RU2269517C2 - Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов - Google Patents

Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов Download PDF

Info

Publication number
RU2269517C2
RU2269517C2 RU2003101970/04A RU2003101970A RU2269517C2 RU 2269517 C2 RU2269517 C2 RU 2269517C2 RU 2003101970/04 A RU2003101970/04 A RU 2003101970/04A RU 2003101970 A RU2003101970 A RU 2003101970A RU 2269517 C2 RU2269517 C2 RU 2269517C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
tetrahydro
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
tautomer
Prior art date
Application number
RU2003101970/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003101970A (ru
Inventor
Дорин Мэри ЭШУЭРТ (GB)
Дорин Мэри ЭШУЭРТ
Гари Роберт Уиль м ПИТТ (GB)
Гари Роберт Уильям ПИТТ
Питер ХАДСОН (GB)
Питер ХАДСОН
Кристофер Мартин ЙЕЙ (GB)
Кристофер Мартин ЙЕЙ
Ричард Джереми ФРАНКЛИН (GB)
Ричард Джереми Франклин
Грем СЕМПЛ (SE)
Грем СЕМПЛ
Дэвид Пол ДЖЕНКИНС (GB)
Дэвид Пол ДЖЕНКИНС
Original Assignee
Ферринг Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ферринг Б.В. filed Critical Ферринг Б.В.
Publication of RU2003101970A publication Critical patent/RU2003101970A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2269517C2 publication Critical patent/RU2269517C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют в качестве агонистов пептидного гормона вазопрессина. Описывается соединение, соответствующее общей формуле 1 или 2, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000001
где W представляет либо N, либо C-R4; R1-R4 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, O-алкила, NH2, NH-алкила, N(алкил)2, NO2 или R2 и R3 вместе могут представлять -СН=СН-СН=СН-; G1 представляет бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 3-8
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
в которых А1, А4, А7 и А10 каждый независимо выбран из СН2, О и NR5; А2, А3, А9, А11, А13, А14 и А15 каждый независимо выбран из СН и N либо А5 представляет ковалентную связь и А6 представляет S, либо А5 представляет N=CH и А6 представляет ковалентную связь; А8 и А12 каждый независимо выбран из NH, N-СН3 и S; А16 и А17 представляют оба СН2 или один из А16 и А17 представляет СН2 и другой выбран из СН(ОН), CF2, О, SOa и NR5; R5 выбран из Н, алкила, СО-алкила и (СН2)bR6; R6 выбран из фенила, пиридила, ОН, N-(алкил)2, СО2Н; а=0, 1 или 2; b=1, 2, 3 или 4; Y представляет СН или N; Z представляет СН=СН или S, и G2 представляет группу, выбранную из общих формул 9-11
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
в которых Аг выбран из фенила, пиридила, нафтила и моно- или полизамещенного фенила или пиридила, где заместители выбраны из F, Cl, Br, алкила, O-алкила, NO2; D представляет ковалентную связь или NH; Е1 и Е2 представляют оба Н, ОМе или F или один из Е1 и Е2 представляет ОН, O-алкил, OBn, OPh, ОАс, F, Cl, Br, N3, NH2, NHBn или NHAc и другой представляет Н, или Е1 и Е2 вместе представляют =O, -O(СН2)gО- или -S(CH2)gS-; F1 и F2 представляют оба Н или вместе представляют =O или =S; L выбран из ОН, O-алкила, NH2, NH-алкила и NR9R10; R7 выбран из COR8; R8 выбран из ОН, O-алкила, NH2, NH-алкила, N(алкил)2, пирролидинила и пиперидинила; R9 и R10 оба представляют алкил или вместе представляют -(СН2)h-; V представляет О, N-CN или S; с равно 0 или 1; d равно 0 или 1; е равно 0 или 1; f равно 0, 1, 2, 3 или 4; g равно 2 или 3 и h равно 3, 4 или 5, при условии, что d и e оба не равны 0. Также описывается фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора V2, способ лечения одного или более расстройств из числа ночного энуреза, никтурии, несахарного диабета, нарушений кровотечения или регулирования функции недержания мочи. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 38 з.п. ф-лы, 19 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к классу новых химических соединений, которые действуют в качестве агонистов пептидного гормона вазопрессина. Они снижают диурез из почек и поэтому пригодны при лечении некоторых заболеваний человека, характеризующихся полиурией. Они полезны также при регулирования функции недержания мочи и нарушений кровотечения.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вазопрессин является пептидным гормоном, секретированным задней долей гипофиза. Он действует на почки для повышения удерживания воды и, таким образом, снижает диурез. По этой причине вазопрессин иначе известен как "антидиуретический гормон". Он действует также на сосудистую сеть, где он вызывает гипертензивное действие. Клеточные рецепторы, которые опосредуют эти два действия, были охарактеризованы и было показано, что они разные. Антидиуретическое действие опосредуется рецептором вазопрессина типа 2, обычно называемым рецептором V2. Агенты, которые могут взаимодействовать с рецептором V2 и активируют его таким же путем, как вазопрессин, называют агонистами рецептора V2 (или просто агонистами V2). Такие агенты будут иметь антидиуретическое действие. Если эти агенты взаимодействуют селективно с рецептором V2, но не с другими подтипами рецептора вазопрессина, тогда они не будут иметь гипертензивное действие вазопрессина. Это будет важным соображением безопасности и делает такие агенты перспективными для лечения болезненных состояний человека, характеризующихся полиурией (которая принята здесь для обозначения избыточного образования мочи).
Figure 00000022
Фактически такой агент уже используют в терапии человека. Десмопрессин (иначе [1-дезамино, D-Arg8]вазопрессин, Minirin™, DDAVP™, Octostim™) является пептидным аналогом вазопрессина, который является селективным агонистом рецептора V2. Его используют при лечении центрального несахарного диабета, который является состоянием, являющимся результатом недостаточной секреции вазопрессина. Его применяют также при регулировании ночного энуреза и можно также использовать при регулировании никтурии. Однако десмопрессин не является идеальным агентом во всех отношениях. Даже самые лучшие современные синтезы такого агента являются длительными, и десмопрессин не поддается наиболее пригодным способам очистки, таким как кристаллизация. Следовательно, десмопрессин является относительно дорогим агентом. Он имеет очень низкую оральную биологическую доступность, и имеется некоторая изменчивость в этом параметре.
Figure 00000023
В настоящее время имеется признанная потребность в селективном агонисте рецептора вазопрессина V2, который легко получить и очистить и который имеет высокую и предсказуемую оральную биологическую доступность. Наиболее вероятно, что такие свойства можно получить с непептидным соединением. Примеры таких соединений описаны Ogawa et al. в Международной патентной заявке РСТ/JP 96/03652 (WO 97/22591), Failli et al. в РСТ/US 98/15487 (WO 99/06403), РСТ/US 00/00885 (WO 00/46224) и РСТ/US 00/00358 (WO 00/46227), Dusza et al. в РСТ/US 98/15495 (WO 99/06409) и Steffan и Failli в PCT/US00/00886 (WO 00/46225) и РСТ/US 00/00658 (WO 00/46228). Однако соединения, описанные в этих документах, не являются идеальными кандидатами в лекарственные средства. Например, некоторые имеют только умеренную селективность для рецептора V2 и многие имеют только очень ограниченную оральную биологическую доступность, вероятно, вследствие того, что они плохо растворимы в водной среде. Настоящее изобретение предлагает соединения, которые проявляют лучшую комбинацию свойств.
Антидиуретическое действие десмопрессина приводит к понижению осмолярности крови и, как было показано, он является пригодным при лечении и профилактике серповидно-клеточной анемии. Помимо его антидиуретических действий дезмопрессин используют для повышения концентрации в крови белков коагуляции, известных как фактор VIII и фактор фон Виллебранда. В клиническом контексте это делает десмопрессин пригодным при лечении гемофилии А и болезни Виллебранда. Сообщалось также, что десмопрессин обнаруживает действия на центральную нервную систему. Например, сообщалось, что он является эффективным при лечении болезни Туретта и пригоден при лечении кокаиновой наркомании. Аналогичные применения могут иметь непептидные агонисты по настоящему изобретению.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к ряду соединений в соответствии с общими формулами 1 и 2 и их солям и таутомерам, которые являются непептидными агонистами вазопрессина и которые являются селективными для подтипа рецептора V2.
Figure 00000024
где W представляет либо, N либо С-R4;
R1-R4 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF3, фенила, ОН, О-алкила, NH2, NH-алкила, N-(алкил)2, NO2 и CN или R2 и R3 вместе могут быть -СН=СН-СН=СН-;
G1 представляет бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 3-8
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
в которых А1, А4, А7 и А10, каждый независимо, выбран из СН2, О и NR5;
А2, А3, А9, А11, А13, А14 и А15, каждый независимо, выбран из СН и N;
либо А5 представляет ковалентную связь и А6 представляет S,
либо А5 представляет N=CH и А6 представляет ковалентную связь;
А8 и А12, каждый независимо, выбран из NH, N-CH3 и S;
А16 и А17 представляют оба СН2 или один из А16 и А17 представляет СН2 и другой выбран из СН(ОН), CF2, O, SOa и NR5;
R5 выбран из Н, алкила и (СН2)bR6;
R6 выбран из фенила, пиридила, ОН, О-алкила, NH2, NH-алкила,
N(алкил)2, NO2, CO2H и CN;
а равно 0, 1 или 2;
b равно 1, 2, 3 или 4;
Y представляет СН или N;
Z представляет СН=СН или S и
G2 представляет группу, выбранную из общих формул 9-11
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
в которой Ar выбран из фенила, пиридила, нафтила и моно- или полизамещенного фенила или пиридила, где заместители выбраны из F, Cl, Br, алкила, ОН, О-алкила, NH2, NH-алкила, N(алкил)2, NO2 или CN;
D представляет ковалентную связь или NH;
Е1 и Е2 представляют оба Н, ОМе или F, или один из Е1 и Е2 представляет ОН, О-алкил, OBn, OPh, OAc, F, Cl, Br, N3, NH2, NHBn или NHAc и другой представляет Н или Е1 и Е2 вместе представляют =О, -О(СН2)qO- или -S(CH2)qS-;
F1 и F2 представляют оба Н или вместе представляют=О или=S;
L выбран из ОН, О-алкила, NH2, NH-алкила и NR9R10;
R7 выбран из Н, алкила, алкенила и COR8;
R8 выбран из ОН, О-алкила, NH2, NH-алкила, N(алкил)2, пирролидинила и пиперидинила;
R9 и R10 оба представляют алкил или вместе представляют -(СН2)h- или -(СН2)2О(СН2)2-;
V представляет О, N-CN или S;
c равно 0 или 1;
d равно 0 или 1;
е равно 0 или 1;
f равно 0, 1, 2, 3 или 4;
g равно 2 или 3 и
h равно 3, 4 или 5,
при условии, что d и е оба не равны 0.
Изобретение далее включает фармацевтические композиции, содержащие эти агонисты вазопрессина, указанные композиции особенно полезны при лечении центрального несахарного диабета, ночного энуреза и никтурии.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящее изобретение включает новые производные 4-(аминометил)бензамида и 6-(аминометил)никотинамида в соответствии с общими формулами 1 и 2
Figure 00000024
В общей формуле 1 W представляет либо атом азота (N) либо замещенный атом углерода (С-R4). Заместители R1-R4 выбраны, каждый независимо, из атомов водорода (Н), фтора (F), хлора (Cl) и брома (Br) и алкила, трифторметила (CF3), фенила (Ph), гидроксила (ОН), алкокси- (О-алкил), первичной амино- (NH2), моноалкиламино-(NH-алкил), диалкиламино- (N(алкил)2), нитро- (NO2) и цианогрупп (CN). В альтернативном случае R2 и R3 вместе могут представлять -СН=СН-СН=СН-, так что вместе с кольцом, к которому они присоединены, они образуют систему конденсированного кольца нафталина, изохинолина или изохинолин-3-она. Связь между двумя приведенными выше общими формулами является явной, когда рассматривают соединение общей формулы 1, в которой W представляет азот и R1 представляет гидроксил. Образовавшийся 2-гидроксипиридин может существовать также в виде его таутомера 2-пиридона. В этой таутомерной форме атом азота способен нести заместитель, эквивалентный R4, и такое соединение представлено общей формулой 2.
Группа G1 представляет бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 3-8. Она соединена с карбонильной группой основной молекулы (1 или 2) через атом азота кольца азепина, общего для всех формул 3-8, так чтобы образовать амидную связь.
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
В этих формулах А1, А4, А7 и А10 каждый представляют атом кислорода (-О-) или метиленовую (-СН2-) или замещенную иминогруппу (-NR5-). А2, А3, А9, А11, А13, А14 и А15, каждый, представляют метиновую группу (=СН-) или атом азота (=N-). Когда два или больше из них присутствуют в одной и той же группе, каждый является независимым от других. Так, например, в формуле 3 А2 и А3 могут быть оба азотом, оба метином или один может быть метином и другой азотом. А5 и А6 выбраны вместе так, что либо А5 представляет ковалентную связь и А6 представляет атом серы (-S-), образуя кольцо тиофена, либо А5 представляет группу -N=CH- и А6 представляет ковалентную связь, образуя кольцо пиридина. А8 и А12 каждый представляют иминогруппу (-NH-), N-метилиминогруппу (-NCH3-) или атом серы (-S-). А16 и А17 могут оба представлять метиленовую группу (-СН2-) или один из А16 и А17 может представлять метиленовую группу, тогда как другой представляет гидроксиметиленовую группу (-СН(ОН)-), дифторметиленовую группу (-CF2-), замещенную иминогруппу (-NR5-), атом кислорода (-О-) или необязательно окисленный атом серы (-SOa-), где а равно нулю, 1 или 2.
Группа R5 представляет атом водорода (Н), алкильную группу или группу -(СН2)bR6, где b равно 1, 2, 3 или 4. Группа R6 представляет группу, выбранную из фенильной, пиридильной, гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), первичной амино- (-NH2), моно- и диалкиламино- (-NH-алкил и -N(алкил)2), нитро- (-NO2), карбокси- (-СО2Н) и цианогрупп (-CN).
Y представляет либо метиновую группу (=СН-), либо атом азота (=N-). Z представляет либо атом серы (-S-), либо группу -СН=СН-.
Группа G2 выбрана из групп общих формул 9-11
Figure 00000031
Figure 00000036
Figure 00000033
В указанных формулах V представляет двухвалентный остаток, выбранный из атомов кислорода (=О) и серы (=S) и цианимидной группы (=N-CN).
В общей формуле 9 Ar представляет ароматическую группу, выбранную из фенильной, пиридильной, нафтильной и моно- или полизамещенных фенильной и пиридильной групп, где заместители выбраны из атомов фтора (F), хлора (Cl) и брома (Br) и алкильной, гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), первичной амино- (-NH2), моно- и диалкиламино- (-NH-алкил и -N(алкил)2), нитро- (-NO2), карбокси- (-СО2Н) и цианогрупп (-CN). Числа с, d и е, независимо, равны нулю или 1, при условием, что d и е не равны оба нулю.
В общей формуле 10 D представляет ковалентную связь или иминогруппу (-NH-). Группа R7 представляет атом водорода (Н), алкильную или алкенильную группу или группу -COR8, в которой R8 представляет гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), первичную амино- (-NH2) или моно- или диалкиламиногруппу (-NH-алкил и N(алкил)2) или циклическую аминогруппу, выбранную из пирролидинила (-N(CH2)4) и пиперидинила (-N(CH2)5). Число f равно нулю, 1, 2, 3 или 4.
В общей формуле 11 Е1 и Е2 представляют либо два одновалентных атома или группы, которые могут быть одинаковыми или разными, либо вместе они представляют двухвалентный атом или группу. Когда Е1 и Е2 представляют одновалентные атомы или группы, они могут быть, оба одновременно, атомами водорода (Н) или фтора (F) или метоксигруппами (-ОМе) или один может быть атомом фтора (F), хлора (Cl) или брома (Br) или гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), бензилокси- (-OBn), фенокси- (-OPh), ацетокси- (-ОАс), азидо- (-N3), первичной амино- (-NH2), бензиламино- (-NHBn) или ацетамидогруппой (-NHAc) и другой представляет атом водорода (Н). Когда Е1 и Е2 вместе представляют двухвалентный атом или группу, они могут быть атомом кислорода (=О) или α,ω-диокса- или -дитиаполиметиленовой группой (-О(СН2)gO- или -S(CH2)gS-), в которой число g равно 2 или 3.
F1 и F2 могут оба представлять атом водорода (Н). В альтернативном случае они могут вместе представлять атом кислорода (=О) или серы (=S). L представляет группу, выбранную из гидрокси- (-ОН), алкокси- (-О-алкил), первичной амино- (-NH2) и моноалкиламиногрупп (-NH-алкил) и -NR9R10, где либо R9 и R10 каждый представляют алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными, либо вместе они представляют полиметиленовую группу (-(СН2)h-), в которой h может быть равно 3, 4 или 5, или -(СН2)2О(СН2)2-.
Используемый здесь термин "алкил" включает насыщенные углеводородные остатки, в том числе неразветвленные, разветвленные и циклические группы с числом атомов углерода вплоть до шести. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, неопентильную и циклогексильную группы.
Термин "алкенил" включает мононенасыщенные углеводородные остатки, в том числе неразветвленные, разветвленные и циклические группы с числом атомов углерода от двух до шести. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, винильную, 1-пропенильную, аллильную, 2-метил-2-пропенильную, 2-бутенильную, 3-циклопентенильную и 2,3-диметил-2-бутенильную группы.
Некоторые соединения в пределах объема настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров. Например, когда W представляет азот и R1 или R2 представляет гидроксигруппу, или когда Ar представляет пиридил, дополнительно замещенный гидроксигруппой, образовавшийся гидроксипиридин может существовать в виде таутомера пиридона. Считается, что все такие таутомеры находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Некоторые соединения общей формулы 1 способны образовывать соли с кислотами или основаниями. Например, соединения, содержащие один или несколько основных атомов азота, могут образовывать аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, лимонная кислота и бензойная кислота. Соединения, содержащие кислотные группы, могут образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, триэтиламмония и тетраэтиламмония. Кроме того, соединения, которые имеют как кислотные, так и основные группы, могут образовывать внутренние соли (цвиттерионы). Поскольку эти соли являются фармацевтически приемлемыми, они включены в объем изобретения.
Предпочтительным воплощением изобретения является соединение в соответствии с общей формулой 1. Более предпочтительным является соединение в соответствии с общей формулой 1, в которой W представляет С-R4. Еще более предпочтительным является такое соединение, у которого, по меньшей мере, один из R1-R4 является другим, чем водород. Наиболее предпочтительным является соединение, у которого один из R1-R4 представляет метил, хлор или фтор и другие три представляют водород.
Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение в соответствии с общей формулой 2. Более предпочтительным является соединение в соответствии с общей формулой 2, в которой R2 и R3 представляют оба водород.
Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение в соответствии с общими формулами 1 и 2, в которых G1 представляет группу, соответствующую любой из общих формул 3-7. Более предпочтительным является соединение, у которого Y представляет СН. Еще более предпочтительным является соединение, у которого Z представляет -СН=СН-, так что образуется бензольное кольцо. В альтернативном случае Z может быть S, которая замыкает кольцо тиофена. Когда Y представляет N, особенно предпочтительно, чтобы Z был -СН=СН-, так чтобы замыкалось кольцо пиридина.
В пределах вышеуказанного предпочтительного воплощения более предпочтительными соединениями являются соединения, у которых G1 представляет группу в соответствии с общей формулой 3, особенно те, у которых А1 представляет СН2 и оба А2 и А3 представляют СН, и соединения, у которых G1 представляет группу, соответствующую общей формуле 6, особенно те, у которых А11 представляет СН и А12 представляет S.
Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение в соответствии с общей формулой 1 или 2, в которой G1 представляет группу, соответствующую общей формуле 8. Более предпочтительным является соединение, у которого один из А16 и А17 представляет СН2. Еще более предпочтительным является соединение, у которого как А16, так и А17 представляют СН2.
Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение, соответствующее общей формуле 1 или 2, в которой G2 представляет группу, соответствующую общей формуле 9. Более предпочтительными являются те соединения, у которых Ar представляет моно- или полизамещенный фенил. Еще более предпочтительными являются фенильные группы, имеющие, по меньшей мере, два галогена (фтор или хлор) в качестве заместителей. Наиболее предпочтительно, когда Ar представляет 2,6-дифторфенил.
Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение, соответствующее общей формуле 1 или 2, в которой G2 представляет группу, соответствующую общей формуле 10. Более предпочтительными являются те соединения, у которых R7 представляет COR8. Наиболее предпочтительными являются соединения, у которых R8 представляет N(алкил)2.
Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение, соответствующее общей формуле 1 или 2, в которой G2 представляет группу, соответствующую общей формуле 11. Более предпочтительными являются соединения, у которых F1 и F2 вместе представляют =О. Предпочтительными являются также те соединение, у которых как Е1, так и Е2 представляют Н или один из них представляет Н и другой представляет О-алкил. Для тех соединений, у которых один из Е1 и Е2 представляет Н и другой представляет О-алкил, предпочтительно, чтобы стереохимия у центра СЕ1Е2 имела R-абсолютную конфигурацию. Далее предпочтительно, чтобы стереохимия, соседняя с атомом азота кольца, была S-абсолютной конфигурацией. Эти конфигурации иллюстрируются ниже.
Figure 00000037
Хотя характеристики вышеуказанных предпочтительных воплощений изобретения являются независимыми друг от друга, они могут быть объединены в воплощениях, которые являются более предпочтительными. Таким образом, очень предпочтительными воплощениями изобретения являются те соединения, которые объединяют предпочтительные значения для W и R1-R4 с предпочтительными значениями для G1 и G2.
Наиболее предпочтительным воплощением изобретения является соединение, выбранное из следующих:
1-(4-[3-(2-хлор-6-фторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,
1-(4-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5-(3-пиридил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин,
1-(3-хлор-4-[3-(2-хлор-6-фторфенил)уреидометил]бензоил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин,
4-(3-хлор-4-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]бензоил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[3,2-b]азепин,
1-(3-хлор-4-(3-(метилоксикарбонил)пропаноиламинометил)бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин,
1-(2-метил-4-(5-(3-пиридилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепин-1-илкарбонил)бензил)-3-(метилоксикарбонилметил) мочевина,
N,N-диметиламид 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-диметиламид (4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-диметиламид (4R)-1-(3-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,
N,N-диметиламид (4R)-1-(2-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,
N,N-диметиламид (4R)-4-бензилокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-диметиламид (4R)-4-метокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-диметиламид (4R)-4-метокси-1-(3-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-диметиламид (4R)-1-(2-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин-4-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,
N,N-диметиламид (4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,
N,N-диметиламид (4R)-1-(2-хлор-4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло [2,1-c](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,
N,N-диметилтиоамид (4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина.
В пределах данного перечня соединений двумя соединениями, которые проявляют оптимальный баланс свойств, являются N,N-диметиламид 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина и N,N-диметиламид (4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина.
Настоящее изобретение далее включает фармацевтические композиции, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение в соответствии с вышеуказанным описанием в качестве активного ингредиента. Композиция может содержать также второй фармакологический агент, такой как спазмолитический агент или блокатор калиевых каналов, причем известно в данной области, что эти агенты уменьшают интенсивность симптомов дисфункции мочевого пузыря. Композиция предпочтительно содержит только один активный компонент. Композиция может содержать эксципиенты, выбранные из связующих агентов, наполнителей, диспергаторов, растворителей, стабилизирующих агентов и тому подобное, причем такие эксципиенты обычно известны в данной области.
Используемые эксципиенты будут зависеть от предполагаемой природы композиции, которая, в свою очередь, будет зависеть от предполагаемого пути введения. Введение может быть оральным, через слизистую оболочку (таким как сублингвальное, трансбуккальное, интраназальное, вагинальное и ректальное), чрескожным или посредством инъекции (такой как подкожная, внутримышечная и внутривенная). Обычно предпочтительным является оральное введение. Для орального введения препаративная форма будет в виде таблетки или капсулы. Другие препаративные формы включают сухие порошки, растворы, суспензии, суппозитории и тому подобное.
В следующем аспекте настоящим изобретением является способ лечения или регулирования некоторых физиологических дисфункций человека. Данный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит соединение в соответствии с вышеуказанным описанием в качестве активного ингредиента. Соединения действуют, чтобы снизить диурез, и, таким образом, способ изобретения можно применять для всех состояний, в которых повышенный диурез является связанным фактором. Соединения повышают также продуцирование белков коагуляции крови, известных как фактор VIII и фактор фон Виллебранда, и, таким образом, их можно применять при лечении нарушений кровотечения.
В предпочтительном воплощении состоянием, которое лечат, является центральный несахарный диабет. Это состояние является состоянием, вызванным неспособностью организма продуцировать и секретировать физиологически активный вазопрессин, результатом которого является то, что значительно снижается повторное поглощение воды и образуются большие объемы мочи.
В другом предпочтительном воплощении состоянием, которое лечат, является ночной энурез. Его определяют как опорожнение мочевого пузыря во время сна индивидуума. Оно является состоянием, которым в основном страдают дети, и ряд факторов можно включить в его этиологию.
В другом предпочтительном воплощении состоянием, которое лечат, является никтурия. Ее определяют как продуцирование достаточного количества мочи в течение ночи, которое требуется индивидууму для просыпания и опорожнения его (или ее) мочевого пузыря. К тому же, это состояние может быть результатом ряда факторов.
В другом предпочтительном воплощении состоянием, которое лечат, является недержание мочи. Это состояние характеризуется, частично, пониженной емкостью мочевого пузыря и его регуляцией, так что имеет место непроизвольное мочеиспускание, если мочевой пузырь часто не опорожняется. Недержание делится на два состояния, стрессовое недержание и позывное недержание. Считается, что включен ряд этиологических факторов. Лечение в соответствии с изобретением особенно полезно для замедления необходимости опорожнения мочевого пузыря ("отсрочки опорожнения"), чтобы дать возможность пациенту, страдающему недержанием мочи, иметь сухой период из нескольких часов (например, до четырех часов). Такая отсрочка опорожнения может быть также полезной для популяции, не страдающей недержанием мочи, например для людей, обязанных оставаться на заседании в течение продолжительных периодов.
В другом предпочтительном воплощении подвергаемым лечению состоянием является гемофилия А или болезнь Виллебранда. Это то состояние, при котором продуцирование фактора VIII или фактора фон Виллебранда снижается и индивидуум страдает продолжительным кровотечением.
В другом предпочтительном воплощении композицию вводят перед хирургической операцией (включая зубную хирургию) для повышения свертываемости крови и, таким образом, снижения периоперационной потери крови.
Введение композиций настоящего изобретения обычно проводят под наблюдением врача. Врач определяет количество композиции, которое нужно ввести, и схему приема лекарственного средства, принимая во внимание физическое состояние пациента и терапевтические цели. Для взрослого пациента с несахарным диабетом типичная доза может быть между 50 мг и 1 г активного соединения в день, применяемого в виде одной таблетки или в виде до четырех таблеток на протяжении дня. Для путей введения, других, чем оральный путь, количество соединения можно снизить, поскольку неоральные пути проявляют тенденцию быть более эффективными в смысле доставки терапевтических агентов в большой круг кровообращения. Для лечения болезни Виллебранда и гемофилии А количество соединения может требоваться больше, чем для лечения несахарного диабета.
Соединения настоящего изобретения можно получить с использованием способов, обычно известных в данной области. Можно считать, что соединения общих формул 1 и 2 состоят из трех связанных фрагментов, G1, G2 и центральной ароматической части (которая будет называться здесь "ядром"). Реагенты, соответствующие трем фрагментам, обычно получают раздельно и затем объединяют на последней стадии синтеза.
Figure 00000038
Некоторые примеры различных групп и заместителей могут быть несовместимыми с этой "структурой" и поэтому будут требовать использования защитных групп. Использование защитных групп хорошо известно в данной области (см., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene, Wiley-Interscience, 1981). Конкретными группами, которые могут требовать защиты, являются амины (защищенные в виде амидов или карбаматов), спирты (защищенные в виде сложных эфиров или простых эфиров) и карбоновые кислоты (защищенные в виде сложных эфиров). Для целей данного обсуждения будет принято, что такие защитные группы, когда они необходимы, являются подходящими.
Для получения соединений формул 1 и 2 три фрагмента можно соединить в соответствии с двумя стратегиями. По первой фрагменты, соответствующие G1 и ядру, соединяют с получением фрагмента, соответствующего ядро-G1, который затем соединяют с фрагментом G2. По второй фрагменты, соответствующие ядру и G2, соединяют с получением фрагмента, соответствующего G2-ядро, который затем соединяют с фрагментом G1. Химия, которая заключается в конденсации фрагмента G1 с фрагментом ядром и которая заключается в конденсации фрагмента ядра с фрагментом G2, будет одинаковой, независимо от того, какой стратегии следуют.
Образование фрагмента ядро-G1
Figure 00000039
Синтез данного фрагмента требует образования амидной связи между двумя частями. Реакции этого типа хорошо известны в данной области. Наиболее удобно, когда хлорангидриду кислоты, соответствующему фрагменту ядру, дают возможность взаимодействовать со свободной вторичной аминогруппой кольца азепина G1. Такое взаимодействие обычно проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при комнатной или незначительно более низкой температуре. Обычно добавляют основание в виде третичного амина, такого как триэтиламин или диметиламинопиридин. В альтернативном случае карбоновую кислоту, соответствующую фрагменту ядру, можно конденсировать со вторичной аминогруппой с использованием одного из многих реагентов, которые были разработаны для образования амидных связей в области химии пептидов. Примеры таких реагентов включают DCC (дициклогексилкарбодиимид), ВОР (гексафторфосфат(бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония), PyBOP® (гексафторфосфат(бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония), PyBroP®(гексафторфосфат(бромтрипирролидинофосфония) и HBTU (гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония). Известны также другие реагенты. Детали синтетического способа будут зависеть от конкретного выбранного реагента, но обычно они включают использование апротонного растворителя и основания в виде третичного амина, как описано выше. Либо реагент добавляют к смеси карбоновой кислоты и азепина, либо карбоновую кислоту и реагент предварительно смешивают с образованием реакционноспособного промежуточного продукта (который не выделяют), к которому добавляют азепин.
Образование фрагмента G2-ядро
В зависимости от природы G2 связь G2-ядро может быть частью амида или тиоамида, сульфонамида, мочевины или тиомочевины, сульфонилмочевины или сульфонилтиомочевины или цианоамидина, цианогуанидина или сульфонилцианогуанидина. Химия, включенная в получение связи G2-ядро, будет различной для каждого из этих соединений.
(i.a) Амиды {G2=10, D=ковалентная связь, V=O}
Figure 00000040
Эти соединения можно получить взаимодействием карбоновой кислоты или хлорангидрида кислоты, соответствующего фрагменту G2, с первичной аминогруппой фрагмента ядра. Условия взаимодействия обычно сходны с условиями, описанными для образования связи ядро-G1, за исключением того, что первичный амин является более реакционноспособным, чем азот азепина, и поэтому можно использовать более низкие температуры и более короткое время взаимодействия.
(i.b) Тиоамиды {G2=10, D=ковалентная связь, V=S}
Figure 00000041
Figure 00000042
Эти соединения можно получить взаимодействием подходящего тиокарбонильного соединения, такого как дитиоэфир (RCS2R'), с первичным амином способом, аналогичным способу, описанному для указанных выше соответствующих амидов. В альтернативном случае их можно получить из соответствующих амидов (V=O) взаимодействием с реагентом Лавессона (Lawesson).
(ii) Сульфонамиды {G2=9, d=1, e=нулю}
Figure 00000043
Эти соединения обычно получают взаимодействием сульфонилхлорида, соответствующего фрагменту G2, с первичным амином фрагмента ядра. Взаимодействие обычно проводят в условиях, сходных с условиями, описанными выше для взаимодействия хлорангидрида карбоновой кислоты с первичным амином, которое дает амиды.
(iii.a) Мочевины {G2=9, d=нулю, е=1, V=O; G2=10, D=NH, V=O; G2=11, V=O}
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Эти соединения можно получить взаимодействием амина с изоцианатом или его эквивалентом. Вследствие симметрии функциональной группы мочевины имеется возможность выбрать, который компонент действует в качестве амина и который действует в качестве изоцианата. Наиболее простым является случай, когда G2 представляет группу, соответствующую 9 или 10, соответствующий изоцианат легко доступен. Его можно легко подвергнуть взаимодействию с первичным амином фрагмента ядра в апротонном растворителе без необходимости в дополнительных регентах. Когда G2 представляет группу, соответствующую 11, изоцианат не является доступным, и вместо него можно использовать карбамоилхлорид. Карбамоилхлорид обычно получают непосредственно перед использованием обработкой соответствующего вторичного амина фосгеном или эквивалентным реагентом, таким как дифосген или трифосген. В альтернативном случае, использование карбонилдиимидазола приводит к образованию производного карбамоилимидазола, которое можно использовать вместо карбамоилхлорида. Взаимодействие карбамоилхлорида с первичным амином обычно требует добавления основания в виде третичного амина для нейтрализации образованного хлорида водорода.
В некоторых случаях может быть предпочтительно обрабатывать первичный амин, соответствующий фрагменту ядру, фосгеном (или карбонилдиимидазолом) с образованием изоцианата, который можно затем подвергнуть взаимодействию с первичным или вторичным амином, соответствующим фрагменту G2.
(iii.b) Тиомочевины {G2=9, d = нулю, е=1, V=S; G2=10, D=NH, V=S; G2=11, V=S}
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Эти соединения можно получить способами, аналогичными способам, описанным выше для мочевин, просто посредством использования соответствующих изотиоцианатных и тиофосгеновых соединений.
(iv.a) Сульфонилмочевины {G2=9, d=1, e=1, V=О}
Figure 00000051
Эти соединения можно получить взаимодействием первичного амина, соответствующего фрагменту ядру, с подходящим сульфонилизоцианатом. Условия реакции похожи на условия, описанные выше для взаимодействия амина с изоцианатом для получения мочевин.
(iv.b) Сульфонилтиомочевины {G2=9, d=1, e=1, V=S}
Figure 00000052
Эти соединения можно получить аналогично получению сульфонилмочевин взаимодействием первичного амина, соответствующего фрагменту ядру, с подходящим сульфонилизотиоцианатом.
(v.a) Цианоамидины {G2=10, D=ковалентная связь, V=N-CN}
Figure 00000053
Эти соединения можно получить взаимодействием первичного амина фрагмента ядра с N-цианотиоамидом или N-цианотиоимидатом, соответствующим фрагменту G2.
(v.b) Цианогуанидины {G2=9, d = нулю, e=1, V=N-CN; G2=10, D=NH, V=N-CN; G2=11, V=N-CN}
Figure 00000054
Эти соединения можно получить взаимодействием первичного амина фрагмента ядра с цианотиомочевиной, соответствующей фрагменту G2, в присутствии карбодиимида.
(v.c) Сульфонилцианогуанидины {G2=9, d=1, e=1, V=N-CN}
Figure 00000055
Эти соединения можно получить аналогичным способом взаимодействием первичного амина фрагмента ядра с N-сульфонил-N'-цианотиомочевиной, соответствующей фрагменту G2, в присутствии карбодиимида.
Реагенты, соответствующие фрагментам, являются коммерчески доступными или их можно получить способами, описанными в литературе. Особенно уместные главные ссылки включают следующие.
Синтез конденсированных производных азепина для G1:
Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et al., Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegéois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711, и Международная патентная заявка, номер публикации WO 99/06403.
Синтез реагентов переноса амидина для G2, V=N-CN
Mestres et al., Synthesis, 1980, 755; Petersen et al., J. Med. Chem. 21, 1978, 773; and Cord, J. Chem. Soc., 1948, 1620.
Синтез производных пролина для G2=группе, соответствующей 11
Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 1148, and Smith et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875.
Вышеприведенное общее описание далее иллюстрируется рядом неограничивающих изобретение примеров.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры
Использованы следующие аббревиатуры.
AIBN Азо-бис-(изобутиронитрил)
ВОС трет-Бутилоксикарбонил
(ВОС)2О Ди-трет-бутилдикарбонат
ДМФ Диметилформамид
EtOAc Этилацетат
IPA Изопропанол
М.С. Масс-спектрометрия
NBS N-Бромсукцинимид
петр. эфир Петролейный эфир, фракция, кипящая при 60-80°С
ТГФ Тетрагидрофуран
WSCDI Водорастворимый карбодиимид
Получение промежуточных продуктов
Реагенты, соответствующие фрагментам G1 и G2, были коммерчески доступными или были получены в соответствии с опубликованными процедурами, за исключением того, что в определенных примерах указываются детали. Реагенты, соответствующие фрагменту ядру, получали, как подробно описано ниже.
Пример А
4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-хлорбензойная кислота
Figure 00000056
А1. Метил-4-бромметил-3-хлорбензоат
К раствору метил-3-хлор-4-метилбензоата (5,0 г, 27,1 ммоль) в тетрахлориде углерода (50 мл) добавляют NBS (5,8 г, 32,0 ммоль) и AIBN (0,442 г, 2,70 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc:петр. эфир, от 0:100 до 5:95), получая при этом 5,96 г (84%).
А2. 4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-хлорбензойная кислота
К насыщенному раствору аммиака в этаноле (170 мл) добавляют метил-4-бромметил-3-хлорбензоат из примера А1 (5,5 г, 20,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и образовавшиеся белые кристаллы отфильтровывают и промывают дополнительной порцией диэтилового эфира. К раствору этого твердого вещества в воде (100 мл) добавляют растворы (ВОС)2О (5,0 г, 23,0 ммоль) в диоксане (100 мл) и гидроксид натрия (1,86 г, 46,0 ммоль) в воде (100 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем концентрируют в вакууме. Водный остаток подкисляют лимонной кислотой и экстрагируют смесью хлороформ/IPA. Органический слой промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 2,8 г (67%).
Пример В
4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-нитробензойная кислота
Figure 00000057
4-Бромметил-3-нитробензойную кислоту (4,75 г, 18,2 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера А2, получая при этом желтое твердое вещество; выход 2,6 г (49%).
Пример С
4-Циано-3-метилбензойная кислота
Figure 00000058
К раствору 4-бром-2-метилбензонитрила (2,0 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляют по каплям 2,5 М раствор н-бутиллития (4,48 мл, 11,2 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа и затем выливают на твердый диоксид углерода (5 г) в ТГФ (50 мл). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза). Водный слой подкисляют добавлением концентрированной HCl и экстрагируют хлороформом (3 раза). Объединенные экстракты хлороформа промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 1,2 г (73%).
Пример D
4-Циано-2-метилбензойная кислота
Figure 00000059
4-Бром-3-метилбензонитрил (2,0 г, 10,2 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера С, получая при этом желтое твердое вещество, которое растирают с гексаном и отфильтровывают; выход 0,96 г (59%).
Пример Е
4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-2-фторбензойная кислота
Figure 00000060
Е1. 2-Фтор-4-метилбензойная кислота
4-Бром-3-фтортолуол (8,33 г, 44,07 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера С, получая при этом белое твердое вещество; 4,89 г (72%).
Е2. Метил-2-фтор-4-метилбензоат
К раствору 2-фтор-4-метилбензойной кислоты из примера Е1 (6,04 г, 39,18 ммоль) в толуоле (80 мл) добавляют тионилхлорид (65 мл, 89,11 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 час, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют метанол (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (100 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом желтовато-коричневое твердое вещество; выход 5,07 г (77%).
Е3. Метил-4-бромметил-2-фторбензоат
Метил-2-фтор-4-метилбензоат из примера Е2 (5,07 г, 30,16 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера А1. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 20:80); выход 5,9 г (80%).
Е4. 4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-2-фторбензойная кислота
Метил-4-бромметил-2-фторбензоат из примера Е3 (5,9 г, 24,13 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера А2. Продукт перекристаллизовывают из смеси диоксан/петр. эфир, получая при этом белые кристаллы; выход 2,46 г (38%).
Пример F
6-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-2-хлорникотиновая кислота
Figure 00000061
F1. Метил-2-хлор-6-метилникотинат
К суспензии 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (5,3 г, 30,80 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляют ДМФ (1 мл) и оксалилхлорид (3,2 мл, 36,9 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 час. Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане (50 мл) и метаноле (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом коричневое масло; выход 5,70 г (100%).
F2. Метил-6-бромметил-2-хлорникотинат
Метил-2-хлор-6-метилникотинат из примера F1 (5,70 г, 30,8 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера А1. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 20:80); выход 4,8 г (58%).
F3. Метил-6-(трет-бутилоксикарбониламинометил)-2-хлорникотинат
Метил-6-бромметил-2-хлорникотинат из примера F2 (4,8 г, 10,0 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера 2А, получая при этом не совсем белое твердое вещество; выход 1,45 г (28%).
Пример G
6-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)никотиновая кислота
Figure 00000062
G1. Метил-6-(бромметил)никотинат
Метил-6-метилникотинат из примера F1 (5,0 г, 33,0 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера А1. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 20:80); выход 3,7 г (49%).
G2. Метил-6-(азидометил)никотинат
К раствору метил-6-(бромметил)никотината из примера G1 (2,0 г, 8,60 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляют азид натрия (0,84 г, 12,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Добавляют EtOAc (100 мл) и смесь промывают водой (3 раза), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 20:80), получая при этом желтую смолу; выход 1,55 г (93%).
G3. Метил-6-(трет-бутилоксикарбониламинометил)никотинат
К дегазированному раствору метил-6-(азидометил)никотината из примера G2 (1,6 г, 8,30 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют 10% палладий на углероде (0,15 г). Через смесь в течение 2 часов при комнатной температуре барботируют газообразный водород. Катализатор удаляют фильтрованием через слой целита и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и охлаждают до 0°С. К этому раствору добавляют триэтиламин (1,67 г, 16,0 ммоль) и (ВОС)2О (2,17 г, 9,96 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 час, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc и промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50), получая при этом желтое твердое вещество; выход 1,57 г (71%).
G4. 6-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)никотиновая кислота
К раствору метил-6-(трет-бутилоксикарбониламинометил)никотината из примера G3 (1,56 г, 5,84 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воды (5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,37 г, 8,76 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем концентрируют в вакууме. Водный остаток подкисляют добавлением 1 М раствора лимонной кислоты и экстрагируют смесью хлороформ/IPA (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 1,38 г (94%).
Пример Н
4/5-Бром-6-(трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Figure 00000063
Н1. Метил-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат
К раствору 3-гидрокси-6-метилникотиновой кислоты (10 г, 65,0 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (4,83 г, 60% дисперсия, 140 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 часа, затем добавляют метилиодид (12,4 мл, 195 ммоль) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение дополнительных 18 час. Смесь распределяют между водой и EtOAc и водный слой подкисляют до рН 5. Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент дихлорметан/метанол, 95:5), получая при этом белое твердое вещество. Его перекристаллизовывают из метанола и фильтрат выпаривают в вакууме, получая при этом требуемый продукт; выход 6,1 г (52%).
Н2. Метил-4/5-бром-6-бромметил-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат
Метил-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат примера Н1 (6,0 г, 33,0 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера А1. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент дихлорметан/метанол, 95:5), получая при этом 5,2 г (46%).
Н3. 4/5-Бром-6-(трет-бутилоксикарбониламинометил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Метил-4/5-бром-6-бромметил-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат примера Н2 (5,2 г, 14,8 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера А2, получая при этом коричневую смолу; выход 1,3 г (24%).
Пример I
4-Циано-3,5-диметилбензойная кислота
Figure 00000064
I1. 4-Бром-2,6-диметилбензонитрил
4-Бром-2,6-диметиланилин (4,49 г, 22,4 ммоль) растворяют в воде (25 мл) и добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (8,0 мл). Смесь обрабатывают ультразвуком с образованием тонкой суспензии и затем охлаждают до 0°С. Затем по каплям добавляют раствор нитрита натрия (1,67 г, 24,2 ммоль) в воде (5 мл), так чтобы поддерживать температуру реакции между 0-5°С. Смесь перемешивают при 0-5°С в течение 1/2 часа и затем нейтрализуют добавлением твердого карбоната натрия. Образовавшийся раствор затем порциями добавляют к раствору цианида меди (2,42 г, 27,0 ммоль) и цианида калия (3,65 г, 56,1 ммоль) в воде (25 мл) при 70°С. Смесь перемешивают при 70°С в течение 1/2 часа, оставляют для охлаждения и затем экстрагируют толуолом (2 раза). Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 5:95), получая при этом оранжевое твердое вещество; выход 3,2 г (68%).
I2. 4-Циано-3,5-диметилбензойная кислота
4-Бром-2,6-диметилбензонитрил из примера I1 (3,20 г, 15,2 ммоль) подвергают взаимодействию по способу примера С, получая при этом желтовато-коричневое твердое вещество; выход 1,5 г (56%).
Реагенты, соответствующие фрагментам А, В и С, соединяли с получением определенных примеров соединений, как подробно описано ниже.
Пример 1
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000065
1А. 1-(4-Цианобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина (1,05 г, 7,14 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют 4-цианобензойную кислоту (1,26 г, 8,57 ммоль), триэтиламин (1,00 г, 7,14 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (0,87 г, 7,14 ммоль) и WSCDI (2,86 г, 14,28 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и 1 М KHSO4. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 1,50 г (76%).
1В. 1-(4-(Аминометил)бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
К дегазированному раствору цианобензоилбензазепина из примера 1А (1,50 г, 5,43 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (1,4 мл, 16,2 ммоль) и 10% палладий на углероде (1,15 г). Через смесь в течение 5 час при комнатной температуре барботируют газообразный водород. Катализатор удаляют фильтрованием через слой целита и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и водой. Водный слой подщелачивают добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (2 раза). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 1,12 г (74%).
1С. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
К раствору амина из примера 1В (0,50 г, 1,79 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют триэтиламин (0,27 мл, 1,97 ммоль) и 2,6-дифторфенилизоцианат (0,31 г, 1,97 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и затем упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50), получая при этом белое твердое вещество; выход 0,62 г (80%).
М.С.: вычислено m/e=435,18; найдено [M+H]+=436.
Пример 2
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)цианогуанидинометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000066
К раствору амина из примера 1В (0,12 г, 0,379 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют 1-(2,6-дифторфенил)-3-цианотиомочевину (0,16 г, 0,758 ммоль, получена по Atwal et al., Tetrahedron Lett., 30, p.7313, 1989), диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,947 ммоль) и WSCDI (0,087 г, 0,455 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 час и затем упаривают в вакууме. Остаток распределяют между дихлорметаном и 1 М KHSO4. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, от 50:50 до 70:30), получая при этом белое твердое вещество; выход 0,084 г (48%).
М.С.: вычислено m/e=459,19; найдено [M+H]+=460,0.
Пример 3
1-(6-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]никотиноил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000067
3А. 1-[6-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)никотиноил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Карбоновую кислоту из примера G4 (1,38 г, 5,45 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепином (0,80 г, 5,50 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 30:70-70:30); выход 1,14 г (55%).
3В. Гидрохлорид 1-[6-(Аминометил)никотиноил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина
ВОС-амин из примера 3А (1,14 г, 2,98 ммоль) растворяют в растворе 4 н. HCl/диоксан, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме азеотропной перегонкой с толуолом, получая при этом не совсем белое твердое вещество; выход 1,0 г (количественный).
3С. 1-(6-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]никотиноил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 3В (0,070 г, 0,220 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,038 г, 0,242 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают растиранием с диэтиловым эфиром, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,060 г (63%).
М.С.: вычислено m/e=436,47; найдено [M+H]+=437,2.
Пример 4
1-(3-Хлор-(4-[3-(3-метоксифенил)уреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000068
4А. 1-(4-[трет-Бутилоксикарбониламинометил]-3-хлорбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Карбоновую кислоту из примера А2 (1,0 г, 3,50 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепином (0,47 г, 3,20 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 30:70-40:60); выход 0,88 г (66%).
4В. Гидрохлорид 1-(4-[аминометил]-3-хлорбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина
ВОС-амин из примера 4А (0,88 г, 2,10 ммоль) растворяют в растворе 4 н. HCl/диоксан и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем упаривают в вакууме азеотропной перегонкой с толуолом, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,70 г (95%).
4С. 1-(3-Хлор-(4-[3-(3-метоксифенил)уреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 4В (0,050 г, 0,140 ммоль) подвергают взаимодействию с 3-метоксифенилизоцинатом (0,021 г, 0,140 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают растиранием с диэтиловым эфиром, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,060 г (93%).
М.С.: вычислено m/e=463,17; найдено [M+H]+=464,2.
Пример 5
1-(3-Хлор-(4-[3-(2-хлорфенил)уреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000069
Гидрохлорид амина из примера 4В (0,050 г, 0,140 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлорфенилизоцинатом (0,022 г, 0,140 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают растиранием с диэтиловым эфиром, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,063 г (98%).
М.С.: вычислено m/e=467,12; найдено [M+H]+; 35Cl=468,1.
Пример 6
1-(3-Хлор-4-[3-(2,6-дифторфенил)тиоуреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000070
Гидрохлорид амина из примера 4В (0,075 г, 0,214 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизотиоцианатом (0,054 г, 0,320 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 30:70-45:55); выход 0,068 г (66%).
М.С.: вычислено m/e=485,11; найдено [M+H]+; 35Cl=486,2, [M+H]+; 37Cl=488,1.
Пример 7
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-2-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000071
7А. 1-(4-Циано-2-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Карбоновую кислоту из примера D (0,96 г, 5,95 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепином (0,80 г, 5,44 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 30:70); выход 0,59 г (38%).
7В. Гидрохлорид 1-(4-[аминометил]-2-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина
Цианобензоилбензазепин из примера 7А (0,59 г, 2,03 ммоль) гидрируют по процедуре в примере 1В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,55 г (82%).
7С. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-2-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 7В (0,050 г, 0,151 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,028 г, 0,181 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50); выход 0,041 г (62%).
М.С.: вычислено m/e=449,19; найдено [M+H]+=450,1.
Пример 8
1-(3-Метил-4-[3-(фенилсульфонил)уреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000072
8А. 1-(4-Циано-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Карбоновую кислоту из примера C (0,96 г, 5,95 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепином (0,80 г, 5,44 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 30:70); выход 1,10 г (70%).
8В. Гидрохлорид 1-(4-[аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина
Цианобензоилбензазепин из примера 8А (1,10 г, 3,79 ммоль) гидрируют по процедуре в примере 1В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 1,23 г (98%).
8С. 1-(3-Метил-4-[3-(фенилсульфонил)уреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 8В (0,050 г, 0,151 ммоль) подвергают взаимодействию с фенилсульфонилизоцианатом (0,028 г, 0,151 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 80:20); выход 0,026 г (22%).
М.С.: вычислено m/e=477,17; найдено [M+H]+=478,2.
Пример 9
1-(3-Метил-4-[3-(2-оксо-1,2-дигидропирид-3-ил)уреидометил] бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000073
К суспензии 2-гидроксиникотиновой кислоты (95 мг, 0,68 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют триэтиламин (0,11 мл, 0,771 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,16 мл, 0,725 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. Добавляют гидрохлорид амина из примера 8В (0,15 г, 0,453 ммоль) и триэтиламин (0,095 мл, 0,680 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительных 18 час, охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между дихлорметаном и 1 М KHSO4. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент метанол : дихлорметан, 2:98-5:95), получая при этом белое твердое вещество; выход 0,084 г (43%).
М.С.: вычислено m/e=430,20; найдено [M+H]+=431,1.
Пример 10
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000074
Гидрохлорид амина из примера 8В (0,050 г, 0,151 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,028 г, 0,181 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50); выход 0,044 г (65%).
М.С.: вычислено m/e=449,19; найдено [M+H]+=450,1.
Пример 11
1-(3-Нитро-4-[2-нитробензилсульфониламинометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000075
11А. 1-(4-[трет-Бутилоксикарбониламинометил]-3-нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Карбоновую кислоту из примера B (0,911 г, 3,08 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепином (0,453 г, 3,08 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50); выход 0,58 г (43%).
11В. Гидрохлорид 1-(4-[аминометил]-3-нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина
ВОС-аминометилбензоилбензазепин из примера 11А (0,33 г, 0,764 ммоль) подвергают взаимодействию по процедуре в примере 4В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,27 г (98%).
11С. 1-(3-Нитро-4-[2-нитробензилсульфониламинометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 11В (0,068 г, 0,188 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-нитробензилсульфонилхлоридом (0,033 г, 0,226 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 25:75-50:50); выход 0,010 г (10%).
М.С.: вычислено m/e=524,14; найдено [M+H]+=525,2.
Пример 12
1-(3-Амино-4-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000076
12А. 1-(3-Амино-4-[трет-бутилоксикарбониламинометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
К дегазированному раствору нитробензоилбензазепина из примера 11А (0,30 г, 0,700 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют 10% палладий на углероде (0,10 г). Через смесь в течение 1,5 часа при комнатной температуре барботируют газообразный водород. Катализатор удаляют фильтрованием через слой целита и фильтрат упаривают в вакууме; выход 0,254 г (92%).
12В. Дигидрохлорид 1-(3-амино-4-[аминометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина
ВОС-аминометилбензоилбензазепин из примера 12А (0,14 г, 0,354 ммоль) подвергают взаимодействию по процедуре в примере 4В. Продукт выделяют в виде соли ди-HCl; выход 0,098 г (75%).
12С. 1-(3-Амино-4-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 12В (0,132 г, 0,35 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,055 г, 0,35 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 70:30) и затем препаративной ВЭЖХ (градиент смеси вода : ацетонитрил, 80:20-20:80; 0,1% ТФУ). Фракции ВЭЖХ сушат вымораживанием, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,027 г (17%).
М.С.: вычислено m/e=450,19; найдено [M+H]+=451,2.
Пример 13
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-диметиламинобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000077
13А. 1-(4-[трет-Бутилоксикарбониламинометил]-3-диметиламинобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
К охлажденному льдом раствору амина из примера 12А (0,16 г, 0,40 ммоль) в растворе 1% уксусная кислота/метанол (25 мл) добавляют формальдегид (37% раствор в воде, 0,050 мл, 0,60 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и затем добавляют борогидрид натрия (0,050 г, 0,80 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 30:70-70:30), получая при этом белое твердое вещество; выход 0,091 г (56%).
13В. 1-(4-[Аминометил]-3-диметиламинобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
ВОС-аминометилбензоилбензазепин из примера 13А (0,089 г, 0,225 ммоль) подвергают взаимодействию по процедуре в примере 4В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,075 г (97%).
13С. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-диметиламинобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 13В (0,075 г, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,032 г, 0,20 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 90:10); выход 0,044 г (65%).
М.С.: вычислено m/e=478,22; найдено [M+H]+=479,2.
Пример 14
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-2-фторбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000078
14А. 1-(4-[трет-Бутилоксикарбониламинометил]-2-фторбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Карбоновую кислоту из примера Е4 (0,60 г, 2,22 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепином (0,28 г, 1,89 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 40:60); выход 0,58 г (77%).
14В. 1-(4-[Аминометил]-2-фторбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
ВОС-аминометилбензоилбензазепин из примера 14А (0,58 г, 1,42 ммоль) подвергают взаимодействию по процедуре в примере 4В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,29 г (60%).
14С. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-2-фторбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 14В (0,040 г, 0,12 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,020 г, 0,13 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 40:60-100:0); выход 0,038 г (70%).
М.С.: вычисл. m/e=453,17; найдено [M+H]+=454,1.
Пример 15
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-2-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Figure 00000079
15А. 2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
К охлажденному льдом раствору литийалюминийгидрида (4,68 г, 123 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям раствор 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-она (5,0 г, 30,9 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь затем охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор водного гидроксида аммония (10 мл) в ТГФ (60 мл). Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1 часа и затем фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают в вакууме, получая при этом желтовато-коричневое твердое вещество; выход 4,36 г (95%).
15В. 1-(4-Циано-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Карбоновую кислоту из примера С (0,65 г, 4,03 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепином из примера 15А (0,50 г, 3,36 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50); выход 0,36 г (37%).
15С. Гидрохлорид 1-(4-[аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина
Цианобензоилбензодиазепин из примера 15В (0,36 г, 1,24 ммоль) гидрируют по процедуре в примере 1В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,17 г (40%).
15D. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-2-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Гидрохлорид амина из примера 15С (0,170 г, 0,46 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,071 г, 0,46 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 80:2); выход 0,089 г (43%).
М.С.: вычислено m/e=450,19; найдено [M+H]+=451,2.
Пример 16
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5-(3-пиридил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Figure 00000080
16А. 1-(3-Пиридил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина из примера 15А (0,50 г, 3,38 ммоль) в растворе 1% уксусная кислота/метанол (25 мл) при комнатной температуре добавляют пиридин-3-карбоксальдегид (0,35 мл, 3,72 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час и затем оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Добавляют борогидрид натрия (0,050 г, 0,80 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 час и затем упаривают в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc), получая при этом белое твердое вещество; выход 0,386 г (40%).
16В. 1-(4-Циано-3-метилбензоил)-5-(3-пиридил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Карбоновую кислоту из примера С (0,31 г, 1,93 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-(3-пиридил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепином из примера 16А (0,39 г, 1,61 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc); выход 0,28 г (45%).
16С. 1-(4-Аминометил-3-метилбензоил)-5-(3-пиридил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
К раствору нитрила из примера 16В (0,28 г, 0,72 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют хлорид кобальта(II) (0,338 г, 1,42 ммоль) и борогидрид натрия (0,27 г, 7,20 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл). Смесь концентрируют в вакууме и водный остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Водный слой подщелачивают добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,20 г (72%).
16D. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5-(3-пиридил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Амин из примера 16С (0,065 г, 0,168 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,027 г, 0,17 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc); выход 0,068 г (75%).
М.С.: вычисл. m/e=541,23; найдено [M+H]+=542,2.
Пример 17
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Figure 00000081
17А. Метил-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-1-ил)ацетат
К раствору 1,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-2-она (5,0 г, 30,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) при -10°С добавляют гидрид натрия (1,35 г, 60% дисперсия, 33,9 ммоль). Смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин, затем добавляют метилбромацетат (2,92 мл, 30,8 ммоль). Смесь перемешивают при -10°С в течение дополнительного 1 часа и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc и промывают насыщенным раствором соли (3 раза), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc), получая при этом белое твердое вещество; выход 7,08 г (98%).
17В. 2-(2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-1-ил)этанол
Метил-(2-оксо-[1,3,4,5-тетрагидробензо[b]1,4]диазепин-1-ил)ацетат из примера 17А (7,08 г, 30,2 ммоль) восстанавливают литийалюминийгидридом по процедуре в примере 15А; выход 4,33 г (75%).
17С. 1-(4-Циано-3-метилбензоил)-5-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
К раствору карбоновой кислоты из примера 1С (1,38 г, 8,58 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют тионилхлорид (3,33 мл, 43,0 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час и затем упаривают в вакууме азеотропной перегонкой с толуолом (2 раза). Остаток растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют 2-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-1-ил)этанол из примера 17В (1,5 г, 7,80 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем упаривают в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с EtOAc и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают; выход 1,25 г (48%).
17D. 1-(4-Аминометил-3-метилбензоил)-5-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Цианобензоилбензодиазепин из примера 17С (1,25 г, 3,73 ммоль) гидрируют по процедуре в примере 1В. Продукт выделяют в виде свободного основания; выход 0,94 г (74%).
17Е. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Амин из примера 17D (0,94 г, 2,76 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,47 г, 3,04 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc); выход 0,068 г (75%).
М.С.: вычислено m/e=494,21; найдено [M+H]+=495,2.
Пример 18
1-(3-Хлор-4-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]бензоил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Figure 00000082
18А. 1-Метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-она (2,0 г, 12,3 ммоль) в ДМФ (30 мл) при -10°С добавляют гидрид натрия (0,54 г, 60% дисперсия, 13,6 ммоль). Смесь перемешивают при -10 °С в течение 15 мин, затем добавляют метилиодид (0,77 мл, 12,3 ммоль). Смесь перемешивают при -10°С в течение дополнительного 1 часа и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc и промывают насыщенным раствором соли (3 раза), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc), получая при этом белое твердое вещество; выход 1,70 г (78%).
18В. 1-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
1-Метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин из примера 18А (1,7 г, 9,65 ммоль) восстанавливают литийалюминийгидридом по процедуре в примере 15А; выход 1,34 г (86%).
18С. 1-(4-[трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-хлорбензоил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Карбоновую кислоту из примера А2 (0,506 г, 1,77 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепином из примера 18В (0,24 г, 1,48 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50); выход 0,30 г (47%).
18D. 1-(4-Аминометил-3-хлорбензоил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
ВОС-аминометилбензоилбензазодиазепин из примера 18С (0,30 г, 0,698 ммоль) подвергают взаимодействию по процедуре в примере 4В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,25 г (98%).
18Е. 1-(3-Хлор-4-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]бензоил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Гидрохлорид амина из примера 18D (0,060 г, 0,164 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,021 г, 0,164 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают растиранием с диэтиловым эфиром, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,058 г (87%).
М.С.: вычисл. m/e=484,15; найдено [M+H]+; 35Cl=485,1.
Пример 19
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-2-метилбензоил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Figure 00000083
19А. Гидрохлорид 1-(4-циано-2-метилбензоил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина
Карбоновую кислоту из примера D (0,50 г, 3,10 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепином из примера 18В (0,46 г, 2,80 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 30:70-70:30); выход 0,27 г (32%).
19В. Гидрохлорид 1-(4-аминометил-2-метилбензоил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина
Цианобензоилбензазепин из примера 19А (0,26 г, 0,88 ммоль) гидрируют по процедуре в примере 1В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,30 г (99%).
19С. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-2-метилбензоил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Гидрохлорид амина из примера 19В (0,060 г, 0,17 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,027 г, 0,17 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 80:20); выход 0,070 г (93%).
М.С.: вычислено m/e=464,20; найдено [M+H]+=465,2.
Пример 20
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3,5-диметилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000084
20А. 1-(4-Циано-3,5-диметилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Карбоновую кислоту из примера I2 (0,49 г, 2,80 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепином (0,39 г, 2,63 ммоль) по процедуре в примере 17С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 30:70); выход 0,66 г (77%).
20В. 1-(4-Аминометил-3,5-диметилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Нитрил из примера 20А (0,65 г, 2,12 ммоль) восстанавливают по процедуре в примере 16С; выход 0,42 г (64%).
20С. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3,5-диметилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Амин из примера 20В (0,070 г, 0,23 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,043 г, 0,28 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 40:60); выход 0,033 г (31%).
М.С.: вычислено m/e=463,21; найдено [M+H]+=464,2.
Пример 21
1-(2-Хлор-6-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]никотиноил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000085
21А. 1-(6-[трет-Бутиламинометил]-2-хлорникотиноил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Карбоновую кислоту из примера F3 (0,50 г, 1,74 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепином (0,26 г, 1,74 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 55:45); выход 0,038 г (5%).
21В. Гидрохлорид 1-(6-аминометил-2-хлорникотиноил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина
ВОС-аминометилникотиноилбензазепин из примера 21А (0,036 г, 0,074 ммоль) подвергают взаимодействию по процедуре в примере 4В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,026 г (98%).
21С. 1-(2-Хлор-6-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]никотиноил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 21В (0,026 г, 0,073 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,014 г, 0,08 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 90:10); выход 0,031 г (90%).
М.С.: вычислено m/e=470,13; найдено [M+H]+; 35Cl=471,1.
Пример 22
1-(6-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридил-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000086
22А. 1-(4/5-Бром-6-[трет-бутилоксикарбониламинометил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридил-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Карбоновую кислоту из примера H3 (1,30 г, 3,60 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепином (0,53 г, 3,60 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 60:40); выход 0,70 г (40%).
22В. 1-(4,5-Бром-6-[трет-бутилоксикарбониламинометил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридил-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Бензазепин из примера 22А (0,60 г, 1,23 ммоль) гидрируют по процедуре в примере 12А; выход 0,50 г (99%).
22С. Гидрохлорид 1-(6-аминометил-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридил-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина
ВОС-аминометилпиридон из примера 22В (0,50 г,1,22 ммоль) подвергают взаимодействию по процедуре в примере 4В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,43 г (99%).
22D. 1-(6-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридил-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Гидрохлорид амина из примера 22С (0,050 г, 0,144 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,025 г, 0,144 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : метанол, 90:10); выход 0,064 г (95%).
М.С.: вычислено m/e=466,18; найдено [M+H]+=467,2.
Пример 23
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Figure 00000087
23А. 1-Этил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
2-Оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин (1,95 г, 11,96 ммоль) подвергают взаимодействию с этилиодидом (1,4 мл, 17,5 ммоль) по процедуре в примере 18А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc); выход 1,70 г (75%).
23В. 1-Этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
1-Этил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин из примера 23А (1,7 г, 8,94 ммоль) восстанавливают литийалюминийгидридом по процедуре в примере 15А; выход 1,55 г (98%).
23С. 1-(4-Циано-3-метилбензоил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Карбоновую кислоту из примера С (0,53 г, 3,29 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепином из примера 23В (0,514 г, 2,92 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 60:40); выход 0,55 г (59%).
23D. Гидрохлорид 1-(4-аминометил-3-метилбензоил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина
Нитрил из примера 23С (0,55 г, 1,73 ммоль) гидрируют по процедуре в примере 1В. Продукт выделяют в виде соли HCl; выход 0,60 г (96%).
23Е. 1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин
Гидрохлорид амина из примера 23D (0,071 г, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,038 г, 0,25 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50-100:0); выход 0,044 г (46%).
М.С.: вычислено m/e=478,22; найдено [M+H]+=479,2.
Пример 24
5-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-b]азепин
Figure 00000088
24А. 5-(4-Циано-3-метилбензоил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-b]азепин
Карбоновую кислоту из примера С (0,36 г, 2,26 ммоль) подвергают взаимодействию с 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-b]азепином (0,33 г, 2,23 ммоль) по процедуре в примере 17С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 80:20); выход 0,47 г (73%).
24В. 5-(4-Аминометил-3-метилбензоил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-b]азепин
Цианобензоилпиридоазепин из примера 24А (0,46 г, 1,58 ммоль) гидрируют по процедуре в примере 1В. Продукт выделяют в виде свободного основания; выход 0,28 г (60%).
24С. 5-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-b]азепин
Амин из примера 24В (0,071 г, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,035 г, 0,23 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc); выход 0,020 г (19%).
М.С.: вычислено m/e=450,19; найдено [M+H]+=451,2.
Пример 25
5-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-1-оксо-1λ4-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин
Figure 00000089
25А. 5-(4-Циано-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин
Карбоновую кислоту из примера С (0,27 г, 1,68 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепином (0,28 г, 1,70 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 60:40); выход 0,43 г (84%).
25В. 5-(4-Аминометил-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин
Цианобензоилбензотиазепин из примера 25А (0,43 г, 1,40 ммоль) гидрируют по процедуре в примере 1В. Продукт выделяют в виде свободного основания; выход 0,10 г (29%).
25С. 5-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин
Амин из примера 25В (0,10 г, 0,32 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,061 г, 0,39 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают растиранием с диэтиловым эфиром, получая при этом белое твердое вещество, выход 0,112 г (75%).
25D. 5-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-1-оксо-1λ4-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин
К суспензии тиазепина из примера 25С (0,15 г, 0,33 ммоль) в метаноле (40 мл), дихлорметане (10 мл) и воде (10 мл) добавляют периодат натрия (0,21 г, 0,99 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 70 час и затем фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc); выход 0,013 г (8%).
М.С.: вычислено m/e=483,14; найдено [M+H]+=484,1.
Пример 26
4-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин
Figure 00000090
26А. 4-(4-Циано-3-метилбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин
Карбоновую кислоту из примера С (0,50 г, 3,10 ммоль) подвергают взаимодействию с 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепином (0,45 г, 2,95 ммоль) по процедуре в примере 1А. Продукт очищают перекристаллизацией из смеси EtOAc : петр. эфир; выход 0,48 г (55%).
26В. 4-(4-Аминометил-3-метилбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин
Нитрил из примера 26А (0,48 г, 1,60 ммоль) восстанавливают по процедуре в примере 16С; выход 0,16 г (33%).
26С. 4-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин
Амин из примера 26В (0,05 г, 0,18 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифторфенилизоцианатом (0,027 г, 0,18 ммоль) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают растиранием с диэтиловым эфиром, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,052 г (67%).
М.С.: вычислено m/e=455,15; найдено [M+H]+=456,1.
Пример 27
4-(3-Метил-4-[3-(2,3,5,6-тетрафторфенил)уреидометил]бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин
Figure 00000091
Амин из примера 26В (0,062 г, 0,206 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,3,5,6-тетрафторфенилизоцианатом (0,079 г, 0,413 ммоль, полученным из анилина по процедуре Kurita K. et al., J. Org. Chem., 41, 1976, p. 2070) по процедуре в примере 1С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50); выход 0,045 г (44%).
М.С.: вычислено m/e=491,13; найдено [M+H]+=492,1.
Пример 28
1-(4-[N-(4-Метокси-4-оксобутаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000092
28А. 1-(4-Циано-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина (0,80 г, 5,44 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют 4-циано-3-метилбензойную кислоту из примера С (0,96 г, 5,95 ммоль), триэтиламин (0,76 г, 5,44 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (0,66 г, 5,44 ммоль) и WSCDI (2,17 г, 10,88 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и 1 М KHSO4. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc: петр. эфир, 30:70); выход 1,10 г (70%).
28В. Гидрохлорид 1-(4-[аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина
К дегазированному раствору цианобензоилбензазепина из примера 28А (1,10 г, 3,79 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,98 мл, 11,3 ммоль) и 10% палладий на углероде (0,80 г). Через смесь в течение 5 час при комнатной температуре барботируют газообразный водород. Катализатор удаляют фильтрованием через слой целита и фильтрат упаривают в вакууме, получая при этом продукт в виде соли HCl; выход 1,23 г (98%).
28С. 1-(4-[N-(4-Метокси-4-оксобутаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
К раствору амина из примера 28В (0,10 г, 0,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют триэтиламин (0,061 мл, 0,90 ммоль) и 3-карбометоксипропионилхлорид (0,046 г, 0,30 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем промывают 1 М KHSO4 (3 раза), водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,10 г (81%).
М.С.: вычислено m/e=408; найдено [M+H]+=409.
Пример 29
1-(4-[N-(2-Метокси-2-оксоэтаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000093
Гидрохлорид амина из примера 28В (0,10 г, 0,30 ммоль) подвергают взаимодействию с метилоксалилхлоридом (0,037 г, 0,30 ммоль) по процедуре в примере 28С, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,085 г (76%).
М.С.: вычислено m/e=380; найдено [M+H]+=381.
Пример 30
1-(4-[N-(2-Гидрокси-2-оксоэтаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000094
К раствору метилового сложного эфира из примера 29 (0,045 г, 0,118 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,010 г, 0,23 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, подкисляют до рН 1 добавлением 1 М HCl и экстрагируют EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,034 г (76%).
М.С.: вычислено m/e=366; найдено [M+H]+=367.
Пример 31
1-(4-[N-(5-Метокси-5-оксопентаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000095
Гидрохлорид амина из примера 28В (0,10 г, 0,30 ммоль) подвергают взаимодействию с метил-4-(хлорформил)бутиратом (0,050 г, 0,30 ммоль) по процедуре в примере 1С, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,061 г (48%).
М.С.: вычислено m/e=422; найдено [M+H]+=423.
Пример 32
1-(4-[N-(2-Этокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000096
К раствору амина из примера 28В (0,10 г, 0,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют триэтиламин (0,061 мл, 0,90 ммоль) и этилизоцианатоацетат (0,059 г, 0,45 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем промывают 1 М KHSO4 (3 раза), водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,10 г (81%).
М.С.: вычислено m/e=423; найдено [M+H]+=424.
Пример 33
1-(4-[N-(Карбоксиметилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000097
К раствору этилового сложного эфира из примера 32 (0,050 г, 0,10 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,020 г, 0,45 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют водой, затем промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до рН 1 добавлением 1 М HCl и экстрагируют EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,046 г (99%).
М.С.: вычислено m/e=395; найдено [M+H]+=396.
Пример 34
1-(4-[N-(2-Метиламино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000098
К раствору карбоновой кислоты из примера 33 (0,10 г, 0,25 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют DIEA (0,221 мл, 1,26 ммоль) и PyBroP (0,129 г, 0,278 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляют гидрохлорид метиламина (0,085 г, 1,26 ммоль). Перемешивание продолжают в течение дополнительных 3 час. Смесь затем промывают 1 М KHSO4 (3 раза), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 раза) и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент смесь дихлорметан : метанол, 96:4), получая при этом белое твердое вещество; выход 0,018 г (17%).
М.С.: вычислено m/e=408; найдено [M+H]+=409.
Пример 35
1-(4-[N-(2-Диметиламино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000099
Карбоновую кислоту из примера 33 (0,07 г, 0,18 ммоль) подвергают взаимодействию с гидрохлоридом диметиламина (0,072 г, 0,88 ммоль) по процедуре в примере 7. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент смесь хлороформ : метанол: уксусная кислота, 98:1:1), получая при этом белое твердое вещество; выход 0,08 г (11%).
М.С.: вычислено m/e=422; найдено [M+H]+=423.
Пример 36
1-(4-[N-(2-Метокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000100
К раствору карбоновой кислоты из примера 33 (0,080 г, 0,20 ммоль) в атмосфере азота в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют ДМФ (20 мл) и оксалилхлорид (31 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С при комнатной температуре в течение 2 час и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (4 мл) и дихлорметане (16 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Смесь затем промывают 1 М KHSO4 (3 раза), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 раза) и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент дихлорметан : метанол, 96:4), получая при этом белое твердое вещество; выход 0,049 г (60%).
М.С.: вычислено m/e=409; найдено [M+H]+=410.
Пример 37
1-(4-[N-(2-Амино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин
Figure 00000101
К раствору карбоновой кислоты из примера 33 (0,10 г, 0,25 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют гидроксибензотриазол (34 мг, 0,25 ммоль) и WSCDI (51 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют аммиак 880 (0,5 мл) и перемешивание продолжают в течение дополнительных 16 час. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент этилацетат), получая при этом белое твердое вещество; выход 0,008 г (8%).
М.С.: вычислено m/e=394; найдено [M+H]+=395.
Пример 38
4-(4-[N-(4-Метокси-4-оксобутаноил)аминометил]-3-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин
Figure 00000102
38А. Гидрохлорид 4-(4-[N-(трет-Бутилоксикарбонил)аминометил]-3-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепина
Карбоновую кислоту из примера А2 (0,60 г, 2,10 ммоль) подвергают взаимодействию с 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепином (0,28 г, 1,80 ммоль) по процедуре в примере 28А. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 40:60), получая при этом желтое твердое вещество.
38В. Гидрохлорид 4-(4-[аминометил]-3-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепина
ВОС-амин из примера 28А растворяют в растворе 4 н. HCl/диоксан (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, затем концентрируют в вакууме, получая при этом желтовато-коричневое твердое вещество; выход 0,41 г (63% для двух стадий).
38С. 4-(4-[N-(4-Метокси-4-оксобутаноил)аминометил]-3-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин
К раствору амина из примера 38В (0,032 г, 0,08 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют триэтиламин (0,025 мл, 0,18 ммоль) и 3-карбометоксипропионилхлорид (0,014 г, 0,08 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем промывают 1 М KHSO4 (3 раза), водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 50:50-90:10), выход 0,022 г (56%).
М.С.: вычислено m/e=434; найдено [M+H]+ 35Cl=435.
Пример 39
N,N-Диметиламид 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина
Figure 00000103
39А. 2-Метил-4-((2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин)-1-карбонил)бензонитрил
К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина (0,80 г, 5,44 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют 4-циано-3-метилбензойную кислоту (0,96 г, 5,95 ммоль), триэтиламин (0,60 г, 5,95 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (0,73 г, 5,95 ммоль) и WSCDI (1,24 г, 6,48 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и 1 М KHSO4. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент EtOAc : петр. эфир, 30:70); выход 1,10 г (70%).
39В. Гидрохлорид 1-(4-аминометил-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина
К дегазированному раствору цианобензазепина примера 39А (1,10 г, 3,79 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,98 мл, 11,3 ммоль) и 10% палладий на углероде (0,80 г). Через смесь в течение 5 час при комнатной температуре барботируют газообразный водород. Катализатор удаляют фильтрованием через слой целита и фильтрат упаривают; выход 1,23 г (98%).
39С. N,N-Диметиламид 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина
К раствору амина примера 39В (0,10 г, 0,302 ммоль) в ДМФ (10 мл) в атмосфере азота добавляют N,N-диизопропилэтиламин (43 мг, 0,332 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,074 г, 0,453 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляют раствор N,N-диметиламида пролина (0,107 г, 0,756 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 16 час. Растворитель удаляют в вакууме и сырой материал очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент метанол : дихлорметан, 5:95); выход 0,115 г (82%).
М.С.: вычислено m/e=462,26; найдено [M+H]+=463,2.
Пример 40
N,N-Диметиламид (4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина
Figure 00000104
40А. Гидрохлорид N,N-диметиламида L-транс-4-гидроксипролина
К раствору ВОС-гидроксипролина (2,99 г, 13,89 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (3,7 мл, 21,24 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (1,74 г, 14,24 ммоль), гидрохлорид диметиламина (1,72 г, 21,09 ммоль) и WSCDI (3,17 г, 16,68 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 час. Смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая при этом бесцветную смолу. Сырой материал растворяют в растворе 4 н. HCl/диоксан (50 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрируют в вакууме. Остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом и диэтиловым эфиром, получая при этом белое твердое вещество; выход 0,45 г (17%).
40В. N,N-Диметиламид (4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина
Амин примера 39В (0,10 г, 0,302 ммоль) подвергают взаимодействию с амином примера 40А (0,153 мг, 0,785 ммоль) по способу примера 39С. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент хлороформ : метанол : уксусная кислота, 95:4:1); выход 0,95 г (66%).
М.С.: вычислено m/e=478,26; найдено [M+H]+=479,2.
По вышеуказанным способам были получены также следующие соединения.
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Пример 191
Определение активности агониста рецептора V2 in vitro
Активность агониста определяли для всех соединений и представляли как величину EC50, которая является концентрацией соединения, необходимой для того, чтобы вызвать клеточную активацию с уровнем, равным половине максимума. Все соединения имели величины ЕС50 10 мкМ или ниже, типичные результаты представлены в таблице R.
Таблица R - величины ЕС50 для типичных соединений
Соединение примера ЕС50 (нМ) Соединение примера ЕС50 (нМ)
1 39 15 44
2 160 16 16
3 300 17 16
4 300 18 17
5 150 19 40
6 47 20 17
7 24 21 180
8 220 22 1000
9 50 23 40
10 4 24 92
11 21 25 280
12 50 26 10
13 38 27 23
14 240    
Пример 192
Определение антидиуретической активности in vivo
Крыса линии Brattleboro является признанной моделью для дефицита вазопрессина (обзор см. в FD Grant, "Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). Животные не секретируют вазопрессина и, следовательно, продуцируют большие объемы разбавленной мочи. Соединения изобретения вводили крысам линии Brattleboro (0,1-10 мг/мл, перорально, в метилцеллюлозе). Мочу собирали ежечасно и объемы сравнивали с объемами контрольных животных. Животные имели свободный доступ к корму и воде на протяжении эксперимента. Характерные результаты даются в таблице S. Для сравнения приводятся результаты для десмопрессина.
Таблица S - антидиуретическая активность
Соединение примера Доза (мг/кг) % ингибирования диуреза (за 1 час)
32 1 74
33 1 38
35 1 45-82
39 1 82
62 1 58
88 1 60
103 1 63
107 1 84
119 1 68
163 1 90
Десмопрессин 0,1 37
1 100
10 100
Пример 193
Фармацевтическая композиция для таблетки
Таблетки, содержащие 100 мг соединения примера 39 в качестве активного агента, получают из следующего состава:
Соединение примера 39 200,0 г
Кукурузный крахмал 71,0 г
Гидроксипропилцеллюлоза 18,0 г
Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 13,0 г
Стеарат магния 3,0 г
Лактоза 195,0 г
Всего 500,0 г
Материалы смешивают и затем прессуют, получая при этом 2000 таблеток по 250 мг, причем каждая содержит 100 мг соединения примера 39.
Вышеуказанные примеры демонстрируют, что соединения в пределах объема изобретения легко получают с использованием стандартных химических методик и что эти соединения обладают биологическими свойствами, которые, как можно предположить, являются свойствами агонистов рецептора V2. В частности, соединения являются сильнодействующими антидиуретическими средствами на животной модели дефицита вазопрессина. Таким образом, ясно, что они могут быть полезными при лечении заболеваний человека, которые излечиваются в настоящее время десмопрессином, таких как центральный несахарный диабет, ночной энурез и никтурия. Далее предполагалось, что антидиуретические средства, такие как десмопрессин, могут быть пригодными при некоторых типах недержания мочи. Эти аргументы можно также распространить на соединения настоящего изобретения.
Десмопрессин используют также при лечении некоторых нарушений коагуляции. Имеется хорошее доказательство, которое дает возможность предположить, что это действие также опосредуется через рецептор V2 (см., например, J.E. Kaufmann et al., "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A. Bernat et al., "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997), и поэтому можно ожидать, что соединения настоящего изобретения могут быть полезными прокоагулянтами.
Объем настоящего изобретения далее определяется следующей формулой изобретения.
Дополнительные примеры
Пример 1
R6 представляет СО2Н
Figure 00000128
(ES): [М+Н]+=509,2.
1H ЯМР: 1,80-2,10 (2Н, м), 1,91 (3Н, с), 2,90-3,04 (1Н, м), 3,12-3,25 (1Н, м), 3,50-3,60 (1Н, м), 3,87 (1Н, д, J=16,2 Гц), 4,04 (2Н, д, J=4,5 Гц), 4,22 (1Н, д, J=16,2 Гц), 4,48-4,62 (1Н, м), 6,12 (1Н, уш. с), 6,42-6,55 (2Н, м), 6,62 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,75-6,88 (4Н, м), 6,95-7,10 (4Н, м), 7,55 (1Н, уш. с)
Пример 2
R1-R4 представляет О-алкил
Figure 00000129
(APCI): [М+Н]+=479,2.
1H ЯМР: 1,35-1,55 (1H, м), 1,70-2,20 (7H, м), 2,60-3,10 (2H, м), 2,89 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 3,20-3,28 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 3,58 (3Н, д, J=16,6 Гц), 4,10-4,40 (2H, м), 4,96 (1H, д, J=13,3 Гц), 6,50-7,08 (7H, м), 7,17 (1H, д, J=7,4 Гц).
Пример 3
R6 представляет N-(алкил)2
Figure 00000130
(ES): [М+Н]+=522,3.
1H ЯМР: 1,60-1,78 (1H, м), 1,96 (3Н, с), 1,96-2,00 (1H, м), 2,26 (6Н, с), 2,53 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,78-2,90 (1H, м), 3,02-3,30 (2H, м), 3,38-3,50 (2H, м), 4,16-4,17 (2H, м), 4,40-4,50 (1H, м), 6,15 (1H, уш.с), 6,42-6,56 (2H, м), 6,78-7,10 (8Н, м), 7,26 (1H, уш.).

Claims (41)

1. Соединение, соответствующее общей формуле 1 или 2, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000131
где W представляет либо N, либо C-R4;
R1-R4 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, O-алкила, NH2, NH-алкила, N(алкил)2, NO2, или R2 и R3 вместе могут представлять -СН=СН-СН=СН-;
G1 представляет бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 3-8,
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
в которых А1, А4, А7 и А10 каждый независимо выбран из СН2, О и NR5;
А2, А3, А9, А11, А13, А14 и А15 каждый независимо выбран из СН и N;
либо А5 представляет ковалентную связь и А6 представляет S, либо А5 представляет N=CH и А6 представляет ковалентную связь;
А8 и А12, каждый независимо, выбран из NH, N-СН3 и S;
А16 и А17 представляют оба СН2 или один из А16 и А17 представляет СН2 и другой выбран из СН(ОН), CF2, О, SOa и NR5;
R5 выбран из Н, алкила, СО-алкила и (СН2)bR6;
R6 выбран из фенила, пиридила, ОН, N-(алкил)2, CO2Н;
а равно 0, 1 или 2;
b равно 1, 2, 3 или 4;
Y представляет СН или N;
Z представляет СН=СН или S; и
G2 представляет группу, выбранную из общих формул 9-11
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
в которых Ar выбран из фенила, пиридила, нафтила и моно- или полизамещенного фенила или пиридила, где заместители выбраны из F, Cl, Br, алкила, O-алкила, NO2;
D представляет ковалентную связь или NH;
Е1 и Е2 представляют оба Н, ОМе или F, или один из Е1 и Е2 представляет ОН, O-алкил, OBn, OPh, ОАс, F, Cl, Br, N3, NH2, NHBn или NHAc и другой представляет Н, или Е1 и Е2 вместе представляют =O, -O(СН2)g-O- или -S(CH2)gS-;
F1 и F2 представляют оба Н, или вместе представляют =O или =S;
L выбран из ОН, O-алкила, NH2, NH-алкила и NR9R10;
R7 выбран из COR8;
R8 выбран из ОН, O-алкила, NH2, NH-алкила, N(алкил)2, пирролидинила и пиперидинила;
R9 и R10 оба представляют алкил, или вместе представляют -(CH2)h-;
V представляет О, N-CN или S;
с равно 0 или 1;
d равно 0 или 1;
е равно 0 или 1;
f равно 0, 1, 2, 3 или 4;
g равно 2 или 3 и
h равно 3, 4 или 5,
при условии, что d и е оба не равны 0.
2. Соединение по п.1, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где соединение является соединением, соответствующим общей формуле 1.
3. Соединение по п.2, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где W представляет C-R4.
4. Соединение по п.3, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R1-R4 не является H.
5. Соединение по п.4, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где один из R1-R4 представляет метил, F или Cl и другие все являются Н.
6. Соединение по п.1, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где соединение является соединением, соответствующим общей формуле 2.
7. Соединение по любому предыдущему пункту, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где G1 представляет группу, соответствующую одной из общих формул 3-7.
8. Соединение по п.7, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет СН.
9. Соединение по п.8, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет -СН=СН-.
10. Соединение по п.8, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет S.
11. Соединение по п.7, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет N и Z представляет -СН=СН-.
12. Соединение по любому из пп.7-11, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где G1 представляет группу, соответствующую общей формуле 3.
13. Соединение по п.12, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где А1 представляет СН2 и А2 и А3 оба представляют СН.
14. Соединение по любому из пп.7-11, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где G1 представляет группу, соответствующую общей формуле 6.
15. Соединение по п.14, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где А11 представляет СН и А12 представляет S.
16. Соединение по любому из пп.1-6, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где G1 представляет группу, соответствующую общей формуле 8.
17. Соединение по п.16, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где А17 представляет СН2.
18. Соединение по п.16 или 17, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где А16 представляет СН2.
19. Соединение по любому из предыдущих пунктов, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где G2 представляет группу, соответствующую общей формуле 9.
20. Соединение по п.19, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет моно- или полизамещенный фенил.
21. Соединение по п.19 или 20, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет фенил, замещенный, по меньшей мере, двумя атомами галогена, выбранными из F и Cl.
22. Соединение по любому из пп.19-21, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет 2,6-дифторфенил.
23. Соединение по любому из пп.1-18, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где G2 представляет группу, соответствующую общей формуле 10.
24. Соединение по п.23, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R7 представляет COR8.
25. Соединение по п.24, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет N(алкил)2.
26. Соединение по любому из пп.1-18, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где G2 представляет группу, соответствующую общей формуле 11.
27. Соединение по п.26, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где F1 и F2 вместе представляют =O.
28. Соединение по п.26 или 27, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Е1 и Е2 представляют оба Н, или один представляет Н и другой представляет O-алкил.
29. Соединение по любому из пп.26-28, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где один из Е1 и Е2 представляет Н и другой представляет O-алкил и стереохимия у центра СЕ1E2 является R-абсолютной конфигурацией.
30. Соединение по любому из пп.26-29, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где стереохимия, соседняя с азотом кольца, является S-абсолютной конфигурацией.
31. Соединение по п.1, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
1-(4-[3-(2-Хлор-6-фторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина,
1-(4-[3-(2,6-Дифторфенил)уреидометил]-3-метилбензоил)-5-(3-пиридил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина,
1-(3-Хлор-4-[3-(2-хлор-6-фторфенил)уреидометил]бензоил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепина,
4-(3-Хлор-4-[3-(2,6-дифторфенил)уреидометил]бензоил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[3,2-b]азепина,
1-(3-Хлор-4-(3-(метилоксикарбонил)пропаноиламинометил)бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепина,
1-(2-Метил-4-(5-(3-пиридилметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепин-1-илкарбонил)бензил)-З-(метилоксикарбонилметил)мочевины,
N,N-Диметиламида 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-Диметиламида (4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-Диметиламида (4R)-1-(З-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,
N,N-Диметиламида (4R)-1-(2-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,
N,N-Диметиламида (4R)-4-бензилокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-Диметиламида (4R)-4-метокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-Диметиламида (4R)-4-метокси-1-(3-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина,
N,N-Диметиламида (4R)-1-(2-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин-4-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,
N,N-Диметиламида (4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина,
N,N-Диметиламида (4R)-(1-(2-хлор-4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина и
N,N-Диметилтиоамида (4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло-[2,1-c](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролина.
32. Соединение по п.1, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
N,N-Диметиламида 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина и
N,N-Диметиламида (4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролина.
33. Соединение по любому из пп.1-32 или его фармацевтически приемлемая соль, используемое в качестве компонента фармацевтической композиции.
34. Соединение по любому из пп.1-32 или его фармацевтически приемлемая соль, используемое в качестве терапевтического агента для лечения ночного энуреза, никтурии, полиурии, являющейся результатом центрального несахарного диабета, недержания мочи или нарушений кровотечения.
35. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора V2, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-32.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, которая используется для лечения полиурии.
37. Фармацевтическая композиция по п.35, которая используется для регуляции функции недержания мочи.
38. Фармацевтическая композиция по п.37, которая предназначена для "отсрочки опорожнения".
39. Фармацевтическая композиция по п.35, которая используется для лечения нарушения кровотечения.
40. Способ лечения одного или более расстройств из числа ночного энуреза, никтурии, несахарного диабета, нарушений кровотечения или регулирования функции недержания мочи, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции по п.35.
41. Способ по п.40, где лечение или регулирование приводит к "отсрочке опорожнения".
RU2003101970/04A 2000-06-26 2001-06-21 Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов RU2269517C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0015601.8 2000-06-26
GBGB0015601.8A GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-06-26 Novel antidiuretic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003101970A RU2003101970A (ru) 2004-07-10
RU2269517C2 true RU2269517C2 (ru) 2006-02-10

Family

ID=9894399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003101970/04A RU2269517C2 (ru) 2000-06-26 2001-06-21 Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7176195B2 (ru)
EP (1) EP1294698B1 (ru)
JP (2) JP3935071B2 (ru)
KR (1) KR100805808B1 (ru)
CN (1) CN1308313C (ru)
AT (1) ATE368650T1 (ru)
AU (2) AU7429001A (ru)
CA (1) CA2412555A1 (ru)
CZ (1) CZ304037B6 (ru)
DE (1) DE60129697T2 (ru)
GB (1) GB0015601D0 (ru)
HK (1) HK1059780A1 (ru)
HU (1) HU229315B1 (ru)
IL (1) IL153358A0 (ru)
MX (1) MXPA02012779A (ru)
NO (1) NO324217B1 (ru)
NZ (1) NZ523066A (ru)
PL (1) PL359187A1 (ru)
RU (1) RU2269517C2 (ru)
UA (1) UA73177C2 (ru)
WO (1) WO2002000626A1 (ru)
ZA (1) ZA200300403B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2480468C1 (ru) * 2012-02-16 2013-04-27 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПАРА-МЕТОКСИАНИЛИДА 6-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-2,4-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛО[3,2,1-ij]ХИНОЛИН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
RU2594164C2 (ru) * 2011-03-31 2016-08-10 Вантия Лимитед Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
MXPA05007513A (es) 2003-01-14 2005-09-21 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
WO2004089470A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
WO2004098751A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Worcester Polytechnic Institute Composite gas separation modules having high tamman temperature intermediate layers
EP1512687A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-09 Ferring B.V. Piperazines as oxytocin agonists
EP1530967B1 (en) * 2003-11-13 2006-05-03 Ferring B.V. Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin
BRPI0512193B8 (pt) 2004-06-17 2021-05-25 Cytokinetics Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso do composto ou sal
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
EP1627876A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
EP1813603A1 (en) * 2004-11-17 2007-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP1962852B1 (en) 2005-12-19 2017-01-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
SE0600482L (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
CA2685860A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
LT2712622T (lt) * 2008-05-21 2016-09-26 Ferring B.V. Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
GB201005623D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
EP2966061B1 (en) * 2011-03-04 2017-05-03 Life Technologies Corporation Compounds and methods for conjugation of biomolecules
CN103159641A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 天津泰普药品科技发展有限公司 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法
CN103373960B (zh) * 2012-04-24 2017-03-01 江苏康缘药业股份有限公司 一种托伐普坦中间体及其制备方法
WO2020154581A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
DK1221440T3 (da) 1994-06-15 2007-09-17 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocykliske derivater der er nyttige som vasopressin- eller oxytocinmodulatorer
DK1000059T3 (da) 1997-07-30 2005-01-10 Wyeth Corp Tricycliske vasopressin-agonister
ATE277050T1 (de) * 1997-07-30 2004-10-15 Wyeth Corp Trizyclische vasopressin agoniste
GB2355454A (en) * 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2594164C2 (ru) * 2011-03-31 2016-08-10 Вантия Лимитед Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида
RU2480468C1 (ru) * 2012-02-16 2013-04-27 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПАРА-МЕТОКСИАНИЛИДА 6-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-2,4-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛО[3,2,1-ij]ХИНОЛИН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
WO2013122509A1 (ru) * 2012-02-16 2013-08-22 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" Кристаллическая модификация пара-метоксианилида 6-гидрокси-4-оксо-2,4-дигидро-1н-пирроло[3,2,1-ijхинолин-5-карбоновой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
EP1294698B1 (en) 2007-08-01
KR100805808B1 (ko) 2008-02-22
ATE368650T1 (de) 2007-08-15
PL359187A1 (en) 2004-08-23
US20040038962A1 (en) 2004-02-26
NO324217B1 (no) 2007-09-10
AU2001274290B9 (en) 2006-06-29
GB0015601D0 (en) 2000-08-16
UA73177C2 (en) 2005-06-15
JP2004501899A (ja) 2004-01-22
HU229315B1 (en) 2013-10-28
CA2412555A1 (en) 2002-01-03
JP3935071B2 (ja) 2007-06-20
KR20030010738A (ko) 2003-02-05
WO2002000626A1 (en) 2002-01-03
CN1308313C (zh) 2007-04-04
NO20026094L (no) 2003-02-24
EP1294698A1 (en) 2003-03-26
CZ304037B6 (cs) 2013-09-04
HK1059780A1 (en) 2004-07-16
MXPA02012779A (es) 2003-09-22
DE60129697T2 (de) 2008-06-05
US7176195B2 (en) 2007-02-13
NO20026094D0 (no) 2002-12-18
AU7429001A (en) 2002-01-08
CN1462269A (zh) 2003-12-17
IL153358A0 (en) 2003-07-06
ZA200300403B (en) 2004-04-02
DE60129697D1 (de) 2007-09-13
NZ523066A (en) 2004-03-26
JP2005104990A (ja) 2005-04-21
HUP0301339A2 (hu) 2003-08-28
HUP0301339A3 (en) 2004-10-28
AU2001274290B2 (en) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2269517C2 (ru) Конденсированные производные азепина и их использование в качестве антидиуретических агентов
AU2001274290A1 (en) Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents
KR100877336B1 (ko) 항이뇨제로서 유용한 헤테로사이클 축합 화합물
US20060154916A1 (en) Condensed azepines as vasopressin agonists
WO2003013545A1 (en) Novel benzo-fused heterocycles as endothelin antagonisits
AU2002328999A1 (en) Novel benzo-fused heterocycles as endothelin antagonists
US6664249B1 (en) Bicyclic vasopressin agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090622