KR100909122B1 - 신규한 벤조-융합된 헤테로환 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 벤조-융합된 헤테로환 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 공정, 상기 화합물을 한가지이상 함유하는 제약학적 조성물 및 엔도텔린 수용체 길항물질로서 이들의 용도에 관한다.

Description

신규한 벤조-융합된 헤테로환{NOVEL BENZO-FUSED HETEROCYCLES}
본 발명은 화학식 I의 신규한 벤조-융합된 헤테로환 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의 제조 공정, 상기 화합물을 한가지이상 함유하는 제약학적 조성물 및 엔도텔린 수용체 길항물질로서 이들의 용도에 관한다.
엔도텔린(ET-1, ET-2, ET-3)은 거의 모든 조직에서 만들어지고 활성을 보이는 21개-아미노산 펩티드이다(Yanagisawa M et al.: Nature(1988) 332:411). 엔도텔린은 강력한 혈관수축물질 및 심장, 신장, 내분비와 면역 기능의 중요한 조절물질이다(McMillen MA et al.: J Am Coll Surg(1995) 180:621). 이들은 기관지수축에 관여하고 신경전달물질 방출, 면역 세포의 활성화, 섬유증, 세포 증식, 세포 분화를 조절한다(Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev(1994) 46:328).
포유동물에서 2개의 엔도텔린 수용체(ETA, ETB)가 클론 및 특성화되었다(Arai H et al.: Nature(1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature(1990) 348:732). ETA수용체는 ET-3보다 ET-1과 ET-2에 대하여 좀더 높은 친화성으로 특징지어진다. 이는 혈관 평활근 세포에 다수 존재하고 혈관수축 및 증 식 반응을 조절한다(Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108). 대조적으로, ETB 수용체는 3종류의 엔도텔린 이소펩티드에 등가의 친화성을 보유하고 선형의 엔도텔린인 테트라-알라-엔도텔린 및 사라포톡신 S6C에 결합한다(Ogawa Y et al.: BBRC(1991) 178:248). 이 수용체는 혈관 내피세포와 평활근 세포에 위치하고, 또한 폐와 뇌에 특히 풍부하게 존재한다. 내피세포로부터 유래된 ETB 수용체는 산화질소 및/또는 프로스타사이클린의 방출을 통하여 ET-1과 ET-3에 대한 일시적인 혈관확장 반응을 조절하고, 반면 평활근 세포로부터 유래된 ETB 수용체는 혈관수축 작용을 한다(Summer MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). ETA와 ETB 수용체는 구조가 고도로 유사하고 G-단백질 결합된 수용체의 대과에 속한다.
ET-1은 고혈압, 폐 고혈압증, 패혈증, 죽상경화증, 급성 심근 경색, 울혈성 심부전증, 신부전, 편두통, 천식과 같은 몇몇 질환에서 증가된 혈장과 조직 수준의 측면에서 병리생리학적 역할이 제시되었다. 이에 따라, 엔도텔린 수용체 길항물질은 잠재적인 치료요법적 약물로써 광범위하게 연구되고 있다. 엔도텔린 수용체 길항물질은 뇌혈관 연축이후 지주막하 출혈, 심부전, 폐동맥과 전신 고혈압, 신경원성 염증, 신부전, 심근 경색과 같은 다양한 질환에서 전임상적 및/또는 임상적 효능을 보였다.
현재, 엔도텔린 수용체 길항물질은 판매되지 않고 있고, 단지 몇몇 길항물질이 임상 실험 단계에 있다. 하지만, 이들 분자는 많은 단점, 예를 들면 합성의 어려움, 낮은 용해도, 고분자량, 불량한 약동학 또는 안정성 문제(예, 간 효소 증가) 를 보유한다.
엔도텔린 수용체에 대한 화학식 I 화합물의 저해 활성은 후술한 실험 과정으로 입증할 수 있다:
화학식 I 화합물의 효능을 평가하기 위하여 다음의 검사를 실시하였다:
1) 사람 ET 수용체를 보유하는 CHO 세포로부터 유래된 막에 대한 엔도텔린 결합의 저해:
1) 사람 ET 수용체를 보유하는 CHO 세포로부터 유래된 막에 대한 엔도텔린 결합의 저해:
경합성 결합 분석을 위하여, 사람 재조합 ETA 또는 ETB 수용체를 발현하는 CHO 세포막을 사용한다. 재조합 CHO 세포로부터 마이크로솜 막을 준비하고, 결합 분석은 선행 문헌(Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334:210)에서 밝힌 바와 같이 실시한다.
상기 분석은 폴리프로필렌 마이크로역가 평판에서 25 mM MnCl2, 1mM EDTA, 0.5% (w/v) BSA를 함유하는 200 ㎕ 50 mM Tris/HCl 완충액, pH 7.4에서 실시한다. 0.5 ㎍ 단백질을 함유하는 막은 8 pM [125]ET-1(4000 cpm) 및 점진적으로 농도가 증가하는 표지되지 않은 길항물질과 함께 20℃에서 2시간동안 배양한다. 최대와 최소 결합은 100 nM ET-1을 함유하지 않는 시료 및 이를 함유하는 시료에서 각각 평가한다. 2시간후, 막은 GF/C 필터를 보유하는 필터플레이트(Unifilterplate, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)에서 여과한다. 각 웰에 50 ㎕ 신틸 레이션 칵테일(MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)을 첨가하고, 필터 플레이트는 마이크로플레이트 계산기(TopCount, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)에서 계수한다.
모든 검사 화합물은 용해시키고 희석하며 DMSO에 첨가한다. 분석은 결합을 현저하게 방해하지 않는 것으로 확인된 2.5% DMSO의 존재하에 실시한다. IC50은 ET-1의 특이적인 결합을 50% 저해하는 길항물질 농도로 계산한다. 기준 화합물에서, 다음의 IC50 값이 확인되었다: ETA 세포에서 ET-1에 대하여 0.075 nM(n=8), ET-3 세포에 대하여 118 nM(n=8); ETB 세포에서 ET-1에 대하여 0.067 nM(n=8), ET-3 세포에 대하여 0.092 nM(n=3).
화학식 I 화합물에서 얻은 IC50 값은 표 1에 제시한다.
표 1:
화합물 IC50ETA[nM] IC50ETB[nM]
실시예 14 실시예 26 실시예 27 실시예 36 실시예 37 실시예 38 실시예 39 실시예 43 실시예 45 실시예 55 실시예 65 실시예 94 실시예 98 실시예 102 실시예 104 실시예 116 실시예 154 실시예 157 실시예 174 실시예 198 실시예 200 실시예 205 실시예 210 13 29 8 17 12 7 11 4 2 1 3 1 3 1 61 6 36 15 18 6 3 5 7 126 701 52 240 507 26 23 83 29 4 23 42 10 3 749 353 947 368 180 62 29 39 12

2) 분리된 쥐 대동맥 판륜(aortic ring)(ET A 수용체)과 쥐 기관 연골윤(tracheal ring)(ET B 수용체)에서 엔도텔린-유도된 수축의 저해
엔도텔린 길항물질의 기능적 저해 효능은 쥐 대동맥 판륜(ETA 수용체)에서 엔도텔린-1에 의해 유도된 수축 및 쥐 기관 연골윤(ETB 수용체)에서 사라포톡신 S6c에 의해 유도된 수축에 대한 이들의 저해로 평가한다. 성체 윌스터 쥐는 마취시키고 채혈한다. 흉부 대동맥 또는 기관지는 절제하고 절개하며 3-5 mm 고리로 절단한다. 내피/외피는 내막 표면을 부드럽게 문질러 제거한다. 각 고리는 37℃로 유 지되고 95% O2와 5% CO2로 포기된 Krebs-Henseleit 용액(mM 단위; Nacl 115, KCl 4.7, MgSO4 1.2, KH2PO4 1.5, NaHCO3 25, CaCl2 2.5, 글루코오스 10)으로 채워진 10 ㎖ 분리된 장기(organ) 용액기에 부유시킨다. 고리는 힘 변환기(force transducer)에 연결하고, 등장성 압력(isometric tension)을 기록한다(EMKA Technologies SA, Paris, France). 고리는 3g(대동맥) 또는 2g(기관지)의 안정장력(resting tension)으로 잡아당긴다. 검사 화합물 또는 이의 담체와 함께 10분간 배양한 이후, 누적 용량의 ET-1(대동맥) 또는 사라포톡신 S6c(기관지)를 첨가한다. 검사 화합물의 기능적 저해 효능은 농도 비율, 다시 말하면 상이한 농도의 검사 화합물에 의해 유도된 EC50의 우향화(shift of the right)를 계산하여 평가한다. EC50은 반-극대 수축을 달성하는데 필요한 엔도텔린의 농도이다. PA2는 EC50 값에서 2배 이동을 유도하는 길항물질 농도의 네거티브 로그이다.
화학식 I 화합물로 수득되는 PA2 값은 표 2에 제시한다.
표 2:
화합물 pA2(대동맥 판륜) pA2(기관)
실시예 35 실시예 36 실시예 37 실시예 38 실시예 93 실시예 94 실시예 102 실시예 153 실시예 190 실시예 198 8.19 6.87 7.35 7.39 8.38 8.18 8.55 6.98 7.95 9.04 6.28 6.74 6.18 7.56 6.11 7.07

엔도텔린 결합을 저해하는 능력으로 인해, 전술한 화합물은 엔도텔린에 기인하는 혈관 수축의 증가, 증식 또는 염증과 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이런 질환의 예는 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압증이다. 이들은 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 폐 섬유증, 결합 조직 질환, 위와 십이지장 궤양, 손가락 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 신장통, 녹내장, 당뇨 합병증의 치료와 예방, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증 및 엔도텔린과 관련된 것으로 알려진 다른 질환의 치료와 예방에도 사용할 수 있다.
이런 화합물은 경구, 직장, 장관외(예, 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내, 경피 또는 설하) 투여하거나, 또는 안과제형이나 에어로졸로 투여할 수 있다. 적용의 예는 캡슐, 정제, 경구 투여된 현탁액이나 용액, 좌약, 주사약, 점안액(eve-drop), 연고 또는 에어로졸/연무기(neublizer)이다.
적절한 적용은 정맥내, 근육내 또는 경구 투여 및 점안액이다. 용량은 특정 활성 성분, 환자의 연령과 요구사항 및 적용 방법에 의존한다. 일반적으로, 일일 체중 ㎏당 0.1 - 50 ㎎ 용량이 처방된다. 화합물을 함유하는 제형은 불활성 또는 약동학적 활성 부형제를 포함할 수 있다. 가령, 정제 또는 과립은 다수의 결합제, 충진 부형제, 운반체 물질 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 벤조-융합된 헤테로환, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염에 관한다.
Figure 112004004900922-pct00001
여기서,
X는 -CH2-CH2-CH2-; -NR9-C(=O)-CH2-; -NR10 -CH2-CH2-; -C(=O)-CH2-CH2-; -CH2-C(=O)-CH2-; -O-CH2-CH2-; -S-CH2-CH2-; -SO2 -CH2-CH2-; -NR9-C(=O)-CH2-CH2-; -NR10 -CH2-CH2-CH2-; -O-CH2-CH2-CH2-;
Figure 112004004900922-pct00002
이고;
Y는 O; S; NH; N-CH3 또는 CH2이고;
R1, R2, R3, R4는 수소이거나 또는 R1, R2 , R3, R4중 1-2개는 독립적으로 할로겐; 하이드록시; 저급 알킬; 저급알킬옥시; 저급알킬옥시카르보닐; 하이드록시 카르보닐; 아미노; 저급 알킬아미노; 디-(저급 알킬)-아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 트리플루오르메틸이고, 그 외에는 수소이고;
R5는 수소; 저급 알킬; 페닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 알킬티오로 치환되는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐; 트리플루오르메틸로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐; 피리딜; 벤질, 또는 페닐 고리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 벤질이고;
R6은 페닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 알킬티오, 알킬렌-디옥시, 에텔린옥시로 치환되는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐; 트리플루오르메틸로 치환되는 모노-, 디-치환된 페닐; 피리딜; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 피리딜; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 피리미디닐; 트리플루오르메틸로 치환되는 모노-치환된 피리미디닐이고;
R7은 수소; 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 알킬카르보닐; 벤질; 페닐 고리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오, 알킬렌-디옥시, 에틸렌옥시로 치환되는 선택적으로 치환된 벤질이고;
R8은 수소; 저급 알킬; 저급알킬카르보닐옥시-저급 알킬이고;
R9는 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 하이드록시카르보닐-저급 알킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 저급알킬옥시카르보닐-저급 알킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 테트라졸-5-일-저급 알킬; 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일-저급 알킬; 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일-저급 알킬; 2,5-디하이드로-5-티옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일-저급 알킬; 2-옥소-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일-저급 알킬; 아미노-저급 알킬; 저급 알킬아미노-저급 알킬; 디-(저급 알킬)-아미노-저급 알킬; 아미노카르보닐-저급 알킬; 저급 알킬아미노 카르보닐-저급 알킬; 디-(저급 알킬)-아미노카르보닐-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알킬옥시-저급 알킬; 벤질; 페닐 고 리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오, 알킬렌-디옥시, 에틸렌옥시로 치환되는 모노-또는 디-치환된 벤질이고;
R10은 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 하이드록시카르보닐-저급 알킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 저급 알킬옥시카르보닐-저급 알킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 테트라졸-5-일-저급 알킬; 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일-저급 알킬; 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일-저급 알킬; 2,5-디하이드로-5-티옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일-저급 알킬; 2-옥소-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일-저급 알킬; 아미노-저급 알킬; 저급 알킬아미노-저급 알킬; 디-(저급 알킬)-아미노-저급 알킬; 아미노카르보닐-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알킬옥시-저급 알킬; 벤질; 페닐 고리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오, 알킬렌-디옥시, 에틸렌옥시로 치환되는 모노-또는 디-치환된 벤질; 벤질카르보닐; 페닐 고리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오, 알킬렌-디옥시, 에틸렌옥시로 치환되는 모노-또는 디-치환된 벤질카르보닐; 저급 알킬카르보닐; 페닐카르보닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오, 알킬렌-디옥시, 에틸렌옥시로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐카르보 닐; 저급 알킬카르보닐; 저급 알킬옥시-저급 알킬카르보닐; 하이드록시카르보닐-저급 알킬카르보닐이고;
R11은 수소; 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 알킬옥시-저급 알킬; 저급 알킬옥시카르보닐; 하이드록시카르보닐; 저급 알킬옥시카르보닐-저급 알킬; 하이드록시카르보닐-저급 알킬; 페닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐; 벤질; 페닐 고리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 알킬티오로 치환되는 모노-또는 디-치환된 벤질이고;
R12는 수소; 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 알킬옥시-저급 알킬; 페닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐이고;
R13은 수소; 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 알킬옥시-저급 알킬이고;
R14는 수소; 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 알킬옥시-저급 알킬; 페닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐; 벤질; 페닐 고리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 알킬티오로 치환되는 모노-또는 디-치환된 벤질; 저 급 알킬옥시카르보닐; 하이드록시카르보닐; 저급 알킬옥시카르보닐-저급 알킬; 하이드록시카르보닐-저급 알킬 저급; 아미노카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 디-(저급 알킬)-아미노카르보닐이고;
R15는 수소; 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 알킬옥시-저급 알킬; 저급 알킬옥시카르보닐; 하이드록시카르보닐; 저급 알킬옥시카르보닐저급 알킬; 하이드록시카르보닐-저급 알킬; 아미노카르보닐; 저급 알킬아미노카르보닐; 디-(저급 알킬)-아미노카르보닐이다.
달리 명시하지 않는 경우에 화학식 I 화합물의 정의에서 저급 알킬이나 저급 알킬옥시는 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄와 분지쇄 작용기를 의미한다. 저급 알킬과 저급 알콕시 작용기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시, tert.-부톡시이다. 저급 알킬렌디옥시-작용기는 바람직하게는 메틸렌-디옥시, 에틸렌-디옥시, 프로필렌-디옥시, 부틸렌-디옥시 작용기이다. 저급 알카노일-작용기의 예는 아세틸, n-프로파노일, i-프로파노일, n-부타노일, i-부타노일, sec-부타노일, t-부타노일이다. 저급 알케닐과 저급 알키닐은 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸-프로페닐 및 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 2-메틸-펜티닐 등과 같은 작용기를 의미한다. 저급 알케닐옥시는 알릴옥시, 비닐옥시, 프로페닐옥시 등을 의미한다. 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화된 환형 탄화 수소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸인데, 이들은 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 작용기로 치환될 수 있다.
알킬과 사이클로알킬과 관련된 치환은 본 발명을 명료하게 하기 위하여 화학식 I의 정의 및 특허청구범위 1항 내지 8항에서 생략되었지만, 화학식 I 및 특허청구범위 1항 내지 8항에 포함되는 것으로 간주한다.
제약학적으로 수용가능한 염에는 하이드로할로겐산(예, 염산 또는 브롬산); 황산, 인산, 질산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레산, 주석산, 메틸설폰산, p-톨루올설폰산 등과 같은 유기산과 무기산과의 염 또는 화학식 I 화합물이 산성인 경우에 알칼리 또는 토류 알칼리 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기 염기와의 염이 포함된다.
화학식 I 화합물은 하나 또는 복수의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 메소 형태(meso-form)로 존재할 수 있다. 본 발명에는 이들 형태가 모두 포함된다. 혼합물은 당분야에 공지된 방법, 다시 말하면 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, HPLC, 결정화 등으로 분리할 수 있다.
엔도텔린 결합을 저해하는 능력으로 인하여, 화학식 I의 전술한 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이들의 염은 엔도텔린에 기인하는 혈관 수축의 증가, 증식 또는 염증과 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이런 질환의 예는 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압증이다. 이들은 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 위와 십이지장 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 녹내장, 당뇨 합병증의 치료와 예방, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증 및 엔도텔린과 관련된 것으로 알려진 다른 질환의 치료와 예방에도 사용할 수 있다.
이들 조성물은 장관 또는 경구 형태(예, 정제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 에멀젼, 용액 또는 현탁액); 비강 형태(예, 스프레이) 또는 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들 화합물은 근육내, 장관외 또는 정맥내 형태, 예를 들면 주사 용액 형태로 투여할 수 있다.
이들 제약학적 조성물은 락토오즈, 옥수수 또는 이의 유도체, 활석, 스테아린산 또는 이들의 염과 혼합된 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유할 수도 있다.
젤라틴 캡슐에서 식물 오일, 왁스, 지방, 지질 또는 반-지질 폴리올 등을 사용할 수 있다. 용액과 시럽의 제조에서 예로써 물, 폴리올, 사카로즈, 글루코오스 등을 사용한다. 주사가능물질은 물, 폴리올, 알코올, 글리세린, 식물 오일, 레시틴, 리포좀 등을 사용하여 제조한다. 좌약은 천연 또는 수소처리된 오일, 왁스, 지방산(지방), 액체 또는 반-액체 폴리올 등으로 제조한다.
이런 조성물은 방부제, 안정도 개선 물질, 점도 개선이나 조절 물질, 용해도 개선 물질, 감미료, 염료, 미감 개선 화합물, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 항-산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
화학식 I 화합물은 하나 또는 복수의 다른 치료요법적으로 유용한 물질, 예를 들면 펜톨라민, 페녹시벤즈아민, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 카르테올롤 등과 같은 α-와 β-차단제; 하이드랄라진, 미녹시딜, 디아족시드, 플로세퀴난 등과 같은 혈관확장제; 딜티아젬, 니카르디핀, 니모디핀, 베라파밀, 니페디핀 등과 같은 칼슘-길항물질; 실라자프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등과 같은 ACE-저해물질; 피나시딜 등과 같은 칼륨 활성물질; 안지오텐신 II 길항물질; 하이드로클로로티아자이드, 클로로티아자이드, 아세톨아마이드, 부메타나이드, 푸로세마이드, 메톨라존, 클로로탈리돈 등과 같은 이뇨제; 메틸도파, 클로니딘, 구아나벤즈, 레세르핀 등과 같은 교감신경차단제; 고혈압이나 임의의 심장 질환을 치료하는데 사용되는 다른 치료약물과 병용할 수도 있다.
용량은 광범위하게 변할 수 있지만 특정 상황에 맞추어 조절해야 한다. 일반적으로, 일일 경구 형태로 대략 70 ㎏ 체중의 성인에게 제공되는 용량은 대략 3 ㎎ 내지 3 g, 바람직하게는 대략 10 ㎎ 내지 1g, 특히 바람직하게는 5 ㎎ 내지 300 ㎎이다. 이런 용량은 일일 동일중량의 1 내지 3회 분량으로 투여한다. 통상적으로, 어린이는 체중과 연령에 맞게 좀더 적은 분량을 복용한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, X가 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, R6이 피리미디닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 알킬티오로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 피리미디닐; 트리플루오르메틸로 치환되는 모노-치환된 피리미디닐이고, Y가 산소인 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다.
다른 바람직한 화합물은 R1, R2, R3, R4, R6, R 7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R14, R15, X, Y가 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, R5가 페닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 알킬티오로 치환되는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐; 트리플루오르메틸로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐인 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다.
바람직한 세 번째 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 , R13, R14, R15, Y가 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, X가 -NR9 -C(=O)-CH2-인 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다.
바람직한 네 번째 화합물은 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R14, R15, X, Y가 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, R2가 수소인 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다.
좀더 바람직한 화합물은 R3, R5, R6, R7, R8, R 9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 , X, Y가 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, R1이 수소이고, R2가 수소이고, R4 가 수소인 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다.
특히 바람직한 화합물은 R5, R6, R7, R8, R9, R 10, R11, R12, R13, R14, R15, X, Y가 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 수소 또는 할로겐이고, R4가 수소인 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다.
또 다른 바람직한 화합물은 R10, R11, R12, R13, R14 , R15가 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 수소 또는 할로겐이고, R4가 수소이고, R5가 페닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 알킬티오로 치환되는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐; 트리플루오르메틸로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐이고, R6이 피리미디닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 저급 알킬티오로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 피리미디닐; 트리플루오르메틸로 치환되는 모노-치환된 피리미디닐이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 하이드록시카르보닐-저급 알 킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 저급알킬옥시카르보닐-저급 알킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 테트라졸-5-일-저급 알킬; 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일-저급 알킬; 2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일-저급 알킬; 2,5-디하이드로-5-티옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일-저급 알킬; 2-옥소-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일-저급 알킬; 아미노-저급 알킬; 저급 알킬아미노-저급 알킬; 디-(저급 알킬)-아미노-저급 알킬; 아미노카르보닐-저급 알킬; 저급 알킬아미노 카르보닐-저급 알킬; 디-(저급 알킬)-아미노카르보닐-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알킬옥시-저급 알킬; 벤질; 페닐 고리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-(저급 알킬)-아미노, 트리플루오르메틸, 저급 알킬티오, 알킬렌-디옥시, 에틸렌옥시로 치환되는 모노-또는 디-치환된 벤질이고, X가 -NR9-C(=O)-CH2-이고, Y가 산소인 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아주렌-6-일)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아주렌-6-일)-아세트산;
(±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2- 일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메톡시-피리미딘-일옥시)-아세트산;
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
(±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라-하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-l-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산;
(±)-(S*)-((5S*)-1-카르복시메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라-하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]아세트산;
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(4-트리플루오르메틸-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5일]-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3-클로로-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3,5-비스-트리플루오르메틸-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3, 4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-{(5S*)-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-3- 일)-에틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일}-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2-클로로-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-2-옥소-1-펜에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(4-트리플루오르메톡시-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2,6-디플루오르-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-{(5S*)-1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일}-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2,4-디플루오르-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,3,6- 트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리메틸-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,3,4-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-부틸-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2,6-디클로로-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-2-옥소-1,5-디페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산;
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2- 옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(3,5-디메톡시벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-1- (2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산;
(±)-(1S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(1S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5- 테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(1S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-부틸벤질)-7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(2,6-디클로로-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-m-톨릴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-에틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-에틸-페닐)-2-옥소-1- (2,4,6-트리메틸-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-에틸-페닐)-2-옥소-1-(2,3,4-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-에틸-페닐)-2-옥소-1- (2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세 트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-카르복시메틸-5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-1-(2,3,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-5-비페닐-3-일-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-5-비페닐-3-일-2-옥소-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-((5S*)-5-비페닐-3-일-1-카르복시메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이 드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-5-비페닐-3-일-2-옥소-1-(2,3,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘- 2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-5-부틸-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(R*)-[(5S*)-7-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-부틸-벤질)-5-(3-부틸-페닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-5-(3-부틸-페닐)-2-옥소-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘2-일 옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-[(5S*)-5-(3-부틸-페닐)-1-(2,6-디클로로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산 디메틸카르바모일메틸 에스테르;
제약학적으로 수용가능한 이들의 염.
본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 아래에 밝힌 반응의 일반 순서에 따라 제조할 수 있다. 간단하고 명료하게 하기 위하여, 화학식 I 화합물을 결과하는 가능 합성 방법중 일부만 설명한다.
R7이 수소 원자가 아닌 경우, 화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 Ⅱ 화합물을 알킬화제 또는 아실화제 R7-G1(여기서, G1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 반응기)과 반응시켜 만들 수 있다. R7이 수소 원자가 아니고 R8이 수소 원자인 화학식 I의 최종 산물에서, 이런 단계는 R8이 알킬기(예, 메틸)인 중간물질로 실시하고, 이후 알킬기는 제 2 단계에서 추가 용매(예, 메탄올, THF 등)의 존부하에 산이나 염기의 존재하에 물에서 제거한다.
R7이 수소 원자가 아닌 경우, 화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 Ⅲ 화합물을 아래에서 밝힌 바와 같이 반응시켜 직접 수득한다.
Figure 112004004900922-pct00003
화학식 Ⅱ의 바람직한 화합물은 0 내지 100℃ 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 등과 같은 추가 용매의 존부하에 염기(예, LiOH, NaOH, KOH, 트리에틸아민, DBU, DBN 등) 또는 산(예, HCl, TFA)의 존재하에 화학식 Ⅲ 화합물을 물 또는 알코올 R8-OH와 반응시켜 만들 수 있다.
Figure 112004004900922-pct00004
Y가 O, S 또는 NH이고 R6이 페닐 또는 치환된 페닐인 경우, 화학식 Ⅲ 화합 물은 0 내지 80℃ 온도에서 화학식 Ⅳ 화합물을 염기(예, 트리에틸아민 등)와 활성화제, 예를 들면 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스피닉 클로라이드(BOP), 페닐 N-메틸-N-페닐포스포르아미도클로리데이트 또는 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오드의 존재하에 화학식 Ⅴ 화합물; 또는 DCM, THF 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 화학식 Ⅴ 화합물의 산성 클로라이드와 반응시켜 만들 수 있다(D. R. Shridhar, B. Ram, V. L. Narayana, Awasthi, G. J. Reddy, Synthesis, (1984), 846-847; S. G. Amin, R. D. Glazer, M. S. Manhas, Synthesis, (1979), 210-213; M. S. Manhas, S. G. Amin, R. D. Glazer, J. Heterocyclic Chem., 16, (1979), 283-288; M. Miyake, N. Tokutake, M. Kirisawa, Synthesis, 14, (1984), 353-362, S. D. Sharma, A. Saluja, S. Bhaduri, Indian J. Chem. Sect. B, 39 (2000), 156-159). Y가 NH인 경우, 화학식 Ⅴ 화합물은 예로써 특허 US 3560489(1971)에서 밝힌 바와 같이 p-메톡시-벤질옥시카르보닐로 미리 보호한다; 수득된 화학식 Ⅲ 화합물은 표준 방법(예, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994)으로 탈보호한다. Y가 N-CH3이고 R6이 페닐이나 치환된 페닐이거나 또는 Y가 CH2이고 R6이 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 치환된 피리미디닐 화합물인 경우, 화학식 Ⅲ 화합물은 화학식 Ⅳ 화합물을 J. W. Clader, D. A. Duane, M. A. Caplen, M. S. Domalski, S. Dugar, J. Med. Chem., 39, (1996), 3684-3693과 F. H. van der Steen, H. Kleijn, J. T. B. H. Jastrzebski, G. van Koten, tetrahedron Letters, 30 (1989), 765-768에서 밝힌 과정과 유사하게, 화학식 Ⅴ 화합물의 에스테르 유도체와 반응시켜 만들 수 있다.
Figure 112004004900922-pct00005
Figure 112004004900922-pct00006
화학식 Ⅳ 화합물은 기존 문헌에서 밝힌 과정에 따라 만들 수 있다(N. H. Martin, C. W. Jefford in Helv. Chim. Acta, 75, (1982), 762-774; M. G. Bock, R. M. DiPardo, B. E. Evans, K. E. Rittle, D. F. Veber, R. M. Freidinger, J. Hirshfield, J. P. Springer, J. Org. Chem., 52, (1987); H. Umemiya, H. Fukasawa, M. Ebisawa, L. Eyrolles, E. Kawachi, G. Eisenmann, H. Gronemeyer, Y. Hashimoto, K. Shudo, H. Kagechika, J. Med. Chem., 40, (1997); R. C. Effland, G. C. Helsey, J. J. Tegeler, J. Heterocyclic Chem. 19 (1982), 537-539 3232-3239; J. B. Bremner, E. J. Browne, I. W. K. Gunawardana, Aust. J. Chem. 37 (1984) 129-144; E. J. Trybulski, R. I. Fryer, E. Reeder, A. Walser, J. Blount, J. Med. Chem. 26(1983), 1596-1601; E. J. Trybulski, E. Reeder, J. F. Blount, A. Walser, R. I. Fryer, J. Org. Chem. 47 (1982), 2441-2447; E. J. Trybulski, R. I. Fryer, E. Reeder, S. Vitone, L. Todaro, J. Org. Chem. 51(1986), 2191-2202; E. J. Trybulski, L. E. Benjamin, J. V. Earley, R. I. Fryer, N. W. Gilman et al., J. Med. Chem. 27 (1983), 1589-1597; J. B. Hester, A. D. Rudzik, B. V. Kamdar, J. Med. Chem. 14 (1971), 1078-1081; A. Walser, R. I. Fryer, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983), 551-558; A. Walser, L. E. Benjamin, T. Flynn, C. Mason, R. Schwartz, R. I. Fryer, J. Org. Chem. 43 (1978), 936-944; R. I. Fryer, J. v. Earley, N. W. Gilman, W. Zally, J. Heterocyclic Chem. 13 (1976), 433-437; R. I. Fryer, Z.-Q. Gu, C.-G. Wang, J. Heterocyclic Chem. 28 (1991), 1661-1669; M. Gall, B. V. Kamdar, J. Org. Chem. 46 (1981), 1575-1585; A. Walser, R. F. Lauer, R. I. Fryer, J. Heterocyclic Chem. 15 (1978), 855-858; N. W. Gilman, P. Rosen, J. V. Earley, C. M. Cook, J. F. Blount, L. M. Todaro, J. Org. Chem. 58 (1993), 3285-3298; A. Walser, T. Flynn, C. Mason, R. I. Fryer, J. Heterocyclic Chem. 23 (1986) 1303-1314; G. Romeo, M. c. Aversa, P. Giannetto, P. Ficarra, M. G. Vigorita, Org. Magn, Reson., 15 (1981), 33-36; H. J. Breslin, M. J. Kukla, D. W. Ludovici, R. Mohrbacher, W. Ho, J. Med. Chem., 38 (1995), 771-793).
화학식 Ⅴ 화합물은 예로써 염기의 존재하에 염소-, 브로모- 또는 요오드 아세트산 화합물로부터 표준 방법(J. March, Advanced Oranic Chemistry, 3rd Edition, Wiley New York, 1985)을 이용하여 만들거나, 또는 THF, DMF 등과 같은 용매에서 염기(예, 트리에틸아민, K2CO3, NaH)의 존재하에 P1이 저급 알킬과 같은 보호기인 화학식 Ⅵ 화합물을 G1이 불소 원자, 브롬 원자 또는 메틸-설포닐 작용기와 같은 반응기인 화학식 Ⅶ 화합물과 반응시키고 후속으로 에스테르 절단하여 만들 수 있다.
Figure 112004004900922-pct00007
Figure 112004004900922-pct00008
Y가 O, S, NH 또는 N-CH3이고 R6이 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 치환된 피리미디닐 작용기인 경우, 화학식 Ⅲ 화합물은 0 내지 80℃ 온도에서 아세톤, DMF, THF, DCM 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 염기(예, K2CO3, 트리 에틸아민, NaH)의 존재하에 화학식 Ⅷ 화합물을 화학식 Ⅶ 화합물과 반응시켜 만들 수 있다.
Figure 112004004900922-pct00009
화학식 Ⅷ 화합물은 화학식 Ⅸ 화합물에서 보호기 P2의 절단으로 만들 수 있고, 상기 화학식 Ⅸ 화합물은 화학식 Ⅳ 화합물과 화학식 Ⅴ 화합물의 반응에서 밝힌 바와 동일한 조건하에 화학식 Ⅳ 화합물을 화학식 Ⅹ 화합물과 반응시켜 만들 수 있다. 적절한 보호기 P2는 Y의 특성에 따라 선택된다. 이런 보호기 P2의 절단에는 표준 방법이 적용된다(e.g. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 가령, 벤질 보호기는 Y가 산소인 화학식 I 화합물의 보호기로 적합하다. Y가 NH인 화학식 I 화합물에는 예로써 프탈리미드 보호기가 적합하다(C. Hubschwerlen, G. Schmid, Helv, Chim. Acta 66 (1983), 2206-2209). Y가 N-CH3인 화학식 I 화합물에는 예로써 벤질옥시카르보닐 보호기가 적합하다. 가령, 디메톡시트리페닐메틸 또는 트리페닐메틸 보호기는 Y가 황인 화학식 I 화합물에 적합하다.
Figure 112004004900922-pct00010
Figure 112004004900922-pct00011
다음의 실시예는 본 발명을 설명하지만 이의 범위를 한정하지 않는다. 모든 온도는 ℃로 표시한다.
모든 화합물은 1H-NMR(300 MHz)과 13C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford, 300 MHz; 화학적 변화는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 제시한다; 다양성: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, m=다중항, br=broad, 결합 계수는 Hz로 제시한다), LC-MS1(HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 mm, Develosil RP Aqueous, 5 ㎛, 120A; 농도구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1분, 0.04% 트리플루 오르아세트산, 유속: 4.5 ㎖/분) 또는 LC-MS2(Waters Micromass; Alliance 2790 HT와 DAD 996을 보유하는 ESI-프로브가 구비된 ZMD-플랫폼; 칼럼: 2x30 mm, Gromsil ODS4, 3 ㎛, 120A; 농도구배: 물에서 0-100% 아세토니트릴, 6분, 0.05% 포름산, 유속: 0.45 ㎖/분); tR은 분(min.)으로 제시한다), TLC(Merck TLC-플레이트, 실리카겔 60 F254) 및 일부 경우에 융점으로 특성화한다. 일부 화합물은 예비 HPLC(2개의 Varian SD-1 prep star 펌프, PL-ELS 1000 탐지기, 칼럼 60x21.2 mm, Phenomenex AQUA, 5 ㎛, 농도 구배: 물에서 10-95% 아세토니트릴, 3.5분, 0.5% 포름산) 또는 MPLC(Labomatic MD-80-100 펌프, Linear UVIS-201 탐지기, 칼럼: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, 농도 구배: 물에서 10% 메탄올 내지 100% 메탄올)
aq. 수성
atm 공기
CyHex 사이클로헥산
DBN 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
Hex 헥산
HV 높은 진공 상태
MCPBA m-클로로과벤조산
min 분
THF 테트라하이드로푸란
rt 실온
sat. 포화된
tR 머무름 시간
tlc 박막 크로마토그래피
실시예 1
Figure 112004004900922-pct00012
a)(±)-(1S*,9bS*)-1-페녹시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2원은 실시예 2에서 밝힌 과정에 따라, 1-페닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀(실시예 2)과 페녹시-아세트산을 출발물질로 하여 준비한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.59-1.81(m, 2H), 2.45(dd, J=11.7, 14.5, 1H), 2.66(dd, J=7.3, 14.8, 1H), 3.10(dt, dd=3.8, Jt=12.8, 1H), 4.09(dt, Jd=13.6, Jt=3.6, 1H), 5.72(s, 1H), 6.73-7.27(m, 14H). LC-MS2:tR =5.51 min, [M+1]+=356.23, [M-1]-=354.17
b) 디옥산(8㎖)과 6M aq. HCl(7㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-페녹시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2원(480mg, 1.35mmol) 용액은 75℃에서 2시간동안, 90℃에서 1시간동안 교반한다. 37% aq. HCl(1㎖)을 첨가하고, 혼합물은 90℃에서 30시간동안, 실온에서 64시간동안 교반한다. 유기 용매는 진공하에 증발시키고, 남아있는 용액은 pH 6으로 산성화시킨다. 잔류물은 예비 HPLC로 정제하여 (±)-(1S*,1'S*)-페녹시-(1'-페닐-2',3',4',5'-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1'-일)-아세트산(140㎎)을 백색 분말로 수득한다. LC-MS1:tR=0.79 min, [M+1]+=374.06
실시예 2
Figure 112004004900922-pct00013
a) 0℃에서 건조 DCM(100㎖)과 트리에틸아민(10.3㎖, 74.0mmol)에 녹인 3-페닐프로필아민(10.6㎖, 74.0mmol) 용액에 벤조일클로라이드(8.6㎖, 74.0mmol)를 첨 가한다. 현탁액은 실온에서 16시간동안 교반한다. 혼합물은 물에 부어 넣고 EA로 2회 추출한다. 유기상은 2M aq. HCl로 1회, sar.aq.NaHCO3으로 1회, sar.aq.NaCl로 1회 세척한다. 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켜 연한 황색 오일로 N-(3-페닐-프로필)-벤즈아마이드(17.8g)를 얻는다. LC-MS2:tR=4.56min, [M+1]+=240.12.
b) 1-페닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀은 N. H. Martin, C. W. Jefford in Helv. Chim. Acta, 75 (1982), 762-774에서 밝힌 과정과 유사하게 N-(3-페닐-프로필)-벤즈아마이드를 얻는다. LC-MS2:tR=2.95min, [M+1]+=222.09.
c) 아세톤(50㎖)에 녹인 3,5-디메톡시-페놀(5g, 32.4mmol), 에틸 브로모아세테이트(3.6㎖, 32.4mmol), 탄산칼슘(6.7g, 48.5mmol)의 혼합물은 5시간동안 환류시킨다. 혼합물은 여과하고 여과액은 증발시켜 무색 오일로 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(8g)를 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.30(t, J=7, 3H), 3.75(s, 3H), 4.27(d, J=7, 2H), 4.56(s, 2H), 6.08(d, J=2, 2H), 6.12(t, J=2, 1H).
d) 0℃에서, THF(50㎖)과 메탄올(20㎖)에 녹인 (3,5-디메톡시-페녹시-아세트산 에틸 에스테르(7.8g, 32.5mmol) 용액에 물(50㎖)에 용해된 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(3.4g, 81.0mmol)를 첨가한다. 용액은 실온에서 4시간동안 교반하고, 이후 1M aq.HCl에 부어 넣는다. 수상은 EA로 2회 추출한다. 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켜 오렌지색 고체로 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(6.75g)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.71(s, 3H), 4.51(s, 2H), 6.06-6.08(m, 3H), LC-MS2:tR=4.38min, [M+1]+=241.27.
e) 0℃에서 건조 DCM(15㎖)과 트리에틸아민(1.1㎖, 7.96mmol)에 녹인 1-페닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀(440㎎, 1.99mmol)과 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(507㎎, 2.39mmol) 용액에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀클로라이드(760㎎, 2.99mmol)를 첨가한다. 현탁액은 실온에서 3시간동안 교반한다. 혼합물은 DCM에 부어 넣고, 유기상은 sat.aq.NaHCO3으로 1회, sat.aq.NaCl로 1회 세척한다. 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄:EA 2:1 내지 1:1)로 정제하여 갈색 오일로 (±)-(1S*,9bS*)-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]-사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(250㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=5.51min, [M+1]+=416.32.
f) 디옥산(7㎖)과 물(20㎕)에서 2.4M HCl에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]-사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(250㎎, 602μmol) 용액은 55℃에서 2시간동안 교반한다. 37% aq. HCl(2.75㎖)의 단계적 첨가와 총 115시간동안 75℃로 가열후, 유기 용매는 진공하에 증발시킨다. 남아있는 용액은 pH 6으로 산성화시키고, 생성된 침전물은 여과한다. 갈색 고체는 예비 HPLC로 정제하여 적갈색 고체로 (±)-(1S*,1'S*)-(3,5-디메톡시-페녹시)-(1'-페닐-2',3',4',5'-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1'-일)-아세트산(60㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=4.03min, [M+1]+=434.34, [M-1]-=432.23.
실시예 3
Figure 112004004900922-pct00014
건조 THF(4㎖)에 녹인 (±)-(1S*,1'S*)-(3,5-디메톡시-페녹시)-(1'-페닐-2',3',4',5'-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1'-일)-아세트산(34㎎, 78μmol, 실시예 2), N-에틸디이소프로필아민(67㎕, 390μmol), 클로로트리메틸실란(12㎕, 94μmol)의 용액은 55℃에서 2시간동안 교반한다. 흐린 용액은 실온으로 냉각하고 아세틸 클로라이드(8.3㎕, 117μmol)를 첨가한다. 용액은 실온에서 2시간동안 교반한다. 혼합물은 0.1M aq.HCl에 부어 넣는다. 수상은 DCM으로 2회 추출한다. 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 예비 HPLC로 정제하여 백색 분말로 (±)-(1S*,1'S*)-(2'-아세틸-1'-페닐-2',3',4',5'-테트라하이 드로-1H-벤조[c]아제핀-1'-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(5㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=0.96min, [M+1]+=476.17
실시예 4
Figure 112004004900922-pct00015
a) 건조 톨루엔(5㎖)과 티오닐 클로라이드(111㎕, 1.53mmol)에 녹인 (3,5-디메톡시페닐)아세트산(75㎎, 383μmol) 현탁액은 85℃에서 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켜 연한 갈색 고체로 정제되지 않은 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세틸 클로라이드를 얻는다.
b) 건조 THF(4㎖)에 녹인 (±)-(1S*,1'S*)-(3,5-디메톡시-페녹시)-(1'-페닐-2',3',4',5'-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1'-일)-아세트산(34㎎, 78μmol, 실시예 2), N-에틸이소프로필아민(67㎕, 390μmol), 클로로트리메틸실란(12㎕, 94μmol)의 용액은 55℃에서 2시간동안 교반한다. 흐린 용액은 실온으로 냉각하고 건조 THF(1㎖)에 용해된 절반의 정제되지 않은 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세틸 클로라이드를 첨가한다. 용액은 실온에서 2시간동안 교반한다. 혼합물은 0.1M aq.HCl에 부어 넣는다. 수상은 DCM으로 2회 추출하고, 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 예비 HPLC로 정제하여 백색 분말로 (±)- (1S*,1'S*)-(3,5-디메톡시-페녹시)-{2'-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-아세틸]-1'-페닐-2',3',4',5'-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1'-일}-아세트산(4.3㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=1.06min, [M+1]+=612.20
실시예 5
Figure 112004004900922-pct00016
a) 0℃에서, 건조 THF(100㎖)에 용해된 벤질 알코올(16.4㎖, 158mmol)은 건조 THF(300㎖)에 녹인 NaH(미네랄 오일에서 60%)(13.2g, 330mmol) 현탁액에 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 30분동안, 45℃에서 30분동안, 이후 실온에서 1시간동안 교반한다. 건조 THF(100㎖)에 녹인 브로모-아세트산(20g, 144mmol)을 혼합물에 첨가한다. 현탁액은 65℃에서 6시간동안, 이후 실온에서 16시간동안 교반한다. 혼합물은 물에 부어 넣고 EA로 2회 추출한다. 수상은 산성화시키고 EA로 2회 추출하며, 이는 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 연한 황색 오일로 벤질옥시-아세트산(18g)을 얻는다. LC-MS2:tR=3.17min, [M+1]+=165.02
b) 0℃에서, DMC(30㎖)에 녹인 1-페닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀(1.16g 5.24mmol, 실시예 2), 벤질옥시 아세트산(1.3g, 7.86mmol), 트리에틸아민(3.65㎖, 26.2mmol)의 용액에 비스(2-옥소- 3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(2.67g, 10.5mmol)를 2 분량으로 첨가한다. 혼합물은 실온이 되게 하고 하룻밤동안 교반하며, 이후 DCM으로 희석하고 sat.aq.NaHCO3과 염수로 세척한다. 수상은 DMC로 다시 한번 추출한다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 DCM으로 용리하는 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(124㎎)을 수득한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.56-1.76(m, 1H), 1.76-1.92(m, 1H), 2.44-2.56(m, 1H), 2.66-2.80(m, 1H), 3.08-3.26(m, 1H), 4.12-4.25(m, 1H), 4.36(d, J=10.8 1H), 4.52(d, J=10.8, 1H), 5.21(s, 1H), 6.90-7.04(m, 3H), 7.09-7.51(m, 11H). LC-MS1:tR=1.11min, [M+1]+=370.10.
c) THF(6㎖), 에탄올(6㎖), 아세트산(0.2㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(124㎎, 0.338mmol)과 Pd/C(104㎎, 10% Pd)의 혼합물은 40℃, 6 atm H2에서 하룻밤동안 교반한다. Pd/C(104㎎)의 두 번째 분량을 첨가하고 6 atm H2하에 50℃에서 추가로 2시간동안 교반한다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시켜 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a- 아자-벤조[a]-사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(92㎎)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.94min, [M-1]-=280.10, LC-MS2:tR=4.17min, [M+1]+=280.13
d) (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]-사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(45㎎, 0.161mmol)은 THF(2 ㎖)에 녹인 NaH(8.5㎎, 미네랄 오일에서 60%, 0.209mmol) 현탁액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 4,6-디메톡시-2-메틸설파닐-피리미딘(45㎎, 0.209mmol, 실시예 8)을 첨가한다. 추가로 16시간동안 교반한다. 혼합물은 EA와 sat.aq.NaHCO3간에 분할하고, 유기상은 sat.aq.NaHCO3과 염수로 세척하고, 수상은 EA로 한번 더 추출한다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 3:7을 포함하는 prep. tlc 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 고체로 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(41㎎)을 얻는다. LC-MS1:tR=1.19min, [M+1]+=418.13
e) 실온에서, 물(0.25㎖)에 녹인 LiOHㆍH2O(8.2㎎, 0.2mmol) 용액은 THF(0.5㎖)와 메탄올(0.25㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이 드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(41㎎, 0.1mmol) 용액에 첨가한다. 생성 용액은 3시간동안 교반하고, 이후 물에 녹인(0.1㎖) LiOHㆍH2O(12㎎, 0.3mmol)를 추가로 첨가한다. 4시간후, 물(0.1㎖)에 녹인 LiOHㆍH2O(25㎎, 0.6mmol)의 다른 분량을 첨가한다. 실온에서 16시간동안, 50℃에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 1N aq. HCl을 첨가하여 중화시키고 동결건조시킨다. 정제되지 않은 산물은 Rp-C18 실리카겔에서 HPLC로 정제하여 백색 동결건조물로 (±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-((1S*)-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-일)-아세트산(40 ㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=0.85min, [M+1]+=436.14
실시예 6
Figure 112004004900922-pct00017
a) 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘은 aq. NaOH에서 4,6-디메틸-2-멀캡토피리미딘을 메틸요오드로 알킬화시키고, 이후 DCM에서 결과의 4,6-디메틸-2-메틸설파닐-피리미딘을 과아세트산로 산화시켜 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.62(s, 6H), 3.35(s, 3H), 7.22(s, 1H). LC-MS1:tR=0.72min, [M+1]+=187.07.
b) (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(61㎎)은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(45㎎, 0.161mmol, 실시예 5)와 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(39㎎, 0.209mmol)을 출발물질로 하여 얻는다. LC-MS1:tR=1.13min, [M+1]+=386.13.
c) (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((1S*)-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-일)-아세트산(30㎎)은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(61㎎, 0.38mmol)을 LiOHㆍH2O와 반응시켜 백색 분말로 수득한다. LC-MS1:tR=0.82min, [M+1] +=404.13.
실시예 7
Figure 112004004900922-pct00018
a) 8-클로로-1-페닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀은 실시예 2와 유사하게 얻는다. LC-MS1:tR=0.80min, [M+1]+=256.02.
b) (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원은 실시예 2에서 밝힌 과정에 따라, 8-클로로-1-페닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[c]아제핀을 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS1:tR=1.28min, [M+1]+=404.02.
c) 디옥산에서 5% 4M HCl의 존재하에 THF/에탄올에서 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원에 수소첨가하여 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-8-클로로-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, D6 -DMSO): 1.36-1.54(m, 1H), 1.73-1.86(m, 1H), 2.27(dd, J=11.7, 14.0, 1H), 2.75(dd, J=7.9, 15.0, 1H), 3.03(dt, Jd=3.7, Jt=13.6, 1H), 3.93(dt, Jd=13.6, Jt=3.3, 1H), 5.24(d, J=6.4, 1H), 6.24(d, J=6.4, 1H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.22-7.43(m, 5H), 7.55(d, J=2.2, 1H), LC-MS1:tR=0.92min, [M+1]+=313.98.
d) (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-8-클로로-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 2-메탄설포닐-4,6-디메톡시-피리미딘(실시예 8)과 반응시키고, 이후 β-락탐 가수분해하여 백색 분말로 (±)-(S*)-((1S*)-8-클로로-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-일)-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일옥시)-아세트산을 수득한다. LC-MS1:tR=0.90min, [M+1]+=470.12.
실시예 8
Figure 112004004900922-pct00019
실시예 5에 제시된 과정에 따라, (±)-(S*)-((1S*)-8-클로로-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-일)-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-8-클로로-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(실시예 7)과 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(실시예 6)을 출발 물질로 하여 백색 분말로 수득한다. LC-MS1:tR=0.86min, [M+1]+=438.12.
실시예 9
Figure 112004004900922-pct00020
a) 7-클로로-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀은 J. B. Bremner, E. J. Browne, I. W. K. Gunawardana in Aust. J. Chem. 37(1984), 129-141에서 밝힌 과정에 따라 얻는다.
b) 0℃에서, 건조 DCM(20㎖)과 트리에틸아민(5.4㎖, 38.7mmol)에 녹인 7-클로로-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀(2.0g, 7.76mmol)과 벤질옥시-아세트산(실시예 5c)(1.93g, 11.6mmol)의 용액에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(3.95g, 15.5mmol)를 첨가한다. 현탁액은 0℃에서 교반하고 실온으로 서서히 데운다. 교반은 18시간동안 지속한다. 혼합물은 sat.aq.NaHCO3에 부어 넣고 DCM으로 3회 추출한다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄:EA 1:1)로 정제하여 백색 고체로(±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(3.04g)을 얻는다. LC-MS2:tR=5.39min, [M+1]+=406.15; 1H-NMR(300MHz, CDCl3 ): 3.38(ddd, J=3.3, 9.3, 13.7, 1H), 3.78(ddd, J=2.7, 9.5, 12.3, 1H), 4.08(ddd, J=2.6, 3.5, 13.7, 1H), 4.20(dt, Jd=12.3, Jt=3.5, 1H), 4.37(d, J=11.2, 1H), 4.49(d, J=11.2, 1H), 5.05(d, 1H), 6.97-7.04(m, 4H), 7.13-7.17(m, 2H), 7.24-7.28(m, 4H), 7.35-7.40(m, 3H).
c) 에탄올(30㎖)과 1,2-디클로로벤젠(6㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(1.0g, 2.46mmol) 용액에 에탄올(1㎖)에 녹인 10% Pd/목탄(100㎎) 현탁액을 첨가한다. 혼합물은 수소 공기(풍선)하에 70분동안 교반한다. 촉매제는 여과하고, 여과액은 진공하에 증발시킨다. 남아있는 잔류물은 디에틸에테르에 현탁시키고, 고체 물질은 수거하고 디에틸에테르로 세척하며 건조시켜 근사백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(707㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=4.10min, [M+1]+=316.05, [M-1]-=313.81.
d) 건조 THF(6㎖)와 건조 DMF(2㎖)에 녹인 NaH(미네랄 오일에서 60%)(52㎎, 1.30mmol) 현탁액에 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(250㎎, 792μmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 5분동안 교반하고, 이후 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(실시예 6)(221㎎, 1.19mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하고 EA로 희석하며 sat.aq.NaHCO3으로 1회, 물로 2회 세척한다. 유기층은 MgSO4에서 건조시킨다. 산물은 용매의 증발직후 서서히 결정화된다. 고체 물질은 수거하고 디에틸에테르로 세척하며 건조시켜 백색 결정으로 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(269㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=4.99min, [M+1]+=422.17.
e) THF(3㎖), 메탄올(2㎖), 2N aq. 리튬 하이드록시드(2㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(200㎎, 474μmol) 용액은 60℃에서 5시간동안 교반한다. pH는 10% aq. 아세트산(대략 2.5㎖)을 첨가하여 5로 조정하고, 생성 혼합물은 DCM으로 3회 추출한다. 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 perp. tlc 플레이트(10% 메탄올을 함유하는 DCM)에서 정제하여 무색 거품으로 (±)-(1S*,5'S*)-(7'-클로로-5'-페닐-2',3',4',5'-테트라하이드로-벤조[f]옥사제핀-5'-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(143㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=3.63min, [M+1]+=440.21, [M-1]-=438.08.
실시예 10
Figure 112004004900922-pct00021
a) 건조 THF(6㎖)와 건조 DMF(2㎖)에 녹인 NaH(미네랄 오일에서 60%)(52㎎, 1.3mmol) 현탁액에 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(실시예 9)(250㎎, 792μmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 5분동안 교반하고, 이후 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(실시예 8)(260㎎, 1.19mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하고 EA로 희석하며 sat.aq.NaHCO3으로 1회, 물로 2회 세척한다. 유기층은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 산물은 디에틸에테르로부터 결정화시켜 백색 결정으로 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(329㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=5.30min, [M+1]+=454.20.
b) THF(4㎖), 메탄올(3㎖), 2N q. 리튬 하이드록시드(2㎖)에 녹인(±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(200㎎, 441μmol) 용액은 50℃에서 6시간동안 교반한다. 유기 용매는 제거하고, 수용액은 물로 희석하고 10% aq. 아세트산(대략 3㎖)으로 산성화시킨다. 혼합물은 DCM으로 3회 추출한다. 유기상은 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 prep. tlc 플레이트(DCM:메탄올:물:아세트산 100:20:2:1)에서 정제하여 백색 분말로 (±)-(1S*,5'S*)-(7'-클로로-5'-페닐-2',3',4',5'-테트라하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-5'-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(96 ㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=3.88min, [M+1]+=472.26, [M-1]-=470.06.
실시예 11
Figure 112004004900922-pct00022
에탄올(10㎖)에 녹인 10% Pd/목탄(200㎎) 현탁액에 THF:에탄올 1:1(15㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(360㎎, 887μmol, 실시예 9), 이후 아세트산(대략 0.5㎖)을 첨가한다. 혼합물은 7 atm 수소 공기하에 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 촉매제는 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EA)에서 정제하여 백색 결정성 고체로 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤 조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(235㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=3.72min, [M+1]+=282.10, [M-H]-=280.00.
b) 건조 THF(6㎖)와 건조 DMF(2㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(227㎎, 807μmol) 용액에 NaH(미네랄 오일에서 60%)(46㎎, 1.15mmol)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 5분동안 교반하고, 이후 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(195㎎, 1.05mmol, 실시예 6)을 첨가한다. 생성 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반하고 EA로 희석하며 sat.aq.NaHCO3과 물의 순서로 세척한다. 유기층은 증발시킨다. 산물은 결정화되고, 생성된 결정은 수거하고 디에틸에테르로 세척하며 건조시켜 백색 결정으로 (±)-(1S*,9bS*)-(1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(196㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=4.66min, [M+1]+=388.19.
c) THF(5㎖), 메탄올(5㎖), 물(2㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-(1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-5-옥사-2a-아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(100㎎, 258μmol)과 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(18㎎, 429μmol)의 용액은 55℃에서 18시간동안, 65℃에서 144시간동안 교반하고, 이후 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(30㎎, 715μmol)를 추가로 첨 가한다. 용액은 65℃에서 24시간동안 교반한다. pH는 아세트산을 첨가하여 5로 조정한다. 용매는 제거하고, 정제되지 않은 산물은 예비 HPLC로 정제한다. 산물 분취물은 동결건조시켜 백색 동결건조물로 (±)-(1S*,5'S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-(5'-페닐-2',3',4',5'-테트라하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-5'-일)-아세트산(58㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=3.38min, [M+1]+=406.10, [M-1] -=404.09.
실시예 12
Figure 112004004900922-pct00023
a) 5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀은 기존 문헌(L. H. Sternbach, E. Reeder, G. A. Archer, J. Org. Chem. 28(1963), 2456-2459)에서 밝힌 바와 같이 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 14)을 출발 물질로 하여 얻는다. 1HNMR(300MHz, CDCl3): 3.82-3.88(m, 2H), 3.96-4.02(m, 3H), 6.66-6.74(m, 2H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.15-7.24(m, 1H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.51-7.56(m, 2H). LC-MS1:tR=0.76min, [M+1]+=223.05.
b) 벤조일클로라이드(0.64㎖, 5.5mmol)는 10℃에서, DCM(25㎖)에 녹인 5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀(1.11g, 5mmol)과 트리에틸아민(1.05 ㎖, 7.5mmol) 용액에 천천히 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반하고 EA로 희석하며 물로 세척한다. 수상은 EA로 한번 더 추출하고, 유기상은 염수로 세척한다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물은 끓는 디에틸에테르에 현탁시킨다. 고체 물질은 수거하고 추가의 디에틸에테르로 세척하며 건조시켜 베이지색 결정으로 페닐-(5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-메타논(0.7g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.69min, [M+1]+=327.03.
c) 벤질옥시아세틸 클로라이드(0.45㎖, 2.74mmol)는 0℃에서, DCM(15㎖)에 녹인 페닐-(5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-메타논(0.69g, 2.11mmol)과 트리에틸아민(0.88㎖, 6.33mmol)의 용액에 천천히 첨가한다. 혼합물은 실온이 되게 하고 16시간동안 교반하며, 이후 EA로 희석하고 sat.aq. NaHCO3, 물, 염수로 세척한다. 수상은 EA로 한번 더 추출한다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 산물은 EA/디에틸에테르로부터 결정화시켜 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-5-벤조일-1-벤질옥시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a-5-디아자-벤조[a]사이클로-부타[c]사이클로헵텐-2-원(0.9g)을 얻는다. LC-MS1:tR=1.13min, [M+1]+=475.05.
d) THF(45㎖), 에탄올(15㎖), 아세트산(0.5㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-5-벤조일-1-벤질옥시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클 로-부타[c]사이클로헵텐-2-원(1.6g, 3.35mmol) 용액은 THF(3㎖)에 녹인 Pd/C(0.5g, 10% Pd) 현탁액으로 처리한다. 혼합물은 7 atm H2하에 45℃에서 22시간동안 교반한다. 촉매제는 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 잔류물은 디에틸에테르에서 현탁시키고 여과하며 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 백색 결정으로 (±)-(1S*,9bS*)-5-벤조일-1-하이드록시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(1.23g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.89min, [M+1]+=384.96.
e) DMF(30㎖)에 녹인 K2CO3(1.25g, 9mmol), (±)-(1S*,9bS*)-5-벤조일-1-하이드록시-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(1.15g, 3mmol), 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(0.67g, 3.6mmol, 실시예 6)의 혼합물은 40℃에서 58시간동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고 물로 3회 세척한다. 수상은 EA로 한번 더 추출한다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시키며 건조시켜 정제되지 않은 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-5-벤조일-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로-부타[c]사이클로헵텐-2-원(1.5g)을 얻는다. LC-MS1:tR=1.05min, [M+1]+=491.00.
f) 2N 용액 LiOHㆍH2O(2㎖)는 THF(8㎖)와 메탄올(4㎖)에 녹인 정제되지 않은 (±)-(1S*,9bS*)-5-벤조일-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로-부타[c]사이클로헵텐-2-원(491㎎, 1mmol) 용액에 첨가한다. 생성 용액은 실온에서 40시간동안 교반하고, 이후 10% aq. 구연산으로 희석하고 DCM으로 3회 추출한다. 유기상은 물로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 DCM:메탄올 9:1의 prep. tlc 플레이트에서 정제하여 백색 분말로 (±)-(S*)-((5S*)-1-벤조일-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(130㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=0.95min, [M+1]+=509.02.
실시예 13
Figure 112004004900922-pct00024
a) NaH(1.3g, 미네랄 오일에서 55%, 29.7mmol)는 DMF(75㎖)에 녹인 5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀(6.0g, 27 mmol, 실시예 12)의 냉각 용액에 조금씩 첨가한다. 혼합물은 실온에서 15분동안 교반하고, 이후 DMF(5㎖)에 녹인 4-메톡시벤질 클로라이드(4.53㎖, 32.4mmol) 용액을 첨가한다. 오렌지색 현탁 액은 실온에서 8시간동안 교반하고 EA로 희석하며 냉수로 세척한다. 수상은 EA로 2회 더 추출한다. 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 DCM:메탄올 30:1 내지 20:1로 용리하는 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체로 1-(4-메톡시-벤질)-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀(8.0g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.86min, [M+1]+ =343.07
b) 1-(4-메톡시-벤질)-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀(27.31g, 76.62mmol)을 출발 물질로 하고 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 [2+2]-고리화 부가 반응 및 수소첨가를 실시하여 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(28.87g)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.30(d, J=15, 1H), 3.78(s, 3H), 3.86(d, J=13.5, 1H), 4.50(d, J=13.5, 1H), 4.53(d, J=15, 1H), 5.40(s, 1H), 6.68-6.75(m, 2H), 7.00-7.04(m, 2H), 7.28-7.46(m, 7H), 7.64-7.70(m, 1H), LC-MS1:tR=0.96min, [M+1]+=415.04.
c) 4,6-디메틸피리미딘의 유도 및 β-락탐 절단은 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 실시하여 백색 분말로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]- 아세트산을 수득한다. LC-MS1:tR=0.95min, [M+1]+=525.06.
실시예 14
Figure 112004004900922-pct00025
a) 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 M. G. Bock, R. M. DiPardo, B. E. Evans, K. E. Rittle, D. F. Veber, R. M. Freidinger, J. Hirshfield, J. P. Springer, J. Org. Chem. 52, (1987), 3232-3239에서 밝힌 과정과 유사하게 2-아미노벤조페논과 브로모-아세틸 브로마이드를 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS2:tR=3.09min, [M+1]+=237.00.
b) (6-페닐-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르는 A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, B. Yaremko, M. O'Donnell, J. Med. Chem. 34(1991), 1209-122에서 밝힌 과정에 따라 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원과 에틸 3-하이드라지노-3-옥소프로피오네이트를 출발 물질로 하여 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.18(t, J=7.1, 3H), 4.04-4.17(m, 5H), 5.49(d, J=12.8, 1H), 7.31-7.48(m, 5H), 7.51-7.70(m, 4H). LC-MS2:tR=3.91min, [M+1]+=347.18, [M-1]-=344.81.
c) 0℃에서, 벤질옥시아세틸 클로라이드(616㎎, 3.33mmol)는 DCM(20㎖)에 녹인 (6-페닐-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르(770㎎, 2.22mmol), 트리에틸아민(1.55㎖, 11.11mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 40분동안, 이후 실온에서 20시간동안 교반하고, EA로 희석하며 sat.aq. NaHCO3으로 3회 세척한다. 수상은 EA로 추출한다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 고체는 디에틸에테르에 현탁시키고 여과하며 추가의 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 베이지색 분말로 (±)-(1S*,10bS*)-1-벤질옥시-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르(863㎎)를 얻는다. LC-MS2:tR=4.53min, [M+1]+=495.28, [M-1]-=493.17.
d) THF에 녹인 Pd/C(500㎎, 10% Pd) 현탁액은 THF(25㎖), 에탄올(10㎖), 아세트산(2㎖)에 녹인 (±)-(1S*,10bS*)-1-벤질옥시-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르(860㎎, 1.74mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 7 atm H2하에 50℃에서 57시간동안 교반한다. Pd-촉매제는 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 잔류물은 DCM(10㎖)에 용해시키고 EA(250㎖)로 희석하며 sat.aq. NaHCO3으로 2회, 물로 1회 세척한다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 베이지색 분말로 (±)-(1S*,10bS*)-1-하이드록시-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]-아줄렌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르(491㎎)를 얻는다. 1HNMR-(300MHz, CDCl3): 1.24(t, J=7.1, 3H), 2.97(d, J=16.8, 1H), 3.41(d, J=17.0, 1H), 4.16(q, J=7.1, 2H), 4.33(d, J=14.6, 1H), 5.35(d, J=14.8, 1H), 5.49(s, 1H), 6.90(s br, 3H), 7.14-7.21(m, 3H), 7.52(d, J=7.7, 1H), 7.61(t, J=7.7, 1H), 7.70(t, J=7.5, 1H), 7.90(d, J=7.7, 1H), LC-MS2:tR=3.35min, [M+1]+=405.35, [M-1]-=403.21.
e) 50℃에서, K2CO3(341㎎, 2.47mmol), 이후 2-메탄설포닐 4,6-디메틸-피리미딘(184㎎, 0.989mmol, 실시예 6)은 아세톤(5㎖)에 녹인 (±)-(1S*,8aS*)-1-하이드록시-2-옥소-8a-페닐-1,8a-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]-아줄렌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르(200㎎, 0.495mmol)에 첨가한다. 혼합물은 5시간동안 교반하고 EA(75㎖)로 희석하며 물로 2회 세척한다. 유기상은 증시키고, 정제되지 않은 산물은 6% 메탄올을 함유하는 DMC로 용리하는 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 거품으로 (±)-(1S*,10bS*)-1-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아 자-벤조[h]사이클로부타[f]-아줄렌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르(205 ㎎)를 얻는다. LC-MS2:tR=4.13min, [M+1]+=511.34, [M-1]-=509.06.
f) 2N aq. LiOH 용액(2㎖)은 THF(6㎖)와 메탄올(5㎖)에 녹인 (±)-(1S*,10bS*)-1-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]-아줄렌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르 용액에 첨가하고, 혼합물은 50℃에서 1시간동안 교반하고, 이후 아세트산(0.24 ㎖)으로 중화시킨다. 유기 용매는 감압하에 증발시키고, 산물은 Rp-C18 실리카겔에서 탈염시킨다. 산물 분취물은 동결건조시켜 근사백색 분말로 (±)-(S*)-((6S*)-1-카르복시메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(195㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=3.12min, [M+1]+=501.41, [M-1]-=499.47.
실시예 15
Figure 112004004900922-pct00026
(±)-(S*)-((6S*)-1-카르복시메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트 라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 14와 유사하게 (±)-(1S*,10bS*)-1-하이드록시-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]-아줄렌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르를 2-메탄설포닐-4,6-디메톡시-피리미딘(실시예 8)과 반응시키고, 이후 에스테르와 락탐 기능기를 절단하여 수득한다. LC-MS2:tR=3.35min, [M+1]+=533.39, [M-1]-=531.33.
실시예 16
Figure 112004004900922-pct00027
a) 37% aq. HCl(65㎖)은 에탄올(500㎖)에 녹인 헵탄-3,5-디온(36.35g, 0.284mol)과 티오우레아(18g, 0.236mol)의 현탁액에 첨가한다. 생성된 황색 용액은 60℃에서 2시간동안, 90℃에서 2시간동안, 실온에서 16시간동안 교반한다. 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물은 끓는 아세톤에 현탁시킨다. 고체 물질은 수거하고 아세톤으로 세척하며 건조시켜 황색 분말로 4,6-디에틸-피리미딘-2-티올(23g)을 얻는다. 상기 물질은 1M aq. NaOH(600㎖)에 용해시키고 메틸요오드(30㎖, 0.478mol)로 처리한다. 생성된 현탁액은 실온에서 5시간동안 교반하고, 이후 EA로 2회 추출한다. 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시켜 정제되지 않은 적색 오일로 4,6-디에틸-2-메틸설파닐-피리미딘(18.28g)을 얻는다. 과아세트산(37㎖, 아세트산에서 39%, 0.22mol)은 0℃에서, DCM(250㎖)에 녹인 미리 준비된 오일 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온이 되게 하고 16시간동안 교반하며, 이후 sat.aq.NaHCO3으로 3회 세척한다. 수상은 DCM으로 한번 더 추출한다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 산물은 용매의 증발직후에 결정화된다. 고체 물질은 HV하에 건조시켜 연한 핑크색 결정으로 4,6-디에틸-2-메탄설포닐-피리미딘(20.09g)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.32(t, J=7.5, 6H), 2.87(q, J=7.5, 4H), 3.34(s, 3H), 7.22(s, 1H). LC-MS1:tR=0.78min, [M+1]+=215.05.
b) (±)-(S*)-((6S*)-1-카르복시메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 14와 유사하게 (±)-(1S*,10bS*)-1-하이드록시-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]-아줄렌-6-일)-아세트산 에틸 에스테르를 4,6-디에틸-2-메탄설포닐-피리미딘과 반응시키고, 이후 에스테르와 락탐 기능기를 절단하여 수득한다. LC-MS2:tR=3.57min, [M+1]+=529.32, [M-1]-=526.96.
실시예 17
Figure 112004004900922-pct00028
a) 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌은 A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, B. Yaremko, M O'Donnell, J. Med. Chem. 34(1991), 1209-1221에서 밝힌 과정에 따라 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.64(s, 3H), 4.08(d, J=12.8, 1H), 5.49(d, J=12.8, 1H), 7.36-7.55(m, 7H), 7.65(dd, J=2.6, 8.6, 1H). LC-MS1:tR=0.88min, [M+1]+=309.07.
b) 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(500㎎, 1.62mmol)은 실시예 14에서 밝힌 바와 같이 벤질옥시아세틸 클로라이드와 반응시켜, 베이지색 고체로 (±)-(1S*,10bS*)-1-벤질옥시-9-클로로-6-메틸-10b-페닐-1,10b-디하이드로-3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]-아줄렌-2-원(397㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=4.61min, [M+1]+=457.26, [M+HCOOH-1]- =500.99.
c) 실시예 14에서 밝힌 과정에 따른 (±)-(1S*,10bS*)-1-벤질옥시-9-클로로-6-메틸-10b-페닐-1,10b-디하이드로-3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[ f]아줄렌-2-원(397㎎)의 수소첨가로 베이지색 고체로 (±)-(1S*,10bS*)-1-하이드옥시-6-메틸-10b-페닐-1,10b-디하이드로-3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-2-원(137㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=2.92min, [M+1]+=333.25, [M-1]-=331.07.
d) 실시예 14에서 밝힌 바와 같이 (±)-(1S*,10bS*)-1-하이드옥시-6-메틸-10b-페닐-1,10b-디하이드로-3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-2-원을 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘과 반응시키고, 이후 락탐 절단하여 ±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트산을 수득한다. LC-MS2:tR=3.29min, [M+1]+=457.41, [M-1]-=454.99. 또는
DMF(3㎖)에 녹인 (±)-(S*)-((6S*)-1-카르복시메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(40㎎, 0.08mmol, 실시예 14)의 A 용액은 80℃에서 90분동안 교반한다. 용매는 감압하에 제거하고, 남아있는 잔류물은 디에틸에테르에 현탁시킨다. 고체 물질은 수거하고 디에틸에테르로 세척하며 건조시켜 백색 분말로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라 아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트산(34㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=3.29min, [M+1]+=457.46, [M-1]-=455.32.
실시예 18
Figure 112004004900922-pct00029
(±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트산은 실시예 17에 제시된 과정에 따라 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트산(실시예 17)과 2-메탄설포닐-4,6-디메톡시-피리미딘(실시예 8)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS2:tR=3.44min, [M+1]+=489.34, [M-1]-=487.46.
실시예 19
Figure 112004004900922-pct00030
a) 메틸 하이드라지도옥살레이트는 기존 문헌에 제시된 과정에 따라 얻는다(J. Szmuszkovicz, M. e. Greig, J. Med. Pharm. Chem. 4 (1961), 259-296). 1H-NMR(300MHz, D6-DMSO): 3.74(s, 3H), 4.59(s br, 2H), 10.22(s br 1H). 13 C-NMR(75MHz, D6-DMSO): 53.4, 155.9, 161.4.
b) 6-페닐-4H-2,3,5,20b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-카르복실산 메틸 에스테르는 기존 문헌에 제시된 과정과 유사하게 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 14)과 메틸 하이드라지도옥살레이트를 출발 물질로 하여 근사백색 분말로 얻는다(A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, B. Yaremko, M. O'Donnell, J. Med. Chem. 34(1991), 1209-1221). 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 4.01(s, 3H), 4.07(d, J=12.7, 1H), 5.55(d, J=12.7, 1H), 7.34-7.65(m, 9H). LC-MS2:tR=3.81min, [M+1]+=319.22, [M-1]-=317.12.
c) [2+2]-고리화 부가 반응, 수소첨가, 4,6-디메틸피리미딘 측쇄의 유도는 실시예 14에서 밝힌 바와 같이 실시하여 백색 고체로 (±)-(1S*,10bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미디-2-일옥시)-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-6-카르복실산 메틸 에스테르를 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.31(s, 6H), 3.75(s, 3H), 4.39(d, J=14.8, 1H), 5.41(d, J=14.8, 1H), 6.56(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.75-7.12(m, 5H), 7.35(dd, J=1.3, 8.1, 1H), 7.62(dt, Jd=1.4, Jt=7.7, 1H), 7.77(dt, Jd=1.3, Jt=7.7, 1H), 8.87(dd, J=1.3, 8.1, 1H). LC-MS2:tR=4.02min, [M+1]+=483.54, [M-1]-=317.12.
d) LiOHㆍH2O(1.5㎖)의 2N 수용액은 THF(7㎖)와 메탄올(5㎖)에 녹인 (±)-(1S*,10bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미디-2-일옥시)-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-6-카르복실산 메틸 에스테르(220㎎, 0.456mmol) 현탁액에 첨가하고, 생성된 투명 용액은 50℃에서 2시간동안 교반한다. 용액은 아세트산(0.24㎖)을 첨가하여 중화시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 Rp-C18 실리카겔에서 탈염시켜 백색 분말로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트산(205㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=3.30min, [M+1]+=443.25, [M-1]-=441.05.
실시예 20
Figure 112004004900922-pct00031
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-아세트산은 실시예 19에서와 유사하게 (±)-(1S*,10bS*)-1-하이드록시-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-테트라아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-6-카르복실산 메틸 에스테르와 2-메탄설포닐-4,6-디메톡시-피리미딘(실시예 8)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS2:tR=3.49min, [M+1]+=475.36, [M-1]-=473.21.
실시예 21
Figure 112004004900922-pct00032
a) 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르는 기존 문헌에 제시된 과정에 따라 2-아미노-5-클로로-벤조페논을 출발 물질로 하여 얻는다(R. I. Fryer, J. V. Earley, N. W. Gilman, W. Zally, J. Heterocyclic Chem. 13(1976), 433-437; A. Walser, T. Flynn, C. Mason, R. I. Fryer, J. Heterocyclic Chem. 23(1986), 1303-1324). 1H-NMR(300MHz, D6-DMSO): 1.29(t, J=7.1, 3H), 2.49(s, 3H), 3.96(d, J=12.4, 1H), 4.21-4.30(m, 2H), 5.69(d, J=12.4, 1H), 7.33-7.55(m, 6H), 7.81-7.86(m, 2H). LC-MS1:tR=0.95min, [M+1]+=380.05.
b) 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.02g, 2.7mmol)로 [2+2]-고리화 부가 반응은 실시예 14에서 밝힌 바와 같이 실시하여 백색 결정으로 (±)-(1S*,10bS*)-1-벤질옥시-9-클로로-6-메틸-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-트리아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-4-카르복실산 에틸 에스테르(1.1g)를 얻는다. LC-MS1:tR=1.07min, [M+1]+=528.14.
c) (±)-(1S*,10bS*)-1-벤질옥시-9-클로로-6-메틸-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-트리아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-4-카르복실산 에틸 에스테르의 수소첨가는 실시예 14와 유사하게 실온에서 30시간동안 실시한다. 여기에서 백색 분말로 (±)-(1S*,10bS*)-1-하이드록시-6-메틸-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,5,6a-트리아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-4-카르복 실산 에틸 에스테르를 얻는다. LC-MS1:tR=0.78min, [M+1]+=404.08.
d) 4,6-디메틸피리미딘의 도입, β-락탐의 절단, 에틸 에스테르는 실시예 14에서 밝힌 바와 같이 실시한다. 정제되지 않은 산물은 Rp-C18 실리카겔에서 prep. HPLC로 정제하여 근사백색 고체로 (±)-(6S*)-6-[(S*)-카르복시-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산을 수득한다. LC-MS1:tR=0.69min, [M+1]+=500.17.
실시예 22
Figure 112004004900922-pct00033
(±)-(6S*)-6-[(S*)-카르복시-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산은 실시예 21에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.76min, [M+1]+=532.18.
실시예 23
Figure 112004004900922-pct00034
a) (±)-(1S*,10bS*)-1-벤질옥시-9-클로로-6-메틸-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,4,5,6a-트리아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-4-카르복실산 에틸 에스테르(3.05g, 5.76mmol, 실시예 21)의 수소첨가는 7 atm H2하에 실온에서, THF(50㎖), 에탄올(100㎖), Pd/C(2g, 10% Pd)를 함유하는 디옥산(10㎖)에 녹인 4N HCl에서 1.5시간동안 실시한다. 여기에서 백색 결정으로 (±)-(1S*,10bS*)-9-클로로-1-하이드록시-6-메틸-2-옥소-10b-페닐-1,10b-디하이드로-2H,3H-2a,5,6a-트리아자-벤조[h]사이클로부타[f]아줄렌-4-카르복실산 에틸 에스테르(1.8g)를 얻는다. LC-MS1:tR=0.84min, [M+1]+=438.08; LC-MS2:tR=3.78min, [M+1]+=438.22, [M-1]-=436.13.
b) 4,6-디메틸피리미딘과 에스테르의 도입 및 β-락탐 절단은 실시예 21에서 밝힌 바와 같이 실시하여 백색 분말로 (±)-(6S*)-6-[(S*)-카르복시-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-8-클로로-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산을 수득한다. LC-MS1:tR=0.77min, [M+1]+=534.12
실시예 24
Figure 112004004900922-pct00035
(±)-(6S*)-6-[(S*)-카르복시-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-8-클로로-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산은 실시예 23에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.82min, [M+1]+=566.16.
실시예 25
Figure 112004004900922-pct00036
a) DMF(8㎖)에 녹인 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(3.0g, 12.7mmol, 실시예 14) 용액은 DMF(5㎖)에 녹인 NaH(630㎎, 미네랄 오일에서 55%, 1.2mmol) 현탁액에 천천히 첨가한다. 생성된 슬러리는 냉각조로 냉각시키고, 이후 메틸요오드(0.87㎖, 14.0mmol)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 4시간동안 교반하고 EA로 희석하며 물로 세척한다. 수상은 EA로 2회 더 추출하고, 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키 고 증발시킨다. 남아있는 오일은 메탄올의 첨가직후에 결정화된다. 결정은 수거하고 메탄올로 세척하며 건조시켜 근사백색 결정으로 1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(2.94g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.71min, [M+1]+=251.06.
b) 1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(1.03g, 4.1mmol)은 실시예 1에서 밝힌 바와 같이 트리에틸아민(2.9㎖, 20.5mmol), (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(1.13g, 5.33mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(2.1g, 8.2mmol)로 처리하여 연한 베이지색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(780㎎)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.56(s, 3H), 3.68(s, 6H), 3.81(d, J=13.5, 1H), 4.43(d, J=13.5, 1H), 5.78(s, 1H), 5.98-6.03(m, 2H), 6.08-6.12(m, 1H), 7.22-7.36(m, H), 7.42-7.56(m, 2H), 7.66-7.71(m, 1H). LC-MS1:tR=0.97min, [M+1]+=445.10.
c) 디옥산(12㎖)과 6N aq. HCl(8㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(780㎎, 1.75mmol) 용액은 70℃에서 2.5시간동안 교반한다. 유기 용매는 감압하에 제거하고, 남아있는 용액은 aq. NaOH로 중화시킨다. 생성된 침전물을 수거하고, 여과액은 증발시킨다. 침전물과 여과액 둘 모두 Rp-C18 실리카겔에서 HPLC-크로마토그래피로 정제하여 연한 베이지색 고체로 (±)-(S*)-(3,5-디메톡시-페녹시)-((5S*)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산(55㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=0.83min, [M+1]+=463.09.
실시예 26
Figure 112004004900922-pct00037
a) 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 M. g. Bock, R. M. DiPardo, B. E. Evans, K. E. Rittle, D. F. Veber, R. M. Freidinger, J. Hirshfield, J. P. Springer, J. Org. Chem. 52(1987), 3232-3239에서 밝힌 과정과 유사하게 2-아미노-5-클로로벤조페논과 브로모-아세틸 브로마이드를 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS2:tR=3.96min, [M+1]+=271.00.
b) 건조 DMF(20㎖)에 용해된 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(10g, 36.9mmol)은 0℃에서, 건조 DMF(60㎖)에 녹인 NaH(미네랄 오일에서 60%)(1.77g, 44.3mmol) 현탁액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 45분동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각하고 건조 DMF(10㎖)에 용해된 요오드메탄(2.53㎖, 40.6mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반한다. 현탁액은 물에 첨가하고 EA로 3회 추출한다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄:EA 4:1 내지 2:1)에서 정제하여 연한 갈색 고체로 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(7.1g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.92min, [M+1]+=284.98.
c) [2+2]-고리화 부가 반응은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 벤질옥시-아세트산으로 실시한다. 여기에서 연한 베이지색 고체로 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.47(s, 3H), 3.66(d, J=13.6, 1H), 4.31(d J=13.6, 1H), 4.39(s, 2H), 5.11(s, 1H), 6.91-7.40(m, 13H). LC-MS2:tR=1.14min, [M+1]+=432.99
d) (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 6 atm H2하에 실온에서 6시간동안 가수분해시킨다. 여기에서 서로 분리되지 않는 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온과 (±)- (1S*,9bS*)-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온을 얻는다. LC-MS2:tR=0.88min, [M+1]+=342.91; LC-MS2(탈염화된 산물):tR=0.81min, [M+1]+=309.00.
e) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온과 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온의 혼합물에 4,6-디메톡시피리미딘 부분의 도입은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 실시한다. 2가지 산물, (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온과 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 헵탄:EA 2:1로 용리하는 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 분리한다. LC-MS2:tR=1.12min, [M+1]+=481.00; LC-MS2(탈염화된 산물):tR=1.04min, [M+1]+=447.04.
f) (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 LiOHㆍH2O로 처리하여 백색 고체로 (±)-(S*)-((5S*)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산을 수득한다. LC-MS2:tR=0.63min, [M+1]+=465.04.
실시예 27
Figure 112004004900922-pct00038
a) 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(15.0g, 63.5mmol, 실시예 14)은 DMF(150㎖)에 녹인 NaH(3.05g, 미네랄 오일에서 55%, 76.2mmol) 현탁액에 조금씩 첨가한다. 혼합물은 DMF(70㎖)로 희석한다. 3,5-디메톡시벤질브로마이드(16.14g, 69.8mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반한다. 짙은 황색 용액은 EA로 희석하고 물로 세척한다. 수상은 EA로 한번 더 추출하고, 모아진 유기상은 Na2SO4에 건조시키고 증발시킨다. 잔류물은 디에틸에테르에 현탁시키 고 여과하며 추가의 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 연한 황색 고체로 1-(3,5-디메톡시-벤질)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(14.97g)을 얻는다. LC-MS2:tR=0.94min, [M+1]+=387.13.
b) [2+2]-고리화 부가 반응은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 1-(3,5-디메톡시-벤질)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(2.45g, 6.34mmol)으로 실시한다. EA/에탄올로부터 산물을 결정화시켜 연한 베이지색 결정으로 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-5-(3,5-디메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(2.0g)을 얻는다. LC-MS2:tR=1.20min, [M+1]+=535.07.
c) 실시예 5와 유사하게, 7 atm H2하에 50℃에서 20시간동안 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-5-(3,5-디메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(2.0g, 3.7mmol)을 가수분해하여 무색 거품으로 (±)-(1S*,9bS*)-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-하이드록시-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]-사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(1.85g)을 얻는다. LC-MS2:tR=0.97min, [M+1]+=445.05.
d) (±)-(1S*,9bS*)-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-하이드록시-9b-페닐-5,9b-디하 이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]-사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(500㎎, 1.13mmol)에 4,6-디메톡시피리미딘 부분의 도입은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 실시한다. 여기에서 무색 거품으로 (±)-(1S*,9bS*)-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]-사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(357㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=1.17min, [M+1]+=583.08
e) (±)-(1S*,9bS*)-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]-사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(28㎎, 0.048mmol)은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 LiOHㆍH2O로 처리하여 백색 고체로 (±)-(S*)-[(5S*)-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5일]-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(14㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=0.98min, [M+1]+=601.12.
실시예 28
Figure 112004004900922-pct00039
a) 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(12.0g, 50.8mmol, 실시예 14)은 실시예 27에서 밝힌 바와 같이 α-브로모-페닐-아세트산 메틸 에스테르(8.77㎖, 55.9mmol)로 처리하여 연한 핑크색 분말로 (±)-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-페닐-아세트산 메틸 에스테르(12.21g)를 얻는다. LC-MS2:tR=0.98min, [M+1]+=385.11
b) [2+2]-고리화 부가 반응은 (±)-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-페닐-아세트산 메틸 에스테르(12.20g, 31.7mmol)와 벤질옥시아세틸 클로라이드(6.4㎖, 41.3mmol)로 실시예 14에서 밝힌 바아 같이 실시한다. 여기에서 연한 핑크색 분말로 (±)-(R/S)-((1S*,9bS*)-1-벤질옥시-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일)-페닐-아세트산 메틸 에스테르(16.73g)를 얻는다. 부분입체이성질체는 분리하지 않는다. LC-MS2:tR=1.19min, [M+1]+=533.21.
c) (±)-(R/S)-((1S*,9bS*)-1-벤질옥시-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일)-페닐-아세트산 메틸 에스테르(16.73mmol, 31.4mmol)의 가수분해는 실시예 14에서 밝힌 바와 같이 실시하여 무색 거품으로 (±)-(R/S)-((1S*,9bS*)-2,4-디옥소-1-하이드옥시-9b-페 닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일)-페닐-아세트산 메틸 에스테르(9.39g)를 얻는다. LC-MS2:tR=0.94min, [M+1]+=443.14.
d) 4,6-디메톡시피리미딘(실시예 8)의 도입은 실시예 14에서 밝힌 바와 같이 실시한다. 여기에서 백색 분말로 (±)-(R/S)-((1S*,9bS*)-[1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-페닐-아세트산 메틸 에스테르를 얻는다. LC-MS2:tR=1.04min, [M+1]+=581.15.
e) 실시예 14와 유사하게, (±)-(R/S)-((1S*,9bS*)-[1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-페닐-아세트산 메틸 에스테르(1.5g, 2.6mmol)는 LiOHㆍH2O(271㎎, 6.5mmol)로 실온에서 16시간동안 처리하고 HPLC 정제후, 백색 분말로 (±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-((R?S)-메톡시카르보닐-페닐-메틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(365㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=0.93min, [M+1]+=599.19.
실시예 29
Figure 112004004900922-pct00040
(±)-(R/S)-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-페닐-아세트산(420㎎ 백색 분말)은 실시예 28의 단계 e에서 제 2 산물로 분리된다. LC-MS2:tR=0.83min, [M+1]+=585.17.
실시예 30
Figure 112004004900922-pct00041
(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-프로피온산은 실시예 28에서와 유사하게 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 14)와 (±)-에틸 2-브로모프로피오네이트를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS2:tR=0.86min, [M+1]+=523.14.
실시예 31
Figure 112004004900922-pct00042
a) 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(3.0g, 12.7mmol, 실시예 14)은 실시예 27에서 밝힌 바와 같이 아세트산 2-브로모-에틸 에스테르(2.33g, 14.0mmol)와 반응시켜 연한 황색 오일로 아세트산 2-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e]1,4]디아제핀-1-일)-에틸 에스테르(4.0g)를 얻는다. LC-MS2:tR=0.81min, [M+1]+=323.09.
b) (±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 14에서 밝힌 과정에 따라 아세트산 2-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-에틸 에스테르를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS2:tR=0.81min, [M+1]+=495.17.
실시예 32
Figure 112004004900922-pct00043
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르는 실시예 28에 제시된 과정에 따라 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 14)과 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS2:tR=0.92min, [M+1]+=599.22
실시예 33
Figure 112004004900922-pct00044
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-메틸]- 2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산은 실시예 32 제조의 마지막 단계에서 2차 산물로 분리된다. LC-MS2:tR=0.81min, [M+1]+=585.19.
실시예 34
Figure 112004004900922-pct00045
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-부틸산은 실시예 28에 제시된 과정에 따라 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 14)과 4-브로모-부틸산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS2:tR=0.73min, [M+1]+=537.17.
실시예 35
Figure 112004004900922-pct00046
a) (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(2.0g, 4.8mmol, 실시예 13)은 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 2-메탄설포닐-4,6-디메톡시-피리미딘(1.26g, 5.8mmol, 실시예 8)과 반응시켜 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로-부타[c]사이클로헵텐-2-원(2.49g)을 얻는다. LC-MS1:tR=1.18min, [M+1]+=533.10.
b) 0℃에서, 물에 녹인 암모늄 세륨(v) 니트레이트(7.41g, 13.5mmol) 용액은 아세토니트릴(60 ㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로-부타[c]사이클로헵텐-2-원(2.49g, 4.5mmol) 현탁액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 4시간동안 교반하고 물로 희석하며 DCM으로 3회 추출한다. 유기상은 물로 2회, 염수로 3회 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 남아있는 잔류물은 디에틸에테르에 현탁시키고 수거하며 추가의 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(1.45g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.98min, [M+1]+=433.03.
c) (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(216㎎, 0.5mmol), K2CO3(208㎎, 1.5mmol), 2,4,6-트리플루오르벤질 브로마이드(169㎎, 0.75mmol)의 혼합물은 60℃에서 18시간동안 교반한다. 추가의 2,4,6-트리플루오르벤질 브로마이드(50㎎)와 K2CO3(50㎎)을 첨가하고 50㎎에서 18시간동안 교반한다. 혼합물은 물로 희석하고 EA로 추출한다. 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 EA:헵탄 7:3의 prep. tlc 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 거의 무색의 거품으로 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로-부타[c]-사이클로헵텐-2-원(268㎎)을 얻는다. LC-MS1:tR=1.18min, [M+1]+=577.05.
d) (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5-(2,4,6- 트리플루오르-벤질)-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로-부타[c]-사이클로헵텐-2-원(260㎎, 0.45mmol)은 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 LiOHㆍH2O(2㎖의 2N 수용액)로 처리하여 무색 거품으로 (±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라-하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(150㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=1.08min, [M+1]+=595.06.
실시예 36
Figure 112004004900922-pct00047
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 26에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.82min, [M+1]+=433.05.
실시예 37
Figure 112004004900922-pct00048
a) 건조 DMF(15㎖)에 녹인 NaH(미네랄 오일에서 60%)(230㎎, 5.75mmol) 현탁액에 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(1.0g, 4.23mmol, 실시예 25)은 2회 분량으로 첨가한다. 혼합물은 건조 DMF(㎖)로 희석하고 에틸 브로모아세테이트(932㎎, 6.09mmol)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반한 직후 다시 투명해지고, 이후 EA로 희석한다. 유기상은 물로 세척하고, 유기상은 EA로 추출한다. 모아진 유기상은 물로 3회 더 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 생성된 오일은 헥산은 수회 처리하고, 이후 헥산은 제거한다. 남아있는 오렌지색 오일은 진공하에 건조시켜 황색 거품/검으로 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-아세트산 에틸 에스테르(1.2g)를 얻는다. LC-MS2:tR=4.09min, [M+1]+=323.20.
b) 건조한 DCM(20㎖)에 녹인 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-아세트산 에틸 에스테르(1.2g, 3.72mmol) 용액에 벤질옥시-아세트산(928㎎, 5.58mmol, 실시예 5), 이후 트리에틸아민(2.59㎖, 18.6mmol)을 첨가한다. 용액은 냉각조에서 냉각시키고 비스(2-옥소-3-옥사졸리디 닐)포스핀 클로라이드(1.90g, 7.46mmol)를 2회 분량으로 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 교반하고 실온으로 천천히 데운다. 교반은 16시간동안 지속하고, 이후 혼합물은 DCM으로 DCM으로 희석하고 sat.aq.NaHCO3으로 세척한다. 수상은 DCM으로 2회 추출한다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄:EA 1:1)로 정제하여 거의 무색의 거품으로 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5'-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로-헵텐-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(1.56g)를 얻는다. LC-MS2:tR=5.04min, [M+1]+=471.29.
c) 에탄올(5㎖)에 녹인 10% Pd/목탄(250㎎) 현탁액에 에탄올(15㎖)과 THF(5㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5'-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로-헵텐-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(1.55g, 3.29mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물은 2 atm H2하에 실온에서 1시간동안 교반한다. 이후, 아세트산(0.5㎖, 8.74mmol)을 첨가하고 7 atm H2하에 40℃에서 16시간동안 교반한다. 에탄올(3㎖)에 현탁된 추가의 10% Pd/목탄(200㎎)을 첨가하고 7 atm H2하에 40℃에서 5시간동안 교반한다. 촉매제는 셀리트를 통하여 여과하고, 무색 여과액은 증발시켜 무색 거품으로 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H- 2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(1.25g)를 수득한다. LC-MS2:tR=3.86min, [M+1]+=381.29, [M-1] -=379.09.
d) 건조 THF(6㎖)와 건조 DMF(2㎖)에 녹인 NaH(미네랄 오일에서 60%)(60㎎, 1.5mmol) 현탁액에 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(400㎎, 1.05mmol)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 10분동안 교반하고, 이후 2-메탄설포닐-4,6-디메틸 피리미딘(실시예 7)(255㎎, 1.37mmol)을 첨가한다. 교반은 6시간동안 지속한다. 추가의 NaH(30㎎, 75μmol)와 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(100㎎, 537μmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간후, 반응 혼합물은 EA로 희석하고 sat.aq. NaHCO3으로 1회, 물로 2회 세척한다. 유기상은 증발시키고 건조시키며, 이후 건조 THF(6㎖)와 dry DMF(2㎖)에 다시 용해시킨다. NaH(50㎖, 1.25mmol)와 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(180㎎, 967μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 45분동안 교반한다. 반응 혼합물은 앞서 밝힌 바와 같이 한번 더 추출한다. 유기상은 증발시킨다. 생성된 오일은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄:EA 1:1)로 정제하여 무색 거품으로 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로-부타[c]사이클로헵텐-5-일]-아세트산 에틸 에스테르(483㎎)를 얻는다. LC-MS2:tR=4.74min, [M+1]+=487.14, [M-]-=484.90.
e) THF(8㎖), 메탄올(6㎖), 2N aq. 리튬 하이드록시드(4㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로-부타[c]-사이클로헵텐-5-일]-아세트산 에틸 에스테르(250㎎, 514μmol) 용액은 65℃에서 2시간동안 교반한다. 유기 용매는 증발시키고, 남아있는 용액은 10% aq. 아세트산(8㎖)을 첨가하여 산성화시키고 물(10㎖)로 희석하며 DCM으로 3회 세척한다. 수상은 부분적으로 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 예비 HPLC로 정제하여 백색 결정질로 (±)-(S*)-((5S*)-1-카르복시메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(58㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=3.40min, [M+1]+=477.39, [M-1]-=475.08.
실시예 38
Figure 112004004900922-pct00049
(±)-(S*)-((5S*)-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 27에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.88min, [M+1]+=569.22.
실시예 39
Figure 112004004900922-pct00050
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-((R/S)-메톡시카르보닐-페닐-메틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 28에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.88min, [M+1]+=567.19
실시예 40
Figure 112004004900922-pct00051
(±)-(S*)-[(5S*)-1-((R/S)-카르복시-페닐-메틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아 세트산은 실시예 29에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.79min, [M+1]+=553.17.
실시예 41
Figure 112004004900922-pct00052
±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르는 실시예 30에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.84min, [M+1]+=519.28.
실시예 42
Figure 112004004900922-pct00053
(±)-(R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-프로피온 산 에틸 에스테르는 실시예 30에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.73min, [M+1]+=491.24.
실시예 43
Figure 112004004900922-pct00054
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 31에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.77min, [M+1]+=462.16.
실시예 44
Figure 112004004900922-pct00055
(±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-아세토니트릴은 실시예 27에서와 유사하게 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 14)과 클로로아세토니트릴을 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS1:tR=0.96min, [M+1]+=440.14.
b) DMF(4㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-아세토니트릴(150㎎, 0.34mmol), NaN3(23㎎, 0.37mmol), NH4Cl(20㎎, 0.38mmol)의 혼합물은 60℃에서 1시간동안 교반한다. 추가의 NaN3(23㎎)과 NH4Cl(20㎎)을 첨가하고 17시간동안 교반한다. 한번 더, NaN3(23㎎)과 NH4Cl(20㎎)을 첨가하고, 혼합물은 60℃에서 추가로 8시간동안 교반하고, 이후 1N aq. HCl로 희석하고 EA로 3회 추출한다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 백색 고체로 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5-(1H-테트라졸-5-일메틸)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(160㎎)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.88min, [M+1]+=483.17.
c) (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5-(1H-테트라졸-5-일메틸)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(160㎎)은 실시예 14에서 밝힌 바와 같이 LiOHㆍH2O(2㎖의 2 N 수용 액)로 처리하여 백색 분말로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(96㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=0.79min, [M+1]+=501.19.
실시예 45
Figure 112004004900922-pct00056
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르는 실시예 32에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.87min, [M+1]+=567.20.
실시예 46
Figure 112004004900922-pct00057
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산은 실시예 33에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.77min, [M+1]+=553.18.
실시예 47
Figure 112004004900922-pct00058
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-부틸산은 실시예 34에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.70min, [M+1]+=505.17.
실시예 48
Figure 112004004900922-pct00059
(±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트 라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원(200㎎, 0.38mmol, 실시예 35에서와 유사하게 합성됨)은 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 LiOHㆍH2O(1.5㎖의 2 N 수용액)로 처리하여 백색 고체로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(223㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=4.32min, [M+1]+=539.47, [M-1]-=536.85.
실시예 49 내지 103
Figure 112004004900922-pct00060
실시예 62 내지 116은 실시예 35에 제시된 과정과 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-3,4,5,9b-테트라하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-원 및 적절한 알킬화제를 출발 물질로 하여 수득한다:
Figure 112004004900922-pct00061
Figure 112004004900922-pct00062
Figure 112004004900922-pct00063
Figure 112004004900922-pct00064

실시예 104
Figure 112004004900922-pct00065
a) 2-페닐아미노-벤조페논산은 기존 문헌에서 밝힌 과정에 따라 2-아미노 벤조페논으로부터 얻는다(J. C. Antilla, S. L. Buchwald, Org. Lett. 2(2001), 2077-2079). 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 6.69(dt, Jt=7.0, Jd=1.2, 1H), 7.10(t, J=7.6, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.69(d, J=7.0, 2H), LC-MS2:tR=6.13min, [M+1]+=274.
b) DCM(24㎖)에 녹인 2-페닐아미노-벤조페논(2.73g, 10mmol)의 냉각(0℃) 용액에 물(5㎖)과 브로모아세틸 브로마이드(2.0㎖, 23mmol)를 첨가한다. 교반은 실온에서 15시간동안 지속한다. 층은 분할하고, 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거하여 N-(2-벤조일-페닐)-2-브로모-N-페닐-아세트아마이드(3.84g)를 얻는데, 이는 추가 정제하지 않는다. LC-MS2:tR=5.27min, [M+1]+=394.
c) N-(2-벤조일-페닐)-2-브로모-N-페닐-아세트아마이드(0.27g, 0.68mmol)은 암모니아 포화된 메탄올(7N)에 용해시키고 15시간동안 45℃로 가열한다. 용매는 진공하게 제거하고, 정제되지 않은 산물은 DCM에 용해시키고 물과 염수로 세척하며 MgSO4에서 건조시키고, 용매는 진공하게 제거한다. 정제되지 않은 산물은 실리카(헵탄에서 10% EtOAc)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,5-디페닐-1,3-디하이드로-벤조[b]아제핀-2-원(0.1g)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 4.01(d, J=9.9, 1H), 4.94(d, J=9.9, 1H), 6.96(d, J=8.8, 1H), 7.2-7.5(m, 11H), 7.7(m, 2H). LC-MS2:tR=4.57min, [M+1]+=313.
d) 트리에틸아민(0.225㎖, 1.60mmol)은 DCM(3㎖)에 녹인1,5-디페닐-1,3-디하이드로-벤조[b]아제핀-2-원(0.1g, 0.320mmol)과 벤질옥시 아세틸 클로라이드(0.066㎖, 0.416mmol)의 냉각(0℃) 용액에 방울방울 첨가한다. 냉각조는 15시간 이상동안 실온이 되게 한다. 반응 혼합물은 EA로 희석하고 sat.aq. NaHCO3으로 추출하며, 수상은 EA(X2)로 추출한다. 모아진 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거하여 밝은 황색 거품으로 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-5,9b-디페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(0.13g)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 4.03(d, J=12.8, 1H), 4.12(s, 1H), 4.50(d, J=11.1, 1H), 4.58-4.66(m, 2H), 5.4(s, 1H), 6.85(m, 1H), 6.88(dd, J=1.6 7.3, 1H), 7.0-7.2(m, 5H), 7.2-7.5(m, 8H). LC-MS2:tR=5.3min, [M+1]+=461.
e) Pd/C(0.03g, 10%)에 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-5,9b-디페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(0.13g, 0.283mmol), THF(0.8㎖), 에탄올(2㎖), 아세트산(0.03㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물은 7 atm H2하에 50℃에서 20시간동안 교반한다. Pd-촉매제는 여과하고, 용매는 진공하에 제거하여 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-5,9b-디페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(0.07g)을 얻는데, 이는 추가 정제없이 사용한다. LC-MS2:tR=4.04min, [M+1]+=371.
f) K2CO3(4.89g, 35.4mmol)은 DMF(2㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-5,9b-디페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(0.07g, 0.189mmol)과 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(0.042g, 0.226mmol, 실시예 6)에 첨가한다. 생성된 현탁액은 50℃에서 48시간 이상동안 가열하고 DCM으로 희석하며 물(2x)과 염수(2x)로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거한다. 정제되지 않은 산물은 EA에서 현탁시켜 백색 분말로(±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5,9b-디페 닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(0.05g)을 얻는다. LC-MS2:tR=4.90min, [M+1]+=477.
g) LiOHㆍH2O(0.067㎖의 2N 수용액)는 THF(0.55㎖)와 메탄올(0.2㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5,9b-디페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(0.05g, 0.105mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 15시간동안 교반하고, pH는 1N HCl로 5로 조정하고, 용매는 진공하에 제거한다. 정제되지 않은 산물은 실리카(CH2Cl2에서 5% MeOH)에서 prep. tlc로 정제하여 연한 황색 분말로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-1,5-디페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(0.024g)을 수득한다. 1H-MNR(300MHz, CDCl3): 2.23(s, 6H), 3.4-3.8(m, 2H), 6.4-6.6(m, 3H), 6.89(s, 1H), 7.0-7.5(m, 12H). LC-MS2:tR=4.97min, [M+1]+=495.
실시예 105
Figure 112004004900922-pct00066
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르는 실시예 29 및 45에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.96min, [M+1]+=595.25.
실시예 106
Figure 112004004900922-pct00067
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산은 실시예 29 및 33에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.84min, [M+1]+=581.22.
실시예 107
Figure 112004004900922-pct00068
(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-부틸산은 실시예 29 및 34에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.76min, [M+1]+=533.21.
실시예 108
Figure 112004004900922-pct00069
(±)-(S*)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-((R/S)-메톡시카르보닐-페닐-메틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일}-아세트산은 실시예 29 및 30에서와 유사하게 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로 수득된다. LC-MS1:tR=0.96min, [M+1]+=595.26.
실시예 109
Figure 112004004900922-pct00070
(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르는 실시예 29 및 31에서와 유사하게 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로 수득된다. LC-MS1:tR=0.92min, [M+1]+=547.19.
실시예 110
Figure 112004004900922-pct00071
(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-프로피온산은 실시예 29 및 30에서와 유사하게 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로 수득된다. LC-MS1:tR=0.79min, [M+1]+=519.15.
실시예 111
Figure 112004004900922-pct00072
(±)-(S*)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일}-아세트산은 실시예 29 및 43에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.74min, [M+1]+=491.16.
실시예 112
Figure 112004004900922-pct00073
(±)-(S*)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일}-아세트산은 실시예 27에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=1.02min, [M+1]+=597.27.
실시예 113
Figure 112004004900922-pct00074
(±)-(S*)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일}-아세트산은 실시예 28 및 48에서와 유사하게 수득된다. LC-MS2:tR=5.02min, [M+1]+=591.39, [M-1]-=589.29.
실시예 114
Figure 112004004900922-pct00075
Pd/C(100㎎, 10% Pd)는 물(8㎖), 메탄올(㎖), aq. 포름알데하이드 용액(0.2㎖, 36%)에 녹인 (±)-(S*)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일}-아세트산(100㎎, 0.231mmol, 실시예 36) 용액에 첨가한다. 혼합물은 3 atm H2하에 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 촉매제는 여과한다. 여과액의 유기 용매는 증발시키고, 남아있는 수상은 DCM으로 3회 추출한다. 유기상은 증발시키고, 산물은 DCM:메탄올 9:1의 prep. tlc 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로 (±)-(S*)-((5S*)-1,4-디메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(57㎎)을 수득한다. LC-MS2:tR=3.40min, [M+1]+=447.10, [M-1]-=445.14.
실시예 115
Figure 112004004900922-pct00076
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 114에서와 유사하게 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(실시예 48)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=0.95min, [M+1]+=553.16.
실시예 116
Figure 112004004900922-pct00077
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 114에서와 유사하게 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(실시예 94)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=1.06min, [M+1]+=577.00.
실시예 117
Figure 112004004900922-pct00078
(±)-(S*)-((5S*)-4-에틸-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 114에서와 유사하게 (±)-(S*)-((5S*)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(실시예 36)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=0.75min, [M+1]+=461.16.
실시예 118
Figure 112004004900922-pct00079
소디움 메틸레이트(10.14g, 186mmol)는 0℃에서, 메탄올(250㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(5.0g, 12mmol, 실시예 36) 용액에 첨가한다. 용액은 실온에서 3시간동안 교반하고 물(600㎖)에 녹인 구연산(12.6g, 모노하이드레이트) 용액에 부어 넣고 EA로 3회 추출한다. 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 백색 거품으로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산 메틸 에스테르(5.04g)를 수득한다. LC-MS1:tR=0.94min, [M+1]+=447.07
실시예 119
Figure 112004004900922-pct00080
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산 에틸 에스테르는 실시예 118에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.89min, [M+1]+=461.13.
실시예 120
Figure 112004004900922-pct00081
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3,5-비스-트리플루오르메틸-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르는 실시예 118에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-5-(3,5-비스-트리플루오르메틸-벤질)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(실 시예 52)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=1.24min, [M+1]+=659.02.
실시예 121
Figure 112004004900922-pct00082
(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2,6-디플루오르-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르는 실시예 118에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-5-(2,6-디플루오르-벤질)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(실시예 76)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=1.13min, [M+1]+=559.06.
실시예 122
Figure 112004004900922-pct00083
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-2-옥소-1-펜에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산 메틸 에스테르는 실시예 118에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-펜에틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온(실시예 65)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=1.14min, [M+1]+=537.07.
실시예 123
Figure 112004004900922-pct00084
a) (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산 메틸 에스테르(445㎎, 1mmol, 실시예 118)는 5℃에서, 아세트산 무수물(1.9㎖)과 포름산(0.76㎖)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 차가운 sat.aq. NaHCO3에 부어 넣는다. 수상은 EA로 3회 추출한다. 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 DM:에탄올 9:1의 prep tlc 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 거품으로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-4-포밀-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산 메틸 에스테르(210㎎)를 얻는다. LC-MS1:tR=0.97min, [M+1]+=475.06.
b) THF(6㎖), 메탄올(3㎖), 2N aq. LiOH(1㎖)에 녹인 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-4-포밀-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산 메틸 에스테르(200㎎, 0.42mmol) 용액은 실온에서 1시간동안 교반한다. 용액은 10% aq. 구연산에 부어 넣고 EA로 3회 추출한다. 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 증발시키며 HV하에 건조시켜 무색 거품으로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-4-포밀-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산(220㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=0.89min, [M+1]+=461.04.
실시예 124
Figure 112004004900922-pct00085
a) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-메틸-1-페녹시-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에서와 유사하게 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 페녹시-아세트산으로부터 얻는다. LC-MS2:tR=5.05min, [M+1]+=419.16, [M-1]-=417.08.
b) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-페녹시-아세트산은 실시예 25에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-메틸-1-페녹시-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으로부터 수득한다. LC-MS2:tR=4.41min, [M+1]+=437.21, [M-1]-=435.19.
실시예 125
Figure 112004004900922-pct00086
a) (4-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르는 실시예 1에서와 유사하게 4-메톡시-페놀과 브로모-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다. LC- MS2:tR=4.18min, [M+1]+=211.06.
b) (4-메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 2에서와 유사하게 (4-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다. LC-MS2:tR=3.09min, [M-1]-=181.04.
c) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 (4-메톡시-페녹시)-아세트산으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.01min, [M+1]+=449.08.
d) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4-메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.89min, [M+1]+=467.09.
실시예 126
Figure 112004004900922-pct00087
a) (4-클로로-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르는 실시예 2에서와 유사하게 4-클로로-페놀과 브로모-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다.
b) (4-클로로-페녹시)-아세트산은 실시예 2에서와 유사하게 (4-클로로-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다.
c) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 (4-클로로-페녹시)-아세트산으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.19min, [M+1]+=453.01.
d) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4-클로로-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으로부터 수 득한다. LC-MS1:tR=1.07min, [M+1]+=471.00.
실시예 127
Figure 112004004900922-pct00088
a) (4-브로모-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르는 실시예 2에서와 유사하게 4-브로모-페놀과 브로모-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다.
b) (4-브로모-페녹시)-아세트산은 실시예 2에서와 유사하게 (4-브로모-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다. LC-MS2:tR=3.78min, [M+1]+=228.91.
c) (±)-(1S*,9bS*)-1-(4-브로모-페녹시)-8-클로로-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 (4-브로모-페녹시)-아세트산으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.10min, [M+1]+=498.93.
d) (±)-(S*)-(4-브로모-페녹시)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산은 실시예 5에서 와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4-브로모-페녹시)-8-클로로-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.97min, [M+1]+=516.89.
실시예 128
Figure 112004004900922-pct00089
a) p-톨릴옥시-아세트산 에틸 에스테르는 실시예 2에서와 유사하게 4-메틸-페놀과 브로모-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다.
b) p-톨릴옥시-아세트산은 실시예 2에 따라 p-톨릴옥시-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다.
c) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-5-메틸-9b-페닐-1-p-톨릴옥시-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 p-톨릴옥시-아세트산으로부터 얻는다. LC-MS2:tR=5.25min, [M+1]+=433.04.
d) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-p-톨릴옥시-아세트산은 실시예 5에서와 유사하 게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-메틸-9b-페닐-1-p-톨릴옥시-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.94min, [M+1]+=451.04.
실시예 129
Figure 112004004900922-pct00090
a) 4-tert-부톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르는 실시예 2에서와 유사하게 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르와 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터 얻는다.
b) 0℃에서, 건조 DCM(40㎖)에 녹인 4-tert-부톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르(5g, 18.8mmol) 용액에 트리플루오르-아세트산(40㎖)을 첨가한다. 용액은 실온에서 5시간동안 교반하고 진공하에 증발시켜 백색 고체로 4-카르복시메톡시-벤조산 메틸 에스테르(4g)를 얻는다. LC-MS2:tR=3.24min, [M+1]+=211.04, [M-1]-=208.96.
c) (±)-4-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-메틸-2,4-디옥소-9b-페닐-1,2,3,4,5,9b-헥사하이드로-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-1-일옥시)-벤조산 메 틸 에스테르는 실시예 5에 따라 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 4-카르복시메톡시-벤조산 메틸 에스테르로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.11min, [M+1]+=477.07.
d) (±)-4-[(S*)-카르복시-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-메톡시]-벤조산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-4-(8-클로로-5-메틸-2,4-디옥소-9b-페닐-1,2,3,4,5,9b-헥사하이드로-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-1-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.88min, [M+1]+=481.04
실시예 130
Figure 112004004900922-pct00091
(±)-4-[(S*)-카르복시-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-메톡시]-벤조산 메틸 에스테르는 실시예 129에서 2차 산물이다. LC-MS1:tR=0.99min, [M+1]+=495.04.
실시예 131
Figure 112004004900922-pct00092
a) (3-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르는 실시예 2에서와 유사하게 3-메톡시-페놀과 브로모-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다.
b) (3-메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 2에 따라 (3-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다.
c) (±)-(1S*,9bS*)-1-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 (3-메톡시-페녹시)-아세트산으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.12min, [M+1]+=449.03.
d) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3-메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.77min, [M+1]+=467.05.
실시예 132
Figure 112004004900922-pct00093
a) 3-카르복시메톡시-벤조산 메틸 에스테르는 실시예 2에 밝힌 바와 같이 3-tert-부톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르로부터 얻는다. LC-MS2:tR=3.29min, [M-1]-=208.97.
b) (±)-3-[(S*)-카르복시-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-메톡시]-벤조산은 실시예 129에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.89min, [M+1]+=481.04.
실시예 133
Figure 112004004900922-pct00094
(±)-3-[(S*)-카르복시-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-메톡시]-벤조산 메틸 에스테르는 실시예 130에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=1.00min, [M+1]+=495.04.
실시예 134
Figure 112004004900922-pct00095
a) (3,5-디클로로-페녹시)-아세트산은 실시예 2에 따라 (3,5-디클로로-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다.
b) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디클로로-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 (3,5-디클로로-페녹시)-아세트산으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.28min, [M+1]+=527.86; 1H-NMR(300MHz, CDCl3 ): 2.53(s, 3H), 3.81(d, J=13.5, 1H), 4.44(d, J=13.5, 1H), 5.67(s, 1H), 6.79(d, J=1.9, 2H), 7.00(t, J=1.9, 1H), 7.19(d, J=8.7, 1H), 7.33(br, 5H), 7.50(dd, J=2.4, 8.4, 1H), 7.57(d, J=2.3, 1H).
c) 물(500㎕)에 용해된 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(31㎎, 742μmol)는 THF(2㎖)와 메탄올(500㎕)에 용해된 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디클로로-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온 용액에 첨가한다. 용액은 실온에서 1시간동안 교 반하고, 이후 물로 희석하고, 유기 용매는 진공하에 증발시킨다. 용액은 pH 6으로 산성화시키고, 혼합물은 동결건조시킨다. 잔류물은 prep. HPLC로 정제하여 백색 분말로 (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디클로로-페녹시)-아세트산(78㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=1.13min, [M+1]+=506.92.
실시예 135
Figure 112004004900922-pct00096
a) (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 2에서와 유사하게 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다.
b) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메틸-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.98min, [M+1]+=465.07.
실시예 136
Figure 112004004900922-pct00097
a) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산으로부터 얻는다. LC-MS2:tR=5.04min, [M+1]+=479.29, [M-1]-=477.42
b) 디옥산(8㎖)과 6M aq. HCl(6㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온 용액은 80℃에서 2.5시간동안 가열한다. 실온으로 냉각후, 용액의 pH는 7로 조정하고, 용매는 증발시킨다. 잔류물은 MPLC로 정제하여 백색 고체로 (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(42㎎, 85μmol)을 수득한다. LC-MS2:tR=4.51min, [M+1]+=497.21, [M-1] -=495.19.
실시예 137
Figure 112004004900922-pct00098
a) 7-클로로-1-에틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에 따라 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 요오드-에탄으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=0.88min, [M+1]+=299.09.
b) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에서와 유사하게 7-클로로-1-에틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 (3,5-디클로로-페녹시)-아세트산으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.18min, [M+1]+=493.07.
c) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-에틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-5-에틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으 로부터 수득한다. LC-MS1:tR=1.05min, [M+1]+=511.06.
실시예 138
Figure 112004004900922-pct00099
a) 7-클로로-5-페닐-1-프로필-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에 따라 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 1-브로모-프로판으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=0.92min, [M+1]+=313.03.
b) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-5,9b-5-프로필-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-5-페닐-1-프로필-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.22min, [M+1]+=507.09.
c) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-2-옥소-5-페닐-1-프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-5-프로필-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디 온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=1.10min, [M+1]+=525.07.
실시예 139
Figure 112004004900922-pct00100
a) 7-클로로-1-이소프로필-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에 따라 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 2-요오드-프로판으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=0.91min, [M+1]+=313.01.
b) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-이소프로필-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=1.09min, [M+1]+=525.06.
실시예 140
Figure 112004004900922-pct00101
a) (7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-아세토니트릴은 실시예 26에서와 유사하게 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 클로로-아세토니트릴로부터 얻는다. LC-MS1:tR=0.90min, [M+1]+=309.97.
b) (±)-(1S*,9bS*)-[8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-아세토니트릴은 실시예 5에서와 유사하게 (7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-아세토니트릴과 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(실시예 2)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=0.99min, [M+1]+=504.03.
c) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-시아노메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-[8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-아세토니트릴로부터 수득한다. LC-MS1:tR=1.08min, [M+1]+=522.02.
실시예 141
Figure 112004004900922-pct00102
a) 7-클로로-5-페닐-1-프로프-2-이닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에 따라 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 3-브로모-프로핀으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=0.91min, [M+1]+=308.98.
b) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-5-프로프-2-이닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-5-페닐-1-프로프-2-이닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원과 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(실시예 2)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.16min, [M+1]+=503.05.
c) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-2-옥소-5-페닐-1-프로프-2-이닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실 시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-5-프로프-2-이닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=1.07min, [M+1]+=521.03
실시예 142
Figure 112004004900922-pct00103
a) 1-벤질-7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에 따라 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 브로모메틸-벤젠으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=0.98min, [M+1]+=361.03.
b) (±)-(1S*,9bS*)-5-벤질-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 1-벤질-7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원과 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(실시예 2)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.26min, [M+1]+=555.09.
c) (±)-(S*)-((5S*)-1-벤질-7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-5-벤질-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=1.17min, [M+1]+=573.08.
실시예 143
Figure 112004004900922-pct00104
a) 7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에 따라 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 1-브로모메틸-3,5-디메톡시-벤젠으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.12min, [M+1]+=421.03.
b) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온은 실시예 5에 따라 7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-5-페닐-1,3-디하이 드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원과 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(실시예 2)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.24min, [M+1]+=615.05.
c) (±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2,4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=1.16min, [M+1]+=633.07.
실시예 144
Figure 112004004900922-pct00105
a) 아세트산 2-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-에틸 에스테르는 실시예 26에서와 유사하게 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 아세트산 2-브로모-에틸 에스테르로부터 얻는다. LC-MS1:tR=0.98min, [M+1]+=356.99; 1H-NMR(300MHz, CDCl3); 1.70(s, 3H), 3.79(d, J=10.7, 1H), 3.80-3.88(m, 1H), 4.08-4.23(m, 2H), 4.55-4.64(m, 1H), 4.82(d, J=10.7; 1H), 5.30(s, 1H), 7.30(d, J=2.6, 1H), 7.37-7.61(m, 7H).
b) (±)-아세트산 2-[(1S*,9bS*)-[8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-에틸 에스테르는 실시예 5에 따라 2-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-에틸 에스테르와 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(실시예 2)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.13min, [M+1]+=550.97.
c) (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-아세트산 2-[(1S*,9bS*)-[8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-에틸 에스테르로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.93min, [M+1]+=527.03.
실시예 145
Figure 112004004900922-pct00106
a) (7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-아세트산 에틸 에스테르는 실시예 26에 따라 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 브로모-아세트산 에틸 에스테르로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.04min, [M+1]+=357.01.
b) (±)-[(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-아세트산 에틸 에스테르는 실시예 5에 따라 (7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-아세트산 에틸 에스테르와 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(실시예 2)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.18min, [M+1]+=551.02.
c) (±)-(S*)-((5S*)-1-카르복시메틸-7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실 시예 5에서와 유사하게 (±)-[(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일]-아세트산 에틸 에스테르로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.94min, [M+1]+=540.99
실시예 146
Figure 112004004900922-pct00107
(±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-에톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 145에서 2차 산물로 분리된다. LC-MS1:tR=1.08min, [M+1]+=569.03.
실시예 147
Figure 112004004900922-pct00108
a) 아세트산 7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸 에스테르는 실시예 26에서와 유사하게 7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26)과 브로모메틸 아세테이트로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.04min, [M+1]+=343.00.
b) (±)-아세트산(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일메틸 에스테르는 실시예 5에서와 유사하게 7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸 에스테르와 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(실시예 2)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.13min, [M+1]+=537.01.
c) (±)-아세트산(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-2,4-디옥소-9b-페닐-1,3,4,9b-테트라하이드로-2H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-5-일메틸 에스테르는 LiOHㆍH2O와 반응시켜 (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산을 수득한다. LC-MS1:tR=0.81min, [M+1]+=482.97.
실시예 148
Figure 112004004900922-pct00109
건조 THF(4㎖)에 녹인 (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(32㎎, 64μmol)(실시예 136), N-에틸디이소프로필아민(55㎕, 320μmol), 클로로트리메틸실란(9㎕, 77μmol)의 용액은 55℃에서 1.5시간동안 교반한다. 아세틸 클로라이드(7㎕, 96μmol)는 실온에서 첨가하고, 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반한다. 용액은 0.01M aq. HCl에 부어 넣고 DCM으로 2회 추출한다. 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 MPLC로 정제하여 밝은 베이지색 고체로 에틸-디이소프로필-암모늄 (±)-(1S*)-((5S*)-4-아세틸-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세테이트(14㎎)를 수득한다. LC-MS2:tR=4.43min, [M+1]+=539.10, [M-1]-=537.18.
실시예 149
Figure 112004004900922-pct00110
(±)-(S*)-[(5S*)-4-아세틸-7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 3에서와 유사하게 (±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(실시예 143)으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.89min, [M+1]+=675.04.
실시예 150
Figure 112004004900922-pct00111
a) (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 26)은 실시 예 5에서 밝힌 바와 같이 6 atm H2하에 실온에서 75분동안 가수분해시킨다. 여기에서 서로 분리되지 않는 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온과 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온의 4:1 혼합물을 얻는다. LC-MS1:tR=0.88min, [M+1]+=342.91; LC-MS2(탈염화된 산물): t R=0.81min, [M+1]+=309.00.
b) THF(5㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(150㎎, 0.44mmol, 20%의 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온 함유), NaH(23㎎, 미네랄 오일에서 55%, 0.57mmol), 2-클로로피리미딘(65㎎, 0.57mmol)의 혼합물은 실온에서 1시간동안, 55℃에서 3.5시간동안 교반하고, 이후 물과 sat.aq. NaHCO3의 순서로 희석하고 증발시킨다. 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 2:1로 용리하는 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-메틸-9b-페닐-1-(피리미딘-2-일옥시)- 5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(85㎎)을 얻는다. LC-MS2:tR=0.98min, [M+1]+=420.98.
c) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-메틸-9b-페닐-1-(피리미딘-2-일옥시)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 5에서와 유사하게 LiOHㆍH2O와 반응시켜 (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(피리미딘-2-일옥시)-아세트산을 수득한다. LC-MS2:tR=0.66min, [M+1]+=438.99.
실시예 151
Figure 112004004900922-pct00112
a) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-메틸-1-(5-메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 150에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 150)과 2-클로로-5-메틸-피리미딘(T. Ueda, J. J. Fox, J. Med. Chem. 6(1963), 697-701 and D. J. Brown, T. Nagamatsu, Aust. J. Chem. 30, (1977), 2515-2525에서 밝힌 과정에 따라 제조함)을 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS1:tR=1.03min, [M+1]+=435.01.
b) THF(2㎖)과 메탄올(500㎕)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-메틸-1-(5-메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(40㎎, 92μmol) 용액에 물(1㎖)에 용해된 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(4.6㎎, 110μmol)를 첨가한다. 용액은 실온에서 24시간동안 교반한다. 물(500㎕)에 용해된 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(4㎎, 95μmol)를 첨가하고, 용액은 실온에서 6시간동안 교반한다. 용액은 물로 희석하고, 유기 용매는 진공하에 증발시킨다. 용액은 pH 6으로 산성화시키고, 혼합물은 동결건조시킨다. 잔류물은 prep. HPLC로 정제하여 백색 분말로 (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(5-메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(13㎎)을 수득한다. LC-MS1:tR=0.89min, [M+1]+=452.98.
실시예 152
Figure 112004004900922-pct00113
) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-메틸-1-(5-메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 150에서와 유사하게 8-클로로-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 150)과 2-메탄설포닐-5-메톡시-피리미딘(H. C. Koppel, R. H. Springer, R. K. Robins, C. C. Cheng, J. Org. Chem. 27(1962), 3614-3617 and E. Merifield, E. J. Thomas, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, (1999), 3269-3283에서 밝힌 과정에 따라 제조됨)을 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS1:tR=1.01min, [M+1]+=450.98.
b) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-5-메톡시-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(100㎎, 244μmol)은 실시예 151에서와 유사하게 LiOHㆍH2O와 반응시켜 (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(44㎎)을 수득한다. LC- MS1:tR=0.89min, [M+1]+=468.97.
실시예 153
Figure 112004004900922-pct00114
(±)-(1S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 150에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 150)과 2-메탄설포닐-4,6-디메톡시-피리미딘(실시예 8)을 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS1:tR=0.96min, [M+1]+=498.99.
실시예 154
Figure 112004004900922-pct00115
(±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-5-(3,5-디메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 18에 따라 7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 143)과 벤질옥시-아세트산(실시예 5)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.25min, [M+1]+=569.02.
b) THF(10㎖)와 에탄올(10㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-5-(3,5-디메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(540㎎, 949μmol), 10% Pd/목탄(100㎎), 아세트산(217㎕, 3.79μmol)의 현탁액은 6 atm 수소하에 실온에서 40분동안 교반한다. 10% Pd/목탄(100㎎)을 첨가하고, 현탁액은 6 atm 수소하에 실온에서 2시간동안 교반한다. 아세트산(435㎕, 7.61mmol)을 첨가하고, 현탁액은 6 atm 수소하에 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 10% Pd/목탄(100㎎)을 첨가하고, 현탁액은 6 atm 수소하에 실온에서 18시간동안 교반한다. 10% Pd/목탄(100㎎)을 첨가하고, 현탁액은 7.5 atm 수소하에 실온에서 6시간동안 교반한다. 현탁액은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 진공하에 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EA 2:1 내지 1:2)로 정제하여 백색 고체로 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-하이드록시-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아 자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(248㎎)을 얻는다. LC-MS1:tR=1.03min, [M+1]+=479.02.
c) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-하이드록시-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온과 2-메탄설포닐-4,6-디메톡시-피리미딘(실시예 8)으로부터 합성한다. LC-MS1:tR=1.24min, [M+1]+=617.01.
d) (±)-(1S*)-((5S*)-7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 147에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-5-(3,5-디메톡시-벤질)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=1.07min, [M+1]+=635.05.
실시예 155
Figure 112004004900922-pct00116
(±)-(1S*)-((5S*)-4-아세틸-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 3에서와 유사하게 (±)-(1S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(실시예 153)을 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS1:tR=0.73min, [M+1]+=541.03.
실시예 156
Figure 112004004900922-pct00117
(±)-(S*)-(5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르는 실시예 118에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.94min, [M+1]+=513.01.
실시예 157
Figure 112004004900922-pct00118
(±)-(1S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 150에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 150)과 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(실시예 6)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=0.67min, [M+1]+=467.01.
실시예 158
Figure 112004004900922-pct00119
a) (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 14에서와 유사하게 7-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 26에서와 유사하게 제조됨)과 벤질옥시아세틸 클로라이드로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.26min, [M+1]+=539.03.
b) THF(5㎖)에 녹인 Pd/C(400㎎, 10% Pd)는 THF(25㎖), 에탄올(25㎖), 1,2-디클로로벤젠(30㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(5.0g, 9.28mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 1 atm H2하에 실온에서 165분동안 교반하고, 이후 촉매제는 여과한다. 여과액은 부분적으로 증발시키고, 산물은 남아있는 1,2-디클로로벤젠으로부터 침전된다. 산물은 수거하고 디에틸에테르로 세척하며 건조시켜 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(4.03g)을 얻는다. 탈염화는 관찰되지 않는다. LC-MS1:tR=1.03min, [M+1]+=448.99.
c) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-하이드록시-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐- 5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(실시예 6)과 반응시켜 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온을 수득한다. LC-MS1:tR=1.20min, [M+1]+=555.04.
d) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 LiOHㆍH2O로 처리하여 (±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산을 수득한다. LC-MS1:tR=1.09min, [M+1]+=573.07
실시예 159
Figure 112004004900922-pct00120
a) (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡 시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 158)은 실시예 35에서 밝힌 바와 같이 암모늄 세륨(IV) 니트레이트로 처리하여 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온을 수득한다. LC-MS1:tR=0.99min, [M+1]+=435.03.
b) 실시예 35에서와 유사하게, (±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-부틸벤질)-7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 (±)-(1S*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온과 4-부틸벤질 브로마이드(4-부틸벤질알코올로부터 제조됨)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=1.32min, [M+1]+=599.14.
실시예 160 내지 165
Figure 112004004900922-pct00121
아래의 화합물은 실시예 159에서와 유사하게 수득된다:
Figure 112004004900922-pct00122
실시예 166
Figure 112004004900922-pct00123
(±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 26 및 150에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=1.01min, [M+1]+=495.06.
실시예 167
Figure 112004004900922-pct00124
(±)-(S*)-(3,5-디메톡시-페녹시)-[(5S*)-5-(2-플루오르-페닐)-1-메틸-7-니트로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 플루니트라제팜(5-(2-플루오르-페닐)-1-메틸-7-니트로-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원)과 (3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산(실시예 2)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=0.82min, [M+1]+=526.02.
실시예 168
Figure 112004004900922-pct00125
a) THF(50㎖)에 녹인 2-아미노-4,5-디메톡시벤조니트릴(8.0g, 45mmol) 용액은 5℃에서, THF(10㎖)에 녹인 페닐 마그네슘브로마이드(디에틸에테르에서 (45㎖ 3M, 135mmol) 용액에 방울방울 첨가한다. 생성된 오렌지-갈색 용액은 실온에서 1시간동안, 55℃에서 2.5시간동안 교반하고, 이후 반응은 0℃에서 2N aq. HCl로 중단시킨다. 혼합물은 산성 pH에서 교반하고, 이후 aq. NaOH로 중화시킨다. 유기상 은 분리하고, 수상은 EA로 3회 추출한다. 모아진 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시켜 갈색 오일로 2-(이미노-페닐-메틸)-4,5-디메톡시-페닐아민(12.0g)을 얻는다. LC-MS1:tR=1.10min, [M+1]+=257.10.
b) (L. Berger, L. H. Sternbach, US Patent 3,268,586에서 밝힌 과정과 유사) 피리딘(50㎖)에 녹인 2-(이미노-페닐-메틸)-4,5-디메톡시-페닐아민(2.0g, 7.77mol)과 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.74g, 12.4mmol)는 환류에서 8시간동안 교반하고, 이후 증발시킨다. 남아있는 피리딘은 톨루엔과 함께 동시 증발시킨다. 산물은 0℃에서 메탄올로부터 결정화시킨다. 물질은 수거하고 건조시켜 베이지색 분말로 7,8-디메톡시-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(1.35g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.71min, [M+1]+=297.04.
c) 7,8-디메톡시-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에서 밝힌 바와 같이 메틸화시켜 황색 거품으로 7,8-디메톡시-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.39(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.79(d, J=10.5, 1H), 3.97(s, 3H), 4.79(d, J=10.5, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.36-7.46(m, 3H), 7.62-7.68(m, 2H). LC-MS1:tR=0.73min, [M+1]+=311.04.
d) (±)-(S*)-((5S*)-7,8-디메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.77min, [M+1]+=523.10.
실시예 169
Figure 112004004900922-pct00126
(±)-(S*)-((5S*)-8-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산은 실시예 168에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.91min, [M+1]+=497.02.
실시예 170
Figure 112004004900922-pct00127
a) 4-메톡시-2-니트로-벤조니트릴은 J. Qiu, S. H. Stevenson, M. J. O'Beirne, R. B. Silverman, J. Med. Chem., 42(1999), 329-332에서 밝힌 과정에 따라 4-메톡시-2-니트로-페닐아민으로부터 얻는다.
b) 건조 에탄올(100㎖)에 녹인 4-메톡시-2-니트로-벤조니트릴(7.24g,40.6mmol)과 10% Pd/C(724㎎)의 현탁액은 수소 공기(풍선)하에 2시간동안 교반한다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EA 3:1)로 정제하여 녹색 분말로 2-아미노-4-메톡시-벤조니트릴(1.8g)을 얻는다. LC-MS2:tR=3.43min, [M+1]+=149.02.
c) 디에틸에테르(18.9㎖, 56.7mmol)에 녹인 페닐 마그네슘 브로마이드의 3M 용액은 건조 THF(30㎖)로 희석하고 0℃로 냉각시킨다. 건조 THF(20㎖)에 용해된 2-아미노-4-메톡시-벤조니트릴(2.8g, 18.9mmol)을 첨가한다. 현탁액은 0℃에서 30분동안, 실온에서 2시간동안, 40℃에서 18시간동안 교반한다. 혼합물은 2M aq. HCl로 산성화시키고, 이후 2M aq. NaOH로 염기화시킨다. 수상은 디에틸에테르로 3회 추출한다. 유기상은 sat.aq. NaCl로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시켜 오렌지-갈색 오일로 (2-아미노-4-메톡시-페닐)-페닐-메타논(3.2g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.73min, [M+1]+=227.12.
d) 8-메톡시-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 H. Umemiya, H. Fukasawa, M. Ebisawa, L. Eyrolles, E. Kawachi, G. Eisenmann, H. Gronemeyer, Y. Hashimoto, K. Shudo, H. Kagechika, J. Med. Chem., 40(1997), 4222-4234에서 밝힌 과정에서와 유사하게 (2-아미노-4-메톡시-페닐)-페닐-메타논과 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 얻는다. LC-MS1:tR=0.73min, [M+1]+=267.00.
e) 0℃에서, 건조 DMF(25㎖)에 녹인 8-메톡시-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(1g, 3.76mmol)에 NaH(미네랄 오일에서 60%)(180㎎, 4.50mmol)를 천천히 첨가한다. 현탁액은 0℃에서 교반하고 실온으로 서서히 데운다. 교반은 16시간동안 지속한다. 혼합물은 다시 0℃로 냉각시키고, 건조 DMF(5㎖)에 용해된 요오드메탄(258㎕, 4.13mmol)을 첨가한다. 현탁액은 실온에서 30분동안 교반한다. 건조 DMF(2㎖)에 용해된 요오드메탄(65㎕, 1.04mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 30분동안 교반한다. 용액은 물에 부어 넣는다. 수상은 EA로 3회 추출한다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 황색의 진한 오일로 8-메톡시-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(1g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.75min, [M+1]+=281.07.
f) (±)-(1S*,9bS*)-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-7-메톡시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 5에서 밝힌 바와 같이 8-메톡시-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원과 (3,5-디메톡 시-페녹시)-아세트산(실시예 2)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.07min, [M+1]+=475.06.
g) (±)-(S*)-(3,5-디메톡시-페녹시)-((5S*)-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-1-(3,5-디메톡시-페녹시)-7-메톡시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.94min, [M+1]+=493.09.
실시예 171
Figure 112004004900922-pct00128
a) (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-7-메톡시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 5에서와 유사하게 8-메톡시-1-메틸-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(실시예 170)과 벤질옥시아세트산(실시예 5)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.09min, [M+1]+=429.09.
b) 건조 에탄올(10㎖)과 에탄올(6㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-7-메톡시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(638㎎, 1.49mmol), 10% Pd/C(100㎎), 아세트산(340㎕, 5.95mmol)의 현탁액은 6 atm 수소하에 실온에서 30분동안 교반한다. 10% Pd/C(100㎎)을 첨가하고, 혼합물은 6 atm 수소하에 실온에서 16시간동안 교반한다. 현탁액은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 증발시켜 밝힌 회색 오일로 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-7-메톡시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(557㎎)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.83min, [M+1]+=338.99.
c) (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-7-메톡시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-7-메톡시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온과 2-메탄설포닐-4,6-디메톡시-피리미딘(실시예 8)으로부터 얻는다. LC-MS1:tR=1.06min, [M+1]+=477.05.
d) (±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산은 실시예 5에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-7-메톡시-5-메틸-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온으로부터 수득한다. LC-MS1:tR=0.88min, [M+1]+=494.99.
실시예 172
Figure 112004004900922-pct00129
a) 7-클로로-5-(2-플루오르-페닐)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에서와 유사하게 얻는다. LC-MS2:tR=4.29min, [M+1]+=303.11.
b) (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-9b-(2-플루오르-페닐)-5-메틸-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 12에서와 유사하게 얻는다. LC-MS2:tR=4.97min, [M+1]+=451.24.
c) (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-8-클로로-9b-(2-플루오르-페닐)-5-메틸- 5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 가수분해시켜 (±)-(1S*,9bS*)-9b-(2-플루오르-페닐)-1-하이드록시-5-메틸-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온을 얻는다. LC-MS2:tR=3.33min, [M+1]+=327.17.
d) 4,6-디메틸피리미딘의 도입 및 β-락탐 절단은 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 실시하여 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(2-플루오르-페닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산을 수득한다. LC-MS2:tR=3.56min, [M+1]+=451.20, [M-1]-=449.21.
실시예 173
Figure 112004004900922-pct00130
(±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(2-플루오르-페닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 172에 제시된 과정과 유사하게 수득된다. LC-MS2:tR=3.80min, [M+1]+=483.24, [M-1]-=481.20.
실시예 174
Figure 112004004900922-pct00131
(±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-메톡시-2-옥소-5-m-톨릴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 178에서 밝힌 과정에 따라 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-m-톨릴-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 175)을 출발 물질로 하여 연한 황색 분말로 수득한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.07(s, 3H), 2.14(s, 6H), 2.25(s, 3H), 3.49(s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.46(s, 1H), 6.6-6.9(m, 4H), 7.06(dd, J=1.2, 7.6, 1H), 7.33(t, J=7.02, 1H), 7.4(td, Jd=1.2, Jt=7.6, 1H), 7.8(m, 1H). LC-MS1:tR=0.84min, [M+1]+=447.
실시예 175
Figure 112004004900922-pct00132
a) 톨루엔-3-마그네슘 브로마이드는 Grinard 조건하에, 무수성 디에틸에테르(45㎖)에 녹인 마그네슘 터닝(turning)(2.67g, 0.110mol)과 3-브로모 톨루엔(10㎖, 82.4mmol)으로부터 얻는다. 반응 혼합물은 1시간동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각한다. 디에틸에테르(25㎖)에 녹인 2-아미노벤조 니트릴(3.24g, 27.5mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 첨가의 완결직후, Grinard 용액은 1시간동안 환류로 가열하고, 이후 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물에 얼음을 첨가하고, Grinard 착화물은 HCl conc.(25㎖)로 분해시키고, 용액은 실온에서 30분 이상동안 교반하고 실온으로 냉각시키며 10% NaOH로 알칼리화시킨다. 층은 분리하고, 수상은 디에틸에테르(2x)로 추출하고, 모아진 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거하여 2-(이미노-m-톨릴-메틸)-페닐아민(5g)을 얻는데, 이는 추가 정제하지 않는다. LC-MS1:tR=0.67min, [M+1]+=211.
b) 2-(이미노-m-톨릴-메틸)-페닐아민(4.28g, 20.3mmol)과 글리신 에틸에스테르 하이드로클로라이드(4.52g, 32.4mmol)는 abs. 피리딘(70㎖)에 용해시키고 15시간 이상동안 환류로 가열시킨다. 반응의 완결직후, 용매는 진공하에 톨루엔으로 제거한다. 정제되지 않은 잔류물은 실리카(DCM에서 0%-50% EA)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 거품으로 5-m-톨릴-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(1.0g)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.36(s, 3H), 4.32(s, 2H), 7.11-7.18(m, 3H), 7.25(d, J=1.3, 3H), 7.35(dd, J=1.4, 7, 1H), 7.41(s, 1H), 7.5(m, 1H), 9.20(s, 1H). LC-MS1:tR=0.68min, [M+1]+=251.
c) [2+2]-고리화 부가 반응, 수소첨가, 4,6-디메틸피리미딘 부분의 유도, β-락탐 절단은 실시예 179에서 밝힌 바와 같이 실시하여 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-m-톨릴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산을 수득한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.13(s, 3H), 2.23(s, 6H), 2.80(d, J=14.6, 1H), 3.58(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.14(d, J=14.6, 1H), 6.45(s, 2H), 6.77(d, J=8.8, 4H), 6.92(d, J=7.6, 2H), 7.02(d, J=8.8, 2H), 7.23-7.35(m, 2H), 7.78(m, 1H). LC-MS1:tR=1.01min, [M+1]+=553.
실시예 176
Figure 112004004900922-pct00133
(±)-(S*)-[(5S*)-5-(3,5-디메틸-페닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 178에서 밝힌 과정에 따라 (±)-(1S*,9bS*)-9b-(3,5-디메틸-페닐)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 177)을 출발 물질로 하여 연한 황색 분말로 수득한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.09(s, 6H), 2.22(s, 6H), 2.35(s, 3H), 3.57(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.57(s, 1H), 7.14(dd, J=1.7, 7.9, 1H), 7.21(m, 1H), 7.36-7.53(m, 3H), 7.83(m, 1H). LC-MS1:tR=0.87min, [M+1]+=461.
실시예 177
Figure 112004004900922-pct00134
(±)-(S*)-[(5S*)-5-(3,5-디메틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 179에서 밝힌 바와 같이 수득한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.12(s, 6H), 2.23(s, 6H), 2.77(d, J=15.2, 1H), 3.64(s, 2H), 3.77(s, 3H), 4.24(d, J=15.2, 1H), 6.44(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6,60(s, 1H), 6.78(d, J=8.2, 2H), 6.95(dd, J=1.2, 7.6, 1H), 7.02(d, J=8.2, 2H), 7.32(t, J=7.6, 1H), 7.40(t, J=7.6, 1H), 7.83(d, J=7.6, 1H). LC-MS1:tR=1.04min, [M+1]+=567.
실시예 178
Figure 112004004900922-pct00135
(±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-(3-플루오르메틸페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사 이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 179에서 밝힌 바와 같이 얻는다.
a) 세륨 암모늄 니트레이트(10.48g, 33㎖ H2O에서 19.1mmol)의 수용액은 아세토니트릴(87㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-(3-플루오르메틸페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(3.75g, 6.4mmol)의 0℃ 용액에 방울방울 첨가한다. 반응 혼합물은 0℃에서 1시간동안, 실온에서 4시간동안 교반하고 DCM으로 희석하며, 층은 분리한다. 수상은 DCM(2x)로 추출하고, 모아진 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거한다. 정제되지 않은 산물은 디에틸에테르로부터 침전시켜 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-(3-트리플루오메틸-페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(2.33g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.99min, [M+1]+=469.
b) 메틸요오드(0.692㎖, 7.5mmol)는 DMF(50㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-(3-트리플루오메틸페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(2.33g, 5mmol)과 탄산칼륨(2.07g, 15mmol)의 현탁액에 첨가한다. 반응물은 15시간동안 60℃로 가열하고, 이후 물과 DCM 간에 분할한다. 층은 분리하고, 수상은 DCM(2x)으로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거하여 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-메틸-9b-(3-트리플루오메틸-페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(1.7g)을 얻는데, 이는 추가로 정제하지 않는다. LC-MS1:tR=1.05min, [M+1]+=483.
c) LiOHㆍH2O(0.177g, 2㎖ 물에서 4.2mmol) 수용액은 THF(8㎖)와 메탄올(3㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-메틸-9b-(3-트리플루오메틸-페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(1.7g, 3.5mmol)에 첨가한다. 교반은 1시간동안 지속하고, pH는 1N HCl로 5로 조정하고, 반응 혼합물은 DCM으로 희석한다. 층은 분리하고, 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거한다. 정제되지 않은 산물은 Rp-C18 실리카겔에서 HPLC로 정제하여 백색 분말로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-메틸-2-옥소-5-(3-트리플루오르메틸-페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(0.02g)을 수득한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.21(s, 6H), 2.33(s, 3H), 3.63(d, J=14.7, 1H), 3.56(d J=13.5, 1H), 6.46(s, 1H), 6.53(s, 1H), 7.16-7.57(m, 7H), 7.83(m, 1H). LC-MS1:tR=0.93min, [M+1]+=501.
실시예 179
Figure 112004004900922-pct00136
a) 3-(트리플루오르메틸)벤질-1-마그네슘 브로마이드는 Grinard 조건하에, 무수성 디에틸에테르(65㎖)에 녹인 마그네슘 터닝(turning)(4.22g, 0.173mol)과 1-브로모-3-(트리플루오르메틸)벤젠(17.5㎖, 127mmol)으로부터 얻는다. 반응 혼합물은 4시간동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각한다. 디에틸에테르(35㎖)에 녹인 2-아미노벤조 니트릴(5g, 42.3mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 첨가의 완결직후, Grinard 용액은 4시간 이상동안 환류로 가열하고, 이후 실온으로 냉각한다. Grinard 착화물은 2M HCl로 분해시키고 얼음과 혼합하며, 용액은 2시간 이상동안 환류시키고 실온으로 냉각시키며 10% NaOH로 알칼리화시킨다. 층은 분리하고, 수상은 디에틸에테르(2x)로 추출하고, 모아진 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거하여 밝힌 황색 분말로 2-아미노-3'-(트리플루오르메틸)벤조페논을 얻는데, 이는 추가 정제하지 않는다. LC-MS1:tR=1.14min, [M+1]+=266.
b) 2-아미노-3'-(트리플루오르메틸)벤조페논(11.72g, 44.2mmol)은 abs. 피리딘(250㎖)에 용해시키고 글리신 에틸에스테르 하이드로클로라이드(9.9g, 70.7mmol)를 첨가하며, 반응 혼합물은 72시간 이상동안 환류로 가열시킨다. 반응의 완결직후, 용매는 진공하에 톨루엔으로 제거한다. 반응 혼합물은 물과 EA 간에 분할하고, 층은 분리하고, 수상은 EA로 한번 더 추출하고, 모아진 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거한다. 잔류물은 실리카(헵탄에서 0%-70% EA)에서 정제하여 오렌지색 분말로 5-(3-트리플루오르메틸페닐)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(4.96g)을 얻는다. LC-MS1:tR=0.92min, [M+1]+=305.
c) 4-메톡시 벤질 클로라이드(2.32㎖, 17.1mmol)는 DMF(100㎖)에 녹인 5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(4.96g, 16.3mmol)과 탄산칼륨(6.76g, 48.9mmol)의 현탁액에 첨가한다. 현탁액은 15시간 이상동안 실온에서 교반하고 EA로 희석하며 물로 추출한다. 수상은 EA(2x)로 추출하고, 모아진 유기층은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거한다. 정제되지 않은 잔류물은 디에틸에테르로부터 침전시켜 백색 결정질 분말로 1-(4-메톡시-벤질)-5-(3-트리플루오르메틸페닐)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아 제핀-2-원(6.35g)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.68(s, 3H), 3.87(d, J=10.5, 1H), 4.65(d, J=14.6, 1H), 4.89(d, J=14.6, 1H), 5.63(d, J=14.6, 1H), 6.62(d, J=8.8, 2H), 6.93(d, J=8.8, 2H), 7.11(m, 2H), 7.42-7.56(m, 4H), 7.63-7.7(m, 2H). LC-MS1:tR=1.14min, [M+1]+=425.
d) 1-(4-메톡시-벤질)-5-(3-트리플루오르메틸페닐)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원(6.33g, 14.9mmol)은 DCM(65㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하며 벤질옥시 아세틸클로라이드(3㎖, 19.4mmol)와 트리에틸아민(6.2㎖, 44.7mmol)의 순서로 첨가한다. 냉각조는 15시간 이상동안 방치한다. 반응 혼합물은 sat.aq. NaHCO3와 EA 간에 분할하고, 층은 분리한다. 수상은 EA(2x)로 추출하고, 모아진 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거한다. 정제되지 않은 산물은 디에틸에테르에 현탁시켜 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-5-(4-메톡시-벤질)-9b-(3-트리플루오메틸-페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(6.73g)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.33(d, J=15.2, 1H), 3.76(s, 3H), 3.83(d, J=13.5, 1H), 4.51-4.55(m, 4H), 5.26(s, 1H), 6.71(d, J=8.8, 2H), 6.92(d, J=8.8, 2H), 6.99-7.06(m, 3H), 7.23- 7.36(m, 6H), 7.5-7.6(m, 2H). LC-MS1:tR=1.22min, [M+1]+=573.
Pd/C(1.5g, 10%)에 (±)-(1S*,9bS*)-1-벤질옥시-5-(4-메톡시-벤질)-9b-(3-트리플루오메틸-페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(6.73g, 11.8mmol), THF(70㎖), 에탄올(20㎖), 아세트산(1.5㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물은 7 atm H2하에 50℃에서 14시간동안 교반한다. Pd-촉매제는 여과하고, 용매는 진공하에 제거하여 백색 결정성 거품으로 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-5-(4-메톡시-벤질)-9b-(3-트리플루오메틸-페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(5.67g)을 얻는데, 이는 추가 정제없이 사용한다. LC-MS1:tR=1.03min, [M+1]+=483.
f) 탄산칼륨(4.89g, 35.4mmol)은 DMF(60㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-하이드록시-5-(4-메톡시-벤질)-9b-(3-트리플루오메틸-페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(5.67g, 11.8mmol)과 2-메탄설포닐-4,6-디메틸-피리미딘(2.63g, 14.1mmol, 실시예 6)의 용액에 첨가한다. 생성된 현탁액은 48시간 이상동안 50℃로 가열하고 DCM으로 희석하며 물(2x)과 염수(2x)의 순서로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며, 용매는 진공하에 제거한다. 정제되지 않은 산물은 디에틸에테르에 현탁시켜 백색 분말로 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6- 디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-(3-트리플루오메틸-페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(4.06g)을 얻는다. LC-MS1:tR=1.17min, [M+1]+=589.
g) LiOHㆍH2O(0.026g, 1㎖ 물에서 0.61mmol) 수용액은 THF(3㎖)와 메탄올(1㎖)에 녹인 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-(3-트리플루오메틸-페닐)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(0.3g, 0.51mmol)에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반하고, pH는 1N HCl로 5로 조정하고, 용매는 진공하에 제거한다. 정제되지 않은 산물은 실리카겔(MeOH:CH2Cl2=2:8)에서 prep. tlc로 정제하여 백색 분말로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-(3-트리플루오르메틸-페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(0.1g)을 수득한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.25(s, 6H), 2.78(d, J=15.8, 1H), 3.5(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.06(d, J=14.7, 1H), 6.37(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.76(d, J=8.2, 2H), 6.93-7.54(m, 8H), 7.76(m, 1H). LC-MS1:tR=1.09min, [M+1]+=607.
실시예 180
Figure 112004004900922-pct00137
a) (2-아미노-페닐)-(3-에틸-페닐)-메타논은 실시예 179에서와 유사하게 2-아미노벤조니트릴과 1-브로모-3-에틸벤젠을 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS2:tR=5.21min, [M+1]+=226.08.
b) 5-(3-에틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에서 유사하게 얻는다. LC-MS1:tR=0.99min, [M+1]+=385.02.
c) (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-에틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 179에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=1.06min, [M+1]+=567.09.
실시예 181 내지 187
Figure 112004004900922-pct00138
아래의 실시예는 실시예 35에 제시된 과정과 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-(3-에틸-페닐)-5-(4-메톡시-벤질)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 180)을 출발 물질로 하여 수득한다:
Figure 112004004900922-pct00139
실시예 188
Figure 112004004900922-pct00140
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 178에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.83min, [M+1]+=463.15.
실시예 189
Figure 112004004900922-pct00141
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 179에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=0.99min, [M+1]+=569.08.
실시예 190 내지 194
Figure 112004004900922-pct00142
아래의 실시예는 실시예 35에 제시된 과정과 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-(3-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤질)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 189)을 출발 물질로 하여 수득한다:
Figure 112004004900922-pct00143
실시예 195
Figure 112004004900922-pct00144
a) (2-아미노-페닐)-비페닐-3-일-메타논은 실시예 179에서와 유사하게 2-아미노벤조니트릴과 3-브로모비페닐을 출발 물질로 하여 얻는다. LC-MS2:tR=5.32min, [M+1]+=274.11.
b) 5-비페닐-3-일-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 실시예 26에서 유사하게 얻는다. LC-MS2:tR=4.61min, [M+1]+=327.27.
c) (±)-(S*)-((5S*)-5-비페닐-3-일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 179에서와 유사하게 수득된다. LC-MS2:tR=4.39min, [M+1]+=541.41, [M-1]-=539.20.
실시예 196
Figure 112004004900922-pct00145
(±)-(S*)-((5S*)-5-비페닐-3-일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 195에서와 유사하게 수득된다. LC-MS2:tR=4.17min, [M+1]+=509.20, [M-1] -=507.21.
실시예 197
Figure 112004004900922-pct00146
(±)-(S*)-[(5S*)-5-비페닐-3-일-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 180에서와 유사하게 수득된다. LC-MS1:tR=1.13min, [M+1]+=615.14.
실시예 198 내지 200
Figure 112004004900922-pct00147
아래의 실시예는 실시예 35에 제시된 과정과 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-9b-비페닐-3-일-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 197)을 출발 물질로 하여 수득한다:
Figure 112004004900922-pct00148
실시예 201
Figure 112004004900922-pct00149
(±)-(S*)-[(5S*)-5-비페닐-3-일-4-메틸-2-옥소-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 114에서와 유사하게 (±)-(S*)-[(5S*)-5-비페닐-3-일-2-옥소-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산(실시예 198)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=1.17min, [M+1]+=653.08.
실시예 202
Figure 112004004900922-pct00150
(±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-메틸-2-옥소-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산은 실시예 26 및 27에서와 유사하게 (2-아미노-페닐)-p-톨릴-메타논을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS2:tR=3.84min, [M+1]+=479.40, [M-1]-=477.27.
실시예 203
Figure 112004004900922-pct00151
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-1-메틸-2-옥소-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산은 실시예 26 및 27에서와 유사하게 (2-아미노-페닐)-p-톨릴-메타논을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS2:tR=3.67min, [M+1]+=447.43, [M-1]-=445.24.
실시예 204
Figure 112004004900922-pct00152
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산은 실시예 178에서 밝힌 과정에 따라 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-5-(4-메톡시-벤질)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 205)을 출발 물 질로 하여 밝은 황색 분말로 수득한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.05(s, 3H), 2.22(s, 6H), 2.40(s, 3H), 3.47(d, J=13.4, 1H), 3.54(d, J=12.3, 1H), 6.37(s, 1H), 6.49(s, 1H), 6.68(t, J=8.2, 1H), 6.83-6.96(m, 2H), 7.12(d, J=7.6, 1H), 7.36(t, J=7.6, 1H), 7.4(t, J=7.6, 1H), 7.77(m, 1H). LC-MS1:tR=0.86min, [M+1]+=465.
실시예 205
Figure 112004004900922-pct00153
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 179에서 밝힌 바와 같이 Grinard 조건하에 5-브로모-2-플루오르-톨루엔과 2-아미노 벤조니트릴을 반응시키고 상응하는 벤조디아제피논 중간물질로 고리화 반응시켜 얻는다.
a) 5-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 갈색 분말로 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.28(s, 3H), 4.29(s, 2H), 6.98(t, J=8.8, 1H), 7.13-7.2(m, 2H), 7.24-7.33(m, 2H), 7.44-7.53(m, 2H), 9.33(s, 1H). LC-MS1:tR=0.70min, [M+1]+=269.
b) (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-5-(4-메톡시-벤질)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(0.213g, 0.419mmol)의 알칼리성 가수분해로 백색 고체(0.071g)로 수득하고, 이후 실리카에서 prep. tlc로 정제한다. (DCM:MeOH=9:1). 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.98(s, 3H), 2.16(s, 6H), 2.84(d, J=15.8, 1H), 3.51(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.17(d, J=14.6, 1H), 6.32(s, 1H), 6.42(s, 1H), 6.61(m, 1H), 6.70(d, J=8.8, 2H), 6.98-7.0(m, 5H), 7.24(m, 2H), 7.72(m, 1H). LC-MS1:tR=1.02min, [M+1]+=571.
실시예 206
Figure 112004004900922-pct00154
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-2-옥소-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실시예 35에서와 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-9b-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-5-(4-메톡시-벤질)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 205)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=1.04min, [M+1]+=595.08.
실시예 207
Figure 112004004900922-pct00155
(±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-펜틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 실 시예 180에서 밝힌 바와 같이 Grinard 조건하에 1-브로모 펜탄과 2-아미노 벤조니트릴을 반응시키고 상응하는 벤조디아제피논 중간물질로 고리화 반응시켜 얻는다.
a) 5-펜틸-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-원은 오렌지색 점성 오일로 분리된다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 0.82(t, J=7.0, 3H), 1.24(m, 4H), 1.56(m, 2H), 2.76(t, J=7.6, 2H), 4.10(s, 2H), 7.42(dt, Jd=1.5, Jt=7.0, 1H), 7.53(d, J=7.6, 1H), 9.61(s, 1H). LC-MS1:tR=0.74min, [M+1]+=231.
b) (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산은 (±)-(1S*,9bS*)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-펜틸-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(0.5g, 0.97mmol)의 알칼리성 가수분해로 백색 분말(0.1g)로 수득하고, 이후 Rp-C18실리카겔에서 HPLC로 정제한다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 0.72-1.25(m, 8H), 1.85(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.34(m, 1H), 2.4(s, 6H), 3.51-3.77(m, 3H), 3.8(s, 3H), 6.36(s, 1H), 6.7(s, 1H), 6.86(d, J=8.8, 2H), 7.23-7.29(m, 5H), 7.56(d, J=5.3, 2H). LC-MS1:tR=0.97min, [M+1]+=533.
실시예 208
Figure 112004004900922-pct00156
a) (±)-(1R*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 158의 c) 단계에서 2차 산물로 분리된다. LC-MS1:tR=1.24min, [M+1]+=555.06.
b) (±)-(1R*,9bS*)-8-클로로-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-9b-페닐-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온은 실시예 12에서 밝힌 바와 같이 LiOHㆍH2O로 반응시켜 (±)-(R*)-[(5S*)-7-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산을 수득한다. LC-MS1:tR=1.09min, [M+1]+=573.09. 상기 물질은 실시예 158에서 분리된 산물과 상이하다.
실시예 209
Figure 112004004900922-pct00157
a) THF(200㎖)에 녹인 프로필 마그네슘브로마이드(마그네슘(5.35g, 0.22mol)과 1-브로모프로판(29.53g, 0.24mol)으로부터 제조됨)의 새로 만들어진 용액은 -70℃에서, THF(100㎖)에 녹인 3-브로모벤질브로마이드(50g, 0.2mol) 용액에 천천히 첨가한다. 첨가동안 온도는 -60℃ 미만으로 유지시킨다. 생성된 현탁액에 Li2CuCl4(10㎖의 0.1M 용액)를 첨가한다. 반응 혼합물은 서서히 실온이 되게 하여 발열 반응을 개시시킨다. 온도가 40℃에 도달하면, 혼합물은 다시 10℃로 냉각시킨다. 암색 현탁액은 2시간동안 교반하고, 이후 sat.aq. NH4Cl(100㎖)로 처리한다. 교반은 20분동안 지속하고, 혼합물은 디에틸에테르와 물로 희석하고, 유기상은 분리하고 염수로 세척한다. 암녹색 수상은 디에틸에테르로 한번 더 추출한다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헥산으로 용리하는 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 1-브로모-3-부틸-벤젠(16.42g)을 얻는다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 0.94(t, J=7.6, 3H), 1.36(oct, J=7.6, 2H), 1.52-1.65(m, 2H), 2.59(t, J=7.6, 2H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.27-7.34(m, 2H).
b) (±)-(S*)-[(5S*)-5-(3-부틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산은 실시예 180에서와 유사하게 1-브로모-3-부틸-벤젠을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS1:tR=1.17min, [M+1]+=595.28.
실시예 210 내지 216
Figure 112004004900922-pct00158
아래의 실시예는 실시예 35에 제시된 과정과 유사하게 (±)-(1S*,9bS*)-9b-(3-부틸-페닐)-1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-5-(4-메톡시-벤질)-5,9b-디하이드로-1H-2a,5-디아자-벤조[a]사이클로부타[c]사이클로헵텐-2-4-디온(실시예 209)을 출발 물질로 하여 수득한다:
Figure 112004004900922-pct00159
실시예 217
Figure 112004004900922-pct00160
DMF(5㎖)에 녹인 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산(150㎎, 0.266mmol, 실시예 94) 용액은 트리에틸아민(162㎎, 1.60mmol)과 2-클로로-디메틸아세트아마이드(162㎎, 1.38mmol)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 18시간동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고 물로 2회 세척하며 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 prep. tlc 플레이트(10% 메탄올을 함유하는 DCM)에서 크로마토그래피로 정제하고 디에틸에테르로부터 결정화시켜 백색 분말로 (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산 디메틸카르바모일메틸 에스테르(151㎎)를 수득한다. LC-MS1:tR=1.10min, [M+1]+=648.15.

Claims (29)

  1. 화학식 I 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 메소 형태(meso-form)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112009003853170-pct00161
    여기서,
    X는 -CH2-CH2-CH2-; -NR9-C(=O)-CH2-; -NR10-CH2-CH2- ; O-CH2-CH2-; 또는
    Figure 112009003853170-pct00162
    또는
    Figure 112009003853170-pct00163
    이고;
    Y는 O이고;
    R1, R2, R3, R4는 수소이거나 또는 R1, R2, R3, R4중 1-2개는 독립적으로 할로겐; 또는 저급알킬옥시이고, 그 외에는 수소이고;
    R5는 저급 알킬; 페닐; 또는 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 모노-, 디- 또는 트리 치환된 페닐 또는 트리플루오르메틸로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐이고;
    R6은 페닐; 저급 알킬, 저급 알킬옥시 또는 할로겐으로 치환되는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐; 피리미디닐; 또는 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 피리미디닐이고;
    R7은 수소; 저급 알킬; 저급 알킬카르보닐; 또는 페닐 고리에서 저급 알킬옥시로 치환되는 선택적으로 치환된 벤질이고;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R9는 수소; 저급 알킬; 하이드록시카르보닐-저급 알킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 저급 알킬옥시카르보닐-저급 알킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 테트라졸-5-일-저급 알킬; 디-(저급 알킬)-아미노-저급 알킬; 아미노카르보닐-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 벤질; 또는 페닐 고리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐 또는 트리플루오르메틸로 치환되는 모노-또는 디-치환된 벤질이고;
    R10은 벤질; 페닐 고리에서 저급 알킬옥시로 치환되는 모노-또는 디-치환된 벤질; 또는 페닐카르보닐이고;
    R11은 수소; 저급 알킬; 또는 하이드록시카르보닐-저급 알킬이고;
    R14는 저급 알킬이고;
    R15는 하이드록시카르보닐이며;
    단, 상기 정의중 "저급 알킬"은 1 내지 7개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말하며;
    "저급 알킬옥시"에서 "저급 알킬"은 1 내지 7개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R6이 피리미디닐; 또는 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 피리미디닐인 화학식 I 의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5가 페닐; 저급 알킬 또는 할로겐로 치환되는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐; 또는 트리플루오르메틸로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 -NR9-C(=O)-CH2-인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화학식 I 의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 수소이고,
    R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 수소 또는 할로겐이고,
    R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 수소 또는 할로겐이고,
    R4가 수소이고,
    R5가 페닐; 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환되는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐; 또는 트리플루오르메틸로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 페닐이고
    R6이 피리미디닐; 또는 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시로 치환되는 모노- 또는 디-치환된 피리미디닐이고,
    R7이 수소이고,
    R8이 수소이고,
    R9가 저급 알킬; 하이드록시카르보닐-저급 알킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 저급 알킬옥시카르보닐-저급 알킬, 여기서 저급 알킬은 페닐로 치환될 수 있다; 하이드록시-저급 알킬; 테트라졸-5-일-저급 알킬; 벤질; 또는 페닐 고리에서 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로겐 또는 트리플루오르메틸로 치환되는 모노-또는 디-치환된 벤질이고,
    X가 -NR9-C(=O)-CH2-이고,
    Y가 산소인 화학식 I의 화합물.
  9. 아래에서 선택되는 화합물:
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-1-메틸-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아주렌-6-일)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((6S*)-6-페닐-5,6-디하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아주렌-6-일)-아세트산;
    (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    (±)-(S*)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라-하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-l-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산;
    (±)-(S*)-((5S*)-1-카르복시메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라-하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]아세트산;
    (±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(4-트리플루오르메틸-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5일]-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(3-클로로-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(3,5-비스-트리플루오르메틸-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3, 4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-{(5S*)-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일}-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(2-클로로-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-2-옥소-1-펜에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(4-트리플루오르메톡시-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(2,6-디플루오르-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-{(5S*)-1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일}-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(2,4-디플루오르-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,3,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리메틸-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,3,4-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-부틸-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(2,6-디클로로-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-((5S*)-2-옥소-1,5-디페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-아세트산;
    (±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-카르복시-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-메틸]-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(3,5-디메톡시벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-1- (2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(3,5-디메톡시-페녹시)-아세트산;
    (±)-(1S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(1S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(3,5-디메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(1S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-부틸벤질)-7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-7-클로로-1-(2,6-디클로로-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-((5S*)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디에틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-m-톨릴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-에틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-에틸-페닐)-2-옥소-1- (2,4,6-트리메틸-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-에틸-페닐)-2-옥소-1-(2,3,4-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-에틸-페닐)-2-옥소-1- (2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-1-(4-메톡시-벤질)-5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-카르복시메틸-5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-1-(2,3,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-5-비페닐-3-일-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-5-비페닐-3-일-2-옥소-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-((5S*)-5-비페닐-3-일-1-카르복시메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-5-비페닐-3-일-2-옥소-1-(2,3,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘- 2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-5-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-5-부틸-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(R*)-[(5S*)-7-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-부틸-벤질)-5-(3-부틸-페닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-5-(3-부틸-페닐)-2-옥소-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-[(5S*)-5-(3-부틸-페닐)-1-(2,6-디클로로-벤질)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산;
    (±)-(S*)-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일옥시)-[(5S*)-2-옥소-5-페닐-1-(2,4,6-트리플루오르-벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5-일]-아세트산 디메틸카르바모일메틸 에스테르; 또는
    제약학적으로 수용가능한 이들의 염.
  10. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 하고, 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 폐 섬유증, 위와 십이지장 궤양, 손가락 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 신장통, 녹내장 또는 통증 치료에서 선택된 질환 치료용 약학 조성물.
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