JP4694747B2 - 二環式バソプレッシン・アゴニスト - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、ペプチド・ホルモンであるバソプレッシンのアゴニストとして働く新規化学物質のクラスに関する。それらは腎臓からの尿排出量を減少させるので多尿により特徴づけられる特定のヒト疾患の治療に有用である。それらは尿失禁及び異常出血の抑制にも有用である。
【0002】
発明の背景
バソプレッシンは、脳下垂体後葉から分泌されるペプチド・ホルモンである。それは腎臓に働き、水分の停留を増やして尿の排出量を減少させる。こういう訳で、バソプレッシンは、あるいは「抗利尿ホルモン」として知られる。それは血管にも働き、そこで昇圧効果を生じる。これら2つの働きを仲介する細胞レセプターは同定され、そして異なることが示されている。抗利尿作用は一般的にはV2 レセプターと呼ばれる2型バソプレッシン・レセプターにより仲介される。V2 レセプターと相互作用し、バソプレッシンと同じ方法でそれを活性化できる作用物質はV2 レセプター・アゴニスト(又は単にV2 アゴニスト)と呼ばれる。前述の作用物質は抗利尿作用を有する。これらの作用物質がV2 レセプターと選択的に相互作用し、そして他のバソプレッシン・レセプターと相互作用しない場合、それらはバソプレッシンの昇圧効果をもたない。これは重要な安全性への配慮であり、そして多尿(polyuria)(本明細書中ではこれを過度の尿産生の意味とする。)により特徴づけられる症状の疾患の治療のために魅力的な前述の作用物質を生み出す。
【0003】
【化2】
【0004】
実際、そのような作用物質がすでにヒトの治療に使用されている。デスモプレッシン(Desmopressin)(別名[1−デスアミノ、D−Arg8 ]バソプレッシン、Minirin(商標)、DDAVP(商標))は、バソプレッシンのペプチド・類似物であり、V2 レセプターに対する選択的アゴニストである。それは、バソプレッシンの分泌不足に起因する症状である中枢性尿崩症の治療に使用される。それは、夜尿症の抑制にも利用され、そして夜間多尿症の制御に使用することもできる。しかしながらデスモプレッシンは、全ての点において理想的な物質というわけではない。前記作用物質の最良で最新の合成でさえ非常に長く、さらにデスモプレッシンは、最も便利な精製技術、例えば結晶化が容易にはできない。その結果、デスモプレッシンは、比較的高価である。それはとても低い経口生物学的利用能を有し、そしてこのパラメーターの中にいくつかの不確定要素がある。
【0005】
【化3】
【0006】
まとめると、調製及び精製の容易であり、そして高い及び予測しうる経口生物学的利用能を有する選択的バソプレッシンV2 レセプター・アゴニストへの必要性が存在する。前述の特性はおそらく非ペプチド化合物により得られるであろう。これらの考えは、他のグループを非ペプチド・バソプレッシンV2 アゴニストを研究に導きそして彼らの結果は、例えば国際特許出願公開番号第WO97/22591号,同WO99/06403号,同WO99/06409号,同WO00/46224号,同WO00/46225号,同WO00/46227号及び同WO00/46228号中に開示される。しかしながら、これらの文書中に開示された化合物は、理想的であるとは言えない。特に、それらは経口生物学的利用能が低く、おそらく1つにはそれらの水への溶解度の低さのせいであろう。本発明は、改良された溶解度及び生物学的利用能を有する化合物を提供する。
【0007】
その抗利尿作用に加えて、デスモプレッシンは、第VIII因子及びフォンウィルブランド因子が知られる血液凝固タンパク質の血中濃度を高めるために使用される。医療の場面において、これは、デスモプレッシンを血友病A及びフォンウィルブランド病の治療に有用にしている。同様の適用が本発明の非ペプチド・アゴニストに開かれているであろう。
【0008】
発明の概要
本明細書に記載したとおり、本発明は、バソプレッシンの非ペプチド・アゴニストである化合物の系列(series)に関し、そしてそれはV2 レセプター・サブタイプについて選択的である。前記化合物は、一般式(1):
【0009】
【化4】
【0010】
{式中、
Vは、共有結合又はNHであり、
Xは、CH2 、O、及びN−アルキルから選ばれ、
Zは、S又は−CH=CH−のいずれかであり、
R1 及びR2 は、H、F、Cl、Br、及びアルキルから独立して選ばれ、
R3 は、OH、O−アルキル、及びNR4 R5 から選ばれ、
R4 及びR5 は、互いに独立してH若しくはアルキルであるか、又は一緒になって−(CH2)q −であり、
pは、0、1、2、3又は4であり、そして
qは、4又は5である。}により記載される。
【0011】
本発明は、これらのバソプレッシン・アゴニストを組み込んだ医薬組成物をさらに含み、上記組成物は、ある種の尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に特に有用である。
【0012】
発明の説明
本発明は、一般式(1):
【0013】
【化5】
【0014】
に定義されるN−アシル・テトラヒドロアゼピン誘導体を含む。
【0015】
この式において、Vは、NH基又は共有結合を表す。Xは、メチレン基(−CH2 −)、酸素原子(O)又はN−アルキルを表す。Zは、硫黄原子(S)又は−CH=CH−基を表す。
【0016】
R1 及びR2 は、H,F,Cl,Br、及びアルキル基から互いに独立して選ばれる。
【0017】
R3 は、OH、O−アルキル、及びNR4 R5 から選ばれる。
【0018】
R4 及びR5 は、H及びアルキル基から互いに独立して選ばれる。あるいは、それらは一緒になって−(CH2)q −であることができ、ここでqは4又は5であり、それらに結合するところの窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する。
【0019】
整数pは、0,1,2,3、及び4の値をとることができる。pが0である場合、VとCOR3 基の間に共有結合が存在する。pが0であり、そしてVが共有結合である場合、2の共有結合の間にさらに1の共有結合が存在する。
【0020】
本明細書中で使用する際、「アルキル」は、6までの炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、及びn−ヘキシルを含む。
【0021】
一般式(1)の特定の化合物は、酸又は塩基による塩の形成が可能である。例えば、塩基性窒素原子を含む化合物は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸、及び安息香酸により付加塩を形成しうる。酸性基を含む化合物は、塩基により塩を形成しうる。前記の塩基の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアンモニウム塩、及びテトラエチルアンモニウム塩を含む。さらに、酸性及び塩基性基の両方をもつ化合物は、内部塩(双性イオン)を形成しうる。これらの塩が医薬として許容される限りにおいて、これらを本発明の範囲に含む。
【0022】
本発明の好ましい態様において、Z基は、−CH=CH−である。
【0023】
本発明の他の好ましい態様において、Zは、Sである。
【0024】
本発明の他の好ましい態様において、Xは、メチレン基(CH2 )である。
【0025】
本発明の他の好ましい態様において、R1 は、水素原子であり、そしてR2 はメチル基又は塩素原子である。
【0026】
本発明の他の好ましい態様において、R1 は、メチル基又は塩素原子であり、そしてR2 は水素である。
【0027】
本発明の他の好ましい態様において、R3 は、O−アルキルである。
【0028】
本発明の中で特に好ましい化合物は、これらの好ましい態様の特徴を併せ持つ。
【0029】
本発明中の個々の好ましい化合物は、(これだけに制限されることなく)以下の:
1−(4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−メトキシ−2−オキソエタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−ヒドロキシ−2−オキソエタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(5−メトキシ−5−オキソペンタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−エトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−ヒドロキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(3−メチル−4−[N−(2−メチルアミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−メトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−アミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
4−(3−クロロ−4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]ベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン、
5−(4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン、
1−(4−[N−(2−エトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン、
1−(4−[N−(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(3−ヒドロキシ−3−オキソプロパノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(4−ヒドロキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(5−ヒドロキシ−5−オキソペンタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノメチル]−2−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(N′−エトキシカルボニルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−エトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−2−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−イソプロポキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(3−クロロ−4−[N−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(3−メチル−4−[N−(2−(1−ピペリジノ)−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(3−メチル−4−[N−(2−(1−ピロリジノ)−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(3−エトキシ−3−オキソプロピルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、及び
1−(4−[N−(3−ヒドロキシ−3−オキソプロピルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
を含む。
【0030】
本発明の化合物は、本技術分野で一般的に知られる方法を用いて調製されうる。以下の一般式(1):
【0031】
【化6】
【0032】
の化合物は、3の結合した断片(A〜C)から成ると考えられうる。
【0033】
前記3の断片は、一般的に別々に調製され、そしてその後合成末期の段階で組合わせられる。さまざまな基(特にR3 及びX)のいくつかの例は、この構築と両立しないかもしれないので、保護基の使用を必要とするであろう。保護基の使用は本技術分野で周知である(例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W.Greene, Wiley-Interscience, 1981を参照のこと。)保護を必要とする特有の基は、アミン(アミド又はカルバメートとして保護)、及びカルボン酸(エステルとして保護)である。この解説の目的のために、保護基が必須のものとして適当であることは、当然のことと考えられるであろう。
【0034】
前記断片A,B、及びCを、式(1)の化合物を与えるための2の方法により組合わせうる。1には、断片AとBを結合してABに相当する断片を与え、それを次に断片Cと組合わせる。2には、断片BとCを結合してBCに相当する断片を与え、それを次に断片Aと組合わせる。断片AとBの縮合に含まれる化学反応、及び断片BとCの縮合に含まれる化学反応は、どちらの方法が後に来ようと同じであろう。
【0035】
断片ABの形成
A−B結合形成反応の性質は、Vの性質に依存する。
【0036】
【化7】
【0037】
ここで{A}及び{B}は、それぞれ断片A及びBの部分構造を表す。酸クロライドの第1アミンとの反応によるアミドの形成は周知である。一般に、アミンと酸クロライドは、第3アミン、例えばトリエチルアミン存在下、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で混合される。
【0038】
【化8】
【0039】
イソシアネートと第1アミンの間の反応による尿素の形成も周知である。一般に、アミンとイソシアネートは、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で混合される。第3アミン、例えばトリエチルアミンの存在は、有益ではあるが、一般的に必須ではない。
【0040】
断片BCの形状
【0041】
【化9】
【0042】
断片BとCの間のアミド結合の形成は、断片Bに相当する酸クロライドに断片Cのアゼピン環の一部である第2アミンと反応させることにより最も容易に達成されうる。前記反応は、第3アミン基の存在下、非プロトン性溶媒中で進行する。2つの断片の厳密な性質に依存するため、この反応は、産物の十分な収量を得るためにさらに長い又は短かい時間を必要とする。あるいは、断片Bに相当するカルボン酸を前述のアミド結合形成反応をもたらす当技術分野で知られた多くの試薬のうちの1つを用いてアゼピンと縮合させうる。
【0043】
まとめると、以下の中間体を本発明の化合物の合成のために必要とする。
【0044】
i)断片Aについて
【0045】
【化10】
【0046】
酸クロライドは周知である。大部分は商品又は文献に記載された品である。必要な酸クロライドが既知の化合物でない場合、それは対応のカルボン酸から一般的に1ステップで得られるであろう。イソシアネートも周知である。一般的に、それらは、ホスゲン又は対応の試薬との反応により対応の第1アミンから調製されうる。
【0047】
ii)断片Bについて
【0048】
【化11】
【0049】
第1アミンと酸クロライド基は共存できないため、それらを別々に創り出し、そして保護する必要がある。酸クロライドは、対応のカルボン酸から生成され、そのメチルエーテルとして都合よく保護される。第1アミンは、対応のニトリル(還元により)又はアルコール(窒素求核剤による置換により)から生成されうる。最良の方法は、置換基R1 及びR2 の性質に依存するであろう。
【0050】
iii) 断片Cについて
【0051】
【化12】
【0052】
この形の融合アゼピンは、文献に記載の方法により調製されうる。
【0053】
本発明は少なくとも1の、前記による化合物を活性成分として含む医薬組成物をさらに含む。前記組成物は、本技術分野で膀胱機能障害を改善することが知られている第2の医薬品、例えば鎮痙薬又はカリウム・チャンネル遮断剤を含むこともできる。好ましくは、前記組成物は、ただ1の活性成分を含む。前記組成物は、結合剤、膨化剤、分散剤、溶媒、安定化剤等から選ばれる、本技術分野で知られる賦形剤を含む。
【0054】
使用される賦形剤は、意図される製剤の性質に依存し、同様にその性質は、意図される投与経路に依存する。
【0055】
投与は、経口、経粘膜(例えば舌下、頬側、鼻腔内、膣、及び直腸)、経皮であるか又は注射(例えば皮下、筋中、及び静中)によってでありうる。経口投与が一般的に好まれる。経口投与について、製剤は錠剤又はカプセルであろう。他の製剤は、乾燥散剤、液剤、懸濁液剤、座剤等を含む。
【0056】
さらなる側面において、本発明は、特定のヒトの生理学的機能障害の治療又は制御方法である。この方法は、前述の治療を必要としているヒトに対して有効量の医薬組成物の投与を含み、上記組成物は前記による化合物を活性成分として含む。前記化合物が尿の排出量を減らすので、本発明の方法は、尿の排出量の増加を要因とする全ての症状に適用されうる。前記化合物は、第VIII因子及びフォンウィルブランド因子として知られる血液凝固タンパク質の産生を増加させもするので、異常出血の治療を行うことができる。
【0057】
好ましい態様において、治療される症状は尿崩症である。これは、身体の生理学的に活性なバソプレッシンを産生、及び分泌する能力の不足に起因する症状であり、その結果として水分の再吸収が大きく減少し、そして多量の尿が生じる。
【0058】
他の好ましい態様において、治療される症状は夜尿症である。これは、その人が寝ている間の排尿と定義される。主に子供を冒し、そして多くの要因が病因中に含まれる症状である。
【0059】
他の好ましい態様において、治療される症状は夜間多尿症である。これは、夜の間にその人を起こし、そして排尿させるのに十分な尿の産生と定義される。さらにこの症状は多くの要因の結果である。
【0060】
他の好ましい態様において、治療される症状は失禁である。この症状は、1つには膀胱容量の低下、及び頻繁に排尿される場合を除いて不随意の放尿が起こるような制御により特徴づけられる。失禁は、ストレス性失禁と切追性失禁の2の症状に分けられる。多くの病因を含むべきであると考えられる。本発明による治療は、特に失禁患者に数時間(例えば4時間まで)の尿のない期間を与えるために排尿の必要を遅らせる(「排尿延期(voiding postponement)」)のために有用である。このような排尿延期は、失禁しない人々、例えば長時間会議を続けることを余儀なくされた人々にとって有用でもありうる。
【0061】
他の好ましい態様において、治療される症状は血友病A又はフォンウィルブランド病である。これらは、第VIII因子又はフォンウィルブランド因子産生が減少し、そしてその人が長い出血を患うところの症状である。
【0062】
他の好ましい態様において、前記組成物は、血液の凝固性を増すことで術中の血液損失を減少させるために手術(歯科手術を含む)の前に投与される。
【0063】
本発明の組成物の投与は、一般的に医師の管理下にある。医師は、患者の体調及び治療目的を考慮して投与されるべき組成物の量、及び投与計画を決定する。成人の尿崩症患者について、典型的な投与量は、1日当たり50mg〜1gの活性化合物であり、1の錠剤又は1日を通して4の錠剤として摂取される。経口経路の他の投与経路について、非経口経路は体循環への治療作用物質のデリバリーに関してより効率が良い傾向があるため、化合物の量は減らされる。血友病A及びフォンウィルブランド病の治療について、化合物の量は尿崩症の治療よりも多い必要がある。
【0064】
前記の全ての記載を、多くの非一制限的な実施例によりここでさらに説明する。
【0065】
実施例
略語
以下の略語を用いた。
AIBN アゾ−ビス−(イソブチロニトリル)
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
(BOC)2 O ジ−tert−ブチル・ジカルボネート
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
IPA イソプロパノール
M.S. マススペクトル
NBS N−ブロモサクシンイミド
NMR 核磁気共鳴スペクトル
pet.ether 石油エーテル、60〜80℃でボイルした画分
PyBroP(商標) ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキサフル
オロリン酸
THF テトラヒドロフラン
WSCDI 水溶性カルボジイミド
中間体の調製
断片A及びCに対応の試薬は、市販品であるか又は詳細なところを除いて具体的な実施例中に公告された手順に従い調製した。断片Bに対応の試薬を、以下に詳しく述べたとおり調製した。
【0066】
実施例A.
4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−3−クロロ安息香酸
【0067】
【化13】
【0068】
A1.4−ブロモメチル−3−クロロ安息香酸メチル
四塩化炭素(50ml)中、3−クロロ−4−メチル安息香酸メチル(5.0g、27.1mmol)の溶液にNBS(5.8g、32.0mmol)及びAIBN(0.442g、2.70mmol)を加えた。その混合物を還流しながら18時間撹拌した。その混合物を室温まで冷やし、そして次に真空中で濃縮した。残渣をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー(溶出液 EtOAc:pet.ether 0:100→5:95)により精製した;収量5.96g(84%)。
【0069】
A2.4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−3−クロロ安息香酸
エタノール(170ml)中、アンモニアの飽和溶液に実施例A1の4−ブロモメチル−3−クロロ安息香酸メチル(5.5g、20.9mmol)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をジエチル・エーテルにより粉にし、そして結果として得た白色の結晶をろ過し、そしてさらなるジエチル・エーテルにより洗った。水(100ml)中、この固体の溶液にジオキサン(100ml)中、(BOC)2 O(5.0g、23.0mmol)の溶液、及び水(100ml)中、水酸化ナトリウム(1.86g、46.0mmol)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。水性残留物をクエン酸により酸性化し、そしてクロロホルム/IPAにより抽出した。有機層を水により洗い、MgSO4 により水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た;収量2.8g(67%)。
【0070】
実施例B.
4−シアノ−3−メチル安息香酸
【0071】
【化14】
【0072】
THF(100ml)中、4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(2.0g、10.2mmol)の溶液にn−ブチル・リチウム(4.48ml、11.2mmol)の2.5M溶液を窒素雰囲気下、−78℃で滴下して加えた。その混合物を−78℃で1時間撹拌し、そして次にTHF(50ml)中、固体の二酸化炭素(5g)に注いだ。この混合物を室温まで暖めた。水を加え(200ml)、そしてその混合物をジエチル・エーテルにより抽出した(3回)。水層を濃HClの添加により酸性化し、そしてクロロホルムにより抽出した(3回)。合わせたクロロホルム抽出物を水により洗い、MgSO4 により水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た;収量1.2g(73%)。
【0073】
実施例C.
4−シアノ−2−メチル安息香酸
【0074】
【化15】
【0075】
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(2.0g、10.2mmol)を実施例Bの方法に従って反応させて黄色の固体を得た。この黄色の固体をヘキサンとともに粉砕し、そしてろ過した;収量0.96g(59%)。
【0076】
実施例D.
4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−2−フルオロ安息香酸
【0077】
【化16】
【0078】
D1.2−フルオロ−4−メチル安息香酸
4−ブロモ−3−フルオロトルエン(8.33g、44.07mmol)を実施例Bの方法に従って反応させて白色の固体を得た;4.89g(72%)。
【0079】
D2.2−フルオロ−4−メチル安息香酸メチル
トルエン(80ml)中、実施例D1の2−フルオロ−4−メチル安息香酸(6.04g、39.18mmol)の溶液にチオニル・クロライド(6.5ml、89.11mmol)を加えた。その混合物を還流しながら2.5時間加熱し、冷まし、そして真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(50ml)中に溶かし、そしてメタノール(50ml)を加えた。その混合物を室温で2.5時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(100ml)中に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム、及び食塩水により洗い、MgSO4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して黄褐色の固体を得た;収量5.07g(77%)。
【0080】
D3.4−ブロモメチル−2−フルオロ安息香酸メチル
実施例D2の2−フルオロ−4−メチル安息香酸メチル(5.07g、30.16mmol)を実施例A1の方法に従って反応させた。その産物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー(溶出液 EtOAc:pet.ether 20:80)により精製した;収量5.9g(80%)。
【0081】
D4.4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−2−フルオロ安息香酸
実施例D3の4−ブロモメチル−2−フルオロ安息香酸メチル(5.9g、24.13mmol)を実施例A2の方法に従って反応させた。その産物をジオキサン/pet.etherから再結晶化して白色の結晶を得た;収量2.46g(38%)。
【0082】
断片A,B、及びCに対応の試薬を組合わせて以下に詳細に記した具体的な実施例を得た。
【0083】
実施例1.
1−(4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0084】
【化17】
【0085】
1A.1−(4−シアノ−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
ジクロロメタン(40ml)中、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン(0.80g、5.44mmol)の溶液に実施例Bの4−シアノ−3−メチル安息香酸(0.96g、5.95mmol)、トリエチルアミン(0.76g、5.44mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.66g、5.44mmol)、及びWSCDI(2.17g、10.88mmol)を加えた。その混合物を還流しながら18時間撹拌し、冷まし、そして真空中で蒸発させた。残留物をEtOAcと1MKHSO4 の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び食塩水により洗い、MgSO4 で水分を除き、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー(溶出液 EtOAc:pet.ether 30:70)により精製した;収量1.10g(70%)。
【0086】
1B.1−(4−[アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン塩酸塩
メタノール(40ml)中、実施例1Aのシアノベンゾイル・ベンズアゼピン(1.10g、3.79mmol)の脱気した溶液に濃縮塩酸(0.98ml、11.3mmol)、及び10%パラジウム−オン−炭素(0.80g)を加えた。水素ガスを混合物中に室温で5時間バブリングした。触媒をセライトのパッドを通すろ過により取り除き、そしてろ液を真空中で蒸発させてHCl塩として産物を得た;収量1.23g(98%)。
【0087】
1C.1−(4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
ジクロロメタン(10ml)中、実施例1Bのアミン(0.10g、0.30mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.061ml、0.90mmol)、及び3−カルボメトキシ・プロピオニル・クロライド(0.046g、0.30mmol)を加えた。その混合物を室温で18時間撹拌し、そして次に1M KHSO4 (3回)、水、及び食塩水により洗い、Na2 SO4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た;収量0.10g(81%)。
1H NMR:δ1.40−1.60(1H,m),1.84−2.20(3H,m),2.15(3H,s),2.40−2.54(2H,m),2.58−2.92(4H,m),2.94−3.10(1H,m),3.65(3H,s),4.30(2H,d,J=5.6Hz),4.99(1H,d,J=12.9Hz),5.90(1H,s),6.62(1H,d,J=7.9Hz),6.78−6.96(3H,m),7.00−7.16(2H,m),7.21(1H,m)ppm 。
M.S.:計算 m/e=408;実測[M+H]+ =409。
【0088】
実施例2.
1−(4−[N−(2−メトキシ−2−オキソエタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0089】
【化18】
【0090】
実施例1Bのアミン塩酸(0.10g、0.30mmol)を実施例1Cの手順に従ってメチル・オキサリル・クロライド(0.037g、0.30mmol)と反応させて白色の固体を得た;収量0.085g(76%)。
1H NMR:δ1.48−1.70(1H,m),1.96−2.16(3H,m),2.26(3H,s),2.78−3.18(3H,m),3.98(3H,s),4.50(2H,d,J=6.8Hz),5.08(1H,d,J=12.7Hz),6.72(1H,d,J=7.6Hz),6.88−7.06(3H,m),7.18(1H,t,J=7.6Hz),7.22−7.36(2H,m)ppm 。
M.S.:計算 m/e=380;実測[M+H]+ =381。
【0091】
実施例3.
1−(4−[N−(2−ヒドロキシ−2−オキソエタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0092】
【化19】
【0093】
THF(10ml)及び水(5ml)中、実施例2のメチル・エステル(0.045g、0.118mmol)の溶液にリチウム・ヒドロキシド1水和物(0.010g、0.23mmol)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、1M HClの添加によりpH1まで酸性化し、そしてEtOAcにより抽出した(3回)。それらを合わせた有機抽出物を食塩水により洗い、Na2 SO4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た;収量0.034g(76%)。
1H NMR:δ1.40−1.62(1H,m),1.84−2.24(3H,s),2.17(3H,s),2.70−3.10(3H,m),4.40(2H,d,J=5.9Hz),4.99(1H,d,J=12.9Hz),6.63(1H,d,J=7.6Hz),6.80−6.98(3H,m),7.02−7.28(3H,m),7.38(1H,br s)ppm 。
M.S.:計算 m/e=366;実測[M+H]+ =367。
【0094】
実施例4.
1−(4−[N−(5−メトキシ−5−オキソペンタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0095】
【化20】
【0096】
実施例1Bのアミン塩酸(0.10g、0.30mmol)を実施例1Cの手順に従って4−(クロロホルミル)酪酸メチル(0.050g、0.30mmol)と反応させて白色の固体を得た;収量0.061g(48%)。
1H NMR:δ1.42−1.62(1H,m),1.84−2.28(8H,m),2.30−2.50(4H,m),2.70−2.94(2H,m),2.96−3.12(1H,m),3.65(3H,s),4.31(2H,d,J=5.3Hz),4.99(1H,d,J=13.9Hz),5.75(1H,br s),6.63(1H,d,J=7.6Hz),6.78−6.98(3H,m),7.02−7.16(2H,m),7.21(1H,d,J=6.6Hz)ppm 。
M.S.:計算 m/e=422;実測[M+H]+ =423。
【0097】
実施例5.
1−(4−[N−(2−エトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0098】
【化21】
【0099】
ジクロロメタン(10ml)中、実施例1Bのアミン(0.10g、0.30mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.061ml、0.90mmol)、及びイソシアネート酢酸エチル(0.059g、0.45mmol)を加えた。その混合物を室温で18時間撹拌し、そして1M KHSO4 (3回)、水、及び食塩水により洗い、Na2 SO4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た;収量0.10g(81%)。
1H NMR:δ1.18(3H,t,J=7.3Hz),1.38−1.55(1H,m),1.80−2.10(3H,m),1.95(3H,s),2.60−2.98(3H,m),3.84(2H,s),4.04(2H,s),4.07(2H,q,J=7.3Hz),4.87−4.92(1H,m),5.73(2H,br s),6.50(1H,d,J=7.3Hz),6.63−6.97(5H,m),7.11(1H,d,J=7.3Hz)ppm 。
M.S.:計算 m/e=423;実測[M+H]+ =424。
【0100】
実施例6.
1−(4−[N−(カルボキシメチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0101】
【化22】
【0102】
THF(20ml)及び水(5ml)中、実施例5のエチル・エステル(0.050g、0.10mmol)の溶液にリチウム・ヒドロキシド1水和物(0.020g、0.45mmol)を加えた。その混合物を室温で4時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水により溶かし、次にジエチル・エーテルにより洗った。水層を1M HClの添加によりpH1まで酸性化し、そしてEtOAcにより抽出した(3回)。それらを合わせた有機抽出物を食塩水により洗い、Na2 SO4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た;収量0.046g(99%)。
1H NMR:δ1.30−1.50(1H,m),1.75−2.05(3H,m),1.94(3H,s),2.60−2.98(3H,m),3.59(2H,br s),4.01(2H,br s),4.80−4.85(1H,m),6.05(2H,br s),6.53(1H,d,J=7.2Hz),6.75−6.99(5H,m),7.11(1H,d,J=7.2Hz)ppm 。
M.S.:計算 m/e=395;実測[M+H]+ =396。
【0103】
実施例7.
1−(4−[N−(2−メチルアミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミ ノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0104】
【化23】
【0105】
ジクロロメタン(25ml)中、実施例6のカルボン酸(0.10g、0.25mmol)の溶液にDIEA(0.221ml、1.26mmol)、及びPyBroP(0.129g、0.278mmol)を加えた。その混合物を室温で10分間撹拌し、そして次にメチルアミン塩酸(0.085g、1.26mmol)を加えた。撹拌を3時間超の間続けた。その混合物を次に1M KHSO4 (3回)、飽和重炭酸ナトリウム(3回)、及び食塩水により洗い、Na2 SO4 で水分を除き、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー(溶出液 ジクロロメタン:メタノール 96:4)により精製して白色の固体を得た;収量0.018g(17%)。
1H NMR:δ1.40−1.60(1H,m),1.80−2.00(2H,m),2.00−2.20(3H,s),2.60(3H,d,J=4.0Hz),2.65−3.05(3H,m),3.60(2H,d,J=4.0Hz),4.15(2H,d,J=4.0Hz),4.90−5.00(1H,m),6.10−6.30(2H,m),6.60(1H,d,J=8.0Hz),6.70−7.20(8H,m)ppm 。
M.S.:計算 m/e=408;実測[M+H]+ =409。
【0106】
実施例8.
1−(4−[N−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0107】
【化24】
【0108】
実施例6のカルボン酸(0.07g、0.18mmol)を実施例7の手順に従ってジメチルアミン塩酸(0.072g、0.88mmol)と反応させた。産物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー(溶出液 クロロホルム:メタノール:酢酸 98:1:1)により精製して白色の固体を得た;収量0.08g(11%)。
1H NMR:δ1.39−1.50(1H,m),1.86−2.10(3H,m),2.07(3H,s),2.57(3H,s),2.60−3.00(3H,m),2.85(3H,s),3.95(2H,d,J=4.0Hz),4.16(2H,d,J=5.6Hz),4.90−5.00(1H,m),5.74(1H,br s),6.11(1H,br s),6.54(1H,d,J=7.6Hz),6.78−7.18(6H,m)ppm 。
M.S.:計算 m/e=422;実測[M+H]+ =423。
【0109】
実施例9.
1−(4−[N−(2−メトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0110】
【化25】
【0111】
ジクロロメタン(25ml)中、実施例6のカルボン酸(0.080g、0.20mmol)の溶液にDMF(20μl)及びオキサリル・クロライド(31mg、0.24mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。この混合物を0℃から室温までの温度で2時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をメタノール(4ml)及びジクロロメタン(16ml)中に溶かし、そしてその混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を次に1M KHSO4 (3回)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3回)、及び食塩水により洗い、Na2 SO4 で水分を除き、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー(溶出液 ジクロロメタン:メタノール 96:4)により精製して白色の固体を得た;収量0.049g(60%)。
1H NMR:δ1.38−1.50(1H,m),1.80−2.00(3H,m),2.00(3H,s),2.60−3.00(3H,m),3.64(3H,s),3.90(2H,s),4.10(2H,s),4.85−4.95(1H,m),6.52(1H,d,J=7.2Hz),6.67−7.02(7H,m),7.13(1H,d,J=6.2Hz)ppm 。
M.S.:計算 m/e=409;実測[M+H]+ =410。
【0112】
実施例10.
1−(4−[N−(2−アミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
【0113】
【化26】
【0114】
ジクロロメタン(20ml)中、実施例6のカルボン酸(0.10g、0.25mmol)の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール(34mg、0.25mmol)、及びWSCDI(51mg、0.25mmol)を加えた。その混合物を室温で10分間撹拌した。アンモニア880(0.5ml)を次に加え、そして16時間超の間撹拌し続けた。その混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル)により精製して白色の固体を得た;収量0.008g(8%)。
1H NMR:δ1.40−1.76(2H,m),1.84−2.16(2H,m),2.29(3H,s),2.66−3.10(3H,s),3.95(2H,s),4.56(2H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),5.59(1H,br s),6.63(1H,d,J=7.9Hz),6.80−6.98(3H,m),7.00−7.12(2H,m),7.20(1H,d,J=7.3Hz)ppm 。
M.S.:計算 m/e=394;実測[M+H]+ =395。
【0115】
実施例11.
4−(4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]−3−クロロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン
【0116】
【化27】
【0117】
11A.4−(4−[N−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル]−3−クロロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン塩酸塩
A2からのカルボン酸(0.60g、2.10mmol)を実施例1Aの手順に従って5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン(0.28g、1.80mmol)と反応させた。その産物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー(溶出液 EtOAc:pet.ether 40:60)により精製して黄色の固体を得た。
【0118】
11B.4−(4−[アミノメチル]−3−クロロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン塩酸塩
11AからのBOCアミンを4N HCl/ジオキサン(30ml)中に溶かした。その混合物を室温で40分間撹拌し、次に真空中で濃縮して黄褐色の固体を残した;収量0.41g(2ステップにわたって、63%)。
【0119】
11C.4−(4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメ チル]−3−クロロベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン
ジクロロメタン(10ml)中、実施例11Bのアミン(0.032g、0.08mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.025ml、0.18mmol)、及び3−カルボメトキシプロピオニル・クロライド(0.014g、0.08mmol)を加えた。その混合物を室温で18時間撹拌し、そして次に1M KHSO4 (3回)、水、及び食塩水により洗い、Na2 SO4 で水分を除き、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー(溶出液 EtOAc:pet.ether 50:50−90:10)により精製した;収量0.022g(56%)。
1H NMR:δ1.70−1.86(3H,m),1.96−2.08(2H,m),2.44−2.56(2H,m),2.60−2.72(2H,m),2.86−2.98(2H,m),3.67(3H,s),3.85(1H,br s),4.44(2H,d,J=5.9Hz),6.18(1H,d,J=5.3Hz),6.28(1H,br s),6.68(1H,d,J=5.3Hz),7.03(1H,d,J=7.6Hz),7.15(1H,d,J=7.6Hz)ppm 。
M.S.:計算 m/e=434;実測[M+H]+35 Cl=435。
【0120】
実施例12−28
以下の化合物を前記と類似の方法により調製した。
【0121】
【化28】
【0122】
【表1】
【0123】
【表2】
【0124】
実施例29
インビトロにおける生物学的性質決定
本発明の化合物は、V2 レセプターに対する選択的アゴニストである。慣例的な放射性リガンド置換アッセイにおいて、前記化合物は全てV2 レセプターに関して10μMより低いKi値を生じる。
【0125】
実施例30
インビボにおける生物学的性質決定
Brattleboroラットは、バソプレッシン欠損症のために確立されたモデルである(概説としてFD Grant, 「Genetic models of vasopressin deficiency」, Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000 を参照のこと)。その動物は、バソプレッシンを分泌せず、その結果として大量の薄い尿を生じる。本発明の化合物をBrattleboroラットに投与した(0.1〜10mg/kg、経口、メチルセルロースに含み)。尿を1時間ごとに集め、そして量を対象動物と比較した。動物は実験の間を通して飼料及び水を自由摂取させた。代表的な結果を表中に示した。デスモプレッシンに関する結果を比較のために示した。
【0126】
【表3】
【0127】
実施例31
錠剤のための医薬組成物
活性物質として100mgの実施例5の化合物を含む錠剤を以下のものから調製する:
実施例5の化合物 200.0g
コーンスターチ 71.0g
ヒドロキシプロピルセルロース 18.0g
カルボキシメチルセルロース・カルシウム 13.0g
ステアリン酸マグネシウム 3.0g
ラクトース 195.0g
合計 500.0g
前記物質を混合し、そして次にそれぞれ100mgの実施例5の化合物を含む250mgの錠剤2000個を与える。
【0128】
前記の実施例は、本発明の範囲内にある化合物が慣例の化学の技術を用いて容易に調製されること、及びこれらの化合物がV2 レセプターアゴニストの期待されるであろうところの生物学的特性を有することを証明する。特に、前記化合物は、バソプレッシン欠損症の動物モデルにおいて強力な抗利尿剤である。したがってそれらは目下デスモプレッシンにより治療されうるヒト疾患、例えば特定の尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に有用であろうことは明白である。抗利尿剤、例えばデスモプレッシンがある型の尿失禁に有用であろうこともさらに示唆される。これらの議論は、本発明の化合物にも広がるであろう。
【0129】
デスモプレッシンは、特定の血液凝固障害の治療にも使用される。この働きもV2 レセプターを通して伝達されていることを示唆する十分な証拠があり(例えばJE Kaufmann et al.,“Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP”, J.Clin.Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et al.,“V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs”, J.Pharmacol.Exp.Ther. 282, 597-602, 1997を参照のこと)、そしてこのことから推して本発明の化合物が有用な凝血促進剤であることが期待されるであろう。
【0130】
本発明の範囲は先の請求項においてさらに明らかにされる。
Claims (13)
- Zが−CH=CH−である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- ZがSである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- XがCH2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R1がHであり、そしてR2がメチル及びClから選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R1がメチル及びClから選ばれ、そしてR2がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R3がO−アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- 以下の:
1−(4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−メトキシ−2−オキソエタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−ヒドロキシ−2−オキソエタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(5−メトキシ−5−オキソペンタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−エトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−ヒドロキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(3−メチル−4−[N−(2−メチルアミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−メトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−アミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
4−(3−クロロ−4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]ベンゾイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン、
5−(4−[N−(4−メトキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン、
1−(4−[N−(2−エトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン、
1−(4−[N−(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(3−ヒドロキシ−3−オキソプロパノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(4−ヒドロキシ−4−オキソブタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(5−ヒドロキシ−5−オキソペンタノイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノメチル]−2−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(N′−エトキシカルボニルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−エトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−2−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−イソプロポキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(3−クロロ−4−[N−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(3−メチル−4−[N−(2−(1−ピペリジノ)−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(3−メチル−4−[N−(2−(1−ピロリジノ)−2−オキソエチルカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
1−(4−[N−(3−エトキシ−3−オキソプロピルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、及び
1−(4−[N−(3−ヒドロキシ−3−オキソプロピルカルバモイル)アミノメチル]−3−メチルベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン、
から選ばれる請求項1に記載の化合物又はそれらの塩。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物及び医薬として許容される塩から選ばれる活性物質を含む医薬組成物。
- 組成物が多尿症の治療のために使用される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 組成物が尿失禁の抑制のために使用される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 組成物が排尿延期(voiding postponement)のために使用される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 組成物が異常出血の治療のために使用される、請求項9に記載の医薬組成物。
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