JP4364637B2 - 新規なベンゾ縮合へテロ環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は一般式Ｉの新規なベンゾ-縮合へテロ環化合物類および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用に関するものである。本発明は、また、それらの化合物の製造方法、一般式Ｉの化合物を１種又は１種以上含有する医薬組成物、および、特にエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
エンドセリン類（ＥＴ-１、ＥＴ-２、およびＥＴ-３）は、ほとんど全ての組織において産生され、活性を示す、２１個のアミノ酸からなるペプチドである（Ｍ．柳沢ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：４１１）。エンドセリン類は、強力な血管収縮剤であり、心臓、腎臓、内分泌および免疫の諸機能の重要なメディエーターである（ＭＡ ＭｃＭｉｌｌｅｎら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．（１９９５）１８０：６２１）。それらは気管支収縮に関与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維化、細胞増殖および細胞分化を調節する（ＧＭ Ｒｕｂａｎｙｉら：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６：３２８）。
Ｍ．柳沢ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：４１１ ＭＡ ＭｃＭｉｌｌｅｎら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．（１９９５）１８０：６２１ ＧＭ Ｒｕｂａｎｙｉら：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６：３２８
２種類のエンドセリン受容体が哺乳動物においてクローン化され、特性が記述されている（ＥＴＡ，ＥＴＢ）（Ｈ．Ａｒａｉら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３０；Ｔ．桜井ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３２）。ＥＴＡ受容体は、ＥＴ-３に対するよりもＥＴ-１およびＥＴ-２に対してより高い親和性を特徴とする。それは、血管平滑筋細胞に多く発現し、血管収縮性および増殖性反応を媒介する（ＥＨ Ｏｈｌｓｔｅｉｎら：Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９３）２９：１０８）。これとは対照的に、ＥＴＢ受容体は、３種類のエンドセリンイソペプチドに対して同等の親和性を有し、線状形態のエンドセリン、テトラ-アラ-エンドセリンおよびサラホトキシンＳ６Ｃに結合する（Ｙ．小川ら：ＢＢＲＣ（１９９１）１７８：２４８）。この受容体は、血管内皮および平滑筋に局在し、肺および脳においても同様にとくに豊富である。内皮細胞からのＥＴＢ受容体は、一酸化窒素および／またはプロスタサイクリンの遊離を介して、ＥＴ-１およびＥＴ-３に対する一過性血管拡張反応を媒介し、一方、平滑筋細胞からのＥＴＢ受容体は、血管収縮作用を及ぼす（ＭＪ Ｓｕｍｎｅｒら：Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）１０７：８５８）。ＥＴＡおよびＥＴＢ受容体は、構造がきわめて類似しており、Ｇ-蛋白質共役受容体というスーパーファミリーに属する。
Ｈ．Ａｒａｉら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３０；Ｔ．桜井ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３２ ＥＨ Ｏｈｌｓｔｅｉｎら：Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９３）２９：１０８ Ｙ．小川ら：ＢＢＲＣ（１９９１）１７８：２４８ ＭＪ Ｓｕｍｎｅｒら：Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）１０７：８５８
ＥＴ-１については、高血圧、敗血症、アテローム性動脈硬化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、腎不全、片頭痛、喘息などのいくつかの疾患状態での血漿および組織濃度の上昇から考えて、病態生理学的役割が示唆されている。その結果、エンドセリン受容体拮抗剤が、潜在的治療薬として広汎に研究されてきた。エンドセリン受容体拮抗剤は、くも膜下出血に続く脳血管痙攣、心不全、肺高血圧、全身性高血圧、神経原性炎症、腎不全、心筋梗塞などの種々の疾患において前臨床的および／または臨床的有効性を証明している。
今日、唯一のエンドセリン受容体拮抗薬が市販されており、いくつかが臨床試験中である。しかし、これらの分子は、合成の複雑さ、低溶解度、高分子量、好ましくない薬物動態、または安全性の問題（たとえば肝酵素の増加）など、多くの弱点をもっている。
一般式Ｉの化合物のエンドセリン受容体に関する阻害活性は、後記の試験方法を用いて証明することができる。
一般式Ｉの化合物の効力および有効性を評価するために、つぎの試験を用いた：

１）ヒトＥＴ受容体をもつＣＨＯ細胞由来膜へのエンドセリンの結合阻害：
競合的結合試験のために、ヒト組換えＥＴＡまたはＥＴＢ受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を用いた。組換えＣＨＯ細胞由来のミクロソーム膜を調製し、結合測定は先に記述されている通りに行った（Ｖ．Ｂｒｅｕら：ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９３；３３４：２１０）。
Ｖ．Ｂｒｅｕら：ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９３；３３４：２１０
測定は、ポリプロピレンマイクロタイタープレート上の、２５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを含有する５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２００μＬ中で実施した。０．５μｇの蛋白質を含有する膜を、８ｐＭの［１２５Ｉ］ＥＴ-１（４０００ｃｐｍ）および種々の濃度に濃度を増加させた無標識拮抗剤とともに、２０℃で２時間インキュベートした。極大結合および極小結合を、それぞれ１００ｎＭのＥＴ-１を含有する、および含有しない試料において判定した。２時間後に、ＧＦ／Ｃフィルターを含むフィルタープレート（スイス国チューリッヒ市のＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．社から入手したユニフィルタープレート）で濾過した。各ウエルに５０μＬのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．社製）を加え、フィルタープレートをマイクロプレートカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓ．Ａ．社製）で計測した。
試験化合物はすべてＤＭＳＯに溶解させ、それで希釈し、添加した。測定は、結合に有意には干渉しないことが見出された２．５％のＤＭＳＯの存在下で実施した。ＥＴ-１の特異的結合を５０％阻害する拮抗剤濃度として、ＩＣ５０を算出した。対照化合物について、つぎのＩＣ５０値が見出された：ＥＴＡ細胞：ＥＴ-１の場合０．０７５ｎＭ（ｎ=８）、ＥＴ-３の場合１１８ｎＭ（ｎ=８）；ＥＴＢ細胞：ＥＴ-１の場合０．０６７ｎＭ（ｎ=８）、ＥＴ−３の場合０．０９２ｎＭ（ｎ=３）。
一般式Ｉの化合物を用いて得られたＩＣ５０値を表１に示す。
Figure 0004364637
２）摘出ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）に対するエンドセリン誘起収縮作用の阻害：
エンドセリン拮抗剤の機能的阻害能を、ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）でのエンドセリン-１誘発収縮の阻害およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）でのサラホトキシンＳ６ｃ誘発収縮の阻害によって評価した。成熟ウィスターラットを麻酔し、放血させて屠殺した。胸大動脈または気管を摘出し、切離し、３〜５ｍｍのリングに切断した。内膜表面を緩やかにこすって、内皮／上皮を除去した。各リングを、クレーブス−ヘンセライト溶液（ｍＭ単位で；ＮａＣｌ １１５、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ４ １．２、ＫＨ２ＰＯ４ １．５、ＮａＨＣＯ３ ２５、ＣａＣｌ２ ２．５、グルコース１０）を満たし、３７℃に保持し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気した１０ｍｌの摘出臓器浴中に懸垂させた。リングを力トランスデューサに接続し、等尺性張力を記録した（フランス国パリ市ＥＭＫＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＡ）。リングは、静止張力３ｇ（大動脈）または２ｇ（気管）まで引張った。試験化合物またはその賦形剤とともに１０分間インキュベーションしたのち、蓄積量のＥＴ-１（大動脈）またはサラホトキシンＳ６ｃ（気管）を添加した。濃度比、すなわち異なる濃度の試験化合物によって誘起されたＥＣ５０の右方向へのシフトを計算することによって、試験化合物の機能的阻害能を評価した。ＥＣ５０は、半極大収縮を生じるのに必要なエンドセリン濃度であり、ｐＡ２は、ＥＣ５０値の２倍のシフトを誘起する拮抗剤濃度の負対数である。
式Ｉの化合物を用いて得られたｐＡ２値を表２に示す。
Figure 0004364637
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記の化合物は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進、および肺高血圧症である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、肺繊維症、結合組織症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、指潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
それらの化合物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、経皮投与により、または舌下に、あるいは眼科用製剤として、またはエアゾールとして、投与できる。応用例は、カプセル剤、錠剤、経口投与用懸濁剤または液剤、座剤、注射剤、点眼液、軟膏剤またはエアゾール／ネブライザーである。
好ましい適用法は、静脈内、筋肉内または経口投与ならびに点眼液である。使用する用量は、特定の活性成分のタイプ、患者の年齢および前提条件ならびに適用法の種類に依存する。通常は、１日当り体重１ｋｇ当り０．１〜５０ｍｇの用量が考慮される。化合物の製剤は、不活性な、あるいはまた薬力学的に活性な、賦形剤を含有しうる。たとえば、錠剤または顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、担体物質または希釈剤を含有することができよう。
本発明は、一般式Ｉの新規なベンゾ-縮合へテロ環化合物類に関するものである。
Figure 0004364637
 式中、
Ｘは、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＮＲ９-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ２-；-ＮＲ１０-ＣＨ２-ＣＨ２-;-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ２-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-;-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＳＯ２-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＮＲ９-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ２-ＣＨ２-;-ＮＲ１０-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-;-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-;
Figure 0004364637
 を表し；

Ｙは、Ｏ；Ｓ；ＮＨ；Ｎ-ＣＨ３またはＣＨ２を表し；

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の１個または２個は、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルキルオキシ；低級アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；アミノ；低級アルキルアミノ；ジ(低級アルキル)-アミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；トリフルオロメチルを表し；およびその他は水素である；

Ｒ５は、水素；低級アルキル；フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-、ジ-またはトリ-置換フェニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ、ジ置換フェニル；ピリジル；ベンジルまたは低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオでもってフェニル環が置換されたモノ-、またはジ-置換ベンジルを表す；

Ｒ６は、フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシで置換されたモノ-、ジ−またはトリ-置換フェニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-、ジ-置換フェニル；ピリジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換ピリジル；ピリミジニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換ピリミジニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-置換ピリミジニルを表す；

Ｒ７は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルカルボニル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環に任意に置換された置換ベンジルを表し；

Ｒ８は、水素；低級アルキル；低級アルキルカルボニルオキシ-低級アルキルを表し；

Ｒ９は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルキルがフェニルで置換できるヒドロキシカルボニル-低級アルキル；低級アルキルがフェニルで置換できる低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；テトラゾール-５-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-チオキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２-オキソ-３Ｈ-１,２,３,５-オキサチアジアゾール-４-イル-低級アルキル；アミノ-低級アルキル；低級アルキルアミノ-低級アルキル；ジ-(低級アルキル)-アミノ-低級アルキル；アミノカルボニル-低級アルキル；低級アルキルアミノカルボニル-低級アルキル；ジ-(低級アルキル）-アミノカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環が置換されたモノ-またはジ−置換ベンジルを表し；

Ｒ１０は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルキルがフェニルで置換できるヒドロキシカルボニル-低級アルキル；低級アルキルがフェニルで置換できる低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；テトラゾール-５-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-チオキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２-オキソ-３Ｈ-１,２,３,５-オキサチアジアゾール-４-イル-低級アルキル；アミノ-低級アルキル；低級アルキルアミノ-低級アルキル；ジ-(低級アルキル)-アミノ-低級アルキル；アミノカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環が置換されたモノ-またはジ-置換ベンジル；ベンジルカルボニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環が置換されたモノ−またはジ-置換ベンジルカルボニル；低級アルキルカルボニル；フェニルカルボニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシで置換されたモノ-またはジ-置換フェニルカルボニル；低級アルキルカルボニル；低級アルキルオキシ-低級アルキルカルボニル；ヒロドキシカルボニル-低級アルキルカルボニルを表し；

Ｒ１１は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシカルボニル-低級アルキル；フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換フェニル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオでフェニル環が置換されたモノ-またはジ-置換ベンジルを表し；

Ｒ１２は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換フェニルを表す；

Ｒ１３は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキルを表し；

Ｒ１４は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換フェニル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオでフェニル環が置換されたモノ-またはジ-置換ベンジル；低級アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシカルボニル-低級アルキル；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ジ-(低級アルキル)-アミノカルボニルを表し；

Ｒ１５は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシカルボニル-低級アルキル；アミノカルボニル；低級アルキルアミノカルボニル；ジ-(低級アルキル)-アミノカルボニルを表し；

および光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体のようなエナンチオマー混合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形および医薬品として許容可能なそれらの塩。
一般式Ｉの定義において、もし別に記載されていなければ、用語の低級アルキルまたは低級アルキルオキシは、１乃至７個の炭素原子、好ましくは、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基を意味する。低級アルキル基および低級アルキルオキシ基の例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、iso-ブトキシ、sec.-ブトキシおよびtert.-ブトキシが挙げられる。低級アルキレンジオキシ基としては、好ましくは、メチレン-ジオキシ、エチレン-ジオキシ、プロピレンジオキシおよびブチレンジオキシの各基が挙げられる。低級アルカノイル基の例としては、アセチル、ｎ-プロパノイル、ｉ-プロパノイル、ｎ-ブタノイル、ｉ-ブタノイル、ｓｅｃ-ブタノイルおよびｔ-ブタノイルが挙げられる。低級アルケニル及び低級アルキニルは、エチニル、プロペニル、ブテニル、２-メチル-プロペニル、およびエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、２-メチル-ペンチニル等のような基を意味する。低級アルケニルオキシは、アリルオキシ、ビニルオキシおよびプロペニルオキシ等を意味する。
用語のシクロアルキルは、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環状炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる、これらは、低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキルおよび低級アルキルオキシ-低級アルキルの基で置換されていてもよい。
用語のアルキルおよびシクロアルキルに関連して概略した置換基は、明確性の理由で、請求項１乃至８で記載した一般式Ｉの定義では省略されているが、一般式Ｉおよび請求項１乃至８におけるこれらの定義は、あたかも上記置換基がそこに含まれているが如く、解釈すべきである。
用語の医薬品として許容可能な塩は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、p-トルオールスルホン酸等のような無機酸または有機酸との塩を含み、一般式１の化合物の場合には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の無機塩基との酸として存在する。
一般式Ｉの化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物およびそれらのメソ形の形態で調製できる。本発明はこのような形態の全てを包含する。混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または結晶化等の既知の方法で分離できる。
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬品として許容しうる塩は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、クモ膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化の治療、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、ぜん息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
これらの組成物は、錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤または懸濁剤などの経腸または経口形態で、噴霧剤などの経鼻形態で、または直腸内へ座剤の形態で投与することができる。これらの化合物は、筋肉内に、非経口的に、または静脈内に、たとえば注射液の形で、投与することもできる。
これらの医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはそれらの医薬品として許容しうる塩を、ラクトース、とうもろこし、またはその誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれらの材料の塩などの製薬業界において通常用いられている無機および／または有機賦形剤と組合せて含有することができる。
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪類、液状または半液状ポリオール類などが使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどが使用できる。注射剤は、たとえば水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製できる。座剤は、天然油または水素化油、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状ポリオール類などを用いて調製する。
該組成物は、さらに、保存剤、安定化向上性物質、粘度向上または調製物質、溶解性向上物質、甘味剤、染料、味覚向上性化合物、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
式Ｉの化合物は、１種又は１種以上の他の治療上有用な物質、たとえばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのＡＣＥ阻害薬；ピナシジルなどのカリウム活性化剤；アンギオテンシンII受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトラミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；高血圧または他の心疾患を治療するのに役立つその他の治療薬と併用することもできる。
用量は、広い範囲内で変わりうるが、特定の状況に適応すべきである。一般に、経口用形態での１日当り投与量は、体重約７０ｋｇの成人の場合、約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量は、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与することが好ましい。通例どおり、小児には、体重および年齢に適合したより低い用量を与えるべきである。

一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＸが上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、さらに、

Ｒ６がピリミジニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換ピリミジニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-置換ピリミジニルを表し、

Ｙが酸素を表し、

および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
好ましい化合物の別のグループは、一般式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＸおよびＹは上記一般式１で定義したものと同一であり、さらに、

Ｒ５がフェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-、ジ-、またはトリ-置換フェニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-、ジ-置換フェニルを表し、

および医薬品として許容可能なそれらの塩である。

好ましい化合物の第３のグループは、一般式Ｉの化合物で、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＹが上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、さらに、

Ｘが-ＮＲ９-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ２-を表し、

および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
好ましい化合物の第４のグループは、一般式Ｉの化合物で、式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＸおよびＹが上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、

Ｒ２が水素を表し、

および医薬品として許容可能な塩である。

さらに好ましい化合物のグループは、一般式Ｉの化合物で、式中のＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＸおよびＹは上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、さらに、

Ｒ１が水素を表し、

Ｒ２が水素を表し、

Ｒ４が水素を表し、

および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
特に好ましい化合物のグループは、一般式Ｉの化合物で、式中のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＸおよびＹが上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、さらに、

Ｒ１が水素を表し、

Ｒ２が水素を表し、

Ｒ３が水素またはハロゲンを表し、

Ｒ４が水素を表し、

および医薬的に許容可能なそれらの塩である。
好ましい化合物の別のグループは、一般式Ｉの化合物で、式中のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５が上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、さらに、

Ｒ１が水素を表し、

Ｒ２が水素を表し、

Ｒ３が水素またはハロゲンを表し、

Ｒ４が水素を表し、

Ｒ５がフェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-、ジ-またはトリ-置換フェニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-、ジ-置換フェニルを表し、

Ｒ６がピリミジニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換ピリミジニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-置換ピリミジニルを表し、

Ｒ７が水素を表し、

Ｒ８が水素を表し、

Ｒ９が低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルキルがフェニルで置換できるヒドロキシカルボニル-低級アルキル；低級アルキルがフェニルで置換できる低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；テトラゾール-５-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-チオキソ-４Ｈ-1,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２-オキソ-３Ｈ-１,２,３,５-オキサチアジアゾール-４-イル-低級アルキル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環が置換されたモノ-またはジ-置換ベンジルを表し、

Ｘが-ＮＲ９-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ２-を表し、

Ｙが酸素を表し、

および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
特に好ましい化合物は下記のものである：

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((６Ｓ*)-１-メチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((６Ｓ*)-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸メチルエステル；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラ-ヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-１-カルボキシメチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(1Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸メチルエステル；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(４-トリフルオロメチル-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(３-クロロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-{(５Ｓ*)-１-[２-(1-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-エチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル}-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(２-クロロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-２-オキソ-１-フェネチル-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(４-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(２,６-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-{(５Ｓ*)-１-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル}-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(２,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-1-(２,３,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-1-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-1-(２,４,６-トリメチル-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-1-(２,３,４-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(４-ブチル-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(２,６-ジクロロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-２-オキソ-１,５-ジフェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸；

（±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸メチルエステル；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-４-メチル-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸；

（±)-(１Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(１Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(１Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(４-ブチルベンジル)-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(２,６-ジクロロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-ｍ-トリル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-エチル-フェニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-エチル-フェニル)-２-オキソ-１-(２,４,６-トリメチル-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-エチル-フェニル)-２-オキソ-１-(２,３,４-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-エチル-フェニル)-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-(３-メトキシ-フェニル）-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-カルボキシメチル-５-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-１-(２,３,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-１-カルボキシメチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-２-オキソ-１-(２,３,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ブチル-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｒ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(４-ブチル-ベンジル)-５-(３-ブチル-フェニル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-(３-ブチル-フェニル)-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-(３-ブチル-フェニル)-１-(２,６-ジクロロ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；

（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル；

および医薬品として許容可能なこれらの塩。
本発明の一般式Ｉの化合物は、以下に略述される一般的反応順序に従って調製することができる。簡素化、明確性の理由で一般式Ｉの化合物を導く合成可能な部分のみを記載する。

Ｒ７が水素原子を表さない場合、一般式Ｉの望ましい化合物は、式ＩＩの化合物をアルキル化剤またはアシル化剤Ｒ７-Ｇ１（但し、Ｇ１は塩素、臭素、または沃素のような反応基を表す。）と反応させることによって調製することができる。一般式Ｉで、Ｒ７が水素原子を表さず、Ｒ８が水素原子を表す、化合物の最終生成物を得るには、Ｒ８がアルキル基（例えば、メチル）を表す中間体を用いて反応を行ない、次いで、第２のステップで水中で塩基または酸のどちらかの存在下、追加溶剤（例えば、メタノール、ＴＨＦ等）を存在させまたは存在させずに、中間体を開裂させるのが好ましい。

Ｒ７が水素原子を表す場合、一般式Ｉの望ましい化合物は下記に示す式IIIの化合物を反応させて直接に得られる。
Figure 0004364637
 式ＩＩの望ましい化合物は、式IIIの化合物を塩基(例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ等）または酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ）のどちらかを存在させ、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等の追加溶媒の存在または非存在下、０℃と１００℃の間の温度で、水またはアルコールＲ８-ＯＨと反応させて調製できる。
Figure 0004364637
 ＹがＯ，ＳまたはＮＨを表し、Ｒ６がフェニルまたは置換フェニルを表す場合、式IIIの化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミン等）と活性化剤（例えば、ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ）、フェニル-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルホスホロアミドクロリド酸または２-クロロ-Ｎ-メチルヨウ化ピリジニウム）の存在下式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させるか、あるいは、式Ｖの化合物の酸クロリドを溶媒（例えば、ＤＣＭやＴＨＦ等またはこれらの混合液）中で、０と８０℃の間の温度で反応させて調製できる。これらの製法は、次の文献に記載されている。
D.R. Shridhar, B. Ram, V. L. Narayana, Synthesis, (1982), 63-65; D.R. Shridhar. B. Ram, V. L. Narayana, A. K. Awasthi, G. J. Reddy, Synthesis, (1984) 846-847; S. G. Amin, R. D. Glazer, M. S. Manhas, Synthesis, (1979), 210-213; M. S. Manhas, S. G. Amin, R. D. Glazer, J. Heterocylic Chem., 16, (1979), 283-288; M. Miyake, N. Tokutake, M. Kirisawa, Synthesis, 14, (1984), 353-362, S. D. Sharma, A. Saluja, S. Bhaduri, Indian J. Chem. Sect. B, 39, (2000), 156-159. もし、ＹがＮＨ-を表す場合は、米国特許３５６０４８９、(１９７１)に記載されているように、式Ｖの化合物を予めｐ-メトキシ-ベンジルオキシカルボニルで保護し；得られた式IIIの化合物は標準的な手法に従って脱保護化する（例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994)。ＹがＮ-ＣＨ３を表し、Ｒ６がフェニルもしくは置換フェニルを表す場合、または、ＹがＣＨ２を表し、Ｒ６がフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニルもしくは置換ピリミジニルを表す場合、式ＩＩＩの化合物は、次に記載する文献に記載された方法に類似して、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物のエステル誘導体と反応させて調製できる。
J. W. Clader, D. A. Duane, M. A. Caplen, M. S. Domalski, S. Dugar, J. Med. Chem., 39, (1996), 3684-3693 やF. H. van der Steen, H. Kleijn, J. T. B. H. Jastrzebski, G. van Koten, Tetrahedron Letters, 30, (1989), 765-768.
Figure 0004364637
式ＩＶの化合物は例えば次の文献に記載された方法に従って調製できる：
N. H. Martin, C. W. Jefford in Helv. Chim. Acta, 75, (1982), 762-774;
M. G. Bock, R. M. DiPardo, B. E. Evans, K. E. Rittle, D. F. Veber, R. M. Freidinger, J. Hirshfield, J. P. Springer, J. Org. Chem., 52, (1987);
H. Umemiya, H. Fukasawa, M. Ebisawa, L. Eyrolles, E. Kawachi, G. Eisenmann, H. Gronemeyer, Y. Hashimoto, K. Shudo, H. Kagechika, J. Med. Chem., 40, (1997);
R. C. Effland, G. C. Helsey, J. J. Tegeler, J. Heterocyclic Chem. 19 (1982), 537-539 3232-3239.;
J. B. Bremner, E. J. Browne, I. W. K. Gunawardana, Aust. J. Chem. 37 (1984) 129-141;
E. J. Trybulski, R. I. Fryer, E. Reeder, A. Walser, J. Blount, J. Med. Chem. 26 (1983), 1596-1601;
E. J. Trybulski, E. Reeder, J. F. Blount, A. Walser, R. I. Fryer, J. Org. Chem. 47 (1982), 2441-2447;
E. J. Trybulski, R. I. Fryer, E. Reeder, S. Vitone, L. Todaro, J. Org. Chem. 51 (1986), 2191-2202;
E. J. Trybulski, L. E. Benjamin, J. V. Earley, R. I. Fryer, N. W. Gilmanら、J. Med. Chem. 26 (1983), 1589-1596;
J. B. Hester, A. D. Rudzik, B. V. Kamdar, J. Med. Chem. 14 (1971), 1078-1081;
A. Walser, R. I. Fryer, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983), 551-558;
A. Walser, L. E. Benjamin, T. Flynn, C. Mason, R. Schwartz, R. I. Fryer, J. Org. Chem. 43 (1978), 936-944;
R. I. Fryer, J. V. Earley, N. W. Gilman, W. Zally, J. Heterocyclic Chem. 13 (1976), 433-437;
R. I. Fryer, Z.-Q. Gu, C.-G. Wang, J. Heterocyclic Chem. 28 (1991), 1661-1669;
M. Gall, B. V. Kamdar, J. Org. Chem. 46 (1981), 1575-1585;
A. Walser, R. F. Lauer, R. I. Fryer, J. Heterocyclic Chem. 15 (1978), 855-858;
N. W. Gilman, P. Rosen, J. V. Earley, C. M. Cook, J. F. Blount, L. M. Todaro, J. Org. Chem. 58 (1993), 3285-3298;
A. Walser, T. Flynn, C. Mason, R. I. Fryer, J. Heterocyclic Chem. 23 (1986) 1303-1314;
G. Romeo, M. C. Aversa, P. Gianetto, P. Ficarra, M. G. Vigorita, Org. Magn. Reson., 15, (1981), 33-36;
H. J. Breslin, M. J. Kukla, D. W. Ludovici, R. Mohrbacher, W. Ho, J. Med. Chem., 38, (1995). 771-793.
式Ｖの化合物は、例えば、塩基の存在下、クロロ-、ブロモ-、またはヨード酢酸と化合物Ｒ６-ＹＨから標準的な手法（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, Wiley New York, 1985)で調製するか、あるいは、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ）の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中で、式ＶＩの化合物（Ｐ１は低級アルキルのような保護基を表す。）を式ＶＩＩの化合物（Ｇ１は塩素原子、臭素原子、またはメチル-スルホニル基を表す。）と反応させ、次いでエステル開裂させて調製する。
Figure 0004364637
 ＹがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ-ＣＨ３を表し、Ｒ６がピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニルまたは置換ピリミジニル基を表す場合、式IIIの化合物は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＮａＨ）の存在下、アセトン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはこれらの混合溶媒中、０℃と８０℃の間の温度で、式ＶIIIの化合物を式ＶIIの化合物と反応させて好ましく調製される。
Figure 0004364637
 式ＶＩＩＩの化合物は式ＩＸの化合物の保護基Ｐ２を開裂させて調製される、式ＩＸの化合物は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物の反応について記載した条件下で、引き続き式ＩＶの化合物を式Ｘの化合物と反応させて調製される。適当な保護基Ｐ２はＹの性質に従って選ばれる。このような保護基Ｐ２を開裂するには、標準的な手法（例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994)が適用される。 ベンジル保護基は、例えば、Ｙが酸素を表す式Ｉの化合物の好ましい保護基である。ＹがＮＨを表す式Ｉの化合物にとって、フタルイミド保護基は、例えば、C. Humschwerlen, G. Schmid, Helv. Chim. Acta 66 (1983), 2206-2209に記載されているように、好ましい保護基である。ＹがＮ-ＣＨ３を表す式Ｉの化合物にとって、例えばベンジルオキシカルボニル保護基は好ましいものである。Ｙがイオウを表す式Ｉの化合物に対して、例えば、ジメトキシトリフェニルメチルまたはトリフェニルメチル保護基は好ましい保護基である。
Figure 0004364637
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。温度はすべて℃で示す。
化合物はすべて、１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）によって、場合によっては、１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ、３００ＭＨｚ；ケミカルシフトを、使用した溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線；ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、結合常数はＨＺにおけるもの）によって、ＬＣ−ＭＳ１（ＨＰ１１００Ｂｉｎａｒｙ ＰｕｍｐおよびＤＡＤ付きＦｉｎｎｅｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ；カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｄｅｖｌｏｓｉｌ ＲＰ Ａｑｕｅｏｕｓ、５μｍ、１２０Ａ、勾配：水中アセトニトリル５〜９５％、１分、０．０４％トリフルオロ酢酸含有、流量：４．５ｍｌ/分）によって、またはＬＣ−ＭＳ２（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ；ＥＳＩプローブおよびアライアンス２７９０ＨＴ付きＺＭＤプラットホーム；カラム：２×３０ｍｍ、Ｇｒｏｍｓｉｌ ＯＤＳ４、３μｍ、１２０Ａ；勾配：水中アセトニトリル０〜１００％、６分、０．０５％ギ酸含有、流量：０．４５ｍｌ／分）によって、ｔRは分で示す；ｔｌｃ（メルク社製ｔｌｃプレート、シリカゲル６０Ｆ254）によって、また場合により融点によって、同定・確認した。また化合物のあるものは用意したＨＰＬＣ（２個のＶａｒｉａｎ ＳＤ-１スターポンプ、ＰＬ-ＥＬＳ １０００ディテクター、カラム ６０×２１．２ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＱＵＡ、５μｍ、勾配：１０-９５％ 水中にアセトニトリル１０〜９５％、３.５分、ギ酸０．５％含有）またはＭＰＬＣ（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＭＤ-８０-１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ ＵＶＩＳ-２０１ ディテクター、カラム：３５０×１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ-ＲＰ-１８-５ｓ-１００、勾配：水中１０％メタノールから１００％メタノール）によって精製した。
略語のリスト：
Ａｑ. 水性
ａｔｍ 大気中
ＣｙＨｅｘ シクロヘキサン
ＤＢＮ １,５-ジアザビシクロ[４.３.０]ノン-５-エン
ＤＢＵ １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ 1,２-ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＶ 高真空下条件
ＭＣＰＢＡ ｍ-クロロ過安息香酸
ｍｉｎ 分
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ｔR 保持時間
ｔｌｃ 薄層クロマトグラフィー
実施例１
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に記載した方法に従い、１-フェニル-４,５-ジヒドロキシ-３Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン（実施例２)とフェノキシ-酢酸から出発して、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-フェノキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オンを生成した。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：１.５９-１.８１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ=１１．７，１４．５，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ=７．３，１４．８，１Ｈ）, ３．１０（ｄｔ，Ｊｄ=３．８，Ｊｔ=１２．８，１Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊｄ=１３．６，Ｊｔ=３．６，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ），６．７３-７．２７（ｍ，１４Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=５．５１分，[Ｍ+１]+=３５６．２３，[Ｍ-１]-=３５４．１７.

ｂ）ジオキサン（８ｍｌ）中に（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-フェノキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（４８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を含む溶液と６ＭのＨＣｌ水溶液（７ｍｌ）を７５℃で２時間、９０℃で１時間撹拌する。３７％ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）を加え、混合液を９０℃で３０時間、室温で６４時間撹拌する。有機溶媒を真空中で蒸発させ、残留液をｐＨ６の酸性にする。残留物を用意したＨＰＬＣで精製し、（±)-(1Ｓ*，１'Ｓ*)-フェノキシ-(１'-フェニル-２'，３'，４'，５'-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン-１'-イル]-酢酸（１４０ｍｇ）を白色粉末として得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７９分，[Ｍ+１]+=３７４．０６.
実施例２
Figure 0004364637
 ａ）乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）とトリエチルアミン（１０．３ｍｌ，７４．０ｍｍｏｌ）に３-フェニルプロピルアミン（１０．６ｍｌ，７４．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で塩化ベンゾイル（８．６ｍｌ，７４．０ｍｍｏｌ）を加える。この縣濁液を室温で１６時間撹拌する。この混合液を水に注入し、酢酸エチル（ＥＡ）で２回抽出する。有機相を２ＭのＨＣｌ水溶液で１回、ＮａＨＣＯ３飽和水で１回、さらにＮａＣｌ飽和水で１回水洗する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、Ｎ-(３-フェニル-プロピル)-ベンズアミド（１７．８ｇ）を淡黄色油として得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．５６分，[Ｍ+１]+=２４０．１２.

ｂ）Helv. Chim. Acta, 75, (1982), 765-774のN. H. Martin, C. W. Jeffordにより提供される方法に類似して、Ｎ-(３-フェニル-プロピル)-ベンズアミドから１-フェニル-４，５-ジヒドロ-３Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピンを生成する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=２．９５分，[Ｍ+１]+=２２２．０９.

ｃ）アセトン（５０ｍｌ）中に、３,５-ジメトキシ-フェノール（５ｇ，３２．４ ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（３．６ｍｌ，３２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．７ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）を含む混合液を５時間還流させる。この混合液をろ過し、ろ液を蒸発させて、(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(８ｇ）の無色油を得る。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：１.３０（ｔ，Ｊ=７，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ=７, ２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ=２，２Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ=２，１Ｈ）.

ｄ）ＴＨＦ（５０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）中に（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（７．８ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水（５０ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム一水和物（３．４ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。この溶液を室温で４時間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液に注ぐ。水相を酢酸エチル（ＥＡ）で２回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させて（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（６．７５ｇ）をオレンジ色の固体として得る。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．０６-６．０８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．３８分，[Ｍ+１]+=２４１．２７.

ｅ）乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍｌ,７．９６ｍｍｏｌ）に１-フェニル-４,５-ジヒドロ-３Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン（４４０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）と（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（５０７ｍｇ,２．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド(７６０ｍｇ, ２．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加える。この縣濁液を室温で３時間撹拌する。この混合液をＤＣＭに注入し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で１回、ＮａＣｌの飽和水溶液で１回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン：ＥＡ(酢酸エチル） ２:１〜１:１）で精製し、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（２５０ｍｇ）の褐色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=５．５１分，[Ｍ+１]+=４１６．３２.

ｆ）ジオキサン（７ｍｌ）と水（２０μｌ）に２．４ＭのＨＣｌを含む溶液中に（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（２５０ｍｇ,６０２μｍｏｌ）を含む溶液を５５℃で２時間撹拌する。３７％のＨＣｌ水溶液（２．７５ｍｌ）を段階的に添加し、さらに合計１１５時間、７５℃にまで段階的に加熱をした後、有機相を真空中で蒸発させる。残留溶液をｐＨ６の酸性にして形成した沈殿物をろ過分離する。褐色固体を準備したＨＰＬＣで精製し、(±)-(1Ｓ*，１'Ｓ*)-（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-(１'-フェニル-２'，３'，４'，５'-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン-１'-イル]-酢酸（６０ｍｇ）の赤褐色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．０３分，[Ｍ+１]+=４３４．３４, [Ｍ-１]-=４３２．２３.
実施例３
Figure 0004364637
 (±)-(1Ｓ*，１'Ｓ*)-（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-(１'-フェニル-２'，３'，４'，５'-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン-１'-イル]-酢酸（３４ｍｇ,７８μｍｏｌ,実施例２）、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン（６７μｌ, ３９０μｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１２μｌ,９４μｍｏｌ）が乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に含まれる溶液を５５℃で２時間撹拌する。混濁溶液を室温に冷却し、塩化アセチル（８．３μｌ,１１７μｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で２時間撹拌する。混合液を０．１ＭのＨＣｌ水溶液に注入する。水性相をＤＣＭで２回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させる。粗生成物を用意したＨＰＬＣで精製し、(±)-(1Ｓ*，１'Ｓ*)-（２'-アセチル-１'-フェニル-２'，３'，４'，５'-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン-１'-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸(５ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９６分， [Ｍ+１]+=４７６．１７.
実施例４
Figure 0004364637
 ａ）（３,５-ジメトキシフェニル）酢酸（７５ｍｇ, ３８３μｍｏｌ）が乾燥トルエン（５ｍｌ）と塩化チオニル（１１１μｌ, １．５３ｍｍｏｌ）に含有している縣濁液を８５℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させて粗（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-塩化アセチルの淡褐色固体を得る。

ｂ）(±)-(1Ｓ*，１'Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-(１'-フェニル-２'，３'，４'，５'-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン-１'-イル)-酢酸（３４ｍｇ, ７８μｍｏｌ、 実施例２）、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン（６７μｍｏｌ, ３９０μｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１２μｌ, ９４μｍｏｌ）が乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に含まれる溶液を５５℃で２時間撹拌する。混濁溶液を室温に冷却し、塩化アセチル（８．３μｌ, １１７μｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で２時間撹拌する。乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かした粗（３,５-ジメトキシ-フェノキシ）-塩化アセチルの半分を加える。溶液を室温で２時間撹拌する。混合液を０．１ＭのＨＣｌ水溶液に注入する。水性相をＤＣＭで２回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させる。粗生成物を用意したＨＰＬＣで精製し、(±)-(1Ｓ*，１'Ｓ*)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-{２'-[２-(３,５-ジメトキシ-フェニル)-アセチル]-１'-フェニル-２'，３'，４'，５'-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン-１'-イル}-酢酸(４．３ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．０６分， [Ｍ+１]+=６１２．２０.
実施例５
Figure 0004364637
 ａ）０℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中にＮａＨ（鉱油中に６０％）（１３．２ｇ, ３３０ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かしたベンジルアルコール（１６．４ｍｌ, １５８ｍｍｏｌ）を添加する。混合液を０℃で３０分、４５℃で３０分さらに室温で１時間撹拌する。乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かしたブロモ-酢酸（２０ｇ, １４４ｍｍｏｌ）を混合液に添加する。縣濁液を６５℃で６時間、室温で１６時間撹拌する。この混合物を水に注入し、酢酸エチル（ＥＡ）で２回抽出する。水性相を酸性にし、酢酸エチル（ＥＡ）で２回抽出し、さらにＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。ベンジルオキシ-酢酸（１８ｇ）の淡黄色油を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．１７分，[Ｍ+１]+=１６５．０２.

ｂ）ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に、1-フェニル-４,５-ジヒドロ-３Ｈ-３Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン（１．１６ｇ, ５．２４ｍｍｏｌ, 実施例２）、ベンジルオキシ酢酸（１．３ｇ, ７．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６５ｍｌ,２６．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２．６７ｇ, １０．５ｍｍｏｌ）を０℃で２つに分けて添加する。この混合液を室温にしてから、一晩撹拌し、さらにＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と塩水で洗浄する。水性相をＤＭＣでさらに抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を０-１０％のメタノール含有ＤＣＭで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（１２４ｍｇ）の黄色固体を得る。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ， ＣＤＣｌ３）：１．５６-１．７６（ｍ， １Ｈ），１．７６-１．９２（ｍ， １Ｈ），２．４４-２．５６（ｍ，１Ｈ）, ２．６６-２．８０（ｍ, １Ｈ）, ３．０８-３．２６（ｍ, １Ｈ）, ４．１２-４．２５（ｍ, １Ｈ）, ４．３６（ｄ, Ｊ=１０．８, １Ｈ）, ４．５２（ｄ, Ｊ=１０．８, １Ｈ）, ５．２１（ｓ, １Ｈ）, ６．９０-７．０４（ｍ, ３Ｈ）, ７．０９-７．５１（ｍ, １１Ｈ）．ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．１１分， [Ｍ+１]+=３７０．１０.

ｃ）（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（１２４ｍｇ, ０．３３８ｍｍｏｌ）とＰｄ/Ｃ（１０４ｍｇ, １０％Ｐｄ）がＴＨＦ（６ｍｌ）、エタノール（６ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）に含まれる混合液を６気圧の水素下４０℃で一晩撹拌する。２番目のＰｄ/Ｃ（１０４ｍｇ）を加え、６気圧の水素下、５０℃で、さらに２時間撹拌を続ける。混合液をろ過し、ろ液を蒸発させて、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（９２ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９４分， [Ｍ−１]-=２８０．１０, ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．１７分, [Ｍ＋１]+=２８０．１３.

ｄ）（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（４５ｍｇ, ０．１６１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（８．５ｍｇ,鉱油中に６０％, ０．２０９ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（２ｍｌ）に含有する縣濁液に加える。この混合液を室温で１時間撹拌し、４,６-ジメトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン（４５ｍｇ, ０．２０９ｍｍｏｌ、実施例８）を加える。撹拌を１６時間続ける。混合液をＥＡ(酢酸エチル）とＮａＨＣＯ３に分配し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と塩水で洗い、水性相をＥＡ(酢酸エチル）でもってさらに抽出する。有機相を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を用意したヘプタン：ＥＡ(酢酸エチル）が３:７の薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）プレートでクロマトグラフィーして精製し、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ）-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（４１ｍｇ）の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．１９分, [Ｍ+１]+=４１８．１３.

ｅ）水（０．２５ｍｌ）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．２ｍｇ, ０．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ）-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（４１ｍｇ,０．１ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（０．５ｍｌ）とメタノール（０．２５ｍｌ）に含まれる溶液に室温で添加する。得られた溶液を３時間撹拌し、さらに水（０．１ｍｌ）に含まれる追加のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後にさらに水（０．１ｍｌ）に含まれる別のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間、５０℃で４時間撹拌を続ける。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて反応混合物を中和し、凍結乾燥する。Ｒｐ-Ｃ１８シリカゲルを用いたＨＰＬＣで粗製生物を精製して、（±)-(１Ｓ*）-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ）-((１Ｓ*)-１-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン-１-イル)-酢酸（４０ｍｇ）の白色凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８５分, [Ｍ+１]+=４３６．１４.
実施例６
Figure 0004364637
 ａ）４,６-ジメチル-２-メルカプトピリミジンをＮａＯＨ水溶液中のヨウ化メチルでアルキル化し、次いで生成した４,６-ジメチル-２-メチルスルファニル-ピリミジンをＤＣＭ中の過酢酸で酸化させて２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジンを調製する。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：２．６２（ｓ,６Ｈ）, ３．３５（ｓ,３Ｈ）, ７．２２（ｓ,１Ｈ）, ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７２分, [Ｍ+１]+=１８７．０７.

ｂ）実施例５に記載した方法で、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（４５ｍｇ,０．１６１ｍｍｏｌ、実施例５）と２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（３９ｍｇ,０．２０９ｍｍｏｌ）から出発して、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ）-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（６１ｍｇ）を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１３分,[Ｍ+１]+=３８６．１３.

ｃ）（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ）-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（６１ｍｇ, ０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例５に記載した方法で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏと反応させて（±)-(Ｓ*）-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((１Ｓ*）-１-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン-１-イル)-酢酸（３０ｍｌ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８２分, [Ｍ+１]+=４０４．１３.
実施例７
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に類似して８-クロロ-１-フェニル-４,５-ジヒドロ-３Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピンを調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８０分, [Ｍ+１]+=２５６．０２.

ｂ）８-クロロ-１-フェニル-４,５-ジヒドロ-３Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピンから出発して実施例２の方法により（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オンを得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．２８分, [Ｍ+１]+=４０４．０２.

ｃ）ジオキサンに５％の４ＭのＨＣｌを存在させ、ＴＨＦ/エタノール中の（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オンを水素化して（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-８-クロロ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オンを得る。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ，Ｄ６-ＤＭＳＯ）：１．３６-１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７３-１．８６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ, Ｊ=１１．７, １４．０, １Ｈ）, ２．７５（ｄｄ, Ｊ=７．９, １５．０，１Ｈ）, ３．０３（ｄｔ, Ｊｄ=３．７, Ｊｔ=１３．６, １Ｈ）, ３．９３（ｄｔ, Ｊｄ=１３．６, Ｊｔ=３．３,１Ｈ）, ５．２４（ｄ, Ｊ=６．４, １Ｈ）, ６．２４（ｄ, Ｊ=６．４, １Ｈ）, ６．８６-６．９５（ｍ, ２Ｈ）, ７．２２-７．４３（ｍ, ５Ｈ）, ７．５５（ｄ, Ｊ=２．２, １Ｈ）．ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９２分， [Ｍ+１]+=３１３．９８.

ｄ）（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-８-クロロ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オンを２-メタンスルホニル-４,６-ジメトキシ-ピリミジン（実施例８）と反応させ、そのあと実施例５に記載した方法でβ-ラクタム加水分解により、（±)-(１Ｓ*)-((１Ｓ*)-８-クロロ-１-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]-アゼピン-１-イル)-(４,６-ジ-メトキシピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９０分， [Ｍ+１]+=４７０．１２.
実施例８
Figure 0004364637
 実施例５の方法に続き、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-８-クロロ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（実施例７）と２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（実施例６）から出発して、（±)-(Ｓ*)-((１Ｓ*)-８-クロロ-１-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｃ]アゼピン-１-イル)-(４,６-ジメチルピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８６分， [Ｍ+１]+=４３８．１２.
実施例９
Figure 0004364637
 ａ）J. B. Bremner, E. J. Browne, I. W. K. Gunawardana in Aust. J. Chem. 37 (1984), 129-141に記載される方法に従って７-クロロ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｆ][１,４]オキサアゼピンを調製する。

ｂ）乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）とトリエチルアミン（５．４ｍｌ,３８．７ｍｍｏｌ）中に７-クロロ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｆ][１,４]オキサアゼピン（２．０ｇ,７．７６ｍｍｏｌ）とベンジルオキシ-酢酸（実施例５ｃ）（１．９３ｇ,１１.６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸 クロリド（３．９５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。この縣濁液を０℃で撹拌し、室温まで徐々に加温する。１８時間撹拌を続ける。混合液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注入し、ＤＣＭで３回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：ＥＡ(酢酸エチル） １:１）で精製し、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン(３．０４ｇ）の白色固体を得る。
ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=５．３９分， [Ｍ＋１]+=４０６．１５；１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３):３．３８（ｄｄｄ，Ｊ=３．３，９．３，１３．７，１Ｈ)，３．７８（ｄｄｄ，Ｊ=２．７，９．５，１２．３，１Ｈ)，４．０８（ｄｄｄ，Ｊ=２．６，３．５，１３．７，１Ｈ），４．２０(ｄｔ，Ｊｄ=１２．３，Ｊｔ=３．５，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ=１１．２，１Ｈ)，４．４９(ｄ，Ｊ=１１．２，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），６．９７-７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１３-７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２４-７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３５-７．４０（ｍ，３Ｈ）.

ｃ）エタノール（３０ｍｌ）と１，２-ジクロロベンゼン（６ｍｌ）に、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-９ｂ-フェニル-１，３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（１．０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、木炭（１００ｍｇ）に１０％Ｐｄを含むエタノール（１ｍｌ）縣濁液を加える。この混合物を水素ガス（バルーン）の雰囲気下で７０分撹拌する。触媒をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させる。残留物をジエチルエーテルに縣濁し、固形物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-８-クロロ-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-１，３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（７０７ｍｇ）の黄白色の粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．１０分，［Ｍ＋１］＋=３１６．０５，［Ｍ−１］−=３１３．８１.

ｄ）乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）と乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）にＮａＨ（鉱油中に６０％）を含む縣濁液に、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-８-クロロ-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（２５０ｍｇ, ７９２μｍｏｌ）を加える。混合液を室温で５分間撹拌して、２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（実施例６)(２２１ｍｇ, １．１９ｍｍｏｌ）を加える。混合液を室温で３時間撹拌し、ＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で1回、水で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させる。生成物は溶媒の蒸発の際に徐々に晶析する。固体物を収集しジエチルエーテルで洗い乾燥させて、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-８-クロロ-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（２６９ｍｇ）の白色結晶を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．９９分，[Ｍ＋１]＋=４２２．１７.

ｅ）ＴＨＦ（３ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および２Ｎの水酸化リチウム（２ｍｌ）水溶液に（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-８-クロロ-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン(２００ｍｇ，４７４μｍｏ）を含む溶液を６０℃で５時間撹拌する。１０％の酢酸水溶液（大体２．５ｍｌ）を添加してｐＨ５に調整し、得られた混合液をＤＣＭで３回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物を予め用意した薄層クロマトグラフィープレート（メタノール１０％を含むＤＣＭ）で精製して、（±)-(１Ｓ*, ５'Ｓ*)-(７'-クロロ-５'-フェニル-２’,３’,４’,５’-テトラヒドロ-ベンゾ[ｆ][１,４]オキサアゼピン-５’−イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（１４３ｍｇ）の無色形を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．６３分, [Ｍ+１]+=４４０．２１, [Ｍ−１]−=４３８．０８.
実施例１０
Figure 0004364637
 ａ）乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）と乾燥ＤＭＦ(２ｍｌ）に、ＮａＨ(鉱油中に６０％）(５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-８-クロロ-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（実施例９）（２５０ｍｇ,７９２μｍｏｌ）を加える。混合液を室温で５分間撹拌し、２-メタンスルホニル-４,６-ジメトキシ-ピリミジン（実施例８）（２６０ｍｇ,１．１９ｍｍｏｌ）を加える。撹拌を３時間続けてから混合液をＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で1回、水で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。生成物をジエチルエーテルから析出させ、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-８-クロロ-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（３２９ｍｇ）の白色結晶を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=５．３０分，[Ｍ＋１]＋=４５４．２０.

ｂ）ＴＨＦ（４ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）および２Ｎの水酸化リチウム（２ｍｌ）水溶液に、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-８-クロロ-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]-シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（２００ｍｇ、４４１μｍｏｌ）を含む溶液を５０℃で６時間撹拌する。有機相を取り除き、水溶液を水で希釈し、１０％の酢酸水溶液（約３ｍｌ）で酸性にする。混合液をＤＣＭで３回抽出する。有機相を蒸発し、粗製生物を用意した薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）-プレート（ＤＣＭ：メタノール：水：酢酸 １００：２０：２:１）で精製し、（±)-(１Ｓ*, ５'Ｓ*）-(７'-クロロ-５'-フェニル-２',３',４',５'-テトラヒドロ-ベンゾ[ｆ][１,４]オキサアゼピン-５'-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（９６ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．８８分, [Ｍ+１]+=４７２．２６, [Ｍ−１]−=４７０．０６.
実施例１１
Figure 0004364637
 ａ) 木炭（２００ｍｇ）に１０％Ｐｄを含むエタノール（１０ｍｌ）縣濁液に、ＴＨＦ：エタノール １:１（１５ｍｌ）中に、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（３６０ｍｇ，８８７μｍｏｌ,実施例９）を含む溶液、次いで、酢酸（約０．５ｍｌ）を加える。この混合液を７気圧の水素ガス雰囲気下、室温で２．５時間撹拌する。触媒をろ取し、ろ液を蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥＡ(酢酸エチル）)で精製して、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（２３５ｍｇ）の白色結晶固体を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．７２分,[Ｍ＋１]＋=２８２．１０,[Ｍ−Ｈ]−=２８０．００.

ｂ）乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（２２７ｍｇ,８０７μｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％）（４６ｍｇ,１．１５ｍｍｏｌ）を加える。この混合液を室温で５分撹拌し、２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（１９５ｍｇ, １．０５ｍｍｏｌ, 実施例６）を加える。得られた混合液を室温で２時間撹拌し、次いでＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で、さらに水で洗浄する。有機相を蒸発させ、生成物を晶析し、得られた結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-(１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（１９６ｍｇ）の白色結晶を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．６６分, [Ｍ＋１]＋＝３８８．１９.

ｃ）ＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）に、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-(１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-５-オキサ-２ａ-アザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（１００ｍｇ,２５８μｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（１８ｍｇ、４２９μｍｏｌ）を含む溶液を５５℃で１８時間、６５℃で１４４時間撹拌し、さらに水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を加える。この溶液を６５℃で２４時間撹拌を続ける。酢酸を加えてｐＨ５に調整する。溶媒を除去し、粗生成物を用意したＨＰＬＣで精製する。溶媒を除去し、粗生成物を用意したＨＰＬＣで精製する。生成分画物を凍結乾燥して、（±)-(１Ｓ*, ５'Ｓ*）-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-(５'-フェニル-２',３',４',５',-テトラヒドロ-ベンゾ[ｆ][１,４]オキサアゼピン-５'-イル)-酢酸（５８ｍｇ）の白色凍結乾燥物を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．３８分、[Ｍ＋１]＋=４０６．１０, [Ｍ−１]−=４０４．０９.
実施例１２
Figure 0004364637
 ａ）文献（L. H. Sternbach, E. Reeder, G. A. Archer, J. Org. Chem. 28 (1963), 2456-2459)に記載された方法により、５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例１４）から出発して、５-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピンを調製する。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ３）：３．８２-３．８８（ｍ,２Ｈ), ３．９６-４．０２（ｍ,３Ｈ）, ６．６６-６．７４（ｍ,２Ｈ）, ６．９９-７．０５（ｍ,１Ｈ）, ７．１５-７．２４(ｍ,１Ｈ）, ７．３２-７．４２（ｍ,３Ｈ）, ７．５１-７．５６（ｍ,２Ｈ）．ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７６分, [Ｍ＋１]＋=２２３．０５.

ｂ）塩化ベンゾイル（０．６４ｍｌ,５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に５-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０５ｍｌ,７．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に１０℃で徐々に添加する。この混合液を室温で２時間撹拌し、ＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、さらに水で洗浄する。水相をＥＡ(酢酸エチル）でさらに抽出し、有機相を塩水で洗浄する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。残留物を沸騰ジエチルエーテル中に縣濁させる。固体物質を集めて追加のジエチルエーテルで洗い、乾燥させてフェニル-(５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-メタノン（０．７ｇ）のベージュ色の結晶を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．６９分,[Ｍ＋１]＋=３２７．０３.

ｃ）ベンジルオキシアセチル クロリド（０．４５ｍｌ, ２．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）にフェニル-(５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-メタノン（０．６９ｇ, ２．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８８ｍｌ, ６．３３ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃でゆっくりと添加する。この混合液を室温にし、１６時間撹拌し、ＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、塩水で洗浄する。水性相をＥＡ(酢酸エチル）でもう１回抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。生成物をＥＡ(酢酸エチル）/ジエチルエーテルで晶析し、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-５-ベンゾイル-１-ベンジルオキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（０．９ｇ）の白色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．１３分, [Ｍ＋１]＋=４７５．０５.

ｄ）（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-５-ベンゾイル-１-ベンジルオキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（１．６ｇ, ３．３５ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（４５ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ９に含まれる溶液を、Ｐｄ/Ｃ（０．５ｇ、１０％Ｐｄ）のＴＨＦ（３ｍｌ）縣濁液で処理する。混合液を７気圧の水素下、４５℃で２２時間撹拌する。触媒をろ取し、ろ液を蒸発させる。残留物をジエチルエーテルに縣濁し、ろ取し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥し、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-５-ベンゾイル-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（１．２３ｇ）の白色結晶を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８９分, [Ｍ＋１]＋=３８４．９６.

ｅ）Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ，９ｍｍｏｌ）、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*)-５-ベンゾイル-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（１．１５ｇ，３ｍｍｏｌ）および２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（０．６７ｇ，３．６ｍｍｏｌ，実施例６）がＤＭＦ(３０ｍｌ）に含まれる混合液を４０℃で５８時間撹拌し、ＥＡ(酢酸エチル）で希釈し水で３回洗浄する。水相をＥＡ(酢酸エチル）でもう一度抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させて、未精製の（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-５-ベンゾイル-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（１．５ｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．０５分, [Ｍ＋１]＋=４９１．００.

ｆ）２ＮのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）溶液を、未精製の（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-５-ベンゾイル-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン（４９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（８ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）に含まれる溶液に添加する。得られた溶液を室温で４０時間撹拌し、その後１０％のクエン酸水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を予め用意したＤＣＭ：メタノールが９:１の薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）プレートで精製して、（±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*）-１-ベンゾイル-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸(１３０ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９５分, [Ｍ＋１]＋=５０９．０２.
実施例１３
Figure 0004364637
 ａ) ＤＭＦ（７５ｍｌ）に５-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン（６．０ｇ，２７ｍｍｏｌ，実施例１２）を含む氷冷溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ，鉱油中に５５％，２９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。この混合液を室温で１５分間撹拌し、その後ＤＭＦ（５ｍｌ）に４-メトキシ塩化ベンジル（４．５３ｍｌ，３２．４ｍｍｏｌ）を含む溶液を加える。橙色縣濁液を室温で８時間撹拌し、ＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、冷水で洗浄する。水性相をＥＡ(酢酸エチル）でさらに２回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥してから、蒸発する。粗生成物をＤＣＭ：メタノールが３０:１乃至２０:１で溶出するシリカゲルをもつカラムクロマトグラフィーで精製して、１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン（８．０ｇ）の橙色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８６分,[Ｍ＋１]＋=３４３．０７.

ｂ）１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン（２７．３１ｇ，７６．６２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２に記載した方法に従い、[２＋２]-環化付加反応と水素添加を行い、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２-オン(２８．８７ｇ）の白色粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：３．３０(ｄ, Ｊ=１５,１Ｈ）, ３．７８(ｓ, ３Ｈ）, ３．８６(ｄ,Ｊ=１３．５, １Ｈ）, ４．５０(ｄ, Ｊ=１３．５, 1Ｈ）, ４．５３(ｄ, Ｊ=１５, １Ｈ）, ５．４０(ｓ, １Ｈ）, ６．６８-６．７５（ｍ, ２Ｈ）, ７．００-７．０４（ｍ, ２Ｈ）, ７．２８-７．４６（ｍ, ７Ｈ）, ７．６４-７．７０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９６分, [Ｍ＋１]＋=４１５．０４.

ｃ）実施例１２に記載されているのと同様に、４,６-ジメチルピリミジンの導入とβーラクタムの開裂を行ない、（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９５分, [Ｍ＋１]＋=５２５．０６.
実施例１４
Figure 0004364637
 ａ）M. G. Bock, R. M. DiPardo, B. E. Evans, K. E. Rittle, D. F. Veber, R. M. Freidinger, J. Hirshfield, J. P. Springer, J. Org. Chem., 52, (1987), 3232-3239, に記載されている方法に似た方法で２-アミノベンゾフェノンとブロモ-アセチルブロマイドから出発して５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．０９分,[Ｍ＋１]＋=２３７．００.

ｂ）A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, B. Yaremko, M. O'Donnell, J. Med. Chem. 34 (1991), 1209-1221に記載されている方法に従い、５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンとエチル ３-ヒドラジノ-３-オキソプロピオネートから出発して、(６-フェニル-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-１-イル)-酢酸エチルエステルを調製する。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣＩ３）：１．１８(ｔ, Ｊ=７．１, ３Ｈ）, ４．０４-４．１７（ｍ，５Ｈ）, ５．４９（ｄ,Ｊ=１２．８,１Ｈ), ７．３１-７．４８（ｍ,５Ｈ）, ７．５１-７．７０（ｍ,４Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．９１分,[Ｍ＋１]＋=３４７．１８, [Ｍ−１]−=３４４．８１.

ｃ）０℃で、（６-フェニル-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-１-イル)-酢酸エチルエステル(７７０ｍｇ, ２．２２ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（１．５５ｍｌ，１１．１１ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（２０ｍｌ）に含まれる溶液に、ベンジルオキシ塩化アセチル（６１６ｍｇ, ３．３３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合液を０℃で４０分間、さらに室温で２０時間撹拌し、それからＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で３回洗浄する。水性相をＥＡ(酢酸エチル）で抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発する。残留固体をジエチルエーテルに縣濁させ、ろ過し、追加のジエチルエーテルで洗い、乾燥して、（±)-((１Ｓ*, １０ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４，５，６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-６-イル)-酢酸エチルエステル（８６３ｍｇ）のヴェージュ色の粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．５３分,[Ｍ＋１]＋=４９５．２８, [Ｍ−１]−=４９３．１７.

ｄ）（±)-(１Ｓ*, １０ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-６-イル)-酢酸エチルエステル（８６０ｍｇ, １．７４ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（２５ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）に含まれる溶液に、Ｐｄ/Ｃ（５００ｍｇ，１０％Ｐｄ）のＴＨＦ縣濁液を加える。この混合液を７気圧の水素下、５０℃で５７時間撹拌する。Ｐｄ触媒をろ過し、ろ液を蒸発させる。残留物をＤＣＭ(１０ｍｌ）に溶かし、ＥＡ(酢酸エチル）（２５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回、水で１回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、(±)-((１Ｓ*，１０ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１，１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-６-イル)-酢酸エチルエステル（４９１ｍｇ）のベージュ色の粉末を得る。１ＨＮＭＲ-(３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｔ, Ｊ=７．１, ３Ｈ）, ２．９７（ｄ, Ｊ=１６．８, １Ｈ),
３．４１(ｄ, Ｊ=１７．０, １Ｈ), ４．１６（ｑ, Ｊ=７．１, ２Ｈ）, ４．３３（ｄ, Ｊ=１４．６, １Ｈ）, ５．３５（ｄ, Ｊ=１４．８, １Ｈ）, ５．４９（ｓ, １Ｈ）, ６．９０（ｓｂｒ, ３Ｈ）, ７．１４-７．２１（ｍ, ３Ｈ）, ７．５２（ｄ, Ｊ=７．７, １Ｈ), ７．６１（ｔ, Ｊ=７．７, １Ｈ）, ７．７０（ｔ, Ｊ=７．５, １Ｈ), ７．９０（ｄ, Ｊ=７．７, １Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．３５分,[Ｍ＋１]＋=４０５．３５, [Ｍ−１]−=４０３．２１.

ｅ）５０℃で、Ｋ２ＣＯ３（３４１ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、その後に２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（１８４ｍｇ, ０．９８９ｍｍｏｌ，実施例６）を、（±)-((１Ｓ*, ８ａＳ*)-1-ヒドロキシ-２-オキソ-８ａ-フェニル-１,８ａ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]-アズレン-６-イル)-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ, ０．４９５ｍｍｏｌ）がアセトン（５ｍｌ）に含まれる溶液に添加する。この混合液を５時間撹拌し、ＥＡ(酢酸エチル）（７５ｍｌ）で希釈し、水で２度洗う。有機相を蒸発させ、粗生成物を、６％のメタノールを含有するＤＭＣで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、（±)-((１Ｓ*, １０ｂＳ*)-1-(４,６-ジメチルピリミジン-２-イルオキシ)-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]-アズレン-６-イル)-酢酸エチルエステル（２０５ｍｇ）の無色の泡状物を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．１３分, [Ｍ＋１]＋=５１１．３４, [Ｍ−１]−=５０９．０６.

ｆ）２ＮのＬｉＯＨ溶液（２ｍｌ）を、（±)-((１Ｓ*, １０ｂＳ*)-1-(４,６-ジメチルピリミジン-２-イルオキシ)-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]-アズレン-６-イル)-酢酸エチルエステルがＴＨＦ（６ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に含まれる溶液に添加し、この混合液を５０℃で１時間撹拌してから、酢酸（０．２４ｍｌ）で中和する。減圧下で有機溶媒を蒸発させて、生成物をＲｐ-Ｃ１８シリカゲル上で脱塩する。生成分画物を凍結乾燥して、（±)-(Ｓ*)-((６Ｓ*）-１-カルボキシメチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（１９５ｍｇ）の黄白色の粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．１２分，［Ｍ＋１]＋=５０１．４１，［Ｍ−１］−=４９９．４７.
実施例１５
Figure 0004364637
 実施例１４と類似する方法で(±)-((１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]-アズレン-６-イル)-酢酸エチルエステルを２-メタンスルホニル-４,６-ジメトキシ-ピリミジン（実施例８）と反応させ、次いでエステルとラクタム機能を開裂して、（±)-(Ｓ*）-((６Ｓ*)-１-カルボキシメチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．３５分, [Ｍ＋１]＋=５３３．３９, [Ｍ−１]−=５３１．３３.
実施例１６
Figure 0004364637
 ａ）ヘプタン-３,５-ジオン(３６．３５ｇ，０．２８４ｍｏｌ）とチオ尿素(１８ｇ，０．２３６ｍｏｌ)を含むエタノール(５００ｍｌ）縣濁液に、３７％ＨＣｌ水溶液（６５ｍｌ）を徐々に添加する。得られた黄色溶液を６０℃で２時間、９０℃で２時間、室温で１６時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を沸騰アセトンに縣濁する。固体物質を集め、アセトンで洗い、乾燥して、４,６-ジエチル-ピリミジン-２-チオール（２３ｇ）の黄色粉末を得る。この物質を１ＭのＮａＯＨ水溶液（６００ｍｌ）に溶かし、ヨウ化メチル(３０ｍｌ,０．４７８ｍｏｌ）で処理する。得られたエマルジョンを室温で５時間撹拌し、その後ＥＡ(酢酸エチル）で２回抽出する。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発し、粗４,６-ジエチル-２-メチルスルファニル-ピリミジン(１８．２８ｇ）の赤色油状物を得る。過酢酸(３７ｍｌ，酢酸中に３９％，０．２２ｍｏｌ）を、先に得た油状物のＤＣＭ（２５０ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと添加する。混合液を室温にし、１６時間撹拌を続け、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で３回洗浄する。水性相をＤＣＭでもう１回抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると生成物の結晶が得られる。この固体物質をＨＶ下で乾燥させて、４,６-ジエチル-２-メタンスルホニル-ピリミジン（２０．０９ｇ）の淡ピンクの結晶を得る。１ＨＮＭＲ-(３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｔ, Ｊ=７．５, ６Ｈ）, ２．８７（ｑ, Ｊ=７．５, ４Ｈ), ３．３４(ｓ, ３Ｈ), ７．２２（ｓ, １Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７８分, [Ｍ＋１]＋=２１５．０５.

ｂ）実施例１４に似た方法で、(±)-((１Ｓ*，１０ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１，１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ，３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]-アズレン-６-イル)-酢酸エチルエステルを４,６-ジエチル-２-メタンスルホニル-ピリミジンと反応させ、次いでエステルとラクタム機能を開裂して、（±)-(Ｓ*)-((６Ｓ*）-１-カルボキシメチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．５７分, [Ｍ＋１]＋=５２９．３２, [Ｍ−１]−=５２６．９６.
実施例１７
Figure 0004364637
 ａ）A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, B. Yaremko, M O'Donnell, J. Med. Chem. 34 (1991), 1209-1221に記載されている方法に従い、８−クロロ-１-メチル-６-フェニル-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを調製する。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．６４（ｓ, ３Ｈ）, ４．０８（ｄ, Ｊ=１２．８, １Ｈ）, ５．４９（ｄ, Ｊ=１２．８, １Ｈ）, ７．３６-７．５５(ｍ, ７Ｈ）, ７．６５（ｄｄ, Ｊ=２．６, ８．６, １Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８８分, [Ｍ＋１]＋=３０９．０７.

ｂ）実施例１４に類似する方法で、８-クロロ-１-メチル-６-フェニル-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン(５００ｍｇ, １．６２ｍｍｏｌ）をベンジルオキシアセチルクロリドと反応させて、（±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-９-クロロ-６-メチル-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-２-オン(３９７ｍｇ）のベージュ色の固体を調製する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．６１分, [Ｍ＋１]＋=４５７．２６, [Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−１]−=５００．９９.

ｃ）実施例１４に記載されている方法に従い、（±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-９-クロロ-６-メチル-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-２-オン(３９７ｍｇ）を水素添加して、（±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-６-メチル-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-２-オン（１３７ｍｇ）のベージュ色の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=２．９２分, [Ｍ＋１]＋=３３３．２５, [Ｍ−１]−=３３１．０７.

ｄ）（±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-６-メチル-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-２-オンを、２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジンと反応させ、次いで実施例１４に記載したと同様にラクタムを開裂させて、（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((６Ｓ*)-１-メチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-酢酸を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．２９分, [Ｍ＋１]＋=４５７．４１, [Ｍ−１]−=４５４．９９.

または、（±)-(Ｓ*)-((６Ｓ*)-１-カルボキシメチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，実施例１４）を含むＤＭＦ(３ｍｌ）溶液を８０℃で９０分間撹拌する。この溶液を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルに縣濁する。固体物質を集め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((６Ｓ*)-１-メチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-酢酸(３４ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．２９分, [Ｍ＋１]＋=４５７．４６, [Ｍ−１]−=４５５．３２.
実施例１８
Figure 0004364637
 実施例１７に記載された方法により、（±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-６-メチル-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-２-オン(実施例１７）と２-メタンスルホニル-４,６-ジメトキシ-ピリミジン(実施例８）から出発して、（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-((６Ｓ*)-１-メチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-酢酸を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．４４分, [Ｍ＋１]＋=４８９．３４, [Ｍ−１]−=４８７．４６.
実施例１９
Figure 0004364637
 ａ）文献(J. Szmuszkovicz, M. E. Greig, J. Med. Pharm. Chem. 4 ((1961), 259-296)）に記載された方法により、シュウ酸メチルヒドラジドを調製する。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, Ｄ６-ＤＭＳＯ）：３．７４（ｓ,３Ｈ）, ４．５９（ｓ ｂｒ, ２Ｈ）, １０．２２（ｓ ｂｒ,１Ｈ）, １３Ｃ-ＮＭＲ（７５ＭＨＺ, Ｄ６-ＤＭＳＯ)：５３．４, １５５．９, １６１．４.

ｂ）文献（A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, B. Yaremko, M. O'Donnell, J. Med. Chem. 34 (1991), 1209-1221)に記載されている方法に類似する方法で、５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例１４）とシュウ酸メチルヒドラジドとから出発して、６-フェニル-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-１-カルボン酸メチルエステルの黄白色の粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：４．０１（ｓ,３Ｈ）, ４．０７（ｄ, Ｊ=１２．７, １Ｈ）, ５．５５（ｄ, Ｊ=１２．７, １Ｈ）, ７．３４-７．６５(ｍ, ９Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．８１分, [Ｍ＋１]＋=３１９．２２, [Ｍ−１]−=３１７．１２.

ｃ）実施例１４に記載した方法で、[２＋２]-環化付加反応、水素添加、４,６-ジメチルピリミジン側鎖の導入を行い、（±)-(１Ｓ*, １０ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１，１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-６-カルボン酸メチルエステルの白色固体を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３)：２．３１(ｓ, ６Ｈ）, ３．７５(ｓ, ３Ｈ）, ４．３９(ｄ, Ｊ=１４．８, １Ｈ）, ５．４１(ｄ,Ｊ=１４．８, 1Ｈ）, ６．５６(ｓ, １Ｈ）, ６．５９(ｓ, １Ｈ）, ６．７５-７．１２（ｍ, ５Ｈ）, ７．３５（ｄｄ, Ｊ=１．３, ８．１, １Ｈ）, ７．６２（ｄｔ, Ｊｄ=１．４, Ｊｔ=７．７, １Ｈ）, ７．７７（ｄｔ, Ｊｄ=１．３，Ｊｔ=７．７, １Ｈ）, ８．８７（ｄｄ, Ｊ=１．３, ８．１, １Ｈ)．ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．０２分, [Ｍ＋１]＋=４８３．５４, [Ｍ−１]−=３１７．１２.

ｄ）２ＮのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ溶液（１．５ｍｌ）を、（±)-(１Ｓ*, １０ｂＳ*)-1-(４,６-ジメチルピリミジン-２-イルオキシ)-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]-アズレン-６-カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ, ０．４５６ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（７ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に含まれる縣濁液に添加し、得られた透明な溶液を５０℃で２時間撹拌する。この溶液を酢酸（０．２４ｍｌ）で中和し、蒸発する。粗生成物をＲｐ-Ｃ１８シリカゲル上で脱塩して、（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((６Ｓ*）-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-酢酸（２０５ｍｇ）の白色の粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．３０分，［Ｍ＋１]＋=４４３．２５，［Ｍ−１］−=４４１．０５.
実施例２０
Figure 0004364637
 実施例１９に類似する方法で、（±)-(１Ｓ*, １０ｂＳ*)-1-ヒドロキシ-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,４,５,６ａ-テトラアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-６-カルボン酸メチルエステルと２-メタンスルホニル-４,６-ジメトキシ-ピリミジン（実施例８）から出発して、（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-((６Ｓ*)-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-酢酸の白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．４９分，［Ｍ＋１]＋=４７５．３６，［Ｍ−１］−=４７３．２１.
実施例２１
Figure 0004364637
 ａ）文献（R. I. Fryer, J. V. Earley, N. W. Gilman, W. Zally, J. Heterocyclic Chem. 13 (1976), 433-437; A. Walser, T. Flynn, C. Mason, R. I. Fryer, J. Heterocyclic Chem. 23 (1986), 1303-1314))に記載されている方法に従って、２-アミノ-５-クロロ-ベンゾフェノンから出発して、８-クロロ-１-メチル-６-フェニル-４Ｈ-２,５,１０ｂ-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-３-カルボン酸エチルエステルを調製する。
１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, Ｄ６-ＤＭＳＯ）：１．２９（ｔ, Ｊ=７．１, ３Ｈ）, ２．４９（ｓ, ３Ｈ）, ３．９６（ｄ, Ｊ=１２．４, １Ｈ), ４．２１-４．３０(ｍ, ２Ｈ）, ５．６９（ｄ, Ｊ=１２．４, １Ｈ), ７．３３-７．５５（ｍ，６Ｈ），７．８１-７．８６(ｍ，２Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９５分，[Ｍ＋１]＋=３８０．０５.

ｂ）実施例１４に記載した方法と同様に、８-クロロ-１-メチル-６-フェニル-４Ｈ-２,５,１０ｂ-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-３-カルボン酸エチルエステル（１．０２ｇ, ２．７ｍｍｏｌ）による[２＋２]-環化付加反応を行ない、(±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-９-クロロ-６-メチル-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,５,６ａ-トリアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-４-カルボン酸エチルエステル(１．１ｇ）の白色結晶を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．０７分，[Ｍ＋１]＋=５２８．１４.

ｃ）実施例１４に類似した方法で、(±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-９-クロロ-６-メチル-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,５,６ａ-トリアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-４-カルボン酸エチルエステルを室温で３０時間にわたり水素添加を実施する。これにより、(±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-６-メチル-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,５,６ａ-トリアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-４-カルボン酸エチルエステルの白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７８分，[Ｍ＋１]＋=４０４．０８.

ｄ）実施例１４に記載したと同様に、４,６-ジメチルピリミジンの導入、β-ラクタムとエチルエステルの開裂を行なう。この粗生成物を用意したＲｐ-Ｃ１８シリカゲルのＨＰＬＣで精製して、（±)-(６Ｓ*)-６-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-１-メチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,５,１０ｂ-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-３-カルボン酸の黄白色の固体を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．６９分，［Ｍ＋１]＋=５００．１７.
実施例２２
Figure 0004364637
 実施例２１に似た方法で、（±)-(６Ｓ*)-６-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-１-メチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,５,１０ｂ-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-３-カルボン酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７６分，［Ｍ＋１]＋=５３２．１８.
実施例２３
Figure 0004364637
 ａ）(±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-９-クロロ-６-メチル-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,５,６ａ-トリアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-４-カルボン酸エチルエステル（３．０５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ，実施例２１）の水素添加を、室温で、水素７気圧下、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、エタノール(１００ｍｌ）、ジオキサン(１０ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌ溶液中で、Ｐｄ/Ｃ（２ｇ，１０％Ｐｄ）を用い、１．５時間かけて行ない、(±)-(１Ｓ*,１０ｂＳ*)-９-クロロ-１-ヒドロキシ-６-メチル-２-オキソ-１０ｂ-フェニル-１,１０ｂ-ジヒドロ-２Ｈ,３Ｈ-２ａ,５,６ａ-トリアザ-ベンゾ[ｈ]シクロブタ[ｆ]アズレン-４-カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ）の白色結晶を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８４分，［Ｍ＋１]＋=４３８．０８；ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．７８分, [Ｍ＋１]＋=４３８．２２, [Ｍ−１]−=４３６．１３.

ｂ）実施例２１に記載したと同様に、４,６-ジメチルピリミジンの導入、エステルとβーラクタムの開裂を行い（±)-(６Ｓ*)-６-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-８−クロロ-１-メチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,５,１０ｂ-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-３-カルボン酸の白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７７分, [Ｍ＋１]＋=５３４．１２.
実施例２４
Figure 0004364637
 実施例２３の方法に似た方法で、（±)-(６Ｓ*)-６-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-８−クロロ-１-メチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,５,１０ｂ-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-３-カルボン酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８２分, [Ｍ＋１]＋=５６６．１６.
実施例２５
Figure 0004364637
 ａ）ＤＭＦ(８ｍｌ）に５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(３．０ｇ, １２．７ｍｍｏｌ, 実施例１４）を含む溶液を、ＤＭＦ（５ｍｌ）にＮａＨ（６３０ｍｇ，鉱油中に５５％，１．２ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に徐々に添加する。得られたスラリーを氷浴で冷却し、ヨウ化メチル(０．８７ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）を加える。混合液を室温で４時間撹拌し、ＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、水で洗う。水性相をＥＡ(酢酸エチル）でさらに２回抽出し、一緒にした有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残留油はメタノールを添加すると結晶になる。結晶を集め、メタノールで洗い、乾燥して、１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（２．９４ｇ）の黄白色の結晶を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７１分, [Ｍ＋１]＋=２５１．０６.

ｂ）実施例１に記載されている様に、１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(１．０３ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２．９ｍｌ, ２０．５ｍｍｏｌ）、 (３．５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（１．１３ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、およびビス(２−オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸 クロリド（２．１ｇ, ８．２ｍｍｏｌ）で処理し、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオン（７８０ｍｇ）の淡ベージュ色の粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．５６(ｓ, ３Ｈ）,３．６８（ｓ, ６Ｈ）, ３．８１（ｄ, Ｊ=１３．５, １Ｈ）, ４．４３(ｄ, Ｊ=１３．５, １Ｈ）, ５．７８（ｓ, １Ｈ）, ５．９８-６．０３（ｍ, ２Ｈ）, ６．０８-６．１２（ｍ, １Ｈ）, ７．２２-７．３６（ｍ, ６Ｈ）, ７．４２-７．５６（ｍ, ２Ｈ）７．６６-７．７１（ｍ, １Ｈ）, ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９７分, [Ｍ＋１]＋=４４５．１０.

ｃ）ジオキサン（１２ｍｌ）と６ＮのＨＣｌ（８ｍｌ）水溶液に、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオン（７８０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液を７０℃で２．５時間撹拌する。減圧下で有機溶媒を除去し、残留溶液をＮａＯＨ水溶液で中和する。形成する沈殿物を集め、ろ液を蒸発させる。沈殿物とろ液の両方をＲｐ-Ｃ１８シリカゲルのＨＰＬ-クロマトグラフィで精製して、(±)-(Ｓ*)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸（５５ｍｇ）の淡ベージュ色の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８３分, [Ｍ＋１]＋=４６３．０９.
実施例２６
Figure 0004364637
 ａ）M. G. Bock, R. M. DiPardo, B. E. Evans, K. E. Rittle, D. F. Veber, R. M. Freidinger, J. Hirshfield, J. P. Springer, J. Org. Chem., 52, (1987), 3232-3239に記載されている方法に類似する方法で２-アミノ-５-クロロベンゾフェノンと臭化ブロムアセチルから出発して、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．９６分、[Ｍ＋１]＋=２７１．００.

ｂ）乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かした７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(１０ｇ, ３６．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）にＮａＨ（鉱油中に６０％）（１．７７ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に０℃で添加する。この混合液を室温で４５分間撹拌してから０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かしたヨウ化メチル（２．５３ｍｌ，４０．６ｍｍｏｌ）を加える。この混合液を室温で２時間撹拌する。この縣濁液を水に添加し、ＥＡ(酢酸エチル）で３回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン:ＥＡ(酢酸エチル） ４:１〜２:１）で精製し、７-クロロ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(７．１ｇ）の淡褐色の固体を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９２分, [Ｍ＋１]＋=２８４．９８.

ｃ）実施例５に記載したと同様にベンジルオキシ-酢酸で[２+２]-環化付加反応を行なう。これにより、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオンの淡ベージュ色の固体を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：２．４７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ=１３．６，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ=１３．６，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），６．９１-７．４０（ｍ，１３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=１．１４分， [Ｍ＋１]＋=４３２．９９.

ｄ）実施例５に記載したと同様に、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオンを６気圧の水素下、室温で６時間水素化分解する。これにより、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*)-８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオンと、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオンが５:４の混合物（分離せず）を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=０．８８分，[Ｍ＋１]＋=３４２．９１；ＬＣ−ＭＳ２（脱塩素化物）：ｔＲ=０．８１分, [Ｍ＋１]＋=３０９．００.

ｅ）実施例５に記載したと同様に、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*)-８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオンと(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオンの混合物に４,６-ジメトキシピリミジン部位を導入する。２成分、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４,６-ジメトキシピリミジン-２-イルオキシ）-５-メトキシ-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオンと(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシピリミジン-２-イルオキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオンをヘプタン：ＥＡ(酢酸エチル）が２:１で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで分離する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=１．１２分, [Ｍ＋１]＋=４８１．００； ＬＣ−ＭＳ２（脱塩素化物）：ｔＲ=１．０４分, [Ｍ＋１]＋=４４７．０４.

ｆ）実施例５に記載されていると同様に、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシピリミジン-２-イルオキシ）-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオンをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理して、(±)-(Ｓ*）-((５Ｓ*)-１-メチル２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５,-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸の白色固体を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=０．６３分, [Ｍ＋１]＋=４６５．０４
実施例２７
Figure 0004364637
 ａ）５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(１５．０ｇ，６３．５ｍｍｏｌ，実施例１４）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）にＮａＨ（３．０５ｇ，鉱油中に５５％，７６．２ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に少量ずつ添加する。混合液をＤＭＦ（７０ｍｌ）で希釈する。３,５-ジメトキシ臭化ベンジル(１６．１４ｇ，６９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。暗黄色の溶液をＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、水で洗う。水性相をＥＡ(酢酸エチル）でもう１回抽出し、一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物をジエチルエーテルに縣濁させ、ろ過し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(１４．９７ｇ）の淡黄色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．９４分，[Ｍ＋１]＋=３８７．１３.

ｂ）実施例５に記載したと同じ方法で、１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(２．４５ｇ，６．３４ｇ）を用いて、[２+２]-環化付加反応を行なう。ＥＡ(酢酸エチル）/エタノールから、生成物を結晶化して（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（２．０ｇ）の淡ベージュ色の結晶を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=１．２０分, [Ｍ＋１]＋=５３５．０７.

ｃ）実施例５に類似する方法で、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(２．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を５０℃、７気圧の水素下で２０時間水素化分解して、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（１．８５ｇ）の無色の泡状物質を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．９７分, [Ｍ＋１]＋=４４５．０５.

ｄ）実施例５に記載した方法で、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（５００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）に４,６-ジメトキシピリミジン部位を導入する。これにより、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(３５７ｍｇ）の無色の泡状物質を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=１．１７分, [Ｍ＋１]＋=５８３．０８.

ｅ）実施例５に記載されていると同様に、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(２８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理し、（±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（１４ｍｇ)の白色固体を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=０．９８分, [Ｍ＋１]＋=６０１．１２.
実施例２８
Figure 0004364637
 ａ）実施例２７に記載したと同じに、５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(１２．０ｇ，５０．８ｍｍｏｌ，実施例１４）を、α-ブロモ-フェニル-酢酸メチルエステル（８．７７ｍｌ，５５．９ｍｍｏｌ）と反応させて（±）-（２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-フェニル酢酸メチルエステル(１２．２１ｇ）の淡ピンク色の粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．９８分，[Ｍ＋１]＋=３８５．１１.

ｂ）実施例１４に記載したのと同様に、（±）-（２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-フェニル酢酸メチルエステル(１２．２０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）とベンジルオキシアセチルクロリド（６．４ｍｌ，４１．３ｍｍｏｌ）を用いて、[２+２]-環化付加反応を行なう。これにより、(±)-(Ｒ/Ｓ）-((１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-５-イル)-フェニル-酢酸メチルエステル(１６．７３ｇ）の淡ピンク色粉末を得る。ジアステレオマー異性体の分離は行なわない。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=１．１９分, [Ｍ＋１]＋=５３３．２１.

ｃ）実施例１４に記載したと同様に、(±)-(Ｒ/Ｓ）-((１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-５-イル)-フェニル-酢酸メチルエステル(１６．７３ｍｍｏｌ，３１．４ｍｍｏｌを水素化分解して、(±)-(Ｒ/Ｓ）-((１Ｓ*,９ｂＳ*）-２,４-ジオキソ-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-５-イル)-フェニル-酢酸メチルエステル（９．３９ｇ）の無色の泡状物質を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=０．９４分, [Ｍ＋１]＋=４４３．１４.

ｄ）実施例１４に記載したと同様に、４,６-ジメトキシピリミジン（実施例８）を導入する。これにより、(±)-(Ｒ/Ｓ）-((１Ｓ*,９ｂＳ*）[１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ）-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-５-イル]-フェニル-酢酸メチルエステルの白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=１．０４分, [Ｍ＋１]＋=５８１．１５.

ｅ）実施例１４に類似した方法で、(±)-(Ｒ/Ｓ）-((１Ｓ*,９ｂＳ*）[１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-５-イル]-フェニル-酢酸メチルエステル（１．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２７１ｍｇ, ６．５ｍｍｏｌ）で室温で１６時間さらに５５℃で２時間処理し、ＨＰＬＣで精製して、（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-((Ｒ/Ｓ)-メトキシカルボニル-フェニル-メチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸（３６５ｍｇ)の白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=０．９３分, [Ｍ＋１]＋=５９９．１９.
実施例２９
Figure 0004364637
 (±)-(Ｒ/Ｓ)-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル}-フェニル-酢酸（４２０ｍｇの白色粉末）を実施例２８のステップｅ）の第２生成物として分離する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．８３分, [Ｍ＋１]＋=５８５．１７.
実施例３０
Figure 0004364637
 実施例２８に類似する方法で、５-フェニル-１,３-ジヒドロベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例１４）と(±)-エチル-２-ブロモプロピオン酸エチルから出発して、(±)-(２Ｒ/Ｓ)-２-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル}-プロピオン酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．８６分，[Ｍ＋１]＋=５２３．１４.
実施例３１
Figure 0004364637
 ａ）実施例２７に記載した方法で、５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(３．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ，実施例１４）を酢酸２-ブロモ-エチルエステル（２．３３ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）と反応させて、酢酸２-(２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-エチルエステル（４.０ｇ）の淡黄色の油状物を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．８１分，[Ｍ＋１]＋=３２３．０９.

ｂ）実施例１４に記載した方法に従って、酢酸 ２-(２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-エチルエステルから出発して（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．８１分，[Ｍ＋１]＋=４９５．１７.
実施例３２
Figure 0004364637
 実施例２８に記載された方法に従って、５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例１４）と４-ブロモメチル-安息香酸メチルエステルから出発して（±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル]-安息香酸メチルエステルを調製する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．９２分，[Ｍ＋１]＋=５９９．２２.
実施例３３
Figure 0004364637
 （±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸を実施例３２の調製の最終ステップで第２の生成物として分離する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．８１分，[Ｍ＋１]＋=５８５．１９.
実施例３４
Figure 0004364637
 実施例２８に記載した方法に従って、５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例１４）と４-ブロモ-酪酸エチルエステルから出発して、（±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル}-酪酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=０．７３分，[Ｍ＋１]＋=５３７．１７.
実施例３５
Figure 0004364637
 ａ）実施例１２に記載されていると同じに、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２-オン（２．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ，実施例１３）を、２-メタンスルホニル-４,６-ジメトキシ-ピリミジン（１．２６ｇ，５．８ｍｍｏｌ，実施例８）と反応させて、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２-オン（２．４９ｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．１８分，[Ｍ＋１]＋=５５３．１０.

ｂ）水（２５ｍｌ)に硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ)(７．４１ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-２-オン（２．４９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（６０ｍｌ）縣濁液に０℃で添加する。この混合液を室温で４時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を水で２回、塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。残留物をジエチルエーテルに縣濁し、集め、追加のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２-オン（１．４５ｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９８分，[Ｍ＋１]＋=４３３．０３.

ｃ）（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２-オン（２１６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および２,４,６-トリフルオロ臭化ベンジル（１６９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌する。さらに、２,４,６-トリフルオロ臭化ベンジル（５０ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を添加し、５０℃で撹拌を１８時間続ける。この混合物を水で希釈し、ＥＡ(酢酸エチル）で２回抽出する。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物を用意したＥＡ(酢酸エチル）：ヘプタンが７:３のプレートのクロマトグラフィーで精製して、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-２-オン(２６８ｍｇ）の殆ど無色の泡状物を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．１８分，[Ｍ＋１]＋=５７７．０５.

ｄ）（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-２-オン（２６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例１２に記載されていると同じに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２Ｎの水溶液２ｍｌ）で処理し、（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラ-ヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸（１５０ｍｇ）の無色の泡状物を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．０８分，[Ｍ＋１]＋=５９５．０６.
実施例３６
Figure 0004364637
 実施例２６に類似して、（±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラ-ヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８２分，[Ｍ＋１]＋=４３３．０５.
実施例３７
Figure 0004364637
 ａ）乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）にＮａＨ（鉱油中に６０％）（２３０ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に、５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(１．０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ，実施例２５）を、２回に分けて添加する。この混合液を乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）で希釈し、ブロモ酢酸エチル（９３２ｍｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、ＥＡ(酢酸エチル）で希釈すると再び透明になる。有機相を水で洗い、水性相をＥＡ(酢酸エチル）で抽出する。一緒にした有機相を水でさらに３回洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させる。得られた油状物をヘキサンで数回処理し、デカントする。残留するオレンジ色の油状物を真空下で乾燥させ、(２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル）-酢酸エチルエステル(１．２ｇ）の黄色の泡状物/ガム状物質を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．０９分，[Ｍ＋１]＋=３２３．２０.

ｂ）乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に(２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル）-酢酸エチルエステル(１．２ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ベンジルオキシ-酢酸（９２８ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ，実施例５）、その後トリエチルアミン（２．５９ｍｌ，１８．６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を氷浴で冷却し、ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．９０ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加する。混合物を０℃で撹拌し、ゆっくりと室温にする。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水で洗浄する前に、撹拌を１６時間続ける。水性相をＤＣＭで２回抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：ＥＡ(酢酸エチル） １:１）で精製して、（±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-２,４−ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５'-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イル)-酢酸エチルエステル（１．５６ｇ）のほとんど無色の泡状物を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=５．０４分，[Ｍ＋１]＋=４７１．２９.

ｃ）木炭（２５０ｍｇ）に１０％Ｐｄを含むエタノール（５ｍｌ）縣濁液に、エタノール（１５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）に（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ベンジルオキシ-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５'-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロ-ヘプテン-５-イル)-酢酸エチルエステル（１．５５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し、得られた反応混合物を２気圧の水素下、室温で１時間撹拌する。次いで酢酸（０．５ｍｌ，８．７４ｍｍｏｌ）を加え、７気圧の水素下４０℃で１６時間撹拌を続ける。さらに、エタノール（３ｍｌ）に縣濁させた木炭（２００ｍｇ）に担持させた１０％Ｐｄを加え、７気圧の水素下、４０℃でさらに５時間撹拌を続ける。触媒をセライトでろ取し、無色のろ液を蒸発させて、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５'-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-５-イル)-酢酸エチルエステル（１．２５ｇ）の無色の泡状物を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．８６分，[Ｍ＋１]＋=３８１．２９，[Ｍ−１]−=３７９．０９.

ｄ）乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）と乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）にＮａＨ（鉱油中に６０％）（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５'-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロヘプテン-５-イル)-酢酸エチルエステル（４００ｍｇ，１.０５ｍｌ）を加える。この混合物を２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（実施例７）(２５５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加える前に、室温で１０分間撹拌する。撹拌を６時間続ける。さらに、ＮａＨ(３００ｍｇ，７５０μｍｏｌ）と２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン(１００ｍｇ，５３７μｍｏｌ)を添加する。室温で２時間後反応混合物をＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水で洗い、その後水で２回洗う。有機相を蒸発、乾燥させ、その後乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）と乾燥ＤＭＦ(２ｍｌ）に再び溶かす。ＮａＨ（５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、その後２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（１８０ｍｇ，９６７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌する。反応混合物を上記と同じに再び抽出する。有機相を蒸発させる。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：ＥＡ(酢酸エチル） １:１）で精製し、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-５-イル)-酢酸エチルエステル(４８３ｍｇ）の無色の泡状物を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．７４分，[Ｍ＋１]＋=４８７．１４，[Ｍ−１]−=４８４．９０.

ｅ）ＴＨＦ（８ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）および２Ｎの水酸化リチウム（４ｍｌ）に、（±)-(１Ｓ*, ９ｂＳ*）-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-５-イル)-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ，５１４μｍｏｌ）の溶液を６５℃で２時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させて残留溶液を１０％酢酸水溶液（８ｍｌ）を加えて酸性にし、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで３回洗う。水性相を一部蒸発させ、粗生成物を用意したＨＰＬＣで精製し、（±)-(Ｓ*）-((５Ｓ*)-１-カルボキシメチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸(５８ｍｇ）の白色の凍結乾燥物を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=３．４０分，[Ｍ＋１]＋=４７７．３９，[Ｍ−１]−=４７５．０８.
実施例３８
Figure 0004364637
 実施例２７に類似する方法で、（±)-(Ｓ*）-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８８分，[Ｍ＋１]＋=５６９．２２.
実施例３９
Figure 0004364637
 実施例２８に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-((Ｒ/Ｓ)-メトキシカルボニル-フェニル-メチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８８分，[Ｍ＋１]＋=５６７．１９.
実施例４０
Figure 0004364637
 実施例２９に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-((Ｒ/Ｓ)-カルボキシ-フェニル-メチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７９分，[Ｍ＋１]＋=５５３．１７.
実施例４１
Figure 0004364637
 実施例３０に類似する方法で、(±)-(２Ｒ/Ｓ)-２-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル}-プロピオン酸エチルエステルを調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８４分，[Ｍ＋１]＋=５１９．２８.
実施例４２
Figure 0004364637
 実施例３０に類似する方法で、(±)-(Ｒ/Ｓ)-２-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル}-プロピオン酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７３分，[Ｍ＋１]＋=４９１．２４.
実施例４３
Figure 0004364637
 実施例３１に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル}-酢酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７７分，[Ｍ＋１]＋=４６２．１６.
実施例４４
Figure 0004364637
 ａ）５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例１４）とクロロアセトニトリルから出発し、実施例２７に類似する方法で、(±)-[(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-２,４-ジオキシ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イル]-アセトニトリルを調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９６分，[Ｍ＋１]＋=４４０．１４.

ｂ）ＤＭＦ(４ｍｌ）中に、(±)-[(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イル]-アセトニトリル(１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含む混合液を６０℃で１時間撹拌する。追加のＮａＮ３（２３ｍｇ）とＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ）を加え、１７時間撹拌を続ける。さらにＮａＮ３（２３ｍｇ）とＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ）を加え、この混合液を６０℃でさらに８時間撹拌してから１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥＡ(酢酸エチル）で３回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、(±)-[(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(１６０ｍｇ）の白色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８８分，[Ｍ＋１]＋=４８３．１７.

ｃ）(±)-[(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(１６０ｍｇ）を、実施例１４に記載したと同じ方法で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２Ｎの水溶液２ｍｌ）で処理し、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(１Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸(９６ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７９分，[Ｍ＋１]＋=５０１．１９.
実施例４５
Figure 0004364637
 実施例３２に類似する方法で、(±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸メチルエステルを調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８７分，[Ｍ＋１]＋=５６７．２０.
実施例４６
Figure 0004364637
 実施例３３に類似する方法で、(±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７７分，[Ｍ＋１]＋=５５３．１８.
実施例４７
Figure 0004364637
 実施例３４に類似する方法で、(±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル}-酪酸を調製する。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．７０分，[Ｍ＋１]＋=５０５．１７.
実施例４８
Figure 0004364637
 実施例１２に記載した方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチルピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２-オン（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，実施例３５に類似する方法で調製）を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２Ｎの水溶液１．５ｍｌ）で処理して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸(２２３ｍｇ）の白色固体を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．３２分，[Ｍ＋１]＋=５３９．４７，[Ｍ−１]−=５３６．８５.
実施例４９乃至１０３
Figure 0004364637
 実施例６２乃至１１６は、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*）-１-(４,６-ジメチルピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-３,４,５,９ｂ-テトラヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２-オンと適当なアルキル化剤から出発して、実施例３５に類似した方法で調製する
Figure 0004364637
Figure 0004364637
Figure 0004364637
Figure 0004364637
 実施例１０４
Figure 0004364637
 ａ）文献（J. C. Antilla, S. L. Buchwald, Org. Lett. 2 (2001), 2077-2079)に記載されている方法で、２-アミノ-ベンゾフェノンから２-フェニルアミノ-ベンゾフェノン酸を調製する。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：６．６９(ｄｔ，Ｊｔ=７．０，Ｊｄ=１．２，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ=７．６，１Ｈ)，７．２-７．４（ｍ，５Ｈ），７．４-７．６（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ=７．０，２Ｈ）.ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=６．１３分，[Ｍ＋１]＋=２７４.

ｂ）ＤＣＭ（２４ｍｌ）に２-フェニルアミノ-ベンゾフェノン（２．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、水（５ｍｌ）を加え、その後で臭化ブロモアセチル（２．０ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）を加える。室温で１５時間撹拌を続ける。層を分離させ、有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、Ｎ-(２-ベンゾイル-フェニル)-２-ブロモ-Ｎ-フェニル-アセトアミド（３．８４ｇ）を得る。この物質はこれ以上精製しない。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=５．２７分，[Ｍ＋１]＋=３９４.

ｃ）Ｎ-(２-ベンゾイル-フェニル)-２-ブロモ-Ｎ-フェニル-アセトアミド（０．２７ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をアンモニア飽和メタノール（７Ｎ）に溶かし、４５℃に１５時間加熱する。真空で溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解させ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をシリカ（ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ含有）のカラムクロマトグラフィーで精製し、１,５-ジフェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]アゼピン-２-オン（０．１ｇ）を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：４．０１(ｄ，Ｊ=９．９，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ=９．９，１Ｈ)，６．９６（ｄ，Ｊ=８．８，１Ｈ），７．２-７．５（ｍ，１１Ｈ），７．７（ｍ，2Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．５７分，[Ｍ＋１]＋=３１３.

ｄ）ＤＣＭ（３ｍｌ）中に１,５-ジフェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]アゼピン-２-オン（０．１ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）とベンジルオキシ塩化アセチル（０．０６６ｍｌ，０．４１６ｍｍｏｌ）を有する冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．２２５ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を滴下する。氷浴を室温にまで１５時間以上加温する。反応混合物をＥＡ(酢酸エチル）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出し、水相をＥＡ(酢酸エチル）（２×)で抽出する。一緒にした有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して、(±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-５,９ｂ-ジフェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（０．１３ｇ）の淡黄色の泡状物質を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：４．０３（ｄ，Ｊ=１２．８，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ=１１．１，１Ｈ），４．５８-４．６６（ｍ，２Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ=１．６，７．３，１Ｈ），７．０-７．２（ｍ，５Ｈ），７．２-７．５（ｍ，８Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=５．３分，[Ｍ＋１]＋=４６１.

ｅ）Ｐｄ/Ｃ（０．０３ｇ，１０％）に、(±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-５,９ｂ-ジフェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（０．１３ｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．８ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）および酢酸（０．０３ｍｌ）を加える。反応混合物を水素７気圧下５０℃で２０時間撹拌する。Ｐｄ触媒を取り除き、溶媒を真空中で除去して、(±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-５,９ｂ-ジフェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（０．０７ｇ）の白色粉末を得る。このものはさらに精製しないで用いる。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．０４分，[Ｍ＋１]＋=３７１.

ｆ）ＤＭＦ（２ｍｌ）に(±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-５,９ｂ-ジフェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（０．０７ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）と２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（０．０４２ｇ，０．２２６ｍｍｏｌ，実施例６）を有する溶液にＫ２ＣＯ３（４．８９ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を加える。得られた縣濁液を５０℃に４８時間にわたって加熱し、ＤＣＭで希釈し、水（２×）、塩水（２×）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をＥＡ(酢酸エチル）に縣濁させて、(±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ）-５,９ｂ-ジフェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（０．０５ｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ２：ｔＲ=４．９０分，[Ｍ＋１]＋=４７７.

ｇ）(±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ）-５,９ｂ-ジフェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（０．０５ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（０．５５ｍｌ）とメタノール（０．２ｍｌ）に有する溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２Ｎの水溶液０．０６７ｍｌ）を加える。混合液を室温で１５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ=５に調整し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を用意したシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２中に５％ＭｅＯＨ）の薄層クロマトグラフィーで精製して、(±)-(Ｓ*）-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ）-[(５Ｓ*）-２-オキソ-１,５-ジフェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸(０．０２４ｇ）の淡黄色粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：２．２３（ｓ，６Ｈ），３．４-３．８（ｍ，２Ｈ），６．４-６．６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０-７．５（ｍ，１２Ｈ）.ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．９７分，[Ｍ＋１]＋=４９５.
実施例１０５
Figure 0004364637
 実施例２９および４５に類似する方法で、(±)-４-{(５Ｓ*）-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}]-安息香酸メチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９６分，[Ｍ＋１]＋=５９５.２５.
実施例１０６
Figure 0004364637
 実施例２９および３３に類似する方法で、(±)-４-{(５Ｓ*）-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８４分，[Ｍ＋１]＋=５８１.２２.
実施例１０７
Figure 0004364637
 実施例２９および３４に類似する方法で、(±)-４-{(５Ｓ*）-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル}-酪酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７６分，[Ｍ＋１]＋=５３３．２１.
実施例１０８
Figure 0004364637
 実施例２９および３０に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(Ｒ/Ｓ）-メトキシカルボニル-フェニル-メチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸をジアステレオマー異性体のラセミ体混合物として調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９６分，[Ｍ＋１]＋=５９５．２６.
実施例１０９
Figure 0004364637
 実施例２９および３１に類似する方法で、(±)-(２Ｒ/Ｓ)-２-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル}-プロピオン酸エチルエステルをジアステレオマー異性体のラセミ体混合物として調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９２分，[Ｍ＋１]＋=５４７．１９.
実施例１１０
Figure 0004364637
 実施例２９および３０に類似する方法で、(±)-(２Ｒ/Ｓ)-２-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル}-プロピオン酸をジアステレオマー異性体のラセミ体混合物として調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７９分，[Ｍ＋１]＋=５１９．１５.
実施例１１１
Figure 0004364637
 実施例２９および４３に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７４分，[Ｍ＋１]＋=４９１．１６.
実施例１１２
Figure 0004364637
 実施例２７に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０２分，[Ｍ＋１]＋=５９７．２７.
実施例１１３
Figure 0004364637
 実施例２８と４８に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=５．０２分，[Ｍ＋１]＋=５９１．３９，[Ｍ−１]−=５８９．２９.
実施例１１４
Figure 0004364637
 (±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸（１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，実施例３６）が水（８ｍｌ）、メタノール（８ｍｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍｌ，３６％）に含まれる溶液にＰｄ/Ｃ（１００ｍｇ，１０％Ｐｄ）を加える。この混合液を３気圧の水素下室温で１８時間撹拌し、触媒をろ過して取り除く。ろ液の有機溶媒を蒸発させて、残りの水性相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を蒸発させて、生成物を用意したＤＣＭ：メタノールが９:１の薄層クロマトグラフィープレートで精製して、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-１,４-ジメチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（５７ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．４０分，[Ｍ＋１]＋=４４７．１０，[Ｍ−１]−=４４５．１４.
実施例１１５
Figure 0004364637
 実施例１１４に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸（実施例４８）から出発して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-４-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９５分，[Ｍ＋１]＋=５５３．１６.
実施例１１６
Figure 0004364637
 実施例１１４に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-（２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸（実施例９４）から出発して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-４-メチル-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０６分，[Ｍ＋１]＋=５７７．００.
実施例１１７
Figure 0004364637
 実施例１１４に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ)-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（実施例３６）から出発して、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-４-エチル-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７５分，[Ｍ＋１]＋=４６１．１６.
実施例１１８
Figure 0004364637
 (±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ）-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ，実施例３６）を含むメタノール（２５０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメチラート（１０．１４ｇ，１８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。この溶液を室温で３時間撹拌して、水（６００ｍｌ）にクエン酸（１２．６ｇ，一水和物）が含まれる水溶液に注入し、ＥＡ(酢酸エチル）で３回抽出する。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ）-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸メチルエステル（５．０４ｇ）の白色泡状物を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９４分，[Ｍ＋１]＋=４４７．０７.
実施例１１９
Figure 0004364637
 実施例１１８に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ）-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸エチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８９分，[Ｍ＋１]＋=４６１．１３.
実施例１２０
Figure 0004364637
 (±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-５-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例５２）から出発して、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸メチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２４分，[Ｍ＋１]＋=６５９．０２.
実施例１２１
Figure 0004364637
 実施例１１８に類似する方法で、(±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-５-(２,６-ジフルオロ-ベンジル)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例７６）から出発して、(±)-(Ｓ*）-[(５Ｓ*)-１-(２,６-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸メチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１３分，[Ｍ＋１]＋=５５９．０６.
実施例１２２
Figure 0004364637
 実施例１１８に類似する方法で、(±)-(1Ｓ*，９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-フェネチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ−ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例６５）から出発して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-２-オキソ-１-フェネチル-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸メチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１４分，[Ｍ＋１]＋=５３７．０７.
実施例１２３
Figure 0004364637
 ａ）(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸メチルエステル(４４７ｍｇ，１ｍｍｏｌ，実施例１１８）を、無水酢酸（１．９ｍｌ）とギ酸 (０．７６ｍｌ）の混合液に５℃で加える。この混合液を室温で１時間撹拌してから、ＮａＨＣＯ３の冷却飽和水に注ぐ。水性相をＥＡ(酢酸エチル）で３回抽出する。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させる。粗生成物をＤＣＭ：メタノールの割合が９:１で展開する薄層クロマトグラフィープレートで精製して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-４-ホルミル-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸メチルエステル（２１０ｍｇ）の無色の泡状物質を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９７分，[Ｍ＋１]＋=４７５．０６.

ｂ）(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-４-ホルミル-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（６ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）、および２ＮのＬｉＯＨ水（１ｍｌ）に含まれる溶液を室温で１時間撹拌する。この溶液を１０％クエン酸水に注ぎ、ＥＡ（酢酸エチル）で３回抽出する。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させＨＶ下で乾燥させて、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-４-ホルミル-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸(２２０ｍｇ）の無色の泡状物質を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８９分，[Ｍ＋１]＋=４６１．０４.
実施例１２４
Figure 0004364637
 ａ）実施例５に類似する方法で、７-クロロ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）とフェノキシ-酢酸から、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*）-８-クロロ-５-メチル-１-フェノキシ-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=５．０５分，[Ｍ＋１]＋=４１９．１６，[Ｍ−１]−=４１７．０８.

ｂ）実施例２５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*，９ｂＳ*）-８-クロロ-５-メチル-１-フェノキシ-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]-ジアゼピン-５-イル)-フェノキシ-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．４１分，[Ｍ＋１]＋=４３７．２１，[Ｍ−１]−=４３５．１９.
実施例１２５
Figure 0004364637
 ａ）実施例１に類似する方法で、４-メトキシ-フェノールとブロモ-酢酸エチルエステルから(４-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．１８分，[Ｍ＋１]＋=２１１．０６.

ｂ）実施例２に類似する方法で、（４-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルから(４-メトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．０９分，[Ｍ−１]−=１８１．０４.

ｃ）実施例５に従って、７-クロロ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）と（４-メトキシ-フェノキシ)-酢酸から(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-８-クロロ-１-(４-メトキシ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０１分，[Ｍ＋１]＋=４４９．０８.

ｄ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-８-クロロ-１-(４-メトキシ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラ-ヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４-メトキシ-フェノキシ)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８９分，[Ｍ＋１]＋=４６７．０９.
実施例１２６
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に類似する方法で、４-クロロ-フェノールとブロモ-酢酸エチルエステルから、（４-クロロ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを調製する。

ｂ）実施例２に従って、(４-クロロ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルから(４-クロロ-フェノキシ)-酢酸を得る。

ｃ）実施例５に従って、７-クロロ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例２６）と（４-クロロ-フェノキシ)-酢酸から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４-クロロ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１９分，[Ｍ＋１]＋=４５３．０１.

ｄ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４-クロロ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラ-ヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４-クロロ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０７分，[Ｍ＋１]＋=４７１．００.
実施例１２７
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に類似する方法で、４-ブロモ-フェノールとブロモ-酢酸エチルエステルとから、(４-ブロモ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを調製する。

ｂ）実施例２に従って、(４-ブロモ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルから(４-ブロモ-フェノキシ)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．７８分，[Ｍ−１]−=２２８．９１.

ｃ）実施例５に従って、７-クロロ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロキシ-ベンゾ[ｅ]［１,４］ジアゼピン-２-オン(実施例２６)と(４-ブロモ-フェノキシ)-酢酸とから(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４-ブロモ-フェノキシ)-８-クロロ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１０分，[Ｍ＋１]＋=４９８．９３.

ｄ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４-ブロモ-フェノキシ)-８-クロロ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*)-(４-ブロモ-フェノキシ)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９７分，[Ｍ＋１]＋=５１６．８９.
実施例１２８
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に類似する方法で、４-メチル-フェノールとブロモ-酢酸エチルエステルとからｐ-トリルオキシ-酢酸エチルエステルを調製する。

ｂ）実施例２に従って、ｐ-トリルオキシ-酢酸エチルエステルからｐ-トリルオキシ-酢酸を得る。

ｃ）実施例５に従って、７-クロロ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例２６）とｐ-トリルオキシ-酢酸から(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-５-メチル-９ｂ-フェニル-１-ｐ-トリルオキシ-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=５．２５分，[Ｍ＋１]＋=４３３．０４.

ｄ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-５-メチル-９ｂ-フェニル-１-ｐ-トリルオキシ-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラ-ヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-ｐ-トリルオキシ-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９４分，[Ｍ＋１]＋=４５１．０４.
実施例１２９
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に類似する方法で、４-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルとブロモ-酢酸ｔ-ブチルエステルから４-ｔ-ブトキシカルボニルメトキシ-安息香酸メチルエステルを調製する。

ｂ）乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）に４-ｔ-ブトキシカルボニルメトキシ-安息香酸メチルエステル（５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ-酢酸(４０ｍｌ）を０℃で添加する。この溶液を室温で５時間撹拌し、真空中で蒸発させて、４-カルボキシメトキシ-安息香酸メチルエステル（４ｇ）の白色固体を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．２４分，[Ｍ＋１]＋=２１１．０４，[Ｍ−１]−=２０８．９６.

ｃ）実施例５に従って、７-クロロ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）と４-カルボキシメトキシ-安息香酸メチルエステルから、(±)-４-((１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-５-メチル-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,２,３,４,５,９ｂ-ヘキサヒドロ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-１-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１１分，[Ｍ＋１]＋=４７７．０７.

ｄ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-４-(８-クロロ-５-メチル-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,２,３,４,５,９ｂ-ヘキサヒドロ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-１-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルから、(±)-４-[(Ｓ*)-カルボキシ-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-メトキシ]-安息香酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８８分，[Ｍ＋１]＋=４８１．０４.
実施例１３０
Figure 0004364637
 （±)-４-[(Ｓ*)-カルボキシ-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-メトキシ]-安息香酸メチルエステルを、実施例１２９の第２生成物として、分離する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９９分，[Ｍ＋１]＋=４９５．０４.
実施例１３１
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に類似する方法で、３-メトキシ-フェノールとブロモ-酢酸エチルエステルから(３-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを調製する。

ｂ）実施例２に従って、(３-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルから、(３-メトキシ-フェノキシ)-酢酸を得る。

ｃ）実施例５に従って、７-クロロ-1-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）と(３-メトキシ-フェノキシ)-酢酸から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３-メトキシ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ，５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１２分，[Ｍ＋１]＋=４４９．０３.

ｄ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３-メトキシ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ，５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-7-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３-メトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７７分，[Ｍ＋１]＋=４６７．０５.
実施例１３２
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に記載された方法で、３-ｔ-ブトキシカルボニルメトキシ-安息香酸メチルエステルから、３-カルボキシメトキシ-安息香酸メチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．２９分，[Ｍ−１]−=２０８．９７.

ｂ）実施例１２９に類似する方法で、(±)-３-[(Ｓ*)-カルボキシ-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-メトキシ]-安息香酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８９分，[Ｍ＋１]＋=４８１．０４.
実施例１３３
Figure 0004364637
 実施例１３０に類似する方法で、(±)-３-[(Ｓ*)-カルボキシ-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-メトキシ]-安息香酸メチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．００分，[Ｍ＋１]＋=４９５．０４.
実施例１３４
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に従って、(３,５-ジクロロ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルから(３,５-ジクロロ-フェノキシ)-酢酸を得る。

ｂ）実施例５に従って、７-クロロ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）と(３,５-ジクロロ-フェノキシ)-酢酸から(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジクロロ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４−ジオンを得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２８分，[Ｍ＋１]＋=５２７．８６；１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３)： ２．５３(ｓ, ３Ｈ），３．８１（ｄ, Ｊ=１３．５, １Ｈ), ４．４４(ｄ, Ｊ=１３．５, １Ｈ）, ５．６７(ｓ, １Ｈ), ６．７９(ｄ, Ｊ=１．９, ２Ｈ）, ７．００（ｔ, Ｊ=１．９, １Ｈ）, ７．１９（ｄ, Ｊ=８．７, １Ｈ), ７．３３（ｂｒ, ５Ｈ), ７．５０（ｄｄ, Ｊ=２．４, ８．４, １Ｈ), ７．５７（ｄ, Ｊ=２．３, １Ｈ）.

ｃ）水(５００μｌ）に溶かした水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ，７４２μｍｏｌ）
を、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジクロロ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４−ジオン（３００ｍｇ，６１８μｍｏｌ）がＴＨＦ（２ｍｌ）とメタノール（５００ｍｌ）に含まれる溶液に添加する。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、有機溶媒を真空中で蒸発させる。溶液をｐＨ６に調整し、混合物を凍結乾燥する。残留物を用意したＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で精製し、(±)-(Ｓ*）-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジクロロ-フェノキシ)-酢酸（７８ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１３分，[Ｍ＋１]＋=５０６．９２.
実施例１３５
Figure 0004364637
 ａ）実施例２に類似する方法で、(３,５-ジメチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステルから(３,５-ジメチル-フェノキシ)-酢酸を得る。

ｂ）実施例５に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメチル-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９８分，[Ｍ＋１]＋=４６５．０７.
実施例１３６
Figure 0004364637
 ａ）実施例５に従って、７-クロロ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）からと（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例２）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ，５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=５．０４分，[Ｍ＋１]＋=４７９．２９，[Ｍ−１]−=４７７．４２.

ｂ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ，５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（６７０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍｌ）と６ＭのＨＣｌ水（６ｍｌ）の溶液を８０℃で２．５時間加熱する。室温に冷却してから溶液のｐＨを７に調整し、溶媒を蒸発させる。残留物をＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）で精製し、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（４２ｍｌ，８５μｍｏｌ）の白色固体を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．５１分，[Ｍ＋１]＋=４９７．２１，[Ｍ−１]−=４９５．１９.
実施例１３７
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に従って、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）とヨードエタンから７-クロロ-１-エチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８８分，[Ｍ＋１]＋=２９９．０９.

ｂ）実施例５に類似する方法で、７-クロロ-１-エチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンと（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例２）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-５-エチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ，５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ１．１８分，[Ｍ＋１]＋=４９３．０７.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-５-エチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ，５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*）-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-エチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０５分，[Ｍ＋１]＋=５１１．０６.
実施例１３８
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に従って、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）と１-ブロモ-プロパンとから、７-クロロ-５-フェニル-１-プロピル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９２分，[Ｍ＋１]＋=３１３．０３.

ｂ）実施例５に従って、７-クロロ-５-フェニル-１-プロピル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンと（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例２）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-５-プロピル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ，５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２２分，[Ｍ＋１]＋=５０７．０９.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-５-プロピル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ，５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*）-((５Ｓ*)-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-１-プロピル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１０分，[Ｍ＋１]＋=５２５．０７.
実施例１３９
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に従って、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）と２-ヨード-プロパンから、７-クロロ-１-イソプロピル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９１分，[Ｍ＋１]＋=３１３．０１.

ｂ）実施例５に類似する方法で、(±)-(Ｓ*）-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-イソプロピル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０９分, [Ｍ＋１]＋=５２５．０６.
実施例１４０
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に類似する方法で、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）とクロロ-アセトニトリルから、(７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-アセトニトリルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９０分，[Ｍ＋１]＋=３０９．９７.

ｂ）実施例５に類似する方法で、(７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-アセトニトリルと（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例２）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-[８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イル]-アセトニトリルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９９分，[Ｍ＋１]＋=５０４．０３.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-[８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イル]-アセトニトリルから、(±)-(Ｓ*）-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-シアノメチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０８分，[Ｍ＋１]＋=５２２．０２.
実施例１４１
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に従って、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）と３-ブロモ-プロピンから、７-クロロ-５-フェニル-１-プロピ-２-イニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９１分，[Ｍ＋１]＋=３０８．９８.

ｂ）実施例５に従って、７-クロロ-５-フェニル-１-プロピ-２-イニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンと（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸(実施例２）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-５-プロピ-２-イニル‐５,９ｂ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２ａ,５‐ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４‐ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１６分，[Ｍ＋１]＋=５０３．０５.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-５-プロピ-２-イニル‐５,９ｂ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２ａ,５‐ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４‐ジオンから、(±)-(Ｓ*）-((５Ｓ*)-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-１-プロピ-２-イニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０７分，[Ｍ＋１]＋=５２１．０３.
実施例１４２
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に従って、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（実施例２６）とブロモメチル-ベンゼンから、１-ベンジル-７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９８分，[Ｍ＋１]＋=３６１．０３.

ｂ）実施例５に従って、１-ベンジル-７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンと（３,５-ジメトキシ-フェノキシ）-酢酸（実施例２）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-５-ベンジル-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２ａ,５‐ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４‐ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２６分，[Ｍ＋１]＋=５５５．０９.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-５-ベンジル-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２ａ,５‐ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４‐ジオンから、(±)-(Ｓ*）-((５Ｓ*)-１-ベンジル-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１７分，[Ｍ＋１]＋=５７３．０８.
実施例１４３
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に従って、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例２６）と１-ブロモメチル-３,５-ジメトキシ-ベンゼンから、７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１２分，[Ｍ＋１]＋=４２１．０３.

ｂ）実施例５に従って、７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンと(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例２）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-８-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２４分，[Ｍ＋１]＋=６１５．０５.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-８-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１６分，[Ｍ＋１]＋=６３３．０７.
実施例１４４
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に従って、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例２６）と酢酸２-ブロモ-エチルエステルから、酢酸２-(７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-エチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９８分，[Ｍ＋１]＋=３５６．９９；１Ｈ-ＮＭＲ（３００ ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：１．７０（ｓ, ３Ｈ），３．７９（ｄ, Ｊ=１０．７, １Ｈ）,３．８０-３．８８（ｍ,１Ｈ）,４．０８-４．２３（ｍ,２Ｈ）,４．５５-４．６４（ｍ,１Ｈ）,４．８２（ｄ,Ｊ=１０．７,１Ｈ），５．３０（ｓ,１Ｈ）,７．３０（ｄ,Ｊ=２．６,１Ｈ）,７．３７-７．６１（ｍ,7Ｈ）.

ｂ）実施例５に従って、酢酸２-(７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-エチルエステルと(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例２）から、(±)-酢酸２-[(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イル]-エチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１３分，[Ｍ＋１]＋=５５０．９７.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-酢酸２-[(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イル]-エチルエステルから、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９３分，[Ｍ＋１]＋=５２７．０３.
実施例１４５
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に従って、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例２６）とブロモ-酢酸エチルエステルから、(７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-酢酸エチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０４分，[Ｍ＋１]＋=３５７．０１.

ｂ）実施例５に従って、(７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イル)-酢酸エチルエステルと(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例２）から、(±)-[(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イル]-酢酸エチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１８分，[Ｍ＋１]＋=５５１．０２.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-[(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イル]-酢酸エチルエステルから、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-１-カルボキシメチル-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９４分，[Ｍ＋１]＋=５４０．９９.
実施例１４６
Figure 0004364637
 実施例１４５の第２生成物として、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-エトキシカルボニルメチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を分離する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０８分，[Ｍ＋１]＋=５６９．０３.
実施例１４７
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に類似する方法で、７-クロロ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例２６）と酢酸ブロモメチルから、酢酸７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０４分，[Ｍ＋１]＋=３４３．００.

ｂ）実施例５に類似する方法で酢酸７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチルエステルと(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例２）から、(±)-酢酸（１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イルメチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１３分，[Ｍ＋１]＋=５３７．０１.

ｃ）実施例５に記載と同様に、(±)-酢酸（１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-２,４-ジオキソ-９ｂ-フェニル-１,３,４,９ｂ-テトラヒドロ-２Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-５-イルメチルエステルをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理して、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８１分，[Ｍ＋１]＋=４８２．９７.
実施例１４８
Figure 0004364637
 (±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル）-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸(３２ｍｇ，６４μｍｏｌ）（実施例１３６）、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン（５５μｌ，３２０μｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（９μｌ，７７μｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）の溶液を５５℃で１．５時間撹拌する。この混合物に室温で塩化アセチル（７μｌ，９６μｍｏｌ）を加えてから室温で２時間撹拌する。溶液を０．０１ＭのＨＣｌ水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＭＰＬＣで精製し、エチル-ジイソプロピル-アンモニウム（±）-(１Ｓ*)-((５Ｓ*)-４-アセチル-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-アセテート（１４ｍｇ）の淡ベージュ色の固体を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．４３分，[Ｍ＋１]＋=５３９．１０，[Ｍ−１]−=５３７．１８.
実施例１４９
Figure 0004364637
 実施例３に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例１４３）から、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-４-アセチル-７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８９分，[Ｍ＋１]＋=６７５．０４.
実施例１５０
Figure 0004364637
 ａ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５，９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ，５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロヘプテン-２,４-ジオン（実施例２６)を、実施例５に記載したと同様に、水素６気圧下、室温で７５分間、水素化分解反応に処す。これにより、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロ-ヘプテン-２,４-ジオンと(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロ-ヘプテン-２,４-ジオンが４:１の混合物を得る。尚、これらの混合物は分離しない。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=０．８８分，[Ｍ＋１]＋=３４２．９１；ＬＣ−ＭＳ２（脱塩素化物）：ｔＲ=０．８１分，[Ｍ＋１]＋=３０９．００.

ｂ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロ-ヘプテン-２,４-ジオン(１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，２０％の(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロ-ヘプテン-２,４-ジオンを含む）、ＮａＨ（２３ｍｇ，鉱油中に５５％，０．５７ｍｍｏｌ）および２-クロロピリミジン（６５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（５ｍｌ）に含まれる混合物を室温で１時間、次いで、５５℃で３.５時間撹拌してから、水とＮａＨＣＯ３の飽和水で希釈し、ＥＡで抽出する。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：ＥＡが２:１で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-８-クロロ-５-メチル-９ｂ-フェニル-１-(ピリミジン-２-イルオキシ)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロ-ヘプテン-２,４-ジオン（８５ｍｇ）の白色固体を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=０．９８分，[Ｍ＋１]＋=４２０．９８.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*）-８-クロロ-５-メチル-９ｂ-フェニル-１-(ピリミジン-２-イルオキシ)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロ-ヘプテン-２,４-ジオンを、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理して、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=０．６６分，[Ｍ＋１]＋=４３８．９９.
実施例１５１
Figure 0004364637
 ａ）実施例１５０に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例１５０)と２-クロロ-５-メチル-ピリミジン（T. Ueda, J. J. Fox, J. Med. Chem., 6, (1963), 697-701 および D. J. Brown, T. Nagamatsu, Aust. J. Chem., 30, (1977), 2515-2525に記載されている方法で調製される)から出発して、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-５-メチル-１-(５-メチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０３分，[Ｍ＋１]＋=４３５．０１.

ｂ）ＴＨＦ（２ｍｌ）とメタノール(５００μｌ）に、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-５-メチル-１-(５-メチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(４０ｍｇ，９２μｍｏｌ）が含まれる溶液に、水（１ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム一水和物（４.６ｍｇ，１１０μｍｏｌ）を加える。この溶液を室温で２４時間撹拌する。水（５００μｌ）に溶かした水酸化リチウム一水和物（４ｍｇ，９５μｍｏｌ）を加え、溶液を室温で６時間撹拌する。この溶液を水で希釈し、有機溶媒を真空中で蒸発させる。溶液をｐＨ６の酸性にして混合物を凍結乾燥させる。残留物を用意したＨＰＬＣで精製して、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(５-メチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（１３ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８９分，[Ｍ＋１]＋=４５２．９８.
実施例１５２
Figure 0004364637
 ａ）実施例１５０に類似する方法で、８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロ-へプテン-２,４-ジオン（実施例１５０)と２-メタンスルホニル-５-メトキシ-ピリミジン（H. C. Koppel, R. H. Springer, R. K. Robins, C. C. Cheng, J. Org. Chem., 27, (1962), 3614-3617 および E. Merifield, E. J. Thomas, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, (1999), 3269-3283 に記載されている方法に従って調製される)から出発して、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(５-メトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０１分，[Ｍ＋１]＋=４５０．９８.

ｂ）実施例１５１に記載したと同様に、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(５-メトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（１１０ｍｇ, ２４４μｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理して、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(５-メトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（４４ｍｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８９分，[Ｍ＋１]＋=４６８．９７.
実施例１５３
Figure 0004364637
 実施例１５０に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例１５０）と２−メタンスルホニル-４,６-ジメトキシ-ピリミジン（実施例８）から出発して、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９６分，[Ｍ＋１]＋=４９８．９９.
実施例１５４
Figure 0004364637
 ａ）実施例１８に従って、７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例１４３）とベンジルオキシ-酢酸（実施例５）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２５分，[Ｍ＋１]＋=５６９．０２.

ｂ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（５４０ｍｇ,９４９μｍｏｌ）、１０％Ｐｄ含有木炭（１００ｍｇ）および酢酸(２１７μｌ，３．７９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の縣濁液を水素６気圧下、室温で４０分間撹拌する。１０％Ｐｄ含有木炭（１００ｍｇ）を加え、縣濁液を水素６気圧下、室温で２時間撹拌する。酢酸（４３５μｌ，７．６１ｍｍｏｌ）を縣濁液に加え、６気圧の水素下、室温で２．５時間撹拌する。１０％Ｐｄ含有木炭（１００ｍｇ）を加え、縣濁液を６気圧の水素下、室温で１８時間撹拌する。１０％含有木炭（１００ｍｇ）を加え、縣濁液を７．５気圧の水素下、室温で６時間撹拌する。縣濁液をセライトでろ過し、ろ液を真空中で蒸発する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン/ＥＡ ２:１〜１:２）で精製する。(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(２４８ｍｇ）の白色固体を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０３分，[Ｍ＋１]＋=４７９．０２.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-ヒドロキシ-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンと２-メタンスルホニル-４,６-ジメトキシ-ピリミジン(実施例８）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを合成する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２４分，[Ｍ＋１]＋=６１７．０１.

ｄ）実施例１４７に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-５-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロ-へプテン-２,４-ジオンから、(±)-(１Ｓ*)-［(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０７分，[Ｍ＋１]＋=６３５．０５.
実施例１５５
Figure 0004364637
 実施例３に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸(実施例１５３）から出発して、(±)-(１Ｓ*)-((５Ｓ*)-４-アセチル-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７３分、[Ｍ＋１]＋=５４１．０３.
実施例１５６
Figure 0004364637
 実施例１１８に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸メチルエステルを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９４分，[Ｍ＋１]＋=５１３．０１.
実施例１５７
Figure 0004364637
 実施例１５０に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロ-へプテン-２,４-ジオン(実施例１５０）と２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（実施例６)から出発して、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラ-ヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．６７分，[Ｍ＋１]＋=４６７．０１.
実施例１５８
Figure 0004364637
 ａ）実施例１４に類似する方法で、７-クロロ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例２６に類似する方法で調製）とベンジルオキシ-塩化アセチルから出発して、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２６分，[Ｍ＋１]＋=５３９．０３.

ｂ）ＴＨＦ（２５ｍｌ）、エタノール（２５ｍｌ）および１,２-ジクロロベンゼン（３０ｍｌ）に(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(５．０ｇ,９．２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＨＦ(５ｍｌ）にＰｄ/Ｃ（４００ｍｇ，１０％Ｐｄ）の縣濁液を加える。この混合物を１気圧の水素下、室温で１６５分間撹拌してから、触媒をろ過して取り除く。ろ液を一部蒸発させ、生成物を残っている１,２-ジクロロベンゼンから沈殿させる。この生成物を集め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（４．０３ｇ）の白色粉末を得る。脱塩素化は観察されない。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０３分，[Ｍ＋１]＋=４４８．９９.

ｃ）実施例１２に記載したと同様に、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-ヒドロキシ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを、２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（実施例６）と反応させて、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２０分，[Ｍ＋１]＋=５５５．０４.

ｄ）実施例１２に記載されているように、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理して、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０９分，[Ｍ＋１]＋=５７３．０７.
実施例１５９
Figure 0004364637
 ａ）実施例３５に記載されているように、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例１５８）を、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ)で処理して、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９９分，[Ｍ＋１]＋=４３５．０３.

ｂ）実施例３５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンと４-ブチル臭化ベンジル（４-ブチルベンジルアルコールから調製する）から出発して、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(４-ブチルベンジル)-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．３２分，[Ｍ＋１]＋=５９９．１４.
実施例１６０−１６５
Figure 0004364637
 実施例１５９に類似する方法で次の化合物を調製する：
Figure 0004364637
 実施例１６６
Figure 0004364637
 実施例２６および１５０に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０１分，[Ｍ＋１]＋=４９５．０６.
実施例１６７
Figure 0004364637
 実施例５に類似する方法で、フルニトラゼパム(５-(２-フルオロ-フェニル)-１-メチル-７-ニトロ-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン）と（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸（実施例２）から出発して、(±)-(Ｓ*)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-[(５Ｓ*)５-(２-フルオロ-フェニル)-１-メチル-７-ニトロ-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８２分，[Ｍ＋１]＋=５２６．０２.
実施例１６８
Figure 0004364637
 ＴＨＦ（５０ｍｌ)中に２-アミノ-４,５-ジメトキシベンゾニトリル(８．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、フェニルマグネシウムブロミド（４５ｍｌ，ジエチルエーテル中に３Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に滴下する。得られた橙褐色の溶液を室温で１時間、５５℃で２．５時間撹拌後、２ＮのＨＣｌ水にて０℃で反応を停止させる。この混合物を酸性のｐＨで撹拌し、次いでＮａＯＨ水で中和させる。有機相を分離し、水性相をＥＡで３回抽出する。有機相を一緒にして塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発して、２-(イミノ-フェニル-メチル)-４,５-ジメトキシ-フェニルアミン（１２．０ｇ）の褐色油状物を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１０分，[Ｍ＋１]＋=２５７．１０.

ｂ）（L. Berger, L. H. Sternbach, 米国特許3,268,586に記載されている方法に類似する方法で）、２-(イミノ-フェニル-メチル)-４,５-ジメトキシ-フェニルアミン(２．０ｇ，７．７７ｍｏｌ）とグリシンエチルエステル塩酸塩(１．７４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）がピリジン(５０ｍｌ）に含まれる溶液を還流温度で８時間撹拌してから蒸発させる。残存ピリジンをトルエンで共蒸発させる。この生成物を０℃でメタノールから結晶化する。結晶生成物を集め、乾燥させて、７,８-ジメトキシ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（１．３５ｇ）のベージュ色の粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７１分，[Ｍ＋１]＋=２９７．０４.

ｃ）７,８-ジメトキシ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを、実施例２６に記載されているように、メチル化して、７,８-ジメトキシ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンの黄色の泡状物を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ３）：３．３９（ｓ, ３Ｈ）, ３．７４（ｓ, ３Ｈ）, ３．７９（ｄ, Ｊ=１０．５, １Ｈ), ３．９７（ｓ, ３Ｈ）, ４．７９（ｄ, Ｊ=１０．５, １Ｈ）, ６．６９（ｓ, １Ｈ), ６．７７（ｓ, １Ｈ）, ７．３６-７．４６(ｍ, ３Ｈ), ７．６２-７．６８(ｍ, ２Ｈ）, ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７３分, [Ｍ＋１]＋=３１１．０４.

ｄ）実施例５に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７,８-ジメトキシ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７７分、[Ｍ＋１]＋=５２３．１０.
実施例１６９
Figure 0004364637
 実施例１６８に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-８-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９１分，[Ｍ＋１]＋=４９７．０２.
実施例１７０
Figure 0004364637
 ａ）J. Qiu, S. H. Stevenson, M. J. O'Beirne, R. B. Silverman, J. Med. Chem., 42, (1999), 329-332に記載されている方法に従って、４-メトキシ-２-ニトロ-フェニルアミンから４-メトキシ-２-ニトロ-ベンゾニトリルを得る。

ｂ）４-メトキシ-２-ニトロ-ベンゾニトリル（７．２４ｇ,４０．６ｍｍｏｌ）と木炭上に含有する１０％Ｐｄ（７２４ｍｇ）を含む乾燥エタノール（１００ｍｌ）の縣濁液を水素ガス(バルーン）の雰囲気下で２時間撹拌する。この混合液をセライトでろ過し、ろ液を蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン/ＥＡ ３:１）で精製して２-アミノ-４-メトキシ-ベンゾニトリル（１．８ｇ）の緑色の粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=３．４３分，[Ｍ＋１]＋=１４９．０２.

ｃ）ジエチルエーテル中にフェニルマグネシウムブロミド（１８．９ｍｌ，５６．７ｍｍｏｌ）が含まれる３Ｍの溶液を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却する。乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした２-アミノ-４-メトキシ-ベンゾニトリル（２．８ｇ,１８．９ｍｍｏｌ）を添加する。縣濁液を０℃で３０分間、次いで室温で２時間、４０℃で１８時間撹拌する。この混合液を２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にし、さらに２ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性にする。水性相をジエチルエーテルで３回抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させて、(２-アミノ-４-メトキシ-フェニル)-フェニル-メタノン（３．２ｇ）の橙褐色油を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７３分，[Ｍ＋１]＋=２２７．１２.

ｄ）H. Umemiya, H. Fukasawa, M. Ebisawa, L. Eyrolles, E. Kawachi, G. Eisenmann, H. Gronemeyer, Y. Hashimoto, K. Shudo, H. Kagechika, J. Med. Chem., 40, (1997), 4222-4234に記載される方法に類似する方法で、(２-アミノ-４-メトキシ-フェニル)-フェニル-メタノンとグリシンメチルエステル塩酸塩から、８-メトキシ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７３分，[Ｍ＋１]＋=２６７．００.

ｅ）８-メトキシ-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（１ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）が乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）に含有している溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％）(１８０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加する。縣濁液を０℃で撹拌し、室温にゆっくりと加温する。撹拌を１６時間続ける。混合物を再び０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かしたヨードメタン（２５８μｌ，４．１３ｍｍｏｌ）を加える。縣濁液を室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かしたヨードメタン（６５μｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加した混合液を室温で３０分間撹拌する。溶液を水に注入する。水性相をＥＡで３回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、８-メトキシ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（１ｇ）の黄色濃厚油を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７５分，[Ｍ＋１]＋=２８１．０７.

ｆ）実施例５に記載されていると同様に、８-メトキシ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンと(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-７-メトキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０７分，[Ｍ＋１]＋=４７５．０６.

ｇ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-７-メトキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*)-（３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-((５Ｓ*)-８-メトキシ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９４分，[Ｍ＋１]＋=４９３．０９.
実施例１７１
Figure 0004364637
 ａ）実施例５に類似する方法で、８-メトキシ-１-メチル-５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン(実施例１７０）とベンジルオキシ酢酸（実施例５）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-７-メトキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０９分，[Ｍ＋１]＋=４２９．０９.

ｂ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-７-メトキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（６３８ｍｇ,１．４９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ木炭（１００ｍｇ)および酢酸（３４０μｌ，５．９５ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１０ｍｌ）とエタノール(６ｍｌ）に含んでいる縣濁液を６気圧の水素下室温で３０分間撹拌する。１０％Ｐｄ木炭（１００ｍｌ）を加え、混合物を６気圧の水素下室温で１６時間撹拌する。縣濁液をセライトでろ過し、ろ液を蒸発させて、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-７-メトキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（５５７ｍｇ）の淡灰色油を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８３分，[Ｍ＋１]＋=３３８．９９.

ｃ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-７-メトキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンと２-メタンスルホニル-４,６-ジメトキシ-ピリミジン（実施例８）から、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-７-メトキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０６分，[Ｍ＋１]＋=４７７．０５.

ｄ）実施例５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-７-メトキシ-５-メチル-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンから、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-８-メトキシ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８８分，[Ｍ＋１]＋=４９４．９９.
実施例１７２
Figure 0004364637
 ａ）実施例２６に類似する方法で、７-クロロ-５-(２-フルオロ-フェニル)-１-メチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=４．２９分，[Ｍ＋１]＋=３０３．１１.

ｂ）実施例１２に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-９ｂ-(２-フルオロ-フェニル)-５-メチル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．９７分，[Ｍ＋１]＋=４５１．２４.

ｃ）実施例１２に記載した方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-８-クロロ-９ｂ-(２-フルオロ-フェニル)-５-メチル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを水素化分解して、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-９ｂ-(２-フルオロ-フェニル)-１-ヒドロキシ-５-メチル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．３３分，[Ｍ＋１]＋=３２７．１７.

ｄ）実施例１２に記載した方法で、４,６-ジメチルピリミジンの導入とβ-ラクタム開裂を行なって、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(２-フルオロ-フェニル)-１-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．５６分，[Ｍ＋１]＋=４５１．２０，[Ｍ−１]−=４４９．２１.
実施例１７３
Figure 0004364637
 実施例１７２に記載された方法に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(２-フルオロ-フェニル)-１-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．８０分，[Ｍ＋１]＋=４８３．２４，[Ｍ−１]−=４８１．２０.
実施例１７４
Figure 0004364637
 実施例１７８に記載されている方法に従って、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(メトキシ-ベンジル)-９ｂ-ｍ-トリル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(実施例１７５）から出発して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-ｍ-トリル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸の淡黄色粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ３）：２．０７（ｓ,３Ｈ）, ２．１４（ｓ,６Ｈ）, ２．２５（ｓ,３Ｈ）, ３．４９（ｓ,２Ｈ）, ６．３６（ｓ,１Ｈ）, ６．４６（ｓ,１Ｈ）, ６．６-６．９（ｍ,４Ｈ）, ７．０６（ｄｄ, Ｊ=１．２, ７．６, １Ｈ）, ７．３３（ｔ, Ｊ=７．０２,１Ｈ）, ７．４（ｔｄ, Ｊｄ=１．２, Ｊｔ=７．６, １Ｈ）, ７．８（ｍ,１Ｈ）. ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８４分， [Ｍ＋１]＋=４４７.
実施例１７５
Figure 0004364637
 ａ）無水ジエチルエーテル（４５ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（２．６７ｇ，０．１１０モル）と３-ブロモトルエン（１０ｍｌ，８２．４ｍｍｏｌ）から、グリニャール反応条件下でトルエン-３-マグネシウムブロミドを調製する。反応混合物を１時間還流後に室温に冷却する。２-アミノベンゾニトリル（３．２４ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液を滴下する。添加が完了したら、グリニャール溶液を還流温度に１時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合液に氷を加え、濃縮ＨＣｌ（２５ｍｌ）でグリニャール錯体を分解し、溶液を室温で３０分以上撹拌してから室温に冷却し、１０％ＮａＯＨでアルカリ性にする。層を分離し、水性相をジエチルエーテル（２×）で抽出し、一緒にした有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除き、２-(イミノ-ｍ-トリル-メチル)-フェニルアミン（５ｇ）（このものはこれ以上精製しない。）を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．６７分， [Ｍ＋１]＋=２１１.

ｂ）２-(イミノ-ｍ-トリル-メチル)-フェニルアミン（４．２８ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）とグリシンエチルエステル塩酸塩（４．５２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を abs. ピリジン（７０ｍｌ）に溶かし、１５時間以上還流加熱する。反応が終結したら溶媒を真空中でトルエンと一緒に取り除く。粗残留物をシリカ（ＤＣＭにＥＡが０％-５０％）のカラムクロマトグラフィーで精製し、５-ｍ-トリル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（１．０ｇ）の橙色の泡状物を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．３６（ｓ, ３Ｈ）, ４．３２（ｓ, ２Ｈ）, ７．１１-７．１８（ｍ, ３Ｈ）, ７．２５（ｄ, Ｊ=１．３, ３Ｈ）, ７．３５（ｄｄ, Ｊ=１．４, ７, １Ｈ）, ７．４１（ｓ, １Ｈ）, ７．５（ｍ, １Ｈ）, ９．２０（ｓ, １Ｈ）, ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．６８分, [Ｍ＋１]＋=２５１.

実施例１７９に記載した方法で、[２+２]-環化付加反応、水素化分解、４,６-ジメチルピリミジン部位の導入およびβーラクタムの開裂を行い、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-ｍ-トリル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．１３（ｓ, ３Ｈ）, ２．２３（ｓ, ６Ｈ）, ２．８０（ｄ, Ｊ=１４．６, １Ｈ）, ３．５８（ｍ, ２Ｈ）, ３．７５（ｓ, ３Ｈ）, ４．１４（ｄ, Ｊ=１４．６, １Ｈ）, ６．４５（ｓ, ２Ｈ）, ６．７７（ｄ, Ｊ=８．８, ４Ｈ）, ６．９２（ｄ, Ｊ=７．６, ２Ｈ）, ７．０２（ｄ, Ｊ=８．８, ２Ｈ）, ７．２３-７．３５（ｍ, ２Ｈ）, ７．７８（ｍ, １Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．０１分, [Ｍ＋１]＋=５５３.
実施例１７６
Figure 0004364637
 実施例１７８に記載した方法に従って、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-９ｂ-(３,５-ジメチル-フェニル)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン(実施例１７７）から出発して、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-(３.５-ジメチル-フェニル)-１-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸の淡黄色粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．０９（ｓ, ６Ｈ）, ２．２２（ｓ, ６Ｈ）, ２．３５（ｓ, ３Ｈ）, ３．５７（ｓ, ２Ｈ）, ６．４４（ｓ, １Ｈ）, ６．５０（ｓ, １Ｈ）, ６．５７（ｓ, １Ｈ）, ７．１４（ｄｄ, Ｊ=１．７, ７．９, １Ｈ）, ７．２１（ｍ, １Ｈ）, ７．３６-７．５３（ｍ, ３Ｈ）, ７．８３（ｍ, １Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．８７分, [Ｍ＋１]＋=４６１.
実施例１７７
Figure 0004364637
 実施例１７９に記載されている方法で、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-(３.５-ジメチル-フェニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル）-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．１２（ｓ, ６Ｈ）, ２．２３（ｓ, ６Ｈ）, ２．７７（ｄ, Ｊ=１５．２, １Ｈ）, ３．６４（ｓ, ２Ｈ）, ３．７７（ｓ, ３Ｈ）, ４．２４（ｄ, Ｊ=１５．２, １Ｈ）, ６．４４（ｓ, １Ｈ）, ６．５３（ｓ, １Ｈ）, ６．６０（ｓ, １Ｈ）, ６．７８（ｄ, Ｊ=８．２, ２Ｈ）, ６．９５（ｄｄ, Ｊ=１．２, ７．６, １Ｈ）, ７．０２（ｄ, Ｊ=８．２, ２Ｈ）, ７．３２（ｔ, Ｊ=７．６, １Ｈ）, ７．４０（ｔ, Ｊ=７．６, １Ｈ）, ７．８３（ｄ, Ｊ=７．６, １Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．０４分, [Ｍ＋１]＋=５６７.
実施例１７８
Figure 0004364637
 実施例１７９に記載した方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-(３-トリフルオロメチルフェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを調製する。

ａ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-(３-トリフルオロメチルフェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（３．７５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（８７ｍｌ）の冷却（０℃）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（３３ｍｌのＨ２Ｏ中に１０．４８ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下する。反応混合液を０℃で１時間、さらに室温で４時間撹拌してから、ＤＣＭで希釈し、層を分離する。水性相をＤＣＭ（２×）で抽出し、一緒にした有機相をを塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をジエチルエーテルから晶析して(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンの白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９９分，[Ｍ＋１]＋=４６９.

ｂ）ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（２．３３ｇ，５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に、ヨウ化メチル（０．６９２ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を加える。反応液を６０℃に１５時間加熱してから水とＤＣＭに分ける。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×）で抽出し、一緒にした有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒は真空中で除去して、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-メチル-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（１．７ｇ）（このものはこれ以上精製しない）を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０５分，[Ｍ＋１]＋=４８３.

ｃ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-メチル-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（１．７ｇ，３.５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）に含む溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２ｍｌの水に０．１７７ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の水溶液を加える。撹拌を１時間続け、１ＮのＨＣｌでｐＨを５に調整してから、反応混合液をＤＣＭで希釈する。層を分離させ有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をＲｐ-Ｃ１８シリカゲルを有するＨＰＬＣで精製して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸（０．０２）の白色粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．２１
（ｓ, ６Ｈ）, ２．３３（ｓ, ３Ｈ）, ３．６３（ｄ, Ｊ=１４．７, １Ｈ）, ３．５６（ｄ, Ｊ=１３．５, １Ｈ）, ６．４６（ｓ, １Ｈ）, ６．５３（ｓ, １Ｈ）, ７．１６-７．５７（ｍ, ７Ｈ）, ７．８３（ｍ, １Ｈ）, ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９３分，[Ｍ＋１]＋=５０１.
実施例１７９
Figure 0004364637
 ａ）無水ジエチルエーテル（６５ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（４．２２ｇ，０．１７３モル）と１-ブロモ-３-（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７．５ｍｌ，１２７ｍｍｏｌ）から、グリニャール反応条件下、３-（トリフルオロメチル）ベンジル-１-マグネシウムブロミドを調製する。反応混合液を４時間還流後に室温に冷却する。２-アミノベンゾニトリル（５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（３５ｍｌ）の溶液を滴下する。添加が完了したら、グリニャール溶液を還流温度に４時間以上加熱してから室温に冷却する。氷を混ぜた２ＭのＨＣｌでグリニャール錯体を分解し、この溶液を２時間以上還流してから室温に冷却し、１０％ＮａＯＨでアルカリ性にする。層を分離し、水性相をジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除き、２-アミノ-３'-(トリフルオロメチル）ベンゾフェノン（１１．７２ｇ）の淡黄色の粉末を得る。このものはこれ以上精製しない。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１４分， [Ｍ＋１]＋=２６６.

ｂ）２-アミノ-３'-(トリフルオロメチル）ベンゾフェノン（１１．７２ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）をabs. ピリジン（２５０ｍｌ）に溶かし、グリシンエチルエステル塩酸塩（９．９ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７２時間以上還流加熱する。反応が終結したら溶媒を真空中でトルエンと一緒に除去する。反応混合液を水とＥＡに分離し、層を分離し、水性相をＥＡでもう１度抽出し、一緒にした有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除く。残留物をシリカ（ヘプタンにＥＡが０％-７０％）のシリカゲルで精製し、５-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（４．９６ｇ）の橙色粉末を得る。ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=０．９２分, [Ｍ＋１]＋=３０５.

ｃ）５-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（４．９６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム(６．７６ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（１００ｍｌ）に含まれる縣濁液に、４-メトキシ塩化ベンジル（２．３２ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を加える。この縣濁液を室温で１５時間以上撹拌してからＥＡで希釈し、さらに水で抽出する。水性相をＥＡ（２×）で抽出し、一緒にした有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除く。粗残留物をジエチルエーテルから沈殿させて、１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（６．３５ｇ）の白色結晶粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：３．６８（ｓ, ３Ｈ）, ３．８７（ｄ, Ｊ=１０．５, １Ｈ）, ４．６５（ｄ, Ｊ=１４．６, １Ｈ）, ４．８９（ｄ, Ｊ=１４．６, １Ｈ）, ５．６３(ｄ, Ｊ=１４．６, １Ｈ）, ６．６２（ｄ, Ｊ=８．８, ２Ｈ）, ６．９３（ｄ, Ｊ=８．８, ２Ｈ）, ７．１１（ｍ, ２Ｈ）,７．４２-７．５６（ｍ, ４Ｈ）, ７．６３-７．７（ｍ, ２Ｈ）. ＬＣ-ＭＳ１：ｔＲ=１．１４分, [Ｍ＋１]＋=４２５.

ｄ）１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オン（６．３３ｇ, １４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却してから、ベンジルオキシ塩化アセチル（３ｍｌ, １９．４ｍｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（６．２ｍｌ，４４．７ｍｍｏｌ）を加える。氷浴に１５時間以上放置する。反応混合液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液とＥＡとに分配し、層を分離させる。水性相をＥＡ（２×）で抽出し、一緒にした有機相を塩水で洗いＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒は真空中で取り除く。粗生成物をジエチルエーテルに縣濁させて、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（６．７３ｇ）の白色粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：３．３３（ｄ, Ｊ=１５．２, １Ｈ）, ３．７６（ｓ, ３Ｈ）, ３．８３（ｄ, Ｊ=１３．５, １Ｈ）, ４．５１-４．５５（ｍ, ４Ｈ）, ５．２６（ｓ, １Ｈ）, ６．７１（ｄ, Ｊ=８．８, ２Ｈ）, ６．９２（ｄ, Ｊ=８．８, ２Ｈ）, ６．９９-７．０６（ｍ, ３Ｈ）, ７．２３-７．３６（ｍ, ６Ｈ）, ７．５-７．６（ｍ, ２Ｈ）. ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２２分, [Ｍ＋１]＋=５７３.

ｅ）Ｐｄ/Ｃ（１．５ｇ，１０％）に、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ベンジルオキシ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（６．７３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）および酢酸（１．５ｍｌ）を加える。この反応混合液を７気圧の水素下、５０℃で１４時間撹拌する。Ｐｄ触媒をろ過して取り除き、溶媒を真空中で除き、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（５．６７ｇ）の白色結晶の泡状物を得る。このものはそれ以上精製しない。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０３分，[Ｍ＋１]＋=４８３.

ｆ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-ヒドロキシ-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（５．６７ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）と２-メタンスルホニル-４,６-ジメチル-ピリミジン（２．６３ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，実施例６）を含むＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム(４．８９ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を加える。得られた縣濁液を４８時間以上５０℃に加熱してからＤＣＭで希釈し、水（２×）、塩水（２×）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をジエチルエーテルに縣濁させて、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-（４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（４．０６ｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１７分，[Ｍ＋１]＋=５８９.

ｇ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-（４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（０．３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１ｍｌの水に０．０２６ｇ，０．６１ｍｍｏｌ含有）を加える。この混合液を室温で２時間撹拌してから、１ＮのＨＣｌでｐＨ=５に調整し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物を用意したシリカ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２=２:８）の薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）で精製して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸（０．１ｇ）の白色粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．２５（ｓ, ６Ｈ）, ２．７８（ｄ, Ｊ=１５．８, １Ｈ）, ３.５（ｍ, １Ｈ）, ３．６１（ｍ, １Ｈ）. ３．７４（ｓ, ３Ｈ）, ４．０６（ｄ, Ｊ=１４．７, １Ｈ）, ６．３７（ｓ, １Ｈ）, ６．５２（ｓ, １Ｈ）, ６．７６（ｄ, Ｊ=８．２, ２Ｈ）, ６．９３-７．５４（ｍ, ８Ｈ）, ７．７６（ｍ, １Ｈ）. ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０９分, [Ｍ＋１]＋=６０７.
実施例１８０
Figure 0004364637
 ａ）実施例１７９に類似する方法で、２-アミノベンゾニトリルと１-ブロモ-３-エチルベンゼンから出発して、(２-アミノ-フェニル）-（３-エチル-フェニル)-メタノンを調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=５．２１分, [Ｍ＋１]＋=２２６．０８.

ｂ）実施例２６に類似する方法で、５-(３-エチル-フェニル）-１-(４-メトキシ-ベンジル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９９分, [Ｍ＋１]＋=３８５．０２.

ｃ）実施例１７９に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-エチル-フェニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０６分, [Ｍ＋１]＋=５６７．０９.
実施例１８１−１８７
Figure 0004364637
 次の実施例は実施例３５に記載された方法に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-（４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-(３-エチル-フェニル)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例１８０）から出発して調製される：
Figure 0004364637
Figure 0004364637
実施例１８８
Figure 0004364637
 実施例１７８に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-メトキシ-フェニル)-１-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８３分, [Ｍ＋１]＋=４６３．１５.
実施例１８９
Figure 0004364637
 実施例１７９に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９９分, [Ｍ＋１]＋=５６９．０８.
実施例１９０−１９４
Figure 0004364637
 次の実施例は実施例３５に記載された方法に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-（４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-(３-メトキシ-フェニル)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例１８９）から出発して調製される：
Figure 0004364637
実施例１９５
Figure 0004364637
 ａ）実施例１７９に類似する方法で、２-アミノベンゾニトリルと３-ブロモビフェニルから出発して、（２-アミノ-フェニル)-ビフェニル-３-メタノンを調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=５．３２分, [Ｍ＋１]＋=２７４．１１.

ｂ）実施例２６に類似する方法で、５-ビフェニル-３-イル-１-メチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンを調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．６１分, [Ｍ＋１]＋=３２７．２７.

ｃ）実施例１７９に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-１-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジ-アゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．３９分, [Ｍ＋１]＋=５４１．４１, [Ｍ−１]−=５３９．２０.
実施例１９６
Figure 0004364637
実施例１９５に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-１-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=４．１７分, [Ｍ＋１]＋=５０９．２０, [Ｍ−１]−=５０７．２１.
実施例１９７
Figure 0004364637
 実施例１８０に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１３分, [Ｍ＋１]＋=６１５．１４.
実施例１９８−２００
Figure 0004364637
 次の実施例は実施例３５に記載された方法に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-９ｂ-ビフェニル-３-イル-１-（４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例１８９）から出発して調製される：
Figure 0004364637
実施例２０１
Figure 0004364637
 実施例１１４に類似する方法で、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸（実施例１９８）から出発して、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-４-メチル-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１７分, [Ｍ＋１]＋=６５３．０８.
実施例２０２
Figure 0004364637
 実施例２６と２７に類似する方法で、(２-アミノ-フェニル)-ｐ-トリル-メタノンから出発して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-ｐ-トリル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．８４分, [Ｍ＋１]＋=４７９．４０, [Ｍ−１]−=４７７．２７.
実施例２０３
Figure 0004364637
 実施例２６および２７に類似する方法で、（２-アミノ-フェニル)-ｐ-トリル-メタノンから出発して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-ｐ-トリル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ=３．６７分, [Ｍ＋１]＋=４４７．４３, [Ｍ−１]−=４４５．２４.
実施例２０４
Figure 0004364637
 実施例１７８に記載した方法に従って、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例２０５）から出発して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-１-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸の淡黄色粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．０５（ｓ, ３Ｈ）, ２．２２（ｓ, ６Ｈ）, ２．４０（ｓ, ３Ｈ）, ３．４７(ｄ, Ｊ=１３．４, 1Ｈ ）, ３．５４（ｄ, Ｊ=１２．３, １Ｈ）, ６．３７（ｓ, １Ｈ）. ６．４９（ｓ, １Ｈ）, ６．６８（ｔ, Ｊ=８．２, １Ｈ）, ６．８３-６．９６（ｍ, ２Ｈ）, ７．１２（ｄ, Ｊ=７．６, １Ｈ）, ７．３６（ｔ, Ｊ=７．６, １Ｈ）, ７．４（ｔ, Ｊ=７．６, １Ｈ）, ７．７７（ｍ, １Ｈ）. ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．８６分, [Ｍ＋１]＋=４６５.
実施例２０５
Figure 0004364637
 実施例１７９に記載した方法で、グリニャール反応条件下で５-ブロモ-２-フルオロ-トルエンを２-アミノベンゾニトリルと反応させ、対応するベンゾジアゼピノン中間体に環形成して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(４-
フルオロ-３-メチル-フェニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を調製する。

ａ）５-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンの褐色粉末を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：２．２８（ｓ, ３Ｈ）, ４．２９（ｓ, ２Ｈ）, ６．９８（ｔ, Ｊ=８．８, １Ｈ）, ７．１３-７．２(ｍ, ２Ｈ）, ７．２４-７．３３（ｍ, ２Ｈ）, ７．４４-７．５３（ｍ, ２Ｈ）, ９．３３（ｓ, １Ｈ）. ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７０分, [Ｍ＋１]＋=２６９.

ｂ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（０．２１３ｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）のアルカリ加水分解から、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸の白色固体（０．０７ｇ）を、用意したシリカ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=９:１）の薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）で精製して得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：１．９８（ｓ, ３Ｈ）,２．１６（ｓ, ６Ｈ）, ２．８４（ｄ, Ｊ=１５．８, １Ｈ）, ３．５１(ｍ, ２Ｈ）, ３．６９（ｓ, ３Ｈ）, ４．１７（ｄ, Ｊ=１４．６, １Ｈ）, ６．３２（ｓ, １Ｈ）, ６．４２（ｓ, １Ｈ）, ６．６１（ｍ, １Ｈ）, ６．７０（ｄ, Ｊ=８．８, ２Ｈ）, ６．９８-７．０(ｍ, ５Ｈ）, ７．２４（ｍ, ２Ｈ）, ７．７２(ｍ, １Ｈ）. ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０２分, [Ｍ＋１]＋=５７１.
実施例２０６
Figure 0004364637
 実施例３５に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-９ｂ-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例２０５）から出発して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０４分, [Ｍ＋１]＋=５９５．０８.
実施例２０７
Figure 0004364637
 実施例１８０に記載した方法で、グリニャール反応条件下、１-ブロモ-ペンタンを２-アミノベンゾニトリルと反応させ、対応するベンゾジアゼピノン中間体に環形成して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-ペンチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸を得る。

ａ)５-ペンチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-２-オンの橙色の粘調油を分離する。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：０．８２（ｔ, Ｊ=７．０, ３Ｈ）, １．２４（ｍ, ４Ｈ）, １．５６（ｍ, ２Ｈ）, ２．７６(ｔ, Ｊ=７．６, ２Ｈ）, ４．１０（ｓ, ２Ｈ）, ７．４２（ｄｔ, Ｊｄ=１．５, Ｊｔ=７．０, １Ｈ）, ７．５３（ｄ, Ｊ=７．６, １Ｈ）, ９．６１(ｓ, １Ｈ）. ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．７４分, [Ｍ＋１]＋=２３１.

ｂ）(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-ペンチル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（０．５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のアルカリ加水分解から、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-ペンチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸の白色粉末（０．１ｇ）を用意したＲｐ-Ｃ１８シリカゲルのＨＰＬＣで精製して得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：０．７２-１．２５（ｍ, ８Ｈ）, １．８５（ｍ, １Ｈ）, ２．０３（ｍ, １Ｈ）, ２．３４(ｍ, １Ｈ）, ２．４（ｓ, ６Ｈ）, ３.５１-３．７７（ｍ, ３Ｈ）, ３．８（ｓ, ３Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ６．７（ｓ, １Ｈ）, ６．８６（ｄ, Ｊ=８．８, ２Ｈ）, ７．２３-７．２９(ｍ, ５Ｈ）, ７．５６（ｄ, Ｊ=５．３, ２Ｈ）. ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=０．９７分, [Ｍ＋１]＋=５３３.
実施例２０８
Figure 0004364637
 ａ）実施例１５８のステップｃ）の第２生成物として、(±)-(１Ｒ*, ９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンを分離する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．２４分, [Ｍ＋１]＋=５５５．０６.

ｂ）実施例１２に記載されているように、(±)-(１Ｒ*, ９ｂＳ*)-８-クロロ-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-９ｂ-フェニル-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロ-ブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオンをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理して、(±)-(Ｒ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．０９分, [Ｍ＋１]＋=５７３．０９.この物質は実施例１５８で分離した生成物とは同一ではない。
実施例２０９
Figure 0004364637
 ａ）ＴＨＦ（２００ｍｌ）に、プロピルマグネシウムブロミド（マグネシウム（５．３５ｇ，０．２２ｍｏｌ）と１-ブロモプロパン（２９．５３ｇ，０．２４ｍｏｌ）から調製される）を含むできたての溶液を、３-ブロモベンジルブロミド（５０ｇ，０．２モル）を含むＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７０℃でゆっくりと添加する。添加中に温度を−６０℃以下に保つ。得られた縣濁液に、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（ＴＨＦ中に０．１Ｍの溶液１０ｍｌ）を加える。反応混合液をゆっくりと室温にしてから発熱反応を開始する。温度を４０℃にしてから混合液を再び１０℃に冷却する。暗色縣濁液を２時間撹拌してから、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）の飽和水溶液で処理する。２０分間撹拌を続けてから混合液をジエチルエーテルと水で希釈し、有機相を分離し、塩水で洗う。暗青色の水性相をジエチルエーテルでもう１回抽出する。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、
１-ブロモ-３-ブチル-ベンゼン（１６．４２ｇ）の無色の油状物を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ, ＣＤＣｌ３）：０．９４（ｔ, Ｊ=７．６, ３Ｈ）, １．３６（ｏｃｔ, Ｊ=７．６, ２Ｈ）, １．５２-１．６５（ｍ, ２Ｈ）, ２．５９(ｔ, Ｊ=７．６, ２Ｈ）, ７．０７−７．１６（ｍ, ２Ｈ）, ７．２７−７．３４（ｍ, ２Ｈ）.

ｂ）実施例１８０に類似する方法で、１-ブロモ-３-ブチル-ベンゼンから出発して、(±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-(３-ブチル-フェニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸を調製する。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１７分, [Ｍ＋１]＋=５９５．２８.
実施例２１０−２１６
Figure 0004364637
 次の実施例は、実施例３５に記載された方法に類似する方法で、(±)-(１Ｓ*,９ｂＳ*)-９ｂ-(３-ブチル-フェニル)-１-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-５-(４-メトキシ-ベンジル)-５,９ｂ-ジヒドロ-１Ｈ-２ａ,５-ジアザ-ベンゾ[ａ]シクロブタ[ｃ]シクロへプテン-２,４-ジオン（実施例２０９）から出発して調製する。
Figure 0004364637
 実施例２１７
Figure 0004364637
 (±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸(１５０ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ，実施例９４）を含むＤＭＦ(５ｍｌ）の溶液をトリエチルアミン（１６２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）と２-クロロジメチルアセトアミド（１６２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）で処理する。この混合液を室温で１８時間撹拌してからＥＡで希釈し、水で２回洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を用意した薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）のプレート（１０％メタノールのＤＣＭ）で精製し、ジエチルエーテル/ヘキサンから結晶して、(±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル（１５１ｍｇ）の白色粉末を得る。ＬＣ−ＭＳ１：ｔＲ=１．１０分, [Ｍ＋１]＋=６４８．１５.

Claims (10)

  1. 一般式Ｉの化合物、
    Figure 0004364637
    式中、
    Ｘは、-ＣＨ ２ -ＣＨ ２ -ＣＨ ２ -；-ＮＲ ９ -Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ ２ -；-ＮＲ １０ -ＣＨ ２ -ＣＨ ２ -;-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ ２ -ＣＨ ２ -；-ＣＨ ２ -Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ ２ -；-Ｏ-ＣＨ ２ -ＣＨ ２ -;-Ｓ-ＣＨ ２ -ＣＨ ２ -；-ＳＯ ２ -ＣＨ ２ -ＣＨ ２ -；
    Figure 0004364637
    を表し、
    Ｙは、Ｏ；Ｓ；ＮＨ；Ｎ-ＣＨ３またはＣＨ２を表し；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の１個または２個は、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルキルオキシ；低級アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；アミノ；低級アルキルアミノ；ジ(低級アルキル)-アミノ；低級アルキルカルボニルアミノ；トリフルオロメチルを表し；およびその他は水素である；
    Ｒ５は、水素；低級アルキル；フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-、ジ-またはトリ-置換フェニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ、ジ置換フェニル；ピリジル；ベンジルまたは低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオでもってフェニル環が置換されたモノ-、またはジ-置換ベンジルを表す。
    Ｒ６は、フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシで置換されたモノ-、ジ−またはトリ-置換フェニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-、ジ-置換フェニル；ピリジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換ピリジル；ピリミジニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換ピリミジニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-置換ピリミジニルを表す。
    Ｒ７は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルカルボニル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環に任意に置換された置換ベンジルを表し；
    Ｒ８は、水素；低級アルキル；低級アルキルカルボニルオキシ-低級アルキルを表し；
    Ｒ９は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルキルがフェニルで置換できるヒドロキシカルボニル-低級アルキル；低級アルキルがフェニルで置換できる低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；テトラゾール-５-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-チオキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２-オキソ-３Ｈ-１,２,３,５-オキサチアジアゾール-４-イル-低級アルキル；アミノ-低級アルキル；低級アルキルアミノ-低級アルキル；ジ-(低級アルキル)-アミノ-低級アルキル；アミノカルボニル-低級アルキル；低級アルキルアミノカルボニル-低級アルキル；ジ-(低級アルキル)-アミノカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環が置換されたモノ-またはジ−置換ベンジルを表し；
    Ｒ１０は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルキルがフェニルで置換できるヒドロキシカルボニル-低級アルキル；低級アルキルがフェニルで置換できる低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；テトラゾール-５-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-チオキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２-オキソ-３Ｈ-１,２,３,５-オキサチアジアゾール-４-イル-低級アルキル；アミノ-低級アルキル；低級アルキルアミノ-低級アルキル；ジ-(低級アルキル)-アミノ-低級アルキル；アミノカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環が置換されたモノ-またはジ-置換ベンジル；ベンジルカルボニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環が置換されたモノ−またはジ-置換ベンジルカルボニル；低級アルキルカルボニル；フェニルカルボニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシで置換されたモノ-またはジ-置換フェニルカルボニル；低級アルキルカルボニル；低級アルキルオキシ-低級アルキルカルボニル；ヒロドキシカルボニル-低級アルキルカルボニルを表し；
    Ｒ１１は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；
    低級アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシカルボニル-低級アルキル；フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換フェニル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオでフェニル環が置換されたモノ-またはジ-置換ベンジルを表し；
    Ｒ１２は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；
    フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換フェニルを表す；
    Ｒ１３は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキルを表し；
    Ｒ１４は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；フェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換フェニル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオでフェニル環が置換されたモノ-またはジ-置換ベンジル；低級アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシカルボニル-低級アルキル；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ジ-(低級アルキル)-アミノカルボニルを表し；
    Ｒ１５は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシカルボニル-低級アルキル；アミノカルボニル；低級アルキルアミノカルボニル；ジ-(低級アルキル)-アミノカルボニルを表し；
    または光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ形または医薬品として許容可能なそのような化合物の塩。
  2. 一般式Ｉの化合物、但し、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＸは上記請求項１で定義されたものと同一であり、さらに、
    Ｒ６はピリミジニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換ピリミジニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-置換ピリミジニルを表し；
    Ｙは酸素を表し；
    または医薬品として許容可能なそのような化合物の塩。
  3. 一般式Ｉの化合物、但し、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＸおよびＹは上記請求項１で定義したものと同一であり、さらに、
    Ｒ５はフェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-、ジ-、またはトリ-置換フェニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-、ジ-置換フェニルを表し、
    または医薬品として許容可能なそのような化合物の塩。
  4. 一般式Ｉの化合物、但し、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＹは上記請求項１で定義したものと同一であり、さらに、
    Ｘは-ＮＲ９-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ２-を表し、
    または医薬品として許容可能なそのような化合物の塩。
  5. 一般式Ｉの化合物、但し、式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＸおよびＹは上記請求項１で定義したものと同一であり、
    Ｒ２は水素を表し、
    または医薬品として許容可能なそのような化合物の塩。
  6. 一般式Ｉの化合物、但し、式中のＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＸおよびＹは上記請求項１で定義したものと同一であり、さらに、
    Ｒ１は水素を表し、
    Ｒ２は水素を表し、
    Ｒ４は水素を表し、
    または医薬品として許容可能なそのような化合物の塩。
  7. 一般式Ｉの化合物、但し、式中のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＸおよびＹは上記請求項１で定義したものと同一であり、さらに、
    Ｒ１は水素を表し、
    Ｒ２は水素を表し、
    Ｒ３は水素またはハロゲンを表し、
    Ｒ４は水素を表し、
    または医薬的に許容可能なそのような化合物の塩。
  8. 一般式Ｉの化合物、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は上記請求項１で定義したものと同一であり、さらに、
    Ｒ１は水素を表し、
    Ｒ２は水素を表し、
    Ｒ３は水素またはハロゲンを表し、
    Ｒ４は水素を表し、
    Ｒ５はフェニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-、ジ-またはトリ-置換フェニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-、ジ-置換フェニルを表し、
    Ｒ６はピリミジニル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、低級アルキルチオで置換されたモノ-またはジ-置換ピリミジニル；トリフルオロメチルで置換されたモノ-置換ピリミジニルを表し、
    Ｒ７は水素を表し、
    Ｒ８は水素を表し、
    Ｒ９は低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルキルがフェニルで置換できるヒドロキシカルボニル-低級アルキル；低級アルキルがフェニルで置換できる低級アルキルオキシカルボニル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；テトラゾール-５-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル-低級アルキル；２,５-ジヒドロ-５-チオキソ-４Ｈ-1,２,４-オキサジアゾール-３-イル-低級アルキル；２-オキソ-３Ｈ-１,２,３,５-オキサチアジアゾール-４-イル-低級アルキル；ベンジル；低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ-(低級アルキル)-アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、アルキレン-ジオキシ、エチレンオキシでフェニル環が置換されたモノ-またはジ-置換ベンジルを表し、
    Ｘは-ＮＲ９-Ｃ(=Ｏ)-ＣＨ２-を表し、
    Ｙは酸素を表し、
    または医薬品として許容可能なそのような化合物の塩。
  9. 次のものからなる群から選ばれる化合物：
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((６Ｓ*)-１-メチル-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((６Ｓ*)-６-フェニル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-２,３,５,１０ｂ-テトラアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-６-イル)-酢酸；

    （±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テト
    ラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸メチルエステル；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラ-ヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-１-カルボキシメチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(1Ｈ-テトラゾール-５-イルメチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-４-{(５Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸メチルエステル；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(４-トリフルオロメチル-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(３-クロロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-{(５Ｓ*)-１-[２-(1-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-エチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル}-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(２-クロロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-２-オキソ-１-フェネチル-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(４-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(２,６-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-{(５Ｓ*)-１-[２-(２-メトキシ-エトキシ)-エチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル}-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(２,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-1-(２,３,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-1-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-1-(２,４,６-トリメチル-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][
    １,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-1-(２,３,４-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(４-ブチル-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(２,６-ジクロロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-((５Ｓ*)-２-オキソ-１,５-ジフェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-酢酸；
    （±)-４-{(５Ｓ*)-５-[(Ｓ*)-カルボキシ-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-メチル]-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-１-イルメチル}-安息香酸メチルエステル；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジエチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-４-メチル-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(３,５-ジメトキシ-フェノキシ)-酢酸；
    （±)-(１Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(１Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(３,５-ジメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメトキシ-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(１Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(４-ブチルベンジル)-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(２,６-ジクロロ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-７-クロロ-１-メチル-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-ｍ-トリル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-エチル-フ
    ェニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-エチル-フェニル)-２-オキソ-１-(２,４,６-トリメチル-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-エチル-フェニル)-２-オキソ-１-(２,３,４-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-エチル-フェニル)-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-(３-メトキシ-フェニル）-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-カルボキシメチル-５-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-１-(２,３,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-((５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-１-カルボキシメチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ビフェニル-３-イル-２-オキソ-１-(２,３,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-５-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-ブチル-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｒ*)-[(５Ｓ*)-７-クロロ-１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-５-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-１-(４-ブチル-ベンジル)-５-(３-ブチル-フェニル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-(３-ブチル-フェニル)-２-オキソ-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-[(５Ｓ*)-５-(３-ブチル-フェニル)-１-(２,６-ジクロロ-ベンジル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-酢酸；
    （±)-(Ｓ*)-(４,６-ジメチル-ピリミジン-２-イルオキシ)-[(５Ｓ*)-２-オキソ-５-フェニル-１-(２,４,６-トリフルオロ-ベンジル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン-５-イル]-酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル；
    または医薬品として許容可能なそのような化合物の塩。
  10. 高血圧の治療、冠状動脈疾患の治療、心不全の治療、腎虚血および心筋虚血の治療、腎不全の治療、脳虚血の治療、痴呆の治療、片頭痛の治療、くも膜下出血の治療、レーノー症候群の治療、門脈圧亢進の治療、肺高血圧症の治療、アテローム性動脈硬化の治療、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症の治療、肺繊維症の治療、結合組織疾患の治療、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療、指潰瘍の治療、癌の治療、前立腺肥大の治療、勃起不全の治療、聴力損失の治療、黒内障の治療、慢性気管支炎の治療、喘息の治療、グラム陰性菌による敗血症の治療、ショックの治療、鎌状赤血球貧血の治療、糸球体腎炎の治療、腎仙痛の治療、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症の治療および予防、疼痛の治療からなる群から選ばれる使用のために意図された薬剤の製造のための、請求項１乃至９のいずれか１つの化合物または医薬品として許容可能なそれらの塩の使用。
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