ES2234684T3

ES2234684T3 - Agonistas de la vasopresina biciclica.

Info

Publication number: ES2234684T3
Application number: ES00971534T
Authority: ES
Inventors: Doreen Mary Ashworth; Gary Robert William Pitt; Peter Hudson; Christopher Martyn Yea; Richard Jeremy Franklin
Original assignee: Ferring BV
Current assignee: Ferring BV
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2020-10-20
Also published as: AU1037401A; EP1226122A1; NO20021879L; ATE284871T1; PL206211B1; KR20020029794A; WO2001029005A1; GB2355454A; HU229357B1; HK1044155A1; CN1382125A; IL148548A; CN1144788C; HUP0203622A2; AU777092B2; JP2003512356A; NO322920B1; CZ304069B6; CA2387886A1; DE60016786D1

Abstract

Un compuesto de fórmula general 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Fórmula)** En donde: V es un enlace covalente o NH, X es seleccionado a partir de CH2, O y N-alquilo, Z es cualquiera S o -CH=CH-, R1 y R2 son independientemente seleccionados a partir de H, F, Cl, Br y alquilo, R3 es seleccionado a partir de OH, O-alquilo y NR4R5, R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo, o a la vez -(CH2)q-, p es O, 1, 2, 3 o 4, y q es 4 o 5.

Description

Agonistas de vasopresin bicíclico.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una clase novedosa de entidades químicas las cuales actúan como agonistas del péptido hormonal vasopresin. Estos reducen la producción de orina del riñón y son utilizados en el tratamiento de ciertas enfermedades humanas caracterizadas por poliuria. Éstas también son utilizadas en el control de la incontinencia urinaria y padecimientos hemorrágicos.

Antecedentes de la invención

El vasopresin es un péptido hormonal secretado por la glándula pituitaria posterior. Éste actúa en el riñón para incrementar la retención de agua y para reducir la producción de orina. Por esta razón, el vasopresin es conocido alternativamente como "hormona antidiurética". Éste también actúa sobre los vasos sanguíneos, en donde produce un efecto hipertensivo. Los receptores celulares que intervienen en estas dos acciones han sido caracterizados y mostraron ser diferentes. La acción antidiurética es mediada por el receptor vasopresin tipo-2, comúnmente llamado receptor V_{2}. Los agentes que pueden actuar recíprocamente con el receptor V_{2} y pueden activarlo de la misma manera como vasopresin son llamados receptores V_{2} agonistas (o simplemente V_{2} agonistas). Tales agentes tendrán una acción antidiurética. Si estos agentes interactúan selectivamente con el receptor V_{2} y no con otros subtipos de receptores de vasopresin, entonces ellos no tendrán el efecto hipertensivo del vasopresin. Esta sería una consideración de seguridad importante y haría tales agentes atractivos para el tratamiento de enfermedades humanas caracterizadas por condiciones de poliuria (la cual es tomada aquí como una producción excesiva de orina).

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De hecho, tal agente ya esta en uso en terapia humana. El desmopresin (por otra parte {1-desamino, D-Arg^{8}}vaso-
presin, Minirin^{TM}, DDAVP^{TM}) es un péptido análogo del vasopresin el cual es un agonista del receptor V_{2}. Este es utilizado en el tratamiento de la diabetes central insípida, la cual es una condición que resulta a partir de la secreción defectiva del vasopresin. Es también utilizado en el control de la enuresis (micción involuntaria) nocturna y puede ser también utilizado en el control de la nocturia. Sin embargo, el desmopresin no es un agente ideal en todos los aspectos. Incluso las mejores síntesis actuales del agente son largas, y el desmopresin no es dócil para la mayoría de las técnicas de purificación tales como la cristalización. Por consiguiente, el desmopresin es relativamente costoso. Tiene una bio-disponibilidad oral muy baja y hay un poco de variabilidad en este parámetro.

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Entonces en conjunto, allí existe una necesidad por un vasopresin selectivo V2 receptor agonista que es fácil de preparar y purificar, y que tiene una alta y predecible bio-disponibilidad. Tales propiedades serán obtenidas con un compuesto no-péptido. Estas consideraciones han llevado a otros grupos a investigar no-péptidos vasopresin V_{2} agonistas, y sus resultados son mostrados en, por ejemplo las aplicaciones de patente internacionales WO97/22591, WO99/06403, WO99/06409, WO00/46224, WO00/46225, WO00/46227 y WO00/46228. Los compuestos mostrados en estos documentos son, sin embargo, menos que el ideal. En particular ellos tienen una pobre bio-disponibilidad oral, probablemente debido en parte a su baja solubilidad en agua. La presente invención proporciona compuestos con solubilidad y bio-disponibilidad mejoradas. Además sus acciones antidiuréticas, el desmopresin es utilizado para incrementar la concentración en la sangre de las proteínas de coagulación conocidas como Factor VIII y Factor de von Willebrand. En el contexto clínico, esto hace a las desmopresinas útiles en el tratamiento de la hemofilia A 1 y de la enfermedad de von Willebrand. Aplicaciones similares podrían ser abiertas a los no-peptidos agonistas de la presente invención.

Resumen de la invención

Como se muestra aquí, la presente invención se relaciona con una serie de compuestos que son no-péptidos agonistas del vasopresin y los cuales son selectivos para el receptor subtipo V_{2}. Los compuestos son descritos por la fórmula general 1

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En donde:

: V es un enlace covalente o NH,

: X es seleccionado a partir de CH_{2}, O y N-alquilo,

: Z es cualquiera S o -CH=CH-,

: R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados a partir de H, F, Cl, Br y alquilo,

: R^{3} es seleccionado a partir de OH, O-alquilo y NR^{4}R^{5},

: R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente H o alquilo, o a la vez -(CH_{2})_{q}-,

: p es 0, 1, 2, 3, o 4, y

: q es 4 o 5.

La invención comprende composiciones farmacéuticas que incorporan estos agonistas del vasopresin, en los que las composiciones son particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes central insípida, la enuresis nocturna y la nocturia.

Descripción de la invención

La presente invención comprende derivados de N-acil tetrahidroazepina definidos por la fórmula general 1.

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En esta fórmula, V representa un grupo NH o un enlace covalente. X representa un grupo metileno (-CH_{2}-), un átomo de oxigeno (O) o N-alquilo. Z representa un átomo de azufre (S) o un grupo -CH=CH-.

R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados a partir de H, F, Cl, Br y grupos alquilo.

R^{3} es seleccionado a partir de OH, O-alquilo y NR^{4}R^{5}.

R^{4} y R^{5} es cada uno independientemente seleccionado a partir de H y grupos alquilo. Alternativamente o a la vez pueden ser -(CH_{2})_{q}-, en donde q es 4 o 5, de tal manera que junto con el átomo de nitrógeno al que ellos se unen, forman un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina.

p puede tomar los valores de 0, 1, 2, 3 y 4. Cuando p es 0, existe un enlace covalente entre V y el grupo COR^{3}. Cuando p es 0 y V es un enlace covalente, entonces existe un enlace covalente simple entre los dos grupos carbonilo.

Como se utiliza aquí, "alquilo" incluye residuos de hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, con hasta seis átomos de carbono, tales como metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, ter-butil, neopentenil y n-hexil.

Ciertos compuestos de formula general 1 son capaces de formar sales con ácidos o bases. Por ejemplo, compuestos conteniendo un átomo de nitrógeno básico pueden formar sales mediante la adición de ácidos minerales y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfonico, ácido cítrico y ácido benzoico. Compuestos conteniendo grupos ácidos pueden formar sales con bases. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, trietilamonio y tetraetilamonio. Además, compuestos que tienen ambos grupos ácidos y grupos básicos pueden formar sales internas (zwitteriones) o (iones bipolares). En la medida en que estas sales son farmacéuticamente aceptables, estas son incluidas dentro del ámbito de la invención.

En una de las modalidades preferidas de la invención, el grupo Z es -CH=CH-.

En otra de las modalidades preferidas de la invención Z es un átomo de azufre (S).

En otra de las modalidades preferidas de la invención, X es un grupo metileno CH_{2}.

En otra de las modalidades preferidas de la invención, R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo metilo o un átomo de cloro.

En otra de las modalidades preferidas de la invención, R^{1} es un grupo metilo o un átomo de cloro y R^{2} es un átomo de hidrógeno.

En otra de las modalidades preferidas de la invención, R^{3} es O-alquilo.

Los compuestos particularmente preferidos dentro de la invención combinan las características de estas modalidades preferidas.

Los compuestos individuales preferidos dentro de la invención incluyen (pero no son limitativos de) los siguientes:

1-(4-[N-(4-metoxi-4-oxobutanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-metoxi-2-oxoetanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-hidroxi-2-oxoetanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(5-metoxi-5-oxopentanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-etoxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-hidroxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(3-metil-4-[N-(2-metilamino-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1- benzoazepina,

1-(4-[N-(2-dimetilamino-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-metoxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-amino-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

4-(3-cloro-4-[N-(4-metoxi-4-oxobutanoil)aminometil]benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina,

5-(4-[N-(4-metoxi-4-oxobutanoil)aminometil]benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepina,

1-(4-[N-(2-etoxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodia-
zepina,

1-(4-[N-(3-metoxi-3-oxopropanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(3-etoxi-3-oxopropanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(3-hidroxi-3-oxopropanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(4-hidroxi-4-oxobutanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(5-hidroxi-5-oxopentanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(3-metoxi-3-oxopropanoil)aminometil]-2-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(N'-etoxicarbonilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-etoxi-2-oxoetilcarbamoil) aminometil]-2-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-isopropoxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-ter-butoxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(3-cloro-4-[N-(2-dimetilamino-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1- benzoazepina,

1-(3-metil-4-[N-(2-(1-piperidin)-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1- benzoazepina,

1-(3-metil-4-[N-(2-(1-pirrolidin)-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1- benzoazepina,

1-(4-[N-(3-etoxi-3-oxopropilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina, y

1-(4-[N-(3-hidroxi-3-oxopropilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados utilizando métodos generalmente conocidos en el medio. Los compuestos de fórmula general 1 pueden ser considerados compuestos de tres fragmentos unidos (A-C).

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Los tres fragmentos se prepararan separadamente y después son combinados en una fase tardía de la síntesis. En algunos casos, de los varios grupos, (particularmente R^{3} y X) pueden ser incompatibles con este ensamble por lo que se requerirá el uso de grupos protectores. La utilización de grupos protectores es bien conocida en el medio (ver por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Los grupos particulares que pueden requerir protección son aminas (protegidas como amidas o carbamatos y los ácidos carboxílicos (protegidos como esteres). Para los propósitos de esta discusión, se asumirá que tales grupos protectores, cuando sean necesarios estarán en su lugar.

Los fragmentos A, B y C pueden ser combinados de acuerdo con dos estrategias para obtener compuestos de la fórmula 1. En la primera los fragmentos A y B son unidos para dar un fragmento correspondiente AB, el cual es entonces combinado con el fragmento C. En la segunda, los fragmentos B y C son enlazados para obtener un fragmento correspondiente BC, el cual es entonces combinado con el fragmento A. La química involucrada en la condensación del fragmento A con el fragmento B, y que se involucra en la condensación del fragmento B con el fragmento C, es la misma sea cual fuere la estrategia seguida.

Formación del fragmento AB

La naturaleza del enlace A-B formado en la reacción depende de la identidad de V.

V=enlace covalente

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Aquí {A} y {B} representan parte de la estructura de los fragmentos A y B respectivamente. La formación de amidas por la reacción de cloruros de ácidos con aminas primarias es bien conocida. En general, la amina y el cloruro de ácido son mezclados en un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina.

V=NH

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La formación de ureas por la reacción entre un isocianato y una amina primaria es también bien conocida. En general, la amina y el isocianato son mezclados en un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida. La presencia de una amina terciaria tal como trietilamina puede ser benéfica, pero generalmente no es necesaria.

Formación del fragmento BC

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La formación del enlace amida entre los fragmentos B y C puede ser logrado fácilmente, permitiendo que el cloruro de ácido correspondiente al fragmento B reaccione con la amina secundaria que es parte del anillo de azepina del fragmento C. La reacción procede en un disolvente aprótico en presencia de una amina terciaria básica. Dependiendo de la naturaleza exacta de los dos fragmentos, esta reacción puede requerir más o menos tiempo para lograr rendimientos satisfactorios del producto. Alternativamente, el ácido carboxílico correspondiente al fragmento B puede ser condensado con la azepina utilizando uno de los muchos reactivos conocidos en el medio para efectuar tales reacciones de formación del enlace amida.

Entonces, los siguientes intermediarios son requeridos para la síntesis de los compuestos de la presente invención:

i) Para el fragmento A

	Un cloruro de ácido,	R^{3}CO-(CH_{2})_{p} COCl
	O un isocianato	R^{3}CO-(CH_{2})_{p} N C O

Los cloruros de ácido son bien conocidos. Muchos están disponibles en el mercado o descritos en la literatura. En donde el cloruro de ácido necesario no es un compuesto conocido, este estará generalmente disponible mediante una reacción de un solo paso a partir del correspondiente ácido carboxílico. Los isocianatos son también bien conocidos. En general, estos pueden ser preparados a partir de la correspondiente amina primaria mediante la reacción con fosgeno o un reactivo equivalente.

ii) Para el fragmento B

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Debido a que las aminas primarias y los grupos cloruros de ácido son incompatibles, ellos deben ser desarrollados separadamente y protegidos. El cloruro de ácido puede ser elaborado a partir del correspondiente ácido carioxílico, el cual es convenientemente protegido como su metil éster. La amina primaria puede ser elaborada a partir del correspondiente nitrilo (por reducción) o el correspondiente alcohol (por desplazamiento con un nitrógeno nucleofílico). El mejor método dependerá de la naturaleza de los sustituyentes R^{1} y R^{2}.

iii) Para el fragmento C

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Las azepinas fusionadas de este tipo son preparadas de acuerdo con los métodos descritos en la literatura.

La presente invención comprende adicionalmente composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de conformidad con la descripción anterior como ingrediente activo. La composición puede también incluir un segundo agente farmacológico tal como un espasmolítico o un bloqueador del canal del potasio, estos agentes que son conocidos en el medio como mejoradores de la disfunción de la vejiga urinaria. Preferentemente, la composición incluye únicamente un ingrediente activo. La composición puede incluir excipientes seleccionados a partir de agentes aglutinantes, agentes de volumen, dispersantes, diluyentes, agentes estabilizantes y similares, tales excipientes generalmente son conocidos en el medio.

Los excipientes utilizados dependen de la naturaleza de la formulación deseada, la cual depende a su vez de la vía de administración.

La vía de administración puede ser oral, transmucosal (tal como sublingual, bucal, intranasal, vaginal y rectal), transdermal o por inyección (tal como subcutánea, intramuscular e intravenosa). La administración oral es generalmente preferida. Para la administración oral, la formulación puede ser una tableta o una cápsula. Otras formulaciones incluyen polvos secos, soluciones, suspensiones, supositorios y otras similares.

En un aspecto extensivo, la presente invención es un método de tratamiento o control de ciertas disfunciones fisiológicas humanas. Este método comprende la administración de, a la persona que necesite tal tratamiento, una cantidad efectiva de una composición farmacéutica, la cual contiene un compuesto de conformidad con la descripción anterior como ingrediente activo. Los compuestos actúan para reducir la producción de orina y para que el método de la invención pueda ser aplicado a todas las condiciones en las cuales la producción de orina elevada es un factor contribuyente. Los compuestos también incrementan la producción de las proteínas de coagulación de la sangre, proteínas conocidas como Factor VIII o Factor de von Willebrand, y para que el tratamiento de padecimientos hemorrágicos pueda ser emprendido.

En una de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es diabetes insípida. Esta es una enfermedad causada por una incapacidad del cuerpo para producir y secretar vasopresin fisiológicamente activo, con el resultado de que la re-captación de agua es enormemente reducida y se producen grandes volúmenes de orina.

En otra de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es la micción involuntaria nocturna (enuresis). Esto se define como la vejiga urinaria se vacía cuando el individuo esta durmiendo. Es una enfermedad que principalmente afecta a los niños y varios factores pueden ser involucrados en su etiología.

En otra de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es la nocturia. Esta es definida como la producción de suficiente orina durante la noche para exigirle al individuo despertarse y vaciar su vejiga urinaria. Nuevamente esta enfermedad puede ser el resultado de varios factores.

En otra de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es la incontinencia. Esta enfermedad es caracterizada, en parte, por la capacidad reducida de la vejiga urinaria y la regulación de la misma de tal manera que la micción involuntaria ocurre a menos que la vejiga urinaria se vacié frecuentemente. La incontinencia ha sido dividida en dos, incontinencia por estrés e incontinencia persistente. Se piensa que varios factores etiológicos están involucrados. El tratamiento de conformidad con la invención es particularmente útil para retardar la necesidad de vaciar la vejiga urinaria ("aplazamiento del vaciado") para permitir al individuo incontinente un periodo seco de algunas horas (hasta de cuatro horas). Tal aplazamiento del vaciado también puede ser útil para la población no-continente, por ejemplo, para las personas obligadas a permanecer en reuniones por periodos prolongados.

En otra de las modalidades preferidas, la enfermedad tratada es la hemofilia A o la enfermedad de von Willebrand. Estas son enfermedades en las cuales la producción del Factor VIII o Factor de von Willebrand es reducido y el individuo padece hemorragias prolongadas.

En otra de las modalidades preferidas, la composición es administrada previamente a una cirugía (incluyendo cirugía dental) para incrementar la capacidad de coagulación de la sangre y para reducir la perdida de sangre en el periodo operatorio.

La administración de las composiciones de la presente invención generalmente debe estar bajo supervisión médica. El médico puede determinar la cantidad de la composición a ser administrada y el horario de dosificación, teniendo en cuenta la condición física del paciente y las metas terapéuticas. Para un paciente adulto con diabetes insípida, una dosis típica podría estar entre 50 mg y 1 g de ingrediente activo por día, tomado como una sola tableta o como cuatro tabletas a lo largo del día. Para otras vías de administración que no sea la oral, la cantidad de ingrediente activo se reducirá, desde que las vías no-orales tienden a ser más eficaces en términos de liberación de los agentes terapéuticos en la circulación sistémica. Para el tratamiento de la hemofilia A y la enfermedad de von Willebrand, puede ser necesario elevar la cantidad de ingrediente activo que para el tratamiento de la diabetes insípida. La descripción general anterior se ilustrará ahora con varios ejemplos, mismos que no pretenden ser limitativos de la presente invención.

Ejemplos Abreviaturas

Las siguientes abreviaturas han sido utilizadas:

AIBN: Azo-bis-(isobutironitrilo)

BOC: Ter-butiloxicarbonil

(BOC)_{2}O: Di-ter-butil bicarbonato

DIEA: Diisopropiletilamina

DMF: Dimetilformamida

EtOAc: Acetato de etilo

IPA: Isopropanol

M.S.: Espectrometria de masa

NBS: N-bromosuccinimida

NMR: Resonancia magnética nuclear

Pet. éter: Éter de petróleo, fracción con punto de ebullición 60-80°C

PyBroP®: Hexafluorofosfato de bromo tris(pirrolidin)fosfonio

THF: Tetrahidrofurano

WSCDI: Carbodiimida soluble en agua

Preparación de intermediarios

Los reactivos correspondientes a los fragmentos A al C están comercialmente disponibles o son preparados según los procedimientos publicados, exceptuando aquellos que se detallen en los ejemplos específicos.

Ejemplo A Ácido 4-(ter-butiloxicarbonilaminometil)-3-clorobenzoico

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A1. Metil 4-bromometil-3-clorobenzoato

A una disolución de (5.0 g, 27.1 mmol) de 3-cloro-4-metilbenzoato de metilo en (50 ml) de tetracloruro de carbono se le agregan (5.8 g, 32.0 mmol) de NBS y (0.442 g, 2.70 mmol) de AIBN. La mezcla es agitada y colocada en reflujo durante 18 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y entonces es concentrada al vacío. El residuo es purificado mediante cromatografía rápida en silica (eluente EtOAc:pet. Éter 0:100 hasta 5:95); obteniéndose un rendimiento de 5.96 g (84%).

A2. Ácido 4-(ter-butiloxicarbonilaminometil)-3-clorobenzoaco

A una disolución saturada de amoniaco en (170 ml) de etanol se le agregan, tomados a partir del ejemplo A1, (5.5 g, 20.9 mmol) de 4-bromometil-3-clorobenzoato de metilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y entonces es concentrada al vacío. El residuo es triturado con dietil éter y los cristales blancos resultantes son filtrados y lavados con más dietil éter. A una disolución de este sólido en (100 ml) de agua, se le agregan disoluciones de (5.0 g, 23.0 mmol) de (BOC)_{2}O en (100 ml) de dioxano y (1.86 g, 46.0 mmol) de hidróxido de sodio en (100 ml) de agua. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 h y después concentrada al vacío. El residuo acuoso es acidificado con ácido cítrico y extraído con cloroformo/IPA. La fase orgánica es lavada con agua, secada sobre MgSO_{4}, y concentrada al vacío para obtener un sólido blanco con un rendimiento de 2.8 g (67%).

Ejemplo B Ácido 4-ciano-3-metilbenzoico

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A una disolución de (2.0 g, 10.2 mmol) de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo en (100 ml) de THF a -78°C, bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregan gota a gota una disolución 2.5 M de (4.48 ml, 11.2 mmol) de n-butil litio. La mezcla es agitada a -78°C durante 1 h y después se vacía sobre (5 g) de dióxido de carbono sólido en (50 ml) de THF. La mezcla es colocada, para calentarse, a temperatura ambiente. Se agregan (200 ml) de agua y la mezcla se extrae con dietil éter (3 veces). La fase acuosa es acidificada mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y es extraída con cloroformo (3 veces). Los extractos de cloroformo son mezclados y lavados con agua, secados sobre MgSO_{4}, y concentrados al vacío para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 1.2 g (73%).

Ejemplo C Ácido 4-ciano-2-metilbenzoico

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(2.0 g, 10.2 mmol) de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo se hacen reaccionar siguiendo el procedimiento del ejemplo B para obtener un sólido amarillo el cual es triturado con hexano y filtrado; para obtener un rendimiento de 0.96 g (59%).

Ejemplo D Ácido 4-(ter-butiloxicarbonilaminometil)-2-fluorobenzoico

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D1. Ácido-2-fluoro-4-metilbenzoico

(8.33 g, 44.07 mmol) de 4-bromo-3-fluorotolueno se hacen reaccionar siguiendo el procedimiento del ejemplo B para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 4.89 g (72%).

D2. Metil-2-fluoro-4-metilbenzoito

A una disolución de (6.04 g, 39.18 mmol) de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico, obtenida a partir del ejemplo D1, en (80 ml) de tolueno se le agregan (6.5 ml, 89.11 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla se calienta y se mantiene en reflujo durante 2.5 h, después se enfría y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en (50 ml) de diclorometano y se le agregan (50 ml) de metanol. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2.5 h y después es concentrada al vacío. El residuo es disuelto en (100 ml) de diclorometano, es lavado con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, secado sobre MgSO_{4}, y concentrada al vacío para obtener un sólido de color marrón amarillento; con un rendimiento de 5.07 g (77%).

D3. Metil-4-bromometil-2-fluorobenzoato

(5.07 g, 30.16 mmol) de 2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo, obtenidos a partir del ejemplo D2, se hacen reaccionar siguiendo el procedimiento del ejemplo A1. El producto es purificado mediante cromatografía rápida en silica (eluente EtOAc:pet éter 20:80); para obtener un rendimiento de 5.9 g (80%).

D4. 4-(ter-butiloxicarbonilaminometil-2-fluorobenzoato

(5.9 g, 24.13 mmol) de 4-bromometil-2-fluorobenzoato de metilo, obtenidos a partir del ejemplo D3, se hacen reaccionar siguiendo el procedimiento del ejemplo A2. El producto es recristalizado a partir de dioxano/pet. éter para obtener cristales blancos; con un rendimiento de 2.46 g (38%).

Los reactivos correspondientes para los fragmentos A, B y C fueron combinados para obtener los compuestos específicos de los ejemplos como se detalla abajo.

Ejemplo 1 1-(4-[N-(4-metoxi-4-oxobutanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

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15

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1A. 1-(4-ciano-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

A una disolución de (0.80 g, 5.44 mmol) de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina en (40 ml) de diclorometano se le agregan (0.96 g, 5.95 mmol) de ácido 4-ciano-3-metilbenzoico, obtenidos a partir del ejemplo B, (0.76 g, 5.44 mmol) de trietilamina, (0.66 g, 5.44 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina y (2.17 g, 10.88 mmol) de WSCDI. La mezcla es agitada y calentada a reflujo durante 18h, después es enfriada y evaporada al vació. El residuo es fraccionado con EtOAc y KHSO_{4} 1M. La fase orgánica es lavada con disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, secado sobre MgSO_{4}, y concentrada al vacío. El residuo es purificado mediante cromatografía rápida sobre silica (eluente EtOAc:pet. éter 30:70); para obtener un rendimiento de 1.10 g (70%).

1B. Clorhidrato de 1-(4-[aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

A una disolución desgasificada de (1.10 g, 3.79 mmol) de cianobenzoil benzoazepina, obtenida a partir del ejemplo 1A, en (40 ml) de metanol se le agregan (0.98ml, 11.3 mmol) de ácido clorhídrico concentrado y (0.80 g) de paladio sobre carbón al 10%. Se burbujea a través de la mezcla gas hidrógeno durante 5 h a temperatura ambiente. El catalizador es removido por filtración a través de una almohadilla de celita y el filtrado es evaporado al vacío para obtener el producto como clorhidrato; obteniendo un rendimiento de 1.23 g (98%).

1C. 1-(4-[N-(4-metoxi-4-oxobutanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

A una disolución de (0.10 g, 0.30 mmol) de la amina proveniente del ejemplo 1B en (10 ml) de diclorometano, se le agregan (0.61 ml, 0.90 mmol) de trietilamina y (0.046 g, 0.30 mmol) de cloruro de 3-carbometoxipropionilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h y después se lava con KHSO_{4} 1M, (3 veces), agua y salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra al vacío para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.10 g
(81%).

^{1}HNMR: \delta 1.40-1.60 (1H, m) 1.84-2.20 (3H, m) 2.15 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, m), 2.58-2.92 (4H, m), 2.94-3.10 (1H, m), 3.65 (3H, s), 4.30(2H, d, J=5.6Hz), 4.99 (1H, d, J=12.9Hz), 5.90 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=7.9Hz), 6.78-6.96 (3H, m), 7.00-7.16 (2H, m), 7.21 (1H, m) ppm.

M.S.:calc m/e=408; encontrado [M+H]^{+} = 409.

Ejemplo 2 1-(4-[N-(2-metoxi-2-oxoetanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

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16

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(0.10 g, 0.30 mmol) del clorhidrato de amina, obtenido a partir del ejemplo 1B, se hacen reaccionar con (0.037 g, 0.30 mmol) de cloruro de metil oxalilo de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1C para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.085g (76%).

^{1}HNMR: \delta 1.48-1.70 (1H, m), 1.96-2.16 (3H, m), 2.26 (3H, s), 2.78-3.18 (3H, m), 3.98 (3H, s), 4.50 (2H, d, J=6.8Hz), 5.08 (1H, d, J=12.7Hz), 6.72 (1H, d, J=7.6Hz), 6.88-7.06 (3H, m), 7.18 (1H, t, J=7.6Hz), 7.22-7.36 (2H, m) ppm.

M.S.:calc m/e=380; encontrado [M+H]^{+} = 381.

Ejemplo 3 1-(4-[N-(2-hidroxi-2-oxoetanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

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17

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A una disolución de (0.045 g, 0.118 mmol), del metil éster obtenido a partir del ejemplo 2, en (10 ml) de THF y (5 ml) de agua se le agregan (0.10 g, 0.23 mmol) de hidróxido de litio monohidratado. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 h, acidificándola hasta un pH de 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M y es extraída con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera, secados sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrados al vacío para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.034 g (76%).

^{1}HNMR: \delta 1.40-1.62 (1H, m), 1.84-2.24 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 4.40 (2H, d, J=5.9Hz), 4.99 (1H, d, J=12.9Hz), 6.63 (1H, d, J=7.6Hz), 6.80-6.98 (3H, m), 7.02-7.28 (3H, m), 7.38 (1H, br s) ppm.

M.S.:calc m/e=366; encontrado [M+H]^{+} = 367.

Ejemplo 4 1-(4-[N-(5-metoxi-5-oxopentanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

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(0.10 g, 0.30 mmol) del clorhidrato de amina, obtenido a partir del ejemplo 1B, se hacen reaccionar con (0.050 g, 0.30 mmol) de 4-(cloroformil) butirato de metilo de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1C para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.061g (48%).

^{1}HNMR: \delta 1.42-1.62 (1H, m), 1.84-2.28 (8H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 2.70-2.94 (2H, m), 2.96-3.12 (1H, m), 3.65 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=5.3Hz), 4.99 (1H, d, J=13.9Hz), 5.75 (1H, br s), 6.63 (1H, d, J=7.6Hz), 6.78-6.98 (3H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=6.6Hz) ppm.

M.S.:calc m/e=422; encontrado [M+H]^{+} = 423.

Ejemplo 5 1-(4-[N-(2-etoxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

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A una disolución de (0.10 g, 0.30 mmol) de la amina obtenida a partir del ejemplo 1B en (10 ml) de diclorometano se le agregan (0.061 ml, 0.90 mmol)de trietilamina y (0.059 g, 0.45 mmol) de isocianatoacetato de etilo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 h y después lavada con KHSO_{4} 1M (3 veces), agua y salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra al vacío para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.10 g
(81%).

^{1}HNMR: \delta 1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 1.38-1.55 (1H, m), 1.80-2.10 (3H, m), 1.95 (3H, s), 2.60-2.98 (3H, m), 3.84 (2H, s), 4.04 (2H, s), 4.07 (2H, q, J=7.3Hz), 4.87-4.92 (1H, m), 5.73 (2H, br s), 6.50 (1H, d, J=7.3Hz), 6.63-6.97 (5H, m), 7.11 (1H, d, J=7.3Hz) ppm.

M.S.:calc m/e=423; encontrado [M+H]^{+} = 424.

Ejemplo 6 1-(4-[N-(carboximetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

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A una disolución de (0.050 g, 0.10 mmol) del metil éster, obtenido a partir del ejemplo 5, en (20 ml) de THF y (5 ml) de agua se le agregan (0.020 g, 0.45 mmol) de hidróxido de litio monohidratado. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla es concentrada al vacío y el residuo es diluido con agua y después lavado con dietil éter. La fase acuosa es acidificada hasta un pH de 1 mediante la adición de ácido clorhídrico HCl 1M y es extraída con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados son lavados con salmuera, secados sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrados al vacío para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.046 g
(99%).

^{1}HNMR: \delta 1.30-1.50 (1H, m), 1.75-2.05 (3H, m), 1.94 (3H, s), 2.60-2.98 (3H, m), 3.59 (2H, br s), 4.01 (2H, br s), 4.80-4.85 (1H, m) 6.05 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J=7.2Hz), 6.75-6.99 (5H, m), 7.11 (1H, d, J=7.2Hz) ppm.

M.S.:calc m/e=395; encontrado [M+H]^{+}= 396.

Ejemplo 7 1-(4-[N-(2-metilamino-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

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21

A una disolución de (0.010 g, 0.25 mmol) del ácido carboxílico obtenido a partir del ejemplo 6 en (25 ml) de diclorometano se le agregan (0.221 ml, 1.26 mmol) de DIEA y (0.129 g, 0.278 mmol) de PyBroP. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se le agregan (0.085 g, 1.26 mmol) de clorhidrato de metilamina. Se mantiene la agitación de la mezcla durante 3 h mas. La mezcla es entonces lavada con una disolución de KHSO_{4} 1M (3 veces), una disolución saturada de bicarbonato de sodio (3 veces) y salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrada al vacío. El residuo es purificado mediante cromatografía rápida en silica (eluente diclorometano:metanol 96:4) para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.018g (17%).

^{1}HNMR: \delta 1.40-1.60 (1H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.20 (3H, s), 2.60 (3H, d, J=4.0Hz), 2.65-3.05 (3H, m), 3.60 (2H, d, J=4.0Hz), 4.15 (2H, d, J=4.0Hz), 4.90-5.0 (1H, m), 6.10-6.30 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=8.0Hz), 6.70-7.20 (8H, m) ppm.

M.S.:calc m/e=408; encontrado [M+H]^{+} = 409.

Ejemplo 8 1- (4- (N- (2-dimetilamino-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

22

(0.07 g, 0.18 mmol) del ácido carboxílico obtenido a partir del ejemplo 6 se hacen reaccionar con (0.072 g, 0.88 mmol) de clorhidrato de dimetilamina de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 7. El producto es purificado mediante cromatografía rápida en silica (eluente cloroformo:metanol:ácido acético 98:1:1) para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.08g (11%).

^{1}HNMR: \delta 1.39-1.50 (1H, m), 1.86-2.10 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.60-3.00 (3H, m), 2.85 (3H, s), 3.95 (2H, d, J=4.0Hz), 4.16 (2H, d, J=5.6Hz), 4.90-5.00 (1H, m), 5.74 (1H, br s), 6.11 (1H, br s), 6.54 (1H, d, J=7.6Hz), 6.78-7.18 (6H, m) ppm.

M.S.:calc m/e=422; encontrado [M+H]^{+} = 423.

Ejemplo 9 1-(4-[N-(2-metoxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

23

A una disolución de (0.080 g, 0.20 mmol) del ácido carboxílico obtenido a partir del ejemplo 6 en, (25 ml) de diclorometano bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C, se le agregan (20 \mul) de DMF y (31 mg, 0.24 mmol) de cloruro de oxalilo. La mezcla es, agitada a temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 2h y después concentrada al vacío. El residuo es disuelto en (4 ml) de metanol y (16 ml) de diclorometano y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla es entonces lavada con una disolución de KHSO_{4} 1M (3 veces), una disolución saturada de bicarbonato de sodio (3 veces) y salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrada al vacío. El residuo es purificado mediante cromatografía rápida en silica (eluente diclorometano:metanol 96:4) para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.049 g (60%).

^{1}HNMR: \delta 1.38-1.50 (1H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.00 (3H, s), 2.60-3.00 (3H, m), 3.64 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, s), 4.85-4.95 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=7.2Hz), 6.67-7.02 (7H, m), 7.13 (1H, d, J=6.2Hz) ppm.

M.S.:calc m/e=409; encontrado [M+H]^{+} = 410.

Ejemplo 10 1-(4-[N-(2-amino-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina

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24

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A una disolución de (0.010 g, 0.25 mmol) del ácido carboxílico, obtenido a partir del ejemplo 6, en (20 ml) de diclorometano se le agregan (34 mg, 0.25 mmol) de hidroxibenzotriazol y (51 mg, 0.25 mmol) de WSCDI. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se le agregan (0.5 ml) de amoniaco 880, manteniendo la agitación por 16 h más. La mezcla es entonces concentrada al vacío y el residuo es purificado mediante cromatografía rápida en silica (eluente acetato de etilo) para obtener un sólido blanco; con un rendimiento de 0.008 g (8%).

^{1}HNMR: \delta 1.40-1.76 (2H, m), 1.84-2.16 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.66-3.10 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.56 (2H, s) 4.99 (1H, d, J=13.9Hz), 5.59 (1H, br s), 6.63 (1H, d, J=7.9Hz) 6.80-6.98 (3H, m), 7.00-7.12 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=7.3Hz) ppm.

M.S.:calc m/e=394; encontrado [M+H]^{+} = 395.

Ejemplo 11 4-(4-[N-(4-metoxi-4-oxobutanoil)aminometil]-3-clorobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina

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25

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11A. Clorhidrato de 4-(4-[N-(ter-butiloxicarbonil)aminometil]-3-clorobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina

(0.60 g, 2.10 mmol) del ácido carboxílico obtenido a partir del ejemplo A2 se hacen reaccionar con (0.28 g, 1.80 mmol) de tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1A. El producto es purificado mediante cromatografía rápida en silica (eluente EtOAc:pet. eter 40:60) para obtener un sólido amarillo.

11B. Clorhidrato de 4-(4-[aminometil]-3-clorobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina

La amina BOC obtenida a partir del ejemplo 11A se disuelve en (30 ml) de HCl/dioxano 4N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos, después es concentrada al vacío para obtener un sólido color canela; con un rendimiento de 0.41g (63%, para los 2 pasos).

11C. 4-(4-[N-(4-metoxi-4-oxobutanoil)aminometil]-3-clorobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina

A una disolución de (0.032 g, 0.08 mmol) de la amina obtenida a partir del ejemplo 11B, en (10 ml) de diclorometano se le agregan (0.025 ml, 0.18 mmol) de trietilamina y (0.014 g, 0.08 mmol) de cloruro de 3-carbometoxipropionilo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y después lavada con una disolución de KHSO_{4} 1M (3 veces), agua y salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrada al vacío. El residuo es purificado mediante cromatografía rápida en silica (eluente EtOAc:pet eter 50:50-90:10); para obtener un rendimiento de 0.022 g (56%).

^{1}HNMR: \delta 1.70-1.86 (3H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.85 (1H, br s), 4.44 (2H, d, J=5. 9Hz), 6.18 (1H, d, J=5. 3Hz), 6.28 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J=5.3Hz), 7.03 (1H, d, J=7.6Hz), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz) ppm.

M.S.:calc m/e=434; encontrado [M+H]^{+} ^{35}Cl = 435.

Ejemplos 12 al 28

Los compuestos siguientes (tabla 1), fueron preparados por métodos análogos a aquellos descritos anteriormente.

26

Datos de ^{1}H NMR seleccionados:

a: 1.17 (6H, d, J=6.3Hz), 1.20-1.24 (1H, m), 1.80-2.10 (3H, m), 2.00 (3H, s), 2.60-3.00 (3H, m), 3.85 (2H, d, J=5.3Hz), 4.10 (2H, d, J=4.9Hz), 4.82-4.85 (1H, m), 4.96 (1H, sept, J=6.2Hz), 5.33(1H, t, J=5.2Hz), 5.43 (1H, t, J=4.9Hz), 6.52 (1H, d, J=7.6Hz) ppm.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

27

b: 1.38-1.42 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.78-2.10 (3H, m), 1.97 (3H, s), 2.60-3.00 (3H, m), 3.78 (2H, s), 4.07 (2H, s), 4.89-4.94 (1H, m), 5.50 (2H, br s), 6.51 (1H, d, J=7.9Hz), 6.64-6.98 (5H, m), 7.12 (1H, d, J=7.7Hz) ppm.

c: 1.38-1.50 (1H, m), 1.80-2.06 (3H, m), 2.60-3.00 (3H, m), 2.70 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.96 (2H,d, J=4.0Hz), 4.27 (2H, d, J=6.0Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 5.98 (1H, t, J=6.0Hz), 6.14 (1H, t, J=4.0Hz), 6.55 (1H, d, J=7.6Hz), 6.80-7.16 (6H, m) ppm.

d: 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 1.85-2.20 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=6.27Hz), 2.65-3.10 (3H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 4.00-4.20 (4H, m), 4.90-5.00 (1H, m), 5.50-5.70 (2H, m), 6.50-7.20 (7H, m) ppm.

e: 1.20-1.45 (1H, m), 1.65-2.05 (3H, m), 1.95 (3H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 2.50-3.00 (3H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.65-4.90 (1H, m), 5.80-6.20 (1H, br s), 6.40-7.20 (9H, m) ppm.

Ejemplo 29 Caracterización biológica in Vitro

Los compuestos de la invención son agonistas selectivos para el receptor V_{2}. En pruebas estándar de desplazamiento radio-ligando, todos los compuestos dan valores de Ki por debajo de 10 \muM para el receptor V_{2}.

Ejemplo 30 Caracterización biológica in Vivo

La rata de Brattleboro es un modelo reconocido para deficiencia del vasopresin (para una revisión ver FD Grant, "Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). Los animales no secretan vasopresin y por consiguiente producen volúmenes grandes de orina diluida. Los compuestos de la invención fueron administrados a ratas de Brattleboro (0.1-10 mg/kg p.o. en metilcelulosa). La orina fue colectada cada hora y los volúmenes fueron comparados con animales testigo (de control). Los animales tuvieron el acceso libre a comida y agua a lo largo del experimento. Los resultados representativos son mostrados en la tabla 2. Los resultados para el desmopresin son dados para comparación.

TABLA 2

28

Ejemplo 31 Composición farmacéutica para tableta

Se preparan tabletas que contienen 100 mg del compuesto, obtenido a partir, del ejemplo 5 como ingrediente activo de acuerdo con la siguiente formulación:

Compuesto del ejemplo 5	200.0 g
Almidón de maíz	71.0 g
Hidroxipropilcelulosa	18.0 g
Carboximetilcelulosa de calcio	13.0 g
Estearato de magnesio	3.0 g
Lactosa	195.0 g
Total	500.0 g

Los materiales son homogenizados y después presionados para obtener 2000 tabletas de 250 mg, cada una con 100 mg del compuesto del ejemplo 5.

Los ejemplos anteriores demuestran que los compuestos dentro del alcance de la invención se preparan fácilmente usando técnicas químicas normales o estándar, y que estos compuestos tienen las propiedades biológicas que se esperarían de agonistas de receptores V_{2}.

En particular, los compuestos son antidiuréticos potentes en el modelo animal de deficiencia de vasopresin. Así está claro que estos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades humanas que son actualmente tratables con desmopresin, tal como la diabetes insípida, la micción involuntaria (enuresis) nocturna y nocturia. Se ha sugerido que los antidiuréticos como el desmopresin pueden ser útiles en ciertos tipos de incontinencia urinaria. Estos argumentos también son extensivos a los compuestos de la presente invención.

El desmopresin también se usa en el tratamiento de ciertos padecimientos de la coagulación. Hay evidencia para sugerir que esta acción también es mediada a través del receptor V_{2} (ver por ejemplo JE Kaufmann et al., "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et al., "V_{2} receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997), y por lo tanto se espera que los compuestos de la presente invención deban ser útiles como pro-coagulantes.

El ámbito de la presente invención es entonces definido en las reivindicaciones siguientes.

Claims

1. Un compuesto de fórmula general 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

29

En donde:

: V es un enlace covalente o NH,

: X es seleccionado a partir de CH_{2}, O y N-alquilo,

: Z es cualquiera S o -CH=CH-,

: R^{3} es seleccionado a partir de OH, O-alquilo y NR^{4}R^{5},

: R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente H o alquilo,

: o a la vez -(CH_{2})_{q}-,

: p es O, 1, 2, 3 o 4, y

: q es 4 o 5.

2. Un compuesto o su sal de conformidad con la reivindicación 1 en donde Z es -CH=CH-.

3. Un compuesto o su sal de conformidad con la reivindicación 1 en donde Z es S.

4. Un compuesto o su sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde X es CH_{2}.

5. Un compuesto o su sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R^{1} es H y R^{2} es seleccionado a partir de metilo y Cl.

6. Un compuesto o su sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R^{1} es seleccionado a partir de metilo y Cl y R^{2} es H.

7. Un compuesto o su sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R^{3} es
O-alquilo.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado a partir de:

1-(4-[N-(2-metoxi-2-oxoetanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-hidroxi-2-oxoetanoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzoazepina,

1-(3-meti1-4-[N-(2-metilamino-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1- benzoazepina,

1-(4-[N-(2-metoxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(4-[N-(2-etoxi-2-oxoetilcarbamoil)aminometil]-2-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina,

1-(3-cloro-4-[N-(2-dimetilamino-2-oxoetilcarbamoil)aminometil] benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1- benzoazepina,

O sales de los compuestos anteriores.

9. Una composición farmacéutica que contiene al ingrediente activo seleccionado de los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables de conformidad con cualquier reivindicación precedente.

10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que será usada para el tratamiento de la poliuria.

11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que será usada para el control de la incontinencia urinaria.

12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que será usada para el aplazamiento del vaciado de la vejiga urinaria ("voiding postponement").

13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que será usada para el tratamiento de los padecimientos hemorrágicos.

14. Un método de tratamiento de la enuresis nocturna, nocturia y de la diabetes insípida, en donde el método comprende, la administración a una persona que necesita dicho tratamiento; de una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 9.

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15. Un método para el control de la incontinencia urinaria, en donde el método comprende, la administración a una persona que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 9.

16. Un método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el tratamiento resulta en el aplazamiento del vaciado de la vejiga urinaria ("voiding postponement").

17. Un método para el tratamiento de padecimientos hemorrágicos en donde el método comprende la administración, a una persona que necesita de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 9.