PL206211B1 - N-acylowe pochodne tetrahydroazepiny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents
N-acylowe pochodne tetrahydroazepiny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnychInfo
- Publication number
- PL206211B1 PL206211B1 PL354044A PL35404400A PL206211B1 PL 206211 B1 PL206211 B1 PL 206211B1 PL 354044 A PL354044 A PL 354044A PL 35404400 A PL35404400 A PL 35404400A PL 206211 B1 PL206211 B1 PL 206211B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- aminomethyl
- benzoazepine
- methylbenzoyl
- oxoethylcarbamoyl
- Prior art date
Links
- 229940083335 Vasopressin agonist Drugs 0.000 title description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 claims description 9
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 claims description 6
- -1 4- [N- (3-ethoxy-3-oxopropylcarbamoyl) aminomethyl] -3-methylbenzoyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- GTXDOZWONARYOH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepine-4-carbonyl)phenyl]methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=C(Cl)C(CNC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C(C=CS2)=C2CCCC1 GTXDOZWONARYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLXPYIAWUWAWTB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 ZLXPYIAWUWAWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRKJPZQHMCGJRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)C(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 GRKJPZQHMCGJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PADZCOVJJWXXCN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetamide Chemical compound C1=C(CNC(=O)NCC(N)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 PADZCOVJJWXXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKAMMHFAAPVGDE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)NCC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 SKAMMHFAAPVGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOQLKDUFCCAZGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 AOQLKDUFCCAZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LJYDJFLYIYFVOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 LJYDJFLYIYFVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BORVLTYUPGZZMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 BORVLTYUPGZZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LBIQBCKKGHMBKL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(CNC(=O)NCC(=O)N(C)C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 LBIQBCKKGHMBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIPNTLJAWZXBNU-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)CC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 OIPNTLJAWZXBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVFBDQYWILEYMO-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]propanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)NCCC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 OVFBDQYWILEYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTXNATJAKZETAH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)CCC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 HTXNATJAKZETAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSAKQAPVFVQOTM-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)CCCC(O)=O)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 BSAKQAPVFVQOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEIRFRXULYZYBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-methyl-4-(1-methyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazepine-5-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2N(C)CCC1 YEIRFRXULYZYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBFREVWQZHHTGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound CC1=CC(CNC(=O)NCC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 XBFREVWQZHHTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOZLBYJWMBKYDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)CC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 SOZLBYJWMBKYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWHYVDGYEPOZCR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 LWHYVDGYEPOZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQNXRUUBECGHQD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[3-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound CC1=CC(CNC(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 OQNXRUUBECGHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTUAJLFVWWVTDF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxazepine-5-carbonyl)phenyl]methylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OCCC1 HTUAJLFVWWVTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJXKLHSJJMLEPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylamino]-5-oxopentanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)CCCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 WJXKLHSJJMLEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJEZELOIMUVVFM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetamide Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)N(C)C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 KJEZELOIMUVVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DECCRHWVUVZJJG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetamide Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)NC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 DECCRHWVUVZJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBXWSNKCBOEVJB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCC(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 GBXWSNKCBOEVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOCQUBOWUVERMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]acetate Chemical compound C1=C(CNC(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 NOCQUBOWUVERMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 abstract description 12
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 abstract description 12
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 13
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 13
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 13
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 13
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 13
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 208000003450 Neurogenic Diabetes Insipidus Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 201000005119 neurohypophyseal diabetes insipidus Diseases 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 4
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 3
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 208000028235 central diabetes insipidus Diseases 0.000 description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JOMIIZUPURXKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 JOMIIZUPURXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LLOLLEPUQXDZSG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1F LLOLLEPUQXDZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical compound N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical class C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVHOZZMHOQHCU-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-1h-1-benzazepine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CC2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RCVHOZZMHOQHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUNRWCIMDCYBIQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl ZUNRWCIMDCYBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEBMDFRIKYFCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C#N LPEBMDFRIKYFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1Br SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRYUAZFLOGRLJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C#N LTRYUAZFLOGRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQBADSCRTXJPX-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-4h-thieno[3,2-b]azepine Chemical compound N1CCCCC2=C1C=CS2 BXQBADSCRTXJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 229910016455 AlBN Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000882917 Penaeus paulensis Hemolymph clottable protein Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010069645 Reduced bladder capacity Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- ULDPRXVGMJZYKU-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-3-chlorophenyl]-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepin-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(CN)=CC=C1C(=O)N1C(C=CS2)=C2CCCC1 ULDPRXVGMJZYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCRYITVDZGANG-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-3-methylphenyl]-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CN)C(C)=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CCCC2)=C1 GUCRYITVDZGANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YNKFCNRZZPFMEX-XHPDKPNGSA-N desmopressin acetate trihydrate Chemical compound O.O.O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YNKFCNRZZPFMEX-XHPDKPNGSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHTYTRJOVUTHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)phenyl]methylcarbamoylamino]propanoate Chemical compound C1=C(C)C(CNC(=O)NCCC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCCC1 NUHTYTRJOVUTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFQDZCNPGFKAH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(Cl)=C1 KTFQDZCNPGFKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJNOBUHVFOGIO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1F VPJNOBUHVFOGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTZCVWDSGCVDFI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 XTZCVWDSGCVDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAZSWWHFJVFPP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(Cl)=O JCAZSWWHFJVFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940028441 minirin Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000007084 physiological dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001883 posterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZZDWVSQYVDJPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-b]azepine-4-carbonyl)phenyl]methyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)N1C(C=CS2)=C2CCCC1 PZZDWVSQYVDJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są N-acylowe pochodne tetrahydroazepiny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnych.
Niniejszy wynalazek dotyczy klasy nowych związków chemicznych, działających jako agoniści hormonu peptydowego wazopresyny. Związki te zmniejszają wydzielanie moczu z nerek i są zatem użyteczne w leczeniu pewnych chorób ludzkich, charakteryzujących się wielomoczem. Są one także użyteczne w kontrolowaniu nietrzymania moczu i zaburzeń związanych z krwawieniem.
Wazopresyna jest hormonem peptydowym wydzielanym przez tylny płat przysadki. Działa on na nerki, zwiększając retencję wody i przez to zmniejszając ilość wydzielanego moczu. Z tego powodu wazopresyna jest znana pod alternatywną nazwą hormon antydiuretyczny. Działa ona również na układ naczyniowy, wywierając w ten sposób działanie hipertensyjne. Receptory komórkowe biorące udział w tych dwóch działaniach zostały scharakteryzowane i wykazano, że są to receptory różne. W działaniu antydiuretycznym pośredniczy receptor wazopresyny typu 2, zwany zwykle receptorem V2. Środki, które mogą oddziaływać z receptorem V2 i aktywować go w taki sam sposób jak wazopresyna, zwane są agonistami receptora V2 (lub po prostu agonistami V2). Takie środki będą miały działanie antydiuretyczne. Jeśli środki te oddziaływują selektywnie z receptorem V2 i nie oddziaływują z innymi podtypami receptora wazopresyny, to nie będą miały hipertensyjnego działania wazopresyny. Byłoby to ważne ze względów bezpieczeństwa i czyniłoby takie środki atrakcyjnymi w leczeniu stanów chorobowych u ludzi, objawiających się wielomoczem (nadmiernym wydzielaniem moczu).
W istocie ś rodek taki jest już znany w terapii ludzi. Desmopresyna (inaczej [1-dezamino, D-Arg8]wazopresyna, Minirin™, DDAVP™) jest peptydowym analogiem wazopresyny, który jest selektywnym agonistą receptora V2. Jest ona stosowana w leczeniu ośrodkowej moczówki prostej (diabetes insipidus), która jest stanem wynikającym z zaburzeń wydzielania wazopresyny. Jest ona także stosowana do kontrolowania moczenia nocnego, i może być także użyteczna w leczeniu oddawania moczu w nocy. Jednakże desmopresyna nie jest środkiem pod każdym względem idealnym. Nawet najlepsze dostępne obecnie syntezy są długie, a desmopresyna nie daje się oczyszczać najbardziej dogodnymi technikami oczyszczania, takimi jak krystalizacja. W konsekwencji desmopresyna jest relatywnie droga. Ma ona bardzo niską biodostępność doustną, i parametr ten wykazuje pewną zmienność.
PL 206 211 B1
Istnieje zatem potrzeba posiadania selektywnego agonisty receptora wazopresyny typu V2, który byłby łatwy do wytworzenia i oczyszczenia oraz miałby wysoką i przewidywalną biodostępność doustną. Takie właściwości są najbardziej prawdopodobne do uzyskania w przypadku związku niepeptydowego. Te względy doprowadziły inne grupy do poszukiwania niepeptydowego agonisty receptora wazopresyny typu V2, a ich wyniki ujawniono na przykład w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO97/22591, WO99/06403, WO99/06409, WO00/46224, WO00/46225, WO00/46227 i WO00/46228. Związki ujawnione w tych dokumentach są jednakże mniej niż idealne. W szczególności mają one słabą biodostępność doustną ze względu na swoją niską rozpuszczalność w wodzie. Niniejszy wynalazek dostarcza związków o ulepszonej rozpuszczalności i biodostępności.
Poza swoim działaniem antydiuretycznym, desmopresyna jest stosowana do zwiększania stężenia we krwi białek koagulacyjnych, znanych jako czynnik VIII i czynnik von Willebrand'a. W kontekście klinicznym czyni to desmopresynę użyteczną w leczeniu hemofilii A i choroby von Willebrand'a. Podobne zastosowania będą otwarte dla niepeptydowych agonistów według niniejszego wynalazku.
Niniejszy wynalazek dotyczy serii związków, które są N-acylowanymi pochodnymi tetrahydroazepiny i które są niepeptydowymi agonistami wazopresyny i które są selektywne w stosunku do podtypu receptora V2. Związki według wynalazku obejmują związki przedstawione wzorem ogólnym 1
w którym:
V oznacza wią zanie kowalencyjne lub NH,
X jest wybrany z CH2, O i N-(C1-C6)alkilu,
Z oznacza S lub -CH=CH-,
R1 i R2 są niezależnie wybrane z H, F, Cl, Br i (C1-C6)alkilu,
R3 jest wybrany z OH, O-(C1-C6)alkilu i NR4R5,
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają H lub (C1-C6)alkil, lub razem oznaczają -(CH2)q-, p oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, i q oznacza 4 lub 5 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Wynalazek dotyczy następnie kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny związek wybrany spośród związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Kompozycje te są szczególnie użyteczne w leczeniu ośrodkowej moczówki prostej, moczenia nocnego i oddawania moczu w nocy.
W związkach o wzorze 1 R4 i R5 mogą razem oznaczać -(CH2)q-, gdzie q oznacza 4 lub 5, tak że razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień pirolidynowy lub piperydynowy.
Liczba całkowita p może przybierać wartości 0, 1, 2, 3 i 4. Kiedy p jest równe 0, między V i grupą COR3 istnieje wiązanie kowalencyjne. Kiedy p jest równe 0 i V jest wiązaniem kowalencyjnym, to istnieje pojedyncze wiązanie kowalencyjne między dwiema grupami karbonylowymi.
Stosowany tu termin alkil obejmuje liniowe lub rozgałęzione nasycone reszty węglowodorowe, mające do sześciu atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl, tert-butyl, neopentyl i n-heksyl.
Niektóre związki o wzorze ogólnym 1 są zdolne do tworzenia soli z kwasami lub zasadami. Na przykład, związki zawierające zasadowy atom azotu mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami mineralnymi i organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy, kwas cytrynowy i kwas benzoesowy. Związki zawierające grupy kwasowe mogą tworzyć sole z zasadami. Przykłady takich soli to sole sodowe, potaso4
PL 206 211 B1 we, wapniowe, trietyloamoniowe i tetraetyloamoniowe. Ponadto, związki które mają zarówno grupy kwasowe jak i zasadowe mogą tworzyć sole wewnętrzne (zwitterjony). Sole te są objęte niniejszym wynalazkiem jeśli tylko są dopuszczalne farmaceutycznie.
W korzystnym wykonaniu wynalazku grupą Z jest -CH=CH-.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku Z oznacza S.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku X jest grupą metylenową CH2.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę metylową lub atom chloru.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku R1 oznacza grupę metylową lub atom chloru, a R2 oznacza atom wodoru.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku R3 oznacza O-(C1-C6)alkil.
Szczególnie korzystne związki w zakresie wynalazku łączą w sobie cechy tych korzystnych wykonań.
Do korzystnych związków według wynalazku należą następujące (ale bez ograniczenia do nich):
1-(4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-metoksy-2-oksoetanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-hydroksy-2-oksoetanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(5-metoksy-5-oksopentanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-hydroksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(3-metylo-4-[N-(2-metyloamino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-dimetyloamino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-metoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-amino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
4-(3-chloro-4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]benzoilo)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepina,
5-(4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepina,
1-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-5-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina,
1-(4-[N-(3-metoksy-3-oksopropanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(3-etoksy-3-oksopropanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(3-hydroksy-3-oksopropanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(4-hydroksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1benzoazepina,
1-(4-[N-(5-hydroksy-5-oksopentanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(3-metoksy-3-oksopropanoilo)aminometylo]-2-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(N'-etoksykarbonylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-2-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
PL 206 211 B1
1-(4-[N-(2-izopropoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-tert-butoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(3-chloro-4-[N-(2-dimetyloamino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(3-metylo-4-[N-(2-(1-piperydyno)-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(3-metylo-4-[N-(2-(1-pirolidyno)-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(3-etoksy-3-oksopropylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina, i
1-(4-[N-(3-hydroksy-3-oksopropylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina
Związki według wynalazku można wytworzyć stosując metody ogól nie znane w technice. Związki o wzorze ogólnym 1 można uznać za złożone z trzech połączonych fragmentów (A-C).
Trzy fragmenty będą zwykle wytwarzane oddzielnie i następnie łączone na późnym etapie syntezy. W pewnych przypadkach niektóre z grup (szczególnie R3 i X) mogą być niekompatybilne z takim składaniem i będą zatem wymagać stosowania grup zabezpieczających. Stosowanie grup zabezpieczających jest dobrze znane w technice (patrz na przykład Protective Groups w Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Szczególnymi grupami, które mogą wymagać zabezpieczania, są grupy aminowe (zabezpieczane jako amidy lub karbaminiany) i grupy karboksylowe (zabezpieczane jako estry). Dla celów tego omówienia zostanie przyjęte, że obecne są takie grupy zabezpieczające jakie są potrzebne.
Fragmenty A, B i C można połączyć z wytworzeniem związków o wzorze 1 według dwóch strategii. Według pierwszej z nich, fragmenty A i B łączy się otrzymując fragment odpowiadający AB, który następnie łączy się z fragmentem C. Zgodnie z drugą strategią, fragmenty B i C łączy się otrzymując fragment odpowiadający BC, który następnie łączy się z fragmentem A. Reakcje chemiczne zaangażowane w kondensację fragmentu A z B i reakcje chemiczne zaangażowane w kondensację fragmentu B z fragmentem C, będą takie same, niezależnie od tego, która ze strategii zostanie zastosowana.
Tworzenie fragmentu AB
Rodzaj reakcji tworzącej wiązanie A-B zależy od znaczenia V.
V = wią zanie kowalencyjne
Tutaj {A} i {B} oznaczają częściowe struktury fragmentów odpowiednio A i B. Tworzenie amidów w reakcji chlorków kwasowych z aminami pierwszorzędowymi jest dobrze znane. Generalnie, aminę
PL 206 211 B1 i chlorek kwasowy miesza się w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid w obecności aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina.
V= NH
Tworzenie moczników przez reakcję między izocyjanianem a aminą pierwszorzędową jest również dobrze znane. Generalnie, aminę i izocyjanian miesza się w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid. Obecność aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina, może być korzystna ale nie jest konieczna.
Tworzenie fragmentu BC
Tworzenie wiązania amidowego między fragmentami B i C można najłatwiej uzyskać na drodze reakcji chlorku kwasowego odpowiadającego fragmentowi B z aminą drugorzędową, będącą częścią pierścienia azepinowego z fragmentu C. Reakcja przebiega w rozpuszczalniku aprotonowym w obecności aminy trzeciorzędowej jako zasady. Zależnie od dokładnej natury dwóch fragmentów, reakcja ta dla uzyskania zadowalającej wydajności produktu może wymagać mniej lub więcej czasu. Alternatywnie, kwas karboksylowy odpowiadający fragmentowi B można skondensować z pierścieniem azepiny, stosując jeden z wielu reagentów znanych ze stanu techniki dla przeprowadzania takich reakcji tworzenia wiązania amidowego.
Zatem do syntezy związków według wynalazku potrzebne są następujące związki pośrednie:
i) Dla fragmentu A chlorek kwasowy, R3CO-(CH2)p———COCl lub izocyjanian R3CO-(CH2)p———N=C=O
Chlorki kwasowe są dobrze znane. Wiele z nich jest artykułami handlowymi lub są opisane w literaturze. Kiedy potrzebny chlorek kwasowy nie jest związkiem znanym, zwykle będzie on dostępny w jednym etapie z odpowiadającego kwasu karboksylowego. Izocyjaniany są również dobrze znane. Generalnie, można je wytworzyć z odpowiadającej aminy pierwszorzędowej przez reakcję z fosgenem lub równoważnym reagentem.
ii) Dla fragmentu B
Ponieważ grupy aminy pierwszorzędowej i chlorku kwasowego są niekompatybilne, muszą one być wprowadzane oddzielnie i zabezpieczane. Chlorek kwasowy można wytworzyć z odpowiadającego kwasu karboksylowego, który dogodnie zabezpiecza się w postaci jego estru metylowego. Aminę pierwszorzędową można wytworzyć z odpowiadającego nitrylu (przez redukcję) lub alkoholu (przez podstawienie nukleofilem azotowym). Dobór najlepszej metody zależy od rodzaju podstawników R1 i R2.
iii) Dla fragmentu C
PL 206 211 B1
Skondensowane azepiny tego typu wytwarza się metodami opisanymi w literaturze.
Niniejszy wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne, zawierające związek według wynalazku opisany powyżej jako składnik czynny. Kompozycja będzie zawierać substancje pomocnicze generalnie znane w technice, wybrane ze środków wiążących, wypełniaczy, środków dyspergujących, rozpuszczalników, środków stabilizujących i podobnych.
Rodzaj zastosowanych substancji pomocniczych będzie zależeć od rodzaju postaci leku, która z kolei zależy od zamierzonej drogi podawania. Podawanie może być doustne, przez błonę ś luzową (takie jak podjęzykowe, dopoliczkowe, donosowe, dopochwowe i doodbytnicze), przezskórne lub przez wstrzykiwanie (takie jak podskórne, domięśniowe i dożylne). Na ogół korzystne jest podawanie drogą doustną. Postacią do podawania doustnego będzie tabletka lub kapsułka. Do innych postaci należą suche proszki, roztwory, zawiesiny, czopki i podobne.
W następnym aspekcie wynalazek niniejszy obejmuje zastosowanie związku według wynalazku, tj. związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia pewnych ludzkich dysfunkcji fizjologicznych. Związki zmniejszają wydzielanie moczu, zatem wytworzone z nich leki mogą być stosowane we wszelkich stanach, w których podwyższone wydzielanie moczu jest czynnikiem współistniejącym. Związki zwiększają również produkcję białek krzepliwości krwi, znanych jako czynnik VIII i czynnik von Willebrand'a, a zatem można także podjąć leczenie zaburzeń krwawienia.
Wynalazek obejmuje zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia moczenia nocnego, nocnego oddawania moczu i moczówki prostej. Korzystnie skutkiem leczenia jest opóźnienie opróżniania pęcherza. Wynalazek obejmuje zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do kontrolowania nietrzymania moczu.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie zwią zku wedł ug wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń krwawienia.
Wynalazek obejmuje też kompozycję farmaceutyczną jak określona powyżej do zastosowania w leczeniu wielomoczu, do kontrolowania nietrzymania moczu oraz do zastosowania do opóźniania opróżniania pęcherza.
W zakres wynalazku wchodzi też kompozycja farmaceutyczna określona powyżej do zastosowania w leczeniu zaburzeń krwawienia.
W korzystnym wykonaniu leczonym stanem jest moczówka prosta. Jest to stan, spowodowany przez niezdolność organizmu do wytwarzania i sekrecji fizjologicznie czynnej wazopresyny, czego skutkiem jest znacznie zmniejszony wychwyt ponowny wody i wytwarzanie dużych ilości moczu.
W innym korzystnym wykonaniu leczonym stanem jest moczenie nocne. Jest ono zdefiniowane jako opróżnianie pęcherza podczas snu. Schorzenie to dotyka głównie dzieci, a w jego etiologię zaangażowanych jest wiele czynników.
W innym korzystnym wykonaniu leczonym stanem jest oddawanie moczu w nocy. Jest ono zdefiniowane jako wytwarzanie przez osobę w nocy takiej ilości moczu, że wymaga to przebudzenia się tej osoby i opróżnienia jej pęcherza. Także ten stan może być wynikiem działania wielu czynników.
W innym korzystnym wykonaniu leczonym stanem jest nietrzymanie moczu. Stan ten charakteryzuje się częściowo zmniejszoną pojemnością i kontrolą pęcherza, co powoduje bezwolne oddawanie moczu, jeśli pęcherz nie jest często opróżniany. Nietrzymanie moczu dzieli się na dwa rodzaje stanów, wysiłkowe nietrzymanie moczu i nietrzymanie moczu przy nagłym parciu. Uważa się, że w stan taki zaangaż owanych jest wiele czynników. Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem wedł ug wynalazku jest szczególnie użyteczny dla opóźniania potrzeby opróżniania pęcherza (przesunięcie opróżniania), co pozwala osobie nietrzymającej moczu na suchy okres kilku godzin (nawet do czterech godzin). Takie przesunięcie opróżniania może być także użyteczne w przypadku populacji trzymającej mocz, na przykład osób zobowiązanych do pozostawania na zebraniach przez długie okresy czasu.
PL 206 211 B1
W innym korzystnym wykonaniu leczonym stanem jest hemofilia A lub choroba von Willebrand'a. Są to stany, w których zmniejszone jest wytwarzanie czynnika VIII lub czynnika von Willebrand'a i osoba cierpi na nadmierne krwawienia.
W innym korzystnym wykonaniu, lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem lub kompozycja, podawane są przed operacją chirurgiczną (w tym przed operacją dentystyczną) w celu zwiększenia krzepliwości krwi i zmniejszenia przez to okołooperacyjnej utraty krwi.
Podawanie kompozycji według wynalazku lub leku wytworzonego zgodnie z zastosowaniem według wynalazku odbywać się będzie na ogół pod nadzorem lekarza. Lekarz określi ilość kompozycji, która ma być podawana oraz schemat dawkowania, biorąc pod uwagę stan fizyczny pacjenta i cel terapii. Dla osoby dorosłej chorej na moczówkę prostą, typową dawką będzie dawka między 50 mg a 1 g skł adnika czynnego dziennie, przyjmowana w jednej tabletce lub do czterech tabletek w cią gu dnia. Dla dróg podawania innych niż droga doustna, ilość związku będzie zmniejszona, ponieważ drogi inne niż doustna są zwykle bardziej skuteczne jeśli idzie o dostarczanie środków terapeutycznych do krążenia ustrojowego. Dla leczenia hemofilii A i choroby von Willebrand'a może być potrzebna większa ilość związku niż do leczenia moczówki prostej.
Powyższy opis zostanie zilustrowany przez nieograniczające przykłady.
PRZYKŁADY
Skróty
Zastosowano następujące skróty.
AlBN Azo-bis-(izobutyronitryl)
BOC tert-Butyloksykarbonyl (BOC)2O Di-węglan di-tert-butylu
DIEA Diizopropyloetyloamina
DMF Dimetyloformamid
EtOAc Octan etylu
IPA Izopropanol
M.S. Spektrometria masowa
NBS N-Bromosukcynoimid
NMR Spektrometria magnetycznego rezonansu jądrowego pet.eter Eter naftowy, frakcja wrząca w zakresie 60-80°C
PyBroP Heksafluorofosforan bromotris(pirolidyno)fosfoniowy
THF Tetrahydrofuran
WSCDI Rozpuszczalny w wodzie karbodiimid
Wytwarzanie związków pośrednich.
Reagenty odpowiadające fragmentom A i C były dostępne w handlu lub wytworzono je zgodnie z opublikowanymi procedurami, z wyjątkiem tych podanych w szczegółowych przykładach.
Reagenty odpowiadające fragmentowi B wytworzono jak opisano poniżej.
P r z y k ł a d A
Kwas 4-(terf-butyloksykarbonyloaminometylo)-3-chlorobenzoesowy
A1.4-Bromometylo-3-chlorobenzoesan metylu
Do roztworu 3-chloro-4-metylobenzoesanu metylu (5,0 g, 27,1 mmoli) w czterochlorku węgla (50 ml) dodano NBS (5,8 g, 32,0 mmoli) i AIBN (0,442 g, 2,70 mmoli). Mieszaninę mieszano pod chłodnicą zwrotną w stanie wrzenia przez 18 h. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperaPL 206 211 B1 tury pokojowej i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię na krzemionce (eluent EtOAc: pet. eter 0:100 do 5:95); wydajność 5,96 g (84%).
A2._Kwas_4-(fęrt-butyloksykarbonyloaminpmetylp)-3-ęhlprobenzoesowy
Do nasyconego roztworu amoniaku w etanolu (170 ml) dodano 4-bromometylo-3-chlorobenzoesanu metylu z przykładu A1 (5,5 g, 20,9 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym i powstałe białe kryształy odsączono i przemyto eterem etylowym. Do roztworu tego osadu w wodzie (100 ml) dodano roztwory (BOC)2O (5,0 g, 23,0 mmoli) w dioksanie (100 ml) i wodorotlenku sodu (1,86 g, 46,0 mmoli) w wodzie (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość wodną zakwaszono kwasem cytrynowym i ekstrahowano mieszaniną chloroform/IPA. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, otrzymując biały osad; wydajność 2,8 g (67%).
Do roztworu 4-bromo-2-metylobenzonitrylu (2,0 g, 10,2 mmoli) w THF (100 ml) w temperaturze -78°C pod atmosferą azotu wkroplono 2,5 M roztwór n-butylolitu (4,48 ml, 11,2 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 h i następnie wylano na stały ditlenek węgla (5 g) w THF (50 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodę (200 ml) i ekstrahowano mieszaninę eterem dietylowym (3 razy). Warstwę wodną zakwaszono przez dodanie stężonego HCl i ekstrahowano chloroformem (3 razy). Połączone ekstrakty chloroformowe przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, otrzymując biały osad; wydajność 1,2 g (73%).
4-Bromo-3-metylobenzonitryl (2,0 g, 10,2 mmoli) poddano reakcji według metody z Przykładu B, otrzymując żółty osad, który roztarto z heksanem i przesączono; wydajność 0,96 g (59%).
P r z y k ł a d D
Kwas 4-(fert-butoksvkarbonvloaminometylo)-2-fluorobenzoesowv
ΉΗΒΟΟ
PL 206 211 B1
D1. Kwas 2-fluoro-4-metylobenzoesowy
4-Bromo-3-fluorotoluen (8,33 g, 44,07 mmoli) poddano reakcji według metody z Przykładu B, otrzymując biały osad; 4,89 g (72%).
D2. 2-Fluoro-4-metylobenzoesan metylu
Do roztworu kwasu 2-fluoro-4-metylobenzoesowego z Przykładu D1 (6,04 g, 39,1 moli) w toluenie (80 ml) dodano chlorek tionylu (6,5 ml, 89,11 mmoli). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez
2,5 h, ochłodzono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i dodano metanol (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad MgSO4, i zatężono pod próżnią, otrzymując brązowy osad; wydajność 5,07 g (77%).
D3._4-Bromometylo-2-fluorobenzoesan_metylu
2-Fluoro-4-metylobenzoesan metylu z Przykładu D2 (5,07 g, 30,16 mmoli) poddano reakcji według metody z Przykładu A1. Produkt oczyszczono przez szybką chromatografię na krzemionce (eluent EtOAc:pet. eter 20:80); wydajność 5,9 g (80%).
D4. Kwas 4-(ferf-butoksykarbonyloaminometvlo)-2-fluorobenzoesowy
4-Bromometylo-2-fluorobenzoesan metylu z Przykładu D3 (5,9 g, 24,13 mmoli) poddano reakcji według metody z Przykładu A2. Produkt rekrystalizowano z mieszaniny dioksan/pet. eter, otrzymując białe kryształy; wydajność 2,46 g (38%).
Reagenty odpowiadające fragmentom A, B i C połączono, otrzymując związki z konkretnych poniższych szczegółowych Przykładów.
P r z y k ł a d 1
1-(4-[N-(4-Metoksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina
IA. 1-(4-Cyiano-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina
Do roztworu 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepiny (0,80 g, 5,44 mmoli) w dichlorometanie (40 ml) dodano kwas 4-cyjano-3-metylobenzoesowy z przykładu B (0,96 g, 5,95 mmoli), trietyloaminę (0,76 g, 5,44 mmoli), 4-(dimetyloamino)pirydynę (0,66 g, 5,44 mmoli) i WSCDI (2,17 g, 10,88 mmoli). Mieszaninę mieszano we wrzeniu przez 18 h, ochłodzono i odparowano pod próżnią. Pozostałość podzielono między EtOAc i 1M KHSO4. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię na krzemionce (eluent EtOAc:pet. eter 30:70); wydajność 1,10 g (70%).
IB. Chlorowodorek 1-(4-[aminometylo]-3-metvlobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepiny
Do odgazowanego roztworu cyjanobenzoilobenzoazepiny z Przykładu 1A (1,10 g, 3,79 mmoli) w metanolu (40 ml) dodano stężony kwas chlorowodorowy (0,98 ml, 11,3 mmoli) i 10% pallad na węglu (0,80 g). Przez mieszaninę przepuszczano gazowy wodór przez 5 h w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono przez wkładkę z celitu i odparowano przesącz pod próżnią, otrzymując produkt jako sól HCl; wydajność 1,23 g (98%).
IC. 1-(4-[N-(4-Metoksv-4-oksobutanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzoazepina
Do roztworu aminy z Przykładu 1B (0,10 g, 0,30 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) dodano trietyloaminę (0,061 ml, 0,90 mmoli) i chlorek 3-karbometoksypropionylu (0,046 g, 0,30 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h i następnie przemyto 1M KHSO4 (3 razy),
PL 206 211 B1 wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią, otrzymując biały osad; wydajność 0,10 g (81%).
1H NMR: δ 1,40-1,60 (1H, m), 1,84-2,20 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40-2,54 (2H, m), 2,58-2,92 (4H, m), 2,94-3,10 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,30 (2H, d, J=5,6Hz), 4,99 (1H, d, J=12,9Hz), 5,90 (1H, s), 6,62 (1H, d, J=7,9Hz), 6,78-6,96 (3H, m), 7,00-7,16 (2H, m), 7,21 (1H, m) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=408; znaleziono [M+H]+= 409.
P r z y k ł a d 2
1-(4-[N-(2-Metoksy-2-oksoetanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzoazepina
Chlorowodorek aminy z Przykładu 1B (0,10 g, 0,30 mmoli) poddano reakcji z chlorkiem metylooksalilu (0,037 g, 0,30 mmoli) według procedury z Przykładu 1C, otrzymując biały osad; wydajność 0,085 g (76%).
1H NMR: δ 1,48-1,70 (1H, m), 1,96-2,16 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,78-3,18 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,50 (2H, d, J=6,8Hz), 5,08 (1H, d, J=12,7Hz), 6,72 (1H, d, 7,6Hz), 6,88-7,06 (3H, m), 7,18 (1H, t, J=7,6Hz), 7,22-7,36 (2H, m) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=380; znaleziono [M+H]+= 381.
P r z y k ł a d 3
1-(4-[N-(2-Hydroksy-2-oksoetanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzoazepina
Do roztworu estru metylowego z Przykładu 2 (0,045 g, 0,118 mmoli) w THF (10 ml) i wodzie (5 ml) dodano monohydrat wodorotlenku litu (0,010 g, 0,23 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, zakwaszono do pH 1 przez dodanie 1M HCl i ekstrahowano EtOAc (3 razy). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią, otrzymując biały osad; wydajność 0,034 g (76%).
1H NMR: δ 1,40-1,62 (1H, m), 1,84-2,24 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,70-3,10 (3H, m), 4,40 (2H, d, J=5,9Hz), 4,99 (1H, d, J=12,9Hz), 6,63 (1H, d, J=7,6Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,02-7,28 (3H, m), 7,38 (1H, br s) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=366; znaleziono [M+H]+= 367.
PL 206 211 B1
P r z y k ł a d 4
1-(4-[N-(5-Metoksy-5-oksopentanoilo)aminometylol-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzoazepina
Chlorowodorek aminy z Przykładu 1B (0,10 g, 0,30 mmoli) poddano reakcji z 4-(chloroformylo)maślanem metylu (0,050 g, 0,30 mmoli) według procedury z Przykładu 1C, otrzymując biały osad; wydajność 0,061 g (48%).
1H NMR: δ 1,42-1,62 (1H, m), 1,84-2,28 (8H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,70-2,94 (2H, m), 2,963,12 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,31 (2H, d, J=5,3Hz), 4,99 (1H, d, J=13,9Hz), 5,75 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J=7,6Hz), 6,78-6,98 (3H, m), 7,02-7,16 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=6,6Hz) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=422; znaleziono [M+H]+= 423.
P r z y k ł a d 5
1-(4-[N-(2-Etoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina
Do roztworu aminy z Przykładu 1B (0,10 g, 0,30 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) dodano trietyloaminę (0,061 ml, 0,90 mmoli) i izocyjanianooctan etylu (0,059 g, 0,45 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h i następnie przemyto 1M KHSO4 (3 razy), wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią, otrzymując biały osad; wydajność 0,10 g (81%).
1H NMR: δ 1,18 (3H, t, J=7,3Hz), 1,38-1,55 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,60-2,98 (3H, m), 3,84 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,07 (2H, q, J=7,3Hz), 4,87-4,92 (1H, m), 5,73 (2H, br s), 6,50 (1H, d, J=7,3Hz), 6,63-6,97 (5H, m), 7,11 (1H, d, J=7,3Hz) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=423; znaleziono [M+H]+= 424.
P r z y k ł a d 6
1-(4-[N-(Karboksymetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzoazepina
PL 206 211 B1
Do roztworu estru etylowego z Przykładu 5 (0,050 g, 0,10 mmoli) w THF (20 ml) i wodzie (5 ml) dodano monohydrat wodorotlenku litu (0,020 g, 0,45 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono wodą, następnie przemyto eterem dietylowym. Warstwę wodną zakwaszono do pH 1 przez dodanie 1M HCl i ekstrahowano EtOAc (3 razy). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próż nią , otrzymują c biał y osad; wydajność 0,046 g (99%).
1H NMR: δ 1,30-1,50 (1H, m), 1,75-2,05 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,60-2,98 (3H,m ), 3,59 (2H, br s), 4,01 (2H, br s), 4,80-4,85 (1H, m), 6,05 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J=7,2Hz), 6,75-6,99 (5H, m), 7,11 (1H, d, J=7,2Hz) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=395; znaleziono [M+H]+= 396.
P r z y k ł a d 7
1-(4-[N-(2-Metyloamino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzoazepina
Do roztworu kwasu karboksylowego z Przykładu 6 (0,10 g, 0,25 mmoli) w dichlorometanie (25 ml) dodano DIEA (0,221 ml, 1,26 mmoli) i PyBroP (0,129 g, 0,278 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i nastę pnie dodano chlorowodorek metyloaminy (0,085 g, 1,26 mmoli). Kontynuowano mieszanie przez dalsze 3 h. Mieszaninę następnie przemyto 1M KHSO4 (3 razy), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 razy) i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod pró ż nią . Pozostał ość oczyszczono przez szybką chromatografię na krzemionce (eluent dichlorometan: metanol 96:4), otrzymując biały osad; wydajność 0,018 g (17%).
1H NMR: δ 1,40-1,60 (1H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,00-2,20 (3H, s), 2,60 (3H, d, J=4,0Hz), 2,653,05 (3H, m), 3,60 (2H, d, J=4,0Hz), 4,15 (2H, d, J=4,0Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 6,10-6,30 (2H, m), 6,60 (1H, d, J=8,0Hz), 6,70-7,20 (8H, m) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=408; znaleziono [M+H]+= 409.
P r z y k ł a d 8
1-(4-[N-(2-Dimetyloamino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzoazepina
PL 206 211 B1
Kwas karboksylowy z Przykładu 6 (0,07 g, 0,18 mmoli) poddano reakcji z chlorowodorkiem dimetyloaminy (0,072 g, 0,88 mmoli) według procedury z Przykładu 7. Produkt oczyszczono przez szybką chromatografię na krzemionce (eluent chloroform:metanol:kwas octowy 98:1:1), otrzymując biały osad; wydajność 0,08 g (11%).
1H NMR: δ 1,39-1,50 (1H, m), 1,86-2,10 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 2,85 (3H, s), 3,95 (2H, d, J=4,0Hz), 4,16 (2H, d, J=5,6Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 5,74 (1H, br s), 6,11 (1H, br s), 6,54 (1H, d, J=7,6Hz), 6,78-7,18 (6H, m) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=422; znaleziono [M+H]+= 423.
P r z y k ł a d 9
1-(4-[N-(2-Metoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzoazepina
Do roztworu kwasu karboksylowego z Przykładu 6 (0,080 g, 0,20 mmoli) w dichlorometanie w atmosferze azotu (25 ml) w temperaturze 0°C dodano DMF (20 μΙ) i chlorek oksalilu (31 mg, 0,24 mmoli).
Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej przez 2 h i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (4 ml) i dichlorometanie (16 ml) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 16 h. Mieszaninę następnie przemyto 1M KHSO4 (3 razy), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 razy) i solanką, wy suszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię na krzemionce (eluent dichlorometan:metanol 96:4), otrzymując biały osad; wydajność 0,049 g (60%).
1H NMR: δ 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,64 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, s), 4,85-4,95 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=7,2Hz), 6,67-7,02 (7H, m), 7,13 (1H, d, J=6,2Hz) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=409; znaleziono [M+H]+= 410.
P r z y k ł a d 10
1-(4-[N-(2-Amino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzoazepina
Do roztworu kwasu karboksylowego z Przykładu 6 (0,10 g, 0,25 mmoli) w dichlorometanie (20 ml) dodano hydroksybenzotriazol (34 mg, 0,25 mmoli) i WSCDI (51 mg, 0,25 mmoli). Mieszaninę mieszaPL 206 211 B1 no w temperaturze pokojowej przez 10 min. Następnie dodano amoniak 880 (nasycony roztwór amoniaku w wodzie o gęstości 0,880 g/cm3) (0,5 ml) i kontynuowano mieszanie przez dalsze 16 h. Mieszaninę zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię na krzemionce (eluent octan etylu), otrzymując biały osad; wydajność 0,008 g (8%).
1H NMR: δ 1,40-1,76 (2H, m), 1,84-2,16 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,66-3,10 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,99 (1H, d, J=13,9Hz), 5,59 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J=7,9Hz), 6,80-6,98 (3H,m), 7,007,12 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=7,3Hz) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=394; znaleziono [M+H]+= 395.
P r z y k ł a d 11
4-(4-[N-(4-Metoksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]-3-chlorobenzoilo)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepina
A. Chlorowodorek 4-(4-[N-(tert-butyloksykarbonylo)aminometylo]-3-chlorobenzoilo)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepiny
Kwas karboksylowy z A2 (0,60 g, 2,10 mmoli) poddano reakcji z 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepiną (0,28 g, 1,80 mmoli) według procedury z przykładu 1A. Produkt oczyszczono przez szybką chromatografię na krzemionce (eluent EtOAc:pet. eter 40:60), otrzymując żółty osad.
IIB. Chlorowodorek 4-(4-[aminometylo]-3-chlorobenzoilo)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepiny
BOC-aminę z 11A rozpuszczono w 4N roztworze HCl/dioksan (30 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut, a następnie zatężono pod próżnią, otrzymując brązowy osad; wydajność 0,41 g (63%, na 2 etapy).
IIC. 4-(4-[N-(4-Metoksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]-3-chlorobenzoilo)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepina
Do roztworu aminy z Przykładu 11B (0,032 g, 0,08 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) dodano trietyloaminę (0,025 ml, 0,18 mmoli) i chlorek 3-karbometoksypropionylu (0,014 g, 0,08 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h i następnie przemyto 1M KHSO4 (3 razy), wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4, i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię na krzemionce (eluent EtOAc:pet. eter 50:50-90:10); wydajność 0,022 g (56%).
1H NMR: δ 1,70-1,86 (3H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,60-2,72 (2H, m), 2,862,98 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,85 (1H, br s), 4,44 (2H, d, J=5,9Hz), 6,18 (1H, d, J=5,3Hz), 6,28 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J=5,3Hz), 7,03 (1H, d, J=7,6Hz), 7,15 (1H, d, J=7,6Hz) ppm.
M.S.: wyliczone m/e=434; znaleziono [M+H]+ 35Cl = 435.
P r z y k ł a d y 12 - 28
Następujące związki wytworzono metodami analogicznymi do opisanych powyżej.
PL 206 211 B1
| Przykład | X | p | V | R1 | R2 | R3 | [M+H]+ |
| 12 | O | 2 | — | H | H | OMe | 397 |
| 13 | NMe | 1 | NH | H | Me | OEt | 439 |
| 14 | CH2 | 1 | — | H | Me | OMe | 415 |
| 15 | CH2 | 1 | — | H | Me | OEt | 409 |
| 16 | CH2 | 1 | — | H | Me | OH | 381 |
| 17 | CH2 | 2 | — | H | Me | OH | 395 |
| 18 | CH2 | 3 | — | H | Me | OH | 409 |
| 19 | CH2 | 1 | — | Me | H | OMe | 395 |
| 20 | CH2 | 0 | NH | H | Me | OEt | 410 |
| 21 | CH2 | 1 | NH | Me | H | OEt | 424 |
| 22a | CH2 | 1 | NH | H | Me | O/Pr | 438 |
| 23b | CH2 | 1 | NH | H | Me | OfBu | 452 |
| 24c | CH2 | 1 | NH | H | Cl | NMe2 | 443 |
| 25 | CH2 | 1 | NH | H | Me | 0 | 463 |
| 26 | CH2 | 1 | NH | H | Me | Ό | 449 |
| 27d | CH2 | 2 | NH | H | Me | OEt | 438 |
| 28e | CH2 | 2 | NH | H | Me | OH | 410 |
Wybrane dane 1H NMR:
a 1,17 (6H, d, J=6,3Hz), 1,20-1,24 (1H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,85 (2H, d, J=5,3Hz), 4,10 (2H, d, J=4,9Hz), 4,82-4,85 (1H, m), 4,96 (1H, sept, J=6,2Hz), 5,33 (1H, t, J=5.2Hz), 5,43 (1H, t, J=4,9Hz), 6,52 (1H, d, J=7,6Hz) ppm.
b 1,38-1,42 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,78-2,10 (3H, m), 1,97 (3H, s), 2,60-3,00 (3H, m), 3,78 (2H, s), 4,07 (2H, s), 4,89-4,94 (1H, m), 5,50 (2H, br s), 6,51 (1H, d, J=7,9Hz), 6,64-6,98 (5H, m), 7,12 (1H, d, J=7.7Hz) ppm.
c 1,38-1,50 (1H, m), 1,80-2,06 (3H, m), 2,60-3,00 (3H, m), 2,70 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,96 (2H, d, J=4,0Hz), 4.27 (2H, d, J=6,0Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 5,98 (1H, t, J=6,0Hz), 6,14 (1H, t, J=4,0Hz), 6,55 (1H, d, J=7,6Hz), 6,80-7,16 (6H, m) ppm.
d 1,25 (3H, t, J=7,0Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 1,85-2,20 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,45 (2H, t, J=6,27Hz), 2,65-3,10 (3H, m), 3.30-3,50 (2H, m), 4,00-4.20 (4H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 5,50-5,70 (2H, m), 6,50-7,20 (7H, m) ppm.
e 1,20-1,45 (1H, m), 1,65-2,05 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 2,50-3,00 (3H, m), 3,003,20 (2H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,65-4,90 (1H, m), 5,80-6,20 (1H, br s), 6,40-7,20 (9H, m) ppm.
PL 206 211 B1
P r z y k ł a d 29
Charakterystyka biologiczna in vitro
Związki według wynalazku są selektywnymi agonistami receptora V2. W standardowych testach wypierania radioligandu, wszystkie związki dają wartości K dla receptora V2 poniżej 10 μM.
P r z y k ł a d 30
Charakterystyka biologiczna in vivo
Model szczura Brattleboro jest uznawanym modelem niedoboru wazopresyny (przegląd: patrz FD Grant, Genetic models of vasopressin deficiency, Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000). Zwierzęta nie wydzielają wazopresyny i w konsekwencji wytwarzają duże objętości rozcieńczonego moczu. Związki według wynalazku podawano szczurom Brattleboro (0,1 - 10 mg/kg p.o. w metylocelulozie. Mocz zbierano co godzinę i porównywano objętości ze zwierzętami kontrolnymi. Zwierzęta miały podczas całego eksperymentu wolny dostęp do pożywienia i wody. Reprezentatywne wyniki podano w Tabeli. Dla porównania podano wyniki dla desmopresyny.
| Związek z przykładu | Dawka | % hamowania wydzielania moczu (po 1 godzinie) |
| 5 | 1 mg/kg | 74 |
| 6 | 1 mg/kg | 38 |
| 8 | 1 mg/kg | 45-82 |
| 25 | 1 mg/kg | 58 |
| 0,1 mg/kg | 37 | |
| Desmopresyna | 1 mg/kg | 100 |
| 10 mg/kg | 100 |
P r z y k ł a d 31
Kompozycja farmaceutyczna dla tabletki
Tabletki zawierające 100 mg związku z Przykładu 5 jako składnika czynnego sporządzono z następujących składników:
| Związek z Przykładu | 200,0 g |
| Skrobia kukurydziana | 71,0 g |
| Hydroksypropyloceluloza | 18,0 g |
| Karboksymetyloceluloza wapniowa | 13,0 g |
| Stearynian magnezu | 3,0 g |
| Laktoza | 195,0 g |
| Łącznie | 500,0 g |
| Substancje zmieszano i następnie prasowano, otrzymując 2000 tabletek po 250 mg, każda za- |
wierająca 100 mg związku z Przykładu 5.
Powyższe Przykłady wykazują, że związki objęte zakresem wynalazku wytwarza się łatwo, stosując standardowe techniki chemiczne, i że te związki mają właściwości biologiczne, których oczekuje się od agonistów receptora V2. W szczególności, związki są silnymi antydiuretykami w modelu zwierzęcym wazopresyny. Tak więc mogą być one użyteczne w leczeniu chorób ludzkich, które obecnie leczy się desmopresyną, takich jak ośrodkowa moczówka prosta, moczenie nocne i oddawanie moczu w nocy. Jest także sugerowane obecnie, że antydiuretyki takie jak desmopresyna mogą być użyteczne w leczeniu pewnych typów nietrzymania moczu. Te argumenty rozciągają się również na związki według wynalazku.
Desmopresyna jest stosowana również w leczeniu pewnych zaburzeń krzepliwości krwi. Istnieją dobre dowody na to, że to działanie następuje także za pośrednictwem receptora V2 (patrz na przykład JE Kaufmann et al, Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors i cAMP, J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et al, V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997), i stąd można oczekiwać, że związki według wynalazku powinny być użytecznymi pro-koagulantami.
Claims (16)
1. N-acylowe pochodne tetrahydroazepiny o wzorze ogólnym 1 lub ich dopuszczalna farmaceutycznie sól:
w którym:
V oznacza wią zanie kowalencyjne lub NH,
X jest wybrany z CH2, O i N- (C1-C6)alkilu,
Z oznacza S lub -CH=CH-,
R1 i R2 są niezależnie wybrane spośród H, F, Cl,
Br i (C1-C6)alkilu,
R3 jest wybrany z grupy obejmującej OH, O- (C1-C6alkilu) i NR4R5,
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają H lub (C1-C6)alkil, lub razem oznaczają -(CH2)q-, p oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, i q oznacza 4 lub 5.
2. Związek lub sól według zastrz. 1, w którym Z oznacza -CH=CH-.
3. Związek lub sól według zastrz. 1, w którym Z oznacza S.
4. Związek lub sól według zastrz. 1, w którym X oznacza CH2.
5. Związek lub sól według zastrz. 1, w którym R1 oznacza H, a R2 oznacza metyl lub Cl.
6. Związek lub sól według zastrz. 1, w którym R1 oznacza metyl lub Cl, a R2 oznacza H.
7. Związek lub sól według zastrz. 1, w którym R3 oznacza O-(C1-C6)alkil.
8. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących: 1-(4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-metoksy-2-oksoetanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-hydroksy-2-oksoetanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(5-metoksy-5-oksopentanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-hydroksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(3-metylo-4-[N-(2-metyloamino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-dimetyloamino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-metoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-amino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
4-(3-chloro-4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]benzoilo)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-b]azepina,
PL 206 211 B1
5-(4-[N-(4-metoksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepina,
1-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-5-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina,
1-(4-[N-(3-metoksy-3-oksopropanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(3-etoksy-3-oksopropanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(3-hydroksy-3-oksopropanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(4-hydroksy-4-oksobutanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(5-hydroksy-5-oksopentanoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(3-metoksy-3-oksopropanoilo)aminometylo]-2-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(N'-etoksykarbonylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-etoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-2-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-izopropoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(2-tert-butoksy-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(3-chloro-4-[N-(2-dimetylamino-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(3-metylo-4-[N-(2-(1-piperydyno)-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(3-metylo-4-[N-(2-(1-pirolidyno)-2-oksoetylokarbamoilo)aminometylo]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(3-etoksy-3-oksopropylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina,
1-(4-[N-(3-hydroksy-3-oksopropylokarbamoilo)aminometylo]-3-metylobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepina lub jego sól.
9. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik czynny, znamienna tym, że składnik czynny jest wybrany spośród związków i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli określonych w zastrz. 1.
10. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 9 do zastosowania w leczeniu wielomoczu.
11. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 9 do zastosowania do kontrolowania nietrzymania moczu.
12. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 9 do zastosowania do opóźniania opróżniania pęcherza.
13. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 9 do zastosowania w leczeniu zaburzeń krwawienia.
14. Zastosowanie związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia moczenia nocnego, nocnego oddawania moczu i moczówki prostej.
15. Zastosowanie związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do kontrolowania nietrzymania moczu.
16. Zastosowanie związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń krwawienia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9924836A GB2355454A (en) | 1999-10-20 | 1999-10-20 | Antidiuretic agents |
| PCT/GB2000/004055 WO2001029005A1 (en) | 1999-10-20 | 2000-10-20 | Bicyclic vasopressin agonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354044A1 PL354044A1 (pl) | 2003-12-15 |
| PL206211B1 true PL206211B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=10863070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354044A PL206211B1 (pl) | 1999-10-20 | 2000-10-20 | N-acylowe pochodne tetrahydroazepiny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnych |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6664249B1 (pl) |
| EP (1) | EP1226122B1 (pl) |
| JP (1) | JP4694747B2 (pl) |
| KR (1) | KR100725555B1 (pl) |
| CN (1) | CN1144788C (pl) |
| AT (1) | ATE284871T1 (pl) |
| AU (1) | AU777092B2 (pl) |
| CA (1) | CA2387886A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ304069B6 (pl) |
| DE (1) | DE60016786T2 (pl) |
| ES (1) | ES2234684T3 (pl) |
| GB (1) | GB2355454A (pl) |
| HK (1) | HK1044155B (pl) |
| HU (1) | HU229357B1 (pl) |
| IL (2) | IL148548A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02003779A (pl) |
| NO (1) | NO322920B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517611A (pl) |
| PL (1) | PL206211B1 (pl) |
| PT (1) | PT1226122E (pl) |
| RU (1) | RU2254332C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001029005A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000079D0 (en) | 2000-01-05 | 2000-02-23 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| GB0015601D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| EP1530967B1 (en) * | 2003-11-13 | 2006-05-03 | Ferring B.V. | Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin |
| EP1632494A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-08 | Ferring B.V. | Vasopressin v1a antagonists |
| SE528446C2 (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| KR101522747B1 (ko) | 2007-08-06 | 2015-05-26 | 알레간 인코포레이티드 | 데스모프레신 약물 전달을 위한 방법 및 장치 |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| LT2712622T (lt) | 2008-05-21 | 2016-09-26 | Ferring B.V. | Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| CN102942558B (zh) * | 2012-05-18 | 2014-04-16 | 天津药物研究院 | 一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0167349B1 (ko) * | 1989-10-20 | 1999-02-18 | 오스카 아끼히꼬 | 벤조헤테로 고리 화합물 |
| US5753677A (en) * | 1989-10-20 | 1998-05-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds |
| JP2905909B2 (ja) * | 1991-04-19 | 1999-06-14 | 大塚製薬株式会社 | バソプレシン拮抗剤 |
| TW198715B (pl) * | 1991-04-19 | 1993-01-21 | Dtsuka Seiyaku Kk | |
| JPH05320135A (ja) * | 1992-05-19 | 1993-12-03 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
| TW250481B (pl) | 1992-08-20 | 1995-07-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| JP2913082B2 (ja) * | 1992-10-16 | 1999-06-28 | 大塚製薬株式会社 | バソプレシン拮抗剤及びオキシトシン拮抗剤 |
| TW270927B (pl) * | 1992-10-16 | 1996-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| AU5533894A (en) | 1992-11-25 | 1994-06-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzanilide derivative |
| WO1994020473A1 (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound with vasopressin antagonism |
| JP2926335B2 (ja) * | 1997-06-13 | 1999-07-28 | 大塚製薬株式会社 | 医薬組成物 |
-
1999
- 1999-10-20 GB GB9924836A patent/GB2355454A/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-20 CA CA002387886A patent/CA2387886A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-20 CN CNB008145563A patent/CN1144788C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-20 MX MXPA02003779A patent/MXPA02003779A/es active IP Right Grant
- 2000-10-20 CZ CZ20021339A patent/CZ304069B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 KR KR1020027003788A patent/KR100725555B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 AU AU10374/01A patent/AU777092B2/en not_active Ceased
- 2000-10-20 EP EP00971534A patent/EP1226122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-20 DE DE60016786T patent/DE60016786T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-20 WO PCT/GB2000/004055 patent/WO2001029005A1/en active Application Filing
- 2000-10-20 IL IL14854800A patent/IL148548A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-20 ES ES00971534T patent/ES2234684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-20 US US10/111,007 patent/US6664249B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-20 HU HU0203622A patent/HU229357B1/hu unknown
- 2000-10-20 JP JP2001531805A patent/JP4694747B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-20 PL PL354044A patent/PL206211B1/pl unknown
- 2000-10-20 RU RU2002113097/04A patent/RU2254332C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 AT AT00971534T patent/ATE284871T1/de active
- 2000-10-20 NZ NZ517611A patent/NZ517611A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 PT PT00971534T patent/PT1226122E/pt unknown
-
2002
- 2002-03-06 IL IL148548A patent/IL148548A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 NO NO20021879A patent/NO322920B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 HK HK02105816.9A patent/HK1044155B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3935071B2 (ja) | 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用 | |
| JP3813629B2 (ja) | バソプレッシン・アゴニストとしての縮合アゼピン | |
| ES2239717T3 (es) | Agonistas de oxitocina. | |
| PL206211B1 (pl) | N-acylowe pochodne tetrahydroazepiny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych pochodnych |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |