (день 18); и на протяжении 104 дней после окончания лечения (день 125). На день 18 наблюдается поразительное уменьшение флуоресцентного импульса от опухоли в результате лечения комбинацией Соединения III-1 в дозе 3 мг/кг с ритуксимабом по сравнению с любой другой группой лечения или с контрольной группой. Мыши, получающие комбинированное лечение, демонстрируют незначительные или отсутствующие доказательства диссеминированной опухоли лимфомы, тогда как рост опухоли был очевиден в группе монотерапии Соединением III-1 в дозе 3 мг/кг и во всех группах монотерапии ритуксимабом. Биолюминисцентные изображения мышей в группе комбинированного лечения Соединением III-1 в дозе 3 мг/кг и ритуксимабом на день 125 не продемонстрировали доказательств роста опухоли. Вследствие потери мышей от паралича в других группах лечения биолюминисцентная визуализация в этих группах не проводилась
Все мыши, которых лечили транспортным средством, достигли предопределенной конечной точки в виде паралича и были умерщвлены между днем 21 и днем 31. Ответная реакция на введение лекарственного средства наблюдалась в показателях выживаемости в группе лечения ритуксимабом у 3 из 10, 1 из 10, 1 из 10 и 0 из 10 мышей, оставшихся ко дню 125 в группах, получавших лекарственное средство в дозах 10, 5, 1 и 0.5 мг/кг, соответственно. Логарифмический ранговый анализ, проведенный для сравнения уровня выживаемости между группами, продемонстрировал, что все группы лечения имели значительно более длительный период выживания, чем группа, которой вводили транспортное средство, и все группы комбинированного лечения имели значительно более длительный период выживания, чем каждая группа монотерапии. Ни одна из мышей в группе комбинированного лечения не была удалена из исследования на протяжении 125 дней испытаний.
Таблица 24 демонстрирует среднюю величину максимального изменения массы тела в группах со дня 0 до дня 22 исследования. Максимальная потеря массы тела в группе транспортного средства составила 1,75% на день 22. Все остальные группы лечения набрали массу за время исследования, включая группы монотерапии и комбинированной терапии. Лечение Соединением III-1 в дозе 3 мг/кг по схеме ОРД или ритуксимабом в дозе 10 мг/кг по схеме ОРН переносилось хорошо.
Таблица 24 | ||||||
Изменения массы тела (МТ) | ||||||
Тип исследования | Доза (мг/кг) | № | Путь и схема введения | Средняя МТ день 0 | Средняя МТ день 22 | Максимальное изменение МТ (%) день 22 |
Транспортное средство | - | 10 | ПО ОРД×3 нед | 19,46 | 19,12 | -1,75 |
Соединение III-1 | 3 мг/кг | 10 | ПО ОРД×3 нед | 19,20 | 19,81 | +3,1 |
Соединение III-1/ | 3 мг/кг | 10 | ПО ОРД×3 нед/ВВ ОРН×3 дозы | 18,02 | 18,21 | +1,05 |
Ритуксимаб | 10 мг/кг | |||||
Ритуксимаб | 10 мг/кг | 10 | ВВ ОРН×3 дозы | 19,11 | 19,72 | +3,19 |
Ритуксимаб | 5 мг/кг | 10 | ВВ ОРН×3 дозы | 18,55 | 19,55 | +5,39 |
Ритуксимаб | 1 мг/кг | 10 | ВВ ОРН×3 дозы | 19,43 | 20,25 | +4,22 |
Ритуксимаб | 0,5 мг/кг | 10 | ВВ ОРН×3 дозы | 19,30 | 20,27 | +5,02 |
Выводы
Эксперименты визуализации in vivo у мышей с ТКИД, переносящих диссеминированную Lyl9-Luc лимфому, были выполнены в двух вариантах с целью подтверждения эффекта Соединения III-1 и ритуксимаба как лекарственных средств для монотерапии и для комбинированного лечения. Опухолевая масса и ТРО были определены с использованием количественных изображений Xenogen у мышей, получающих различные дозы Соединения III-1 с ритуксимабом в дозе 10 мг/кг и без ритуксимаба. Рост опухоли был значительно ингибирован во всех группах лечения (Р<0,001). Опухолевая масса, представленная как значения AUC потока фотонов, на протяжении всего периода лечения была значительно ниже во всех группах лечения по сравнению с контролем. Комбинированное лечение Соединением III-1 в дозе 3 мг/кг и ритуксимабом в дозе 10 мг/кг, как обнаруживается, обеспечивает синергический эффект, который значительно снизил опухолевую массу по сравнению с лечением любым из лекарственных средств в качестве монотерапии, тем самым подтверждая синергический эффект, наблюдаемый в модели подкожной Lyl9 лимфомы, рассмотренной выше (см. пример 1). Выживаемость животных была значительно выше в каждый из групп лечения по сравнению с группой, которой вводили транспортное средство, и значительно выше в группах комбинированного лечения по сравнению с соответствующими группами монотерапии. После лечения не было никаких существенных изменений в темпах роста опухоли в любой из групп до 52 дней в первой репликации и 125 дней во второй репликации. Таким образом, результаты двух экспериментов согласуются друг с другом, и эти данные подтверждают, что комбинация Соединения III-1 и ритуксимаба является наиболее эффективным средством для лечения диссеминированной Lyl9-Luc лимфомы у мышей с ТКИД, приводя к снижению опухолевой массы до неопределяемого уровня.
ЭКСПЕРИМЕНТ 5: Сочетание специфического ингибитора Аврора А киназы (Соединение III-1) и ритуксимаба в модели диссеминированной лимфомы клеточной линии WSU-ДКВКЛ 2-luc, выращенной у самок мышей с ТКИД.
Экспериментальный обзор
Два отдельных исследования проводят в WSU-ДКВКЛ 2-Luc модели. Соединение III-1 изначально вводят в низких дозах (3 мг/кг или 10 мг/кг по схеме ОРД) самостоятельно и в комбинации с ритуксимабом или в более высоких дозах (10 мг/кг или 20 мг/кг по схеме ДРС) в виде монотерапии или в комбинации с ритуксимабом. После лечения за животными наблюдают до дня 132, чтобы сравнить выживаемость между группами лечения и группой, которой вводят транспортное средство.
В первом исследовании WSU-ДКВКЛ 2, Соединение III-1 при ведении в качестве единственного лекарственного средства в дозе 3 мг/кг или в дозе 10 мг/кг ОРД существенно не подавляло рост опухоли в этой модели (ТРО=50,9%, р>0,05, ТРО=88,2%, р>0,05 соответственно). Ритуксимаб при ведении в качестве единственного лекарственного средства (10 мг/кг ОРН) или в комбинации с Соединением III-1 в дозе 3 мг/кг или 10 мг/кг значительно ингибировал рост опухоли (ТРО=83,6%, р<0,05, ТРО=91,8%, р 0,05, ТРО=99,0%, р<0,001 соответственно) у мышей с ТКИД, которым введены WSU-DLCL2-Luc ксенотрансплантаты (таблица 25). Во втором исследовании, когда Соединение III-1 вводили в качестве единственного лекарственного средства в дозе 10 мг/кг или 20 мг/кг ДРС, рост опухоли в этой модели продемонстрировал значительное торможение (ТРО=99,7%, р<0,001 для обеих групп). Ритуксимаб, введенный как единственное лекарственное средство в дозе 10 мг/кг ОРН (ТРО=88,4%, р<0,001) и в комбинации с Соединением III-1 в дозе 10 мг/кг или 20 мг/кг ДРС, привел к значительному торможению роста опухоли (ТРО=99,6% и 99,9% соответственно, р<0,001 для обоих), (таблица 25).
Таблица 25 | |||||||
Торможение роста опухоли, изменения массы тела и выживаемость | |||||||
1-я группаa исследования/лечения WSU-ДКВКЛ 2 | Доза (мг/кг)b | Путь и схема введения | Максимальное процентное изменение массы тела (%) | ТРО | Выживаемость | ||
Среднее (%)c | Р-значениеd | Средняя выживаемость (дни) | Р-значениеd | ||||
Транспортное средствоf | 0 | ПО/ОРД×21 дней | -0,3, день 21 | Нет данных | Нет данных | 37 | Нет данных |
Соединение III-1 | 3 | ПО/ОРД×21 дней | -3,1, день 21 | 50,9, день 21 | >0,05 | 46,5 | 0,040 |
Соединение III-1 | 3 | ПО/ОРД×21 дней | -2,4, день 21 |
91,8, день 21 |
<0,05 | 73 | 0,003 |
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | |||||
Соединение III-1 | 10 | ПО/ОРД×21 дней | -4,5, день 21 | 88,2 день 21 | >0,05 | 44 | 0,017 |
Соединение III-1 | 10 | ПО/ОРД×21 дней | -2,8, день 21 |
99,0, день 21 |
<0,001 | 52,5 | 0,001 |
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | |||||
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | +1,7, день 21 | 83,6, день 21 | <0,05 | 61 | 0,001 |
2-я группа исследования транспортное средство WSU-ДКВКЛ2 | 0 | ПО/ДРС×21 дней | +2,5, day 22 | Нет данных | Нет данных | 45 | Нет данных |
Соединение III-1 | 10 | ПО/ДРС×21 дней | -3,9, день 19 | 99,7, день 22 | <0,001 | 70 | <0,001 |
Соединение III-1g | 20 | ПО/ОРД×21 дней | -8,9, день 9 | 99,7, день 22 | <0,001 | 111,5 | <0,001 |
Соединение III-1 | 10 | ПО/ДРС×21 дней | -1,7, день 19 | 99,6, день 22 | <0,001 | 121 | <0,001 |
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | |||||
Соединение III-1g | 20 | ПО/ДРС×21 дней | -12,2, день 9 |
99,9, день 22 | <0,001 | >128 | <0,001 |
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | |||||
Ритуксимаб | 10 | ВВ/ОРН×3 дозы | +6,3, день 22 | 88,4, день 22 | <0,001 | 59 | >0,05 |
а. В каждой группе лечения находятся 10 мышей.
б. Для каждой дозы мыши получают 100 мкл Соединения III-1 и/или дозированного раствора ритуксимаба, приготовленных в концентрациях 0,75, 2,5, 5,0 и 7,5 мг/мл (3, 10, 20, 30 мг/кг Соединения III-1) или 2,0 мг/мл (10 мг/кг ритуксимаба). Эти дозированные растворы готовят обычным образом, основываясь на исторически известной массе мыши, которая составляет 25 или 20 граммов соответственно. Все дозы являются приблизительными.
в. Средние объемы опухоли, и значения ТРО рассчитывают на 21 день (1-е исследование) и на 22 день(2-е исследование)
г. ТРО=ТРО расчет В - торможение роста опухоли (ТРО=[(Δ средний объем в контрольной группе - Д средний объем в группе лечения)×100/Δ средний объем в контрольной группе], р-значения рассчитывают с помощью ANOVA, р<0,05 считается статистически значимым.
д. Логарифмический ранговый анализ используют для сравнения уровня выживаемости в каждой группе лечения с группой, которой вводят транспортное средство, значение р<0,05 считается статистически значимыми.
е. Транспортное средство, используемое в ГЛ-1 и в группах лечения, представляет собой 10% HP-β-CD плюс 1% NaHCO3. Транспортное средство, используемое в группе лечения ритуксимабом, представляет собой 0,9% хлорида натрия.
Ж. Животные, которым вводили Соединение III-1 в дозе 20 мг/кг ДРС, и животные в группе лечения комбинацией Соединения III-1 в дозе 20 мг/кг и ритуксимаба в дозе 10 мг/кг ОРН получали 5 дней перерыва в лечении со дня 9 по день 13.
После окончания лечения за выживанием животных наблюдали до дня 125 (первое исследование) или до дня 130 (второе исследование). Средняя выживаемость в днях для каждой группы представлена в таблице 25, и среднюю выживаемость группы лечения сравнили с группой, которой вводили транспортное средство. В первом исследовании все животные, получавшие транспортное средство, были подвергнуты эвтаназии в гуманной конечной точке (паралич) до дня 44, и все группы лечения продемонстрировали значительно больший период выживания по отношению к группе, получавшей транспортное средство (р<0,04-0,001, таблица 25). К концу исследования (день 125), 1 из 10 мышей оставалась в группе монотерапии ритуксимабом и в группе комбинированного лечения с Соединением III-1 в дозе 10 мг/кг. Во 2-м исследовании все животные, получавшие транспортное средство, были подвергнуты эвтаназии в гуманной конечной точке до дня 68. За исключением группы монотерапии ритуксимабом (р>0,05), все группы лечения продемонстрировали значительно больший период выживания относительно группы, получавшей транспортное средство (р<0,001, таблица 25). Число мышей, оставшихся в живых в конце исследования (день 130), было 1 из 10 в группе монотерапии Соединением III-1 в дозе 10 мг/кг и в группе монотерапии ритуксимабом, 5 из 10 в группе монотерапии Соединением III-1 в дозе 20 мг/кг и в группе комбинированного лечения с Соединением III-1 в дозе 10 мг/кг и 8 из 10 мышей в группе комбинированного лечения с Соединением III-1 в дозе 20 мг/кг.
Объемы опухоли были меньше в каждой из групп лечения в первом исследовании по сравнению с группой, получавшей транспортное средство (таблица 26а). Обе группы комбинированного лечения были аддитивными относительно групп монотерапии такими же лекарственными средствами при сравнении значений AUC (таблица 26b).
Таблица 26а | |
Площадь под кривой анализа эффективности и синергии (дни от 0 до 21) для первого исследования. Среднее процентное изменение в площади под log10 фотонного потока против суточных кривых (AUC) по отношению к средней AUC группы, получающей транспортное средство. | |
Лечение | % снижения AUC относительно средней величины AUC для транспортного средства |
Транспортное средство | - |
Соединение III-1 (3 мг/кг, ПО, ОРД) | 21,1 |
Соединение III-1 (10 мг/кг, ПО, ОРД) | 42,0 |
Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 44,4 |
Соединение III-1 (3 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 48,6 |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 75,0 |
Таблица 26b | ||||
Площадь под кривой анализа эффективности и синергии (дни от 0 до 21) для первого исследования. Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель =0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, является ли показатель синергизма значительно отличным от 0. | ||||
Комбинация | Показатель синергизма | 95% доверительный интервал | Р-значение | Оценка эффективности |
Соединение III-1 (3 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб | 16,9 | (-10,8,44,6) | 0,22 | аддитивная |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб | 11,3 | (-12,5,35,1) | 0,33 | аддитивная |
Объемы опухоли были меньше в каждый из групп лечения во втором исследовании по сравнению с группой, получавшей транспортное средство (таблица 27а). Обе группы комбинированного лечения были субаддитивными относительно групп монотерапии такими же лекарственными средствами при сравнении значений AUC (таблица 27b).
Таблица 27а | |
Площадь под кривой анализа эффективности и синергии (дни от 0 до 21) для второго исследования. Среднее процентное изменение в площади под log10 фотонного потока против суточных кривых (AUC) по отношению к средней AUC группы, получающей транспортное средство. | |
Лечение | % снижения AUC относительно средней величины AUC для транспортного средства |
Транспортное средство | - |
Соединение III-1 (10 мг/кг, ПО, ДРС) | 94,0 |
Соединение III-1 (20 мг/кг, ПО, ДРС) | 96,6 |
Ритуксимаб (10 мг/кг, ВВ, ОРН) | 41,3 |
Соединение III-1 (10 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 98,5 |
Соединение III-1 (20 мг/кг)+Ритуксимаб (10 мг/кг) | 100,2 |
Таблица 27b | ||||
Площадь под кривой анализа эффективности и синергии (дни от 0 до 21) для второго исследования. Синергическая: показатель <0, аддитивная: показатель =0, субаддитивная: показатель >0. Оценка основана на том, является ли показатель синергизма значительно отличающимся от 0 | ||||
Комбинация | Показатель синергизма | 95% доверительный интервал | Р-значение | Оценка эффективности |
Соединение III-1 (10 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб | 36,8 | (12,4,61,2) | 0,005 | Субаддитивная |
Соединение III-1 (20 мг/кг ОРД)+Ритуксимаб | 37,7 | (15,5,59,9) | 0,003 | Субаддитивная |
В конце лечения на 21-й день в первом исследовании потеря массы тела составила менее 5% для всех групп (таблица 25). Во втором исследовании, тем не менее, лечение Соединением III-1 в дозе 20 мг/кг по схеме, ДРС и лечение комбинацией Соединения III-1 в дозе 20 мг/кг ДРС и ритуксимаба в дозе 10 мг/кг ОРН приводили к среднему показателю максимальной потери массы тела, равному 8,9% (день 9) и 12,2% (день 9) соответственно. Этот эффект был управляемый путем предоставления всем животным в этих группах 5-дневного перерыва в лечении (дни с 9 по 13); после чего животные восстановили массу тела. Ни одна другая группа лечения не продемонстрировала максимальную потерю массы тела больше чем 3,9% (таблица 25).
Хотя вышеупомянутое изобретение было описано более подробно в целях ясности и понимания, эти конкретные варианты должны рассматриваться как иллюстративные, а не как ограничительные. Специалист в данной области из прочтения раскрытия этого изобретения оценит по достоинству, что различные изменения в форме и деталях могут быть сделаны без отклонения от истинного объема изобретения, которое должно быть определено скорее приложенной формулой изобретения, а не конкретными воплощениями.
Патент и научная литература, упомянутые в установленных в данном документе сведениях, доступны для специалистов в данной области техники. Если иное не определено, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое обычно подразумевается любым из специалистов в данной области техники, к которой принадлежит это изобретение. Выданные патенты, приложения и ссылки, которые приводятся здесь, являются включенными в данный документ в качестве ссылки в том же объеме, как если бы каждый документ был специально и индивидуально упомянут для включения в виде ссылки. В случае несоответствия настоящее раскрытие, включая определения, будет контролироваться.
Claims (8)
1. Способ лечения пациента, страдающего от гематологических злокачественных заболеваний, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-СD20 антителом, где ингибитор Аврора киназы представляет собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и где анти-СD20 антитело представляет собой ритуксимаб.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфому, лейкемию или множественную миелому.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что неходжкинская лимфома представляет собой лимфому из клеток зоны мантии, диффузную крупноклеточную из В-клеток неходжкинскую лимфому, лимфому Беркитта или фолликулярную неходжкинскую лимфому.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что пациент предварительно пролечен с анти-СD20 антителом.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную из В-клеток неходжкинскую лимфому.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что неходжкинская лимфома представляет собой лимфому Беркитта
8. Способ по любому из пп.1-4, 6 или 7, отличающийся тем, что ингибитор Аврора киназы представляет собой натрия 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20350908P | 2008-12-22 | 2008-12-22 | |
US61/203,509 | 2008-12-22 | ||
PCT/US2009/006560 WO2010074724A1 (en) | 2008-12-22 | 2009-12-15 | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011130566A RU2011130566A (ru) | 2013-01-27 |
RU2535032C2 true RU2535032C2 (ru) | 2014-12-10 |
Family
ID=41664630
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011130566/15A RU2535032C2 (ru) | 2008-12-22 | 2009-12-15 | Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20100183601A1 (ru) |
EP (1) | EP2376082B1 (ru) |
JP (1) | JP5738196B2 (ru) |
KR (1) | KR101741168B1 (ru) |
CN (1) | CN102264368B (ru) |
AU (1) | AU2009330727B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0923579A2 (ru) |
CA (1) | CA2747326C (ru) |
ES (1) | ES2468391T3 (ru) |
HK (1) | HK1160766A1 (ru) |
MX (1) | MX2011006725A (ru) |
RU (1) | RU2535032C2 (ru) |
WO (1) | WO2010074724A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0923579A2 (pt) | 2008-12-22 | 2020-01-14 | Millennium Pharm Inc | combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20 |
JO3434B1 (ar) | 2009-07-31 | 2019-10-20 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري |
CN104031049A (zh) | 2010-02-19 | 2014-09-10 | 米伦纽姆医药公司 | 极光激酶抑制剂的结晶形式 |
CN105209042B (zh) * | 2013-03-22 | 2019-03-08 | 米伦纽姆医药公司 | 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合 |
WO2015085289A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies |
EP3551034A1 (en) | 2016-12-07 | 2019-10-16 | Progenity, Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
US20210138213A1 (en) | 2017-03-30 | 2021-05-13 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
US20230009902A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-01-12 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm |
WO2020106757A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
EP3870261B1 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-31 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2305561C2 (ru) * | 1999-11-08 | 2007-09-10 | Байоджен Айдек Инк. | Лечение в-клеточных злокачественных опухолей с использованием антител против cd40l в комбинации с антителами против cd20 и/или химиотерапией и лучевой терапией |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4099012A (en) | 1975-08-28 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Corporation | 2-pyrazolyl-benzophenones |
NZ192803A (en) | 1979-02-07 | 1984-08-24 | Hoffmann La Roche | Pyrimido-2-benzazepines and pharmaceutical compositions |
US4481142A (en) | 1979-02-07 | 1984-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido-2-benzazepines |
US4469633A (en) | 1980-05-16 | 1984-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP0273697A3 (en) | 1986-12-30 | 1989-11-29 | Merck & Co. Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5166151A (en) | 1988-03-25 | 1992-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof |
US5210082A (en) | 1991-05-16 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5747487A (en) * | 1993-07-29 | 1998-05-05 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP0888350A1 (en) | 1996-03-08 | 1999-01-07 | Zeneca Limited | Azolobenzazepine derivatives as neurologically active agents |
EP0946523A1 (en) | 1996-12-23 | 1999-10-06 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9713087D0 (en) | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
BR9814055B1 (pt) | 1997-09-29 | 2009-05-05 | composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, processos para preparar e para produzir um composto. | |
US6277844B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-08-21 | Sydney Spector | Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis |
US6417207B1 (en) | 1999-05-12 | 2002-07-09 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
EP1207906A4 (en) | 1999-08-11 | 2005-07-06 | Biogen Idec Inc | TREATMENT OF NON-HODGKIN LYMPHOMA PATIENTS WITH BONE MARROW WITH INVOLVEMENT OF ANTI-CD20 ANTIBODIES |
WO2001052353A2 (en) * | 2000-01-12 | 2001-07-19 | Emag Technologies L.L.C. | Low cost compact omni-directional printed antenna |
BR0110364A (pt) * | 2000-04-25 | 2003-12-30 | Idec Pharma Corp | Administração intratecal de rituximab para tratamento de linfomas do sistema nervoso central |
PL210066B1 (pl) | 2000-12-21 | 2011-11-30 | Vertex Pharma | Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania |
US6686352B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives |
KR100909122B1 (ko) | 2001-08-09 | 2009-07-23 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 신규한 벤조-융합된 헤테로환 |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
GB0226583D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Compounds |
ATE370958T1 (de) | 2002-12-24 | 2007-09-15 | Astrazeneca Ab | Phosphonooxy-chinazolin derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
MXPA05008688A (es) | 2003-02-17 | 2005-10-05 | Pharmacia Italia Spa | Derivados tetraciclicos de pirazol como inhibidores de la cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
GB0315657D0 (en) | 2003-07-03 | 2003-08-13 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
US7141568B2 (en) | 2003-07-09 | 2006-11-28 | Pfizer Italia S.R.L. | Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US20050025605A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Vrana John J. | Locator stud and method of assembly |
EP1663242B1 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
ES2299080T3 (es) | 2004-05-14 | 2008-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y metodos para inhibir la progresion mitotica mediante la inhibicion de quinasas aurora. |
EP1763514A2 (en) | 2004-05-18 | 2007-03-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses |
JP2008505167A (ja) | 2004-07-05 | 2008-02-21 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬組成物 |
ATE485300T1 (de) | 2004-07-16 | 2010-11-15 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Als aurora-kinase-inhibitoren nutzbare thienopyrimidine |
GB2420559B (en) | 2004-11-15 | 2008-08-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses |
ATE421996T1 (de) | 2004-11-15 | 2009-02-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur herstellung optisch aktiver n- carbamat-geschützter beta-lactame durch optische auflösung unter verwendung einer candida antarctica lipase |
JP2008520713A (ja) | 2004-11-17 | 2008-06-19 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
WO2006070202A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives having kinase modulating activity |
EP2395000A1 (en) | 2004-12-30 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Limited | Benzimidazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases |
US20100160324A1 (en) | 2004-12-30 | 2010-06-24 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
EP1836199A1 (en) | 2004-12-30 | 2007-09-26 | Astex Therapeutics Limited | Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
US7485661B2 (en) | 2005-01-18 | 2009-02-03 | Pfizer Italia S.R.L. | Heterobicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors |
US20070104785A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-05-10 | Navale Suryakant V | Tablets of linezolid form iii and processes for their preparation |
AU2006297120B2 (en) | 2005-09-30 | 2011-05-19 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
KR20080066069A (ko) | 2005-11-03 | 2008-07-15 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 키나제 억제제로서 유용한 아미노피리미딘 |
CA2634787C (en) * | 2005-12-23 | 2014-10-21 | Smithkline Beecham Corporation | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
CN100346830C (zh) * | 2005-12-28 | 2007-11-07 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 一种治疗b细胞淋巴瘤的药物组合物 |
EP2295432A1 (en) * | 2006-02-10 | 2011-03-16 | TransTech Pharma Inc. | Process for the preparation of aminobenzimidazole derivatives |
TW200808311A (en) | 2006-03-30 | 2008-02-16 | Nerviano Medical Sciences Srl | Use of a kinase inhibitor for the treatment of particular resistant tumors |
WO2007132221A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Cyclacel Limited | Combined anticancer pyrimidine-thiazole aurora kinase inhibitors |
WO2007132220A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Cyclacel Limited | Combination of a 2-substituted-4-heter0aryl-pyrimidine amine with a cytotoxic drug and use thereof in the treatment of a proliferative disorder |
GB0609530D0 (en) | 2006-05-12 | 2006-06-21 | Cyclacel Ltd | Combination |
US20080004286A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Schering Corporation | Method of Using Substituted Piperidines that Increase P53 Activity |
EP2054413A2 (en) | 2006-08-09 | 2009-05-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression |
CL2007003244A1 (es) * | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
US20090023743A1 (en) * | 2007-05-09 | 2009-01-22 | Abbott Laboratories | Inhibitors of protein kinases |
US20090203671A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Method of treating cancer |
US20110033461A1 (en) * | 2008-03-12 | 2011-02-10 | Vladimir Ratushny | Combination Therapy for the Treatment of Cancer |
BRPI0923579A2 (pt) | 2008-12-22 | 2020-01-14 | Millennium Pharm Inc | combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20 |
JO3635B1 (ar) * | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
JO3434B1 (ar) * | 2009-07-31 | 2019-10-20 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري |
EP2496604B1 (en) * | 2009-11-06 | 2017-08-23 | IDEXX Laboratories, Inc. | Canine anti-cd20 antibodies |
CN104031049A (zh) * | 2010-02-19 | 2014-09-10 | 米伦纽姆医药公司 | 极光激酶抑制剂的结晶形式 |
-
2009
- 2009-12-15 BR BRPI0923579A patent/BRPI0923579A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-12-15 CA CA2747326A patent/CA2747326C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 RU RU2011130566/15A patent/RU2535032C2/ru active
- 2009-12-15 AU AU2009330727A patent/AU2009330727B2/en not_active Ceased
- 2009-12-15 MX MX2011006725A patent/MX2011006725A/es active IP Right Grant
- 2009-12-15 CN CN200980152195.9A patent/CN102264368B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 KR KR1020117016859A patent/KR101741168B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-15 EP EP09795585.0A patent/EP2376082B1/en active Active
- 2009-12-15 JP JP2011542127A patent/JP5738196B2/ja active Active
- 2009-12-15 ES ES09795585.0T patent/ES2468391T3/es active Active
- 2009-12-15 WO PCT/US2009/006560 patent/WO2010074724A1/en active Application Filing
- 2009-12-15 US US12/638,018 patent/US20100183601A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-02-07 HK HK12101147.6A patent/HK1160766A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-02-25 US US15/052,966 patent/US20160271249A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-22 US US15/387,740 patent/US10391100B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2305561C2 (ru) * | 1999-11-08 | 2007-09-10 | Байоджен Айдек Инк. | Лечение в-клеточных злокачественных опухолей с использованием антител против cd40l в комбинации с антителами против cd20 и/или химиотерапией и лучевой терапией |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20110114586A (ko) | 2011-10-19 |
JP2012513390A (ja) | 2012-06-14 |
EP2376082A1 (en) | 2011-10-19 |
CN102264368B (zh) | 2014-09-10 |
WO2010074724A1 (en) | 2010-07-01 |
BRPI0923579A2 (pt) | 2020-01-14 |
HK1160766A1 (en) | 2012-08-17 |
US20160271249A1 (en) | 2016-09-22 |
AU2009330727B2 (en) | 2016-07-28 |
AU2009330727A1 (en) | 2011-07-07 |
EP2376082B1 (en) | 2014-03-05 |
CA2747326C (en) | 2017-05-16 |
ES2468391T3 (es) | 2014-06-16 |
CA2747326A1 (en) | 2010-07-01 |
US20100183601A1 (en) | 2010-07-22 |
RU2011130566A (ru) | 2013-01-27 |
KR101741168B1 (ko) | 2017-05-29 |
US10391100B2 (en) | 2019-08-27 |
US20170296551A1 (en) | 2017-10-19 |
MX2011006725A (es) | 2011-09-15 |
JP5738196B2 (ja) | 2015-06-17 |
CN102264368A (zh) | 2011-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2535032C2 (ru) | Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител | |
AU2022202686B2 (en) | Methods of treating and preventing graft versus host disease | |
US9629850B2 (en) | Combination of MEK inhibitors and selective inhibitors of Aurora A kinase | |
TW202014208A (zh) | 作為mTOR抑制劑之C40-、C28-及C-32連接之雷帕黴素類似物 | |
US20180117060A1 (en) | Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase | |
AU2022203810A1 (en) | Methods of treating and preventing alloantibody driven chronic graft versus host disease | |
WO2023081212A1 (en) | Methods of using alk2 inhibitors | |
EP4277706A1 (en) | Inducers of senescence, in combination with a selective death receptor 5 (dr5) agonist, for use in a method of treating cancer |