HU229357B1

HU229357B1 - Bicyclic vasopressin agonists and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU229357B1
Application number: HU0203622A
Authority: HU
Inventors: Doreen Mary Ashworth; Gary Robert William Pitt; Peter Hudson; Christopher Martyn Yea; Richard Jeremy Franklin
Original assignee: Vantia Ltd
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2013-11-28
Also published as: PL206211B1; NO20021879D0; DE60016786D1; GB2355454A; GB9924836D0; CN1144788C; NZ517611A; KR100725555B1; HK1044155B; CZ20021339A3; IL148548A; EP1226122A1; US6664249B1; IL148548A0; RU2254332C2; JP4694747B2; HK1044155A1; CA2387886A1; HUP0203622A3; MXPA02003779A

Description

Ajalgmfory^zakterüfofo

A találmány új (1) általános képletö pepiid hormon vazopresszin agonista hatású versietekre vonatkozik. A vegyöletek csökkenők a veséből távozó vizelet mennyiségét és Így bizonyos pob'uriával jellemzett humán betegségek kezelésére alkalmasak. Ezen túlmenően vizelet mkontinencía és vérzést rendellenességek kezelésére is ·;

használhatók.

A vazopresszin egy, a hátsó agyalapi mirigy által kiválasztott peptid hormon, amely az (A) képlettel Írható le. A vesére vlzeletvssszatsrió hatást fejt kt, ezáltal csökkenti a kiürülő vizelet mennyiségéi. Ezért a vazopresszin “viseietvisszatartö hormonként⁵’ is ismert, A -vétedényekse is hatást gyakorol, mégpedig vérayomásnövelő hálását A fenti két hatást közvetítő sejtreceptorokat eltérő receptorokként jeilsmezték és írták le, A vizeletvisszatartó hatást a 2. típusú vazopresszin receptor közvetíts, amelyet rendszerint V₂ receptornak neveznek. .Azokat az anyagokat, amelyek a V₂ receptorral kölcsönhatásba tódnak lépni és azt a vazopressziswei azonos hton aktiválják, V₂ receptor agonistáknak (vagy egyszerűen V, agóniáknak) nevezik. Az ilyen anyagok vizeletótószatarió hatásúak. Jís ezek a anyagok a V> receptorral szelektíven lépnek kölcsötshaíásba, és más vazopresszm receptor altípusokkal nem, akkor nincs a vazopresszinhez hasonló vémyomásnövelö hatások. Ez biztonsági szempontból nagyon fontos lenne, az ilyen anyagok alkalmasak lennének a po&riávaí jellemezhető hamán betegségek kezelésére (jelen ismertetésben poliurián nagy mennyiségű vizelettenmeíést értünk).

ilyen anyagot valójában már használnak barnán terápiában. Ez a dezmopresszm, másként elnevezve (l-dezamfeo, D-Arg^vazopressztó (Mtmrin^ffe ODAVP™), amely a (B) képlettel írható le. A dezmopresszin a. vazopresszin szelektív V·, receptor agonista hatású peptid analógja. Központi diabétesz tnszipídosz kezelésére használják, amely a vazopresszin hibás kiürüléséből eredő állapot. Éjszakai ágybavizelés szabályzására is használják, és éjjeli vizelési kényszer kezelésére is alkalmas lehet. Azonban a dezmopresszm seaímiiyen vonatkozásban nem ideális szer. Jelenleg ismert legelőnyösebb szintézise hosszadalmas, és a dczmopresszin a leghagyományosabb tisztítási eljárással, kristályosítással nem tisztítható. Ennék következtében a dezwopresszm viszonylag drága. Biológiai hozzáférhetősége «agyon kiesi, és ezen paraméterben bizonyos változatosságot mutat,

A fontieket összefoglalva fennáll az igény olyan szelektív vazopresszin V₂ agonista iránt, amely könnyen előállítható és tisztítható, és orális biológiai hozzáférhetősége előre kiszámíthatóan nagy, Ezeket a tulajdonságokat

Xf nem-pepiid típusú vegyülettel valós írhatjuk meg. A festi megfontolások más csoportokat aem-peptíd vazopresszígt*' V₂ agonisták kutatására ösztönöztek, eredményeiket például a WO9Í/05549 számú nemzetközi közzétételi Iratban, az EP 514 567 szánó európai szabadalmi leírásban, a WO94/20473 szántó nemzetközi közzétételi iratban, az US 5 753 644, az US 5 753 677 számú amerikai egyesült államokbeli szafeadalmban, a WO97/22591, WO99/0Ó4Ú3, W099/06409, WOÖO/46224, WOOŐ/4Ö225, WCW4622? és WÖW4Ó22S számú nemzetközi közzétételi iratban ismertették, A testi dokumestamokban leírt vegyületek azonban távol állnak az ideálistól. Orális biológiai hozzáférhetőségük különösen gyenge, valószínűleg részben gyenge vizoldhatőságmk miatt. A találmányunk szerint i vegyületek jobb oldhatóságot éa biológiai hozzáférhetőségei mutatnak.

Vizsletvisszaíartó hatása melleit a dezmopresszitö a Vili. faktor és a von Wiitebrsnd fektet néven ismert koaguláció» fehérjék vérkoncentráeiöjának növelésére is használják. Klinikai gyakorlatban ez a dszmopresszln

PÓJ4.1-Ő2Ö7 RA7A

V «ΧΦΦ »Χ ΦΦ φ φ ♦ χ. * « φ * φ « η » « * φ φ «φ *φφ ♦ * * * φ Φ Φ Φ X Φ φ Φ 6Φ»« » *.».♦ΦΦΧ ΧΦ ΦΦ »* Φ* φ Φ hemöíilia A és von WiHebraod betegség kezelésére történő alkalmazását teszi tehetővé. A találmánynak szerinti nem-pepiid ttposő agorósták előtt is nyitva áll az: ót hasonló aikaimazásdcra.

A találmány összriófealása

Ahogy fentebb emh'teítak, a taiáteá-nyiác olyas vegyületsorozatot foglal magában, wíy nem-peptíd típusú vazqjresszin antagonista és -amely a V₂ receptor altípussal szemben szelektíven hat. Ezeket a vegyuleteket az {I s általános képlettel. írjuk le, a képletben

V jelentése kovalens kötés vagy iminocsoport,

X jelentése osigénatotn. meblóo- vagy N-alkticsoport,

X jelentése kénatom vagy -CH--CH- képletö' csoport,

R‘ és R² jelentése egymástól függőitekül hidrogénatom, fluor-, Bőr- vagy brómatosn vagy .alkilcsoport,

R^J jelentése hidroxil· vagy O-tdkslcsopcrt vagy -NR⁴fo általános képletö- csoport, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól -függetlenül ludrogénatom. vagy alkilcsoport, vagy együtt -(Cll·),·,) általános képleté csoportot képeznek, p értéke ö_s. 1,2,3 vagy 4 ás q értéke 4 vagy 5.

A taláÍEHány kiterjed a fenti vaxopresszás antagonistákat tartalmazó győgyszerkészííínényekre, amelyek .különösen alkalmasak poiiuria, vizelet iítontinencia, öntés késleltetése, vérzésé rendellenességek, központi diabétesz ínszipldas, éjszakai ágyhavizelés és éjjeli vizelési kényszer kezelésére.

Találmányunk az (1) általános képietil N-acfl-tetmh^roazepin-szúrmazékokra vonatkozik. A fenti képletben V jelentése imíaocsoport (-NH-) vagy kovalens kötés, X jelentése tnetíléncsopert C-C?í₂-), oxigénatom (O) vagy N-alkiteseport, Z jelentése kénatom (S) vagy -CH«CM- képletö csoport.

R’ és R² jelentése egymástól fljggetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom· vagy alkilcsoport.

R' jelentése hidroxil·, Ö-aBatcsoport vagy MR⁴!!? általános képletö csoport.

R⁴ ás R⁵ jelentése egymástól feggetfenül hidrogénatom vagy alkflesoport. Egyik változatban ezek együtt általános képletö csoportot képezhetnek, amely képletben q értéke 4 vagy .5, ezáltal a hozzájuk kapcsolódó nitrogénnel -együtt póroiidin- vagy píperídítigyörtlt alkotek.

p jelentése egész szám, amelynek értéke 0, I, 2, 3 vagy 4. Amikor p értéke 0, akkor V és a -COR⁵ általános képletü csoport között kovalens kötés van. Amikor p értéke Θ és V jeleatésc kovalens kötés, akkor a két karbonilesoport között egyszerű kovalens kötés van.

“Aikil” kifejezésen legfeljebb 6 ssénatomos egyenes vagy elágazó láncú tdlfett szésdiidregén-csopertot ériünk, ilyenek például a metil·, etil-, pmptl·, izopropii-, js-bntil·, szék-budi-, izobatil·, terc-botil-, neopentil vagy n-hexilcsoport.

Bizonyos (1) általános képletü wgyöletek savakkal vagy bázisokkal sokat képezhetnek. Egy bázisos nitrogésatomot tartalmazó vegyületek ásványi és szerves savakkal· mint a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, trifluorecetsav, metánszulfonsav, ciwomsav vagy benzoesav, aődfciós -sókat képezhetnek. A savas csoportokat tartalmazó vegyületek bázisokkal képezhetnek sókat, ilyen sók például a nátrium-, kálium-, kalcium-, trietil-ammómum- és -tetmetilrmnmömumrsók. Az olyan vegyületek, amelyek mád savas, míad bázisos csoportokat tartalmaznak, belső sokat képezhetnek {amoiler ión)-. Amennyiben, ezek a sók gyógyászai! Iag elfogadhatók, szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak.

X φφφφ ΦΦ Φ* χ «

4« 4 « Φ * * * * » « φ φφχ ♦ ♦ ΦΦΧ Φ X * # χ « φ Φ χ Φ φ Φ φφφφ ΦΦΧ

ΦΦΧ «« ΦΦ ΦΦ ·Χ X Φ *

Találmányunk egy előnyös kiviteli alakját képezik azok az (í) képlett! vegyületek, amelyek képletében Z jelentése -CH™CH- képletö csoport.

Találmányunk egy másik előnyös kiviteli slakját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében 2 jelentése kénatom,

Taláfenányunk egy másik előny ös kiviteli alakját képezik azok a vegy ületek, amelyek képletében X jelentése nsetiléncsepert <-€Bó-.

2'alálmánys.mk egy további előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében rt jelentése hidrogénatom és IV jelenése metilcsoport vagy kióratom.

Találmányunk egy további előnyös kivitelt alakját képezik azok a vegyüle^k, amelyek képletében R^! jelentése metilcsoport vagy klóratom és R’jelentése hidrogénatom.

Taláhnányank egy másik előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében R’ jelentése O-alkücsopmt.

Különösen előnyösek azok a íalálmányuok szerinti vegyületek, amelyekben a fenti kiviteli alakok jellemzően kombináltan fordulnak elő.

A tsláhnányunk szerinti, vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak: i-Í4-frt-{4~K3.eí<sxi-4-CiXobnt3noíl)-aminometiij-3-metiibeazolÍ)~2,3,4.5-tePahídre~iH· 1-benzazepin, l~(4-[N-(2-meioxi-2-oxoeíanoÍI)-ajSÍ3toajedIj-3-ns?tilbenzoy)“2,3A.5-tet3-ahidro-iH-l-benzazepm. l-(4*[N-(2-bidr<ixi-2-oxöeíaBoíl)-aminonietilj-3~Kset!lbenzoii)-2,3,4,5-íötrahidfo-lK-l-benzazepÍ33.., !-{4-fN-{5-m.etoxj-5-nxopentaned}-amifiometilj“3-meíilfeenxoi':)“2,3,4,5-íetrahidro-£Ti-l-benzazq>in,

-(4~[N-{2-£toxí~2“öxoei5Íkateem<Ml}-ammenK4il 1-3-rnetnbe«zoill-2,3,4,5-teírabidro- l'H-1 -benzazepin, l-(4~{N-{2-hsdfoxi-2-oxiXíiiikarbatBoíl)-iuninomet!lj-3-n3etilbenzöiij-2,3₅4,5-Íetrahidro-ÍH-l-ben2a2epin., Í-(3-tnetil-4-[N-(2-nieti3anH3to-2-oxoeíÍ!ka3-baiSO!l)-amhsometiIjbenzoil)-2,3,4,5-teÍrahjdrö-lH-Í -benzazepin, !-:(4-[N-{2~<!imetíi-amine-2-oxoesi!kíírbsmoiI}-3í3imömetilj-3-metilbenzoil}-2,3₅4,5-íetr«bidro-lfi-I-benzaísepin, i-H-[N~(2nneioxi-2-oxöenlkarbaísoil)-amin<3!netílj-3-meííibenzoii>-2,3,4,5-tet!’ahidro-lH-lfe>sn2azepin, i-i4-rN-(2-an'dno~2-<;xoetilkarbainoslj-amjí3ometilj-3-!ríetsÍbenzoil)-2,3,4,5-tetrah!dro-íi{-l-benzazep3n_>

4- (3~kier-^;N-(4-mefexi'4v!xobntaítóil)-aínínometd]benzoiÍ)-5,6,7,S~tetr3h!<lro-4H-íieno(3,2-b]azephv

5- (4-[rt-{4-«3<;toxi-4-oxnbnbmoil)-ai'aincmetiljbenzoil)-2,3,4,5-teÍ-ahidro-l,5-beí3z<iXí:zepin_íl-i4~{N-|2-etoxi-2-oxeetiikarbantoiI}-aminometsl]-3-tneílibenzoiÍj-5-3ueiiÍ-2,3₎4,5-tetehidjö-IH-l,3•benzodiazepH l-(4-fN-(3-metoxi-3-oxnprö.panoll}-aínjnonietd]-3-iaeblben20ÍI}-2,3_s4_sS-seíralhdto-ÍH-l-be5tzs2:enin_<l->4-(N'-{3-etoxi-3-oxopropasojl)-a!n!noí;!et5Í'j~3-metílfeeHzoil)-2,3,4,5-ten.-3h3dro-ll^:i-l~beiízazepln, l-(4-{N-(3-bidroví-3~o>;<fpropíínoii)-sminometiíj-3-5netilbenzoil)-2,3,4,5-tetraÍ!Ídro-lH-!-beí3zazep!n, l-l4-jN-{4-ládroxi-4-oxebntartoil>aimsosnetiij-3-metiibenzoíl)-2,3_í4:,5-letrahíáí'o-IK-i-!xntzazeptn, l-(4-|M-(5-hidroxt-5-oxopeníanoÍÍ}-aminometiij-3-metJÍbenzoil)-2,3,4,5-tetí’ahidrO'lH-i-benzazepin, i-(4-{N-(3-!neloxl“3-oxops-opaoí>ii)-amúiojnetiií-2-metilbenzoíll-23_f4,5-tej3:ahsdro-lK-l-be!tz-}zepin, l-(4-(N'-(H'-«toxikarfeonilkaíbamotl)-assáÍO'tBet5i'|-3-metilbesz©tl}-2.3,4,5-teírabldrn-1 Η-1-benzazepin, ϊ 44-rN-{2-etoxi-2~oxoetőkarbamoil)-a!nÍ!xmietil}-2-n3etiÍbeBzoíl}-2,3,4,5-tetrahidro-1H- l-beozasepin.

* V * « φ Φ * 0>. * » ♦ Φ Φ φφ « « » Φ * * * * * φ Φ Φ ♦ ΦΦ ♦♦'«*» * * φ Φ Μ ♦ V * Φ Φ ΦΦΦ» ♦«»*

ΦΦ» *,« ΦΦ ♦ * Λ* « Φ

Γ·(4-{Ν-(2-ΐζ.ορΓοροχί-2-ο>χχ:ήΓ^Ρδ«ϊ0ί1)-;ν®κοΐη«ό1]-3-Ώ0ίϊ560κζ<>ϊί)-2,3.4,54£ί!''_<ίΏί6Γο-11-ί-1-beszazepin, i-(4-(N--(2--!:erc”brstoxi--2--oxt>e;illíarh;gr.soil)-aH>Ú5öíaeiiij-3-metífoenzö)i)-2,3,4,5-íetrahidTO--ri-I-l-benzazepin,

143 élör~44N42-<Híímü~ami»ö~2-oxoetilkarha«x>il)-am®ometn ]heíizoü}-2,3 A54emüPdrü-1 tí- 1 -benzazepm,

K3-tn8UM-(N-(2-(í-róeíÍdÍaO|-2to'SOett&arbamOÍl>-araÍnora€áÍ0bemOÍÍ}-2,3,4,5-tetrabá«&O-IH-i-benzszepín, i-i3”met:il-4-(24--(2-(l-pÍ!Tolidin.ö}~2-os:oetdl'Uteb<m5öii)-amfrsö3netiljbenzoiI)-2,3,4,5~tetrahldri>-n'i-l-benzazepfo, l-í4-{N-(3-eio,-ri-3-oxoprí>píikarbar5tolh-aminemefil.j-3-metilbeKZX!Í5)-2_>3,4,5-íetrahidro-lH-l-heszazepin és l“(4-[N-(3-hidroxi-3-oxopröpilkarbamöil)-ammömeíii]-3--metilfeertzoÍl)-2,3_>4,5~te?rahidre~';í-I-i--heriz·asep-n.

A tafóterányank: szsmü. vegyítetek a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. Úgy tekinthető, hogy az (1) általános képlető vegyöletek három összekapcsolódó fragmerishöl (A-C) állnak, ahogy «2. az (1) képletr&jzon ís látható.

A három fragmenst általában külön állítjuk elő, majd a szintézis utolsó lépésében komhináljok. Bizonyos csoportok: (különösen az R:' és X csoportok) esetén az összeállítás sem végezhető el, ezeknél védöcsoportok alkalmazására van szükség. A védÖcsopörtok alkalmazása a szakirodalomból ismert (például „Protective Groups ín Organic Synthesis**, T. W. Greene, Wiley-ínterseience, (19S1)]. Védocsoportot igény lö helyettesítők példán! elsősorban. az ássátok (amelyeket amídok vagy karbamátek fotmájáfeaa védünk) és a karbonsavak (amelyeket észter formában védünk).

Találmányunk ismertetésénél feltételezzük, begy a szüksége» véd&soportók jelen vannak, Az. A, B és C fragmensek kétféle stratégia szerint kombinálható!; az (1} általános képlető vegyöletek előállítása során. Az első szerint az A és 13 fragmenseket Összekapcsoljuk s megfelelő AB fragmenssé, ezután a C fragroeasset kombinátunk. A második -esetén a B és C fragmenseket kaposolvak össze, igy kapjuk a megfelelő BC fragmenst, amit ezután az A fragmenssel kombinátunk. Az A és B íragmens- konderízálásánái és a B firagmens C fragmenssei történő kendenzákisánál alkalmazott kémiai reakció azonos, akármelyik stratégiát követjük.

AB.Jrtgmeus eiőálhtása

Az Aö kötés kialakítására irányuló reakció függ a V helyettesítő jelentésétől.

V jelentése kovalens kötés (1. reakelövázlat):.

Az 1. reakeiéváziatbaa (Al és (Bj rendre sz Á és B fragmensek rész szerkeze-ét: jelenti. Az amídok •savkioridok és primer áramok reakciójával történő előállítása jól ismert. Az amint és a savkloridot általában egy aprotíkus oldószerben, például diklórmetánban vagy dimetitfötroamit&an összekeverj ük egy tercier amin, például frtetil-aminjeíenlétében.

V jelentése bniaoesoport (2. raakcíóvázla?)

A karhamídok egy izocianát és egy primer amin reakciójával történő előállítása jói ismert. Az amint és az izocianátot általában egy aprotikus· oldószerbeo, péidáal dikiór-meíánfeaa vagy diroeíílforttiamidbaa összekever;sík. Előnyös lehet egy tercier amin,például trieíd-amia jelenléte, de erre általában nincs szükség.

« χ. ♦·*«*. ♦ * « « Φ * *♦ 9»» tt « x * < « > φ «X ft » *6>* *>* »&« «« «·* »» ** *' »

BCJragutenselóálhtása (3. reakeiővázlat)

A B és C íragmensek közötti asnk&ötést legkönnyebben úgy shtkhhaljuk ki, hogy a δ .fosgmensnek megfelelő savkioridot: egy szekunder aminnal reagáltatjuk, amely a C fragmens azepht gyűrűjének részéi képezi. A reakciót aprotikus oldószerben végezzük egy tereiét· amin bázis jelenlétében. A két feagnss-as meghatározott taiajdonságaltól függően ebben a reakcióban több-kevesebb időre vas szükség a tennék kfolégitó kitermeléssel történő előállításához. Egyik változat szerint a B fragraenssek megfelelő karbonsavat az azepinnel kondenzálhatjuk a szakirodalomban ismert számos reagens egyikének alkalmazásával, az ilyen attnákőíés kialakítására alkalmas reakció megvalósítása céljából

A fentieket összefoglalva, a találmányunk szerinti vegyületek. előállításánál az alábbi köztitennékékre van szükség:

1) Az A fragmens esetén egy savklorid, amely a (3) képlettel írható le, vagy egy izoeianát-szúmíazék, amely a (3) általános képlettel írható Is.

A.savkloridok jól Ismertek. Sok fajtájuk a kereskedelemben beszerezhető, vagy a szakirodalomban ismeri. Amennyiben a szükséges savklorid nem ismert vegyötet, ez a megfelelő karbonsavból egy lépésben előállítható.

Az. izoclanátok is jól ismertek. Ezek általában a megfelelő primer atomból álhítetók elő főszgénnel vagy órás ekvivalens reagesssd végzett reakcióval.

«) B fragmens, amely a (4) képlettel írható le.

Mivel a primer amin és a savklorid nerc össze kérhetők, ezeket külön kell kialakítani és védeni, A savklorid a megfelelő karbonsavból állítható elő, amely rendszerint metilészter formában védett. A primer amin a megfelelő níírilből (redukálással) vagy alkoholból (egy nitrogén nukleofil helyettesítésével) állítható elő. Az R' és R² helyettesítők tulajdonságától fogg, hogy mely ik a tegelőnjösebb eljárás.

isi) € fragmens, amely az: (5) képlettel írható le.

Az ilyen típusú kondenzált azep’mek a szakirodaJorcbim hmert eljárásokkal álííthatók elő.

Találmányunk kiterjed olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként legalább egy, a fontiekben ismertetett vegyületei tartalmaz. A készítmény egy második famjakoiógiaí szeri, például göresoldőszerí vagy káliumesatoma-blokkolót is tartalmazhat, ezek a szerek a szakirodalomban hólyagreadelleoességet enyhítő hatásokról ismertek. A készítmény előnyösen csak egy aktív alkotórészt tartalmaz. A készítmény ezen kívül egyéb alkotórészeket, például kötőanyagokat, töltőanyagokat, díszpergálószerefcet, oldószereket, stabil izáiöszereket és hasonlókat tartalmaz, ezek az adalékanyagok szakirodalomban jól Ismertek.

Az adalékanyag megválasztása függ az előállítani kívánt készítmény tulajdonságaitól, amelyek viszont az alkalmazni kívánt beadási úttól függnek.

A beadás megvalósítható orális, traiuszmukozális (például szublíngvails, hukkális, mtraoszábs, vaginális vsgy rektáiís) transzdermális úton vagy Injekcióval (például szubkutárt, ístlrarttuszkulárís vagy intravénás hjekeióvaS), Előnyösen oráhsart adjuk be. Orális beadás esetén a készítményt tablettává vagy kapszulává alakítjuk. Egyéb készítmények például a száraz porok, oldatok, szaszpenzíók, kúpok és hasonlók ís alkalmazhatók.

Találmányunk egy másik kivitelt módját képezi egy, a bizonyos humán fiziológiás diszfunksiók kezelésére és szabályzására alkalmas eljárás, Az eljárás során az: ilyen kezdésre szoruló egyednek egy gyógyszerkészkrcétty hatásos mennyiségét adjuk be, amely készítmény aktív alkotórészként egy fent ismertetett vegyüietet tartalmaz. A vegyületek hatására csökken a távozó vizelet mennyisége, ezáltal az eljárás az összes olyan állapot kezelésére al6 »» ♦ :χ β ♦ * * X ♦ *

X X * X 99 Χχ« 9 8 « «

X X ΑΧ * 4 X X X X φφ Χ«β

XXX XX XX »Α «X χ X ksimas, amelyben a oícgsövekedett vízele; tseruiyisége a megisatározó faktor. A találmányunk szerinti vegyületek hatására a faktor VOÍ-ksut vagy von Wilisbretto faktorként ismert véAoaguláctós fehérjék termelődése Is fokozódik, igy ezekkel vérzés; rsítdellescsségek kezelhetők.

Egy előnyös kiviteli mód esetén diabétesz íaszipidaszt kezelünk. Ez az állapot akkor alskaí ki, .amikor a test -nem képes fiziológiássá aktív vazopresszmt termetűi és kiválasztani, ennek eredményeképpen a vizájrafelvétel nagymértékben .csökken és nagy mennyiségű vizelet képződik.

Találmányunk egy másik előnyős kiviteli módja széria; éjszakai ágyfeavizeiésí kezelünk. Ez alvás közben bekövetkező hóiyagarífessei jár. Ez az ál lapos főleg gyerekeket érirt, és etfolőglájáhaa számos faktor vehet részt

Találmányunk egy másik kiviteli módja éjjeli vizeletürítés kezelésére vonatkozik, Ezen azt értjük, amikor éjszaka annyi vizelet termelődik, hogy az egyeditek fel kell kelnie- és kiürítenie. Ezt az állapotot is számos· faktor okozza.

Egy másik előnyős kiviteli mód szerint mkoatmenci-át kezelünk. Sz az állapot részben csökkenő hólyagkapaextással és -szabályzással jellemezhető, ezáltal önkéntelen vizeiés következik be, hacsak a hólyagot nem. ürítik ki gyakran. Az iukoRSfeencíát két állapotra osztjuk, stressz inkontmencia és sürgető inkontinenela. Feltételezések szerint ebben is számos citológiai laktor vesz részt. A találmányunk. szerinti kezelést eljárás különösen a hőlyágürítés szükségletének késleltetésére alkalmas („ürítés késleltetése'’), ezzel az ijikontíner;» egyed számára néhány órás (például több mint 4 óra) száraz időtartafaot biztosítunk. Az ürítés késleltetése nem kontinens népességnél is hasznos lehet, például olyan embereknél, akiknek hosszabb időn át yalanályen összejövetelért kell részíveraáük.

Találmánynak egy másik előnyös kiviteli módja szerint hasmorilia Ά-t vagy Wiliebt&nd betegséget kezelőnk. Ezek az állapotok, amelyekben: a bktor Vili vagy von Wi-llebraaá faktor képződése csökken, és az egyed hosszú időn át tartó vérzéstől szenved.

Találmánymtk egy másik kiviteli módja szerint & készítményt sebészeti beavatkozás (beleértve a fogorvosi beavatkozást) előtt adjak be a vér koagulálödásánafc kiváltása és ezáltal az operáció közbeni vérveszteség csökkentése céljából.

A találmányunk szerinti készítmények átkaiéban orvos felügyelete alatt szedhetők. A kezelőorvos határozza meg a beadandó készítmény mennyiségétés a dózis előírást, figyelembe véve g beteg fizikai állapotát és a terápiás célokat. Diabétesz fesziplduszban szenvedő- felnőtt beteg esetén & dózis jellemzően «api 50 mg és I g közötti mennyiségű hatóanyag, amelyet a nap folyamén egyetlen tablettában, vagy legfeljebb 4 tablettában vesz be. Az orálistól elférő beadási út esetén a vegyület mennyisége esőiken, mivel a nem orális utak hatékonyabban a terápiás szer szisztémás keringésbe történő bejutása. szempösljáből. Háemophiila A és von Willebrand betegség kezelése esetén nagyobb menny tsógü vegyülette lehet szükség, mint diabétesz iaszípidusz kezelése esetés.

A lenti általános ismertetést az alábbi példákkal szemlélteink.

Példák

Az alábbi rövidítéseket használjak;

ΑΪΒΝ azo-bisz-(ízobat!roft;t.ril)

BOC íerc-butskixikarbonil (BÖChO dl-ierc-buhl-dikarboiíáí

DÍEA düzoptopilctií-amm

DMF dhoetilfermarsid

Φ ΦΦ«Φ *Φ Φ« * 9 »

ΦΦ Λ * Φ * Φ Φ X * Φ φ Φ φ ·*·. ΦΧ φφφ Φ Φ Φ * » X Φ Φ φφφ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ««« ΦΧ ΧΦ ΦΦ *φ Φ Φ

EíOAe eíii-acéíát

IPA izopropanol

M. S. tömegspeköwaet ria.

NBS N-brőniszítkcmi-nid

NMR Mágneses magrezotmeia spektromertia pet. éter pesml-éter, 6S-8ö^aC közötti forrásponté frakció

PyBroF® btümöisz(párolidijm)fofoslum-bexafím>rfoszfot

THF tetraüklrofurán

WSCDl vízoldható karboátímíd

A közű ,^rmébkgsagUl§sa

Az A és C ftagmenseknek megfelelő reagensek a kereskedelemben beszerezhetők vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal állíthatök elé, kivéve amelyeket az egyes példákban részletesen ismertetünk.

A B fragmensnek megfelelő reagenseket az alábhiakbati részletezett módon állítjuk elő,

Adélba ((6) képletü vegyület]

5,0 g (27,1 tmnol) meül-3-klór4-met3Íbeözoát 50 ml szén-íettoktsriddaí. készült oldatához 5,8 g (32,0 mmol) MBS-t és 0,442 g (2.70 mmol) AJBN-t sáusk, Á keveréket visszafolyaíó hütö alatt 18 órán át .forraljuk, A keveréket szobahőmérsékletté hagyjuk hűlni, majd. vákuumban bepároljuk. A visszamaradd anyagot szüleiiaa-dloxidos ílasb kromatográOval tisztítjuk, 0-100 és 5-95 közötti etil-acelál.'petroi-éter gradiens elweió-alkalmazásával, így 5,96 g terméket kapunk 84 %-os kitermeléssel.

170 ml telített etanolos ammómn-oldathoz 5,5 g (20,9 mmol) Al példa szemtl m«;3Í-4-bfdutmetil-3-klórheuzoámt adunk, A keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vékuumbaa bepároljuk. A viszszamaradé anyagot dietil-éterrel eldörgökük, a képződött fehér kristályokat leszűrjük és további mennyiségő dietil-éterrel mossak. Ezen szilárd anyag 100 ml vízzel készült oldatához 3,0 g (23.Ö mmol) (BOQjO löö sál dioxánnal készült oldatát és 1,86 g (46,0 mmol) nátduía-hidroxíd 100 ml vízzel készült oldatát adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverik, maid vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vizes anyagot dtromsavval savanyítjuk és kíoroferm/lsopropauol rendszerrel extrsháljuk. A szerves réteget vízzel mossak, magnézr.tm-szultánon vlzmewsítjük és vákuumbanbepároljuk, így 2,8 g. fehér szilárd anyagot állítunk elő 67 %-os kitermeléssel.

B példa dAdamsAmwbifeeuzogaay [(7) képletü vegyidet]

2,0 g (10,2 mmol) 4Aróm-2-®etílbfi«zom;ril 100 ml THF-fel készült oldatához -78 *C-o« nitrogén légtérbet? cseppenként 4,48 ml (11,2 mmol) 2,5 mol/5-es o-baiilltdum-oldmot adatát, A keveréket -78 °C-on 1 órán át keverjük, majd 50 mí THF-ben 5 g szilárd széa-díosidba öntjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni.

δ «« * X X * XX X * *

X X X X XX χχχ χ * χ χ

X Α χ * χ χ χ » χ*»χ «χχ »»* XX XX XX XX * *

20Ö ml vjxeí adnak hozzá, es a keveréket háromszor áleül-éterrel exrmfeálj&k, Á vizes réteget koncentrált sósav hozzáadásával savanyítjuk és ktorofonaaaaí háromszor exíraháljuk, Az összeomolt kloroformos exttaktumofcat viszel mossuk, magnézsum-stolátíon vizmenfesítjük és vákaumbus bepároljuk, így 1,7 g fehér szilárd anyagot kapunk 73 %-os kiterraeíéssd..

C példa feCbs&2d^ilb«föoe«ay í(8) képletö vegyölet]

2,0 g í10,2 mmol) 4-Bróm-3~metílb«nzonsírilí reagáhatunk a B példa szériád eljárással, így sárga szilárd •anyagot álhtuuk elő, amelyet hexánnal eidörgölönk ss leszűrjék. 0,96 g terméket kapunk 59 %os kitermeléssel.

P példa {(9) képletö vegyölet sj

8,33 g (44,07 mmol) 4-bróm~3-Baoriobiolt reagáltatok a B példa szerűid eljárást követve, így 4,89 g fehér szöürd anyagot állítunk elő- 72 %-os kitermeléssel,

6,04 g (39,18 mmol}· 2-:0aor-4msetíibeazo»s»v 80 ml toluollal készült oldatához 6,5 ml (89,11 mmol) iionil-kioridot adunk. A keveréket 2,5 órán át visszafoiyató hötő alatt forraljuk, lekötjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 nd diklór-íuetánban oldjuk és 50' mi metanolt adunk hozzá. A keveréket szoba.· hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A. visszamaradó anyagot 100 ml dlklór-metánban oldjuk., telített nátríutn-feikarhonát oldattal é» sós vízzel mossuk, magnézűíui-szulfáton vízmentesítjük, és vákuumban bepároljuk, így 5,07 g eserszinti szilárd anyagot állítunk elő 77 %os kitermeléssel.

5,07 g (30,16 mmol) D2. példa szerinti metil-2-Buor%-metilbenzoíHot reagáltatok az Al. példában ismertetett eljárás .szerint A terméket szilíeium-díosidon llash kromatográííával tisztítjuk, eluensként 28:80 íérfogatarányó stil-aeeíákpetrolétort isasználuok, így 5,9 g terméket kapunk 88 %-os fdtermeiéssd,

IM^P^tJdjenTButÍtexibirbQnikamíppraétthd-flapí-benzoesav (5,9 g, 24,13 mmol) 03. példa, szerinti ;seíjl-4-brómmetsi-2-Saor-benzoátot reagáltatok az A2. példa szerinti eljárást követve. A terméket dioxtopeíEoi-éterböl átkristályositjuk,_: igy 2,46 g fehér kristályt állítunk elő 38 %-os kltertneléssel.

Az- A, B és C írsgmenseknek megfelelő reagenseket kombináljak az alább isiuertotésre kerölö példákban.

példa lz(ájl^„^g^Éd=gS<ás^^ll)^»^IHr^Ül^S^)k2J-x4,5-toUald<hr>ffl-l-beatza2eym [(10) képletö vegyület]

0,88 g <5,44 romol) 2,3.,4,5-teaahí<öo-Hl-l'^enzazepia 40 ml diklór-metánbnz készük oldatához 0,96 g (5,95 mmol) 8 példa szerinti d-ciaao-S-meíilbe.íszoesavat, 0,76 g (5,44 mmol) írietíl-asúttt, 0,66 g (5,44 mmol) 4-(dhnetil-amísíojpiridffif és 2,17 g (10,88 mmol) WSCDI-t adagolnak. A keveréket 18 órán ál visszafolyté öntő alatt fotraljuk, maid íehüijilfc és vákuumban bepároljuk. A visszasnarasló anyagot etíl-acetát és I ínnl/l-es kállum-hidrogén-szoliat-oidat között: megosztjuk, A szerves réteget telített náítóasuhlkarbonái-oldöttal és sós vízzel moss

*.* *

# **:·

síik, magnézíun!-szulíáton vizmemesitj-Sk· és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szdíeiurn-dioxidon •fiash. kromatográírával tisztítják, eluenskéat 30:79 etíl-aeetáripetrol-éier elegyet használunk, így 1,19 g terméket Oítunmk eió 79 %-os kitermeléssel.

1,19 g (3,79 mrnol) 1A példa szerinti eijutebenzoii-henzazapin 40 mí metanollal készült degazálí oldalához 0,98 ml < 11,3 mmol) koncentrál! sósavat és 0.80 g 10 %-os palládium-szettet adunk. A keveréken .5 óréa át sznbahemérsékletsn feidragéngáa buborékölíatenk ári A katalizátort cellt tölteten végzett szűréssel eltávolítjuk, ás a. szürietet vákuumban bepárslfak, így' 1,23 g terméket állítunk elő sósavas só tonnájában (98 Okos kitermeléssel.

1£pgkla;HM&:f4;MéiccO:<®feü3s^

-bertzazepln

0,10 g (9,39 mmré) IB példa szerinti amin 10 mi diklór-utetánnal készült oldalához 0,061 mí <9,90 mmol) tríetíl-asant és 0,-046 g <0,30 mmöl) S-karbumetoxí-propiottil-kloridot adunk, A keveréket szöbahömérsékieten 18 órán át keverjük, majd háromszor I tnohi-es káirum-lndrogén-szulfát-oldattal, vízzel és sós vízzel mossuk, tiátnum-szuifáton vízmeráes síjük és vákuumban bepároljuk, igy 9,10 g fehér szilárd anyagot állítunk elő 81 %-os káiermeléssei.

>7,9Hz), 6,78-6,96 pH, m), 7,00-7,16 (2H, nt), 7,21 (IH, m) ppm.

Tömegspektrorneírja: számított: mfe ~ 4,8; talált: (ΜΜ-ΙΓ·~ 409:.

2, példa [(11) képietü vegyület]

ö.lög (Ö.30 mmol) IB példa szerinti anrin-hidrokloridot reagáltaüsak 0,037 g (0,39 mmol) metikexalil-klöriddai az IC pékiában Ismertetett eljárás szerint, Így 0,085 g fehér szilárd anyagot állítunk «10 76 %-os kitermeléssel

Töntegspekífontetria'. számítod: : ra/e~389; talált; (M+Hf - 381,

3. példa l( 12) képtetü vegyület j

0,045 g <0418 mmol) 2. példa szerinti metil-észter IÖ ml tetrahidröferiamai és 5 túl víz oldatához 0,010 g (0,23 mmol) lítium-hidroxid-moBísiddrátot aduuk. A keveréket szofeahötítersékieten 2 órán át keverjük, 1 molü-es sősavctdaí hozzáadásával pH 1 értékig savanyítjuk és hárnntszor etil-acetáttal extrairáljuk. Az összeőníott szerves extraktumokat -sós vízzel Brossuk, nátrium-ssuítáton vízmentesüjük és vákuumban bepároljuk, igy 0,034 g fehér szilárd anyagot állítunk elő 76 %-os kitermeléssel ^jH NMR; S 1,49-1,62 (IH, m), 1,84-2,24 pH, s), 2,17(3«, s), 2,70-3,10 <3H, m), 4,40(2«, á, >5,»), 4,99 (1R,4, >12.9Hz), 6,63 (1H, d, >7,6ΠΡ, 6,89-6,96 PH, m), 7,02-7,28 PH, m), 7.38 (ÍH, szeles s) ppnr.

TötnegspektíOttteíría: számított: rnfe-dóó; talált: (M+K}*-· 367.

♦ X > *

4. példa [(13) képletö vegyület)

030 g· (Ö.3-Ö mmol) tB példs szerinti amtrt-hídrokk>rídot 8,.Q5Ö g (0,30 mmol) ntettM-iklórfonüii)-butirátial rzagálíafeuk az IC péMa szerinti eljárással, így 0,061 g fehér szilárd anyagot állítunk elő 48 %-os kitermeléssel.

*K NMR: § 1,42-1,62 (IH, < 134-2,28 (8H, ta), 2,30-2,50 (4H, m), 2,79-2,94 <2fí, m), 2,96-3,12 (IH, st), 3,65 (3H, s), 4,3i <2H,d, >53Hz), 4,99(IH, á, >13,9Hz), 5.,75- (IH, széles s), 6,63 (IH, d, 1-7,6Hz), 6,78-638 (3H. «3, 7,02-7,16 (2H, m), 7,21 (IH, d, 1-6,6Hz) ppm.

Tömegspektrümeírta: számított:: m/e=“422; talált: ÍM+.H!' ~ 423, iuAida

ÍnAnABrBlajóArOSpgtílfetfeájatoni-aiAomettijB-sietiferKoinBJAB-istmlfefelHHAeszazepIs {(141 képletű vegyüietj:

0,10g (0,30 mmol) IB példa szedőt! amm löm! díklór-raetásnal készült oldatához 0,061 mi (ö,90 mmol) irletii-amiat és 0,059 g (0,45 jmaol) etil-szeciasrátot adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd háromszor I mol/1 kálíum-hídrogén-szulíat-oídattsi, vízzel és sós vízzel mossuk, rsátríttm-szulísíoa vízmeatestijük és vákuumba» bepároljak így 0,10 g fehér szilárd anyagot állítunk elő 81 %-os kitermeléssel.

’H NMR; Ó 138 BH, t,1-73Hz), 1,38-1,55 (IH, tn), 1,80-230 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,60-2,98 OH, m), 3,.84 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,07 (2H, ö, >7,3Hz), 4,87-4,02 (IH, m), 5,73 (2H, széles s), 6,5Ö (1Ή, d, >73Hz), 6,63-6,97 (5H, m), 731 (IH, d, >?,3Hz)ppm,

Töioegspektrometda; számítolt: ttke-423; talált: (Ms-HJ'- 424,

6. példa

{(15) képletti vegyület)

0,050 g (0,10 mmol) 3, példa szerinti etil-észter 20 ml tetrahiílruferánnal és 5 ad vízzel készült oldalához 0,020 g (0,45 mmol) litiurti-fedroxid-mottöhidrátot adunk A keveréket szobshöínérsékleteu 4 órán át követjük A keveréket vákuumban bepereljek, és a visszamaradó anyagot vízzel, majd dietil-éterrel mossuk A vizes réteget 1 molít-es sósav-oldat hozzáadásával pH 1 értékig savanyítjuk és etil-aeetáttai háromszor extraháljuk Az összeonlőtt szerves extraktumokat sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vízmentest) ük és vákuumban bepároljuk, így 0,046 g fehér szilárd anyagot állítunk eló 99 %-os kitermeléssel.

Έ NMR: S 130-1,50 (IH, m), í,75-2,05 (3H, tn), 1,94 (3H, s), 2,60-2,98 (3H,m ), 3,59 <2H, szeles s), 4,01 (2H, széles s), 4,80-435 (IH, m). 6,05 (2H, széles s), 6,53 (IH, d, 1-7,2Hz), 6,75-6,99 (5H, m), 731 (IH, d, 1-7,2 Hz) ppm,

Wuíegspektromsirfe: számított: !ttfe~395; tatáik [M-HT% 396.

Máid l33JjMd2zMmiiattrin^exöcíilkart5j^iíl^^

-bepzazeplu ((16) képletű vegyület)

0,10 g (6,25 mmol) 6. példa szerinti karbonsav 25 ml diklőr-metártnal készült oldatához 0,22 i od (1.26 mmol) DlEA-t és 0329 g (0,278 mmol) PyBroP-t adunk A keveréket szofeihőusérsékíeten 10 percig kever11

jök, majd 0,085 g (1,26 rnrael) medi-amín-ihdrckkífidot adunk hozzá. A. keverést további 3 órám át folytatjuk. A keveréket háromszor 1 moí/l-es kábrím-hldrogérs-sztilfát-cldastal, háromszor telített 'nátrimn-bikarbon&-oldattal és sás vízzel mossuk·, nátrium-szulfáton vizmemesftjSk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó anyagöt szilíeium-díoxidon flash fcromatográfiával tisztítják, elaenskéni 96:4 arányú- áödór-metotasetaaoi elegyet. basznátok, így 0,0 18 g fehér szilárd anyagot állítunk elő I0 %-os kitermeléssel.

Hz), 6,70-7,20 (8H, tn) ppm.

Tömegspektrometria: számítóit: m/e~4Ö8; talált: 489, . példa

Εί4-[Ν_?(2-Βΐ8ΐ£ΐΐ1_?ρρύ3ρ-2-οχρ§ίίΐΡ»τ^τ?χ3ί1)-^^)οίϋ)Λθ-^1ί^ζζοο ).-.-.2,3,4.S-tetrahidro- ί Η-1 [(17} képletű vegyület}

0,07 g (0,1,8 mmol) 6. példa szerinti 'karbonsavat 0,072 g (0,88 mmol). dsmetd-mnín-hídroklorrddal reagáltatok a 7. példa szerinti eljárás alkahttazásávaL A terméket szilié tuuj-dioxidou fí&sb. kromatogréflaval tiszíhjük, eluensként 98:1:1 arányú tofoferm:metanoí:eeetsav elegyet hasznátok, így 0,08 g fehér szilárd anyagot állítunk el ő 11 %-os kitermeléssel.

'H-NMR: δ 1,39-1,50 (IH, ta), 1,86-2,10 (3H, m), 2,07 <3H, s), 2,5? (3B, s), 2,60-3,00 pH, m), 2,85 (3H, s), 3,95 (20, d, JM,0 Hz), 4,16 (2H, d, 1-5,6 Hz), 4,00-5,00 (IH,m), 5,74 (Irt, széles s), 6,1 1 (1B, szeles s), 6,54 (IH, d, >7,őHz), 6,78-7,18 («Η, m)ppm,

TőmegspekhOroeirís: számított: uvö-^;422; talált: [MHI]*- 423,

9. sx-ida [(í 8) képietil vegyület]

0,080 g (0,20 mmol) 6, példa szerinti karbonsav 25 ml drklór-metonal készült oldatához nitrogén légtérben 0 ^cC-on 20 ul DMF-et és 31 mg (0,24 snsol) óxáííl-kteridot adnak. A keveréket 8 ’C és szobahőmérséklet között 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 4 ml mstórtolban és 16 ml dUdör-metánban oldjuk, és a keveréket szobahőmérsékleten 16 érán át keverjük. A keveréket ezután háromszor 1 röokl-es káhum-bidrogén-szulfát-okiahal, háromszor telített nátrium-hiksrboöát-oldattal és sós vízzel ox)ssuk, sátriuturszulfáton vizmentesitjök és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyag szHíciam-dioxídon flash krotsíttográfíával iísxbíjtrk, eluensként 96:4 arány» díkÍ6r-rnetán:metanol elegyet használunk, így 0,049 g fehér szilárd anyagot állítunk elő 6(1 %-os kiteouelésseh

Ή-NMR: Ö 1,38-1,50 (IH, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,00.(3H,s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, s), 4,85-4,95 (1Ή, m), 6,52 (IH, d, J-7,2Kz), 6.67-7,02 <7H, tn), 7,13 (IH, d, >6,2Hz) ppm.

Tömegspektrometria:: számított: rtkeM09: talált; ÍM-Hl}- 410, 10., példa [QMÍáOÍsíu.y»gyület]

0,10 g (0,25 mmol) 6. példa szerinti karbonsav 20 tnl dikiór-metásnal készüli oldatához 34 mg (0,25 mmol) hidrexíhenzotriazoh és 51 mg. (0,25 túrnál) WSCDI-í adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 10 *« *·*' X » φ β χ *Χ *«» Φ X * « * * ♦ V « * * * «»»Χ χ«« ΦΧ XX «« »* « φ percig keverjük, 0,5 ml. amtnórtía 880-at adtsnk hozzá, és a keverési további 16 órás át folytatjuk, A kevetéket vák&umban bepároijak, és a visszamaradó anyagot szshcmtu-diaxidon Sash tuoawográftával tísztiíjttk, eleenskéat etil-acetátot basznátok, igy 0,008 g fehér szilárd anyagot állítunk elő 8 %-os kitermeléssel.

\H~NMR: S 1,46-1,76 (2H,«a)_t 1,84-2.16 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,66-3,10 (3H, s), 3,95 (211, s), 4,56 <2H, s), 4,99 0Ή, d, 3=43,9 Hz), 5,59 (IH, széles sj, 6,63 (IH, d, >7,9 Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,00-7,12 Í2H, m),

7,20 (43, 6, >7,3 Hz) ppm,

TömegspefcöFOJíieöia: számított: sVe-394; talált: 395.

ikpáfeh {(20) képletü vegyidet]

0,60 g (2,10 isísot) A2. példa szenais karbonsavat 0,28 g (1,80 mmol) 5,6,7,8-teirabidro-4H-desi:s{3,2-bjazeptoei reíjgáliatank az 1A példa ssermb eljárás alkalmazásával. A terméket sziHeíms-dioxídon Hash kromatográfiával hsztitjuk etosském 46:60 arányú etú-acetacpetrohéiert hasznútok, így sárga szilárd anyagot állítunk elő.

A 1t A példa szerinti BOC-artot 30 ml 4 a sóstodioxán elegyben oldjuk, A keveréket szototosnérsékleto 40 percig keverjük, majd vákaomban bepároljuk, igy 0,41 g cserszmü szilárd anyag marad vissza, a két lépés kitermelése 63 %.

.ljJ>géÍdm414-mH>

í-5.6,7,S-isirahídro-4B-henpí3,2-hlazephr

6,932 g (6,0:3 aasel) ΠΒ példa szerinti amin 10 ml diklér-meíánnsl készült oldatához 0,025 ml (0J8 mmol) idetíí-aunm és 0,014 g (0,03 wnol) 3-k.arbometoxipropionii-kfotidcf adunk, A keverékei szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd háromszor 1 m.okl.-es ^bam-biíhogén-szuliát-oídatiai, vízzel és sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton vízmentesltjük és vákuumban bepárolink. A visszamaradó anyagot szilícimtoioxídon ílash kros«atográííával tisztiíjük, 50:50 és 90:19 közötti etü-acetátpettol-áíer gradiens elácíó alkalmazásávítl, így Ö$22 g terméket álhmnk: el 36 %-os kitermeléssel, ’H- NMR: .5 1,704,86 ÖH, m), 1,96-2,98 (2H, as), 2,44-2,56 (2H1 m), 2,60-2,72 (2H, m), 2,86-2,98 <2H, m), 3,6? (3H, s), 3,85 (IH, széles s), 4,44 (211, d, 3=5,9Hz), 6,18 (IH. d, >5,3Hz), 6,28 (IH, széles s), 6,68 (1H, d, >53Hz), 7,03 (Hí, d, 3-7,6Hz), 7,15 <1H, d, )-7,ÓHz) ppm.

Tőmegspekíromtotts: számított: ín?'eM34; talált:: [M+H'f^;,'Ci« 435,

X «ΧΧΧ <-» «* ** Φ * «X X Φ XX Φ * * φ »

X « X 9 *Χ » X X X Φ · * χ « X X XX * « ««XX «Φ« ««« «χ «χ *» *Φ X * y-M£éyí5

Az alábbi lábíázattes megadod vegyületeket a fentiekkel aaaSóg eljárásokkal álHljvk elő, [(21) képletü vegyület)

Példa	X	P	V	r^!	r	--	[M+Hf
12.	O	2	-	H	H	OMe	397
13.	NMe	1	NH	H	Me	OEt	439
14,	CH?.	1	-	H	Me	OMe	415
15.	CH,	1	-	H	Me	OEt	409
16,	CH,	1	-	H	Me	OH	381
17.	CIN	2	-	H	Me	OH	395
18.	CH,	3	-	H	Me	OK	409
19.	CH>	1	-	Me	H	OMe	395
20.	CH,	0	NH	H	Me	OEt	410
21,	CH,	I	NH	Me	H	OKI	424
22^a	CH,	1	NH	H	Me	OíPr	438
23^b	CB,	1	NH	H	Me	OxBe	452
24^c	CH,	1	NH	H	Cl	NNico	443
25.	CH,	I	NH	H	Me	o	463
26,	CH,	1	NH	H	Me	nQ]	449
27<i	CH?	3 &	NH	H	Me	OEí	438
28^s	CH,	y	NH	B	Me	OH	410

A megjelöli vegyületek ’H-NMR adatai:

³ 1 . i 7 (6U, d, >6,3Hz), 1,20-1,24 (IH, m), 1,80-2,10 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60-3,00 :3K, xai, 3,85 (2H, d, >5,3Hz), 4,10 (2H, <1, Μ,9&>, 4,82-4,83 (IH, m),4,96 (IH, sepí, >6,2Hz), 5,33 (lH, t,>5,2Hz), 5,43 (IH, t, J^A4,9Hz), 6,52: (IH, d, í==7,6Hz) ppn, ^b 1.38-1,42 (IH, ei), 1,38(0«, s), 1,78-2,10 j3H,m), 1,97 (3B, s), 2,60-3,00 (3H, m),_: 3,78 (2H, s>, 4,07 <2H, s), 4,89-4.94 (IH, m), 5,50 (2H, széles »), 6,51 (IH, d, >?,9Hz), 6,64-6,98 (5H, xa), 742 (1K, d, H7,7Hz) PP«x, ^c 1,38-1,50 (IH, m), 1 >-2,06 <3H. ta), 2,60-3,00 <3H, <X7Ő (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,06 <2H, d. >4,0Hz), 4,27 (2H, d, >6,0Hz), 4,85-4,95 (IH, m),.5,O8 (IH, t, J-6.Q1M 6,14 (i.H, 1, W,0Hz),6,55 (IH, d,

J--7,6 Hz), 6,80-7, f $ (6H, xa) ppm.

1,25 (3H, í, 3-7,0 Hz), 1,40-1,60 (IH, sxi), 1,85-2,20 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,45 <2H, t,>6,27 Hz), 2.65•3,10 (3H, m>, 3,30-3,50 (2H, ®>, 4,00-4,20 j4H, m), 4,90-5,00 (ÍH, m>, 5,50-5,70 (2H, m), 6,50-7,20 (7H, m) ppm.

* «β *Φ ΦΧ Φ Φ χχ » Φ « X Φ « » Φ Φ

Φ X X Φ Φφ *44 X 4 « *

Φ Φ « Λ * ♦ Φ X ΦΦ** X** *««. ΦΦ φφ ΧΦ ΦΦ * β ^e 1,20-1,45 (IRm), 1,65-2,05 (Síim), 1,95 (3Η,s).2,05-2,25 (2H_ym), 2,50-3,00(3H,«0,3,00-3,20(2H, m), 3,85-4,05 (2H, ®), 4,65-4,90 (IH, íö), .5,80-6,20 < 1H, széles s), 6,40-7,20 <9H, íö) ppm.

29. példa fa vitro biológiai jellemzés

A találmányunk szerinti vegyületek a V> receptorral szemben szelektív aRtttgonlsta ttúaydonságpí. mutatnak. Standard radioaktívan jelzett Ugaaduat helyettesítési vizsgálattal meghatározva az összes vegyület Ki értéke a V₂receptorral szemben 10 ttntol/l alatt van.

ALiÉkh ín vivő biológiai jellemzésA vazrspresszin-tesdeilenesség vizsgálatánál a. szakirodalomban elíógadoü Brattíéboro patkány modellt: használjak (lásd FD Grant, „Genetíe models of vssopressln deScieney, Exp. Physioi. SS, 203S-20SS, (20ÖÖ)j.

Az állatok mm választanak ki vazopresszmi, ennek következtében nagy menny iségű híg vizeétet termeinek. A 'találmányunk szerinti vegyületeket Brattieboro patkányoknak adjuk be metlkellulözban 0,1 mg/kg és 10 mg/kg közötti p.o. dózisban:. A vizeletet óránként össasgy&jtjük. és térfogatát összehasanlitjük a kontroll állatokéval. Az álatok a vizsgálat alatt élelmiszeri és vizet szabadon fogyasztanak. A reprezentatív eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be, összehasonlitásképpen deztnopress-zaa esetében, kapott eredményeket mellékelünk.

Példa szerinti vegyület	Dózis	Távozó vizelet %~os gátlása (1 érti tahiti)
5.	1 mg/kg	74
6.	i mg/kg	38
8.	1 mg/kg	45-82
25.	1 mg/kg	58
öezmopresszm	0,1 mg/kg	37
	1 mg/kg	100
	10 mg/kg	IÖÖ

Xkeélda

Tabíettázásm alkalmas gyógyszerkészítmény

Hatóanyagként 100 mg 5. példa szermd vsgyütóei. tartalmazó vegyületeket áíHtunk elő az alábbiakból:

5. példa szerinti vegyület	200,0 g
Gtsbtmakeroény í t Ő	71,0 g
Π ídi tnmropskeHo ίο/	IS,0g
Karboxímebkellaiéz-kalcium	13,0 g
Maguézium-sztearót	3,0 g
Laktóz t....... ........... ..................... ............... ..........	195,0 g
összesen	500,0 g

IS

Φ ΦΦ»» » φ» ΦΦ «κ *»»» * Φ X »φ Φ X SÍ Φ Φ «« « « * ΦΦΦ * Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

Az anyagikat összekeverj ak, srsajd préselj ük, Így 2000 db 250 mg-os· tablettát állítunk elő, amelyek mindegyike 1ÖÖ mg 5. példa szerinti vegyüíetet tartalmaz,

A fenti példákból látható, hogy a találmányunk oltalmi körébe tartozó vegyületek könnyen elöálliíitetók szokásos kémiai eljárások alkalmazásával, továbbá ezek a vegyületek olyan biológiai tulajdonságokat matatnak, amely várhatóan V₂ receptor agomsía hatást biztosítanak. A taláhnányuak szerinti vegyületek vazopresszin hiányos állidfsjodelfeken végzett vizsgálatok eredménye szerint különösen; hatásos anridteredkamek. Tehát nyilvánvaló, hogy olyan hnmán betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek jelenleg dezníopresszinnei kezelhetők, mist a központi diabétesz inszípidusz, éjszakai ágybavizelés és éjszakai vizelési kényszer. Feltételezhető, hogy olyas antidiurstíkurnok, mint a dezmopresszio, bizonyos típusú vizelet hfemtmeacia esetén ís használhatók. Ezek az érvek kítetjesrtltetők a találmányunk szerinti vegyületekre,

A dezmopresszin bizonyos koagalációs rendellenességek kezelésére is használatos. A megfelelő vizsgálatok azt bizonyították, hogy ez a hatás a V₂ receptorok közvetítése álján valósul meg {'lásd JE Kaufmann és munkatársai: „Vasopresslst-induced von Wtllebrand faclor secmlíos from_: endotbelial cells invoives V₂ receptort and eAMF”, J. Cím. Invest, 106,. 1Ö7-116, (2000); A. Bernat és munkatársai: „V₂ receptor aníagonism ot'DDAVP-indueed relesse of hemostasis facturs in eonscíous degs”, X.Pharmacof. Exp, Ther. 282, 597-002 ¢1997)), tehát a találmányunk szerinti vegyületek is várhatóan prokoagaiáns hatásúak.

Találmányunk oltalmi·' körét az alábbi igénypontok határozzák meg.

Claims

1. (1) általános képletű vegyüiet, a képletben V jelentése kovalens kötés vagy' isrinoesoport,

X jelentése oxigénatom, nteílléo- vagy NACi-Cüalkilcsoport,

Z jelentése kénatom vagy -CH-CH- képletö csoport,

R* és R~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom vagy C_t-C« slkilesoport,

R¹ jelentése hldroxil- vagy Ö-(C:-C(>)alkjicSöport vagy -NR’R' általános képleté csoport, ahol

R* és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy együtt -<CH₂)_S) általános képletö csoportot képeznek, p értéke 9, 1,2,3 vagy 4 és q értéke 4 vagy S ,

2, Áz l. igénypont szerinti (í ) általános képletö vegyüiet vagy sója, amelynek képletében Z jelentése -CH-CI-l képletö csoport.

2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletö vegyüiet vagy sója, amelynek képletében Z jelentése késstom.

4. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyüiet vagy sója,, amelynek képletében X jelentése rnetiléncsopon.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (i}: általános képletű vegyüiet vagy sója, -amelynek képletében R^s jelentése hidrogénaíofn és R^: jelentése metilesoport vagy klóratom.

f« «« «« φ» φ* ♦ χ««

6. Áz 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képiető vegyület vagy sója, amelynek képletében R? jelentése meti {«söpört vágj-· kiéraíom és R² jelentése hidrogénatom,

7. Az I -6. igénypontok bármelyike szerint* (1) általános képlelá vegyalet vagy sbja, amelynek képletében R ’ jelentése O-(C_} -C_ft)aikilesoport.

8. Az 1. igénypont szerinti ·(1) általános képletö vegyületek közül a kővetkezők:

1 -(4-[N (4-metox!~4-oxobutanos ij-atn bőrnél ii j-3 -meti ibenzoi 1)-2,3,4,5-totrabidíO- Ili-1-benzazepin, l-(4-|N-(2-metoxs-2-oxoőianoit)'amirxOmeihj-3-metíibenzoii)~23A,5“teirsbidro-lH-l-benza2epH·, l-(4'[N-(2-hidroxi-2-oxoeí3JSOil)-,winsmet!i'j-3-metiibenzoii)-2,3,4_í5-tetrahidro-iH-i-benzazepin, i-(4-[N-(5-nieioxi-5-<?xopentanoli)~ajninomeiü]-3~mőtiibenzoÍi)-2,3_y43-fötrahidro-lH-Í~benzazepin_;

1 -(4~[N-(2-etöxi-2-exoetíikarb&öm5l)-aminön'ietiP,-3-inetiÍb&nzoill''2,3,4,S4etrahidÍO-1H-l -henzazepm, i-(4-[.NW2-hidroxi-2-oxoetílkarbamo!l)-arninorneiiij-3~meí:!lbenzoi.íj-2,3,4,.5-tetrahidTO-lH-i-heriZ3zepin, {-(S-inetilA-IN-CZ-meííiaínino-S-oxöetilkaj'bamoiO-amiítomebíibenzöihvSAAA-tetmhidro-iH-l-benzazepis, l-(4-[N-(2~ámtetil-aniÍnö-2-oxoetílk3rbamí>ii)-an'sinometii]-3-tneiiibenzoji)-2,3,4,5-tetrabidTo-lH-l-benzazepín, l-{4-[N-(2-ínetoxi-2-oxoetiikarbam<sil)-aminömeiiil-3~metilbenzoii)-2_f3_?4,5~tetrahídro-íH~i-benza2epis, 1 -(4-[N-{2-amino-2-exoei5ÍkarbííÍnfötí)-aminometig~3-H:etiibenzoiI)-2,3,4,5-ieírah!dro- i Κ-1 -benzazepin.

4- (3-kÍér-N-(4-rttgtoxi-4-öXöb8tanöiÍ)-;imjnsmet!Í]benzon)-5,b_!7_>S-tetrahidro-4H-'tÍesoí3,2”b]azep'Ín»

5- (4’[N-(4~metoxi-4~oxöbuianö! l}~smiaomebt jbenzoil)-2,3,4, $-tetrahidro-1,3-benxox azepin, l-{4-{N~{2-etoxi-2-ö.xoetiikarbamoil)~amÍnotn«S'ílJ-3-metilbenzoii3~5-nsetii-2_?3_!4,5-tetrabidrí>-lH”l,S-bonzodiazepin,

l.(4-[N-{3-metöXí-3-oxopropanoil)-in-nÍJ'ietnetiÍj“3met.ilbenzoii)-2,3,4,5-töíi-aiiiáro-lH~l-benzazep5S, í~{4-[N-(3-ei<sxí~3-oxopmpanoii)-a5nino!meiiij-3-metltbenzoii)-2,3,4,S-ieirahídro~lH-l-henzazepin, l-(4-(N-(3-hídroxi-3~oxoproparioil>amiaomeíiÍ}-3-tnetdben20Íi)-2,3,4,5-teírahiílro-li-l»i-benzaz.epin, l-(4-{N-(4-h!<lrox.í-4-oxobtJtanxOil)-amin.ometiÍ]-3-inetjlbenzöil}-2,3,4,5-teti-ai*iíÍrö-lH~i-be'nzazep5nv l-(4-[N-{3-b^;Ídroxí-5-öXföpentaaoil)“an;!rÍOinetii]-3-metiibenzoir)-2₍3.4.5-tetrahtáTO-iH-l“benzazepin, l-(4-[N-(3-n*etoxb3-nxöpropan<i!Í)-ainÍKonteíiij-2-meíHbenzoiij-2,3ylri-i^etCihkJno-lH-l-b&azazepin,

Í-(4-lN-(H^<~etoxíkarbooiikarbamoil)-ajninontetílj-3-ínetilbenzob}“2J_í4_e5-tetÍ'absdiO-lH-i-benzazepin_s {-(4-{Ν~Β2-«ίοχ{-2-οχο6ίϋ{ί3Λ^ηοϋ)-«ίΏθίηβΐ!ΐ]-2-ιη0Η150ηζο{Ι>2,3Λ5·ίείΓ3Μ<ί«>·ίΗ~ί·45«βζθίίρΐβ,

1 ~(4-(N-(2-izopropöxi-2-oxoeíilkarbaiBOÍl)-aminomeii l)-3-nietí1benzoiÍ)-2,3,4,5-tetr3hibro-ί ΪΙ-1-feenzszepm, l-(4-[N42-tero-bgiöxi-2-oxi?etílkarbafi!05Í)-ííín!ííootetii)-3-n5eblbenzeíl>2,3_;4.5-tetrahidro-lH-l--henzazepin, i-(3-klór-4-[N-(2-diínetÍi-a5nino-2-oxeetiikarb3m<íí1)-airimofnet!l]benzo!Í)-2-3,4,5-tetrabidr0-111-Í-benzazepín, i-(3-!netil-4-(N-(2-(i-piperidinO;-2-oxöeíilkarbamoii)-aminomeíÍl'jbenzöií}-2,3,4,5-ieírabidro-i0-í-benzazepin,

1 -(3-mes: ϋ-4-[Ν~{2-( 1 -pi rro iidino)-2-öxoeísikstbamoii)~&mim)metil jsenzsi 1)-2.,3,4 ő-tetrabidto- ίΗ- {-benzazenin.

φφ «φφφ φ « «φφ φφφ «ΦΦ φφφ l-{4-{N-(3-etosi-3-oxopröptikarbamoii)-amino5netii]-3-metiibenzo!l)-2,3,4,S-totrahíórö-lH-l-benzíizepin és l-(4-[N’(3-hi<iroxí~3-oxopropiikarbaínoíl}-an'iinofíte5ÍI]--3-rnetiibeszoii)-2.3.4.5--tetrahidro-iK-l~

-benzazepin vágj' a fenti vegyületek sója.

9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyüíeíet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartahnazza.

lö. A 9, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény poítaria kezelésében való alkalmazásra.

11. A 9, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vizelet inkontinencia szabályzásában való alkalmazásra,

12. A 9, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény ürítés késleltetésében való alkalmazásra.

13. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vérzést rendellenességek kezelésében való alkalmazásra.

14. A 9, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény éjszakai ágybavizelés, éjjelt vizelési kényszer és diabétesz inszipudusz kezelésében való alkalmazásra,

15. A H. igénypont szerintigyógyszerkészítmény ürítés késleltetésében való alkalmazásra.