NO322920B1

NO322920B1 - Bisykliske vasopressinagonister

Info

Publication number: NO322920B1
Application number: NO20021879A
Authority: NO
Inventors: Doreen Mary Ashworth; Gary Robert William Pitt; Peter Hudson; Christopher Martyn Yea; Richard Jeremy Franklin
Original assignee: Ferring Bv
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2006-12-18
Also published as: AU1037401A; EP1226122A1; NO20021879L; ATE284871T1; PL206211B1; KR20020029794A; WO2001029005A1; ES2234684T3; GB2355454A; HU229357B1; HK1044155A1; CN1382125A; IL148548A; CN1144788C; HUP0203622A2; AU777092B2; JP2003512356A; CZ304069B6; CA2387886A1; DE60016786D1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en gruppe nye kjemiske forbindelser som virker som agonister for peptidhormonet vasopressin og farmasøytisk sammensetning som inneholder disse.. De reduserer urinutskillelsen franyrene, og kan som sådan anvendes til fremstilling av farmasøytisk preparat til behandling av visse humane sykdommer som er karakterisert ved polyuri, -kontroll av urinveisinkontinens og forskjellige lidelser forbundet med blødninger.

Vasopressin er et peptidhormon som skilles ut av den bakre hypofysen. Det virker på nyren slik at det øker vannretensjonen og således reduserer urinutskillelsen. På grunn av dette, blir vasopressin ofte angitt som et "antidiuretisk hormon". Det virker også på vaskulaturen eller blodkarene, hvor det gir en hypertensiv effekt. De cellereseptorene som kontrollerer eller styrer disse to virkningene har vist seg å være forskjellige. Den antidiuretiske virkningen kontrolleres av type-2 vasopressinreseptoren, vanligvis kalt V2-reseptoren. Midler som kan virke sammen med V2-reseptoren og aktivere den på samme måte som vasopressin, kalles V2-reseptoragonister (eller ganske enkelt "VVagonister). Slike midler vil ha en antidiuretisk virkning. Hvis disse midlene virker selektivt bare sammen med V2-reseptoren og ikke med de andre vasopressinreseptorundertypene, så vil de ikke ha vasopressinets hypertensive effekt. Dette vil være et viktig sikkerhetshensyn og vil gjøre slike midler tiltrekkende for behandling av humane sykdomstilstander som er karakterisert ved polyuri (som her inkluderer en midlere for sterk urinproduksjon).

Vasopressin

Et slikt middel er i virkeligheten allerede i anvendelse i human terapi. Desmopressin (eller [1-desamino, D-Arg<8>]vasopressin, Minirin™, DD A VP™) er en peptidanalog til vasopressin som selektivt er agonist ved V2-reseptoren. Den brukes blant annet ved behandling av sentral diabetes insipidus, som er en tilstand på grunn av for svak utskillelse av vasopressin. Nevnte middel brukes også for å kontrollere nattlig enurese og kan også brukes ved kontroll av nukturi. Desmopressin er imidlertid ikke et ideelt middel i alle henseende. Selv de beste synteser som i dag er kjente for middelet er meget tidskrevende, og desmopressin lar seg ikke tilpasse de mest hensiktsmessige renseteknikker, for eksempel utkrystallisering. Følgelig er desmopressin relativt kostbart. Det har dessuten lav oral biotilgjengelighet, og det er en viss variabilitet i denne parameteren.

Desmopressin

Generelt eksisterer det således et behov for en selektiv vasopressin V2-reseptoragonist som er lett å fremstille og rense, og som dessuten har høy og forutsigbar oral biotilgjengelighet. Slike egenskaper vil mest sannsynligvis lettest kunne oppnås ved hjelp av en ikke-peptidforbindelse. Disse hensyn har gjort at en rekke forskningsgrupper har undersøkt ikke-peptid vasopressin V2-agonister, og deres resultater er for eksempel beskrevet i de internasjonale patentsøknadene W097/22591, WO99/06403, WO99/06409, WO00/46224, WO00/46225, WO00/46227 og WO00/46228. De forbindelser som er beskrevet i nevnte søknader er imidlertid langt fra ideelle. Spesielt har de dårlig oral biotilgjengelighet, sannsynligvis på grunn av at de alle har lav løselighet i vandige løsninger.

Det er derfor behov for nye forbindelser uten overnevnte ulemper. Slike forbindelser er tilveiebragt i foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med bedret løselighet og biotilgjengelighet.

Foruten dets antidiuretiske virkninger, er desmopressin også brukt for å øke konsentrasjonen i blodet av de koaguleringsproteiner som er kjent som faktor VIII og von Willebrand-faktoren. I klinisk sammenheng gjør dette at desmopressin kan brukes ved behandlingen av hemofili A og von Willebrands sykdom. Tilsvarende anvendelser vil være mulige med ikke-peptidagonisten ifølge foreliggende oppfinnelse.

SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

Som beskrevet her, angår foreliggende oppfinnelse en serie forbindelser som er ikke-peptidagonister for vasopressin, og som er selektive for V2-reseptorundertypen. Disse forbindelsene kan angis ved den generelle formel 1

hvor:

V er en kovalent binding eller NH,

X er valgt fra CH2, O og N- (Ci-C6)alkyl

Z er enten S eller -CH=CH-,

R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre valgt fra H, F, Cl, Br og alkyl,

R3 er valgt fra OH, O-alkyl og NR<4>R<5>,

R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre H eller C1-C6 alkyl, eller er til sammen

-(CH2)q-,

p er 0, 1, 2, 3 eller 4, og

q er 4 eller 5.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter videre farmasøytiske sammensetninger som omfatter nevnte vasopressinagonister, og hvor disse sammensetningene er spesielt brukbare ved behandling av sentral diabetes insipidus, nattlig enurese og nykturi.

BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse innbefatter N-acyl tetrahydroazepinderivater definert ved den generelle formel 1.

Og hvor V i denne formelen representerer en NH-gruppe eller en kovalent binding. X representerer en metylengruppe (-CH2-), et oksygenatom (O) eller N-(Ci-Ce)alkyl. Z er et svovelatom (S) eller en gruppe -CH=CH-.

R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre valgt fra H, F, Cl, Br og Ci-C6alkylgrupper.

R<3> er valgt fra OH, O-alkyl og NR<4>R5.

R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre valgt fra H og alkylgrupper. Alternativt kan de til sammen være -(CH2)q-, hvor q er 4 eller 5, slik at de sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danner en pyrrolidin- eller piperidinring.

Tallet p kan være 0, 1, 2, 3 eller 4. Når p er 0, vil det være en kovalent binding mellom V og COR<3->gruppen. Når p er 0 og V er en kovalent binding, så vil det være en enkelt kovalent binding mellom de to karbonylgruppene.

Med begrepet "alkyl" forstås mettede hydrokarbongrupper som enten kan være lineære eller grenede, og kan inneholde opp til seks karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, w-butyl, sekundcer- butyl, isobutyl, tertiær- butyl, neopentyl og H-heksyl.

Visse forbindelser med den generelle formel 1 er i stand til å danne salter med syrer eller baser. Forbindelser som for eksempel inneholder et basisk nitrogenatom kan danne addisjonssalter med mineralsyrer eller organiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, sitronsyre og benzosyre. Forbindelser som inneholder sure grupper kan dessuten danne salter med baser. Eksempler på slike salter innbefatter natrium, kalium, kalsium, trietylammonium og tetraetylammoniumsaltene. Forbindelser som både har sure og basiske grupper kan dessuten danne indre salter (zwitterioner). Så langt disse saltene er farmasøytisk akseptable, inngår de i foreliggende oppfinnelse.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er gruppen Z -CH=CH-.

I en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er X lik S.

I en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er X en metylengruppe, CH2.

I en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R<1> et hydrogenatom, og R2 er en metylgruppe eller et kloratom.

I en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R<1> en metylgruppe eller et kloratom, og R<2> er et hydrogenatom.

I en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R<3> 0-(Ci-C6)alkyl.

Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kombinerer de egenskaper som er angitt for disse foretrukne utførelsene.

Individuelle foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter (men er ikke begrenset til) de følgende: l-(4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-\ -benzazepin, l-(4-[N-(2-metoksy-2-oksoetanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro- \ H-\ -benzazepin, l-(4-[N-(2-hydroksy-2-oksoetanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro- IH- l -benzazepin, l-(4-[N-(5-metoksy-5-oksopentanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1//-1-benzazepin, 1 -(4- [N-(2-etoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl-2,3,4,5 - tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-hydroksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro- IH- l -benzazepin, l-(3-metyl-4-[N-(2-metylamino-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]benzoyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-dimetylamino-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-metoksy-2-oksoetylkarbamoyI)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-(N-(2-amino-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyI)-2)3)4)5-tetrahydro- IH- l -benzazepin, 4- (3-klor-4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoyl)aminometyl]benzoyl-5s6,7,8-tetrahydro-4//-tieno[3,2-6]azepin, 5- (4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoyl)aminometyl]benzoyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5-benzoksazepin, l-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetyIkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-5-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin, l-(4-[N-(3-metoksy-3-oksopropanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3>4)5-tetrahydro- IH-1 -benzazepin, 1 -(4- [N-(3-etoksy-3-oksopropanoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro- \ H- 1 -benzazepin, 1 -(4- [N-(3-hydroksy-3-oksopropanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, 1 -(4-[N-(4-hydroksy-4-oksobutanoyl)aminometyl] -3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(5-hydroksy-5-oksobutanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyI)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(3-metoksy-3-oksopropanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-rN,-etoksykarbonylkarbamoyl)arninometyl3-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro- IH- l -benzazepin, l-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-2-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 Jf-1 -benzazepin, l-(4-{N-(2-isopropoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3s4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, 1 -(4- [N-(2-f«rf-butoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl] -3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(3-klor-4-[N-(2-dimetylamino-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(3-metyI-4-[N-(2-(l-piperidino)-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(3-metyl-4-|N-(2-(l-pyrrolidino)-2-oksoetylkarbamo 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(3-etoksy-3-oksopropylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l-benzazepin, og 1 -(4- [N-(3 -hydroksy-3 -oksopropylkarbamoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl)-2,3,4,5 -tetrahydro- \ H-\ -benzazepin.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Forbindelsene med den generelle formel 1 kan anses å være sammensatt av tre koblede fragmenter (A-C).

Disse tre fragmentene vil generelt bli fremstilt separat og så satt sammen på et senere trinn av syntesen. I visse tilfeller vil enkelte grupper (spesielt R<3> og X) være uforenlige med en slik sammensetning og vil kreve bruk av beskyttende grupper. Slike beskyttende grupper er velkjente innenfor den organiske kjemi (se for eksempel "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Spesielle grupper som vil måtte kreve beskyttelse er aminer (beskyttet som amider eller karbamater) og karboksylsyrer (beskyttet som estere). I den etterfølgende diskusjon og beskrivelse er det underforstått at slike beskyttende grupper er tilstede når dette er nødvendig.

Fragmentene A, B og C kan kombineres til forbindelser med formel 1 ved hjelp av to strategier. I den første vil fragmentene A og B bli forbundet til et fragment som tilsvarer AB, som så kombineres med fragment C. I den andre vil fragmentene B og C bli forbundet til et fragment som tilsvarer BC, som deretter kombineres med fragment A. Den syntese som innbefatter kondenseringen av fragment A med B, og den som innbefatter kondenseringen av fragment B med C, vil være den samme uansett hvilken strategi som anvendes.

Dannelse av fragment AB

Den type av reaksjon som brukes for dannelse av A-B-bindingen vil være avhengig av identiteten på V.

V er kovalent binding.

Her representerer {A} og {B} delstrukturer av fragmentene A og B henholdsvis. Dannelsen av amider ved en reaksjon mellom syreklorider og primære aminer er velkjent. Vanligvis vil aminet og syrekloridet bli dannet i et aprotisk løsemiddel, for eksempel diklormetan eller dimetylformamid, i nærvær av et tertiært amin som for eksempel trietylamin.

V = NH

Fremstillingen av ureaforbindelser ved en reaksjon mellom et isocyanat og et primært amin er også velkjent. Vanligvis vil aminet og isocyanatet bli blandet i et aprotisk løsemiddel så som diklormetan eller dimetylformamid. Nærværet av et tertiært amin så som trietylamin kan være fordelaktig, men er vanligvis ikke nødvendig.

Dannelse av fragment BC

Dannelse av amidbindingen mellom fragmentene B og C kan lettest oppnås ved å la syrekloridet som tilsvarer fragment B reagere med det sekundære aminet som er en del av azepinringen i fragment C. Reaksjonen kan foregå i et aprotisk løsemiddel i nærvær av en tertiær aminbase. Avhengig av den nøyaktige typen av de to fragmenter, vil reaksjonen kreve mer eller mindre tid til å oppnå tilfredsstillende utbytte av produktet. Alternativt kan karboksyl syren som tilsvarer fragment B kondenseres med azepinet ved å bruke en av de mange reagenser som er velkjente innenfor den organiske kjemi for å få gjennomført reaksjoner som danner slike amidbindinger.

Generelt vil de følgende mellomprodukter være nødvendige for syntesen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse

i) For fragment A

Syreklorider er velkjente. Mange syreklorider er beskrevet og er kommersielt tilgjengelige. Hvis det nødvendige syrekloridet ikke er en kjent forbindelse, så vil det vanligvis kunne syntetiseres i et enkelt trinn fra den tilsvarende karboksylsyren. Isocyanater er også velkjente. Generelt kan de fremstilles fra det tilsvarende primære aminet ved en reaksjon med fosgen eller en tilsvarende reagens.

ii) For fragment B

Fordi det primære aminet og syrekloridgruppene er inkompatible, så må de utvikles separat og beskyttes. Syrekloridet kan fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyren, fortrinnsvis beskyttet som sin metylester. Det primære aminet kan fremstilles fra det tilsvarende nitrilet (ved reduksjon) eller alkoholen (ved erstatning med en nitrogennukleofil). Den beste fremgangsmåten vil være avhengig av type av substituentene R 1 og R ?.

iii) For fragment C

Kondenserte azepiner av denne typen kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter videre farmasøytiske sammensetninger som omfatter minst en forbindelse ifølge den foregående beskrivelse som en aktiv bestanddel. Sammensetningen kan også innbefatte et annet farmakologisk middel, for eksempel som et spasmolytisk middel eller som en kaliumkanalblokker, og disse midler er medisinsk velkjente for lindring av blæredysfunksjon. Det er foretrukket at sammensetningen bare inneholder en aktiv bestanddel. Sammensetningen vil også kunne innbefatte fortynningsmidler valgt fra bindemidler, volumøkende midler, dispergeringsmidler, løsemidler, stabiliserende midler og lignende, og hvor slike fortynningsmidler og tilsetningsstoffer er velkjente.

Hvilke fortynningsmidler eller tilsetningsstoffer som anvendes vil være avhengig av preparatets type og påtenkte anvendelsesområder, noe som igjen vil være avhengig av den påtenkte administrasjonsveien. Administreringen kan være oral, transmukosal (så som sublingual, bukal, intranasal, vaginal og rektal), transdermal eller ved injeksjon (så som subkutan, intramuskulær eller intravenøs). Oral administrering er generelt foretrukket. For oral administrering vil preparatet vanligvis være en tablett eller en kapsel. Andre preparattyper innbefatter tørre pulvere, løsninger, suspensjoner, suppositorier og lignende.

I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse til å fremstille farmasøytsike preparater for å behandle eller kontrollere visse humane fysiologiske dysfunksjonen Disse preparater inneholder en forbindelse som angitt i den foregående beskrivelse, som en aktiv bestanddel. Forbindelsene virker slik at de reduserer urinutskillelsen, slik at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes på alle tilstander hvor forhøyet eller for sterk urinutskillelse er en bidragende faktor. Forbindelsene vil også øke produksjonen av blodkoaguleringsproteinene som er kjent som faktor VIII og von Willebrand-faktoren, slik at de også kan brukes ved behandling av blødende lidelser eller sykdommer.

I en foretrukket utførelse er den tilstand som behandles diabetes insipidus. Denne tilstanden er forårsaket av at kroppen ikke er i stand til å produsere og utskille fysiologisk aktivt vasopressin, med det resultat at vannabsorpsjonen i kroppen blir sterkt redusert, og store volumer urin blir produsert.

I en annen foretrukket utførelse er den tilstand som behandles nattlig enurese. Denne tilstanden er definert ved en tømming av urinblæren mens pasienten eller individet sover. Denne tilstanden forefinnes i alt vesentlig hos barn, og en rekke faktorer inngår i dens etiologi.

I en annen foretrukket utførelse er nykturi den tilstand som behandles. Denne tilstanden er definert som en produksjon av så mye urin i løpet av natten at individet våkner opp og må tømme urinblæren. Igjen kan denne tilstanden skyldes en rekke forskjellige faktorer.

I en annen foretrukket utførelse er inkontinens den tilstanden som behandles. Denne tilstanden er karakterisert delvis ved en redusert blærekapasitet og kontroll, slik at det skjer en ufrivillig vannlating eller urinering, hvis ikke urinblæren tømmes relativt ofte. Inkontinens kan deles i to tilstander, stressinkontinens og trangeinkontinens. Det er antatt at en rekke etiologiske faktorer inngår i disse tilstander. Behandling ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt brukbar for å forsinke behovet for tømming av urinblæren ("voiding postponement"), for at den inkontinente pasienten eller individet kan oppnå en tørr periode på et par timer (for eksempel opp til fire timer). En slik behandling kan også være fordelaktig for en ikke-kontinent befolkning, for eksempel for personer som må være tilstede på meget langvarige møter.

I en annen foretrukket tilstand, er hemofili A eller von Willebrands sykdom den tilstanden som behandles. Dette er tilstander hvor faktor VIII eller von Willebrand-faktorproduksjonen er redusert, og individet lider av langvarige blødninger.

I en annen foretrukket utførelse vil sammensetningen ifølge oppfinnelsen bli administrert før kirurgisk inngrep (heri inngår tarmoperasjoner), for å øke blodets koaguleringsevne og derved redusere blodtapet etter eller under operasjonen.

Administreringen av sammensetninger vil vanligvis skje under oppsyn av en lege. Legen vil kunne bestemme den mengde av sammensetningen som skal administreres og doseringsregimet, idet han tar hensyn til pasientens fysiske tilstand og de terapeutiske mål. For en voksen diabetes insipiduspasient vil en typisk dose variere fra 50 mg til 1 g av den aktive forbindelsen pr dag, tatt som en enkelt tablett eller opp til fire tabletter i løpet av dagen. For andre administrasjons veier enn den orale, vil mengden av forbindelsen kunne reduseres, ettersom slike ikke-orale veier har en tendens til å være mer effektive med hensyn til å få de terapeutiske midlene i systemisk sirkulasjon. For behandling av hemofili A og von Willebrands sykdom, vil den nødvendige mengde av forbindelsen være høyere enn for behandlingen av diabetes insipidus.

Den foregående generelle beskrivelse vil nå bli ytterligere illustrert ved hjelp av en rekke ikke-begrensende eksempler.

EKSEMPLER

Forkortelser

De følgende forkortelser er brukt i de etterfølgende eksempler.

AIBN Azo-6w-(isobutyronitril)

BOC /e/7-butyloksykarbonyl

(BOC)20 Di-terf-butyldikarbonat

DIEA Diisopropyletylamin

DMF Dimetylformamid

EtOAc Etylacetat

IPA Isopropanol

M.S. Massespektrometri

NBS N-bromsuccinimid

NMR Kjernemagnetisk resonnansspektrometri

pet.eter Petroleter, den delen som koder mellom 60 og 80°C

PyBroP® Bromtris(pyrrolidin)fofoniumheksafluorfosfat

THF Tetrahydrofuran

WSCDI Vannløselig karbodiimid

Fremstilling av mellomprodukter

Reagenser som tilsvarer fragment A og C er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ved hjelp av publiserte synteser, bortsett fra det som detaljert er angitt i de spesifikke eksemplene.

Reagenser som tilsvarer fragment B, ble fremstilt som detaljert beskrevet i det etterfølgende.

Eksempel A

4-( ferf- butvloksvkarbonvlaminometvn- 3- klorbenzosyre

Al. Metyl 4- brommetvl- 3- klorbenzoat

En løsning av metyl 3-klor-4-metylbenzoat (5,0 g, 27,1 mmol) i 50 ml karbontetraklorid ble tilsatt NBS (5,8 g, 32,0 mmol) og AIBN (0,442 g, 2,70 mmol). Blandingen ble rørt med koking under tilbakeløp i 18 timer. Den ble deretter avkjølt ved romtemperatur og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi på silika (elueringsmiddel EtOAc:petroleter 0:100 til 5:95); utbytte 5,96 g (84%).

A2. 4-( ferr- butyloksvkarbonylaminometyl') 3- klorbenzosyre

En mettet løsning av ammoniakk i 170 ml etanol ble tilsatt metyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat fra eksempel Al (5,5 g, 20,9 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så konsentrert i vakuum. Resten ble gnidd med dietyleter, og de resulterende hvite krystallene ble frafiltrert og vasket med mer dietyleter. En løsning av dette faste produktet i 100 ml vann ble tilsatt løsninger av (BOC)20 (5,0 g, 23,0 mmol) i 100 ml dioksan og natriumhydroksid (1,86 g, 46,0 mmol) i 100 ml vann. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og så konsentrert i vakuum. Den vandige resten ble surgjort med sitronsyre og ekstrahert med kloroform/IPA. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga et hvitt fast stoff; utbytte 2,8 g (67%).

Eksempel B

4- cyano- 3- metylbenzosvre

En løsning av 4-brom-2-metylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) i 100 ml THF ble ved -78°C i en nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt en 2,5 M løsning av «-butyllitium (4,48 ml, 11,2 mmol). Blandingen ble rørt ved -78°C i 1 time og så helt ut over 5 g fast karbondioksid i 50 ml THF. Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur. 200 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med dietyleter. Det vandige laget ble surgjort ved å tilsette konsentrert HC1 og deretter ekstrahert 3 ganger med kloroform. De samlede kloroformekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga et hvitt fast stoff; utbytte 1,2 6 (73%).

Eksempel C

4- cvano- 2- metylbenzosvre

4-brom-3-metylbenzonitril (2,0 g, 10,2 mmol) ble reagert ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel B, og dette ga et gult fast stoff som ble gnidd med heksan og filtrert; utbytte 0,96 g (59%). Eksempel D 4-( ferr- butvloksvkarbonvlaminomervO- 2- lfuorbenzosyre

Dl. 2- fluor- 4- metvlbenzosyre

4-brom-3-fluortoluen (8,33 g, 44,07 mmol) ble reagert ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel B, og dette ga et hvitt fast stoff; 4,89 g (72%).

D2. Metyl 2- fluor- 4- metylbenzoat

En løsning av 2-fluor-4-metylbenzosyre fra eksempel Dl (6,04 g, 39,18 mmol) i 80 ml toluen ble tilsatt tionylklorid (6,5 ml, 89,11 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum. Resten ble løst i 50 ml diklormetan og tilsatt 50 ml metanol. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og så konsentrert i vakuum. Resten ble løst i 100 ml diklormetan, vasket med en mettet natriumbikarbonatløsning og en saltløsning, så tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga et blekbrunt fast stoff; utbytte 5,07 g (77%).

D3. Metyl 4- frommetvl- 2- fluorbenzoat

Metyl 2-fluor-4-metylbenzoat fra eksempel D2 (5,07 g, 30,16 mmol) ble reagert ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel Al. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silika (elueringsmiddel etylacetat.petroleter 20:80); utbytte 5,9 g (80%).

D4. 4-( ?grr- butvloksvkarbonvlaminometvn- 2- fluorbenzosyre Metyl 4-brommetyl-2-fluorbenzoat fra eksempel D3 (5,9 g, 24,13 mmol) ble reagert ved å følge fremgangsmåten fra eksempel A2. Produktet ble omkrystallisert fra dioksan/petroleter, noe som ga hvite krystaller; utbytte 2,46 g (38%). Forbindelsene som tilsvarer fragmentene A, B og C ble kombinert til de spesifikke eksempler som er detaljert beskrevet i det etterfølgende.

Eksempel 1

l- f4-[ N- f4- metoksv- 4- oksobutanovnamtDometvll- 3- mer\ rlbepzovn- 2. 3. 4. 5-tetrahvdro- l//- l- benzazepin

1 A. 1 -(" 4- cvano- 3- metvlbenzovlV2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1 H - 1 - benzazepin En løsning av 2,3,4,5-tetrahydro-\ H-\-benzazepin (0,80 g, 5,44 mmol) i 40 ml diklormetan ble tilsatt 4-cyano-3-metylbenzosyre fra eksempel B (0,96 g, 5,95 mmol), trietylamin (0,76 g, 5,44 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (0,66 g, 5,44 mmol) og WSCDI (2,17 g, 10,88 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og fordampet i vakuum. Resten ble delt mellom etylacetat og 1 M KHSO*. Det organiske laget ble vasket med en mettet natriumbikarbonatløsning og så med en saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi på silika (elueringsmiddel etylacetatrpetroleter 30:70); utbytte 1,10 g (70%). ;IB. 1 - f4- raminometvn- 3- metvlbenzovlV2. 3. 4. 5- tetrahvdro- l//- l - benzazepinhvdroklorid ;En avgasset løsning av cyanobenzoylbenzazepinet fra eksempel IA (1,10 g, 3,79 mmol) i 40 ml metanol ble tilsatt konsentrert saltsyre (0,98 ml, 11,3 mmol) og 0,80 g 10% palladium på karbon. Hydrogengass ble boblet gjennom blandingen i 5 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en kake av celitt, og filtratet ble fordampet i vakuum, noe som ga produktet som HC1-saltet; utbytte 1,23 g (98%). ;IC. 1 - f 4- rN- f4- metoksv- 4- oksobutanovnaminometvn- 3 - metvlbenzovD- 2. 3. 4. 5-tetrahydro- 1 H - 1 - benzazepin ;En løsning av aminet fra eksempel IB (0,10 g, 0,30 mmol) i 10 ml diklormetan ble tilsatt trietylamin (0,061 ml, 0,90 mmol) og 3-karbometoksypropionylklorid (0,046 g, 0,30 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og så vasket 3 ganger med 1 M KHSO4, vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til et hvitt fast stoff; utbytte 0,10 g (81%). ;<!>H NMR: 8 1,40-1,60 (1H, m), 1,84-2,20 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40-2,54 (2H, m), 2,58-2,92 (4H, m), 2,94-3,10 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,30 ( 2H, d, J = 5,6 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,90 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,78-6,96 (3H, m), 7,00-7,16 (2H, m), 7,21 (1H, m) ppm. ;M.S.: beregnet m/e = 408; funnet [M+H]<+> = 409. ;Eksempel 2 ;l-( 4-[ N- 2- metoksv- 2- oksoetanovl) aminometvll- 3- metylbenzovl- 2, 3. 4. 5-tetrahvdro- lJ/- l- benzazepin ;;Aminhydrokloridet fra eksempel IB (0,10 g, 0,30 mmol) ble reagert med metyloksalylklorid (0,037 g, 0,30 mmol) ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 1C, og dette ga et hvitt fast stoff; utbytte 0,085 g (76%). ;'HNMR: 8 1,48-1,70 (1H, m), 1,96-2,16 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,78-3,18 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88-7,06 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,22-7,36 (2H, m) ppm. ;M.S.: beregnet m/e = 380; funnet [M+H]<+> = 381. ;Eksempel 3 ;l- f4- fN-( 2- hvdroksv- 2- oksoetanovl) aminometvll- 3- metylbenzovl)- 2. 3. 4<5-tetrahvdro- ljy- l- benzazepin ;;En løsning av metylesteren fra eksempel 2 (0,045 g, 0,118 mmol) i 10 ml THF og 5 ml vann ble tilsatt litiumhydroksidmonohydrat (0,010 g, 0,23 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, surgjort til pH 1 ved å tilsette 1 M HC1 og deretter ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til et hvitt fast stoff; utbytte 0,034 g (76%). ;<!>HNMR: 8 1,40-1,62 (1H, m), 1,84-2,24 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,70-3,10 (3H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,02-7,28 (3H, m), 7,38 (1H, br s) ppm. ;M.S.: beregnet m/e = 366; funnet [M+H]<+> = 367. ;Eksempel 4 ;l-( 4- fN-( 5- metoksv- 5- oksopentanovllaminomervH- 3- mervlbenzovl)- 2, 3. 4. 5-tetrahvdro- l/ f- l- benzazepin ;;Aminhydrokloridet fra eksempel IB (0,10 g, 0,30 mmol) ble reagert med metyl 4-(klorformyl)butyrat (0,050 g, 0,30 mmol) som angitt i eksempel 1C, og dette ga et hvitt fast stoff; 0,061 g (48%). ;'H NMR: 8 1,42-1,62 (1H, m), 1,84-2,28 (8H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,70-2,94 (2H, m), 2,96-3,12 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,99 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,75 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78-6,98 (3H, m), 7,02-7,16 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 6,6 Hz) ppm. ;M.S.: beregnet m/e = 422; funnet [M+H]<+> = 423. ;Eksempel 5 ;l- f4-[ N-( 2- etoksv- 2- oksoetvlkarbamovnaminometvll- 3- mervIbenzovn- 2, 3, 4, 5-tetrahvdro- li/- l- benzazepin ;;En løsning av aminet fra eksempel IB (0,10 g, 0,30 mmol) i 10 ml diklormetan ble tilsatt trietylamin (0,061 ml, 0,90 mmol) og etylisocyanatacetat (0,059 g, 0,45 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og så vasket med 3 ganger med 1 M KHSO4, vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et hvitt fast stoff; utbytte 0,10 g (81%). ;'H NMR: 8 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,55 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,84 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,87-4,92 (1H, m), 5,73 (2H, br s), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,63-6,97 (5H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,3 Hz) ppm. ;M.S.: beregnet m/e = 423; funnet [M+H]<+> = 424. ;Eksempel 6 ;l- f4-[ N-( karboksvmetvlkarbamovnaminometvll- 3- mervlbenzoyl)- 2. 3, 4, 5-tetrahvdro- l- g- l- benzazepin ;;En løsning av etylesteren fra eksempel 5 (0,050 g, 0,10 mmol) i 20 ml THF og 5 ml vann ble tilsatt litiumhydroksidmonohydrat (0,020 g, 0,45 mmol). Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 4 timer. Den ble deretter konsentrert i vakuum, og resten ble fortynnet med vann og så vasket med dietyleter. Det vandige laget ble surgjort til pH 1 ved å tilsette 1 M HC1 og laget ble så ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til et hvitt fast stoff; utbytte 0,046 g (99%). ;'H NMR: 8 1,30-1,50 (1H, m), 1,75-2,05 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,59 (2H, br s), 4,01 (2H, br s), 4,80-4,85 (1H, m), 6,05 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,75-6,99 (5H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,2 Hz) ppm. ;M.S.: beregnet m/e = 395; funnet [M+H]<+> = 396. ;Eksempel 7 ;l- f4-[ N-( 2- metvlamino- 2- oksoetvlkarbamovl) aminometvll- 3- metylbenzovn-2, 3, 4, 5- tetrahvdro- l/ M- benzazepin ;;En løsning av karboksylsyren fra eksempel 6 (0,10 g, 0,25 mmol) i 25 ml diklormetan ble tilsatt DIEA (0,221 ml, 1,26 mmol) og PyBroP (0,129 g, 0,278 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og så tilsatt metylaminhydroklorid (0,085 g, 1,26 mmol). Røringen ble så fortsatt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble så vasket 3 ganger med 1 H KHSO4, 3 ganger med en mettet natriumbikarbonatløsning og så med en saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi på silika (elueringsmiddel diklormetan:metanol 96:4), og dette ga et hvitt fast stoff; utbytte 0,018 g (17%). ;'H NMR: 8 1,40-1,60 (1H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,00-2,20 (3H, s), 2,60 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,65-3,05 (3H, m), 3,60 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,15 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 6,10-6,30 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,70-7,20 (8H, m) ppm. ;M.S.: beregnet m/e = 408; funnet [M+H]<+> = 409. ;Eksempel 8 *

l- f4- fN- f2- dimervlamino- 2- oksoetvlkarbamovl) aminometvll- 3- metvlbenzovn-2. 3. 4. 5- tetrah. vdro- lff- l- benzazepin

Karboksylsyren fra eksempel 6 (0,07 g, 0,18 mmol) ble reagert med dimetylaminhydroklorid (0,072 g, 0,88 mmol) ved hjelp av fremgangsmåten som angitt i eksempel 7. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silika (elueringsmiddel kloroform:metanol:eddiksyre 98:1:1), og dette ga et hvitt fast stoff; utbytte 0,08 g (11%).

'H NMR: 5 1,39-1,50 (1H, m), 1,86-2,10 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,57 (2H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,95 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,16 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 5,74 (1H, br s), 6,11 (1H, br s), 6,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78-7,18 (6H, m) ppm.

M.S.: beregnet m/e = 422; funnet [M+H]<+> = 423.

Eksempel 9

l-( 4- fN- r2- metoksv- 2- oksoetvlkarbamovnaminometvll- 3- metvlbeDzovlU2. 3. 4. 5-tetrahvdro- l/ f- 1 - b enzazepin

En løsning av karboksylsyren fra eksempel 6 (0,080 g, 0,20 mmol) i en nitrogenatmosfære i 24 ml diklormetan ble ved 0°C tilsatt 20 jil DMF og oksalylklorid (31 mg, 0,24 mmol). Blandingen ble rørt ved 0°C til romtemperatur i 2 timer og så konsentrert i vakuum. Resten ble løst i 4 ml metanol og 16 ml diklormetan, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Den ble så vasket 3 ganger med 1 M KHSO4, 3 ganger med en mettet natriumbikarbonatløsning og så med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi på silika (elueringsmiddel diklormetan:metanol 96:4), og dette ga et hvitt fast stoff; utbytte 0,049 g (60%).

<]>H NMR: 8 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, s), 4,85-4,95 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,67-7,02 (7H, m), 7,13 (1H, d, J = 6,2 Hz) ppm.

M.S.: beregnet m/e = 409; funnet [M+H]<+> = 410.

Eksempel 10

l-( 4-[ N-( 2- amino- 2- oksoetvlkarbamovnaminometvlI- 3- metvlbenzovn- 2. 3, 4, S-tetrahvdro- li/- l- benzazepin

En løsning av karboksylsyren fra eksempel 6 (0,10 g, 0,25 mmol) i 20 ml diklormetan ble tilsatt hydroksybenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) og WSCDI (51 mg, 0,25 mmol). Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 10 minutter. 0,5 ml ammoniakk 880 ble så tilsatt og røringen fortsatt i ytterligere 16 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten ble renset ved flashkromatografi på silika (elueringsmiddel etylacetat), og dette ga et hvitt fast stoff; utbytte 0,008 g (8%).

'H NMR: 8 1,40-1,76 (2H, m), 1,84-2,16 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,66-3,10 (3H, m), 3,95 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,99 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,59 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,00-7,12 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,3 Hz) ppm.

M.S.: beregnet m/e = 394; funnet [M+H]<+> = 395.

Eksempel 11

4- f4- fN-( 4- metoksv- 4- oksobutanovItaminometvll- 3- klorbenzovit- 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 4i/- tienof3. 2- Ålazepin

11A. 4- f4-[ N- ffer/- butvloksvkarbonvnaniinometvl1- 3>klorbenzovlVS. 6. 7. 8-tetrahvdro- 4//- tienof3. 2- f) 1azepinhvdroklorid

Karboksylsyren fra A2 (0,60 g, 2,10 mmol) ble reagert med 5,6,7,8-tetrahydro-4//- tieno[3,2-6]azepin (0,28 g, 1,80 mmol) ifølge fremgangsmåten fra eksempel IA. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silika (elueringsmiddel etylacetat:petroleter 40:60), og dette ga et gult fast stoff.

UB. 4- f4- raminometvn- 3- klorbenzovlV5. 6. 7. 8- tetrahvdro- 4//- tienor3. 2-élazepinhvdroklorid

BOC-aminet fra 1 IA ble løst i 30 ml 4 N HCl/dioksan. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter og så konsentrert i vakuum, noe som ga et blekbrunt fast stoff; utbytte 0,41 g (63% for 2 trinn).

11C. 4-( 4- rN-( f4- metoksv- 4- oksobutanovl) aminometvn- 3- klorbensovl)- 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 4//- tienof3. 2- 61azepin

En løsning av aminet fra eksempel 11B (0,032 g, 0,08 mmol) i 10 ml diklormetan ble tilsatt trietylamin (0,025 ml, 0,18 mmol) og 3-karbometoksypropionylklorid (0,014 g, 0,08 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og så vasket 3 ganger med 1 M KHSO4, vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi på silika (elueringsmiddel etylacetatrpetroleter 50:50-90:10); utbytte 0,022 g (56%).

<l>R NMR: 8 1,70-1,86 (3H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,60-2,72 (2H, m), 2,86-2,98 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,85 (1H, br s), 4,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,18 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,28 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,03 (1H, d\ J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz) ppm.

M.S.: beregnet m/e = 434; funnet [M+H]<+> = 435.

Eksemplene 12 - 28

De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i det foregående

Utvalgte 'H NMR-data:

a 1,17 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,20-1,24 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 2,00 (3H, s),

2,60-3,00 (3H, m), 3,85 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,10 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,82-4,85 (1H, m), 4,96 (1H, sept, J = 6,2 Hz), 5,33 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,43 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz) ppm.

b 1,38-1,42 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,78-2,10 (3H, m), 1,97 (3H, s), 2,60-3,00

(3H, m), 3,78 (2H, s), 4,07 (2H, s), 4,89-4,94 (1H, m), 5,50 (2H, br s), 6,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,64-6,98 (5H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,7 Hz) ppm.

c 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,06 (3H, m), 2,60-3,00 (3H, m), 2,70 (3H, s), 2,87

(3H, s), 3,96 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,27 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 5,98 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,14 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80-7,16 (6H, m) ppm.

d 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 1,85-2,20 (3H, m), 2,04 (3H, s),

2,45 (2H, t, J = 6,27 Hz), 2,65-3,10 (3H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 5,50-5,70 (2H, m), 6,50-7,20 (7H, m) ppm.

e 1,20-1,45 (1H, m), 1,65-2,05 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 2,50-3,00 (3H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,65-4,90 (1H, m), 5,80-6,20 (1H, br s), 6,40-7,20 (9H, m) ppm.

Eksempel 29

In vitro biologisk karakterisering

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er selektive agonister på V2-reseptoren. I standard radioligand deplasseringsprøver, gir alle forbindelsene Kj-verdier under 10 jiM for V2-reseptoren.

Eksempel 30

In vivo biologisk karakterisering

Brattleboro-rotten er en velkjent modell for vasopressinunderskudd (for en oversikt, se FD Grant, "Genetic models of vasopressin deficiency", Exp. Phvsiol. 85, 203S-209S, 2000). Dyrene skiller ikke ut vasopressin, og produserer følgelig store volumer av fortynnet urin. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble administrert Brattleboro-rotter (0,1-10 mg/kg p.o. i metylcellulose). Urin ble oppsamlet hver time og volumene ble sammenlignet med kontrolldyr. Dyrene hadde fri adgang til for og vann under hele eksperimentet. Representative resultater er gitt i tabellen. Resultater for desmopressin er gitt for sammenligning.

Eksempel 31

Farmasøytisk sammensetning for tablett

Tabletter som inneholdt 100 mg av forbindelsen fra eksempel 5 som den aktive bestanddelen, ble fremstilt ved hjelp av følgende bestanddeler:

Materialene ble blandet og så presset til 2000 tabletter på 250 mg, som hver inneholdt 100 mg av forbindelsen fra eksempel 5.

De foregående eksempler viser at forbindelser ifølge oppfinnelsen lett lar seg fremstille ved hjelp av standard kjemiske teknikker, og at disse forbindelsene har de biologiske egenskaper som kan forventes av V2-reseptoragonister. Spesielt er forbindelsene sterke antidiuretika i en dyremodell for vasopressinunderskudd. Det er således klart at de kan brukes ved behandling av humane sykdommer som for tiden lar seg behandle med desmopressin, for eksempel sentral diabetes insipidus, nattlig enurese og nykturi. Det har videre vært antydet at antidiuretika så som desmopressin kan brukes også for visse typer urininkontinens. Slike argumenter vil kunne anvendes også for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Desmopressin er også brukt ved behandling av visse koaguleringslidelser. Det er mye som tyder på at denne virkningen også kontrolleres via VVreseptoren (se for eksempel JE Kaufmann et al., "Vasopressin-induced von Willebrand factor from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et al., "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmacol. Ex<p>. Ther. 282. 597-602, 1997), og det kan således forventes at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også kan brukes som pro-koaguleringsmidler.

Oppfinnelsens omfang er videre definert ved hjelp av det etterfølgende krav.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel 1, eller et av dets farmasøytisk akseptable salter; hvor: V er en kovalent binding eller NH, X er valgt fra CH2, O og N-(Ci-C6)alkyl, Z er enten S eller -CH=CH-, R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre valgt fra H, F, Cl, Br og (Ci-Ce)alkyl, R<3> er valgt fra OH, O-alkyl og NR<4>R5, R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre H eller (Ci-Ce)alkyl, eller er til sammen -(CH2)q-, p er 0, 1, 2, 3 eller 4, og q er 4 eller 5.

2. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved atZer -CH=CH-.

3. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved atZerS.

4. Forbindelse eller salt ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at X er CH2.

5. Forbindelse eller salt ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at R1 er H og R2 er valgt fra metyl og Cl.

6. Forbindelse eller salt ifølge ethvert kravene 1 til 4, karakterisert ved at R1 er valgt fra metyl og Cl, og R2 er H.

7. Forbindelse eller salt ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at R3 er 0-(Ci-C6)alkyl.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være valgt fra l-(4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-metoksy-2-oksoetanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro- IH-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-hydroksy-2-oksoetanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, 1 -(4- [N-(5 -metoksy-5 -oksopentanoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro- IH- l -benzazepin, l-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-hydroksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(3-metyl-4-[N-(2-metylamino-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro- IH- l -benzazepin, l-(4-[N-(2-dimetylamino-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-metoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-amino-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5 -tetrahydro- IH-1 -benzazepin, 4- (3-klor-4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoyl)aminometyl]benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-4//-tieno [3,2-6] azepin, 5- (4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoyl)aminometyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin, 1 -(4- [N-(2-etoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl)-5 - metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-l,5-benzodiazepin, 1 -(4- [N-(3 -metoksy-3 -oksopropanoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl)-2,3,4,5 - tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, 1 -(4- [N-(3 -etoksy-3 -oksopropanoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(3-hydroksy-3-oksopropanoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, 1 -(4- [N-(4-hydroksy-4-oksobutanoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl)-2,3,4,5 - tetrahydro- \ H-\ -benzazepin, 1 -(4- [N-(5 -hydroksy-5 -oksobutanoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl)-2,3,4,5 - tetrahydro- \ H-\ -benzazepin, l-(4-[N-(3-metoksy-3-oksopropanoyl)aminometyl]-3-nietylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro- IH-1 -benzazepin, l-(4-[N'-etoksykarbonylkarbamoyl)aniinometyl]-3-metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-2-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-isopropoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5-tetrahydro- IH-1 -benzazepin, l-(4-[N-(2-?er/-butoksy-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]-3-metylbenzoyl-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, l-(3-klo.r-4-[N-(2-dimetylamino-2-oksoetylkarbarnoyl)aminometyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro- IH-1 -benzazepin, 1 -(3-metyl-4-[N-(2-(l -piperidino)-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 - benzazepin, l-(3-metyl-4-[N-(2-(l-pyrrolidino)-2-oksoetylkarbamoyl)aminometyl]benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 - benzazepin, 1 -(4- [N-(3 -etoksy-3 -oksopropylkarbamoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-1 -benzazepin, og 1 -(4- [N-(3 -hydroksy-3 -oksopropylkarbamoyl)aminometyl] -3 -metylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro- IH- l -benzazepin, eller et salt derav.

9. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å inneholde et aktivt middel valgt fra forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter ifølge ethvert av de foregående krav.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, karakterisert ved at sammensetningen skal brukes for behandling av polyuri.

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, karakterisert ved at sammensetningen skal brukes for kontroll av urininkontinens.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, karakterisert ved at sammensetningen skal brukes for "voiding postponement"

13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, karakterisert ved at sammensetningen skal brukes for behandling av blødende sykdommer.

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av nattlig enurese, nykturi og diabetes insipidus.

15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat til kontroll av urininkontinens.

16. Anvendelse ifølge krav 14, hvori den resulterer i "voiding postponement".

17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av blødende sykdommer.