CZ304037B6 - Kondenzované azepinové deriváty a jejich pouzití - Google Patents

Kondenzované azepinové deriváty a jejich pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ304037B6
CZ304037B6 CZ20024157A CZ20024157A CZ304037B6 CZ 304037 B6 CZ304037 B6 CZ 304037B6 CZ 20024157 A CZ20024157 A CZ 20024157A CZ 20024157 A CZ20024157 A CZ 20024157A CZ 304037 B6 CZ304037 B6 CZ 304037B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
tautomer
mmol
Prior art date
Application number
CZ20024157A
Other languages
English (en)
Inventor
Mary Ashworth@Dorren
Robert William Pitt@Gary
Hudson@Peter
Martyn Yea@Christopher
Jeremy Franklin@Richard
Semple@Graeme
Paul Jenkins@David
Original Assignee
Vantia Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vantia Limited filed Critical Vantia Limited
Publication of CZ304037B6 publication Critical patent/CZ304037B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Kondenzované azepinové deriváty obecného vzorce 1 a 2, v nichz G.sup.1.n. znamená azepinový derivát a G.sup.2 .n.znamená skupinu obecného vzorce 9 az 11, pricemz substituenty mají specifický význam. Tyto slouceniny jsou uzitecné jako antidiuretická cinidla.

Description

Předložený vynález se týká nových kondenzovaných azepinových derivátů, které působí jako agonisté peptidového hormonu vasopresinu. Snižují výdej moči z ledvin a jsou tak užitečné při léčení některých onemocnění člověka, vyznačujících se polyurií. Jsou užitečné také při regulaci urinámí inkontinence a při poruchách krvácení.
Dosavadní stav techniky
Vasopresin je peptidový hormon sekretovaný neurohypoťyzou. Působí na ledviny tak, že se zvyšuje retence vody a snižuje se tak výdej moči. Z tohoto důvodu je vasopresin znám také jako „antidiuretický hormon“. Působí také na svalstvo, kde produkuje hypertenzivní účinek. Byly charakterizovány buněčné receptory, které zprostředkují tyto dva účinky, a bylo ukázáno, že jsou rozdílné. Antidiuretický účinek je zprostředkován vasopresinovým receptorem typu 2, obvykle nazývaným receptor V2. Činidla, která mohou vzájemně interagovat s receptorem V2 a aktivovat ho stejným způsobem jako vasopresin, se nazývají agonisté V2 receptoru (nebo jednoduše V2 agonisté). Tato činidla budou mít antidiuretický účinek. Jestliže tato činidla vzájemně selektivně působí na V2 receptor a nikoliv na jiné podtypy receptoru vasopresinu, nebudou mít hypertenzivní účinek vasopresinu.
ΗΝίγΝΗ2 NH
NH,
vasopresin
To by bylo důležité pro bezpečnost a způsobilo by to, že taková činidla jsou atraktivní pro léčení takových onemocnění člověka, která se vyznačují polyurií (což je zde bráno ve významu nadměrné produkce moči).
Ve skutečnosti jsou již tato činidla používána při léčení člověka. Desmopresin
desmopresin
-1 CZ 304037 B6 (jinak [1-desamino, D-Args]vasopresin, Minirin™, DDAVP™, Octostim™) je peptidový analog vasopresinu, který je selektivním agonistou na V2 receptor. Používá se při léčení centrální úplavice žíznivé, což je stav, který existuje díky defektní sekreci vasopresinu. Používá se také při regulaci noční enuréze a může se používat také při regulaci nokturie. Desmopresin však není ve všech směrech ideálním činidlem. I nejlepší současné syntézy tohoto činidla jsou dlouhé a desmopresin není příznivým činidlem pro nejvhodnější způsoby čištění, jako krystalizace. Důsledkem je to, že desmopresin je relativně drahý. Má velmi nízkou orální biologickou životnost a tento parametr je do jisté míry proměnlivý.
Celkově tedy existuje potřeba selektivního agonisty vasopresinového V2 agonisty, který se snadno připravuje a čistí a který má vysokou a předpověditelnou orální biologickou dostupnost. Takové vlastnosti se nej pravděpodobněji získají účinkem nepeptidových sloučenin. Příklady takových sloučenin popisuje Ogawa a spol. v mezinárodní patentové přihlášce PCT/JP 96/03 652 (spis WO 97/22 591), Failli a spol. ve spisu PCT/US 98/15 487 (spis WO 99/06 403), PCT/US 00/00 885 (spis WO 00/46 224) a ve spisu PCT/US 00/00 358 (spis WO 00/46 227), Dusza a spol. ve spisu PCT/US 98/15 495 (spis WO 99/06 409) a Steffan a Failli ve spisu PCT/US 00/00 886 (spis WO 00/46 225) a ve spisu PCT/US 00/00 658 (spis WO 00/46 228). Sloučeniny popsané v těchto dokumentech však nejsou ideálními kandidáty pro léčiva. Například některé mají pouze mírnou selektivitu vůči V2 receptorů a mnohé mají pouze velmi omezenou orální biologickou dostupnost, možná proto, že jsou i špatně rozpustné ve vodném médiu. Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které vykazují lepší kombinaci těchto vlastností.
Antidiuretický účinek desmopresinu vede ke snížení osmolarity krve. Bylo ukázáno, že toto je užitečné při léčení a profylaxi onemocnění srpkovitých buněk. Vedle jeho antidiuretických účinků se desmopresin používá ke zvýšení koncentrace koagulačních proteinů, známých jako faktor VIII a von Willebrandův faktor, v krvi. V klinické souvislosti to znamená, že desmopresin je užitečný při léčení hemofilie A a von Willebrandova onemocnění. Bylo popsáno, že desmopresin vykazuje účinky na centrální nervový systém. Bylo například popsáno, že je účinný pří léčení Touretteova onemocnění a že je užitečný pro zvládání návyku na kokain. Podobné aplikace by byly otevřeny pro nepeptidové agonisty podle předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká řady kondenzovaných azepinových derivátů obecného vzorce 1 nebo 2
d)
G1 v nichž znamená buď atom dusíku, nebo skupinu C-R4, R1 až R4 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, fluoru, chloru a bromu, alkylu, skupiny CF3, fenylu, hydroxylu, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, skupiny NO2 a CN nebo R2 a R3 společně mohou znamenat skupinu -CH=CH-CH=CH-,
O ·-* 1 ----- >- * l* IS -&O-“ S-s f~ r · > < H > - *
G1 znamená bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný azepinový derivát vybraný z obecných vzorců 3 až 8
(6) (7) (8), v nichž A1, A4, A7 a A10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny CH2, atomu kyslíku a skupiny 5 NR5,
A2, A3, A9, A11, A13, A14 a A15 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny CH a atomu dusíku, buď A5 znamená kovalentní vazbu a A6 znamená atom síry, nebo A5 znamená skupinu N=CH ío a A6 znamená kovalentní vazbu,
A8 a A12 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny NH, NCH3 a atomu síry,
A16 i A17 znamená skupinu CH2 nebo jeden z A16 a A17 znamená skupinu CH2 a druhý je vybrán 15 ze skupiny CH(OH), CF2, atomu kyslíku, skupiny SOa a NR5,
R5 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, CO-alkylu a skupiny (CH2)nR6,
R6 je vybrána z fenylu, pyridylu, skupiny OH, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, 20 skupiny NO2, COOH a CN, a znamená číslo 0, 1 nebo 2, b znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,
Y znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
Z znamená skupinu CH=CH nebo atom síry a
G2 znamená skupinu vybranou z obecného vzorce 9 až 11
-3 CZ 304037 B6
(9) (10) (11)’ v nichž Ar je vybrána z fenylu, pyridylu, naftylu a mono- nebo polysubstituovaného fenylu nebo pyridylu, přičemž substituenty jsou vybrány z atomu fluoru, chloru a bromu, alkylu, skupiny OH, O-alkylu, NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, skupiny NO2 a CN,
D znamená kovalentní vazbu nebo skupinu NH,
E1 i E2 znamená atom vodíku, skupinu OMe nebo atom fluoru nebo jeden z E1 a E2 znamená skupinu OH, O-alkyl, OBn, OPh, OAc, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupiny N3, NH2, NHBn nebo NHAc, a druhý znamená atom vodíku nebo E1 a E2 společně znamenají skupinu =0, -O(CH2)gO- nebo -S(CH2)gS- přičemž Me znamená methyl, Bn znamená benzyl, Ph znamená fenyl a Ac znamená acetyl,
F1 i F2 znamená atom vodíku nebo společně znamenají skupinu =O nebo =S,
L je vybrána ze skupiny OH, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu a skupiny NR9R10,
R7 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu a skupiny COR8,
R8 je vybrána z hydroxylu, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, pyrrolidinylu a piperidinylu,
R9 i R10 znamená alkyl nebo společně znamenají skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)2O(CH2)2-, V znamená atom kyslíku, skupinu N-CN nebo atom síry, c znamená číslo 0 nebo 1, d znamená číslo 0 nebo 1, e znamená číslo 0 nebo 1, f znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, g znamená číslo 2 nebo 3 a h znamená číslo 3, 4 nebo 5 s tím, že jak d, tak e neznamená číslo 0, s výlukou derivátů vzorce 1, kde W je CR4, R1 až R4 jsou vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylu a O-alkylu, Y je CH, G2 je 11, a V je kyslík nebo síra, a s výlukou derivátů vzorce 1, kde G1 je 8, A17 je CH2, Wje C-R4, R1 až R4 jsou vodík, R2 a R3 jsou vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu a alkylu, G2 je 10, V je kyslík, R7 je COR8, a A16 je CH2, kyslík a NR5, kde R5 je alkyl, .4 CZ 304037 B6 ' 3»v · A ' ', <> ,1* ζ» K » *- « t přičemž alkyl znamená nasycený lineární, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyl znamená mono- nenasycený lineární, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek mající 2 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho tautomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Detailní popis
Dále je popsána řada kondenzovaných azepinových derivátů obecného vzorce 1 a 2
W znamená buď atom dusíku, nebo skupinu C-R4,
R1 až R4 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, atomu fluoru, chloru a bromu, alkylu, skupiny CF3, fenylu, hydroxylu, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, skupiny ŇO2 a CN nebo R2 a R3 společně mohou znamenat skupinu -CH=CH-CH=CH-,
G1 znamená bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný azepinový derivát vybraný z obecných vzorců 3 až 8
v nichž A1, A4, A7 a A10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny CH2, atomu kyslíku a skupiny NR5,
A2, A4, Αζ A“, A13, A14 a A15 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny CH a atomu dusíku,
-5CZ 304037 B6 buď A5 znamená kovalentní vazbu a A6 znamená atom síry, nebo A5 znamená skupinu N=CH a A6 znamená kovalentní vazbu,
A8 a A12 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny NH, NCH3 a atomu síry,
A16 i A17 znamená skupinu CH2 nebo jeden z A16 a A17 znamená skupinu CH2 a druhý je vybrán ze skupiny CH(OH), CF2, atomu kyslíku, skupiny SOa a NR5,
R5 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, CO-alkylu a skupiny (CH2)bR6,
R6 je vybrána z fenylu, pyridylu, skupiny OH, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, skupiny NO2, COOH a CN, a znamená číslo 0,1 nebo 2, b znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,
Y znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
Z znamená skupinu CH=CH nebo atom síry a
G2 znamená skupinu vybranou z obecného vzorce 9 až 11
v nichž Ar je vybrána z fenylu, pyridylu, naftylu a mono- nebo polysubstituovaného fenylu nebo pyridylu, přičemž substituenty jsou vybrány z atomu fluoru, chloru a bromu, alkylu, skupiny OH, Ó-alkylu, NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, skupiny NO2 a CN,
D znamená kovalentní vazbu nebo skupinu NH,
E1 i E2 znamená atom vodíku, skupinu OMe nebo atom fluoru nebo jeden z E1 a E2 znamená skupinu OH, O-alkyl, OBn, OPh, OAc, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu N3, NH2, NHBn nebo NHAc, a druhý znamená atom vodíku nebo E1 a E2 společně znamenají skupinu =O, -O(CH2)gO-, nebo -S(CH2)gS-, přičemž Me znamená methyl, Bn znamená benzyl, Ph znamená fenyl a Ac znamená acetyl,
F1 a F2 znamená atom vodíku nebo společně znamenají skupinu =O nebo =S,
L je vybrána ze skupiny OH, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu a skupiny NR9R10,
R7 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu a skupiny COR8,
R8 je vybrána z hydroxylu, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, pyrrolidinylu a piperidinylu,
R9 i R10 znamená alkyl nebo společně znamenají skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)2O(CH2)2ti
V znamená atom kyslíku, skupinu N-CN nebo atom síry, c znamená číslo 0 nebo 1, d znamená číslo 0 nebo 1, e znamená číslo 0 nebo 1, ío f znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, g znamená číslo 2 nebo 3 a h znamená číslo 3,4 nebo 5 s tím, že jak d, tak e neznamená číslo 0, s výlukou derivátů vzorce 1, kde W je CR4, R1 až R4 jsou vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylu a O-alkylu, Y je CH, G2 je 11, a V je kyslík nebo síra, a s výlukou derivátů vzorce 1, kde G1 je 8, A17 je CH2, W je C-R4, R1 až R4 jsou vodík, R2 a R3 jsou vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu a alkylu, G2 je 10, V je kyslík, R7 je COR8, a A16 je CH2, kyslík a NR5, kde R5 je alkyl, přičemž alkyl znamená nasycený lineární, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyl znamená mono- nenasycený lineární, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek mající 2 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho tautomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Předložený vynález zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující agonisty vasopresinu, které jsou zvláště užitečné při léčení centrální úplavice žíznivé, noční enurézie a nokturie.
V prvním aspektu jsou popsány nové 4-(aminomethyl)benzamidové a 6-(aminomethyl)nikotin35 amidové deriváty obecných vzorců 1 a 2.
W v obecném vzorci 1 znamená buď atom dusíku (N), nebo substituovaný atom uhlíku (C-R4). Substituenty R1 až R4 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku (H), atomu fluoru (F), atomu chloru (Cl) a atomu bromu (Br) a alkylové, trifluormethylové (CF3), fenylové (Ph), hydro40 xylové (OH), alkoxylové (O-alkyl), primární aminové (NH2), monoalkylaminové (NH-alkyl) a dialkylaminové (N(alkyl)2) skupiny, nitroskupiny (NO2) a kyanové (CN) skupiny. Skupina R2 a R3 společně může znamenat také skupinu -CH=CH-CH=CH- tak, že společně s kruhem, na který jsou napojeny, tvoří naftalenový, isochinolinový nebo isochinolin-3-onový kondenzovaný kruhový systém. Vzájemný vztah mezi shora uvedenými dvěma obecnými vzorci je jasný, jestli45 že se vezme v úvahu sloučenina obecného vzorce 1, v němž W znamená atom dusíku a R1 zna-7CZ 304037 B6 mená hydroxyl. Výsledný 2-hydroxypyridin může existovat také jako 2-pyridinový tautomer. V této tautomemí formě je atom dusíku schopen nést substituent ekvivalentní R4 a taková sloučenina je representována obecným vzorcem 2.
Skupina G1 znamená bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný azepinový derivát vybraný z obecných vzorců 3 až 8. Je napojena na karboxylovou skupinu rodičovské molekuly (obecného vzorce 1 nebo 2) atomem dusíku azepinového kruhu obecně u všech obecných vzorců 3 až 8, takže se vytvoří amidová vazba.
V těchto obecných vzorcích A1, A4, A7 a A10 znamenají atom kyslíku (-O-), methylenovou skupinu (-CH2-) nebo substituovanou iminovou skupinu -(NR5-). A2, A3, A9, A11, A13, A14 a A15 znamenají methinovou skupinu (=CH-) nebo atom dusíku (=N-). Jestliže se ve stejné skupině vyskytují dvě nebo více těchto skupin, význam každé je nezávislý na významu jiných. Tak například A2 i A3 v obecném vzorci 3 může znamenat atom dusíku, methin nebo jedna může znamenat methin a druhá atom dusíku. A5 a A6 jsou společně vybrány tak, aby buď A5 znamenala kovalentní vazbu a A6 znamenala atom síry (—S—), takže tvoří thiofenový kruh, nebo A5 znamená skupinu -N=CH- a A6 znamená kovalentní vazbu, takže poskytují pyridinový kruh. A8 a A12 jsou nezávisle na sobě vybrány z iminové skupiny (-NH-), A-methyliminové skupiny -(NCH3-) a atomu síry (-S-). A16 i A17 mohou znamenat methylenovou skupinu (-CHr-) nebo jedna z A16 a A17 může znamenat methylenovou skupinu a druhá znamená hydroxymethylenovou skupinu -(CH(OH)-), difluormethylenovou skupinu (-CF2-), substituovanou iminovou skupinu (-NR5-), atom kyslíku (-O-) nebo popřípadě oxidovaný atom síry (-SOa-), kde a znamená číslo 0, 1 nebo 2.
Skupina R5 znamená atom vodíku (-H), alkylovou skupinu nebo skupinu -(CH2)bR6, kde b znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4. Skupina R6 znamená skupinu vybranou z fenylu, pyridylu, hydroxylové skupiny (-OH), alkoxyskupiny (-O-alkyl), primární aminové skupiny (-NH2), mono- a dialkylaminové skupiny (-NH-alkyl a N(alkyl)2), nitroskupiny (-NO2), karboxyskupiny (-COOH) a kyanové (-CN) skupiny.
Y znamená buď methinovou skupinu (=CH-), nebo atom dusíku (=N-). Z znamená buď atom síry (-S-), nebo skupinu -CH=CH-.
G znamená skupinu vybranou z obecného vzorce 9 až 11
V těchto vzorcích V znamená dvojvazný zbytek vybraný z atomu kyslíku (=0), atomu síry (=S) a kyanimidové skupiny (=N-CN).
Ar v obecném vzorci 9 znamená aromatickou skupinu, která je vybrána z fenylu, pyridylu, naftylu a mono- nebo polysubstituovaných fenylových nebo pyridylových skupin, přičemž substituenty jsou vybrány z atomu fluoru (F), chloru (Cl) a bromu (Br), alkylu, hydroxylové skupiny (-OH), alkoxyskupiny (-O-alkyl), primární aminové (-NH2), mono- a dialkylaminové skupiny (-NH-alkyl a N(alkyl)2), nitroskupiny (-NO2), karboxylové skupiny (-COOH) a kyano10 vé skupiny (-CN).
Hodnoty c, d, a e nezávisle na sobě znamenají číslo nula nebo 1 s tím, že obě hodnoty d a e současně neznamenají nulu.
D v obecném vzorci 10 znamená kovalentní vazbu nebo iminovou skupinu (-NH). Skupina R7 1 8 8 znamená atom vodíku (H), alkylovou nebo alkenylovou skupinu nebo skupinu -COR , v níž R znamená hydroxyl (-OH), alkoxyskupinu (-O-alkyl), primární aminovou (-NH2) nebo monoa dialkylaminovou skupinu (-NH-alkyl a N(alkyl)2) nebo cyklickou aminovou skupinu vybranou z pyrrolidinylové (-N(CH2)4) a piperidinylové skupiny (-N(CH2)5). Hodnota f je nula, 1, 2, 3 nebo 4.
E1 a E2 v obecném vzorci 11 znamenají buď dva jednomocné atomy, nebo skupiny, které mohou být stejné nebo různé, nebo společně mohou znamenat dvojmocný atom nebo dvojvaznou skupinu. Jestliže E1 a E2 znamenají jednomocné atomy nebo jednovazné skupiny, mohou obě současně znamenat atom vodíku (H), atom fluoru (F) nebo methoxyskupinu (-OMe) nebo jeden může znamenat atom fluoru (F), atom chloru (Cl), atom bromu (Br), hydroxylovou skupinu (-ΌΗ), alkoxyskupinu (-O-alkyl), benzyloxyskupinu (-OBn), fenoxyskupinu (-OPh), acetoxyskupinu (-OAc), azidovou skupinou (-N3), primární aminovou skupinu (-NH2), benzylaminovou skupinu (-NHBn) nebo acetamidovou skupinu (-NHAc) a druhý znamená atom vodíku (H).
Jestliže E1 a E2 společně znamenají dvojmocný atom nebo dvojvaznou skupinu, mohou znamenat atom kyslíku (=0) nebo alfa,omega-dioxa- nebo dithiapolymethylenovou skupinu (-0(CH2)gOnebo -S(CH2)gS-), v nichž hodnota g je buď 2, nebo 3.
F1 i F2 může znamenat atom vodíku (H). Mohou také společně znamenat atom kyslíku (=O) nebo atom síry (=S). L znamená skupinu, která je vybrána z hydroxylové skupiny (-OH), alkoxyskupiny (-O-alkyl), primární aminové skupiny (-NH2), monoalkylaminové skupiny (-NH-alkyl) a skupiny -NR9R10, v níž R9 i R10 znamená alkylovou skupinu, která může být různá nebo stejná, nebo společně znamenají polymethylenovou skupinu (~-{CH2)h-), v níž h může znamenat číslo 3, 4 nebo 5, nebo skupinu -(CH2)2O(CH2)240
Pojem „alkyl“, jak je zde používán, znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu, která zahrnuje lineární, větvené a cyklické skupiny, s až šesti atomy uhlíku. Mezi příklady alkylových skupin patří, ale bez omezení na ně, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, seá-butylová, isobutylová, Zerc-butylová, neopentylová a cyklohexylová skupina.
-9CZ 304037 B6
Pod pojem „alkenyl“ patří mononenasycené uhlovodíkové skupiny, které zahrnují lineární, větvené a cyklické skupiny, se dvěma až šesti atomy uhlíku. Mezi příklady alkenylových skupin patří, ale bez omezení na ně, vinylová, 1-propenylová, allylová, 2-methyl-2-propenylová, 2-butenylová, 3-cyklopentenylová a 2,3-dimethyl-2-butenylová skupina.
Některé sloučeniny mohou existovat jako tautomery. Například jestliže W znamená atom dusíku a R1 nebo R2 znamená hydroxylovou skupinu, nebo jestliže Ar znamená pyridylovou skupinu dále substituovanou hydroxylovou skupinou, výsledný hydroxypyridin může existovat jako pyridonový tautomer. Všechny takové tautomery jsou považovány za sloučeniny, které jsou v rozsahu této přihlášky.
Některé sloučeniny obecného vzorce 1 jsou schopny tvořit soli s kyselinami nebo bázemi. Například sloučeniny, které obsahují jeden nebo více bazických atomů dusíku, mohou tvořit adiční sůl s minerálními a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina citrónová a kyselina benzoová. Sloučeniny, které obsahují kyselé skupiny, mohou tvořit soli s bázemi. Mezi příklady takových solí patří sodné, draselné, vápenaté, triethylamoniové a tetraethylamoniové soli. Dále pak sloučeniny, které mají jak kyselé, tak bazické skupiny, mohou tvořit vnitřní soli (obojetné soli). Pokud jsou tyto soli farmaceuticky přijatelné, jsou zahrnuty v rozsahu této přihlášky.
Výhodným provedením je sloučenina obecného vzorce 1. Výhodnější je sloučenina obecného vzorce 1, v němž W znamená skupinu C-R4. Ještě výhodnější je taková sloučenina, v níž alespoň jedna ze skupin R1 až R4 je jiná než atom vodíku. Nejvýhodnější je sloučenina, v níž jedna ze skupin R1 až R4 znamená methyl, atom chloru nebo atom fluoru a další tři znamenají atom vodíku.
Jiným výhodným provedením je sloučenina obecného vzorce 2. Výhodnější je sloučenina obecného vzorce 2, v němž R2 i R3 znamená atom vodíku.
Jiným výhodným provedením je sloučenina obecného vzorce 1 nebo 2, v nichž G1 znamená skupinu jakéhokoliv z obecných vzorců 3 až 7. Výhodnější je sloučenina, v níž Y znamená skupinu CH. Ještě výhodnější je sloučenina, v níž Z znamená skupinu -CH=CH- tak, aby se zkompletoval benzenový kruh. Alternativně může Z znamenat atom síry, aby se zkompletoval thiofenový kruh. Jestliže Y znamená atom dusíku, je zvláště výhodné, aby Z znamenala skupinu -CH=CHtak, aby se zkompletovat pyridinový kruh.
V rámci předchozího výhodného provedení jsou výhodnějšími sloučeninami ty sloučeniny, v nichž G1 znamená skupinu obecného vzorce 3, zvláště ty, v nichž A1 znamená skupinu CH2 a A2 i A3 znamená skupinu CH, a sloučeniny, v nichž G1 znamená skupinu obecného vzorce 6, zvláště ty, v nichž A11 znamená skupinu CH a A12 znamená atom síry.
Jiným výhodným provedením je sloučenina obecného vzorce 1 nebo 2, v nichž G1 znamená skupinu obecného vzorce 8. Výhodnější je sloučenina, v níž jedna ze skupin A16 a A17 znamená skupinu CH2. Ještě výhodnější je ta sloučenina, ve které A16 i A17 znamená skupinu CH2.
Jiným výhodným provedením je sloučenina obecného vzorce 1 nebo 2, v němž G2 znamená skupinu obecného vzorce 9. Výhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž Ar znamená mono- nebo polysubstituovaný fenyl. Ještě výhodnější jsou fenylové skupiny s alespoň dvěma atomy halogenu (fluoru nebo chloru) jako substituenty. Nej výhodněji Ar znamená 2,6-difluorfenyl.
Jiným výhodným provedením je sloučenina obecného vzorce 1 nebo 2, v nichž G2 znamená skupinu obecného vzorce 10. Výhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž R7 znamená skupinu COR8. Nej výhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž R8 znamená skupinu N(alkyl)2.
Λ
QZ 304037 B6
Jiným výhodným provedením jsou sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2, v nichž G znamená skupinu obecného vzorce 11. Výhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž F1 a F2 společně znamenají skupinu =0. Výhodnější jsou také ty sloučeniny, v nichž jak E1 tak E2 znamená atom vodíku nebo v nichž jedna znamená atom vodíku a druhá znamená O-alkyl. Pro ty sloučeniny, v nichž jedna ze skupin E1 a E2 znamená atom vodíku a druhá znamená O-alkyl, je výhodné, aby stereochemie na centru CE*E2 měla absolutní konfiguraci R. Dále je výhodné, aby absolutní konfigurace na atomu přilehlém k atomu dusíku byla S. Tyto konfigurace jsou ilustrovány níže.
V rozsahu, že znaky předcházejících výhodných provedení jsou navzájem na sobě nezávislé, se mohou kombinovat taková provedení, která jsou výhodnější. Vysoce výhodná provedení podle vynálezu jsou ty sloučeniny, které kontrolují výhodné znaky pro W a R1 až R4 s výhodnými znaky pro G1 a G2.
Nej výhodnějším provedením je sloučenina, která je vybrána z následujících sloučenin:
l-(4-[3-(2-chlor-6-fluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ljř/-benzazepinu,
1—(4—[3—(2,6-difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/ř-1,5-benzodiazepinu, l-(3-chlor-4-[3-(2-chlor-6-fluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-benzazepinu,
4-(3-chlor-4-[3-(2,6-difluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-2>]azepinu, l-(3-chlor-4-(3-(methy loxykarbony l)propanoylaminomethyl)benzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7benzazepinu, l-(2-methyl-4-(5-(3-pyridylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-l-ylkarbonyl)benzyl)-3-(methyloxykarbonylmethyl)močoviny,
-(2-methy 1-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -y lkarbony l)benzy lkarbamoy l)-L-prolinVV-dimethylamidu, (4Á)-4-hydroxy-l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-jV,JV-dimethylamidu, (4/?)-l-(3-chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl}-4methoxy-L-prolin-VV-dimethylamidu, (4/?)-l-(2-chlor-4-{2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4methoxy-L-prolin-VV-dimethylamidu, (4/?)-4-benzy loxy-1 -(2-methy 1-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -y lkarbonyl)benzy 1karbamoylj-L-prolin-jV.jV-dimethylamidu,
- 11 CZ 304037 B6 (47?)-4-methoxy-l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepÍn-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-V,V-dimethylamidu, (4Á)-4-methoxy-l-(3-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-V,V-dimethylamidu, (47?)-l-(2-chlor-4-(5,6,7,8-tetrahydro-47/-thieno[3,2-ň]azepin-4-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-proiin-V,/V-dimethylamidu, (4/ř)— 1 —(4—(10,1 l-dihydro-57ř-pyrrolo[2,1 —c]( 1,4)benzodiazepin-l 0-ylkarbonyl)-2-methylbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-V,V-dimethylamidu, (47?)—1 -(2-chlor-4-( 10,11 -dihydro-5//-pyrrolo[2,1 —c] (1,4)benzodiazepin-l 0-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-V,V-dimethylamidu a (47?)— 1 —(4—(10,1 l-dihydro-5Z/-pyrrolo[2,1 -c]( 1,4)benzodiazepin-l 0-ylkarbonyl)-2-methylbenzylkarbamoyl)-4-methoxy-L-prolin-V,V-dimethylamidu.
V rámci této řady sloučenin existují dvě sloučeniny, které vykazují optimální rovnováhu vlastností : 1 -(2-methy 1-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin-1 -y lkarbony l)benzylkarbamoy 1)—L— prolin-A/TV-dimethylamid a (47?)-4-hydroxy-l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolin-W,7V-dimethylamid.
Předložené řešení dále zahrnuje farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu podle předchozího popisu. Tento prostředek může také obsahovat druhé farmakologické činidlo, jako je spasmolytické činidlo nebo blokátor draselného kanálku, o těchto činidlech je v oblasti techniky známo, že zlepšují dysfunkci močového měchýře. S výhodou prostředek obsahuje pouze jednu účinnou složku. Prostředek bude s výhodou obsahovat excipiens vybraná z pojiv, objem zvětšujících činidel, dispergačních činidel, rozpouštědel, stabilizačních činidel a podobných, tato excipiens jsou obecně známa v oblasti techniky.
Používaná excipiens budou záviset na zamýšlené povaze přípravku, který bude dále záviset na zamýšlené cestě podávání. Podávání může být orální, transmukózní (jako je sublinguální, bukální, intranazální, vaginální a rektální), transdermální nebo injekční (jako je subkutánní, intramuskulámí a intravenózní). Obvykle je výhodné orální podávání. Pro orální podávání přípravek bude znamenat tabletu nebo tobolku. Mezi další přípravky patří suché prášky, roztoky, suspenze, čípky a podobné.
V dalším aspektu předložené řešení znamená způsob léčení nebo regulace některých fyziologických dysfunkcí u člověka. Tento způsob zahrnuje podávání osobě, která potřebuje takové ošetření, účinného množství farmaceutického prostředku, přičemž tento prostředek obsahuje sloučeninu podle předcházejícího popisu jako účinnou složku. Tyto sloučeniny způsobují snížení vylučování moči a tak se uvedený způsob může aplikovat na všechny stavy, u nichž hraje roli faktor zvýšeného vylučování moči. Tyto sloučeniny také zvyšují produkci proteinů pro srážení krve, známých jako faktor VIII a von Willebrandův faktor, a tak je lze použít při léčení poruch krvácení.
Ve výhodném provedení je stavem, který se léčí, centrální úplavice žíznivá. To je stav, který je způsoben neschopností těla produkovat a vylučovat fysiologický aktivní vasopresin. Výsledkem je velice zvýšený příjem vody a současně se produkují velké objemy moči.
V jiném výhodném provedení je léčeným stavem noční enurézie. Taje definována vyprazdňováním močového měchýře v době, kdy jedinec spí. Je to stav, kterým jsou zasaženy hlavně děti.
V jeho etiologii mohou být zahrnuty četné faktory.
- 12CZ 304037 B6 ^WjSvjuM w«i s? «. .„
V jiném výhodném provedení je léčeným stavem nokturie. Ta je definována jako produkce dostatečného množství moči během noci, což vyžaduje, aby se jedinec budil a vyprázdnil si svůj močový měchýř. Opět může být tento stav důsledkem četných faktorů.
V jiném výhodném provedení je léčeným stavem inkontinence. Tento stav se vyznačuje, zčásti, sníženou kapacitou močového měchýře a sníženou regulací, takže dochází k nedobrovolnému močení, pokud se močový měchýř často nevyprazdňuje. Inkontinence se dělí na dva stavy, stresovou inkontinenci a urgentní inkontinenci. Předpokládá se, že jsou zde zahrnuty četné etiologické faktory. Léčení podle vynálezu je zvláště užitečné pro zpoždění potřeby vyprazdňovat močový ío měchýř („snížená frekvence mikce“), aby se umožnilo, aby inkontinentní subjekt měl několikahodinové suché období (jako například až čtyři hodiny). Taková snížená frekvence mikce může být užitečná také u ne-inkontinentní populace, například u lidí, kteří jsou povinni zůstat na schůzi prodlouženou dobu.
V jiném výhodném provedení je léčeným stavem hemofilie A nebo von Willebrandova nemoc. To je stav, při kterémje snížena produkce faktoru VIII nebo von Willebrandova faktoru ajedinec trpí prodlouženým krvácením.
V jiném výhodném provedení se prostředek podává před chirurgickým zákrokem (včetně dentál20 ní chirurgie), aby se zvýšila srážlivost krve a aby se tak snížila pooperační ztráta krve.
Podávání prostředků podle předloženého řešení bude obvykle pod kontrolou lékaře. Lékař určí množství prostředku, který má být podáván, a časové schéma dávkování, přičemž vezme v úvahu pacientův fyzický stav a terapeutické cíle. U dospělých pacientů s úplavicí žíznivou může být typická dávka mezi 50 mg a 1 g účinné sloučeniny za den, podávané jako jediná tableta nebo až čtyři tablety během dne. U jiných způsobů podávání než je orální podávání, bude množství sloučeniny sníženo, jelikož neorální způsoby mají tendenci být účinnější v pojmech dodávání terapeutických činidel do systémového oběhu. Pro léčení Willebrandova onemocnění a hemofilie A může být potřebné množství sloučeniny vyšší než při léčení úplavice žíznivé.
Sloučeniny podle předloženého řešení se mohou připravovat podle způsobů, které jsou obecně známy v oblasti techniky. Sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 lze považovat za sestavené ze tří navázaných fragmentů, G1, G2 a střední aromatické části (která zde bude označována jako Jádro“). Činidla odpovídající těmto třem fragmentům se budou obvykle připravovat odděleně a potom se spojí v posledním stadiu syntézy.
Některé případy různých skupin a substituentů mohou být neslučitelné s touto sestavou a budou tak vyžadovat chránící skupiny. Použití chránících skupin je velmi dobře známo v oblasti techniky (viz například „Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Inter40 science, 1981.). Příslušnými skupinami, které mohou vyžadovat chránění, jsou aminy (chráněné jako amidy nebo karbamáty), alkoholy (chráněné jako estery nebo ethery) a karboxylové kyseliny (chráněné jako estery). Pro účely této diskuse bude předpokládáno, že takové chránící skupiny, jestliže jsou nutné, jsou v molekule umístěny.
- 13CZ 304037 B6
Tyto tři fragmenty mohou být kombinovány dvěma strategiemi. Získají se tak sloučeniny obecného vzorce 1 a 2. Podle první se fragmenty odpovídající G1 a jádru navážou, takže se získá fragment jádro-G1, který se pak zkombinuje s fragmentem G2. Podle druhé se fragmenty odpovídající jádru a G2 navážou, takže se získá fragment jádro-G2, který se pak zkombinuje s fragmentem G1. Chemie, která se použije při kondenzaci fragmentu G1 s jádrem, bude stejná jako v případě kondenzace fragmentu jádra s fragmentem G2.
Syntéza tohoto fragmentu vyžaduje vytvoření amidové vazby mezi těmito dvěma částmi. Reakce tohoto typu jsou dobře známy v oblasti techniky. Nejvýhodněji se chlorid kyseliny odpovídající fragmentu jádra může nechat zreagovat s volnou sekundární aminovou skupinu azepinového kruhu G1. Tato reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid za teploty místnosti nebo za nepatrně nižší teploty.Obvykle se přidává terciární aminová báze, jako je triethylamin nebo dimethylaminopyridin. Alternativně se může zkondenzovat karboxylová kyselina odpovídající fragmentu jádra se sekundární aminovou skupinou použitím jednoho z mnoha reakčních činidel, která byla vyvinuta pro vytvoření amidových vazeb v oblasti chemie peptidů. Mezi příklady těchto reakčních činidel patří DCC (dicyklohexylkarbodiimid), BOP ((benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát), PyBOP® ((benzotriazol-l-yloxy)tripyrrolidinofosfonium-hexafluorfosfát), PyBroP® (bromtripyrrolidinofosfonium-hexafluorfosfát) a HBTU ((D-Jbenzotriazol-l-ylj-TV.TV.YlA-tetramethyluronium-hexafluorfosfát). Jsou známa také jiná reakční činidla. Podrobnosti tohoto způsobu syntézy budou záviset na příslušném zvoleném reakčním činidlem, ale budou obecně zahrnovat aprotické rozpouštědlo a terciární aminovou bázi, jak je shora popsáno. Buď se k reakční směsi karboxylové kyseliny a azepinu přidá reakční činidlo, nebo se karboxylová kyselina a reakční činidlo předem smíchají za vzniku reakčního meziproduktu (který se neizoluje), k němuž se přidá azepin.
Tvorba fragmentu G2-jádro
Podle povahy G2 může být vazba G2-jádro částí amidu nebo thioamidu, sulfonamidu, močoviny nebo thiomočoviny, sulfonylmočoviny nebo sulfonylthiomočoviny nebo kyanamidu, kyanguanidinu nebo sulfonylkyanguanidinu. Chemie při přípravě vazby G2-jádro bude pro každý případ různá.
i.a) Amidy (G2 znamená vzorec 10, D znamená kovalentní vazbu, V znamená atom kyslíku) /\.OH
O
- 14CZ 304037 B6
Tyto sloučeniny se mohou vytvořit reakcí karboxylové kyseliny nebo chloridu kyseliny odpovídající fragmentu G2 s primární aminovou skupinou fragmentu jádra. Podmínky této reakce budou obvykle podobné podmínkám popsaným pro tvorbu vazby jádro-G1 až na to, že primární amin je reaktivnější než azepinový atom dusíku a tak se musí použít nižší teploty a kratší reakční doby.
i.b) Thioamidy (G2 znamená obecný vzorec 10, D znamená kovalentní vazbu, V znamená atom síry)
—- 'K 0 s
Tyto sloučeniny se mohou vytvořit reakcí vhodné thiokarbonylové sloučeniny, jako je dithioester 10 (RCS2R), s primárním aminem analogickým způsobem, jak je to popsáno pro shora odpovídající amidy. Alternativně se mohou připravit z odpovídajících amidů (V znamená atom kyslíku) reakcí s Lawessonovým činidlem.
ii) Sulfonamidy (G2 znamená obecný vzorec 9, d znamená číslo 1, e znamená číslo nula)
Tyto sloučeniny se obecně připravují reakcí sulfonylchloridu odpovídajícího fragmentu G2 s primárním aminem fragmentu jádra. Tato reakce se obvykle provádí za podmínek podobných podmínkám popsaným pro shora uvedenou reakci chloridu karboxylové kyseliny s primárním aminem, která poskytuje amidy.
iii.a) Močoviny (G2 znamená obecný vzorec 9, d znamená číslo 0, e znamená číslo jedna, V znamená atom kyslíku; G2 znamená obecný vzorec 10, D znamená skupinu NH, V znamená atom kyslíku; G2 znamená obecný vzorec 11, V znamená atom kyslíku)
- 15 CZ 304037 B6
Tyto sloučeniny se mohou připravovat reakcí aminu s isokyanatanem nebo jeho ekvivalentem. Díky symetrii močovinové funkční skupiny existuje možnost vybrat, která složka působí jako amin a která jako isokyanatan nebo jeho ekvivalent. Jednodušeji, jestliže G2 znamená skupinu obecného vzorce 9 nebo 10, odpovídající isokyanatan je snadno přístupný. Může se vhodně zreagovat s primárním aminem fragmentu jádra v aprotickém rozpouštědle bez potřeby dalších reakčních činidel. Jestliže G2 znamená skupinu obecného vzorce 11, isokyanatan není dostupný a místo něj se může použít karbamoylchlorid. Karbamoylchlorid se obecně připravuje bezprostředně před použitím zreagováním odpovídajícího sekundárního aminu s fosgenem nebo ekvivalentním reakčním činidlem, jako je difosgen nebo trifosgen. Použití karbonyldiimidazolu alternativně vede k tvorbě karbamoylimidazolového derivátu, který se může použít místo karbamoylchloridu. Reakce karbamoylchloridu s primárním aminem obvykle vyžaduje přidání terciární aminové báze pro zneutralizování vytvořeného halogenovodíku.
V některých případech může být výhodné nechat zreagovat primární amin odpovídající fragmentu jádra s fosgenem (nebo karbonyldiimidazolem). Vytvoří se tak isokyanatan, který může následně zreagovat s primárním nebo sekundárním aminem odpovídajícím fragmentu G2.
iii.b) Thiomočoviny (G2 znamená obecný vzorec 9, d znamená číslo 0, e znamená číslo jedna,
V znamená atom síry; G2 znamená obecný vzorec 10, D znamená skupinu NH, V znamená atom síry; G2 znamená obecný vzorec 11, V znamená atom síry)
Ϊ c + η2ν^Λ^ζ * s ,ααΑ, s
<Νγα+ s - JjkA, s
,xnh na, , 1 ’ H2N Áx. . + JL γ cr Ol S
0 s
- 16CZ 304037 B6
Tyto sloučeniny se mohou připravovat způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými pro močoviny, jednoduše použitím odpovídajících isothiokyanatanových nebo thiofosgenových sloučenin.
iv. a) Sulfonylmočoviny (G2 znamená obecný vzorec 9, d znamená číslo 1, e znamená číslo 1, V znamená atom kyslíku)
Os z° S il s
o h2n.
uA.
ΛΤ
Tyto sloučeniny se mohou připravovat reakcí primárního aminu odpovídajícího fragmentu jádra s příslušným sulfonylisokyanatanem. Reakční podmínky jsou podobné jako podmínky popsané ío shora pro reakci aminu s isokyanatanem při přípravě močovin.
iv. b) Sulfonylthiomočoviny (G2 znamená obecný vzorec 9, d znamená číslo 1, e znamená číslo 1, V znamená atom síry) °s ζθ
N
II
C
II
S h2n
My
Λ Y
Tyto sloučeniny se mohou připravovat podobně jako sulfonylmočoviny reakcí primárního aminu odpovídajícího fragmentu jádra s příslušným sulfonylisothiokyanatanem.
v. a) Kyanamidiny (G2 znamená obecný vzorec 10, D znamená kovalentní vazbu, V znamená skupinu N-CN)
Tyto sloučeniny se mohou připravovat reakcí primárního aminu fragmentu jádra s TV-kyanothioamidem nebo jV-kyanothioimidátem odpovídajícím fragmentu G2.
v.b) Kyanoguanidiny (G2 znamená obecný vzorec 9, d znamená číslo nula, e znamená číslo 1, 25 V znamená skupinu N-CN; G2 znamená obecný vzorec 10, D znamená skupinu NH, V znamená skupinu N-CN; G2 znamená obecný vzorec 11, V znamená skupinu N-CN)
- 17CZ 304037 B6
CN
Tyto sloučeniny se mohou připravovat reakcí primárního aminu fragmentu jádra s kyanothiomočovinou odpovídající fragmentu G2 v přítomnosti karbodiimidu.
v.c) Sulfonylkyanoguanidiny (G2 znamená obecný vzorec 9, d znamená číslo jedna, e znamená číslo jedna, V znamená skupinu N-CN) w-
CN
Tyto sloučeniny se mohou připravovat podobným způsobem reakcí primárního aminu fragmentu jádra s /V-sulfonyl-M-kyanothiomočovinou odpovídající fragmentu G2 v přítomnosti karbodiimidu.
Reakční činidla odpovídající fragmentům jsou komerčně dostupná nebo se mohou připravit způsoby popsanými v literatuře. Mezi zvláště relevantní odkazy patří následující odkazy.
Syntéza kondenzovaných azepinových derivátů pro G1: Aranapakam a spol.: Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1993, 1733; Artico a spol.: Farmaco. Ed. Sci. 1969, 24, 276; Artico a spol.: Farmaco. Ed. Sci. 1977, 32, 339; Chakrabarti a spol.: J. Med. Chem. 1980, 23, 878; Chakrabarti a spol.: J. Med. Chem. 1980, 23, 884; Chakrabarti a spol.: J. Med. Chem. 1989, 32, 2573; Chimirri a spol.: Heterocycles 1993, 36, 601; Grunewald a spol.: J. Med. Chem. 1996, 39, 3539; Klunder a spol.: J. Med. Chem. 1992, 35, 1887; Liegéois a spol.: J. Med. Chem. 1994, 37, 519; Olagbemiro a spol.: J. Het. Chem. 1982,19, 1501; Wright a spol.: J. Med. Chem. 1980, 23, 462; Yamamoto a spol.: Tetr. Lett. 1983,24, 4711, a mezinárodní patentová přihláška, č. WO 99/06 403.
Syntéza amidinových transferových činidel pro G2, V znamená skupinu N-CN: Mestres a spol.: Synthesis 1980, 755; Petersen a spol.: J. Med. Chem. 1978, 21, 773, a Cord: J. Chem. Soc. 1948, 1620.
Syntéza prolinových derivátů pro G2 znamenající skupinu obecného vzorce 11: Dugave a spol.: Tetr. Lett. 1998, 39, 1169; Petrillo a spol.: J. Med. Chem. 1988, 31, 1148, a Smith a spol.: J. Med. Chem. 1988, 31, 875.
Předcházející obecný popis je dále ilustrován četnými neomezujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Zkratky
Jsou zde používány následující zkratky:
AIBN
BOC (BOC)2O azo-bis(isobutyronitril) /erc-butyloxykarbonyl di-/erc-butyl-dikarbonát
- 18CZ 304037 B6 'SrtStfiWíV· - h, -. „ <-=· p.-w j’i»i,. , , „
DMF dimethylformamid
EtOAc ethyl-acetát
IPA isopropanol (2-propanol)
MS hmotnostní spektrometrie
NBS V-bromsukcinimid petrolether: frakce s teplotou varu 60 až 80 °C
THF tetrahydrofuran
WSCDI karbodiimid rozpustný ve vodě io Příprava meziproduktů
Reakční činidla odpovídající fragmentům G1 a G2 byla komerčně dostupná nebo byla připravena podle publikovaných postupů kromě toho, kdy jsou podrobnosti uvedeny ve specifických příkladech. Reakční činidla odpovídající fragmentu jádra byla připravena, jak je podrobně popsá15 no níže.
Příklad A
4-(/erc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová kyselina
Al. Methylester 4—brommethyl-3-chlorbenzoové kyseliny
K roztoku methylesteru 3-chlor-4-methylbenzoové kyseliny (5,0 g, 27,1 mmol) vtetrachlor25 methanu (50 ml) se přidá NBS (5,8 g, 32,0 mmol) a AIBN (0,442 g, 2,70 mmol). Tato směs se míchá pod zpětným chladičem 18 hodin. Smě se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (eluent: směs ethylacetátu s petroletherem v poměru 0:100 až 5:95). Výtěžek 5,96 g (84 %).
A2. 4-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-chlorbenzoová kyselina
K nasycenému roztoku amoniaku v ethanolu (170 ml) se přidá methylester 4-bromomethyl-3chlorbenzoové kyseliny z příkladu Al (5,5 g, 20,9 mmol). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozetře s diethyletherem a výsledné bílé krystaly se odfiltrují a promyjí se dalším diethyletherem. K roztoku této pevné látky ve vodě (100 ml) se přidají roztoky (BOC)2O (5,0 g, 23,0 mmol) v dioxanu (100 ml) a hydroxidu sodného (1,86 g, 46,0 mmol) ve vodě (100 ml). Tato směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Vodný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje se směsí chloroformu s IPA. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí.
Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 2,8 g (67 %).
-19CZ 304037 B6
Příklad B
4-(tórc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-3-nitrobenzoová kyselina
4-Brommethyl-3-nitrobenzoová kyselina (4,75 g, 18,2 mmol) se nechá zreagovat podle způsobu z příkladu A2. Získá se tak žlutá pevná látka, výtěžek 2,6 g (49 %).
io Příklad C
4-Kyano-3-methylbenzoová kyselina
CN
K. roztoku 4-brom-2-methylbenzonitrilu (2,0 g, 10,2 mmol) v THF (100 ml) při -78 °C pod 15 atmosférou dusíku se přikape 2,5M roztok butyllithia (4,48 ml, 11,2 mmol). Směs se míchá jednu hodinu při -78 °C a potom se nalije na pevný oxid uhličitý (5 g) v THF (50 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (200 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (třikrát).
Vodná vrstva se okyselí přidáním koncentrované HC1 a extrahuje se chloroformem (třikrát). Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, vysuší nad MgSO4 a zahustí se ve vakuu.
Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 1,2 g (73 %).
Příklad D
4-Kyano-2-methyIbenzoová kyselina
O^/OH
CN
4-Brom-3-methylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) se nechá zreagovat podle způsobu z příkladu C. Získá se tak žlutá pevná látka, která se rozetře s hexanem a odfiltruje, výtěžek 0,96 g (59 %).
-20CZ 304037 B6
τ. ι + «».«<( Vř* «JS·*, rt. « »» ť»-> í*a „ S, I „
Příklad E
4-(tórc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoová kyselina
El. 2-Fluor-4-methylbenzoovákyselina
4-Brom-3-fluortoluen (8,33 g, 44,07 mmol) se nechá zreagovat podle způsobu z příkladu C. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 4,89 g (72 %).
E2. Methylester 2-fluor-4-methylbenzoové kyseliny
K roztoku 2-fluor-4-methylbenzoové kyseliny z příkladu El (6,04 g, 39,18 mmol) v toluenu (80 ml) se přidá thionylchlorid (65 ml, 89,11 mmol). Směs se zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se a ve vakuu se zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se methanol (50 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 2,5 hodiny a ve vakuu se zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Získá se tak žlutohnědá pevná látka, výtěžek 5,07 g (77 %).
E3. Methylester 4-brommethyl-2-fluorbenzoové kyseliny
Methylester 2-fluor-4-methylbenzoové kyseliny z příkladu E2 (5,07 g, 30,16 mmol) se nechá zreagovat podle způsobu z příkladu Al. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikage25 lu, eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 20:80, výtěžek 5,9 g (80 %).
E4. 4—(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-2-fluorbenzoová kyselina
Methylester 4-brommethyl-2-fluorbenzoové kyseliny z příkladu E3 (5,9 g, 24,13 mmol) se nechá zreagovat podle způsobu z příkladu A2. Produkt se překrystaluje ze směsi dioxan/petrolether. Získají se bílé krystaly, výtěžek 2,46 g (38 %).
Příklad F
6-(/erc-Butyloxykarbonylaminomethyl)-2-chlomikotinová kyselina
-21 CZ 304037 B6
F1. Methylester 2-chlor-6-methylnikotinové kyseliny
K. suspenzi 2-chlor-6-methylnikotinové kyseliny (5,3 g, 30,8 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při 0 °C přidá DMF (1 ml) a chlorid kyseliny šťavelové (3,2 ml, 36,9 mmol). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 5 hodin. Rozpouštědla se ve vakuu odstraní a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a methanolu (50 ml). Tato směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Získá se hnědý olej, výtěžek 5,70 g (100 %).
F2. Methylester 6-brommethyl-2-chlomikotinové kyseliny
Methylester 2-chlor-6-methylnikotinové kyseliny z příkladu F1 (5,70 g, 30,8 mmol) se nechá zreagovat podle způsobu z příkladu Al. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 20:80; výtěžek 4,8 g (58 %).
F3. Methylester 6-(fórc-butyloxykarbonylaminomethyl)-2-chlomikotinové kyseliny
Methylester 6-brommethyl-2-chlomikotinové kyseliny z příkladu F2 (4,8 g, 18,0 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu A2. Získají se téměř bílé krystalky, výtěžek 1,45 g (28 %).
Příklad G
6-(/erc-Butyloxykarbonylaminomethyl)nikotinová kyselina
G1. Methylester 6-(brommethyl)nikotinové kyseliny
Methylester 6-methylnikotinové kyseliny (5,0 g, 33,0 mmol) se nechá zreagovat podle způsobu z příkladu Al. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 20:80, výtěžek 3,7 g (49 %).
G2. Methylester 6-(azidomethyl)nikotinové kyseliny
K roztoku methylesteru 6-(brommethyl)nikotinové kyseliny z příkladu G1 (2,0 g, 8,60 mmol) v DMF (15 ml) se přidá azid sodný (0,84 g, 12,9 mmol). Tato směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti. Přidá se EtOAc (100 ml) a směs se promyje vodou (třikrát), vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 20:80. Získá se žlutá guma; výtěžek 1,55 g (93 %).
G3. Methylester 6-(fórc-butyloxykarbonylaminomethyl)nikotinové kyseliny
K. odplyněnému roztoku methylesteru 6-(azidomethyl)nikotinové kyseliny z příkladu G2 (1,6 g, 8,30 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,15 g). Směsí se za teploty
-22CZ 304037 B6 místnosti probublává plynný vodík po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním vrstvičkou celitu a filtrát se ve vakuu odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a tento roztok se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (l,67g, 16,0 mmol) a (BOC)2O (2,17 g, 9,96 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 18 hodin a ve vakuu se zahustí. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se vodou, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50). Získá se tak žlutá pevná látka, výtěžek 1,57 g (71 %).
G4. 6-(/erc-Butyloxykarbonylaminomethyl)nikotinová kyselina
K roztoku methylesteru 6-(férc-butyloxykarbonylaminomethyl)nikotinové kyseliny z příkladu G3 (1,56 g, 5,84 mmol) v THF (20 ml) a vodě (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,37 g, 8,76 mmol). Tato směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Vodný zbytek se okyselí přidáním 1M roztoku kyseliny citrónové a extrahuje se směsí chloroformu s IPA (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se odpaří. Získá se bílá pevná látka, výtěžek 1,38 g (94 %).
Příklad H
4/5-Brom-6-(fórc-butyloxykarbonylaminomethyl)-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3karboxylová kyselina
Hl. Methylester l,6-dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 3-hydroxy-6-methylnikotinové kyseliny (10 g, 65,0 mmol) v DMF (100 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (4,38 g, 60% disperze, 140 mmol). Tato směs se míchá 1,5 hodiny při 0 °C, potom se přidá methyljodid (12,4 ml, 195 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Míchá se dalších 18 hodin. Tato směs se roztřepe mezi vodu a EtOAc. Vodná vrstva se okyselí na pH 5. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí dichlormethanu s methanolem v poměru 95:5). Získá se tak bílá pevná látka. Ta se překiystaluje z ethanolu. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak žádaný produkt, výtěžek 6,1 g (52 %).
H2. Methylester 4/5-brom-6-brommethyl-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-karboxylově kyseliny
Methylester l,6-dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-karboxylové kyseliny z příkladu Hl (6,0 g, 33,0 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu Al. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí dichlormethanu s methanolem v poměru 95:5), výtěžek 5,2 g (46%).
-23 CZ 304037 B6
H3. 4/5-Brom-(/erc-butyloxykarbonylaminomethyl)-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3karboxylová kyselina
Methylester 4/5-brom-6-brommethy 1-1 -methy l-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-karboxy lové kyseliny z příkladu H2 (5,2 g, 14,8 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu A2. Získá se tak hnědá guma, výtěžek 1,3 g (24 %).
Příklad I
4-K.yano-3,5-dimethylbenzoová kyselina
11. 4-Brom-2,6-dimethylbenzonitril
4-Brom-2,6-dimethylanilin (4,49 g, 22,4 mmol) se vloží do vody (25 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (8,0 ml). Tato směs se vystaví působení ultrazvuku. Vytvoří se jemná suspenze. Ta se potom ochladí na 0 °C. Potom se přikapává roztok dusitanu sodného (1,67 g, 24,2 mmol) ve vodě (5 ml) tak, aby se teplota reakce udržela mezi 0 a 5 °C. Směs se míchá půl hodiny při 0 až 5 °C a potom se zneutralizuje pevným uhličitanem sodným. Výsledný roztok se pak po částech přidá k roztoku kyanidu měďného (2,42 g, 27,0 mmol) a kyanidu draselného (3,65 g, 56,1 mmol) ve vodě (25 ml) při 70 °C. Tato směs se míchá půl hodiny při 70 °C, nechá se ochladit a potom se dvakrát extrahuje toluenem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 5:95). Získá se tak oranžová pevná látka, výtěžek 3,2 g (68 %).
12. 4-Kyano-3,5-dimethylbenzoová kyselina
4-Brom-2,6-dimethylbenzonitril z příkladu II (3,20 g, 15,2 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu C. Získá se tak žlutohnědá pevná látka, výtěžek 1,5 g (56 %).
Reakční činidla odpovídající fragmentům A, B a C se spojí. Získají se tak specifické příklady podrobně popsané níže.
Příklad 1 l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
v a?· »<*-»« <►<*»« iř ,i - « v s Λχ ,
IA. l-(4-Kyanobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-177-l-benzazepin
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-177-l-benzazepinu (1,05 g, 7,14 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá 4-kyanobenzoová kyselina (1,26 g, 8,57 mmol), triethylamin (1,00 g, 7,14 mmol), 4-(di5 methylamino)pyridin (0,87 g, 7,14 mmol) a WSCDI (2,86 g, 14,28 mmol). Tato směs se míchá 18 hodin pod zpětným chladičem, ochladí se a potom se ve vakuu odpaří. Zbytek se roztřepe mezi EtOAc a 1M KHSO4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 1,50 g (76 %).
IB. l-(4-Aminomethyl)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-l-benzazepin
K odplyněnému roztoku kyanobenzoylbenzazepinu z příkladu 1A (1,50 g, 5,43 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,4 ml, 16,2 mmol) a 10% palla15 dium na uhlí (1,15 g). Za teploty místnosti se 5 hodin směsí probublává plynný vodík. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním vrstvičkou celitu a filtrát se ve vakuu odpaří. Zbytek se roztřepe mezi EtOAc a vodu, vodná vrstva se zalkalizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 1,12 g (74 %).
IC. 1 -(4-(3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]benzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-177-1 -benzazepin
K roztoku aminu z příkladu 1B (0,50 g, 1,79 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá triethyl25 amin (0,27 ml, 1,97 mmol) a 2,6-difluorfenylisokyanatan (0,31 g, 1,97 mmol). Tato směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti a potom se ve vakuu odpaří. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,62 g (80 %). Hmotnostní spektrum: vypočteno m/e 435,18, nalezeno [M+H]+ 436.
Příklad 2
-(4-(3-(2,6-Difluorfenyl)kyanoguanidinomethyl]benzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-177-1 -benz35 azepin
K roztoku aminu z příkladu 1B (0,12 g, 0,379 mmol) v DMF (20 ml) se přidá l-(2,6-difluorfenyl)-3-kyanothiomočovina (0,16 g, 0,758 mmol, připravená podle Atwala a spol.: Tetrahedron Letí. 1989, 30, 7313), diisopropylethylamin (0,16 ml, 0,947 mmol) a WSCDI (0,087 g,
0,455 mmol). Tato směs se míchá 72 hodin za teploty místnosti a potom se ve vakuu odpaří. Zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a 1M KHSO4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50 až 70:30). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,084 g (48 %).
MS spektrum: vypočteno m/e = 459,19, nalezeno [M+H]+ = 460,0.
-25 CZ 304037 B6
Příklad 3
-{6-[3-(2,6-Difluorfeny l)ureidomethyl]nikotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l Η-Ϊ -benzazepin
3A. l-(6-(terc-Butyloxykarbonylaminomethyl]nikotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu G4 (1,38 g, 5,45 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepinem (0,80 g, 5,50 mmol) podle způsobu popsaného v příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 30:70 až 70:30), výtěžek 1,14 g (55 %).
3B. Hydrochlorid l-[6-(aminomethyl]nikotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-17/-l-benzazepinu
BOC-Amin z příkladu 3A (1,14 g, 2,98 mmol) se rozpustí ve 4N HCl/dioxanu, míchá se 1 hodinu za teploty místnosti a potom se ve vakuu odpaří azeotropicky s toluenem. Získá se tak téměř bílá pevná látka, výtěžek 1,0 g (kvantitativní).
C. 1 -(6-[3-(2,6-Difluorfeny l)ureidomethy l]nikotinoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 3B (0,070 g, 0,220 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,038 g, 0,242 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí rozetřením s diethyletherem. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,060 g (63 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 436,47, nalezeno [M+H]+ = 437,2.
Příklad 4
1—(3—Chlor-4— [3—(3—methoxyfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5—tetrahydro—1/ř-l—benzazepin
-26CZ 304037 B6
4A. 1 -(4-(fórc-Butyloxykarbonylaminomethy l]-3-chlorbenzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-l 77-1 benzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu A2 (1,0 g, 3,50 mol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro5 177-1-benzazepinem (0,47 g,3,20 mmol) podle způsobu popsaného v příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru
30:70 až 40:60), výtěžek 0,88 g (66 %).
4B. Hydrochlorid l-(4-[aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-177-l-benzazepinu
BOC-amin z příkladu 4A (0,88 g, 2,10 mmol) se rozpustí ve 4N HCl/dioxanu, míchá se 1 hodinu za teploty místnosti a potom se ve vakuu odpaří azeotropicky s toluenem. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,70 g (95 %).
4C. 1 -(3-Chlor-4-[3-(3-methoxyfenyl)ureidomethy ljbenzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-177-1 -benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 4B (0,050 g, 0,140 mmol) se nechá zreagovat s 3-methoxyfenylisokyanatanem (0,021 g, 0,140 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí rozetře20 ním s diethyletherem. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,060 g (93 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 463,17, nalezeno [M+H]+ = 464,2.
Příklad 5 l-(3-Chlor-4-[3-(2-chlorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-177-l-benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 4B (0,050 g, 0,140 mmol) se nechá zreagovat s 2-chlorfenylisokyanatanem (0,022 g, 0,140 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí rozetřením s diethyletherem. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,063 g (98 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 467,12, nalezeno [M+H]+ = 468,1.
Příklad 6 l-(3-Chlor-4-[3-(2,6-difluorfenyl)thioureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-17/-l-benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 4B (0,075 g, 0,214 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,054 g, 0,320 mmol) způsobem podle příkladu IC. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 30:70 až 45:55), výtěžek 0,068 g (66 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 485,11, nalezeno [M+H]+ = 486,2 (35C1), 488,1 (37C1).
Příklad 7 l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
7A. l-(4-Kyano-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu D (0,96 g, 5,95 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro1/7-1-benzazepinem (0,80 g, 5,44 mmol) podle způsobu popsaného v příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 30:70), výtěžek 0,59 g (38 %).
7B. Hydrochlorid l-(4-[aminomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepinu
Kyanobenzoyl-benzazepin z příkladu 7A (0,59 g, 2,03 mmol) se hydrogenuje způsobem podle příkladu 1B. Produkt se izoluje jako HCl-sůl, výtěžek 0,55 g (82 %).
7C. l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/í-lbenzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 7B (0,050 g, 0,151 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,028 g, 0,181 mmol) způsobem podle příkladu IC. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50), výtěžek 0,041 g (62 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 449,19, nalezeno [M+H]+ = 450,1.
Příklad 8 l-(3-MethylA-[3-(fenylsulfonyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l -benzazepin
O
-78CZ 304037 B6
8A. l-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-177-l-benzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu C (0,96 g, 5,95 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro177-1-benzazepinem (0,80 g, 5,44 mmol) podle způsobu popsaného v příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 30:70), výtěžek 1,10 g (70 %).
8B. Hydrochlorid l-(4-[aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepinu
Kyanobenzoyl-benzazepin z příkladu 8A (1,10 g, 3,79 mmol) se hydrogenuje způsobem podle příkladu 1B. Produkt se izoluje jako HCl-sůl, výtěžek 1,23 g (98 %).
8C. l-(3-Methyi-[3-(fenylsulfonyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benz15 azepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 87B (0,050 g, 0,151 mmol) se nechá zreagovat s fenylsulfonylisokyanatanem (0,028 g, 0,151 mmol) způsobem podle příkladu IC. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 80:20), výtěžek
0,026 g (22 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 477,17, nalezeno [M+H]+ = 478,2.
Příklad 9 l-(3-Methyl-M-[3-(2-oxo-l,2-dihydropyrid-3-yl)ureidomethyl]benzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro1/7-1-benzazepin
K suspenzi 2-hydroxynikotinové kyseliny (95 mg, 0,68 mmol) v dioxanu (5 ml) se přidá triethylamin (0,11 ml, 0,771 mmol) a difenylfosforylazid (0,16 ml, 0,725 mmol). Tato směs se míchá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Přidá se hydrochlorid aminu z příkladu 8B (0,15 g, 0,453 mmol) a triethylamin (0,095 ml, 0,680 mmol) a směs se míchá 18 hodin pod zpětným chladičem, ochladí se a ve vakuu se zahustí. Zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a 1M KHSO4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí methanolu s dichlormethanem v poměru 2:98 až 5:95). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,084 g (43 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 430,20, nalezeno [M+H]+ = 431,1.
-29CZ 304037 B6
Příklad 10 l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 8B (0,050 g, 0,151 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,028 g, 0,181 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50), výtěžek 0,044 g (65 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 449,19, nalezeno [M+H]+ = 450,1.
Příklad 11
-(3-N itro-4-[2-nitrobenzylsulfony laminomethy l]benzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin
A. l-(4-[/erc-Butyloxykarbonylaminomethyl]-3-nitrobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-lbenzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu B (0,911 g, 3,08 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro-177-1-benzazepinem (0,453 g, 3,08 mmol) podle způsobu popsaného v příkladu IA. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50), výtěžek 0,58 g (43 %).
IIB. Hydrochlorid l-(4-[aminomethyl]-3-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-17ř-l-benzazepinu
BOC-Aminomethylbenzoyl-benzazepin z příkladu 11A (0,33 g, 0,764 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 4B. Produkt se izoluje jako HCl-sůl, výtěžek 0,27 g (98 %).
IIC. l-(3-Nitro-4-[2-nitrobenzylsulfonylaminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-17/-lbenzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 11B (0,068 g, 0,188 mmol) se nechá zreagovat s 2-nitrobenzylsulfonylchloridem (0,033 g, 0,226 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 25:75 až 50:50), výtěžek 0,010 g (10 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 524,14, nalezeno [M+H]+ = 525,2.
-30CZ 304037 Β6 ’ í -» -r ·«. ff-r . , , . r ř _ , „U ~ j.
Příklad 12 l-(3-Amino-4-[3-(2,6-difluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benz5 azepin
A. 1 -(3-Amino-4-[/erc-buty loxykarbony laminomethyl] benzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 benzazepin ίο K odplyněnému roztoku nitrobenzyl-benzazepinu z příkladu 11A (0,30 g, 0,700 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,10 g). Směsí se 1,5 hodiny za teploty místnosti probublává vodík. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním vrstvičkou celitu a filtrát se ve vakuu odpaří, výtěžek 0,254 g (92 %).
12B. Dihydrochlorid l-(3-amino-4-[aminomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/ř-l-benzazepinu
BOC-Aminomethylbenzoyl-benzazepin z příkladu 12A (0,14 g, 0,354 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 4B. Produkt se izoluje jako diHCl-sůl, výtěžek 0,098 g (75 %).
12C. l-(3-Amino-4-[3-{2,6-difluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-lbenzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 12B (0,132 g, 0,35 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenyl25 isokyanatanem (0,055 g, 0,35 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 70:30) a potom preparativní HPLC (gradient voda:acetonitril v poměru 80:20 až 20:80; 0,1 % TFA). HPLC frakce byly vysušeny vymrazením. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,027 g (17 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 450,19, nalezeno [M+H]+ = 451,2.
Příklad 13 l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-dimethylaminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l35 benzazepin
A. l-(4—[/erc-Butyloxykarbonylaminomethyl]-3-dimethylaminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-\-benzazepin
K. ledem ochlazenému roztoku aminu z příkladu 12A (0,16 g, 0,40 mmol) v 1% roztoku kyseliny octové v methanolu (25 ml) se přidá formaldehyd (37% roztok ve vodě, 0,050 ml, 0,60 mmol). Tato směs se míchá 10 minut při 0 °C a potom se přidá tetrahydridoboritan sodný (0,50 g, 0,80 mmol). Výsledná směs se za míchání nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti a potom se ve vakuu odpaří. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 30:70 až 70:30). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,091 g (56 %).
13B. l-(4-[Aminomethyl]-3-dimethylaminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
BOC-Aminomethylbenzoyl-benzazepin z příkladu 13A (0,089 g, 0,225 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 4B. Produkt se izoluje jako diHCl-sůl, výtěžek 0,075 g (97 %).
13C. l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-dimethylaminobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydroΙ/Λ-1-benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 13B (0,075 g, 0,20 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,032 g, 0,20 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 90:10), výtěžek 0,044 g (65 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 478,22, nalezeno [M+H]+ = 479,2.
Příklad 14 l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
14A. l-(4-[terc-Butyloxykarbonylaminomethyl]-2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lZ/-lbenzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu E4 (0,60 g, 2,22 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepinem (0,28 g, 1,89 mmol) způsobem podle příkladu 1 A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 40:60), výtěžek 0,58 g (77 %).
14B. l-(4-[Aminomethyl]-2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/ř-l-benzazepin
BOC-Aminomethylbenzoyl-benzazepin z příkladu 14A (0,58 g, 1,42 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 4B. Produkt se izoluje jako HCl-sůl, výtěžek 0,29 g (60 %).
-32CZ 304037 B6
14C. 1-(4-(3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 14B (0,040 g, 0,12 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,020 g, 0,13 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 40:60 až 100:0), výtěžek 0,038 g (70 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 453,17, nalezeno [M+H]+ = 454,1.
Příklad 15 l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-17/-l,5-benzodiazepin
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-l/ř-l ,5-benzodiazepin
K ledem ochlazenému roztoku tetrahydridohlinitanu lithného (4,68 g, 123 mmol) v suchém THF (100 ml) pod atmosférou dusíku se přikape roztok 2,3,4,5-tetrahydro-l//-l,5-benzodiazepin-220 onu (5,0 g, 30,0 mmol) v suchém THF (50 ml). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Výsledná směs se pak ochladí na 0 °C a přikape se roztok vodného hydroxidu amonného (10 ml) v THF (60 ml). Výsledná suspenze se míchá 1 hodinu a potom se zfiltruje vrstvičkou celitu. Filtrát se ve vakuu odpaří. Získá se tak žlutohnědá pevná látka, výtěžek 4,36 g (95 %).
15B. l-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-1,5-benzodiazepin
Karboxylová kyselina z příkladu C (0,65 g, 4,03 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro— l//-l,5-benzodiazepinem z příkladu 15A (0,50 g, 3,36 mmol) způsobem podle příkladu 1A.
Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50), výtěžek 0,36 g (37 %).
15C. Hydrochlorid l-(4-[aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-l,5-benzodiazepinu
Kyanobenzoyl-benzodiazepin z příkladu 15B (0,36 g, 1,24 mmol) se hydrogenuje způsobem podle příkladu 1B. Produkt se izoluje jako HCl-sůl, výtěžek 0,17 g (40 %).
15D. 1-(4-(3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l ,540 benzodiazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 15C (0,170 g, 0,46 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,071 g, 0,46 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 80:20), výtěžek
0,089 g (43 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 450,19, nalezeno [M+H]+ = 451,2.
-33 CZ 304037 B6
Příklad 16
1-(4-(3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5tetrahydro-l/ř-1,5-benzodiazepin
16A. l-(3-Pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l,5-benzodiazepin
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-l//-l,5-benzodiazepinu z příkladu 15A (0,50 g, 3,38 mmol) v 1% kyselině octové v methanolu (25 ml) se za teploty místnosti přidá pyridin-3-karboxaldehyd (0,35 ml, 3,72 mmol). Tato směs se míchá 18 hodin pod zpětným chladičem a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se tetrahydridoboritan sodný (0,050 g, 0,80 mmol). Směs se míchá 2 hodiny a potom se ve vakuu odpaří. Zbytek se roztřepe mezi EtOAc a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,386 g (40 %).
16B. l-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-\,5-benzodiazepin
Karboxylová kyselina z příkladu C (0,31 g, 1,93 mmol) se nechá zreagovat s (3-pyridyl)methyl2.3.4.5- tetrahydro-1/7-1,5-benzodiazepinem z příkladu 16A (0,39 g, 1,61 mmol) způsobem podle příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc), výtěžek 0,28 g (45 %).
16C. l-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-l ,5benzodiazepin
K roztoku nitrilu z příkladu 16B (0,28 g, 0,72 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá chlorid kobaltnatý (0,338 g, 1,42 mmol) a tetrahydridoboritan sodný (0,27 g, 7,20 mmol). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti a potom se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml). Tato směs se ve vakuu zahustí a vodný zbytek se roztřepe mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se zalkalizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,20 g (72 %).
16D. 1 -(4-(3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4.5- tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin
Amin z příkladu 16C (0,065 g, 0,168 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,027 g, 0,17 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc), výtěžek 0,068 g (75 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 541,23, nalezeno [M+H]+ = 542,2.
-34CZ 304037 B6
Příklad 17 l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(2-hydroxyethyl)-l//-l-benzazepin
N
OH
17A. Methylester (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l,5-benzodiazepin-l-yl)octové kyseliny
K roztoku l,3,4,5-tetrahydro-benzo[6][l,4]diazepin-2-onu (5,0 g, 30,8 mmol) v DMF (30 ml) se při -10 °C přidá hydrid sodný (1,35 g, 60% disperze, 33,9 mmol). Tato směs se míchá 15 minut při -10 °C, načež se přidá methylester bromoctové kyseliny (2,92 ml, 30,8 mmol). Výsledná směs se míchá při -10 °C další jednu hodinu a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se extrahuje EtOAc, promyje se třikrát chloridem sodným, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 7,08 g (98 %).
17B. 2-(2,3,4,5-Tetrahydro-l//-l,5-benzodiazepin-l-yl)ethanol
Methylester (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[6]l,4-diazepin-l-yl)octové kyseliny z příkladu 17A (7,08 g, 30,2 mmol) se zredukuje tetrahydridohlinitanem lithným způsobem podle příkladu 15A, výtěžek 4,33 g (75 %).
17C. l-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-5-{2-hydroxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l,5-benzodiazepin
K roztoku karboxylové kyseliny z příkladu 1C (1,38 g, 8,58 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá thionylchlorid (3,33 ml, 43,0 mmol). Tato směs se míchá 2 hodiny pod zpětným chladičem a potom se ve vakuu odpaří azeotropicky s toluenem (dvakrát). Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-l//-l,5-benzodiazepin-l-yl)ethanol z příkladu 17B (1,5 g, 7,80 mmol). Směs se míchá za teploty místnosti 18 hodin a ve vakuu se zahustí. Zbytek se roztřepe mezi EtOAc a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se rozetře s EtOAc a výsledná pevná látka se odfiltruje, výtěžek 1,25 g (48 %).
17D. 1 -(4-Aminomethy 1-3-methy lbenzoy l)-5-(2-hydroxyethy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1//-1,5benzodiazepin
Kyanobenzoyl-benzodiazepin z příkladu 17C (1,25 g, 3,73 mmol) se hydrogenuje způsobem podle příkladu 1B. Produkt se izoluje jako volná báze, výtěžek 0,94 g (74 %).
-35CZ 304037 B6
17E. l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(2-hydroxymethyl)2,3,4,5-tetrahydro-l H-í ,5-benzodiazepin
Amin z příkladu 17D (0,94 g, 2,76 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,47 g, 3,04 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc), výtěžek 0,068 g (75 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 494,21, nalezeno [M+H]+ = 495,2.
Příklad 18 l-(3-Chlor-^-[3-(2,6-difluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5-(2-hydroxymethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-1,5-benzodiazepin
18A. l-Methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-177-l,5-benzodiazepin
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-17/-l,5-benzodiazepin-2-on (2,0 g, 12,3 mmol) v DMF (30 ml) se při -10 °C přidá hydrid sodný (0,54g, 60% disperze, 13,6 mmol). Tato směs se míchá 15 minut při -10 °C další jednu hodinu a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se extrahuje EtOAc a promyje se třikrát chloridem sodným, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 1,70 g (78%).
18B. l-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/ř-l,5-benzodiazepin l-Methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-17/-l,5-benzodiazepin z příkladu 18A (1,7 g, 9,65 mmol) se zredukuje tetrahydridohlinitanem lithným způsobem podle příkladu 15A, výtěžek 1,34 g (86 %).
18C. l-(4-[/erc-Butyloxykarbonylaminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu A2 (0,506 g, 1,77 mmol) se nechá zreagovat s 1-methyl2,3,4,5-tetrahydro-l/7-l,5-benzodiazepinem z příkladu 18B (0,24 g, 1,48 mmol) způsobem podle příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50), výtěžek 0,30 g (47 %).
18D. l-(4-Aminomethyl-3-chlorbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-17/-l,5-benzodiazepin
BOC-Aminomethylbenzoyl-benzoazodiazepin z příkladu 18C (0,30 g, 0,698 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 4B. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl, výtěžek 0,25 g (98 %).
-36CZ 304037 B6
18E. l-(3-Chlor-4-[3-(2,6-difluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l ,5benzodiazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 18D (0,060 g, 0,164 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluor5 fenylisokyanatanem (0,021 g, 0,164 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí rozetřením s diethyletherem. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,058 g (87 %). MS spektrum:
vypočteno m/e = 484,15, nalezeno [M+H]+ (35C1) = 485,1.
io Příklad 19 l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-2-methylbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//1-benzazepin
19A. Hydrochlorid l-(4-kyano-3-methylbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-\,5benzodiazepinu
Karboxylová kyselina z příkladu D (0,50 g, 3,10 mmol) se nechá reagovat s l-methyl-2,3,4,5tetrahydro-l//-l,5-benzodiazepinem z příkladu 18B (0,46 g, 2,80 mmol) způsobem podle příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 30:70 až 70:30), výtěžek 0,27 g (32 %).
19B. Hydrochlorid 1 -(4-aminomethy 1-2-methy lbenzoy l)-5-methy 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H—
1,5-benzodiazepinu
Kyanobenzoyl-benzodiazepin z příkladu 19A (0,26 g, 0,88 mmol) se zhydrogenuje způsobem podle příkladu 1B. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl, výtěžek 0,30 g (99 %).
19C. l-(4-[3-(2,6-DÍfluorfenyl)ureidomethyl]-2-methylbenzoyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetra30 hydro-l//-l,5-benzodiazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 19B (0,060 g, 0,17 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,027 g, 0,17 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 80:20), výtěžek
0,070 g (93 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 464,20, nalezeno [M+H]+: 465,2.
-37CZ 304037 B6
Příklad 20
1-(4-(3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3,5-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-lbenzazepin
A. 1 -(4-Kyano-3,5-dimethy lbenzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu 12 (0,49 g, 2,80 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro1/ř-l-benzoazepinem (0,39 g, 2,63 mmol) způsobem podle příkladu 17C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 30:70), výtěžek 0,66 g (77 %).
20B. l-(4-Aminomethyl-3,5-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-l-benzazepin
Nitril z příkladu 20A (0,65 g, 2,12 mmol) se zredukuje způsobem podle příkladu 16C, výtěžek 0,42 g (64 %).
20C. 1—(4—[3—(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3,5-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/Z1-benzazepin
Amin z příkladu 20B (0,070 g, 0,23 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,043g, 0,28 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 40:60), výtěžek 0,033 g (31 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 463,21, nalezeno [M+H]+ = 464,2.
Příklad 21 l-(2—Chlor—6—(2,6—difluorfenyl)ureidomethyl]nikotinoyl)—2,3,4,5-tetrahydro—1/7—1—benzazepin
A. l-(6-[/é?rc-Butylaminomethyl]-2-chlomikotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu F3 (0,50 g, 1,74 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro-l/7-l-benzazepinem (0,26 g, 1,74 mmol) způsobem podle příkladu 1A. Produkt se vyčistí
-38CZ 304037 B6 bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 55:45), výtěžek 0,038 g (5 %).
21B. Hydrochlorid l-(6-aminomethyl-2-chlomikotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepinu
BOC-Aminomethylnikotinoyl-benzazepin z příkladu 21A (0,036 g, 0,074 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 4B. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl, výtěžek 0,026 g (98 %).
21C. l-(2-Chlor-6-[3-(2,6-difluorfenyl)ureidomethyl]nikotinoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/ř-lbenzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 21B (0,026 g, 0,073 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,014 g, 0,08 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 90:10), výtěžek 0,031 g (90 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 470,13, nalezeno [M+H]+ (35C1) = 471,1.
Příklad 22 l-(6-Chlor-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridyl-3karbony 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin
22A. l-(4/5-Brom-6-Zerc-butyloxykarbonylaminomethyl]-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridyl-3-karbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-l-benzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu H3 (1,30 g, 3,60 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro-l/f-l-benzazepinem (0,53 g, 3,60 mmol) způsobem podle příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 60:40), výtěžek 0,70 g (40 %).
22B. 1 -(4/5-Brom-6-[/erc-buty loxy karbony laminomethy 1]-1 -methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridy 1-3-karbony 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin
Benzazepin z příkladu 22A (0,60 g, 1,23 mmol) se zhydrogenuje způsobem podle příkladu 12A, výtěžek 0,50 g (99 %).
22C. Hydrochlorid 1 -(6-aminomethy 1-1 -methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridy 1-3-karbony 1)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepinu
BOC-Aminomethyl-pyridon z příkladu 22B (0,50 g, 1,22 mmol) se nechá zreagovat způsobem podle příkladu 4B. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl, výtěžek 0,43 g (99 %).
-39CZ 304037 B6
22D. 1-(6-(3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridyl-3karbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-17ř-l-benzazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 22C (0,050 g, 0,144 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,025 g, 0,144 mmol) způsobem podle příkladu IC. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s methanolem v poměru 90:10), výtěžek 0,064 g (95 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 466,18, nalezeno [M+H]+ = 467,2.
Příklad 23
1-(4-(3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-l-methylbenzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-lbenzazepin
23A. l-Ethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l ,5-benzodiazepin
2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro_l//-l,5-benzodiazepin (1,95 g, 11,96 mmol) se nechá zreagovat s ethyljodidem (1,4 ml, 17,5 mmol) způsobem podle příkladu 18A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc), výtěžek 1,70 g (75 %).
23B. l-Ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l,5-benzodiazepin l-Ethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-177-l,5-benzodiazepin z příkladu 23A (1,7 g, 8,94 mmol) se zredukuje tetrahydridohlinitanem lithným způsobem podle příkladu 15A, výtěžek 1,55 g (98 %). 23 C. 1 -(4-Kyano-3-methy lbenzoy l)-5-ethy 1-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin
Karboxylová kyselina z příkladu C (0,53 g, 3,29 mmol) se nechá zreagovat s l-ethyl-2,3,4,5tetrahydro-1//-l,5-benzodiazepinem z příkladu 23B (0,514 g, 2,92 mmol) způsobem podle příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 60:40), výtěžek 0,55 g (59 %).
23D. Hydrochlorid l-(4-aminomethyl-3-methylbenzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/ř-l,5benzodiazepinu
Nitril z příkladu 23C (0,55 g, 1,73 mmol) se hydrogenuje způsobem podle příkladu 1B. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl, výtěžek 0,60 g (96 %).
-40CZ 304037 B6
23E. l-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro1 Η-1,5-benzodiazepin
Hydrochlorid aminu z příkladu 23D (0,071 g, 0,20 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,038 g, 0,25 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50 až 100:0), výtěžek 0,044 g (46 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 478,22, nalezeno [M+H]+ = 479,2.
Příklad 24
5-(4- [3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5//-pyrido[2,3-b] azepin
24A. 5-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5//-pyrido[2,3-Z>]azepin
Karboxylová kyselina z příkladu C (0,36 g, 2,26 mmol) se nechá zreagovat se 6,7,8,9-tetrahydro-5//-pyrido[2,3-Z>]azepinem (0,33 g, 2,23 mmol) způsobem podle příkladu 17C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 80:20), výtěžek 0,47 g (73 %).
24B. 5-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-57ř-pyrido[2,3-Z»]azepin
Kyanobenzoyl-pyridoazepin z příkladu 24A (0,46 g, 1,58 mmol) se hydrogenuje způsobem podle příkladu 1B. Produkt se izoluje ve formě volné báze, výtěžek 0,28 g (60 %).
24C. 5-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-57/pyrido[2,3-Z>]azepin
Amin z příkladu 24B (0,071 g, 0,20 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,035 g, 0,23 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc), výtěžek 0,020 g (19%). MS spektrum: vypočteno m/e = 450,19, nalezeno [M+H]+ = 451,2.
-41 CZ 304037 B6
Příklad 25
5-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-l-oxo-lX4-2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepin
25A. 5-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazepin
Karboxylová kyselina z příkladu C (0,27 g, 1,68 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzothiazepinem (0,28 g, 1,70 mmol) způsobem podle příkladu 1A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 60:40), výtěžek 0,43 g (84 %).
25B. 5-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l,5-benzothiazepin
Kyanobenzoyl-benzothiazepin z příkladu 25A (0,43 g, 1,40 mmol) se hydrogenuje způsobem podle příkladu 1B. Produkt se izoluje jako volná báze, výtěžek 0,10 g (29 %).
25C. 5-(4-[3-{2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l,5benzothiazepin
Amin z příkladu 25B (0,10 g, 0,32 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,061 g, 0,39 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí rozetřením s diethyletherem. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,112 g (75 %).
25D. 5-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-l-oxo-lX4-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepin
K suspenzi thiazepinu z příkladu 25C (0,15 g, 0,33 mmol) v methanolu, dichlormethanu (10 ml) a vodě (10 ml) se přidá jodistan sodný (0,21 g, 0,99 mmol). Směs se míchá za teploty místnosti 70 hodin a potom se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc), výtěžek 0,031 g (8 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 483,14, nalezeno [M+H]+ = 481,1.
-42CZ 304037 B6
Příklad 26
4-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4//-thieno[3,2-ó]azepin
26A. 4-(4-Kyano-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4//-thieno[3,2-ó]azepin
Karboxylová kyselina z příkladu C (0,50 g, 3,10 mmol) se nechá zreagovat s 5,6,7,8-tetrahydro477-thieno[3,2-Z>]azepinem (0,45 g, 2,95 mmol) způsobem podle příkladu 1A. Produkt se vyčistí překrystalováním ze směsi EtOAc s petroletherem, výtěžek 0,48 g (55 %).
26B. 4-(4-Aminomethyl-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-47/-thieno[3,2-ó]azepin
Nitril z příkladu 26A (0,48 g, 1,60 mmol) se zredukuje způsobem podle příkladu 16C, výtěžek 0,16 g (33%).
26C. 4-(4-[3-(2,6-Difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4//thieno[3,2-d]azepin
Amin z příkladu 26B (0,05 g, 0,18 mmol) se nechá zreagovat s 2,6-difluorfenylisokyanatanem (0,027 g, 0,18 mmol) způsobem podle příkladu 1C. Produkt se vyčistí rozetřením s diethyletherem. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,052 g (67 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 455,15, nalezeno [M+H]+ = 456,1.
Příklad 27
4-(3-Methyl-4-[3-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro—4Hthieno[3,2-ó]azepin
F
Amin z příkladu 26B (0,062 g, 0,206 mmol) se nechá zreagovat s 2,3,5,6-tetrafluorfenylisokyanatanem (0,079 g, 0,413 mmol, připraveným z anilinu podle způsobu, který popisuje Kurita K. a spol.: J. Org. Chem. 1976, 41, 2070), podle postupu v příkladu 1C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50), výtěžek 0,045 g (44 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 491,13, nalezeno [M+H]+ = 492,1.
-43 CZ 304037 B6
Příklad 28 l-(4-[/V-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//1-benzazepin
O
28A. l-{4-Kyano-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-l/ř-l-benzazepinu (0,80 g, 5,44 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá 4-kyano-3-methylbenzoová kyselina z příkladu C (0,96 g, 5,95 mmol), triethylamin (0,76 g, 5,44 mmol), 4-(dimethylamino)pyridin (0,66 g, 5,44 mmol) a WSCDI (2,17 g, 10,88 mmol). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem 18 hodin, ochladí se a ve vakuu se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi EtOAc a 1M KHSO4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 30:70), výtěžek 1,10 g (70 %).
28B. Hydrochlorid 1 -(4-[aminomethyl]-3-methylbenzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepinu
K odplyněnému roztoku kyanobenzoyl-benzazepinu z příkladu 28A (1,10 g, 3,79 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,98 ml, 11,3 mmol) a 10% palladium na uhlí (0,80 g). Směsí se pět hodin za teploty místnosti probublává vodík. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním vrstvičku celitu a filtrát se ve vakuu odpaří. Získá se tak produkt jako hydrochloridová sůl, výtěžek 1,23 g (98 %).
28C. l-(4-[jV-(4-Methoxy-N-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin
K roztoku aminu z příkladu 28B (0,10 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá triethylamin (0,061 ml, 0,90 mmol) a 3-karbomethoxy-propionylchlorid (0,046 g, 0,30 mmol). Tato směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti a potom se promyje 1M KHSO4 (třikrát), vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na2SO4 a ve vakuu se zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,10 g (81 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 408, nalezeno [M+H]+ = 409.
-44CZ 304037 B6
Příklad 29 l-{4-[iV-(2-Methoxy-2-oxoethanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//l-benzazepin
O
Hydrochlorid aminu z příkladu 28B (0,10 g, 0,30 mmol) se nechá zreagovat s methylesterem kyseliny šťavelové (0,037 g, 0,30 mmol) způsobem podle příkladu 28C. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,085 g (76 %). MS spektrum: vypočteno m/e =380, nalezeno [M+H]+: 381.
Příklad 30
1—(4—[/V—(2—Hydroxy—2—oxoethanoyl)aminomethyl]—3—methylbenzoyl)—2,3,4,5-tetrahydro—1//— l-benzazepin
K. roztoku methylesteru z příkladu 29 (0,045 g, 0,118 mmol) v THF (10 ml) a vodě (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,010 g, 0,23 mmol). Tato směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, okyselí se přidáním 1M HC1 na pH 1 a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na2SO4 a ve vakuu se zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,034 g (76 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 366, nalezeno [M+H]+: 367.
Příklad 31 l-(4-[/V-(5-Methoxy-5-oxopentanoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1/ř-l-benzazepin
45CZ 304037 B6
Hydrochlorid aminu z příkladu 28B (0,10 g, 0,30 mmol) se nechá zreagovat s methylesterem (4-chlorformyl)máselné kyseliny (0,050 g, 0,30 mmol) způsobem podle příkladu IC. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,061 g (48 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 422, nalezeno [M+H]+: 423.
Příklad 32 l-(4-[/V-(2-Ethoxy-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetra-
K roztoku aminu z příkladu 28B (0,10 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá triethylamin (0,061 g, 0,90 mmol) a ethylester isokyanatooctové kyseliny (0,059 g, 0,45 mmol). Tato směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti, potom se promyje 1M KHSO4 (třikrát), vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na2SO4 a ve vakuu se zahustí. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,10 g (81 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 423, nalezeno [M+H]+: 424.
Příklad 33 l-(4-[jV-(2-K.arboxymethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 Η-1-benzazepin
O
K. roztoku ethylesteru z příkladu 32 (0,050 g, 0,10 mmol) v THF (20 ml) a vodě (5 ml) se přidá 25 monohydrát hydroxidu lithného (0,020 g, 0,45 mmol). Tato směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Směs se ve vakuu zahustí a zbytek se zředí vodou a promyje se etherem. Vodná vrstva se okyselí přidáním 1M HCI na pH 1 a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na2SC>4 a ve vakuu se zahustí.
Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,046 g (99 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 395, nale30 zeno [M+H]+: 396.
-46CZ 304037 B6
Příklad 34 l-(4-[/V-(2-Methylthio-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetra5 hydro-1/f-l-benzazepin
K roztoku karboxylové kyseliny z příkladu 33 (0,10 g, 0,25 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se přidá W-diisopropylethylamin (DIEA) (0,221 ml, 1,26 mmol) a PyBroP (0,129 g, 0,278 mmol). Směs se míchá 10 minut za teploty místnosti a potom se přidá hydrochlorid methylaminu io (0,085 g, 1,26 mmol). Vmíchání se pokračuje další 3 hodiny. Směs se potom promyje 1M
KHSO4 (třikrát), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (třikrát) a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na2SO4 a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí dichlormethanu s methanolem v poměru 96:4). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,018 g (17 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 408, nalezeno [M+H]+: 409.
Příklad 35 l-(4-[/V-(2-Dimethylamino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,520 tetrahydro-l//-l-benzazepin
Karboxylová kyselina z příkladu 33 (0,07 g, 0,18 mmol) se nechá zreagovat s hydrochloridem dimethylaminu (0,072 g, 0,88 mmol) způsobem podle příkladu 7. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem a kyselinou octovou v poměru 98:1:1). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,08 g (11 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 422, nalezeno [M+H]+: 423.
-47CZ 304037 B6
Příklad 36 l-(4-[/V-(2-Methoxy-2-oxoethylkarbamoyl)amÍnomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-\-benzazepin
O
K. roztoku karboxylové kyseliny z příkladu 33 (0,080 g, 0,20 mmol) pod atmosférou dusíku v dichlormethanu (25 ml) se přidá DMF (20 ml) a chlorid kyseliny šťavelové (31 mg, 0,24 ml). Směs se míchá při 0 °C až za teploty místnosti 2 hodiny a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozpustí v methanolu (4 ml) a dichlormethanu (16 ml) a tato směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Směs se pak promyje 1M K.HSO4 (třikrát), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (třikrát) a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na2SO4 a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí dichlormethanu s methanolem v poměru 96:4). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,049 g (60 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 409, nalezeno [M+H]+: 410.
Příklad 37 l-(4-[/V-(2-Amino-2-oxoethylkarbamoyl)aminomethyl]-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1 Η-1-benzazepin
O
K roztoku karboxylové kyseliny z příkladu 33 (0,10 g, 0,25 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá hydroxybenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) a WSCDI (51 mg, 0,25 mmol). Směs se míchá za teploty místnosti 10 minutí. Přidá se amoniak 880 (0,5 ml) a vmíchání se pokračuje dalších 16 hodin. Směs se ve vakuu zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce ethylacetátem). Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,008 g (8 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 394, nalezeno [M+H]+ = 395.
-48CZ 304037 B6
Příklad 38
4-(4-[A-(4-Methoxy-4-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-47/thieno[3,2-ó]azepin
O
8A. Hydrochlorid 4-(4-[JV-fórc-butyloxykarbonyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8tetrahydro-477-thieno[3,2-ů]azepinu
Karboxylová kyselina z příkladu A2 (0,60 g, 2,10 mmol) se nechá zreagovat s 5,6,7,8-tetrahydro-4ř/-thieno[3,2-Z>]azepinem (0,28 g, 1,80 mmol) způsobem podle příkladu 28A. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (eluce směs ethylacetátu s petroletherem v poměru 40:60). Získá se žlutá pevná látka.
38B. Hydrochlorid 4-(4-[aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4//-thieno[3,2-ó]azepinu
BOC-Amin z příkladu 38A se rozpustí ve 4N HCl/dioxan (30 ml). Tato směs se míchá 40 minut za teploty místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Získá se žlutohnědá pevná látka, výtěžek 0,41 g (63 % pro dva stupně).
38C. 4-(4-[jV-(4-Methoxy-2-oxobutanoyl)aminomethyl]-3-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro4/7-thieno [3,2-b] azepin
K roztoku aminu z příkladu 38B (0,032 g, 0,08 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá triethylamin (0,025 ml, 0,18 mmol) a 3-karbomethoxypropionylchlorid (0,014 g, 0,08 mmol). Tato směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti, potom se promyje 1M KHSO4 (třikrát), vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad Na2SO4 a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografíí na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 50:50 až 90:10), výtěžek 0,022 g (56 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 434, nalezeno [M+H]+, 35C1: 435.
Příklad 39 l-(2-Methyl—4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzylkarbamoyl)-L-prolinΛ/jV-dimethylamid
39A. (2-Methyl-4-((2,3,4,5-tetrahydro-1 7/-benzo[Z>]azepin-1 -karbonyl)-benzonitril
K roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[ů]azepinu (0,80 g, 5,44 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá 4-kyano-3-methylbenzoová kyselina (0,96 g, 5,95 mmol), triethylamin (0,60 g, 5,95 mmol), 4-(dÍmethylamino)pyridin (0,73 g, 5,95 mmol) a WSCDI (1,24 g, 6,48 mmol). Směs se míchá za varu pod zpětným chladičem 18 hodin, ochladí se a ve vakuu se zahustí. Zbytek se roztřepe mezi EtOAc a 1M KHSO4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Surový materiál se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc s petroletherem v poměru 30:70), výtěžek 1,10 g (70 %).
39B. Hydrochlorid l-(4-aminomethyl)-3-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[ó]azepinu
Kodplyněnému roztoku kyanobenzazepinu z příkladu 39A (1,10 g, 3,79 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,98 ml, 11,3 mmol) a 10% palladium na uhlí (0,80 g). Směsí se pět hodin probublává vodík za teploty místnosti. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním vrstvičkou celitu. Filtrát se odpaří, výtěžek 1,23 g (98 %).
9C. 1 -(2-Methy 1-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzazepin-1 -y lkarbony l)benzy Ikarbamoy 1)—L— prolin-A/jV-dimethylamid
K roztoku aminu z příkladu 39B (0,10 g, 0,302 mmol) v DMF (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá Α,/V-diisopropylethylamin (443 mg, 0,332 mmol) a karbonyldiimidazol (0,074 g, 0,453 mmol). Směs se míchá za teploty místnosti 40 minut. Přidá se roztok prolin-W./V-dimethylamidu (0,107 g, 0,756 mmol) v DMF (1 ml). Směs se míchá za teploty místnosti dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a surový materiál se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí methanolu s dichlormethanem v poměru 5:95), výtěžek 0,115 g (82 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 462,26, nalezeno [M+H]+: 463,2.
Příklad 40 (4/?)-4-Hydroxy-1 -(2-methy 1-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l -benzazepin-1 -y lkarbony l)benzy 1karbamoyl)-L-prolin-W,/V-dimethylamid
40A. Hydrochlorid L-trans-*4-hydroxyprolin-/V,/V-dimethylamidu
K roztoku BOC-hydroxyprolinu (2,99 g, 13,89 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá /V.jY-diisopropylethylamin (3,7 ml, 21,24 mmol), 4-(dimethylamino)pyridin (1,74 g, 21,24 mmol), hydrochlorid dimethylaminu (1,72 g, 21,09 mmol) a WSCDI (3,17 g, 16,68 mmol). Směs se míchá za teploty místnosti 30 hodin, zředí se dichlormethanem (100 ml), promyje se 0,3 M KHSO4, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a ve vakuu se zahustí. Získá se bezbarvá guma. Tento surový materiál se rozpustí ve 4N HCl/v dioxanu (50 ml) a míchá se 1 hodinu za teploty místnosti. Potom se ve
-50CZ 304037 B6 vakuu zahustí. Zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a diethyletherem. Získá se tak bílá pevná látka, výtěžek 0,45 g (17 %).
40B. (47ř)-4-Hydroxy-l-(2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-l-benzazepin-l-ylkarbonyl)benzyl5 karbamoylj-L-prolÍn-jV.jV-dimethylamid
Amin z příkladu 39B (0,10 g, 0,302 mmol) se nechá zreagovat s aminem z příkladu 40A (0,153 g, 0,785 mmol) způsobem podle příkladu 39C. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem a kyselinou octovou v poměru ío 95:4:1), výtěžek 0,95 g (66 %). MS spektrum: vypočteno m/e = 478,26, nalezeno [M+H]+: 479,2.
V dále uvedených tabulkách se mohou vyskytnout v chemické praxi běžně používané zkratky: Nap ve významu nafty 1, Pyr ve významu pyridyl, iPr ve významu isopropyl, Me ve významu methyl, Ph ve významu fenyl, Bu ve významu butyl, Et ve významu ethyl, Bn ve významu ben15 zyl, Ac ve významu acetyl.
Podle shora uvedených způsobů byly připraveny také následující sloučeniny:
Tabulka A - Příklady 41 až 44
př' Ar W Z M+H*
41 Ph N CH=CH 465,4
42 Ph CH S 470,2
43 4-Me-Ph CH CH=CH 478,1
44 2-Me-Ph CH CH=CH 478,1
-51 CZ 304037 B6
Tabulka B - Příklady 45 až 55
Př- Ar R1 R2 R3 A1í V M+H+
45 2,6-FrPh H H H NCH2Pb 0 527,4
46 2,6-Fz-Ph H H H S 0 454
47 1-Nap H H Cl CH2 0 484
48 Ph H H Cl ch2 0 434
49 3-Pyr H H Me ch2 s 431,1
50 2,6-F2-Ph MeO H H ch2 0 466
51 2,6-FrPh H CH;CH-CH;CH CHa 0 486
52 2,6-F2-Ph H H Me N(CH2)2NMe2 0 522,3
53 2,6-Fz-Ph Cl H Cl ch2 0 504,1
54 2,6-Fz-Ph H H Me SO2 0 500,2
55 2,6-FrPh H H Me NCH2CO2H 0 509,2
Tabulka C - Příklady 56 až 57
-52CZ 304037 B6
př. G1 M+H*
57 CX2/ 517,1
Tabulka D - Příklady 58 až 61 G1
Me O
Př- G1 Re M+H*
58 Η,Ο CD OEt 439
59 NMe2 473,3
60 NMe2 461,1
61 nrÝ NMe2 476
-53CZ 304037 B6
Tabulka E - Příklady 62 až 70
Př. f R2 R3 R8 M+H*
62 1 H Me Ό 463
63 1 H Me Ό 449,2
64 0 H Me OEt 410
65 1 Me H OEt 424
66 1 H Me O/Pr 438
67 1 . H Me OíBu 452
68 1 H Cl NMe2 443
69 2 H Me OEt 438
70 2 H Me OH 410
Tabulka F - Příklady 71 až 77
Př- A16 f R2 R3 R8 M+H*
71 O 2 H H OMe 397
-54CZ 304037 B6
př. A16 f R2 R3 R* M+H*
72 ch2 1 H Me OMe 415
73 ch2 1 H Me OEt 409
74 ch2 1 H Me OH 381
75 ch2 2 H Me OH 395
76 ch2 3 H Me OH 409
77 ch2 1 Me H OMe 395
Tabulka G - Příklady 78 až 90
G1
Η Γλ
R3 o CONMe
Př- G1 R3 M+H*
78 Me 502
79 cb OMe 479,2
80 00 Et 477,3
81 HO C0 Me 479,2
82 X Me 518,0
-55CZ 304037 B6
Př· G1 R3 M+H*
83 H,C Me 532,2
84 Me 517,2
85 Η Ν=λ Me 513,7
86 ΗΧ 3 .Me 527,0
87 ο Ν=\ Me 514,6
88 h3cj cčP Me 516,1
89 πτΝ^Ρ Me 515,0
90 Me 500,7
-56CZ 304037 B6
Tabulka H - Příklady 91 až 106
př- G1 E1 E2 M+H*
91 cQ H OAc 521,0
92 co =0 477,3
93 H OBn 638,2
94 OO Br H 541,1
95 F F 499,2
96 H OBn 619,2
97 cQ H n3 504,3
98 OO H O-ZBu 535,3
99 Λ H OH 517,6
-57CZ 304037 B6
Př G1 E1 E2 M+H*
100 CJH, —z H OH 546,3
101 0 ch3 i 3 Ή- / s H OH 547,9
102 ik yá H OMe 548,2
u
103 Xi CH, I 3 Ν--, C-s H OMe 562,1
104 A I N-^ H Cl 566,2
105 c ú H NHBn 568
106 N- π γ OCHjCHjO 558,3
J-X·
II 'Ή-
-58CZ 304037 B6
Tabulka I - Příklady 107 až 124
př. G1 R3 F’ F2 L M+H*
107 f O Me =0 NMe2 493,5
ΛνΑ
108 A ,Χ^ν'^Α Me =0 NMe2 530,3
Ν'7
ti
109 A Me =c ) NMe2 543,4
'V 'TI-'-7
110 A X—N XN Me =0 NMe2 532,4
A-7
111 A Me =0 NMe2 544,3
Ti-7
112 A X^-N Me =c ) NMe2 536,4
A-^
113 A X NH.HCl Me =0 NMe2 494,5
A^
114 c T > Cl =0 NMe2 515,2
A. 'TI—7
-59CZ 304037 B6
př- G1 R3 F1 F2 L M+H*
115 Cl =0 NMe2 551,5
116 Me =0 NMeEt 558,3
117 Me =0 O 570,3
118 Me =S NMe2 546,2
119 oQ Cl =s NMe2 535,1
120 0 ***Ύ^^^ S Cl =s NMe2 585,1
121 Ό Me =0 NMe2 590.2 t
122 Me =o NMe2 548,2
123 cd Me =0 NMe2 494,3
124 ch3 < cd Me =0 NMe2 522,4
-60CZ 304037 B6
Tabulka J - Příklady 125 až 153
Př· E1 E2 F1 F2 L M+H*
125 H H H H OMe R 436,4
126 H H H H OMe S 436,2
127 H H =0 NMeEt R 477,2
128 H OPh =0 OMe R 542,3
129 H OPh =0 OH RS 528,3
130 H OPh =0 NMe2 RS 555,3
131 H F =0 OH R 454,4
132 OMe OMe =0 OMe R 510,3
133 OMe OMe =0 OH R 496,2
134 H H =0 OfBu R 492,5
135 H H =0 OH R 436,3
136 H OH =0 OMe R 466,0
137 H OH =0 OEt R 480,2
138 H H =s NMez R 479,2
139 H OMe =0 OMe R 480,2
140 H H =0 O/Pr R 478,2
141 H OH =0 OH R 452,1
142 H OBn =0 OiPr R 584,2
143 H OH =0 O/Pr R 494,1
144 H OBn =0 NMe2 R 569,2
145 H OMe =0 OH R 466,2
146 H OEt =0 NMe2 R 507,3
147 H Cl =0 OMe R 484,1
-61 CZ 304037 B6
Př E1 E2 F1 | F2 L M+H*
148 H Cl =0 OH R 470,1
149 H Cl =0 NMes R 497,2
150 Cl H =0 NMe2 R 497,2
151 H F =0 OMe R 468,3
152 H F =0 NMe2 R 481,3
153 OMe OMe =0 NMe2 R 523,3
Tabulka K - Příklady 154 až 159
Př. R2 R3 E2 F1 F2 M+H+
154 H Cl H =0 483,4
155 Me H H =0 463,2
156 Cl H H =0 483,1
157 H Cl H =s 499,2
158 H Cl OBn =0 589,2
159 H Cl OH =0 499,2
Tabulka L - Příklady 160 až 164
př· R2 E2 M+H*
160 Cl H 489,1
161 Me H 469,2
162 Me OH 485,0
163 Cl OMe 519,3
164 Me OMe 499,3
Tabulka M - Příklady 165 až 170
Př· R4 E2 F1 F2 V M+H*
165 H H =0 s 479,4
166 H OH =0 s 495,0
167 H H =S s 495,1
168 Me H =0 0 477,2
169 H OBn =0 s 585,2
170 H OBn =s 0 585,0
-63 CZ 304037 B6
Tabulka N - Příklady 171 až 177
př. E1 E2 F1 F2 L M+H*
171 H H =S NMe2 516,2
172 H OBn =0 NMe2 606,3
173 H OH =0 NMe2 507,3
174 OMe OMe =0 OMe 547,3
175 -OCH2CH2O- =0 OMe 545,3
176 -OCH2CH2O- =o NMe2 558,3
177 -SCHzCHzS- =o NMe2 590,2
Tabulka O - Příklady 178 až 182
př. E1 E2 F1 F2 L M+H*
178 H OH =0 NMe2 516,1
-64CZ 304037 B6
př E1 E2 · F1 F2 L M+H*
179 H H =S NMe2 516,2
180 H OMe =0 NMez 530,4
181 -OCH2CH2O- =0 OMe 545,3
182 -och2ch2o- =0 OH 531,3
Tabulka P - Příklady 183 až 190
př A10 RJ E2 F1 F2 M+H*
183 0 Me H =0 519,3
184 NMe Me H =0 532,33
185 NMe Me OH =0 548,1
186 NMe Me OMe =0 562,3
187 O Me OMe =0 549,2
188 NMe Me OMe =S 578,2
189 0 Cl OMe =0 569,1
190 0 Me OMe =S 565,2
Tabulka Q - Representativní NMR data
př. č. 1H NMR (CDCI3)
28 δ 1,40-1,60 (1H, m), 1,84-2,20 (3H. m), 2,15 (3H, s). 2,40-2,54 (2H, m), 2,58-2,92 (4H, m), 2,94-3,10 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,30 (2H, d, J=5,6Hz), 4,99 (1H, d, J=12,9Hz), 5,90 (1H, s). 6,62 (1H, d, j=7,9Hz), 6,78-6,96
-65CZ 304037 B6
(3H, m), 7,00-7,16 (2H, m), 7,21 (1H, m) ppm
29 δ 1,48-1,70 (1H, m), 1,96-2,16 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,78-3,18 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,50 (2H, d, J=6,8Hz), 5,08 (1H, d, J-12,7Hz), 6,72 (1H, d, 7,6Hz), 6,88-7,06 (3H, m), 7,18 (1H, f. J=7,6Hz), 7,22-7,36 (2H, m) ppm
30 δ 1,40-1,62 (1H, m), 1,84-2,24 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,70-3,10 (3H, m), 4,40 (2H, d, J=5,9Hz), 4,99 (1H, d, J=12,9Hz), 6,63 (1H, d, J=7,6Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,02-7,28 (3H, m). 7,38 (1H, br s) ppm
31 δ 1,42-1,62 (1H, m), 1,84-2,28 (8H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,70-2,94 (2H, m), 2,96-3,12 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,31 (2H, d, J=5,3Hz), 4,99 (1H. d, J=13,9Hz), 5,75 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J=7,6Hz), 6,78-6,98 (3H, m), 7,02-7,16 (2H, m), 7,21 (IH, d, J=6,6Hz) ppm
32 5 1,18 (3H, t, J=7,3Hz), 1,38-1,55 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,84 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,07 (2H, q, J=7,3Hz), 4,87-4,92 (1H, m), 5,73 (2H, br s), 6,50 (1H, d, J=7,3Hz), 6,63-6,97 (5H, m), 7,11 (1H, d, J=7,3Hz) ppm
33 δ 1,30-1,50 (1H, m), 1,75-2,05 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,59 (2H, br s), 4,01 (2H, br s), 4,80-4,85 (1H, m), 6,05 (2H, br s), 6,53 (1H, d. J=7,2Hz), 6,75-6,99 (5H, m), 7,11 (1H, d, J=7,2Hz) ppm.
34 δ 1,40-1,60 (1H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,00-2,20 (3H,s), 2,60 (3H, d, J=4,0Hz), 2,65-3,05(3H, m), 3,60 (2H, d. J=4,0Hz), 4,15 (2H, d, J=4,0Hz), 4,90-5,00 (1H,m), 6,10-6,30 (2H, m), 6,60 (1H, d, J=8,0Hz), 6,70-7,20 (8H, m) ppm
35 δ 1,39-1,50 (1H, m), 1,86-2,10 (3H, m), 2,07 (3H, s). 2,57 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,95 (2H, d, J=4,0Hz), 4,16 (2H, d. J=5,6Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 5,74 (1H, br s), 6,11 (1H, br s), 6,54 (1H, d, J=7,6Hz), 6,78-7,18 (6H, m) ppm
36 δ 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,00 (3H. m), 2,00 (3H, S), 2,60-3,00 (3H, m). 3,64 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, s), 4,85-4,95 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=7^Hz), 6,67-7,02 (7H, m), 7,13 (1H. d, J=6,2Hz) ppm
37 δ 1,40-1,76 (2H, m), 1,84-2,16 (2H. m), 2,29 (3H, s), 2,66-3,10 (3H. s), 3,95 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,99 (1H. d, J=13,9Hz), 5,59 (IH. br s), 6,63 (1H, d, J=7,9Hz), 6,80-6,98 (3H,m), 7,00-7,12 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=7,3Hz) ppm
38 δ 1,70-1,86 (3H, m), 1,96-2,08 (2H. m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,60-2,72 (2H.
-66CZ 304037 B6
m), 2,86-2,98 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,85 (1H, brs), 4,44 (2H, d, J=5,9Hz), 6,18 (1H, d, J=5,3Hz), 6,28 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J=5,3Hz), 7,03 (1H, d, J=7,6Hz), 7,15 (1H, d, J=7,6Hz) ppm
39 δ 1,35-1,55 (1H, m), 1,74-2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,17-2,35 (1H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J-14,9 & 7,2Hz), 3,40-3,53 (1H, m), 3,64-3,84 (1H, m), 4,03-4,19 (1H, m), 4,29-4,42 (1H, m), 4,55-4,68 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 4,85-4,98 (1H, m). 6,58 (1H, d, J=7,7Hz), 6,75-6,89 (2H, m), 6,91-7,06 (3H, m). 7,16 (1H, d, J=6,5Hz), 7,93-8,03 (1H, m) ppm
40 δ 1,65-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (3H, m), 2,05-2,25 (1H, m). 2,10 (3H, s), 2,80-3,10 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,30 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,65-3,95 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 4,91 (1H, t, J=7,7Hz), 5,15-5,30 <1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,85-7,50 (5H, m) ppm
66 δ 1,17 (6H, d, J=6,3Hz), 1,20-1,24 (1H, m), 1,80-2,10 (3H. m), 2,00 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,85 (2H. d, J=5,3Hz), 4,10 (2H. d, J=4,9Hz), 4,82-4,85 (1H, m), 4,96 (1H, sept, J=6^2Hz), 5,33 (1H. t, J=5,2Hz), 5,43 (1H, t. J=4,9Hz), 6,52 (1H, d, J=7,6Hz) ppm
67 δ 1,38-1,42 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,78-2,10 (3H, m), 1,97 (3H, s), 2,60- -3,00 (3H, m), 3,78 (2H, s), 4,07 (2H, s), 4,89-4,94 (1H, m), 5,50 (2H, br s), 6,51 (1H, d, J=7,9Hz), 6,64-6,98 (5H, m), 7,12 (1H, d, J=7,7Hz) ppm
68 δ 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,06 (3H, m), 2,60-3,00 (3H, m), 2,70 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,96 (2H, d, J=4,0Hz), 4,27 (2H, d, J=6,0Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 5,98 (1H, t, J=6,0Hz), 6,14 (1H, t, J=4,0Hz), 6,55 (1H, d, J=7,6Hz), 6,80-7,16 (6H, m) ppm
69 δ 1,25(3H, t, J=7,0Hž), 1,40-1,60 (1H,m), 1,85-2,20 (3H,m), 2,04 (3H,s), 2,45 (2H, t, J=6,27Hz), 2,65-3,10 {3H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 4,90-5,00(lH, m), 5,50-5,70(2H, m), 6,50-7,20 (7H,m)ppm
70 δ 1,20-1,45 (1H,m), 1,65-2,05 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,05-2,25 (2H,m), 2,50-3,00(3H, m), 3,00-3,20 (2H,m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,65-4,90 (1H, m), 5,80-6,20 (1H, brs), 6,40-7,20 (9H, m) ppm
-67CZ 304037 B6
Příklad 191
Stanovení aktivity agonisty V2 receptoru in vitro
Agonistická aktivita byla stanovena pro všechny sloučeniny a je uváděna jako hodnoty EC5o, což je koncentrace sloučeniny nutná pro to, aby způsobila polovinu maximální buněčné aktivace. Všechny sloučeniny měly hodnoty EC50 10 nebo méně μΜ. Typické výsledky jsou uvedeny v tabulce R.
Tabulka R - Hodnoty EC5o pro typické sloučeniny
sloučenina ECso (nM) sloučenina ECso(nM)
1 39 15 44
2 160 16 16
3 300 17 16
4 300 18 17
5 150 19 40
6 47 20 17
7 24 21 180
8 220 22 1000
9 50 23 40
10 4 24 92
11 21 25 280
12 50 26 10
13 38 27 23
14 240
Příklad 192
Stanovení antidiuretické aktivity in vitro
Krysa Battleboro je uznávaným modelem pro vasopresinový deficit (pro souhrn viz FD grant: „Genetic models of vasopressin deficiency“, Plant Physiol. 2000, 85, 203S až 209S). Tato zvířata nesekretují vasopresin a proto produkují velké objemy zředěné moči. Sloučeniny podle vynálezu byly krysám Brattleboro podávány v množství 0,1 až 10 mg/kg p.o. v methylcelulose. Moč byla shromažďována po hodinách a objemy byly srovnávány s kontrolními zvířaty. Zvířata měla během pokusu volný přístup k potravě a k vodě. Representativní výsledky jsou uvedeny v tabulce S. Pro srovnání jsou uvedeny výsledky pro desmopresin.
Tabulka S - Antidiuretická aktivita
sloučenina z příkladu dávka (mg/kg) % inhibice vylučování moče (za jednu hodinu)
32 1 74
33 1 38
35 1 45-82
39 1 82
62 1 58
88 1 60
103 1 63
107 1 84
119 1 68
163 1 90
desmopresin 0,1 37
1 100
10 100
Příklad 193
Farmaceutický přípravek pro tabletu
Tablety obsahující jako účinnou složku 100 mg sloučeniny z příkladu 39 se vyrábějí následujícím způsobem:
sloučenina z příkladu 39 200,0 g
kukuřičný škrob 71,0g
hydroxypropylcelulosa 18,0 g
vápenatá sůl karboxymethylcelulosy 13,0g
stearát hořečnatý 3,0 g
laktosa 195,0 g
celkem 500,0 g
-69CZ 304037 B6
Materiály se smíchají a potom se vylisují. Získá se tak 2000 tablet po 250 mg, z nichž každá obsahuje 100 mg sloučeniny z příkladu 39.
Předcházející příklady ukázaly, že sloučeniny podle vynálezu se snadno připravují standardními způsoby z oblasti chemie a že tyto sloučeniny mají biologické vlastnosti, které by byly očekávány pro agonisty V2 receptorů. Tyto sloučeniny jsou zvláště účinnými antidiuretiky ve zvířecím modelu deficitu vasopresinu. Je tedy jasné, že mohou být užitečné při léčení onemocnění člověka, které je běžně léčitelné desmopresinem, jako je centrální úplavice žíznivá, noční emurézie a nokturie. Dále bylo navrženo, že antidiuretika, jako je desmopresin, mohou být užitečná v některých typech inkontinence moči. To lze rozšířit rovněž na sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Desmopresin je používán také při léčení některých poruch koagulace. Existuje dobrý podklad navrhnout, že toto působení je zprostředkováno V2 receptorem (viz například J. E. Kaufmann a spol.·. „Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP“, J. Clin. Investi. 2000, 106, 107 až 116; A. Bemat a spol.: „V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of homeostasis factors in conscious dogs“, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 597 až 602) a lze tedy očekávat, že sloučeniny podle předloženého vynálezu by měly být užitečné jako pro-koagulační činidla.
Rozsah předloženého vynálezu je dále definován v následujících nárocích.

Claims (38)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY v nichž
    W znamená buď atom dusíku, nebo skupinu C-R4,
    R1 až R4 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, fluoru, chloru a bromu, alkylu, skupiny CF3, fenylu, hydroxylu, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, skupiny NO2 a CN nebo R2 a R3 společně mohou znamenat skupinu -CH=CH-CH=CH-,
    G1 znamená bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný azepinový derivát vybraný z obecných vzorců 3 až 8
    - 7Ω CZ 304037 B6 (6) (7) (8).
    v nichž A1, A4, A7 a A10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny CH2, atomu kyslíku a skupiny NR5,
    A2, A3, A9, A11, A13, A14 a A15 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny CH a atomu dusíku, bud’ A5 znamená kovalentní vazbu a A6 znamená atom síry, nebo A5 znamená skupinu N=CH a A6 znamená kovalentní vazbu,
    A8 a A12 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny NH, NCH3 a atomu síry,
    A16 i A17 znamená skupinu CH2 nebo jeden z A16 a A17 znamená skupinu CH2 a druhý je vybrán ze skupiny CH(OH), CF2, atomu kyslíku, skupiny SOa a NR5,
    R5 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, CO-alkylu a skupiny (CH2)nR6,
    R6 je vybrána z fenylu, pyridylu, skupiny OH, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, skupiny NO2, COOH a CN, a znamená číslo 0, 1 nebo 2, b znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,
    Y znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
    Z znamená skupinu CH=CH nebo atom síry a
    G2 znamená skupinu vybranou z obecného vzorce 9 až 11
    -71 CZ 304037 B6 (9) (1θ) úúv nichž Ar je vybrána z fenylu, pyridylu, nafty lu a mono- nebo polysubstituovaného fenylu nebo pyridylu, přičemž substituenty jsou vybrány z atomu fluoru, chloru a bromu, alkylu, skupiny OH, O-alkylu, NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, skupiny NO2 a CN,
    D znamená kovalentní vazbu nebo skupinu NH,
    E1 i E2 znamená atom vodíku, skupinu OMe nebo atom fluoru nebo jeden z E1 a E2 znamená skupinu OH, O-alkyl, OBn, OPh, OAc, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupiny N3, NH2, NHBn nebo NHAc, a druhý znamená atom vodíku nebo E1 a E2 společně znamenají skupinu =0, -O(CH2)gO- nebo -S(CH2)gS-, přičemž Me znamená methyl, Bn znamená benzyl, Ph znamená fenyl a Ac znamená acetyl,
    F1 i F2 znamená atom vodíku nebo společně znamenají skupinu =0 nebo =S,
    L je vybrána ze skupiny OH, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu a skupiny NR9R10,
    R7 je vybrána z atomu vodíku, alkylu, alkenylu a skupiny COR8,
    R8 je vybrána z hydroxylu, O-alkylu, skupiny NH2, NH-alkylu, N(alkylu)2, pyrrolidinylu a piperidinylu,
    R9 i R10 znamená alkyl nebo společně znamenají skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)2O(CH2)2V znamená atom kyslíku, skupinu N-CN nebo atom síry, c znamená číslo 0 nebo 1, d znamená číslo 0 nebo 1, e znamená číslo 0 nebo 1, f znamená číslo 0, 1,2,3 nebo 4, g znamená číslo 2 nebo 3 a h znamená číslo 3,4 nebo 5 s tím, že jak d, tak e neznamená číslo 0, s výlukou derivátů vzorce 1, kde W je CR4, R1 až R4 jsou vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylu a O-alkylu, Y je CH, G2 je 11, a V je kyslík nebo síra, a
    - 79 CZ 304037 B6 s výlukou derivátů vzorce 1, kde G1 je 8, A17 je CH2, W je C-R4, R1 až R4 jsou vodík, R2 a R3 jsou vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu a alkylu, G2 je 10, V je kyslík, R7 je COR8, a A16 je CH2, kyslík a NR5, kde R5 je alkyl, přičemž alkyl znamená nasycený lineární, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyl znamená mono- nenasycený lineární, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek mající 2 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 2 obecného vzorce 1, v němž W znamená skupinu C-R4, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 3 obecného vzorce 1, v němž alespoň jedna ze skupin R1 až R4 je odlišná od atomu vodíku, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 4 obecného vzorce 1, v němž alespoň jedna ze skupin R1 až R4 znamená methyl nebo atom fluoru nebo chloru a ostatní jsou všechny atom vodíku, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 1, který znamená sloučeninu obecného vzorce 2, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž Gl znamená skupinu jednoho z obecných vzorců 3 až 7, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 7 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž
    Y znamená skupinu CH, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 8 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž Z znamená skupinu -CH=CH-, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 8 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž Z znamená atom síry, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 7 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž
    Y znamená atom dusíku a Z znamená skupinu -CH=CH- nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 7 až 11 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž G1 znamená skupinu obecného vzorce 3, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 12 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž A1 znamená skupinu CH2 a A2 i A3 znamená skupinu CH, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 7 až 11 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž G1 znamená skupinu obecného vzorce 6, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    -73 CZ 304037 B6
  15. 15. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 14 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž A11 znamená skupinu CH a A12 znamená atom síry, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž G1 znamená skupinu obecného vzorce 8, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 16 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž A17 znamená skupinu CH2, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 16 nebo 17 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž A16 znamená skupinu CH2, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 18 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž G2 znamená skupinu obecného vzorce 9, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  20. 20. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 19 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž Ar znamená mono- nebo polysubstituovaný fenyl, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 21. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 19 nebo 20 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž Ar znamená fenyl substituovaný alespoň dvěma atomy halogenu vybranými z atomu fluoru a chloru, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  22. 22. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 19 až 21 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž Ar znamená 2,6-difluorfenyl, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  23. 23. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž G2 znamená skupinu obecného vzorce 10, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  24. 24. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 23 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž R7 znamená skupinu COR8, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  25. 25. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 24 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž R8 znamená N(alkyl)2, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  26. 26. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž G2 znamená skupinu obecného vzorce 11, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  27. 27. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 26 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž F1 a F2 společně znamenají skupinu =0, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  28. 28. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 26 nebo 27 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž E1 a E2 znamená atom vodíku nebo jeden znamená atom vodíku a druhý znamená skupinu O-alkyl, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  29. 29. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 26 až 28 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž E1 a E2 znamená atom vodíku a druhý znamená skupinu O-alkyl a stereochemie
    -74CZ 304037 B6 na centru ϋΕ’Ε2 má absolutní konfiguraci R, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  30. 30. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 26 až 29 obecného vzorce 1 nebo 2, v němž stereochemie přilehlá k atomu dusíku má absolutní konfiguraci S, nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  31. 31. Kondenzovaný azepinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kterým je:
    1 -(4—[3-(2-chlor-6-fluorfeny l)ureidomethy l]-3-methylbenzoy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 benzazepin, l-(4—[3-(2,6-difluorfenyl)ureidomethyl]-3-methylbenzoyl)-5-(3-pyridyl)methyl-2,3,4,5-tetrahydro-177-1,5-benzodiazepin, l-{3-chlor-4—[3-(2-chlor-6-fluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro177-1,5-benzodiazepin,
    4-(3-chlor—4-[3-(2,6-difluorfenyl)ureidomethyl]benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-7]azepin, l-(3-chlor—4-(3-(methyloxykarbonyl)propanoylaminomethyl)benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-177— benzazepin, l-(2-methyl-4-(5-(3-pyridylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-l-ylkarbonyl)benzyl)-3-(methyloxykarbonylmethyl)močovina.
  32. 32. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako složky farmaceutického prostředku.
  33. 33. Kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 obecného vzorce 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití v léčbě noční anurézie, nokturie, polyurie jako důsledku úplavice žíznivé, urinámí inkontinence nebo poruch krvácení.
  34. 34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje kondenzovaný azepinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 obecného vzorce 1 nebo 2.
  35. 35. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že je určen pro použití pro léčení polyurie.
  36. 36. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že je určen pro regulaci urinámí inkontinence.
  37. 37. Farmaceutický prostředek podle nároku 36, vyznačující se tím, že je určen pro snížení frekvence mikce.
  38. 38. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že je určen pro použití pro léčení poruch krvácení.
CZ20024157A 2000-06-26 2001-06-21 Kondenzované azepinové deriváty a jejich pouzití CZ304037B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015601.8A GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-06-26 Novel antidiuretic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304037B6 true CZ304037B6 (cs) 2013-09-04

Family

ID=9894399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024157A CZ304037B6 (cs) 2000-06-26 2001-06-21 Kondenzované azepinové deriváty a jejich pouzití

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7176195B2 (cs)
EP (1) EP1294698B1 (cs)
JP (2) JP3935071B2 (cs)
KR (1) KR100805808B1 (cs)
CN (1) CN1308313C (cs)
AT (1) ATE368650T1 (cs)
AU (2) AU7429001A (cs)
CA (1) CA2412555A1 (cs)
CZ (1) CZ304037B6 (cs)
DE (1) DE60129697T2 (cs)
GB (1) GB0015601D0 (cs)
HU (1) HU229315B1 (cs)
IL (1) IL153358A0 (cs)
MX (1) MXPA02012779A (cs)
NO (1) NO324217B1 (cs)
NZ (1) NZ523066A (cs)
PL (1) PL359187A1 (cs)
RU (1) RU2269517C2 (cs)
UA (1) UA73177C2 (cs)
WO (1) WO2002000626A1 (cs)
ZA (1) ZA200300403B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
US7399866B2 (en) 2003-01-14 2008-07-15 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2004089470A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
WO2004098751A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Worcester Polytechnic Institute Composite gas separation modules having high tamman temperature intermediate layers
EP1512687A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-09 Ferring B.V. Piperazines as oxytocin agonists
EP1530967B1 (en) * 2003-11-13 2006-05-03 Ferring B.V. Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin
HRP20141048T1 (hr) 2004-06-17 2015-01-02 Cytokinetics, Inc. Spojevi, pripravci i metode
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
EP1627876A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
WO2006054560A1 (ja) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 芳香族アミド誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
ES2419007T3 (es) * 2005-12-15 2013-08-19 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US7718657B2 (en) 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
WO2007078839A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
SE528446C2 (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
JP2010526825A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
JP5451613B2 (ja) 2007-08-06 2014-03-26 アラーガン、インコーポレイテッド デスモプレシン薬物送達のための方法及びデバイス
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
JP5767103B2 (ja) * 2008-05-21 2015-08-19 フエリング・インターナシヨナル・センター・エス・アー 夜間頻尿によって妨げられない睡眠の初期期間を増加させるための口腔内崩壊デスモプレシン
GB201005623D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
WO2012121973A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Life Technologies Corporation Compounds and methods for conjugation of biomolecules
GB201105537D0 (en) 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
CN103159641A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 天津泰普药品科技发展有限公司 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法
RU2480468C1 (ru) * 2012-02-16 2013-04-27 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПАРА-МЕТОКСИАНИЛИДА 6-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-2,4-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛО[3,2,1-ij]ХИНОЛИН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
CN103373960B (zh) * 2012-04-24 2017-03-01 江苏康缘药业股份有限公司 一种托伐普坦中间体及其制备方法
WO2020154581A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal
KR20250003360A (ko) 2023-06-30 2025-01-07 주식회사 종근당 화합물의 신규한 제조방법 및 신규한 결정형

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104853A (en) * 1992-02-27 1997-11-20 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5512563A (en) * 1993-07-29 1996-04-30 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
EP1221440B1 (en) 1994-06-15 2007-04-25 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic derivatives useful as vasopressin or oxytocin modulators
SI1000062T1 (en) * 1997-07-30 2004-12-31 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
HUP0003394A3 (en) 1997-07-30 2003-04-28 Wyeth Corp Pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2355454A (en) * 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents

Also Published As

Publication number Publication date
UA73177C2 (en) 2005-06-15
HUP0301339A2 (hu) 2003-08-28
ATE368650T1 (de) 2007-08-15
JP2004501899A (ja) 2004-01-22
MXPA02012779A (es) 2003-09-22
GB0015601D0 (en) 2000-08-16
WO2002000626A1 (en) 2002-01-03
PL359187A1 (en) 2004-08-23
KR20030010738A (ko) 2003-02-05
CN1308313C (zh) 2007-04-04
AU2001274290B2 (en) 2006-06-01
NO20026094L (no) 2003-02-24
HK1059780A1 (en) 2004-07-16
JP2005104990A (ja) 2005-04-21
RU2269517C2 (ru) 2006-02-10
JP3935071B2 (ja) 2007-06-20
US20040038962A1 (en) 2004-02-26
EP1294698A1 (en) 2003-03-26
DE60129697T2 (de) 2008-06-05
AU7429001A (en) 2002-01-08
HU229315B1 (en) 2013-10-28
US7176195B2 (en) 2007-02-13
DE60129697D1 (de) 2007-09-13
CA2412555A1 (en) 2002-01-03
HUP0301339A3 (en) 2004-10-28
AU2001274290B9 (en) 2006-06-29
IL153358A0 (en) 2003-07-06
NZ523066A (en) 2004-03-26
KR100805808B1 (ko) 2008-02-22
NO324217B1 (no) 2007-09-10
NO20026094D0 (no) 2002-12-18
ZA200300403B (en) 2004-04-02
CN1462269A (zh) 2003-12-17
EP1294698B1 (en) 2007-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304037B6 (cs) Kondenzované azepinové deriváty a jejich pouzití
US7560454B2 (en) Condensed azepines as vasopressin agonists
AU2001274290A1 (en) Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents
CZ20031311A3 (cs) Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla)
MX2007001861A (es) Compuestos condensados heterociclicos que son utiles como agentes antidiureticos.
JPH01132567A (ja) 新規アミジノ三環誘導体
NZ211425A (en) Diazepines and pharmaceutical compositions
EP1751163B1 (en) Benzazepine compounds having affinity for dopamine d3 receptor and uses thereof
US6664249B1 (en) Bicyclic vasopressin agonists
CA2454417A1 (en) Novel benzo-fused heterocycles as endothelin antagonists
US5620972A (en) Substituted benzene derivatives
JP2006503869A (ja) ジベンゾキシアゼピン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131125