HU229315B1 - Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents - Google Patents

Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents Download PDF

Info

Publication number
HU229315B1
HU229315B1 HU0301339A HUP0301339A HU229315B1 HU 229315 B1 HU229315 B1 HU 229315B1 HU 0301339 A HU0301339 A HU 0301339A HU P0301339 A HUP0301339 A HU P0301339A HU 229315 B1 HU229315 B1 HU 229315B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
alkyl
formula
Prior art date
Application number
HU0301339A
Other languages
English (en)
Inventor
Doreen Mary Ashworth
Gary Robert William Pitt
Peter Hudson
Christopher Martyn Yea
Richard Jeremy Franklin
Graeme Semple
Original Assignee
Vantia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vantia Ltd filed Critical Vantia Ltd
Publication of HUP0301339A2 publication Critical patent/HUP0301339A2/hu
Publication of HUP0301339A3 publication Critical patent/HUP0301339A3/hu
Publication of HU229315B1 publication Critical patent/HU229315B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány az (1) és (2) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol a képletben R1 - R4 jelentése egymástól függetlenül H, F, Cl, Br, alkil-, CF3, fenilcsoport, OH-, Ο-alkil-, NH2, NH-alkil, N(alkil)2, NO2 vagy CN, vagy R2 és R3 együtt
-CH=CH-CH=CH- csoportot alkothat; G1 jelentése bi- vagy triciklusos azepin- származék és G2 jelentése (9), (10) vagy (11) általános képletű csoport.
A találmány kiterjed az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítményekre.
A találmány szerinti vegyületek éjszakai vizelési inger, ágybavizelés, diabétesz insipidus, diabétesz insipidusból eredő poliuria kezelésére, vizelet inkontinencia kezelésére vagy szabályozására vagy, vérzési rendellenességek kezelésére alkalmasak.
e ν feribsd aIhií leírás ,, *♦ ·*. ,** # Φ ♦ « · * . .* .· ’ «»« *»« ♦'** **
KONDENZÁLT AZEPINSZÁRMAZÉKQK ÉS ALKALMAZÁSUK VIZELETKfVÁLASZTÁST GÁTLÓ SZERKÉNT
A.telálmágvjzaktebileíe
A találmáíty olyan új vegyülctcsopo-rüa vonatkozik, amelynek tagjai a vazepressstí» pepiid hőmre: agot-issái. A vegyületek csökkentik a vesékből a vízelettóválaszíást, ezért olyan humán megbeiegedések kezelésére használhatók, aíoelyckre a túlzott vizeletbőség jellemző. A vegyületek. ugyancsak alkalmazhatók vizelet inkonttóeoctó és vérzés! rendellenességek szabályozására.
Atalál^yszabaíblrtóltóggre
A vazopresszis olya» peptíd tews, amelyet a hátsó agyalapi mirigy választ ki- A vazopressria a vesére hat, ahol növeli a víz visszatartást, ezáltal csökkenti a vízeletki választás mennyiségét Ez az oka annak, sS s hogy a vazopíéss2int “anttóturetíkus- feonaoan-kmt is ismerik. A vazopresszin az érrendszerre is hat, ahol vér- “ nyomás növelő hatása van. Megvizsgálták azokat: a sejt receptorokat, amelyek ezt a két hatást közvetítik, és ezeket egymástól eltérőnek találták. Az antktíaretifes hatást a 2-es típusú vazopres.szis receptor közvetíti, amelyet általánosan V2 receptornak neveznek, Azokat a szereket, amelyek a Vj receptorral kőlesötórapisha lépnek, és ezeket- a vazopresszhmel azonos utódon aktiválják, V2 receptor agonístamstáknsk (vagy egyszerűért V2 agontótákuakj nevezik. Az ilyen -szerek aatíátaretíkus. (vizelotkíválasztóst gátló) hatásúak. Amennyiben ezek a szerek szelektíven csak a V2 receptorral lépnek kólcsötihítíásba és az egyéb vázöpresssaa receptor altípusokkal nem, akkor ezek a vazopresszin vérnyomás növelő hatásával nem rendelkeznek. Ez a biztonság szempontjából igen jelentős sényezó. és sz esetleges ilyen szereket rendkívül vonzóvá tenné az olyan hantán beteg állapotok kezelésénél, amelyekre a poliüria (tótat vízeletbőség; a leírásban·, ezen túlzott vtaetemeiést értünk) jellemző. A vazopresszíst a (V) képiedéi ábrázolhatják.
Taiajdoitképpen egy ilyen szer már ismert a humán gyógyászatban. A dezmopresszisr (más néven, [l-dezsmtno, D-Arg^jvszopresszsn, Minitín<M, DDAVP™, OetosümÁM) a vazopresszlnrteí analóg peptíd. amely szelektíven a. V2 receptor agonislája. A tíezmopresszlní a (D) képlet ábrázolja. A dezmopressrittí -a ceníráíis diabétesz insípidas kezelésénél alkalmazzák, amely olyan állapot, amely a vazopresszin. csökkeni kiválasztásának az eredménye. Felhasználják még az ágybavizelés kezelésénél, és használható az éjjeli vizelési kényszer szabályozására ís. Á dezorepresszin azonban nem minden szempontból ideális szer.. A szer előállítására ismert legjobb eljárás szerint is az eljárás hosszadahnas, és a dexmopresszhmél jw alkalmazhatók a iegmegfelelőbb tisztítási eljárások, például a kristályosítás. Következésképpen a dezmopressz-ín viszonylag, drága hatóanyag. Nagyon alacsony az .orális biohasznosolása, és ez 3 paramétere változékony is;
Mindebből következik, hogy fennáll sgy igény -olyan szelektív vazopresszin Vk receptor agonisía iráni, amelyet könnyű előállítani és tisztítani, amelynek nagy és előre jósolható az·, orális feíohasznostóása. A legvalószínűbb, hogy sz említett tulaidosságokat egy nem-peptid vegyület segítségével -érhetjük el. Az ilyen vegyületek közül néhány már ismert, lásd Qgawa és munkatársai PCTZ1F96/Ö3Ö52 (Wö97/22591) számú nemzetközi -szabadalmi bejelentését vagy Fsiili és munkatársai PCT/USW15487 (WO99A1Ö4Ö3), FC 17US0G/ÖÖ88Ő (Wl.)öÖ/4ö224) és PCT,-'i.;.S<XköO358 (WOöö/4622?) számú nemzetközi szabadalmi beiden·· lését,. Busza és munkatársai FCTA1S9A/15495 (WO99t0ö4b9í szántó nemzetközi szabadalmi bejelentését és Stetfan és .F-ailtí PCF/VSIXhWSSő {WOÖO/4622.5) és PCTAJSOŰ/öOóóS <WÖÖÖ/«22S> szántó nemzetközt
9W9--ó,?öi FíW > » φ φ « φ
χ. X
szabadalmi bejelentéseit. Az ezekben a dokameotmnokban ismertetett vegyületek azonban nem ideális hatóanyag jelöltek. Nébányníík például csak alacsony a szelektivitása a V, receptorral szemben, és számos vegyületnek alacsony az orális btofeasznosaiása, valószínűleg .azért, mert rosszai oldódnak vizes közegben, A találmány szerint olyas -vegyületeket javasolunk, amelyek előnyösebb tulajdonság kombinációkkal rendelkeznek.
A WOÖ1/49482 és a WOO1/29095 számé nemzetközi közzétételi iratokban, amelyek az EPC54(3) cikkelye szerinti technika állásához tartozó iratok, olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek a peptid hormon Vítzopresszin angoníxtákként hatnak. Csökkentik a vesékből a vizeletkiválasztást, és így bizonyos barnán betegségek, például poimria kezelésére alkalmasak. Vizelet.iakoatinencta és vérzést rendellenességek szabályzására is alkalmasak.
A dezmopresszin anttdíuretikus hatása annak sz eredménye, hogy csökken a vér ozmolarítása, ez pedig előnyös a sarlóséit betegségei kezelésénél és megelőzésénél, A dezmopresszint az atáiditg'etíkus halasa melled alkalmazzák a Vili faktorként és von Wíllebrand faktorként ismert koaguláció» fehérjéknek a vérben való koncentrációja növelésére is. Klinikai összefüggésben ez azt leteti, hogy a dezmopresszin alkalmas hemofilia A és von Wi&braná betegség kezelésére. Kimutatták a dezmopressztn központi idegrendszerre gyakorolt hatását is. Például leírták, hogy a vegyidéi hatékony Tourotte betegség kezelésénél és kokainföggöség befolyásolásánál. Hasonló alkalmazások várnak a találmány szerinti nem-peptíd agonistákra is,
Ataláhnányösszefoab^ga
A találmány tárgya tehát (I) és (2) általános képletű vegyületek, sóik és tautomerjeik, amelyek vazopresszin nem-peptid agonlstái, és amelyek szelektívek a Vs receptor altípussal szemben. Az (1) és (2) képletben
W jelentése N vagy €«R*;
R’ - R* jelentése egymástól függetlenül H, F, Cl, Br, alkil-, Clb, telicsoport, OH-, Ο-alkil-, NH;, NH-alkil, N(aikli}2, NO, vagy CN, vagy R2 és R5 együtt -CH™CH-CH~CH- csoportot alkothat;
ö’ jelentése (3) - (8) általános képletö bicíklusos vagy írieikiusös kodenzált azepirtszármazék, amely az azepingyőrö nitrogénatomján át kapcsolódik a karhonilosoporthoz, a képletekben A\ A4, A' és A :<' mindegyikének jelentése egymástól tuggetteüi CH2, 0 és NR‘ közül van kiválasztva; A\ A'\ A.9, An, A.'-', AJ*'és A'-' mindegyikének jelentése egymástól függetlenül CH és N közlli van kiválasztva;
vagy A> jelentése vegyértékkötés és A4 jelentése S, vagy A'jelentése N::;€H és AB jelentése vegyértékkötés:
As és A’' jelentése egymástól függetlenül NH, NCH? vagy S közül von kiválasztva;
Aés A!' jelentése egyidejűleg CH?. csoport vagy Aés A5' közül az egy ik jelentése CH; és a másik jelentése CH(OH), Cfís 0,50« és NH5 közöl vgo kiválasztva;
R' jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, CO-ulkÜ és (CI-bXR közül van kiválasztva;
R6 jelentése fenil-, pirld besöpört, OH, ö-alkíi, NH>, NH-alkii, N(alkií>2, NO2, CO2H és CN közül van kiválasztva; a értéke 0, 1 vagy 2;
b értéke 1, 2, 3 vagy 4;
Y jelentése CH vagy N;
jelentése CH-CH csoport vagy 5; és
Φ ♦♦ χ« »* ♦* χ -9 * * * * *' * „
G2 jelentése (9) - { II) általános képleíii csoportok közöl van kiválasztva, ahol
Ar jelentése fend-, pirídil-, oaüii- és mono- vagy poliszubszöntált feml- vagy piridilesoport közöl van kiválasztva, ahol a sznbsztítuensek jelentése F, Cl, Br, alkil-, OH-, O-aÍ.kii, NH2, NH-alkil, N(alkil)7, NO2 és CN közöl vas kiválasztva;
D jelentése vegyértákkötés vagy NH;
B{ és B jelentése- egyidejűleg H, OMe vagy F, vagy B? és E2 közül az. egyik jelentése OH, O-aikil, OBn, OPh, ÖAc, F, Ct Br, N3, .ΝΗχ, HHSn vagy NHAc és a másik jelentése H, vagy E* és E2 jelentése együtt -Ο, ~Ο{€Η2)80 vegy -S(CH2)gS;
F1 és P2 jelentése egyidjüleg H vagy egyö« ’O· vagy t jelentése OH-, O-slkll, NH2, NH-alkíl és NR*R4,) közöl van kiválasztva',
S7 jelentése H, alkil- alkenilesoport és CORS közöl van kiválasztva;
R8 jelentése OH, ö-alkli, NH2, NH-alkll, Níalkiljj, páTolidinil- és plperídmli-esoport közöl van kiválasztva;
R9 és Rte jelentése egyidejűleg slkiksoport vagy sgySít ~(CH2g;- vagy -(CH2j2O(CH>)2-;
V jelentése O, N-CN vagy S; c értéke Ö vagy 1;
•d értéke 0 vagy 1;
e értéke 0 vagy' I;
f értéke 0,1,2, 3 vagy 4 g értéke 2 vagy 3; és h értéke 3,4 vagy 5, azzal, a megkötésssk hogy d és e értéke nem lehet egyíclej illeg 0; valamint azokkal a megkötésekkel, hogy egy olyan (l) általános képlető vegyületnél, ahol W - CR*< R:J - R* jelentése H, F, Cl, Sr,.alkil- és ö-atkO-csoporí közöl van kiválasztva, Y - CH, Gs jelentése (11) általános képlető csoport, V jelentése nem lehet O vagy S atom; továbbá egy olyan.{I) általános képlető vegyítenél, ahol G: jelentése (8) általános képlető csoport. A*' jelentése CH2, Y jelentése CH, W jelentése C-R*; R* és R4 jelentése H, R2 és R’ jelentése H, F, Cl; Br és alkiksoport közül van kiválasztva, G2 jelentése (lö) általános képletS csoport, V jelentése O és R/ jelentése CÖRS, á’6 jelentése -nem választható CFB, 0 és NR közül, ahol Rs jelentése alkilcsoport.
A találmány további tárgya gyógyszerészeti készítmények, amelyek ezeket a vazopresszm sgoaístákat tartalmazzák, amely készítmények különösen jói hasznsiisaíók centrális diabétesz inslpldus, ágybavlzelés és éj leli vizelési kényszer kezelésére,
A.taHlmánv^szIrtesiso^rRióse
A találmány tárgya egyrészt új (1) és (2) általános képletű 4-(aminometil)beRzamlá- és 6•(annnotnetiOníkoíssai-nsd-szárntazékok,
Az (I} általársos képletben W jelentése nitrogéoaíom (N) vagy szubszíiíaált szénatom (C-Ri}), Az
R’-R'-gycl jelölt sznbsztltuenseket egymástól függetlenül a következők közül választjuk-, hsárogénetoni (H), fluoratom (F), klóratom (Cl) vagy brómatom (Br); továbbá alkil-, trifluormetli (CFj), férni- (Pb), hidroxil(OH), alkoxi- (O-alkiI), primer amino-. (Nílj), stenoaikifemino- {NH-alkllj, dla&ílamíno- (NfaikirE}, nitro4 ti* * ti titi ti * ti ti ti ♦ ·* * «titi χχ »*«♦ *** *♦* (NOj) vagy elásó- (CN) -csoport. R“ és R együtt alfellsai -CH~CH-€H:=*CR· csoportot is, ily ntódőa a kapcsolódó gyűrűvel együtt naftáim, Izokmolto vagy szokmofe-3-<m kondenzált gyűrtlrendszert alkot. A két általános képset közötti kapcsolat világosan látható, ha sz. olyan (I) általános képletó vegyületet vesszük, ahol W jelentése nitrogénatom és S.* jelentése bíöroxilcsoport. A kapott 2-hidrt>xi.p-irídín -előfordulhat 2-plriáen tastometje formájában is. Ebben a tautotóxtt tormában a niaogémtóm hordozhat egy K*-gyel ekvivalens szebszlitóensk és az ilyet; vegyületet a (2) általános képlet ábrázolja.
A Gs csoport jelentése a (3) - (8) általános képlet közűi választott bic-iklusos vagy ttícikktsos kondenzált aseplttszármazék. A csoport az alap molekula. ((1) vagy (2) általános képletü vegyület) ksrbonllesoportjáltoz a (3) - (8) általános képletben közös azepln gyűrő nlbo;génatomján keresztül kapcsolódik, ily módon amid kötést alkot.
A (3) - (8) általános képletben A1, A'\ A‘ és AliJ jelentése oxigénatom (-O-) vagy metiléaí'soport (-CHs-j vagy szubsztituált itnino- (-NR5-) csoport. Áj Aj Aj A-’1, Ai3, Aí4 és Ats jelentése raetmcsopert (-CH-) vagy mírogéntoom tó'N-j. Amennyiben egy csoporton belől keltő vsgy több ilyen csoport szerepel, valamennyi jelentése független a többiek jelentésétől. PéMstsl a (3) általános képletben A1 és A'! egyidejűleg is jelenthet tólregtósatömöt vagy metíncsoportot, vagy jelenbe! az egyik metmosoportot és a másik meogéaato:tnot. A'-öt és úgy választjuk meg, hogy vagy A5 jeleatése vegyértékkőtés és A* jelentése kénaíom (-S-), így dóién győző keletkezik. vagy A5 jelentése -N~Clí- csoport és Ár jelentése vegyéríékkötss, és így píridis gyűrűt -alkotnak. As és- A'2 jelentése iminocsoport. (-ΝΉ-) vagy N-metil-imiso-esoport Í-NCIG-) vagy kénatom (-S-). A” és. Af' jelenthet egyidejűleg metiléncsoportot -(-CH2-) vagy a’6 és A*7 közül az egyik szimbólum jelenthet meSéncseportot, míg a másik jelentése hldroximetilén- (-C'H(ÖH)-) csoport, díítóormehlén- (-€¥>-) csoport, szubsztituált imiáo- (-'Nto-j csoport, oxigénatom (-O-) vagy adott esetben oxidált kéuatóra í-SÖ3-), ahol a értéke nulla, 1 vagy 2.
to jelentése liidrogesatom (Hl, alkilcsoport vagy ~{CH:;}sto általános képlett! csoport, ahol b értéke 1, 2, 3 vagy 4. to1 jelentése fenil-, pírldil-, hidroxil-, (-OH), alkoxi- (-O-alkrí), primer amino- í-NH-j, monovagy dialkilamino- .(-NH-alkií- vagy N(alkil)?}, -nitro- í-NO> j karböxil- (-COd-í) vagy ciano (-NH) csoport;
¥ jelentése metmosoport toCE-} vagy nrtmgéaatom (tód-), 2 jelentése kénatom (-$-) vagy -CH-Cl-í csoport.
G jelentését a (9) - (11} általános képletü csoportok közül választjuk. Ezekben a képletekben V jelentése kétértékű csoport, amely lehet, oxigénatom .(=*<}) vagy kérsatem f~$) vagy cfámmid (~N-€N) csoport.
A (9) -általános képletben Árjelentése aromás csoport, amelyet az alábbiak közül választónk; fenil-. pirsdil-, naíUl- vagy mono- vagy poliszubsziimáit fenil- vagy plridileseport, ahol a szubsztítuem jelentése fíueratom (F>. 'klőmtout (Cl) vagy brómatom (Br) vagy alkil-, hidtoxil- (-OH), alkoxi- (-O-aikil), primer amino(-NHtó, mono- vagy dialkilamino- (-NH-alkii- vagy NjaikiljA, nitro- (-NOA, karboxi- (-COjH) vagy ciano (-CN) csoport.
c, d és e értéke egymástól függetlenül nullá vagy I, azzal a megkötéssel, bogy d és e értéke nem leltet egyidejűleg nulla,
A (V3) általános képletben D jelentése vegyértékkötés vagy i-minocsoport Í-MH-). R; jelentése hidrogénatom (H), alkil- vagy a-lkeuilcsoport vagy egy -CORS általános képletü csoport, ahol Rs jelentése hidroxd- t-OH), alkoxi- (-O-alkil), primer ami'so- (-NHj) vagy mono- vagy dialkilamino- {-NH-alkil- és
Njaikifh) csoport, vagy gyűrűs anhrsocsoport, amely pirtohdimi- (-N(CH>)4) vagy piperidmil- (-N(-CHj)5) csőΦΦ
ΦΦΦ * ΦΦ ΦΦΦ
Φ#
Φ -X **
port. £ érteke míUa, 1.2, ϊ vagy 4..
A (11) általános képletben Ε1 és EJ jelentése vagy két egyértékii atom vagy csoport, amely Sebet azonos vagy egymástól eltérő, vagy együtt kétértékű atomot vagy -csoportot, alkotnak. Ami-kor E' és Er jefcatése egyénéké atom vagy csoport, akkor ezek lehetnek mindketten- .hidrogénatom (H) vsgy flaoraíom <F> vagy metoxi (-ÖMei csoport, vagy egyikük jelenthet ftnor- (F), klór- (Cl) vagy· króm- (Sr) atomot, vagy hidroxil (-OH), alkoxi- (-O-alktíK hsnziloxi- <-OBn), fenoxi- (-OPh), acetoxi- (-OAe), szidó- (-bú), primer aoxmoi-NB;>5, berml&taáso- (-NKBs) vagy asetarmds- (-NMAc) csoportot, és akkor a másik jelentése hidrogénatom(H), Amikor Ef és B2 együtt kétértékű· atomot vagy csoportot alkot, akkor ez lehet oxigénatom, (~ö) v&gy egy «.ej-dioxa- vagy r&iapöíimeblén-csopöft (-<XCHjjgO- vagy -S(CH2)sS-), ahol g értéke 2 vagy 3.,
F* és F is jelenthet hidrogénatomot (H)„ F* és F; együtt jelenthet. oxigén- (--0) vagy kén- <~S> atomot is, 1, jelentése hidroxil- (-011), alkoxi- (-ö-alkil), primer .arnino- vagy monoalldlamino- (-NH-aikil) csoportot, vegy -N'RÚC0 általános képiéin csoportot, amelyben R7 és jelentése azonos vagy különböző alkiiesoport,. vagy együtt poiimetiíéa (-(0¾)^) csoportot alkotnak, amelyben h.értéke 3, 4 vagy 5, vagy együtt -(CH?)70(CEy?- csoportot, alkotnak.
A leírásban az alkilc-soport kifejezés .telített szérítódrogéss-esopsrtokat jelöl, amelyek lehetnek egyenes. elágazó láncú vagy -gyűrűs csoportok, és legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak. Az ahdicsoportok közül példaként az alábbiakat említjük: metil», etil-, propil-, isöpropü-, n-hutii-, szek-hntíl-, bobutii-, te-hutíl-, neopeatií- és cűdohexií-csoport.
A leírásban az alkeailesoport egyszeresen telítetlen szénhtdrogéncsoportot jelöl, amely lehet egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs, és 2-6 szénatomot tartalmaz. Az alkeailcsoportok közöl példaként az alábbiakat említjük: viníl-, l-propersii-, allíl-, 2- xnettl-2-propeml-, 2-buteail-, J-eildopentii- és 2,3-dimetil-2-hutenil-csoport
Néhány, s találmány körébe tartozó vegyület tautomer formába» is előfordulhat. Például, amikor W jelentése «itrogénatom és R( vagy R2 jelentése htdmxfcoport, vagy amikor Ar jelentése· hidrox ilesoporttal is szubsztituált piridifesopori, akkor a kapott hldioxlpiridin-esoport eiöfertlulhaí piri-dön lautomer alakban is. Valamennyi ilyen tautomer a találmány körébe tartozik.
Bizonyos ·( 11 általános képletű vegyületek savakkal vagy bázisokkal sót -tudnak alkotni. Például azok a vegyületek, amelyek egy vagy több bázisos nítrogénatomot tartalmaznak, szervetlen vagy szerves savakkal, -például sósavval, kénsavval, fbszforsavval, ecetsavval, triíluorecetsawal, metánszulfonsavval, citromsavval vagy benzoesawnl, addieiós sókat -alkothatnak, A savas csoportokat tartalmazó vegyületek bázisokkal képezhetnek sókat. Az ilyen sók közül példaként a nátrium-,. kálium-, kálcnxm-, triedlammóniatn- ás tettsehlatsmöníutn-sóksl emliíiük. Az olyan vegyületek pedig, amelyek rende&eznek mind savas, mind báztsos csoportokkal,, belső sókat. (ikeriöBok) képesek alkotni. Amennyiben a-z említett sók gyógyszerészetileg alkalmazhatók, ezek is a feíálmáuy körébe tartoznak.
A találmány szerint előnyösek például az ·( 1} általános képletű- vegyületek. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képietö vegyületek, amelyek képletében W jelentése C-R4 általános képietö csoport:. Még előnyösebbek sz olyas vegyületek, ahol R1 - R* közűi legalább sz egyik csoport jelentése hidrogénatomtól eltérő·, -Különösen előnyösek az olyan vegyületek, -ahol R( - R* kö-zül az egyik, csoport jelentése metilesoport, klór- vagy íluoratom, és a másik három jelentése hidrogénatom.
φ φ
X * φ » φφφφ φφ*
Ugyancsak előnyösek a találmány szerint a (2) általános képletű vegyületek. Különöseit előnyösek az olyan (2) áksiános köptető vegyületek, ahöl R2 és R5 jelentése hidrogénatom.
Ugyancsak előnyösek az oly sn találmány szerinti ί 5) vagy (2) általános képtető vegyületek, ahol Gl jelentése a (3) - (?) általános képletű csoport valamelyike. Különösen előnyösek az: olyan- vegyületek, ahol Y jelentése CH csoport, Még. előnyösebbek az olyan vegyületek, ahol 2 jelentése- -CH--GH- csoport, amelyekben így bcrszenoid gyors talállsuö, 2 jelenthet még kén&toraot is, így tíofén gyűrű jelentkezik, Araikor Y jelentése nítrogénatöra, akkor 2 különösen előnyösen -CH-CH- csoportot jeleni, így pináin gyűrűt alkot.
Ezen említett vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében G1 jelentése (3) általános képletű csoport, különösen amikor A1 jelentése CHj csoport, Á: és A': jelentése CH csoport, továbbá az olyan vegyületek, amelyek képletében G* jelentése: (6) általános képletű csoport, különösen amikor A*‘ jelentése CH csoport és An jelentése kénatom.
A. találmány .szerinti vegyületek közül ugyancsak előnyösek azok az (1) vagy (2) általános képleíü vegyületek, ahol Gl jelentése (S) általános képleté csoport;. Még előnyösebbek azok, ahol a (.§} általános képletben A'10 és Ab közöl az egyik csoport jelentése- CH, csoport. Még előnyösebb, araikor A!t> és AJÍ is CHj csoportot j elem.
Ugyancsak előnyösek azok a találmány szerint; (1) vagy (2) általános képletű vegyületek. ahol G2 jelentése (9) általános képletil csoport. Ezek kézül a vegyítetek közül még előnyösebbek .azok, ahol Árjelentése mono- vagy polisziíbszdtnált fenilcsoport. Még előnyösebb, amikor a fenilcsoport legalább két halogénalommal, fíaor- vagy klóraíortsmal szafesztituálva van. Legelőnyösebben Árjelentése 2<6-difluorfe®M-csogort.
A találmány szerinti (1) vagy (2) általános képleté vegyületek közül ugyancsak előnyösek azok, ahol G2 jelentése (10) általános képlett csoport.. Különösen előnyösen ezekben a vegyületékbes R’ jelentése COSs általános képleíü csoport. Még előnyösebb, amikor R* jelentése Níslkllp csoport.
A találmány szériád vegyületek további előnyös-csoportját azok az (1) vagy (2) általános képletű vegyületek alkotják, ahol Cö jelentése (11) általános képletű csoport, Ezek közül a vegyületek közöl snés előnyösebbek azok, ahol Fl és h” együtt ~O- csoportot alkot. Ugyancsak előnyösek azok, ahol E! és E2 jelentése egyidejűleg hidrogénatom, vagy egy-ikök jelentése hidrogénatom-és másikuk aikoxicsoportot jelent. Azon vegyületek esetében, amikor E* és E~ közül az egyik csoport jelentése hidrogénatom és a másik jelentése alRoxícsoport, előnyös, ha a GE’E4 centrum sztereókén;iájs R abszolút konfigurációin. Ugyancsak előnyös, ha a gyűrű nitrogénatomjával szomszédos atom sztereokémiája S abszolút konfigurációjú. Az említett konfigurációt az Í.R,S) általános képlet szemlélteti.
Amilyen mértékben az említett előnyös-jellemzők egymástól függetlenek, ezek kombinálhatok, és az ilyen kombinációk alkotják a találmány különösen előnyös megvalósításait. A találmány szerint tehát különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél a W és R‘ - R4 szahsztitaensek előnyös jelentései és a G‘ és G* szubsztituens elöstyős jelentései vannak kombinálva.
A találmány szerint különösen előnyős vegyületek az alábbiak: l-(4-j3-(2-klór-6-lluoíles:lf-tti'e!Öö5aeíílj-3-mehlben20tl}-2,3,4,J-ís:tralíidro-lH-Í:-benzazepín, ;-(4-[3-(2,6-dÍnöorfersíl)-oreitlömetil1-3“iríetiibeRZOÍl)-§-(2'pírid!l}-í3aeiil-2,3,4,S-tetrahidro-iH-l,S-benzodiazepin, l-(3-Klör-4-p-(2-klőr-ő-lMorleníi>urciü0metil'j4^nz.oii)-5-etj|-2,3,4,5-tétrahidfs>-IH-l,5-henzodia2epm,
4-(3-klőr-4-(3-(2.ő-dífluortemi3-orejőomeiilj-her;zoil)-5.'5,?,8-tetrahidroíiertol3,2-b]nzepió, l-(3’K.lór-4-<J-(metífo.sÍkatí>0'nü>-^r0paRoiÍ?nú»OBi«öl>beszofl}-23A^®^hi4í'QI-be«zazq>3S és l-(2~MeíiÍ-4“í5-(3-p!rsdilmetd)-2,.3,4,S-tetrahldrö-l,S-benzodiazepln-l-ilkarbnnii}bt;nzii)-3sín?e.őiöx!kas-bonilmetiij-fcarbamid,
Ar említett vegyületek közül az alábbi kát vegyület muta^a a tulajdonságok optimális egyensúlyát J*(2-ínetiM»(2>33>5-íevahidrö-í-bea2a2sjpm'l-i8cmhonO)beszjlkariwam?>f-pK>i«s->N>N«dmetjteid és {4R}-4-hidto:S!-l-(2-metíi-4-{2.3,4,5-íetrahidto“l~benzazeplR-i-ilkarbonil)benzllkarbamoíf}-L-proiin-N,bÍ-dimetíi&mid.
A találmány magában tokaija -azokat a gyógyszerészeti .készíímásyefcet is, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet: tartalmaznak. A készítnsény tartalmazhat egy második gyógyszerészeti hatóanyagot is, amely lehet példáit! görcsoldó vagy káUwtcMsoa hiokköié, ezekről a hatóanyagokról Ismert, hogy enyhítik a hólyagntöködés zavarait, A készítmény előnyösen csak egy hatóanyagot tartalmaz, A készítmény tartalmazhat vsvóanyagokst is, ezek lehetnek kötőanyagok, építőanyagok,, diszpergálöszerek, oldószerek, stafoiiizáiöszerek és hasonlók, a vívőanyagokat a szakterületen általánosan Ismerik,
Az alkalmazott vivőanyag függ az előállítani kívánt készíiményformától, az pedig maga a tervezett adagolási módtól függ, Az adagolás lehet orális, nyálkahártyán át történő, példád szablingvális, bukkális, Intranazális, vagínális vagy rektálís, transzdensáíis vagy injekcióval, példán! szubkután, intrarnnszkuláns vagy intravénás injekcióval. Általában előnyös az orális adagolás. Orális adagoláshoz a készítmény lehet tabletta vagy kapszula, az egyéb készítmények közül megemlítjük a száraz pár, oldat, szuszpenziő, kúp és hasonló készítményeket.
A találmány magában foglalja a fenti vegyületek aiknlmszásái bizonyos humán fiziológiás működési zavarok kezelésére vagy szabályozására alkalmas készítmények előállítására. A kezelést úgy végezzük, hogy az ilyen; kezelést igénylő személynek hatékony mennyiségé gyógyszerészeti készítményt, adagolunk, amely készítmény hatóanyagként egy találmány szerinti vegyöletet tartalmaz. A vegyölet úgy hat, hogy csökkenti a vizeletkiválaszíás mennyiségét, tehát az emlitlet kezelést minden olyan állapot esetében végezhetjük, amelyben a megnővekedett kiválasztott vizelet mennyisége szerepet játszik. A vegyületek. növelik továbbá a Vili faktorként és von Willebrand^ faktorként Ismert vér koagulácíós fehérjék termelését, ezáltal a vérzés! rendelienességők kezelését Is elvégezhetjük.
Az: egyik előnyős változatban a kezeit állapot & centrális diabétesz insipidus. Bz egy olyan állapot, amelyet az nl®z, hogy a szervezet képtelen a fiziológiailag aktív vazopresszint termelni és kiválasztani, aminek az eredménye, hogy a víz újrafslvéíel nagymértékben lecsökken, és nagy mennyiségben termelődik & vizelet.
Egy másik előnyös változatban a kezelt állapot az éjszakai ágybavizelés. Ezt ügy definiáljuk, hogy a hólyag kiütni, miközben az -«gyén alszik. Egy olyan állapot, amely ínként gyermekeket érint, kialakulásánál számos tényező játszhat szerepet.
Az egyik további változatban a kezeit állapot az éjszakai vizelési kényszer. Ez abbéi áll, hogy éjszaka annyi vizelet képződik, hogy az egyén felébred és kénytelen kiüríteni a hólyagját. Ezt az állapotot is számos fényező eredményezheti
Egy további előnyös változatban a kezelt állapot az inkontineoeia. Erre az állapotra részben az jellemző, hogy olyan mértékben csökken a hólyag kapacitása és kontrollja, hogy ha s hólyagöt nem ürítik gyek-
ran, akkor önkéntelen vüetetv&szfés következik be. Az wkontinenc-ia két. állápotra vezethető vissza, ezek. a stressz mkontitteneía és a sürgősségi irikómínencfe. Kialakulásában szoTíban számos tényező szerepet játszik, A. találmány szerinti késziteénayel végzek kezelés különösen jól alkalmazható a hólyag ürítési szükségességének késleltetésére (“ürítés elhalasztása”) annak -érdekében, hogy a vizeletfartási problémákkal küszködő alanynak néhány órás száraz periódust biztosítson (ez lehet akár négy óra ts). Az ürítés ilyen késleltetése az ijikontinencíában nem szenvedő népességnek is hasznos lehet, példán! olyw emberek számára,, akik hosszabb ideig kénytelenek bizonyos megbeszéléseken éti maradni.
Az egyik, további előnyös változatban a kezelt állapot a hámoriba A vagy a von Wiöebrand betegség. 'Ez olyan. állapot, amelyben a vll-as faktor vagy- -a von Willebrand faktor termelés csökken, és az egyén hosszan tartó vérzésben szenved.
Egy másik további előnyös esetben a találmány szerinti készítményt sebészeti 'beavatkozó (beleértve· a szájsebészeti beavatkozási is) előtt adagolandó abból a célbó I, hogy növelje s véralvadást és így csökkentse a műtét «iám vérveszteséget.
A találmány szerinti készítmények adagolását általában orvos felügyelj. Az orvos· határozza meg. az adagolandó késriteény mennyiségét és· ő határozza meg az adagolást rendet, figyelembe véve a beteg fizikai állapotát és a gyógyászati- célokat Felnőtt diabétesz fesspidusbau szenvedő beteg esetében a tipikus dózis körülbelül napi 50 g és 1 g közötti hatóanyag, amelyet be lehet venni egyetlen tabletta formájában vagy legfeljebb négy tabletta íönnájábsn a nap folyamán elosztva, fia az adagolás nem orálisan történik, a vegyület mennyisége csökkenthető, hiszen a «em-orálís adagolás rendszerint hatékonyabb abból a- .szempontból, hogy könnyebben kerül a gyógyászati hatóanyag s szervezet vérkeringésébe, A von Willebrand betegség és a hemofili-a A kezelésére a vegyület adagolandó mennyisége nagyobb lehet, mint-a diabétesz isslóidos kezelésére,.
A -találmány szerinti vegyületeket a szakirodalomból általánosan Ismert -eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (1) és. (.2) általános- képletü vegyületeket úgy tekinthetjük, hogy azok három -egymáshoz kapcsolódó részből állnak, ezek a <3!, G~ és a központi aromás- rész (amelyet a leírásban “oyag'‘-sak nevezünk). Álíalában az ..említett három résznek megfelelő reagenst külön állítjuk elő, és a szintézis késői fázisában kombináljuk -ezeket.
Az említetteket az (!’) és a (2') képlet szemlélteti. Előfordulhat, hogy bizonyos csoportok vagy szsh.szíituessiík inkompatibilisek .az említett együttessel, ezért védőcsoportokat kell alkalmazni', A védőcsoportok alkalmazása a ssakwdaforaból. jól ismert (lásd például 'Rretestive Groops in -Organie Syniheris, T. W. Greene, WHey-ínterscieece (1981){. Azon csoportok közöl, amelyeket esetleg védeni kell, iucgemlitjük sz astónoeseportokat (ezeket amid vagy karbamát -formában védjük), az alkoholokat (ezeket észter vagy éter formában védjük) és a 'karbonsavakat (ezeket észter teaábaa- védhetjSk)-. Á leírás szempontjából foltéielezzők, hogy amikor ilyen védöesoportokra szükség, van, akkor ezeket alkalmazzuk.
A három részi kétféleképpen kombinálhatjuk az (I) és (2) általános képletó vegySlet dőálHíása céljából, .Az első esetben a G: -nek. megfelelő részt és :a. magot kapcsoljuk össze, és így azt a részt kapjuk, -amely a mag-ö.’ I ragmentnsk felel meg, és ezt kombináljuk később -a G~ résszel, A második esetben a magnak és G'!-aek megfelelő részeket kapcsoljuk először össze, és Így a G? mag részt kapjuk, ős ezt kombináljuk később a G’ résszel. A G: részes a mag rész kondenzációjának. Illetve a mag rész és a Gc rész kondenzációjának megfelelő kémiai eljárás azonos,, független attól, hogy melyik stratégiát kövsijük.
X φ
Φ » ♦♦
ÁjvsgXÉ résztóalskhúsa
A folyamatot az 1. reakelóvázi&íön szemléltetjük; Érnek. a résznek & szintéziséhez a két rész közo-ti amid kötés kialakítására van szükség. Az ilyen típusú reakciók a szakirodalomból jói ismertek. Legtöbbszer .a mag résznek megfelelő sav-klosridöt reagálta jak a Q* azepht györü szabad szekunder amittosoportjával, Ezt a reakciót általába» aprotikuss oldószerben, például áikfótmetöabaa vagy dimedlfoanatsüdbasi végezzük szobahőmérsékleten vagy valamivel alacsonyabb hőmérsékleten. Általában adagotok egy tercier· amin bázist, például tóeíiVamint vagy dimetílammopiridint. Úgy is eljárhatunk, hogy a mag résznek megfelelő karbonsavai keadeuzáltatjuk a szekunder aminoosoporttat, amelyhez egy vagy több olyan reagenst alkalmazunk, amelyet, a peptídkérmáfean az amidkötés kialakításához fejlesztettek ki Az ilyen reagensek közül példaként a következőket említjük: DOC (d'icíklobesilkaíbodlúmdj, BÖP (benzotriazol-1 -slexijtriszídímeiiiamiuojfoszföréum-hexaíliíorfószfát), FyÖQP* ((benzoöiazol-1 rtloxijtripnwíidiaofoszfónlum-hexaSttorfoszfátPyBroP*' (btósimp}rrolidiaofossfóaíum-h.e-xafiaorfoszfát) és HÖTU (GÁfeeszotríazoi-I-ii)-M,N,Ni,N:'-íetrameííiuröniusy-bexaLuorfoszíát). Egyéb reagensek ís ismertek, A reakció körülményei függenek a konkrét alkalmazott reagensről, áísaiában azonban az ilyen reakcióknál aprotikus oldószert és egy tercier amin házisí alkalmazunk, amint azt fentebb már említettük.. Vagy a reagenst adagoljuk a karbonsav és az szépia «légyéire.?, vagy előzőleg összekeverjük a karbonsavat és a reagenst, és ehhez a nem izolált reakcióképes iatensedierbez. adjuk hozzá az azepint.
A<Lcm^.részkMiaÖá^ ö'-iöl függően -a G’-mug kötés lehel egy amid vagy tioamid, egy szulfonamid,- egy karimád vagy tiokarbamid, szulfoöilkáxhanűd vagy szuEönüiiokarbamíd, vagy cáaaoamtásn, cianogusoidm vagy szulfonilciamgnamdin része, A G'-mag előáll Sásához alkalmazott kémiai eljárás minden említett .esetben éllérő.
(i,.a) Amidok {<T jelentése (lö) általános képletű csoport, D jelentése vegyériekkötés, V jelentése oxigénatom)
A kötés kialakítását a 2. reakelóvázisíon szemléltetjük. Ezeket a vegyületeket ögy alakíthatjuk ki, hogy a G‘ résznek megfelelő karbonsavat vagy sav-klondot a mag rész primer ammoesopförtjával reagálhatjuk. A reakció körülményei általában hasonlóak, a mag-G' kötés kiabkhásáuái Ismerteteti körülményekkel, azzal az eltéréssel, hogy a primer w makciékepesébh, aiint az azepfo «itrogénaiomja, ezért' alacsonyabb hőmérséklet és rövidebb reakcióidő alkalmazható.
(i,bí Tioamiíiok iG'2 jelentése (Iö) általános képleré csoport, D jelentése vegyértékkötés, V jelentése kénatom l
A reakciót a 3. reakcióvtóaton szemléltetjük. Ezeket & vegyületeket úgy alakíthatjuk ki, hogy egy megfelelő iioksrbonii-szárrnazékoí, például egy dilioósztert f RCS?E’} primer amismai reagáltatok a fentiekben a megfelelő amid kialakításánál ismertetett eljáráshoz hasonló módon, Ögy is eljárhatunk, .hogy a HíCgfeleló amídot (ahol V jelentése oxigénatom) Lawesson-rettgenssel: rengáltatluk.
(ii) Smlfooatnidofc ICL jelentése-(9) általános-képletö csoport, d értéke I , e értéke nulla j
A reakciót a 4. reakctóvázlátou szemléltetjük. Ezeket a vegyületeket általában úgy állitiuk elő, hogy a G'; Jragmentnek megfelelő szölfoníl-kferidot a mag rész primer amineesoportjávaí reagáltatok. A reakciót általában hasonló kőfübnéayek között végezzük, mint a fentiekben az atntdok kialakításánál a karbonsav-klorid és primer amin reakciójánál ismeriettnsik.
** χχ· ΦΦΦ* Φ* φ * * *
Λ < * *
Φ«χ ** * (iiía) featbascidok (G* jelentése (9) általános képletű csoport, d értéke sruíta, e értéke 1, V jelentése oxigénatom; G jelentése (lö) általános képleíö . csoport, D jelentése NH .csoport, V jelentése· oxigénatom; 6 jelentése (11) általános képletű csoport, V jdcstése oxigénatom:
A reakciót az 5, reakcióvázlaton szemléltei}ők. Ezeket a vegyületeket ágy állíthatjuk elő, hogy az amint ízomanáttal vagy annak ekvivalensével reagáltatjuk. A Rarbamid reakcíóképes -csoport szitHanetriája miatt lehetőség van «, hogy megválasszak, melyik komponens reagáljon aminként és melyik izociasáikéat. Amikor & G2 jelentése (9) vagy (lö) általános képletű csoport, a megfelelő üoeiánát könnyen hozzáférhető. Célszerűen ezt reagálíatjuk a mag rész primer ammjá'va! aprotikns oldószerben további reagensek hozzáadása nélkül.
Amikor G2 jelentése (11) általános képletű csoport, az izociaaát nem elérhető, helyette a 'karbamotl-kloridot alkalmazások. A. katba-metl-kloridat általában közvetlenül alkalmazás előtt állítják elő oly módon, hogy a megfelelő .szekunder amint foszgémel vagy ekvivalens reagenssel, például difoszgétmel vagy trlfoszgénsel reagáltatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy karbooll-dlin:iikízolból katísamoil-imidazol-szátmazékot állítunk elő, amelyet a karbamoi i-klorid helyett alkalmazhatunk. A karbamoü-klorid és a primer amin reakciójához általában szükség van egy-tercier amin bázis hozzáadására a képződő sósav semlegesítése céljából.
Bizonyos esetekben előnyös lehet a magnak megfelelő primer amint foszgénnel (vagy k:srbonil-diImidazolíaí)· reagáltatok majd· a kapott izocianátot ezután a G2 résznek megfelelő primer vagy szekunder a-mitmal reagáltatni.
<ili.b) Tloksrbamidok {G*'jelentés® (9) általános képleíö csoport, d értéke nulla,. e értéke 1, V jelentése kénatom; G2 jelentése (10) álfalárms képletű csoport, D jelentése NH csoport, V jelentése kénatom; G2 jelentése- (11) általános képletű csoport, V jelentése kénatom)
Az eljárást a. ő. reakciővázlaton szendéltetjük, Ezeket a vegyületeket a fontiekben a karbamidoknát ismertetett eljárásokkal analóg- módon állíthatjuk elő oly módon, hogy egyszerűen- a megfelelő izotlocianátot és tiofoszgéa-számasékokat használjuk.
(Ív,a) SzoÜontIkaibamidok {G2 jelentése (9) .általános képleíö csoport, d értéke I, e értéke ί, V jelentése oxigénatom)
A reakciót a 7. reakció vázlaton .szemléltetjük. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk slő, hogy a mag résznek .megfelelő primer -amint megfelelő -szulfonil-izocianátta'l. reagáltatjuk.. A reakció körülményei hasonlóak a fentiekben a karbsmldok előállításánál az amin és izooisnát reakciójánál ismertetett körülményekkel, (iv.b) Szui-tondtiokarbamidok (G*-jelentése (9) általános képletű csoport, d .értéke 1, e értéke 1, V jelentése kéaatomfA reakciót a ó, reakcióvázlat szemlélteti. Ezeket a vegyületeket a szulfom-lkarbamidokkal analóg módon állíthattok elő a mag résznek megfelelő primer amin és egy megfelelő szulibnii-izottoemát reakciójával.
(v.a) Cianoamirtínek (G2 jelentése (l öl általános képletű-csoport, O jelentése kovalens kötés, V jelentése N-CN csoport)
A reakciót a 9, reakcióvázlaton szemléltetjük. Ezeket-a vegyületeket ágy állíthatjuk elő, hogy a mag résznek megfelelő primer amint- a O2 résznek megfelelő N-eianotioamtddal vagy N-cianoöoimidáftal reagáltatjuk, (v.b) Cmog-mmidinek (G- jelentése (9) általános képleíö csoport, d értéke nulla, e értéke l, V jelen-
lése K-CN csoport: G2 jelentése (lö) általános képletű csoport. D jelentése NH csoport, VJelentése N-CN csoport: CC jelentése 01} általános képletö csoport, 8 jelentése N-CN csoport}
A reakciót a 10. reskelóvazlaton szernléketjök. 'Ezeket a vevőieteket ügy állíthatjuk elő, hogy a mag résznek megfelelő- primer amint k&rfsodibnirt jelenlétében a CC résznek megfelelő clanoírékarfeasrédáal reagálásijuk.
(v.c) Szuifeöifeísaoguarédlnek (G2 jelentése (9) általános képletö. csoport, d értéke i, e értéke 1, V jelentése N-CN csoport 1
A reakciót a 1.1. reakcióvázlaton szemléltetjük. Ezeket a vegyieteket analóg módon állíthatják elő a mag rész primer anönoesoportjának és a G* résznek megfelelő 'N-sznlfonH-N’-cianotioloubamidnak a reakciójával karhodtsmsd jelenlétében.
A fragtnenseteik megfelelő reagensek kereskedelmi fcrgalomban kaphatók, vagy ezeket a szakirodalomból Ismert eljárással előállíthatjuk. Különösen releváns referenciák például az alábbiak.
A G'Nfeez szükséges kondenzált azepsa-számtazékok előállítását lásd az alábbi helyeken:
Aranapnkam és munkatársai, Bioorg. Med, Chem. Lett,, 1733 (1993); Artico. és munkatársai,
Fármac©. Ed. Sci.,. 24, 2.76 (1969); Artico és munkatársai, Farnaeo. Ed. Sci,, 32, 339 (1977);
Chakrabarti és munkatársai, 1 Med, Chem., 23. 878 (193Ő); Chskrafearti és munkatársai, 23, 883 (1980); Chakrabarti és mankatátsaí 3, Med. Chem., 32. 2573 (1989); Ciréreirri és munkatársai,
Heterosydes 3$. 601 81993); Gnwwld és munkatársai, 3. Med. Chem., 39. 3S39 (1996); Kluader és munkatársai, J. Med. Chem., 35, 1887 (1992); Liegéois és munkatársai, .1, Med. Chem., 37, 519 (1994); Oiagbereiro és munkatársié, I Hét. Chem., 19. 1501 (1982); Wrtght és munkatársai, J, Med. Chem,, 23, 462 (1980); Yamamoío és munkatársad Tét. Let?,, 24, 4711 (1983); és WO99/0Ó403 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés.
Gx-höz az amidlfi transzfer reagens előállítása, ahol V jelentése N-CN csoport, lásd az alábbi irodalmi helyen:
Meslres és munkatársai, Symhesis, 755 (1980); Petemen és mnukatársaí, J. Med, Chem- 21. 773 (1978); és Cord, I.Chem. Soc., Í62Ö (1948).
A (11) általános képletnek megfelelő gMsöz szükséges ptokn-száráazékok. előállftásáí lásd az alábbi irodalmi helyeken:.
Dugave és rsunlratársai. Tét. Lett, 39, 1169 (1998); .Petrillo és munkatársai, .1. Med. Chem., 31,
1.148 (1988); és Smith és munkatársai, 1. Med. Chere., 31, 875 (1.988).
A találmányt az alábbiakban példákkal illusztráljuk, azonban az oltalmi kört ezzel nem Id vaujuk
korlátozni. A példákban az alább i rövidítéseket alkalmazzuk:
A1BN azo-biszíizobreirotutrd)
BOC terc-bmitetkaíboaií
(BOC)T) dí-terc-butíl-dikarfenriát
DMF dimntilferreamid
EtOAc eíil-acetát
5ΤΛ Izopropanol
M.S. íőinegspelcírometlás eljárás
Κ»:*'* pet.éter peirol-éter, 6(980 T közötti forrásponté frakció
THF tetrabidroíurás
WSCDÍ vízoldhatő Icafbodiimid
IS?SS2LíáSfí%elöáíÍü^
A G: .és G~ résznek megfelelő reagensek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a közzétett eljárások szériát állítottuk ele ezeket, kivéve ahol a példákban köiőn megadjuk. A «tag résznek megfelelő reagenseket az alábbiak .szerint álhtjuk elé.
zoesay |Ά vegyületet az (.AP) képlet ábrázolja,]
5,0 g (27,1 miből) metil-3-k5őr-4-m.etülxmzoá.t 50 ml szés-tetrakíoriddai készített oldatához hozzá» adtaik 5,8 g (32,0 tantól} NBS-t és 0,442 g (2,70 mmól) AIBN-t. Az elegyet 18 órán keresztül vissxnfolyató hőtő alatt keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és vákuumban bepároljuk. Á maradékot szdikagéien gyorsfarosmtográfias eljárással tisztítjuk, eiuensként etil-aeetát'petroi-éier 0:100 - 5:95 térfogatsrányú eiegyét használjuk. 5,ű § cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 84 %.
[A. vegyületet az (AP) képlet ábrázolja.]
170 ml telített etanolos anuBÓsia-oídathoz hozzáadunk 5,5 g (29,9 mmól) ÁL példa szentit előállított· rneül-4-hróínmetü-3-k5örbenzoátoí, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepáfoljak. .A maradékot dieül-éterrel eldörzsöijük, a kapott fehér színű kristályokat leszűrjük és további dletíl-éterrsl mossuk. A szilárd anyagot 100 ml vízben feloldjak, az oldalhoz hozzáadjuk 5,0 g (23-,9-mmól) (BOOjO ISO mi dioxáttnal készített oldatát és 1,86 g (46,0 mmól)· nátriutn-hídroxki löö mi vízzel készíteti: oldatát. Az elegyet szobanéníérsékfeteu 18 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A vizes maradékot cit'romsawal savanyítjuk és kloroform· IPA-val extraitáljak. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes wgtsézáum-szulíat felett szárítják és vákuumban bepároljuk, 2,8 g fehér színű szilárd anyagot kapunk, kitermelés 67 %.
FA vegyületet a (BP) képlet ábrázolja.) •4,75 g (78,2 mmól) á-brómnsetil-Ű-möobenzoesavat reagáltatunk az A2 példa szerinti eljárással 26 g sárga szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 49 %.
4-Ciano-3-metilbenzoesav [A vegyületet a (CP) képlet ábrázolja,]
2,0 g <10,2 mmól) d-bróm-S-njethbenzonltril 100 ml tetrahídió’tómal készített oldatához -78 ÜC-on oilrogénatinoszferában Iwzécsepegtetüsk 4,48 ml (11,2 mmól) 2,5 mólos n-butii-lkmtn-okiatot. Az «legyet -78 C-on I órán keresztül keverjük, majd 5 g szilárd szén-dloxid 50 ml ietrahidroferannal készített ele13 φφ gyére öntiük. Az elegye: hagyjak szobahőmérsékletre felmelegedni. Hozzáadunk 200 ml vizet majd háromszor extraháíjuk dietil-éterrei. A vizes fázist koncentrált sósav hozzáadásával savanyítjuk és háromszor extrabáljok kloroformmal. A kloroformé» oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát feleit szárítjuk és vákuumba» bepároííuk. 1,2 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 73 %.
ö példa
4-Ciano -2 - atetsíbenzoesav [ A vegyületet a (OF) képlet ábrázolja,]
2.9 g (10,2 mmól) 4-l»óta-3-t»erilbenzonítríít reagáltatok a C példa szerinti eljárással, a kapóit sárga színű szilárd anyagot hexánnal eldőrssSljök, majd leszűrjük. 0,96 g terméket kapunk, kitermelés:: 59 %,
E példa [A vegyületet az (EP) képlet ábrázolja.)
8,33 g (44,0? ínmól) 4-brőm-3~f)uortolaolt reagaitatunk a € példa szerinti -eljárással; 4,89 g fehér színű szilárd: anyagot kapunk. Kitermelés: 72 %.
6,04 g (39,13 mmól) El példa szerint előállított 2-fl»or-4-merilben2oesav 80 ati toiuollai készített oldatához bozzá<t<bmk 65 ml (8941 mmól). tfemlAlorídot, Az elegyet 2,5 órán keresztül víss2afolyatő hütő alatt forraljuk, tnajd lehűtjük és vákuumban bepároljuk, A maradékot, feloldjuk 5ö ml dikífometánbaa. és-hozzáadunk 50 ml metanolt Az ©legyet szobahötnérsékieten 2,5 órán kérésziül keverjük, majd vákuumban bepásroljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklörmeiáttbí®, telített vizes náírbiin-hidrogén-karbonát-oldaííal, majd telített vizes nátrium-kforíd-oídadal mossuk, vízmentes magnézitsn-szaífát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárgásbarna -színű szilárd anyagot kapuakt Kitermelés: 5,07 g (77 %}.
5,0? g (30,1.6 mmól} E2 példa szerint előállitott metíl-2-.Suor-4-metilbeszoátot reagsltatonk az Al példa szerinti eljárással, A terméket szilikagélen gyocskromatogníftás eljárással tisztítjuk, eluensként etii-aes--tál/peűol-éter 20:8© térfogatarányú- elegyét használjuk. 5,9 g terméket kapunk, kltenaelés: 80 %.
5.9 g (24, i 3 m-mól) E3 példa szerint előállított metsl--4-brómntedí-2'-flaori>en2oátot áz A2 példa szerinti eljárással reagá-ltaiunk. A kapott terméket dmán/peíroiétér elegyből síkrístályoslpuk, -és így 2,46 g feltár kristályt kapunk. Kiemelés: 38
E példa álh2Alőrfekodusay í A -vegyületet az (EP) képlet ábrázolja.]
5,3 g (30,8 mmól) 2-Tklór-ó-merilnikotíasav 100 mi díklotmetáunal alkotott .szuszpeoziójához 0 SC-on hozzáadunk I mi dimetilfotmamidoí és 3,2 ml (36,9 mmól) oxalü-kloridot. Az -elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 2 órás keresztül keverjük. Az oldószert vakusamban Sepároíjuk, a maradékot 50 ml metanolban és 30 ml dikfótmefánbatí feloldjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18- órát! keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, toíiístt vizes nátriam-bidrogén-karitooátφ φφφ* «*♦ φ* **
X*
Φ*** φφ* •-oldattal és telített vizes aátrium-klorid-olda^al mossufe vízmentes- magsfezísm-szuiíát felett szárítjuk és vákuumban, bepároijuk, 5,70 g barna színű olajat kapunk, kitermelés: 106%.
$,7Ö § -(3-0,8 mától) F; példa szerint elóálliíoít mel.il-2-klós-6-metitótotítóföt az Ai példa szerinti eljárással leagáltaíuak. A termékei szihkagékat .gyorekromaíográSás el járással tiszti jak, eluensként etil· -ecetát/petrol-éter 20:80 térirígatsráuyá elegyét használjuk 4,8 g terméket kapunk, kitermelés: 58 %.
4,8 g (18,0 moréi}- F2 példa szerint elöáilitotí metil-6-hróm?m!ál-24dóraikottnátot az A2 példa szerí-nri eljárással reagáilatunk. 1,45 g. fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés;: 28 %.
G példa t A. vegyüietet a (GP) képlet ábrázolja,]
5,0 g (33,0 íhíhóI) metíl-é-metllmkotiirátot az Al példa szeriad eljárással reagáltaturtfc. .A terméket szil&agéteís gyorskmmatográríás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-aeeíárípetrobéíer 20:8ö iérfogataráayá elegyét. használjuk. 3,7 g terméket kapunk, kitermelés; 49 %,
2,9 g. (8,60 moréi) Gl példa szerint előállított metU-.S-<fertonetíi)aikotinát 15 ml dimeblformanüddal készített oldatához Ö,M g (12,9 rámol) nátríum--azidöf adunk. Az elegyet szöbahomersékfeteír IS órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk töü ml etil-acetátot,, és az elegyet háromszor vízzel mossuk, víznwtes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároknk. A maradékot. sziiikagélen gyorskromaíográisás eljárással tisztítjuk, eluensként stil-acelát/petrol-éter 20:80 térfegstarányú. elegyet használjak. Sárga gumiszerü .anyagot kapunk 1,55 g-ot, kitermelés: 93 %.
1,6 g 05.30- mmol) G2 példa szerint eioálhtott meríi-ő-fezídometirj'-mkBtinát 50 ml metanollal készített oldatát gáztalanítjuk, majd hozzáadunk 9,15 g csontszénre vitt 10 %-os palládiumot, .Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hidrogéngázt buhorékdíatank át. A katalizátor; celít rétegen végzett szűréssel eitávoí ifjúk, majd a szfirleteí vákuumban bepároljuk A maradékot díklórmeiátiban oldjuk és 9 c€-ra Imijük. Az oldathoz hozzáadunk 1,6? g (16,0 mraői) trielibaramt és 2,17 g (9,96 rámolt {BOQjö-t. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 órán keresztül keverjük és -yá-kattmbaa bepároljnk. A maradékot etil-acetátban feloldják, vízben mossuk, vízmentes, mngaézmnvszeifáí felett szárítjuk és vákuumban bepáreljak. A maradékot szshkaséfen gjvjrskrorstatográflás eljárással tisztítjuk, ekrensként. etibaeeíáápetroi-éter 50:5ü íér&gaíarányú elegyét használjuk. 1,57 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 71 %.
1,56 g (5,4$ -moréi) ű3 példa szesiut előállított nretii-6-(tere-butoxlk;Kbor;ilasrríno;rtetÍl}-nlk<?tiná·. 20 tni tetrahidromráirnal és 5 mi vízzel készkett oldatához hozzáadunk 0,37 g (8,76 uré-l) línum-ludsrcs-xid-monehidrátöt Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán kérésziül keverjük:, majd -vákuumban bepároijuk. A. vizes maradékot 1 mólos elíromssv-o-dat hozzáadásával savanyítjuk, majd háromszor extraháljuk kloroIbrradPA-val. A szerves fázisokat egyesítjük, reakcíóváziat nátrium·klorid-oldatíal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,38 g fehér szilárd anyagot kapunk, kileomelés: 94 %,
H példa (A vegyülete-t a (HP) képlet ábrázolj g (65,0 mmol) 3-hídroxi-6-metillníkotmsav 180 ml dimstiiíonsíaffiiédal 'készített oldatához 0 aC-on hozzáadunk 4,83 g (H8 mmól) náfown-ltidridet óö %-os diszperzió formájában. Az «legyet -Ö'X-on 1,5 órán keresztül keverjük, i»ajd hozzáadunk 12,4 mi (195 mmól) metíl-pdidók. és az «legyet hagyjuk szobahőmérsékleten felmelegedni, majd további IS órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet és eíil-aceíátot adunk, a vizes fázist pH. 5 eléréséig savanyítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist lelkeit vizes eátristn-kteid-oidaíial mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot, szílíkagéleu gyotskrowstográfiás eljárással tisztájuk, elnensként dildfometás/metanól 95:5 térfogararáayü elegyét használjuk. Fehér szilárd anyagot kanunk, amelyet' metanolból áíknstáiyositunk, és a szürietet vákuumban bepótoljuk. 6,1 g kívánt -terméket kapunk, kitermelés: 52 %.
6,8 g (33,8 mmól) Hl példa szeriöt előállított mőííl-l,6-dimefih2-Oxo-l,2-dihidre>píridin-3-karhoxilátot reagáhatunk az Al -példa szerinti, eljárással. A. terméket sztítkagélen gyorskromatográriás eljárással tisztítjuk, elnensként diklóaaetán/tnetaaöl §5:5 térfogatarányá elegyét liasznáijuk, 5,2 g terméket kapunk, kitermelés: 46 %.
5,2 g (14,8 mmól) H2 példa szerint etSállftott metíM/5foróm-á-4»ómmetil-l-metií-2-oxo-W-dihidropirídín-a-karboxílátot reagáltatnuk uz A2 példa szerinti eljárással. Ϊ ,3 g barna színű gumit kapunk, kitermelés: 24 %.
I példa
{.A vegyüíetet az HP) képlet ábrázolja.] iLABjööfcXi
SSBÍiÖSaS ilb^SSditrd
3,39 g (22,4 .mmól) 4-bróm-2,b-dimetilamlmt felveszünk 25 mi vízzel és hozzáadunk 8,0 mi koncentrált sósavat Az «legyet uítrahaaggaí kezeljük, így Saom szuszpenziót kapunk,. -amelyet 0 C-ra lehűtünk. Gseppeaként hozzáadjuk 1,6? g (24,2 mától) sátrimn-nitrit 5 ml vízzel készített oldatát olyan -sebességgel, hogy a reakcíóelegy hőmérséklete 0 és 5 *C .között maradjon. Az elegye· 0-5 *€~os fél órán keresztül keverjük, majd szilárd náíriuöi-ktefeonáí.hozzáadásával.semlegesítjük. A. kapott oldatot ezután több részletben 78 *Ü-oö hozzáadjuk 2,42 g .(27$ mmól) réz-oiamd és 3,(5 g (56, l mmól) kálíum-ciariíd 25 ml vízzel készített oldatához. A reakcióelegyet fél órán keresztül 78 ’C-on keverjük, majd hagyjuk lehűlni és kétszer toluoilal extraháíjak. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és telhet? vizes nátrium -kíorid-oidattaí mossuk,, vízmentes- maguézianuszalíai felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nwadőtet szilikagélea gyorskromatográftás eljárással tisztítjuk, elnensként «úl-acetaVpetrol-'éter 5:95 térfogatarányá elegyét használjuk. 3,2 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk, fcstentnelés: 6S %.
3,28 g (15,2 satí)-11 példa szerinti 4-brőm-2,.ó-di.metilbenzc®itriit a € példa szerinti eljárással reagáítstarik. 1,5 g sárgásbarna színű szilárd -anyagot kapunk. Kitermelés-: 56 %.
¢6 «»«» »·«
As A, B és C feagsrteoseküek megfelelő reagenseket kombinálva jutottunk az alábbi példákhoz.
Az alábbi példák magukban fogtatok olyan vegyűleteket ís,. amelyek beletartoznak az tgá-typomok oltalmi körébe, és olyanokat is, amelyek w tartoznak bele.
í, példa
Ír34rIH2Aj3ittefeilte.idita^fcbe^gak:.2J.AS?^.tmMdto-UL.Wjsimepia.
(A vegyületet az (IP) képlet ábrázolja.]
1,05 g (7,14 mmól) 2,3,4,5-totrakltfeo-iH-l-beozazepi» 40 mi difclónoetóml készített oldatához hozzáadunk. 1,26 g (8,57 síssóI) 4-ciaaobeazöesavat, 1,00 g (7,14 minői) txietibassfot, 0,87 g (7,14 mtól) 4-{diffietilamtój-plrídint és 2,86 g (14,23 rntolj WSCDI-t. Ás elegyet 18 érán keresztül vísszafolyaté kötő alatt melegítjük és keverjük, :majd lehűtjük és vákuumban bepároiják. A maradékot efií-aceíádal -és 1 mólos KHS04 oldattal felvesszük, A szerves fázist telített vizes nálrfem-lddR'ígéu-karbönát-öidattal és telített vizes aátriax»-kforíd-oídatíai mossuk, vfemeníes magnézh-m-szalfeí feleit szárítják és vákuumban bepároljuk. 1,50 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 76·%.
1,50 g <5,43 attól) 1A példa szériát előáll Itott ehmóbsnzöil-benzszepia 5ö ml metanollal készített oldatát gáztaiaaitjuk, hoszándmtk 1.4 ml (16,2 mmól) koneestráít sósavat és 1,15 g cseastszéure vitt lö %-os palládiumot. Az elegyen 5 órán. keresztül szobahőmérsékleten hfdrogéngází buborékoltatok át A katalizátort celit szűrőt történő szűréssel eltávolítjuk, és a szürietet vákuumban bepároljuk. A maradékot etihaeeíáttai és vízzel felvesszük, a vizes fázist tolitett vizes sáíri-um-hidrogén-karbonút-oldat hozzáadásával lúgosiíjuk és kétszer exíraháljuk dikbSrmeíáonal. Á szerves fázisokat: egyesítjük, telíted vizes íiáírmm-klorid-okbítel mossuk, vízmentes .taagaézáum-azulfei. felett -szárítjuk és vákuumban, bepároljuk. 1,12 g: fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés; 74 %·.
@,.50 g (1,79 minő!) IS példa szerint előállított amin 20 ml diklórmeíámai készített oldalához hozzáadunk 0,27 ml (1,97 mmól) triehl-amhü és 0-,31 g (4,97 mmöl} 2,6~dífiuoríendszodmhiíot. Az elegyet szó bahömérsékfeten 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban: bep&öljdk. A maradékot szilikagélen gyorsferomatográísás eljárással tisztítjuk, eíueuském tó-acetójpetrol-éter 5ö:50 tédbgattónyú elegyét használjak. 0,62 g fehér szilárd anyagút kapunk, kitermelés: 80 %.
MS.: számítod nve - 435,18; talált (Mt-Hf “ 436.
2. példa '{A vegyületet a <2P) kép-let ábrázolja..)
2 g (0,379 Kiméi) IB. példa szerint előáll ítélt am® 20 ml dimstilfermamiddal készíted oldatához hozzáadunk ö,.16 g (0,758 mmol) l-(2,6-dí0ifor-feí«l)-3-ciano~ŐtácarbatHÍdöt (amelyet az.Aíwal és muokatársai, Tetrahedron Lett., 30, p7313, (1989) irodató helyen ismerteiéit eljárással állítunk előj, valamim 0,1 ó mi (0,947 mmól) dözopropiléíilanúnt és 0,087 g (0,455 mmöí) WSCÖl-t Az elegyet szobaktóérsékieten 72 órán keresztül kevesjük, majd vákuumban bepáreíjiik. A maradékot felvesszük dikiérmeiámmí és-1 mólos K.HSÍÁ oldattal. .A szerves fázist toütott vizes oálriutn-hidrogéu-karbonaboldattal és telheti vizes nátrium-kiorid-oldatul mossuk, vizínetties siagnézium-szniíáí lelett szárijuk és· vákuumban bepároljuk. A terméket
sziíík&gélen gyorskromthográiuts eljárással tisztítjuk, duesskést etil-aeeíádpetrol-éte? 59:50 - ?9;30 térfogatarányú- elegyét használjuk,. 0,084 g fehér szilárd anyagot kapnak. Kitermelés: 48 %,
MS.: számított m/e - 459,19; talált [M-tfíj' «=· 460,0.
3, példa
[A vegyulefoí a (3P) képlet ábrázolja.) .,38 g <5,45 mmél} 4G példa szered elöáiittoö karboasttvat reagáfaíuhk 0,80 g <5,50 mmői) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-beuzazephmel az 1A példa szériát! eljárással. A terméket szilikagéleu györsks-cmtaiögrálw eljárással tisztítjuk, eluensként etii-aeetát/petrol-éíer 30:70 - 70:30 íérlpgatarársyú legyét használjuk, kitermelés 1,14 g <55 %}.
U 4 g <2,98 mméír 3A példa szerint elöállítoti BOC amint feloldunk 4 hí dioxármaí készített sósavban, szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, azeotróp óesztitláeiót végzüuk toluollal, 1,0 g törifohér szinti szilárd anyagot kapunk, kitermelés kvantitatív.
0,070 g. <0,220 rraaóí) 3B példa szerinti amin-Bdrokloriáot reagáltatunk áz IC példában leírt eljárással 0,038 g (0,242 mmői) z.ó-diílunrfeuiiizoeinnáíUl, a terméket díetü-átenei elddrzsoljük, fehér szilárd anyagot kapunk, 0,060 g termék. Kitermelés: 63 %.
M.S.: számított: ra/e - 436,47; talált fM-Híjj* ~ 437,2.
(A vegyületet a (4.F) képlet ábrázolja,)
1,0 g (3,50 ramél) A2 példa szerinti karbonsavat reagábasuak 0,47 g <3,2ö óiméi) 2,3,4,5-tetrahidre-1íí-1 -benzazepfonei az 1,3 példa szerinti eljárással, A terméket szilikagélen gy»rskromatcg;rá&ls eljárással tisztítjuk, eluensként ere-acslát/petal-éter 3-0:70 - 40:60 lérfogatarányú elegyét használjuk; 0,88 g terméket kapunk, kitermelés: 66 %.
0,88 g <2,10 mmői) 4A példa szerint előállított SOü amint fefofctak 4 N dioxsöRal készített sósavban, az eiegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Azeotrőp desztílláulet végzünk tolööífal, 0,70 g teker szilárd anyagot kaptmk, fötorraelés·: 95 %.
:<UJAOs?~ídMAStSÍSAÍSmíi}:ri
0,050 g (0,140 mmél) 4B példa szerint előállított amia-hídrokleridot reagáltatunk 0,021 g <0,140 rajttól) J-fiieteifenííizoemáttai az IC példában leírtak szerint. A terméket dietil-éterrel eldötssöljük, fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 0,069 g (93 %),.
M.S'.: számított m/e ;: 463,17; talált [M~Zf -= 464,2.
IS fc * fcfcfc fc fc fc fc * 'fc # fcjfc **4^ ♦**« ·*'* fcfc *« * * »♦ « .[A vegyületet az (5Fs képlet ábrázüljo,}
0,060 g (0,140 tűntél) 48 példa szerinti antin-hittokforiáot reagáliatunfc 0,022 g (0,140 mmsi) 2-kfóxiW.lízoeianáttal az IC példa szerinti eljutással. A terméket dletd-éterrd eidorzsöijdk, 0,063 g fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 98 %.
M.S.; számított oké ~ 467,12;: talált (M+Hf; Cí -- 4-68,1,
6. példa (A vegyöletet a (619 képlet áfefázolja.'j:
0,075 g (9,214 mmól). 4B példa szerinti .amrn-hidrokloridm reagáhatunk 0,054 g (0,320 mmöl) 2,6-diflnorfemlizotioeimáöal az IC példában leírtak szerint Á terméket szilikagélen gyenskrojnatográSás eljárással iiszOtkíte, eluensként etü-aeetáVpetrol-éter 30:70 - 45:55 térfagamrányú elegyét használjuk 0,068 g termékei kapunk, kitermelés: 66 %.
M.S.: számított m/e - 485,11; talált {M*Hf; JSC1 - 486,2, [M+Hf; -¾ - 488,1 .
-(4-p-{2,6-©ífkis>Tfeml)taeídomekO-2-»KííiIbenzoíl)-2-,3,4,5-töfiratódto-lH- t -beszazepin
T A vegyöletet a (70) képlet ábrázolja.]
0,96 g (5,95 tnmól); D példa szerinti karbonsavat reagáltsturtk 9,80 g (5,44 rmttól) 2,3,4,5-teöahiás»-IH-l-bertzazepintiel az 1A példa szerinti eljárással. A terméket szilikagélen gyvndöomtográfíás eljárással őszüljük, elueasként. etíl-ncetót/petrol-éter 30:70 térfogataráayá elegyét h&smáljujk. Kitermelés: 9,59 g (38 %}.
0,59 g (2,93 mmói) 7A példa szerint eidáiiiioít etanobenzoikbenzazepiat hidrogénezünk az 18 példában leírt eljárással. A terseket htdrogén-klmiá só formában izoláljuk. 0,55 g terméket kapunk, kitermelés: 82 %.
0,050 g (0,151 mmél) 78 példa szerint «löáHítod amm-hidroíáoridöt reagáhatunk 0,028 g (0,181 -mmól) 2,6-difinorfeHtfeecianáttal -az IC példában leírt eljárás szerint. A terméket szilikagélen-gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etíl-aoetáCpetrol-éter 59:59 térfogatsráuyó elegyét használjuk. Kitermelés; 9,94-1 g (62 %}.
M.S,:: számított m/e ~ 449,19; talált (M+Hf ~ 450,1,
8, példa í A vegyületet a (8F) képiét ábrázolja,] lCLJrl4rCuiíte;0-!Wídbe«ggilriXMÁ;ikíiA?rid^íH-CbeszK2epte
0,96 g (5,95 fstrsói) C példa szerkói karbonsavat reagáifatunk 0,30 g (5,44 tmnől)· 2;3,4,5-teimhidrís-IH-l-benzazepimsei az 1A. példa szerinti eljárással. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ebí-acetábpeírcjl-éter 30:70 térfogataráayú elegyét használjuk. 1,19-gctm szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 70 %.
Φ**φ φφ
1« 'χ χ χ Φ * ♦ * ♦ »
X -#· * * 9 « Κ * ♦. » « X ΧΦΦ* ΦΦΦ »«* *« ** ί,ΙΟ § (3:,79 uutfol) §Λ példa szerét előállított sianobenzoii-benzazepim hidrogéuezüttk az 18 példában iamertetetí eljárással· A terméket hidrogén-klorid sö formában izoláljak. 1,23 « vegyületet kapunk, kitermelés: 98 %,
1£.^:Μ®ίίΑ:ίΙ£Βί&;Πζ£ίΙ&ΐΐύΠ;Μί^
0,050 g (0,151 mmol) 88· példa szérián antut-lridrokforidsí reagáltatunk. 0,028 g (0,151 mroóí fonilsaulfoBiiizocimáttal az IC példában leírlak szériát. A terméket sziiikagéien gyorekrotnafográfíás eljárással tisztítjuk, eluensként etíl-aeetát/netrol-éter 80:20 térfogalarányú elegyét használjuk. 0/326 g termieket kapuul·, kitermelés: 22 %.
M.S.: számított m/e 477,17; talált [ΜΉ8Γ:K 478,2.
beazazepia (A vegyületet a (9P) képlet ábrázolja,] mg <0,68 tantól) 2-bidroxlnikuíissav 5 ml diöxátmal készített szuszpeuzlőjástoz hozzáadunk 0,1} ml 0).771 maxii) trietíl-amirtí ás 0,16 ml (0,725 műről) áííénilfossförii-azidot. Az ok-gyet 3 órán keresztül vísszafolyató -hűtő alatt keverjük, a roakdóelegyfeez hozzáadunk 0,15 g (0,452 mroól) 88 példa szerint előállított amin-tódrckloridoi és 0,095 ml (0,680 inától} triedl-ammt, .majd az elegyet további 18 órán keresztül viszszafolyatö hűtő alatt keverjük, lehűljük és vákuumban bepároijuk. A maradékot dtklórmetátmal és 1 mólos KHSCb oldattal felvesszük, a szenes iázist telített vizes uátriuro-lűdrogén-karbosát-oldtsítal· majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A maradékot sziiikagéien gycrskromatográfíáa eljárással tisztítjuk, eluensként metanolfdiklótmetáa· '2:98 - 5:95 térfogatarányu elegye·, használjuk. Ö,Ö84 g fehér szilárd anyagot kapunk, .kitermelés: 43 %.
M.S.; számított m/e « 430,20; talált jMt-HJ' ~ 431,1,
ÍA vegyüietet a (íöP) képlet ábrázolja]
0,050 g (0,151 mmol) 88 példa szerint előállítod amm-fesdroklöridot reagáltatok 0,02 g (ö,181 nu’fol) 2,6-diüuoriénili-zodanáttal az IC példa szerinti eljárással. A terméket sziiikagéien gyorskroísatográfíás eljárással tisztítjuk, eluensként eiíi-ueeíákpetrol- éter 50:50 térfogatarányu elegyét használjál·. 0,044 g teanéket kapuul·, kitermelés: 63 %,
ALS.; számított m/e 449,19; talált -~ 450,8.
LA vegyületet a. i 11P) képlet ábrázolja.)
0.911 g <3,08 romol) 8 példa szerint előállított karbonsavat reagáltatunk 0.45.3 g /3,08 mmől)
2,3,-L5-íetrahsdro-l.H -l-benzazepÍBíiei az I.A. példa szerint:, eijátásssí, A terméket sziiikagéien gyorskromatográíiás eljárással. tisztítjuk, eluensként eíd-aeetátóeíröl-éíer 50:50 térfogatarsnyu elegyét használjuk. Kitermelés: 0,58 g (43%).
X * »*« 99 V444
0,53 g (0,764 mmól) 1 IA péida szerint előállított BÖC-:mmoaustílbenzeji-benzazep.jnt reagáltatunk a 48 példában leírtak szerint. A termékei híároldoridsója formájába® izoláljuk, 0,27 g vegyületet kapunk, kitermelés: 98 %.
ii<2 j-üJjritoy^áÚOSbsgíiszíilí^^
0,068 g (0,188 mától) 118 példa szerinti amio-hidrokíöridöit reagáltatunk 0,023 « (0,220 máséi) 2-nítröbertzslszul&tstl-któüdal az IC példa szerinti -eljárással. A terméket sziiikagélen gyorskrotnatográliás eljárással tisztítják, elsie:uskéní etíl-aeeíái/peírel-éter 25:7$ - 50:50 térfogatarátiyű elegyét használjuk. 0,01.0 g terméket kapunk, kitermelés: 10 %.
M.S.: számítóit síke 524,14; talált [M+Bf 525,2.
12, példa (A vegyületet a (12P) képlet ábrázolja.j
Ö,50 g (0,700 tísítoi) 11A példa szerint előállított Rttrobenmtl-benz^epía 50 mi mdanöllsl készített és gáztalaoitott oldatához hozzáadunk 0,10 g. 10 %-os szénhordozóta vitt palládiumot;. Az elegyen 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten hiárogéngázt bnborékoliatutsk át. A kát celit szőrön leszűrjük, a szürietet vákmissban bepároljuk. 0,254 g terméket kapunk, kítertselés: 92 %.
0,14 g (0,354 mmol) 12A példa szerint előállított öOC-ammontetilbeuzoil-beazszeplnt.reagáltatok a 48 példa szerinti eljárással. A terméket dilüdrofclondsó formában izoláljuk. (1,008 g terméket kapunk, kitermelés: 75 %.
0,132 g (0,35 t-nm-öl) 128. példa szerint előállított amm-hidrokknidot reagáhatunk 0,055 g (0:,35- mától) 2,ő-átíiaoríbrtílizociasáttal az IC példa szerinti eljárással. A terméket sziiikagélen gyerskroníatográriás eljárással tisztítjuk, etaisként etil-seeíákpettol-éter 70:30 térfogatarányá elegyét használjuk, majd ezután HPLC eljárói alkalmazunk (gradiens eróíást végzünk vízZaeetomlrü 80:20 · 20:80 téríbgatarásyú, 0,1 T.FA-i is tartalmazó elegyévei). A HPLC frakciókat littOiizáliuk. 0,02? g fehér -szilárd, anyagot kapunk, kitermelés: 17 %.
M.S.: számított tnk 450.10; talált (M+H'j* -- 451,2,
LL péida (A vegyületet a 813P) képlet ábrázolja,)
1.3A--ÍAOgshBjüjtexibid^ífemró^
0,16 g (0,40 miitől) 12A.. példa szerint előállított amin 25 tn 1 I %~os ecetsavat tartalmazó mefanollal készített és jéghidegre lehűtött .oldatához hozzáadunk 0,050 mi {0,60 n«»ól) 37 %-os vizes formaldehidet. Az elegyet 0 “C-on 1-0 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,050 g (0,80 mmöl) náiríu-m-Mrhidrídek Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletté felmelegedni, 1 órás keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A -maradékot etii-acetáttal és telített vizes ná!ríum-hidrogéa-kartatát--oldattal felvesszük, a- szerves fázis; telített vizes * y * 9 χ χ « * '♦ * nátrírnnrklorid-oldattal mossuk, vízmentes utagnéziunt-sznllat feleit szántjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélea gyorskrentatográriás eljárással lisztitjuk, elueöskéat etii-acetáOpetrel-éte·· 30:70 - 70:30 ferfegatarányn elegyét használjuk. 0,991 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 56 %. 1Μ..1;±1Μ®ΐ«δ2ΐε<Εί:5θ81<^
9,989 g (0,225 tnmól) I3A példa szerinti SOC-a-stinometilbeHzojl-be-nzazqtint reagáltaftmk a 48 példa szerinti eljárással A terméket hidrokloridsó formában izoláljuk, 0,075 g vegyületet kapunk:. Kitermelés: 97 58.
12£: szépia
0,075 g (0,20 mmól) 138 példa szerinti aminhídnrkforidot reagáltsttmk az IC példa szerinti eljárással 0,032 g (0,20 mmól) ZAfeíOnorfeniiizöciatíáiíal. A terméket szilikagélen gyorskromatográSás eljárással tisztítjuk, eiuensként etil-íteeiát/petrol-éter 99:10 térfogataráayú. ek-gyét használjuk, 0,44 g terméket kapunk, Kitermelés; 65 %,
M.S.: számított nvé « 478,22; talált (AiAKf 479,2.
[A vegyületet a (24F) képlet ábrázolja,}
0,69 g. (2,22 tanról) E4 példa szerinti karbonsavat reagáltatunk 0,28 g (í,89 rnnról) 2,3,4,5-tetrahídro-iH-l-feenzsszephuiei az 1A példa szerinti eljárással. A terméket szilikagélen gyo.rslkrontatográílás eljárással tisztítjuk, eiuensként eíil-aceiábpetrol-éter 40:00 íérfegaíaránvü «legyét használjuk, 0,58 g terméket kapunk. Kitermelés; 77 %,
0,58 g (1,42 tanról) HA példa szerinti BOC-rsíninotaetílbenzoil-benzazepint reagáltatunk a 4B példa szerinti eljárással. A terméket HC1 sója formajábaH izoláljuk, 0,29 g vegyületet kapunk. Kitermelés: 69 %.
0,040 g (0,12 mmól) 148 példa szerint előállított amin-tódmkloridot reagsltainuk 0,020 g (0,13 minél) 2,6-diBimrfemnzoeianáitíd az I C példa szentül eljárással. A terméket szilikagélen gyorskretmdegráfíás eljárással tisztítjuk, eiuensként etil-acőtátlpetrol-éter 40:60 - 100:0 terfögaíaránvú elegyet használjuk, 0,038 g vegyületet kapwk. Kitermelés; 79 70,
M.S.: számított ttve453,17; talált(ΜίΚΓ ~ 454.1.
[A vegyüieíet a (159) képlet ábrázolja.j
4,68 g (123 mmól) Ikinm-alwiniuíB-hiárid 100 ml vízmentes tetathídroibránnai készíted jéghidegre hűtött oldatához nitrogenatínoszlérábíiu bnzzáesepegteijük 3,0 g (30,9 mmól) 2,5,4,5-teirahídro-iH-L3-heazodiazepm-2-08 50 mi vízmentes tetrahidraförtaal készített oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 órán keresztül visszaítoyato hütö alatt forraljuk. Az elegyet ezután 0 C-ra hűt jük és •csípettként hozzáadjuk 19 mi vizes amsndninm-hidíOsld 69 ml teirahidtxtfurásmal készíteti oldatát. A kapott » »♦ « · >
szuszpenzió! 1 órán keresztül keverjük, majd csitt szűrő?: leszűrjük. A szűrletet vákuumba» bepároljuk. 4,36 g sárgásbarna színű szilárd anyagot .kapunk. Kitermelés: 95 %,
0,65 g (4,Ö3 uuuől) C példa szerinti karbonsavat reagáltatok 0,50 g (3,56 jnsnói) ISA példa- szerint előállított 2,3,4,5-teirahjdrOiH-i,5-beszoeíazöpkísei az 1A példa szerinti eljárással. A terméket szilifeagéten gyorskromatográűás eljárással tisztítjuk, elneaskétá eril-acetát/petroi-éíer 50:50 iéríogatarányú elegyét használjuk, 0,36 g vegyületet kapunk Kitermelést 37 %.
fi,3ó g (1,24 mnsótj 1 58' példa szerinti ei&nobenzöllfeenzodrazephrt hidrogénezünk az IB példa szerinti eljárással, 0,17 g terméket izolálunk hidrögén-kferid só formában, Kitermelés: 40 %, zepln
0,170 g (0,46 ?nu:ői) 15C példa szerinti amin-hídrokloridot reagáltatok 0,071 g (0,46 mrnő.1) 2,6-dirinor-fenikzoc-ia-náttal az IC példa szerinti eljárással. A terméket szílikagélen gyorskröm&iográ.Sás eljárásssl tisztitjuk, eiuensként eíil-aeeiáOpetrol-éter 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,089 g vegyületet kapunk. Kitermelés:· 43 %.
M;S..: .számított m/e 450,19; talált [Mri-Hj’ 451,2,
16. példa (A vegyületet a (160) képlet ábrázolja.]
0,50 g. (3,58 tumól) I5A példa szerint előállított 2,3,4,5-tett-abtd.!O-n-í-L5-benzc>díazepm 25 ml l %-os metanollal készített écetsav-oldaítal készített oldatához szoWtömérsékleten hozzáadunk 0,35 ml 13,72 íUínöl) piridin-O-kurboxaldebidet, Az elegyet 18 órán keresztül visszafolyatö hűtő alatt keverjük,, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Hozzáadunk 0,050 g (0,80 mmol) nátrínm-bórhidridet, majd ..az elegyet 2 éráit keresztül keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük et-ri-acetáttaí és telített vizes náírium-hidrogén-karhonát-oldattat A szerves· tazást telített vizes trátrium-kkmd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett száriijok és vákuumban bepároljuk A maradékot szillkagélen eyerskromsiográOás eljárással tisztít j uk, eiuensként etil-acetátot .használnak 0,386 g fehér szilárd anyagot kapunk Kitermelés: 40 %,
0,31 g (1,93 mattól): C példa szerm-ti karbonsavat reagáílatunk 0,39 g (1,61 mmól) 16A példa szerint előállított l-í3-{Mridi:í)-metil-23.4,S-tetiahidro-lH-lí,54xmzodjazeplsmel az 1A példa szerinti eljátássál, A terméket szílikagélen gywskromatögráfíás eljárással tssztiájtik, -eiuensként etil-acetátot használunk, ö,2S g vegyülhet kapunk,, kitermelés; 45 %,
0,28 g (0,72 mmól) 16B példa--szerint előállított nítrll 2.0 ml metanollal készített oldatához 0,338 g.
(1,42 mmól) kobalt-kloridot és 0,27 g (7,20 mmól) mtrirnn-böfhidridet adunk Az elegyet- szobahőmérsékleten t órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk lö rsi toiitoí; vizes ammömum-klóridAtldatot, Az elegyet vár kuumban -bepároljuk, és a vizes maradékhoz dietil-étsrt és vizet adunk A fázisokat elválasztjuk, a vizes librist φ φ
Φ * φ Φ » « Φ ΦΦ ♦ Φ Λ β ♦ Φ Φ * * * φ«φ ΦΦ ΦΦ** #** Φ*Φ ** *♦ telített vizes nátrinm-lteogén-kaíbonát-oldat hozzáadásával lügosttjuk, majd feáramszor ex imitáljuk kforofomunal.. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattaí mossuk, vízmentes tnagnézium-szulfát felelt szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 0,20 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés:: 72 %.
iáö;......
0,065 g (0,163 mmol) IdC példa szerinti amint reagáltatok 0,027 g (0,17 mmól) 2.ő-di0aortomlizoefanáttsl az IC példa szerinti eliámsal. A terméket szííikagéfen györsteoniatogtófiás eljárással tisztítják, eluensként etil-acetátot használunk. 0,068 g vegySletet kanunk, kitomtolés: 75 %.
M.S.: számított sve ~ S4L23; talált (Μ--Η8Γ - 542,2.
17, példa d^nzodiazgato [A vegyületet a<I?P) képlet ábrázolja, j
5,0 g (30,8 mmől) 1;3,4,5-tetrabidro-benzo(b'j(í,4jdiazepm-2-o£!. 30 ml dimetíl&rmamiddal készített oldatához -10 ‘•'C-on hozzáadunk 1,35 g (33,9 jnméi} rultourn-hiáridet 60 %-os diszperzió formájában. Az.elegyet -10 X-oa 15 percig keverjük, majd. hozzáadunk 2,92 ml (30,8 mmól) metö-brómacetátot Az elegyet -1.0 oC-on további 1 érán keresztül keverjük majd vákuumban bepótoljuk. A maradékot etíl-aéetáml felveszszük, háromszor mossuk telített vizes nátriosj-klorid-oldattai, vízmentes magnézium-szulfát lelett szárítjuk és vákuumban bepótoljuk. A maradékot: szilikagélen gvorskromaíográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etílracetstot használunk, 7,08 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 98
123,
7,08 g (30,2 minőt) 17A. példa -szerint előállított meti:l-(2-exo-|l,3,4,5-tetrahíífco-be;i2í>(biri.,4jdiabetíkttszepítt-l-íi)-acetátet lítíum-altoínium-hídríddel redukálnék a 15.4 példa szerinti eljárással. 4,33 g vegyületei. kapunk, kitermelés: 75 %.
i7CJdMiíaSk:ad£Sti&e«z&^^
1,38 g (8,58 mmél) IC példa szerinti karbonsav 50 ml diklermeláönai készített oldatához hozzáadunk 3,33 ml (43,0 mától)· tionll-kloridol, Az elegyet 2 órán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepáröljuk. Tolnotlal kétszer azeotróp deszídláeiót végzünk, A maradékot 50 ml áíkformetánhaa feloldjuk és hozzáadunk 1,5 g (7,8 mmól) l?8 példa szerint előállított 2-(2,3,4,5-tetmhidrö-lΗ-4,5-benzodí;izepin-l -il)-etao<?h, az elegyest szobahő-nérséklefen 18 érán keresztit! keverjük,, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot edi-scetsttal és telített vizes ttátrsum-hidrogétt-k&rbonáf-oid&ttal felvesszük,. a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrímu-kloriá-oldattal mossuk, vízmentes ntagsézímn-szuiktf lelett szárríjuk és vákurnnban bepótoljuk. A maradékot etil-acetáttal eídőrzsöljük, és a kapott szilárd anyagot leszűrjük. 1,25 g vegyületet kapunk, kitermelés: 98 %.
17D, 1 -íd-Atomömetri-J-metilöerígoOj-S-iS-hidroxIefsi.s-z.j^.d-leírshjdto-lH'-l.S-benzodiazepin
1,25 g (3,73 mmól) I7C példa szerint előállított cianobenzcnl-beuzodiazepinf hidrogénezünk az IB példa szerinti elpkásssl, 0,94 g vegyületet kapunk, amelyet szabad bázis tormában izolálunk. Kitermelés; 74%, xLífe^stfestós
0,94 g <2,76 mmél} l?0 példa szerinti amint rsagáiiatuok az IC példa szerinti eljárással. 0.47 g (3,04 minői) 2,ó-diti»rfemlíZ0cíanáital. A isméket szilikagélen gyorstanMográfiás eljárással tlsAhjuk, eiuensként etil-aeetátet használunk. 0,068 g vegyöietet kapunk, kitermelés: 75 %,
M.S.r számított m/e « 494,2i; talált - 495,2.
18. példa
H'3-K.16r-4-(3-<2x6'-dinuortenli)ur®idoínetslj-benzoil)-5-metjl-2>3,4.5-teb-aít}dro-lH-l,5-benzodiazepih [A vegyületet a (1 SP) képlet ábrázolja,]
2,0 g (12,3 nxmól) 2,3,4,5-tetrahidro-Hí-l,5-beuzodiazepm’2-oa 30 ml dimetilformamiddal készített oldatához -10 *C-öa hozzáadunk 0,54 g (13,6 mmól) -oátríum-hidridet 60 %-os diszperzió formájában. Az elegyet -10 °C-o» 15 percig keverjük,, majd hozzáadunk. 0,77 ml (12,3 mmól) metil-jodidot Á reakcióelegyet -10 '‘C-on további 1 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepótoljuk. A. maradékot etil -acetáttal feíweszszük, háromszor mossuk telített vizes nápuim-kksrid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát teleit .szántjuk és vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagélen, gyorsktomatográfiás eljárással tisztítjuk, eiuensként etil-acetátot használunk. 1,70 g fehér szilárd anyagét kapunk, kitermelést 78 %.
1,7 g (9,65 mmól) ISA példa szerint előállított !-jnetil-2-oxo-2,3,4,5-teüuhidrc-lfí-í,5-benzodiazepint redukálunk, htium-almniniuín-hidriádei a 15A példa szerinti eljárással. 1,34 g vegyületet kapunk, kitermelés; 86 %.
aydlazepin
0,506 g (1,77 mmól A2 példa -szerinti karbonsavat seagáltatunk 0,24 g <1,48 mmól) 188- példa szerint előállított i-ntetfl-2,3,4,5-teS3lddro-lH-l,5-öen2odi3zepim'el az 1A példa szerinti eljárással. A temeket szilikagélen gyorsktomatográfíás eljárással tisztítjuk, eht&nsként etil-acetáí/petrol-éter 50:50 téridgaharányú eíegyét használjuk. 0,30 g vegyületet kapunk, kitermelés; 47'%.
l§IkH%/ydt«íAl;SÍÍEHjéÉíSSZQ^^
0,30 g (0,698 uanól) Í8€ példa szerinti BOC-amineH-etilhenze-il-herszazodiazepint reagáltatok a 48· példa szerinti eljárással. 9,25 g vegyületet izolálunk HCI só formájában. Kitermelés: 98 %, zodtazepia
0.06Ö g (0,164 mmól) 18D példa szerinti amín-hidrokloridot reagáltatok 0,021 g (0,164 -mtaó'i) 2,6-difíuorfení-lízoeianáttai az IC példa szerinti eljárással, A terméket diedl-éterrel iórfenő etáötzsöíéssei tisztítjuk. 0,058 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 87 %.
M.S.: számított m/e “ 484,15; talált (M-t-Hf; J:‘C1 - 435,1..
19. példa « X í A. vegyöletet a (19?) képlet ábrázöljaj
0,50 g (3,10 attól} I> példa szerinti karbonsavat reagáltatunk 0,45 g (2,80 mtól) 1 88 .példa szertó l-merií-23A5-tetratódm-lH-l,S-benzodtazepiraaeÍ az IÁ példa szertári eljárással- A terméket szüikagétes gyorskromatográíms eljárással iisztííja-k, eluenskénteril-scetát/perioi-é-ter 30:70 - 70:30 térfogatarányú eiegyét használjuk. 0,27 g vegyöletet kapunk, kitermelés: 32 %.
19B. 144-AMinometíj-2-toetílb£nzrái)-5-metil-2,3,4,5-íetrahidrö~iIl-L5-b£HzudkteeEtóv9údrökferid
8,26 .g (0,88' nwól) 19A példa szériád danobenzoil-lxinzazepiat htárogénezörik az IB példa szerinti eljárással- 0,30 g termékei izolálunk Itídrogén-kforí'dsó formájában. Kitermelés: 99 %,
1££.
Jaászsdiazegin
0,060 g (0,17 mraói} 19B példa szertári amin-ltídrekioridot, reagálhatunk 0,027 g (0,1? -mmól) 2,5difboríenilízoeianári&i az IC példa szerinti eljárással, A. terméket szihkagálen gy-orsktomatográfíás eljárással tisztítjuk, eluensként eril-aeetátípetrol-éter 80:20 térfogatarányü elegyet használjuk. 0,070 g terméket kapunk, kitermelés; 93 %,
M S>: számított m/e « 464,20: talált jM+Hf « 455,2.
29. példa [A vegyületei a 29?) képlet ábrázolja.)
0,49 g <2,80 mnaő-1). 12 példa szerinti karbonsavat reagáharimk' 0,39 g (2,63 mmól) 2,3,4,5-teriafeidso-lH-í-benzazs^ímtel a 17C példa .szeriad eljárással. .A. terméket szirikagéien gyorsfctomstográűás eljárással tisztítjuk, eluensként etíl-acetátíperioí-éter 3-9::70 térfogatarányé «legyét buszcáljuk. 0.66 g terméket kapunk, kitermelés: 77 %.
0,65 g (2,12 mrnéí) 20A példa szertó rútrilt redukálunk a 16C példa szerinti eljmással 0,42. g terméket kapunk, kitenneiés·; 64 %.
0,070 g (Ö.23 mmol) 208 példa szertó ámító: reagáltatunk 0,043 g (0,28 mmól) 2.6-díilnorfeoiljzeeianáttal az IC példa szerinti eljárással. A terméket szii'ücagélen gyorskromategráriás eljárással tisztítjuk, eluensként eril-aeetátípetrol-éter 48:60 íMogaírónyö eiegyét használjuk. 0,033 g vegyöletet kapunk kitermelés: 31 %..
M.S.: számított tn/e ~ 463,21; talált {M-t Hl ~ 464,2,
21. példa [A vegyöletet a (21?) képlet ábrázolja.)
2J.^d^&íterWdte^^lh2zk|mfet.Ía^a.l JJ«4 JrMmmdrn-1 Η-1 -benzazepin
0,50 g (1,74 mmöl} F3 példa sserinrikatbonsavat reagáltatunk 9,26 g (1,74 mmól) 2,3A5-teö-ábsdro-1 Η-!-benzszepjtmei az IA példa szerinti eljárással A. terméket sztltkagéien -gyorskrotnafogtáfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etíl-aeetát/petrol-éter .55:45 térfogatarányü eiegyét használjuk. 9,038 g vegyüíetet ka* V «·*· φ > φ »« φ-b φφ ♦ « ♦·* parik, kitermelés: 5 %,
0,036 g (0,074 mmol) 21Á példa szerinti SOC-aminométrinitotoíi-ixmzazepiöt reagáltatok a 48 példa szerinti eljárással. 0,026 g terméket IzüUlusk hidrokíoridsó -formájában. Kitermelés:: 98 %.
0,026 g (0,073 mmól) 2 IB példa szerinti amm-hiároldöridoí -reagálíatonk 0,014 g (0,08 mmól) 2,6-dífluorfenilizocianáttal az 1-C példa szerinti eljárással, A termékei szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítják, eluensként eril-aeetát-petrol-éíer 99; lö térfogataién^ elegyét használjuk. Kitennelés: 0,031 g (9034,
M.S.: számított öve « 470,13; talált (At-ri-í]'; ;!>C; - 471,1.
.deöabidw-IH-lJjeazázepm [A vegyületet a (22P) képlet ábrázolja.]
ráJJJd^hidrodHij azepln
1,30 g (3,60 murái} H3 példa szerinti karbonsavat reagáhatunk 6,53 g (3,60 mmól) 2,3,4,5-teöúhidro-lH-í-benzazeptoel az 1 A., példa .szerinti, eljárással, A terméket szilikagélen gyerskromstográdá» •eljárással. tisztítják, élnsnsfcéat etil-^^át/petn^éter 6ö:40 térfog&iartevú elegyét használjuk. 0,70 g terméket kapunk, kitermelés: 49 %.
0,60 g (1,23 mmól) 22A példa szerinti benzazepin* hidrogéneztek a 12A példa-szerinti eljárással. 0,50- g vegyületet kapunk, kitermelés: 99
22CáálSSKkiWöMltsd
0,$Ö- g (1,22 mmól) 22B példa szerinti '8OC-amánometti-piridont.reagáltatok a 4B példa szerinti eljárással, ö,43 g terméket izolálunk hidrogés-kloridsoja tornájában. Kitermelés: 99 %,
220,.......Hó-í3ríl2,fír.Diflü.ori:enil)-ureido-mgtÍI)-l--meta-2-.oxo--l.2-dihldronÍridil-3-karbonil).-2,3.4.5is
0,050 g (0,144 mmol) 22C. példa szerinti amin-hidnokloridot teagáltatak 0,025 g (0,144 mmól) .2,6-diflunrféniÍizoetmtáöai az IC, példa, szériát: eljárással. A terméket -szilifeagélen gyorskromtográfiáseljárással Őszüljük, eluenskónt'ettl-scetátimetssol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 0.064 g vegyületet kapunk, kitermelés: 9S %.
M.S.: számított sve ~ 466,18; talált - 467,2.
23. példa áÓfeSOfo
Iá vegyületeta(23P) képlet ábrázolja.]
23AJ;^2-3iS2áJJJxlgÖÍ^>:l&lJJ^S^gepjS
1,95 g (11,96 mmól) 2-ovO'2,3.4,5-teü'ahidre--IH-l,3-beszoá!azepmt reagáltatok 1,4 ml (l7,5 mmól) etil-jodiddal a ISA példa szerinti eljárással. A terméket szil-iksgéten gyomtomatogrifiás- eljárássál tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használnak. 1,70 g terméket kapunk, kitermelés: 75 %.
1,7 g: (8,94 mmól) 23Apélda szerinti l'etil-2-oxo-2,3,4,5-ietm6sdro-ÍH-l,5-benzndiazepiní redukálunk tirium-aienriBsanuhforiddel a 15Á példa szenna eljárással. 1,55 g vegyületet kapunk, kitermelés; 98 %.
0,53 g (3,29 mmól) C példa szerinti karbonsavat reagáltaturik 0,514 g (2,92 mmól) 238 példa szerint előállifoít l-etíl-2,3A5-t«Írahldro-lHl,54j«^ediazepl}mel az 1A példa szerinti eljárással. A terméket sziíikagélen gyomkrom&t&gráfiás eljárással tisztítjuk., eluensként etíl-acetáfcZpeöul-éter 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. ö,5S g vegyületet kapunk, kitermelés: 59 %.
0,35 g (1,73 tnmól) 23C példa szerinti mtrilt hidrogéttezünk az 1.3 példa szerinti eljárással 0.60 g terméket izolálunk bktogéa-kloridsó formájába®, kitermelés: 96 %.
Ö,Ő71 g (0,20 mmól) 23D példa szerinti anún-hidrokioridot reagálíaüink 0,038 g (0,25 mmól) 2,6-diílnorfeniSzöc:ianát;ai az IC példa szerinti eljárással, ,1 terméket sziíikagélen gyomkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eiuenském eíil-acetátipeirol-éter 50:50 - 100:9 tér&galamtyó elegyét használjuk. 0,044 g vegyületet kapunk, kitermelés; 46 ·%.
M.S. számított m/e ~ 478,22, talált ~ 479,2, [Á vegyületet a (24P) képlet ábrázolja, j .
0,36 g (2,26 mmól) C példa szerinti karbonsavat reagáliatunk 0,33 g (2,23 mmól) .ó,7,S,9-tetrnhidro~ -5H-pírido[2,3-bjazepinu«l a 17C példa szériád eljárással, ,-á terméket sziíikagélen gyorskromaíögráföis eljárással tisztítjuk, eluensként etil-auuíátipetröl-éíer 80:29 térfogatarányú elegyét használjuk. .0,47 g vegyületet kapunk, kitermelés: 73 %,
0,46 g (1,58 tárttól) 24A .példa szerinti ctenobenzell-piride&zepím; hidrrtgéuezfsnk az 18 példa szerinti eljárással. A terméket szabad bázis formájában izoláljuk. 9,28 g vegyületet kapunk, kitermelés: 60 %,
24C;----9,071 g (029 mmól) 248 példa szerinti amint reagáltataak 0,035 g 10,23 romól) 2,6-dlflóorteísilízociáttettal az IC példa szerinti eljárásit A terméket sziíikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk, 0,020 g vegyületet kapunk, kitermelés: 19 %,
M.S.; számított uve ~ 450,19; talált (MrHjf'·» 451,2.
25< példa ztamiazgnia φ «φ· ’ί *<« [A vegyüietet η (250) képlet ábíázulja.]
0,27 g (1,68 tusitól) C példa szeritoi karbonsavai leagáhatoulí 0,28 g (1,79 mméí> 2,3,4,5-töírahldro-1.5-benzoriazepfenel az 1A példa szerinti eljárással. A terméket szilikagéien gyerskromatugráSás eljárással tiszíitjuk, eluensként eril-acetáv'pe«ői-éter 60:40 térfögatarányú degyet használjuk. 0,43 g vegyüietet kapunk, kitermelés: 84 %.
0,43 g (1,40 mméli) 25A példa szerinti ciandsenzoü-benzmíaze^int ludregénezüsk sz IS példa szerinti -eljárással. 0,10 g terméket izolálunk szabad bázis formájában, kitermelés: 29 %,
0,10 g (0,22 mmol) 258 példa szerinti, amist reagáltatunk 0,061 g (039 remél) 2,6-difiuorienllisocianáttaí az IC példa szerinti eljárással. A terméket dietií-éterrel sldorzsöljiík, így Ö,i 12 g fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 75 %.
25ix.....
jstbww
0-, 15 g <0,33 roméi) 25C példa szerint előállított tíazsepm 40 ml metanollal, 10 mi díklőrmetánnal és 10 tnl vízzel készített szuszpeaziójához hozzáadunk 0,21 g (0,99 srurtói) Mtrium-perjodátot Az eiegyet szobahőmérsékleten 70 órán keresztüt keverjük, majd leszűrjük. A szürletet: vákuumban bepároljuk és a maradékot szilíkagélen gyorskrosnatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként edl-aeetátot használunk. Kitermelés: 0-,013 g (8%t,
M.S.: .számított m/e -- 483,14; talált (M+H] ~ 484,1.
26. példa £íHWx6jBlte^Íhl£dte^J^ri^8?^üíl^41Jrlgtolü^4lí?rien<á3,2rb.Iázepín [A vegyüietet a (26P) képlet ábrázolja. I
9,50 g (3,10 mmél) Cpélda szerinti karbonsavat teagálUrimfe 0,45 g (2,95 naná!) 5,6,7,8~íetrahidro-4H-Üe»o(3,2-bjazepmnel az 1A példa szerinti eljárással. A terméket, etil-acetát/peteoi-éter elegybői átkrístályosítva tisztítjuk. 0,48 g vegyüietet kspnrik, kitermelés: 55 %>
0,48 g (1,69 rmnöi) 26A példa szerint előállítod «brill redukálunk a 16C példa szerinü eljárással. 0,l6 g-vegyüietet kapunk, kitermelés: 33 %.
26CL
-blaagpln
9,05 g (9,8 roméi j 2613 példa szerint előállított .amint reagálhatunk 0,927 g (0,18 roméi) 2,6drilwuténílizocíaaáí-ial. az IC példa szerinti eljárással.. A terméket dteiil-éterreí eldörzsöljük, 0,052 g teher szilárd síiyagöt kapunk, kitermelés:. 67 %.
MS„: számított ts/e·« 455,15; talált (M+Hf ~ 456,1,
27. példa
dazeom .<♦ «««» X * *♦ *♦ »» * ·* * ··> * « * 3» .*-*
Φ Φ X Φ *
99* ♦* ΦΦ
ΙΑ vegyüietet a (27Ρ) képlet ábrázolja.}
0,062 g <0,206 mmó-0 26B példa szerint előálilteh s-mint reagáltatok 9,079 g (0,413 mmöi) 2,3,5,6-telrattoorfeníi izoeianáttai, amelyet afeltohel állítunk elő a Korlta K, és .munkatársai, J. Org. Chere:., 41. p297Ö (1976) irodalmi helyen ismertetett eljárással. A. reakciót az IC példában tohtek szerint végezzük. A terméket szilikagéien gyorskromategráites eljárással tisztítjuk, eluensként eíil-íieetábpetrol-éíer 50:50 térfogatátwyó eiegyét használjuk. 0,045 g. vegyüietet kapunk, kitermelés: 44 %.
M.S.r. számított m/e ~ 491,13; talált {M-HB'f ~ 492,1.
28. példa {A vegyüfetet a (28P) képlet eáhrázolja/j
OgAUdACiafetor^net^
0,80 g (5,44 mmól) 2,3,4-,5-tetrabidr0-lK-l-4>enzazepio 40 ml d&formetánnal készített oldatához hozzáadunk 0,96 g (5,95 mmól) € példa szerint előállított 4-cüu:i>-3-ntetilhsnzoesavat, 0,76 g (5,44 mmól) írtotil-atniot, 0,66 g (5,44 tntnól) 4-(ditoet!Íarshio)-piridiat és 2,1? g (19,88 nrsnól) WSCÖl-t Az elegyet: 18 órán keresztül vlsszafelyató hűlő alatt keverjük, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-aeetáttal és 1 mólos kálmm-hidrogén-szídlátlal felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves lazisí telített vto.es nátóum-hiórogéa-karbouáí-olda&ri, majd telheít. vizes siátriöm-ktoríd-okkutal mossuk, vízmentes magnézium-szulfót felest szárítják és vákuumban bepárolíuk, A szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagéien gyorskromaíográriás eljárással íisztkjnk, eluesssként eril-acetáv'petrol-éter .39:79 térfogatatányú elegyér használjuk. 1,1Ö g vegyületei kapunk, kitermelés: 70 %,
1,10 g.-(3,79 raxaőlj 28A példa szeriatj ciaaobenzosl-beuzazepln 40 ml metanollal készített oldatát gáztalanítjuk, hozzáadunk 9,9b mi ·(! 1,3 nunöl) koncentrált sósavat és Ö,8Ö g 10 %-os csoútszénre- vitt palládiumot. Az elegyen szofeídíotnérsékleten 5 órás keresztül hidregóngázt böborékotortsnk. át, majd a katalizátort «síit szűrön leszűrjük, a szőrietet. vákuumban bepótoljuk.. 1,23 g terméket kapunk hídrogén-kloridsóia formájában. Kitermelés; 98 %.
28C jteozazepia
0,19 g (0,39 nttnől} 28B példa szeried amin 10 mi dtklórmetána»! készített oldatához hozzáadunk 9,061 -ml (9,90 mmól) trietii-aminí és 0,046 g (6,.39 mmól) 3-karbometexi-propfonil-kloridot Az elegyet sznbahőmérsékleten 18 órán keresztül követjük, majd háromszor mossuk 1 mólos káhum-hitfrogén-szalfáítal, -majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes náírinm-sznllat felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9,10 g fehér szilárd anyagot izolálunk. Rirenneiés: 81 %.
M.S.: számított ftoe ~ 408: telkit (h-felij' - 499.
29. példa [A vegyüietet a. (290) képlet ábrázolja.:
9,19 g (9,39 tejfel) 28 B példa szerinti arem-feiárokiorxlot reagáltatok 0,037 g (9,39 mmól) metil-oxííhl-kloriddal a 28-C példa szerinti eljárással, 9,035 g fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés; 76 %.
M.S.: számított m/e ~ 380; talált (M-t-H'p - 381.
* » ♦ *
ΦΦ* *4*Φ *** ♦♦♦ *»* ** (A vegyöletet a (3ÖP) képlet ábrázolja,]
0,045 g (Ο,ί 18 -mmöl) 29. példa .szerinti metü-észter 10 ml tetrahldroíuránnsi és 5 ml viszel készített oldatához hozzáadunk 0,010 g (0,23 mától) Ihium-hidraxid-monoftldtáK Az. eiegyet szobahőmérsékleten 2 órán. keresztül keverjük, majd 1 mólos sósav hozzáadásával az eiegyet pH 1 eléréséig savanyítjuk, majd háromszor extraháltak etsl-aeeláftaí. A szerves fázisokat egyesiíjük, telített vizes nátrium-klodd-o'htettal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát. felett szárítjuk és vákuumban- bepárebuk. 0,034 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 76 %,
M.S.: számikitt m-d ~ 366; talált (M-Hfff - 367.
31. példa azepin [A vegyöleteí a (31P) képlet ábrázolja,j
Ö,1Q g (0,30 mmól) 28B példa szériád affiin-hidrokloddot reagálisiank 0,050 g (0,38 marói) metii-4-(kíóífomül)-feutiráttal az IC példa szerinti eljárással. 0.061 g feliér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 48%.
M.S.; számított m/e ~ 422: talált (M AI ] »423,
32. példa rfesszazepfe [A vegyületet a (32P) képlet ábrázolja.)
0,10 g {0,30 mmól) 28B példa szedeti amin 10 ml dikló-rmeíátmal' készített oldatához hozzáadunk 0,061 ®1 (0,90 mmólj íriet-il-amint és 0,059 g (0,45 mmó-í) etií-izoci&náto.acet&et. Az eiegyet sz-obabómórsékléten 18 órán keresztül keverjük, majd háromszor mossuk 1 mólos káHttm-hidrogte·-szulfáttal, majd vízzel ás telített vizes nátrium-klodd-oldattal, vízmentes nátdüm-szulfét felett szárítjuk, és vákuumban bepárolják. Ö.1Ő g fehér szilárd anyagot kapusak, kitermelés: 81 %,
M,S.; számított m/e:K 423; talált - 424.
33. példa {A. vegyületet a (33PI képlet ábrázolja.)
6,050 g (0,10 mmol). 32. példa szerint elóákífetf etil-észter 20 tetrabidrotúrármal és 5 ml vízzel készíted oldatához, hozzáadunk 0,020 g (0,43 mmól}· iiti«ro-hidroxsd-suonohí<lrátot. Az eiegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd vákuumban .bepáreljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és dietíl-étetreí mossuk, A vizes fázist 1 mólos sósav hozzáadásával pH 1 értékig savanyítjuk és háromszor extótóljuk etil-aeetáttal. A szerves- fázisokat egyesibük, telített vizes· nátriam-kforid-öldattal mossuk, vízmentes sátrium-szúlfát teleti szárítjuk és vákuumban bepárolják. 0,046 g feltár szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 99 %,
M..S2 számított m/e --- 395; talált [KM·!]' ~ 396:,
34. példa * *
-bcsvzazepin (A vegyüíetet a (34P) képlet ábrázolja.}
0,18 g (0.25 mmól}· 33. -példa szerinti karbönsav 25 ml diklonne-tánnal készített oldatához hozzáadunk 8,221 tnl (l,26 mmól) DÍEA-t és 0,129 g (0,278 mmól) PyBrcP-í, Az elegyet szohahöitfersékfeteR 1:0 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,885 g (1,26 mmól) metií-antin-h^roldoridot. A keverést további 3 órán keresztül folytatjuk, majd az elegyet háromszor mossuk 1 möfos kálimsdudmgén-szulfátíaí,. majd háromszor telített vizes «áífíum-hkirogést-ksrboeát-oklattal és telheti vizes náírium-klorid-oldaítal, vízmentes náírfum-szuli'át felett: szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szürietet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilíkagélea gyorskromatisgtáSás eljárással tisztítjuk, elaenskéat díkíöm-etárvreetanol §6:4 íérfogatarányó elegyét használjuk. 8,018 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 17 %.
M.S.; számított m/e 408; talált (Μ+ΗΓ ~ 469, (A vegyüíetet a (35P) képlet ábrázolja.]
0,07 g (0,18 mmól) 33, példa szerinti karbonsavat reagáltalak 0,072 g (8,68 mmól) áimetil-amis-hídrokloriddal a , példa szerinti eljárással. A terméket szüífcagélea gyorskronratogtütiás eljárással tisztítjuk, eluensként kforofora&'metaaol/ecetsav 98.:1:1 térfogstarányú elegyét használjuk, 0,08 g fehér szilárd anyagot kaparok, kitermelés: II %.
M.&.: számított m/e ~ 422; talált (M+Hj* ~ 423,
3Ó. pelds
-henzazepln [A vegyüíetet a (36?) képlet ábrázolja.]
0,888 s (8,20 mmól) 33. példa szerinti .karbonsav 25 ml diklórenetánnal készített oldatához niteogénatmoszféráfean 0 °G-on hozzáadunk 28 ml (titáettlformaniidöt és 31 mg (0,24 mmól) oxalií-kloridc-t, Az elegyet 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 4 mí metanolban és 16 ml diklórmetánban, majd az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán kérésztől keverjük. A reakcióelegyet ezután háromszor mossuk I mólos kálíum-feidrogén-szuífátial, majd háromszor teiitett vizes nátrimu-hldrogéo-karhofiát-oklaítal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes Ksírinm-szelíát felett száritjnk és vákuumban bepáreljwk. A szöriet-ct vákuumban- bepároljuk és a maradékot sziiikagéle® gyorskromatográfiás eljárással tisziiriuk, etuenskéní dddónnefán/metanöl 96:4 térfogatarányú elegyét használ fűk. 8,049 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 60 %,
M.S.: számított wé ~ 409; talált (ΜΑΗ]” »410.
37. példa
Η^ί&1.2;ΑηΜή&2;0Χ2£θί^ •azepia (A vegyüíetet a (37P) képlet ábrázolja.}:
8,40 g (0,2,5 mmól) 33. példa szerinti karbonsav 20 ml dikfénnetánn-al készített oldatához hozzáadunk 34 mg (0,25 masói) hidmíbenzotriazolí és 51 mg .(8.25 mmól) WS'CDÍ-t. Az elegyet szobahómérsékle.♦-* χφφ *♦ 9*
Φ X * * *
Φ X * » ♦ *
ΧΦ ΦΦΦΧ Φ*Χ
Φ ♦ X Φ '♦ '< β φ φ * φ * * «ΦΦ «* X# test 16 percig.keverjük, :rsajd hozzáadunk 0,5 ml ammóniát és az elegyet 1§ órán keresztül .keverjük, A reakciöeíegyet ezután vákuumban bepároguá a szüriétet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen gyorskromatcgráffe eljárással tisztít; uk, eluenském etü-aceiátot használunk. 9,668 » feliér szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 8 %.
M.S.:. szamileö mfe - 394; talált (Mt-Hf ~ 395.
38. példa ö2as
(A vegyületet a (38?) képié: ábrázolja.) 38A, 444-f.N4terc-Bntoxikarixmll)
0,60 g (2,10 mmól) A2 példa szerinti karbonsavat reagáltatusk 0,28 g (1,36 mmól) 5,6,7,8-tetrabidro-4H-tíex3o(3,2-b}azepinuel a 28A példa szerinti eljárással. A terméket srilikagéles gyorsltremategráSás eljárással tisztítjuk, ebemként etil-aeeíáí/petroiéter 40:66 tértogatazányü elegyét használjuk. Sárga színű szífed anyagot kapunk.
a§.g,..4riM^^gl^HT.klátj^a01^$A?»^^laskOr4.H-t|eno[3,2-b]a2^rmhidp^lorid
A 38A példa szerint előállított BOC ara sut (eloldjuk 36 ml 4 N dtoámal készített sósavban. Az elegyet szobahőmérsékleteit 40 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. 0,41 g vegyületet; kapnak, kitermelés a két lépésre együtt; 63'%.
3SCL·......
ŰJ-bjgzepisi
0,632 g (0,08 mmól) 38B. példa szerint elósilitetí amin 10 ml diklórmetájmsi készített oldatához hozzáadunk 0,025 ml (6,.18: mmól)· •trietii-amint .és 6,0.14 g (0,08 mmól) 3-karbometesipropioml-kloridol. Az elegyes szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd .háromszor mossuk. 1. mólos káliupi-hidrogéii-szulfát-oldattal, majd vízzel és telített vizes ná-rium-kferid-oldaí'ai, vízmentes nátrium-szulfát ífciet: szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szürtetet vákuumban bepároljuk -és a maradékoí szílikagéfen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etíLacetál/petrol-éter 50.50 - 90:10 téribgataráayü elegyét használjuk. 0.922 g vegyületet kapunk, kitermelési 56 %.
M.S.: számított mfe ~ 434; talált (ΜΑ-ΗΓ ^Ci - 435,
MsiíMjjXX^ydetr^dro^^
amid [A vegyületet a (39P): képlet ábrázolja,j
0,8ö g (5,44 mmól) 2,3,4,5-te»ahK&'í>lOr-benzofblazepí« 50 rni diklórmeíásual készített oldatához líozzásdunk 0,96 g (5,95 mmól) 4-mano-3-merilfeeuzoesavat, 0,60 g (5,95 mmól) sriettl-ammt, 0,73 g (5,95 msuól) 4-<d'lmetüiumno)-píridmt és 1,24 g fe,48 mmol) WSCDi-t Az elegyet IS órán keresztül visszafog, lystő hütő alatt keverjük, majd tehfejük és vákuumban bepároljuk. A .nwadékot felvesszük etil-acetáttal és 1 mólos kálium-hjdrogéo-ezuiBt-oldattal. a feísokai: elválasztjuk, a .szerves- feist telített vizes aátrium••bidtogén-karbonát-oldattsl és ielited vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, víznreirtes magnézium-szulfát leX 4 lett szárítjuk és vákuumban betároljuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatográriás eljárással tisztítjuk, eluensként etli-aeeíát/pettöíéter 30::70- tértbgatarányó elegyét feaszuábulc 1,10 g vegyöletet kapunk, kitermelés: 70 %.
1,10 g (3,79 mmői} 39A példa szerint előállított etanufeenzszepiu 50 ml metanollal készített oldatát gázta-lanítjuk, hozzáadunk 0,98 ml (t 1,3 mmól) köaee&trált sósavat és 0,80 g 10 %-os csoniszénre vitt palládiumét, Az elegyen 5 óráit- keresztül szobahőmérsékleten hidrogéugází baborékokaluuk. át, majd a katalizátor celit szűrön leszűrjék és a szőriem bepároljuk, i ,23 g vegyületet. kapunk,. kitermelés: 98 ?dímetiiarmd
0,10 g (0,302 mmői) 39B .példa szerint előállított amin lö ml dimetilformamíddal készített oldatához aítrogénaií:í!<>szíéráhau hozzáadunk 43 mg (0,332 mmői) NsN-diizopropil-etíl-amint és 0,074 g (0,453 mmól) karboad-díímidazolt. Az eiegyet szobahőmérsékleten 40- portig keverjük, majd hozzáadjuk 0,107 g (0,756 mmol) proha-KN-dimetilamíd 1 ml dimeblíbrmamiddal készített oldatát. Az eiegyet szobahőméreéfcfeten meg 16 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk és a nyers termeket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítják, eluensként metanobdiklórmetáa 3:95 térfogalaráayá elegyét használjuk. 0,115 g vegyöletet kapunk, kitermelés: 82 %.
M.S.: .számítod m/e --462,2.6; talált [W-HJ' ~ 463,2.
49. példa [A vegyületet a (40P) képlet ábrázolja.]
2,99 g (13,89 mmői) BOC-hiehoxipropíl löö ml diklőrmetánnal készíteti oldatához hozzáadunk
3,7 mi (21,24 mmól) XN-áüzopropíletü-aminí, 1,74 g (14,29 mmól) 4-(dimetilamiao)-pÍríáÍKt, 1,'72 g (21,09 isméi) áimedl-amin-hiároklmülot és 3,17 g (16,68 mmól) WSCDI-í, Az eiegyet szobahőmérsékleten 30 órán keresztül keverjük, majd 100 ml diklórmetánnal hígitjuk és 0,3 mólos kálium-hidrogén-sznl®-oldattal, telített vizes: aátrium-feiíhOgén^karisonát-oldattal és telített vizes nátriam-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magjtóum-sízulíát felett szárítjuk es vákuumban bepároljuk. Színtelen gumit kapunk, amelyet felveszünk 50 ml. 4 N (hexánnal készített sósavé ídattal, és · szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverünk, majd az eiegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot azeotrép desztillációsak, vetjük alá toluollal: és dietil-éterrel, 0,45 g fehér szilárd: anyagot kapunk, kitermelést 17 %, fererfom-N;hfelfe^ilguríd.
0,1 Ö g (0,302 mmól) 398 példa szerint előállított amist reagáltátudk 0,153 mg (0,785 mmól) 40 A. példa szerint előállított amlnnal a 39C jfeldábtis leírtak szerint. A terméket szikkagéien gyonskromatográfíás-eljárással őszüljük, eluensként kloTOtbrav)nehmöVeceísav 95:4:1 lérfogatarányú elegvéi használjuk. 0,95 g vagyüfelet kapunk, .kitermelés: 66 %.
M.S.: számítolt öve 478,26; íaláít [M-H-Í'f ------ 479,2, ««
« « β * *
X *« «ΦΦΧ «*« **« *
*« «
A fenti eljárásokkal állítjuk eső az alábbiakban felsorolt vegyületeket Is.
Á Táblázat - 41-44, példa (41F) általános képletü vegyülitek
Példa száma Ár W Z tMf
41, Pb N CH-CH 465,4
42, Pfe CH s 470,2
1 43. 4-Me-Ph CH CH-CH 478,1
44, 2-Me-Ph CH CH-C.H 478,1
B Táblázat ~ 45-55, példa (45F) általános képfeíö vegyületek
Példa száma Ár R; a: R5 A’4 V 5Hf
45, 2,6-lb-Ph H H H NCH4M o 527,4
46, 2,6-i'ó-Ph H H H S 0 454
47. 1-Nap H H Cl CH, 0 484
48. Pb H H Ci 0¾ G 434
49, 3-Pyr H H Me ch2 S 431,1
50. 2.6-Fj-Ph MeO K H CH2 o 466
51. 2,6-F2-Fb 11 CH:CK-CH:CH CH? 0 486
52. 2,6-FrPh H H Me N(CH2}2NMe2 0 522,3
53. 2,6-F2-Ph Cl H Cl ci-c 0 504,1
54. 2,6-FrPh H H Me so:. 0 500,2
55. 2.6-14-Ph H H Me NCICCOÁI 0 500,2
ti»
C Táblázat - 56-57. példa (56?) általános képlet» vegyületek * »« »» ** * ♦ ♦ ’ * * * * * * * «« *
Ktiti ti® tititi* titi*
X ti . ti* tititi
Példa száma G3 M-or !
56. M 4-88,3
57. tLÁ„ ΓΎ v/ 517,1 : í ?
ö Táblázat - 58-61. példa (58?) általános képlető vegyületek
Példa száísa G:- R* Μ-ΗΓ
58. Λ”\ fi j OEt 439
59. ö Λ*\ N\k; . 473,3
Γ t V 461,1
68, ,N NNfcj
:
:
Ι H '—·/ ;·
i
61. Nkfe 476 :
* χ y «* * 9
E Táblázat - 62-76. példa » **** χ* « * * * <
« « * * « * * * * «ΦΦ XX XS»6 (62P) általános héptetű vegyületek
Példa száma f iV R3 a8 Mti'V i
62. 1 H Me o 463
63. 5 H Me 449,2'
.................................... 64, (í K Me OEt 410
65. ......... k' ............... ~· 1 Me H OEí 424
66, 1 11 Me O/Pr 43 S
67. 1 H Me OíBa 452
68. 1 H Ci NMej 443
69. 2 H Me OEí 438
76. 2 H Me OH 410
F Táblázat ~ 71-77.:
(71F) áttalánns képiéig vegygietefc
Példa száma A5* f R* R1 as M+tf
71. O •’J 4. H H OMe 397
72. CH, 1 H Me OMe 415
73. CH; 1 í.......H Me OM 409
74. ί CH, i 1 H [ Me OH 381
75. i CÍM i 2 H Me | OH 395 409
76. ) CB, 3 H | Me OH
77. | CH, 1 [ Me i........................... H OMe 395
<5 Táblázni - 78-90. pékin <?8P) ábiUáuos képieiíí vegyítetek
G; *« »* « « * · ♦ *« « * * * * * fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfc
Példa száma
R
M-ií
78,
Me
79.
81.
82,
84.
χ-—k n; >
'bi'^
i i >~S V\ J /'bx ö >~s /
R-
OMe
Me
Me
Me
Me
79.2
477.3
479,
5Ϊ S.O
532,2
Sí 7,2 »χ
H’ Táblázat -- 9 ί ~ 19b. példst (91 Ρ) általános képtetö vegyítetek
499,2
95. i ‘ Γ' ί F
O-/8u
619,2
364,3
535,3
φφ szama
As 'Ν·
109.
1Ö1
102, ;
i
103.
104.
φφ Φ<ΧΧ« XX»
WJ
[ E; E3 vo-i-r i
OH
i
1 H OK 546,3 ; !
I H OH 547,9 i
) H OMe 548.2 1
i ii OMc 5622 i
: ú /·'?
• fi 3-W> yZ ;
ί H NHBs 56S ί «
105.
ti * titi ti ti * * ti * * « ti ti A ti X* ♦ ti titi ♦ ♦ ti * * * ♦ ti ti titi ν tititi ** **
Példa száma
186.
í·' $
Μ-ΗΓ
558,3
NOCHsQbO í Táblázat - 167-124. példa (187P) általános képletes vegyületek
G·
Me
Me
Me
Λ
/V
Me
Me %A N-~'
L/
Ms
>, x :
r L
: !
-=O ; N’Me>
i
-ο i NMe-
i
c> * NMe-
o ( < NMöj
NMe,
ΜΗΓ
493,5
530..
543,4
532,4
NMe·,
544,5 \>ö.
4.
fc#* « **♦
fc* *'♦·
X .fc * * * *
a* λ »
9*1 **
Példa száma G* R3 Fs FJ L Μ-ΟΓ
121 <z > O-Á yx ° ! Me —Ό SMej .............. . w
122. C-x J\ Me “0 NMej 548,2
123. fí Me -0 NMe? 494.3
124. CH, ( \ N—\ yy χ V jk. «η-ϋΖΉ' Me -Ο bíMö^ 522,4
,? Táblám-125-153. j (125F) ákídános képtetö vegyítetek
Példa Es E2 F* L Mí-Ff
száma
125, H H H H OMe P 436,4
126. H 0 H H OMe 5 436,2
127, 1-1 H ~θ NMeB P 477.2
128. H OPh o OMe P 542.3
(29, H OPh O OH P5 528,3
128. H OFh •o NMco RS 555.3
............................... .............................. ................. ................... ...........................
13L H F -o OH P 454,4
132, OMe OMe -o OMe P 510,3
...J
J i
.J ♦ er
X * «> »* ** ** „ „ , λ Φ * * - * * * * „ . . * *» . φ X X 9 * *
ΧΦΦΦ X** *** *φ
Példa SZÚSHÍS e! E? Fs t ...................
133. OMe OMe ' O OH 8 496,2
1 134. H H ,-.-θ 8 492.5
135.. H H - o OH 8 436,3
136, H OH -=Ö OMe 8 466,0
j 137, H OH Ό OEt 8 4SÖ,2
138. H H s NMe, 8 479,2
139. H OMe :O OMe 8 480,2
Í HÖ> H H -•-ο OiPr 8 478,2
ΐ 141. 1 H OH -O OH 8 452,1
142. H OBn ™o OiPr 8 584,2
143. H OH ~o OiPr 8 494,1
* 144. H OBa O NMe, 8 569,2
145. H OMe ~o OH ................ 8 466,2
Í46> H OEt MMe2 8 507,3
’ 147. H Cl ~0 OMe 8 484,1
148, H α <> OH 8 470,1
149. H Cl NMe2 8 497,2
150. Cl H = O NM«í 8 497.2
151. i H F 0 OMe 8 463,3
: 152, : H F -0 NMe, 8 481,3
' 153. OMe OMe '0 NMö; 8 523,3
Κ Táblázat~ 154-159. példa (154Ρ) ádakmos képietü vegyülitek
Példa R; ί R’ E5 F5
száma . • • i
154, H i α H
155. Me ί Η : Η
45 „ *« «♦ ·* ** «« « « « * * * * * ’ *· ♦ * » * ♦ «•XX » ♦ ’ . φ»Λ ΧΦ *** *** ♦*
Példa 90 ' R5 1 £ Ρ1 ί fo M-fof
száma ! t :·
156. Cl j H j H ί •o 483,1
157. ί H í Cl t | H i fo i 499,2
158. H : Cl 1 OSs 4 •Ό i 589,2
159. i H i Cl | OH 1 0 499,2
L Táblásat - 160-Í64. példa (16ÖP) általános képlelő vegyületek
Példa I ,.N> E 1 Μ-ΜΓ |
száma i ; 1 1
ΐ léd. α [ H | 489,1 1 1 1
löt. j Me j H [ i 469,2
162. j Me j OH j 485.0
163. i Ö 1 :· ΐ OMe < i .519,3
164. j Me í OMe 1 499,3 i í
M Táblázat -163-178. példa 06SP) általános képletö vegyöletek
Példa | szánra ; R2 I E2 1 F’ i fo : V I I I ΜΉΓ
165, ; H , H | 1 s ! 479,4
166. : H i OH -0 i s í t 1 495.0
167. ί H | lí [ fo ] s : 495,1
168. i Mi? ! H ; Ο ί O I i ^77 2 i ’ ’ ’
169, i t t < 11 : OBi’í 1 fo ) 3 ϊ 585.2
170. ί Η ΐ OSn 1 1 ö 585,0
<·«««
-Ν Táblázat- 171-Τ77. példa (171Ρ) áltoláíííis képletű vegyületek
Példa száma £' Γ F L
171. H ~S NMe, 516,2
172. 11 Olto -''Ο HMs> 606,3
173. B OH O NMe;; 507,3:
174. OMe OMe -0 OMe 547,3
175. -OCHX'HjÖ- ”O OMe 545,3
176. -öch2ch/> ~Ό N’Me·; ...................... 555,3
177. -sch2ch2s- ~ Ö NMe, 599,2
O Táblázat ~ 178-182. példa (T78P) általános képletű vegyöletek
Példa száma £s £3 i F( ..... L M+ir
178. Έ......... OH O NMsy 5164
179. H H ~s Nbfo 516,2
ISO. H OMe _______ -o NMm 536,4
181. -OCHjCHA Q OMe 545,3
182. <)CH3CH2O- . —0 OH 531,3
Példa száma
183.
185.
18$.
187.
188,
P Táblázat - 183-190, példa (183P) általános képlető vegyöletek
A19 0 íV ......................... Me E3, H j 4 f:í | >wr í 519,3
................. ....... .....
NMs Me H i 0 i 532,33
................ ....... ......................... ............................................. ..... ..............................................
NMe Me OH ; :τ:0 548,1
NMe Me OMe ; 0 562,3
.......................- ΐ ..... ..............s....................... ..........
O Me OMe j 0 i 549,2
................ ...................................,................ ..... .....
NMe Me OMe i $ í 578,2
ΧΦΦΧ φ*
Példa száma a!S R3 Es F’ F* M-lf
189. 0 Ci OMe ~ o 569,1
S90. o Me OMe S 565,2
Q Táblázat- Jellemző NMR adatok
Példa Ή WR <€ÖCM
száma
28. § 1,40-1,60- <1 il, ra), 1,84-2,2$ (3H, m), 2,15 (3H. s), 2,40-2,54 (2H, mj, 2,58-2,92 (4H, m), 2,94.-3,10 (IH, ra), 3,65 (3R sj, 4,30 (2R d, >S,6RR 4,99 (IH, d, >12,9Hz), 5,90 (ÍR s), 6,62 0 H, d, 3«7,9MzX 6,78-6,96 (3R m), 7,00-7,16 (2Rra)-,'7^i (1 H,ra)ppm
( 29. δ 1,48-1,70 OH, mj,1,96-2,16 <3H, mj, 2,26 (3R sj, 2,76-348 (3H, ra), 3,98 (3H, s), 4,50 <2H, á, >6,8RR 5,08 (ÍR d, )-42,7(¾ 6,72 <1H, d, 7,61-fe), 6,88-7,06 (3-H, ra), 748 (IH, t, í«7,6fe), 7,22- -7,36 (3.H, ss) ppm
5 39, δ 1,40-1,62 ί IH, ml 1.84-2,24 (3H. sl 2,17 (3R sj, 2.70-3J0 -Í3H. ra), 4,40 (2R d. >5.9Kzt, 4.99 (IH, d, >12,9-Hz), 6,63 (Hí, d, >7,6Hz>, 6,80-6,98 (3H, ra), 7,02-7,28 (3.H, ra), 7,38 (IH, br s). ppm
31 e 1,42-1,62 (IK, ra), 1,84-2,28 (8H, ra), 2,30-2,50 (4H, mj, 2,70-2,94 (2R mj, 2,96-3,12 (ÍR mj, 3,65; (3.H, sj, 4,31 (2R d, >5,3fiz), 4,99 (IH, < )-13,91¾ 5,75 (ÍR br s), 6,-63-(IH, d, >7,6Hz), 6,78- -6,98 <3H, mj, 7,0.2-74 6 (2R mj, 7,21 (IH,d,l=6,6Hz) ppm
' 32. d US (3R 1 4«7,3Hz), 1.,3.8-1,55(IH, m), ,1,80-2,10(311 ra), 1,95 (3Rs), 2,60-2,98 (3H, mj,3,84 (211 sj, 4,04 (2R s), 4,07' (2R q, >7,31¾ 4,87-4,92 (1 R m), 5,73 <2R br sj, 6,5!) (IR d, >7,3Hz), 6,63-6,97 <5H, ra), 741(1 R d, >7,3Hz) ppm
33. δ 1,30-1,50' (IH, ra), 1,75-2,05 (3H, mj, 1,94 (3H, sj, 2,60-2,98 (3H,ra j, 3,59 (2R br s),4,01 (2fí, br s), 4,89-4,85 (ÍR ra), 6,05 (2H, br s), 6,53 (IH, d, >7,2Hz), 6,75-6,99-(5H, m), 7,11 (IR d, í-?,2Hz) ppm.
; 34« δ 1.40-1,60 (ÍH,ra), 1,80-2,00(2H,m), 2,00-2,20 (3Rsj, 2,60 (3R OM.ORR 2,65-3,05 (3Rmj. 3,60-<2H, d, 1=4,9MR 4,15 Í2R d, J^öHx), 4,90-5,00 RRm), 640-6,30 (2Rm).6.6ö (IH, d, 6-.70-7.20 ppm
: 35. 36. δ 1,39-1,50 (Hl ra), 1,66-240 <3Rra), 2,07(3H,s), 2,5? <3H, s), 2,60-3,00 (3.H, ra), 2,85 pH, sj, 3,95 (2R d, R4.ÖHR 446 (2R d, J«5-,6Hz),4,90-5,00 (IR ra), 5,74 (1 R br sj, 641 (1 R br s), 1 6,54 (ÍR d. >7,6Hz>, 6,78-7,18' (6R ra) spss 5 1.38-1,50 (1-R et), 1,80-2,00 <3R ra), 2,00 (3-H, sj, 2,60-3,00 (3R ra), 3,64 (3R sj, 3.90 (2R. sj, ; 440 (2H, sj, 4.85-4,95 (ÍRra), 6,52 (Hl d, JUJHR 6,67-7,02 (7íl mj, 7,13 (Hl d, >6,2Hz)ppm 1
37, δ 1,40-1,76 <211 raj, 1,84-2,16 |2K, ra). 2,20 <3H, s), 2,66-340{3H,s), 3,95 (2H, sj,4,56 í2H, sj, 4,99 = (IRd, >D,9H?R 5,59 (Hl,br s), 6,63 (Hl,d, >7,9Hr 6,60-6,98 (JHraR 7,00-7,12 (2H, ra), 7,20 i
« *
’i ,♦ z : : *«X* ·«*♦* »'** *** ·*·*
Példa száma Hl NMR (CöCh)
j (1H, d, 2:;:7,3Hz) ppm.
38. 3 1,79- i ,86 <3H, m), 1,96-2,98 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2.60-2,72 (2H. tn), 2,86-2,98 <20, tn), 3,67 (3H, s), 3.85 (IH, br s), 4,44 (2H, d, 3-5,9Hz),. 6,18 (1 11. d. J 5.31íz), 6,28 (1 K br s), 6,68 (; H, d, >5.3.Hz), 7,93 (1 .0, d, >7,6Hz), 7,15 (1 H, d, >7,6H?.)ppm
39. ő 1,35-1,55 (IH, tn), 1,74-2,10 (3H, m), 2,11 (3H, s), 2,17-2,35 (IH, ®), 2,60-2,32 (2H, m),2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 5,05 (3H, s), 5,26 (i H, dd, >14.9 & 7,2Ha), 3,49-3,53 (; H, ml, 3,64-3,84 (1 H, ra), 4,03-4,19 (IH, m), 4,29-4,42 (1 H, m), 4,55-4,68 (IH, tn), 4,74-4,31 (IH, m), 4,85-4,98 (1 H, ni), 6,58 (1 H, d, >7,7ííz), 6.75-6,89 <2H, tn), 6,91-7,96 (30, ra), 7,16 (1 H, d, >6,5Ha), 7,95-8,03 (ÍH, ni) ppm
40, 8 1,65-1,80 1,85-2,09 (3H, m), 2,05-2,25 (IH, m). 2,19 (3H, s),.2,80-3,i9 (3H, m), 2,85 (30, s), 3,00(30, s), 3,49-3,39 (10, ra), 3,45-3,55 (1 H, m), 3,65-3,95(1 H,m), 4,00-4,19(1 H, tn), 4,30- -4,55 (1 H, m), 4,9) (IH, t, >?,?ífe), 5,15-5,39 0 0, rn), 6,19-6,20 (1 H, tn), 6,55-6,65 (1 H, m), 6,85-7,50 (5H, rn) ppm
66. 6 1,17 (6H, d, Hm,3Hz), 1,20-1,24 (IH, tn), 1,80-2,19 (30, tn), 2,90 GB, s), 2,69-3,99 (3-H, m), 3,85 (2H, d, J~5,3Hz), 4,10(20, á, H4,9Hz), 4,82-4,85 (1 H,.tni. 4,96 (IH, sepr, H=6,2Hz), 5,33 (10, t, >5,2Hz), 5,43 (1H, t, >4,9Hz), 6,52 (10, d, >?,6Bz) ppm
Ís7, Ő 1,38-1,42 (10, tn), 1,33 (9H,s), 1,78-2,10 (3H, hí), í,97 (3H,s), 2,60-3,00 (30, m), 3,78 <20, s), 4,07 <20, s), 4.39-4,94 (1 H, m), 5,59 (2H, br s), 6,51 (i H, d, >7,90z), 6,64-6,98 (5H, m>, 7,12 (1 H,
d, >7,7Hz) opm
68a S 1,38-1.59 (10, m), 1,30-2,06 (30, tn), 2,60-3,90 (3-H, w), 2,79 (30, sí, 2,87 (3H, s), 3.96 (2H, d, ,ΙΜ,ΟΗζ). 4,27 (2H,d, >6,0Hz), 4,85-4,95 (I 0, ml, 5,93 (IH, t, >6,0Hz), 6,14 (IH, t, >4,0Hz),
6,55 (10, d, 1--7,600,. 6,80-7,16 (60, ®) pp®
69, 8 1,25 (3H,í,>7,9Hz), 1,40-1,60 (ÍH,m}t 1,85-2,20 (3H,m), 2,94 (3H,s), 2,45 {2H,y-6.2?Hz), 2,65- -3,19 (3H,m), 3,30-3,50 í2H,m), 4,00-4,20 (4H,m), 4.90-5,00 (1 H.m), 5,59-5,70 (2Η,ηι), 6,59-7,20 C'H.tn) ppm
79. ö 1,29-1,45 <lH,m), 1,65-2,05 (3HM 1,95 (3H,s), 2,05-2,25 (21i,m). 2,50-3,00 Í3I-I,m), 3,09-3,20
(2H,jü), 3,85-4,05 Í2»,m), 4,65-4,99 (I Ε,®),.5,80-6,20 (1 H,brs), 6,48-7.20 (9H,m) ppm
191. példa
XuSSSRlSÖ^
Valamennyi vegyőteek meghatározzuk az agonísta hatását, amelyet bC5;; érték formájában adunk meg, ez az a vegyüiet koaeentráció, amely a maximális sejt aktiválás fele értekéitek kiváltásához szükséges. Valamennyi vegyüiet SO® értéke 19 nmei vagy ennél alacsonyabb érték, néhány hpiktts értéket ttz R táblázatban adunk meg.
Φ * ** β* χ <· *·<τ & Táblázat ~ Tipikus vegy Sietek E€58 értéke
Példa száma ECjfc. érték (tűnél) Példa szánta ECse érték tűinél)
5. 39 15. 44
2. 1 őö Iá. 16
3. 300 17, 16
4. 300 18, 17
5. ISO 19. 40
6. 47 20, 17
7- 24 25, GiO
S, 220 22, 1000
9. 50 23, 40
10, .................................................... 4 2, 07 A>.
11. 21 2S, 280
12, 50 26. 10
13. 38 27. ..... 23
14, 240 .........................................................
192. példa
Anridíuretkm hatás ntegfea-tatozása in vivő
A vazopresszin- hiány megállapításához megfelelően használható állat a Btatíieboro patkány (lásd PD Grant, Gsnede modeis of vasopressin deíicfency, Exp. Pkysiei. 85. 203S-209S (2300)]. Az állatok nem választanak ki vazopresszittt, ezért nagy menny iségö híg vizeletet termeinek. A találmány szerinti, vegy ü iéíeket Brattleboro paikányekaak adagoljuk {0,1-10 mg/kg. p.o. nieiilcelfelózbank A vizeletet órásként összegyűjtjük, és mennyiségét a keze.lstlen állatokéval 'összdmoalítjuk. Az állatok részére szabad táplálék és vízkivételt biztosiítiuk a kísérlet alatt. Néhány jeBemso eredményt az S tábiázalbas adunk meg. Összehasonlításul a dezmopresszínoel kapott eredményeket t&aetjSk fel.
b Táblázat - Antid!«retikas hatás
A vegyidet száma Dózis Vizeiét termelés %-os gátlása : íl óra elteltével)
32 1 mg/kg 74
33 ......... 1 mg/kg 38
φ «.*« φφ φ» φ X Φ * Φ φ > φ *φ
Φ φ«φ« »♦ *
X Φ * * *
35 1 mg/kg 45-82
39 1 mg/kg 82
62 1 mg/kg .58
88 1 mg/kg 60
103 .1 mg/kg 63
107 1 mg/kg 84
119 1 mg/kg 68
163 1 mg/kg 90
Ctemopresszln 0,1 mg/kg 37
1 mg/kg: 100
10 mg/kg 100
193, példa
Hatóanyagként I00 mg 39. példa szerinti vegyöletet tartalmazó- tablettát állítunk elő az alábbi össze-
tétellel:
39. példa szerinti vegyület. 200,0 g
kufeorieakentérsy stö 71,0 g
hidrotópropiteelfelóz 18.0g
káícium-:karboximetlteeílulóz Bfeg
maguézfem-sztearáí. 3,0 g
laktóz: ............ ............ ........... ............... lOfeOü
Összesen; 500,0 u
A komponenseket összekeverjük és préseljük, 2000 darab 250 mg-os tablettái kapunk, amelyek, egyenként 108 mg 39. példa szerinti vegyütetet tariaimaznak.
A fend példákból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek szokásos kémiai eljárásokkal kosy«yen etóáilrihatők, és hogy a vegyületek olyan biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alkalmassá leszik a vegyületekst V2 receptor egooistaként történő felhasználásra. Közelebbről, a vegyületek hatékony anödferetlkiunok vazopresszin-lxiánym állatkísérletben. Világos tehát, begy a vegyületek: alkalmazhatók olyan humán megbetegedések, kezelésére, amelyeket általában dezmopresszinnel kezelnek, ilyenek többek között a eentrál diabétesz insipiáus, az éjszakai vizelési inger és az ágybavizetes. Az aadáluretikuntokat, például a deamopesszíut felhasználhatónak tartják bizonyos típusé vizelet íukontínoncia esetén is. tehát feltételezhető, hogy a tóiáimány szerinti vegyületek is alkalmazhatók ilyen célra.
A dezrnopresszint felhasználják továbbá bizonyos koagulációs rendellenességek kezelésénél is. Minden valószínűség szerint ez a hatás: ugyancsak a V2 receptoron kérésziül nyilvánul meg [lásd például .?£' Kaufinaas és munkatársai, Vasopressie- todueed vem Wtlíehraxtá feetor secreíion Írom endottellal cella ísvotves Vj reoeptofs and eÁMP’b .1, Chn. Inve,sí., lűb, 107-116 (2000); A. Becsal és munkatársai, V_, receptor aniagoiüsm ot'DDAVP-toduceá release ofbemessnsis fators in conseious dogs11, 3. Pharmacol, Esp. Ther., .212, 597-602 (1997}}, ezért valőszfeáleg a találmány szerinti vegyületek is hatékony prokoagulánsök.
Φ*♦» «χ
A találmány oltalmi körét az alábbi igénypontok határozzák meg.

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok I. (1) vagy (2) általános képletü vegyület, tantomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, a képletekben W jelentése N vagy C-R4; R! - R4 jelentése egymástól függetlenül H, R Cl, Sr, alkil-, CF3, fenilcsoport, 0Π-, Ο-alkil-, NH?, NH-alkil, N(alkll)?, NOj: vagy CN, vagy fV és R3 együtt -Clk-CH-CK-CH- csoportot alkothat; G! jelentése (3) - (8) általános képletö bicikteos vagy tridklusos kodsnzált azeplnszártnazék, amely az azepingyörö nkrogénaíöfsjás át kapcsolódik a karbooilcsoportfeoz, a képletekben A’, A*, A' és Aiö mindegyikének jekmtése sgywástől függetlenül CH2,0 és NR5 közül van kiválasztva; Αζ A4, A*, A’\ á'’\ Am és A,s mfodegyteaek jelentése egymástól függetlenül CH és N közül van kiválasztva; vagy A7 jelentése- vegyértékkötés és A*jelentése S, vagy 4' jelentése N~CH és Árjelentése vegyértékkötés; Á8 és Ai2 jelentése egymástól függetlenül NH, NCH$ vagy S közöl van kiválasztva; A!<> és Ab jelentése egyidejűleg CH? csoport vagy A*° és A’7 közül az egyik jelentése CH? és a másik jelentése CM(OH), CF?, Ö, SOs és NR5 közül van kiválasztva; R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, Cö-alkil és (GHjj^R4 közül van kiválasztva; R* jelentése fenti-, pirtdilcsoport, OH, 0-slkil, NH2,. N'H-aikd. Núikil)?, NO?, CO2H és CN közül van kiválasztva; s értéke 0, 1 vagy 2; b értéke 1,2, 3 vagy 4; V jelentése CH vagy N;
1 -<3-Kiőr-4-(3-(2-któr-ö~ntiorfeí!Íl}-t!re!dometiij-itenzoil)-5-eíil-2,3,4,S-tetrahidro- i H«1,5-benzodlazgpsn, 4-(3-klór-4-í3-(2,-6-difluorfenil)-«reidoo!etilj-beoz©si)-S,ő,,8-te;raÍudrotieno{3,2-b}<izepfo, 'i-(3-KÍör-4-(3-(meliloxlk3rboífd)-propanoilamln:oíne;il)-betizesi)-2,3,4,5-teírahidro-í~benzazepirt és l-(2-metil-4-(5-(3-piridiimetd)~2,3.4,5-tetrahidro-l,5-berszodiazepin-l-ilkarbonil>benzH)-3-(melifosikarbonli•net:;)-ksíbíon:d.
32. Az 1 -31. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazása gyógyszerészeti készítmény előállítására, vagy ilyen készítményben.
3.>
·. «
33. A 32, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerészeti készítmény éjszakai vizelési inger, ágybavizeiés, diabétesz mstpidus, diabétesz insipithisból eredő polturia kezelésére, vizelet Ínkontinencia kezelésére vagy szabályozáséra vagy vérzést rendellenességek kezelésére adtatom,
34. Gyógyszerészed készítmény, amely festőanyagként egy az 1-31, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
2. A 8. igénypont szerinti vegyület vagy tautomerje vagy gyógyszerészeti lég elfogadható tója, ahol «* <'
Ζ jelentése -CH~'CH··.
10. A 8. igénypont szerinti vegyűiet vagy tautosietje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol Z jelentése S.
11 . A.7. igénypont szerinti vegyülni vagy taatomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója,.ahol
V jelentése N és Z jelentése -CH=-CH-,
12. A 7-11, igénypontok bármelyike szerinti vegyöíet vagy tantomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol ö! jelentése (3j általánosképtéré csoport.
13.. A 12, igénypont szerinti vegyidet vagy iauíomerje vagy gyögyszerészetiieg elfogadható sója, ahol A‘ jelentése Cfí2, AJ és A-’ jelentése egyidejűleg CH.
14. A 7··! 1, Igénypontok bánnclyike szerinti vegyűiet vagy taatomeije vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol G{ jelentése (6) általános képtéré csoport
15. A 14. igénypont szerinti vegyűiet vagy tamoínege vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol A1 ’ jelentése CH csoport és Au jelentése S.
16. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyűiet vagy taalomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható söpt, ahol G‘ jelentése ($) általános képletű csoport.
17. A 16. igénypont szerinti vegyöíet vagy tautomesje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol A1'jelentése CH;;.
18.. A 16. vagy 17, igénypont szerimi vegyűiet vagy tautonterie vagy gyógysaereszetileg elfogadható sója, ahol Ai0 jelentése. CHj.
19, Az. 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyűiet vagy tantömerje· vagy gyógyszerészetileg «1fogatfeató sója, -ahol jelentése (9) általános képfetó. csoport.
20, A 19. igénypont szerhűi vegyülm vagy taatomerje vagy gyógyszsrészenleg elfogadható sója, áltól Ar jelentése mono- vagy polrisubsztituált forélcsoport,
21. A 19, vagy 20, igénypont szerinti vegyűiet vagy taatosnerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol Ar jelentése· a F és Cl közül kiválasztott legalább két baiogónaíommal sznhsztitaáh fonifosopori.
22. A 19-21. igénypontok bármelyike szerimi vegyöíet vagy taatomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol Ar jelentése 2tódifíuotfcnt1-csoport.
23. Az 1-18, igénypontok bármelyike szermti vegyület vagy tautemerje vsgygyógyszerészetileg elfosadfeaíó sója, ahol G~ jelentése (10) általános képletű csoport.
24. A 23. igénypont .szerinti ve^üleí vagy tsotomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója. ahol R' jelentése -COR*.
25. A 24. igénypont szerinti vegyület vagy tautomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol R* jelentése- NíalkH)?.
2Ő. Áz. M-S. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy taatonsetje vagy gyégyszereszdileg elfogadható sója, ahol O2 jelentése (· 1) általános képleté csoport.
27. A 26. igénypont szerinti vegyidet vagy taulomerjs vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol F5 és F2 jelentése együtt ~ö.
28. A 26. vagy 27. igénypont szerinti vegyület vagy tautomeqe· vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol E* és E2 * jelentése egyidejűleg 1.-1 vagy egyikük jelentése H és a másité O-álkiL
29. A 26-28. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy tantomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható- sója, ahol E1 és- Bz közül az egyik j elentése H és a másiké Ö-alkil, és a CE SE2 centrum sztereokémiái elrendeződése R abszolút fconfígaráció.
30. A 26-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy fcaetomerje vagy gyógyszerészetsleg elfogadható sója, ahol a gyürö-nitrogénnel szomszédos sztereokémiái elrendeződés S abszolút konfiguráció.
3 {-. Vegyület vagy satitomerje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója az alábbiak közöl kiválasztva:
l-(4-(3-(2-klór-6-ri«orfenil)-öreidoraedl]-3-metü.benzoil)-2>3,4,5-tetrahidpo-lH-l-benzazepin,
I -(4-(3-(2,6-dif:iíOrienil}-ureído5netdj-3-!oetiihenzoil)~5-(’3-pirídil)-metiÍ-2,3,4,5-letrahidro-1 Η-1,5-beozodiazepin,
2. Az 1 - igénypont szerinti vegySlet vagy tantomerje vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sója, ahol a vegyület egy (1) általános képletü vegyület
3. A 2. igénypont szerinti vegyület vagy íantomerjse vagy gyógyszetószedleg elfogadható sója, ahol W jelentése C-R4.
4, A 3, Igénypont szériád vegyület vagy taatomejje vagy gyógyszerészetlleg: elfogadható sója, ahol R! - R4 közül legalább az. egyik szubsztiteess jelentése H-tóí eltérő.
5. A. 4. igénypont szerinti vegyület vagy taetomeije vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sója, ahol R; - R* közül az egyik szabszdtaens jelentése metdcsoport, F vagy Cl, és a többi szabsztstaens jelentése egyidejűleg M,
S. Az 1... igénypont. szerinti vegyület vagy ia-otometje. vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sója, ahol a vegyület egy (2) általános képletü vegyület.
7. Az előzd igénypontok bármelyike szerinti vegyidet vagy taátónwjé vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sója,, ahol Gl jelentése egy (3) - (7) általános képletü csoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület vagy tantotnerje vagy győgyszerészetileg elfogadható sója, ahol Y jelentése CH.
2- jelentése CH«CH csoport vagy S; és
G4 jelentése (9) - (11) általános képleíü csoportok közül van kiválasztva, ahol
Ar jelentése fenil-, piridil-, naftil- és mono- vagy pollszabsztstaáit fenil- vagy psridiiesoport közül van kiválasztva, ahol a szubszlknensek jelentése F, Cl, Br, alkil·, OH-, O-alkil, NH?, NH-alkd,
N(aikil)?, NO? és CN közöl vau kiválasztva;
D jelentése v egy érték kötés vagy NH;
Es és E4 jelentése egyidejűleg H, OMe vagy F,; vagy E* és Ez közül az egyik jelentése OH, Ö-aikil,
OBö, OPh, ÖAe, F, Cl, Br, N:;, NH2, NHBo vagy NHAe és a másik jelentése H, vagy E* és E? jelentése együtt ~O, ~0<CHj)gO vagy -S(CH?3sS;
F1 és F* jelentése egyidjüleg H vagy együtt =«ö vagy --S;
L jelentése OH-, Oalkll, Nl-l·, NH-sikll és NbCR'0 közül van kiválasztva;'
R' jelentése H, alkil-, aikeniksopert és CORS közöl van. kiválasztva;
Rs jelentése OH, Ö-aikil, NHj, NH-aik0, Nfalkil)?, pirtolidinil- és piperidfeil-csoport közül vas kiválasztva;
R* és Kijelentése egyidejűleg alkilcsoport vagy együtt -{CHkV vsgy -(CH3>O(CH2)2~;
V jelentése O, N-CN vagy S; c értéke Ö vagy 1:
d értéke 8 vagy 1;
e értéke 9 vagy í;
f értéke a, 1,2,3 vagy 4;
g értéke 2 vágj' 3; és h értéke 3, 4 vagy 5, azzal' a megkötéssel, hogy d és e értéke nem lehet egyidejűleg 9; valamint azokkal a megkötésekkel, hogy egy olyan (I) általános- képletü vegyítenél, ahol W ~ CR4, R* - R4 jelentése H, F, Cl, Br, alkil· és O-aOal-esoport közöl van kiválasztva, V - CH, G2 jelentése (11) általános képleté csoport, V jelentése nem-lehető vagy S atom;-továbbá egy olyat! (3) általános képletü vsgySfette, ahol G: jelentése (8) általános képletü csoport, Árjelentése CH2, Y jelentése CH, W jelentése C-R4; R’ és R4 jelentése H, R2 és R’ jelentése· H, F, Cl, Br és alkilcsoport feszül van kiválasztva, G‘jelentése 00) általános képleté csoport, V jelentése O és R7 jelentése COS8, Áí6 jelentése nem választható Cl-L, 0 és NRS közöl, ahol R* jelentése alkilcsoport.
3$. A 34. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény pótolna kezelésére, vizelet inkoutioescia kezelésére vagy szabályozására vagy vérzést rendellenességek kezelésére, .36. A 33, igénypont szerinti alkalmazás- vagy a 35, igénypont szerinti gyógyszerészed készítmény, altói a vizelet infconttoeaeia szabályozása a hólyaglirítési kényszer késleltetését eredményezi..
HU0301339A 2000-06-26 2001-06-21 Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents HU229315B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015601.8A GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-06-26 Novel antidiuretic agents
PCT/GB2001/002737 WO2002000626A1 (en) 2000-06-26 2001-06-21 Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0301339A2 HUP0301339A2 (hu) 2003-08-28
HUP0301339A3 HUP0301339A3 (en) 2004-10-28
HU229315B1 true HU229315B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=9894399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301339A HU229315B1 (en) 2000-06-26 2001-06-21 Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7176195B2 (hu)
EP (1) EP1294698B1 (hu)
JP (2) JP3935071B2 (hu)
KR (1) KR100805808B1 (hu)
CN (1) CN1308313C (hu)
AT (1) ATE368650T1 (hu)
AU (2) AU7429001A (hu)
CA (1) CA2412555A1 (hu)
CZ (1) CZ304037B6 (hu)
DE (1) DE60129697T2 (hu)
GB (1) GB0015601D0 (hu)
HK (1) HK1059780A1 (hu)
HU (1) HU229315B1 (hu)
IL (1) IL153358A0 (hu)
MX (1) MXPA02012779A (hu)
NO (1) NO324217B1 (hu)
NZ (1) NZ523066A (hu)
PL (1) PL359187A1 (hu)
RU (1) RU2269517C2 (hu)
UA (1) UA73177C2 (hu)
WO (1) WO2002000626A1 (hu)
ZA (1) ZA200300403B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
WO2004064730A2 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
ATE467616T1 (de) * 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1622698B1 (en) * 2003-05-02 2010-01-06 Worcester Polytechnic Institute Composite gas separation modules having high tamman temperature intermediate layers
EP1512687A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-09 Ferring B.V. Piperazines as oxytocin agonists
DK1530967T3 (da) * 2003-11-13 2006-07-03 Ferring Bv Blisterpakning og dertil hörende fast dosisform
TWI359812B (en) 2004-06-17 2012-03-11 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
EP1627876A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
EP1813603A1 (en) * 2004-11-17 2007-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
TW200808321A (en) * 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5178526B2 (ja) * 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
SE0600482L (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
WO2008141081A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2008283929B2 (en) 2007-08-06 2013-10-10 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
EP2712622B1 (en) * 2008-05-21 2016-07-13 Ferring B.V. Orodispersible desmopressin for increasing initial period of sleep undisturbed by nocturia
GB201005623D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Vantia Ltd New polymorph
US20150072396A1 (en) * 2011-03-04 2015-03-12 Life Technologies Corporation Compounds and Methods for Conjugation of Biomolecules
GB201105537D0 (en) 2011-03-31 2011-05-18 Vantia Ltd New process
CN103159641A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 天津泰普药品科技发展有限公司 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法
RU2480468C1 (ru) * 2012-02-16 2013-04-27 Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПАРА-МЕТОКСИАНИЛИДА 6-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-2,4-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛО[3,2,1-ij]ХИНОЛИН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
CN103373960B (zh) * 2012-04-24 2017-03-01 江苏康缘药业股份有限公司 一种托伐普坦中间体及其制备方法
WO2020154581A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
ES2199251T3 (es) * 1994-06-15 2004-02-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Derivados benzoheterociclicos utilizables como moduladores de vasopresina o de oxitocina.
DE69826677T2 (de) * 1997-07-30 2005-02-10 Wyeth Trizyclische Vasopressin-Agonisten
JP4338305B2 (ja) * 1997-07-30 2009-10-07 ワイス 三環系バソプレシンアゴニスト
GB2355454A (en) * 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HK1059780A1 (en) 2004-07-16
DE60129697T2 (de) 2008-06-05
JP3935071B2 (ja) 2007-06-20
JP2005104990A (ja) 2005-04-21
US7176195B2 (en) 2007-02-13
NO20026094L (no) 2003-02-24
CA2412555A1 (en) 2002-01-03
CN1462269A (zh) 2003-12-17
AU2001274290B2 (en) 2006-06-01
HUP0301339A3 (en) 2004-10-28
KR20030010738A (ko) 2003-02-05
PL359187A1 (en) 2004-08-23
JP2004501899A (ja) 2004-01-22
HUP0301339A2 (hu) 2003-08-28
AU2001274290B9 (en) 2006-06-29
EP1294698A1 (en) 2003-03-26
KR100805808B1 (ko) 2008-02-22
CN1308313C (zh) 2007-04-04
NO324217B1 (no) 2007-09-10
ZA200300403B (en) 2004-04-02
MXPA02012779A (es) 2003-09-22
EP1294698B1 (en) 2007-08-01
GB0015601D0 (en) 2000-08-16
NO20026094D0 (no) 2002-12-18
NZ523066A (en) 2004-03-26
UA73177C2 (en) 2005-06-15
CZ304037B6 (cs) 2013-09-04
ATE368650T1 (de) 2007-08-15
RU2269517C2 (ru) 2006-02-10
US20040038962A1 (en) 2004-02-26
IL153358A0 (en) 2003-07-06
WO2002000626A1 (en) 2002-01-03
DE60129697D1 (de) 2007-09-13
AU7429001A (en) 2002-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229315B1 (en) Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents
TWI297688B (en) Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof
KR101351209B1 (ko) Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진
US7442693B2 (en) Diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors
JP2009528266A (ja) カンナビノイド受容体修飾因子
BG100487A (bg) 3-(5-тетразолил-бензил)амино-пиперидинови производни, методи за получаването им и фармацевтични състави с тях, използувани както при метод за лечение, така и за производство на лекарства с приложениепри лечение на състояния, в които са посредници тахикинините
EP0672037B1 (en) 1,4-benzodiazepine derivatives and their use as cck-modulators
US7825111B2 (en) Substituted spiroheterocycles
SK280173B6 (sk) 1,5-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich výroby,
JP2013540754A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US8343959B2 (en) N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
JP4982886B2 (ja) 新規なアゼチジン化合物
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n&#39;&#39;-다이아릴티오우레아 및 n,n&#39;&#39;-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
PL211341B1 (pl) Skondensowane azepiny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie
CN100509782C (zh) Nk1拮抗剂
WO2001072710A1 (fr) Dérivés et médicaments hétérocycliques
JP4916639B2 (ja) バソプレシン拮抗質としての非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン
JP4694747B2 (ja) 二環式バソプレッシン・アゴニスト
GB2290788A (en) Benzazepine CCK and gastrin antagonists
JPH07503710A (ja) カルバメート誘導体およびそれらの医薬用途
JPH10203987A (ja) （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
TW201713662A (zh) 咪唑二氮呯化合物
TWI307338B (en) Novel antidiuretic agents
US20200190090A1 (en) Orexin receptor antagonists
HU199452B (en) Process for producing substituted dibenzo- and pyridobenzazepinones and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: VANTIA LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): FERRING BV, NL

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees