CN102942558B - 一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有式I结构的新型精氨酸加压素V2受体拮抗剂苯并氮杂卓类衍生物的制备方法。此制备方法以5-氨基-2-吡啶甲酯和1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯为起始原料，经过酰化反应、水解反应、卤代反应、缩合反应制得目标化合物。该方法的收率高、产物纯度也大大提高，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种新型的精氨酸加压素V2受体拮抗剂苯并氮杂卓类衍生物的制备方法。
背景技术
由如下式Ⅰ所代表的化合物是已知化合物，该化合物为精氨酸加压素V2受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。
该化合物的制备方法：
化合物Ⅴ与5-硝基-2-吡啶酰氯在催化剂作用下，0-5℃反应制得中间体Ⅵ ；中间体Ⅵ与氯化亚锡反应得到中间体Ⅶ；中间体Ⅶ与1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯在催化剂作用下，反应制得化合物Ⅰ。用该方法制得化合物Ⅰ的三步反应总收率为38.0%，总收率有很大的提高空间，另外制得的化合物Ⅰ为淡黄色粉末，HPLC检测含量为96.1%，产品质量也不能令人满意。
发明内容
本发明提供了一种制备苯并氮杂卓衍生物的新方法，制备路线如下：
本发明提供的技术方案如下：
1、将5-氨基-2-吡啶甲酯溶解于非质子溶剂中，加入1.5~2倍当量浓度的缚酸剂，滴加1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯对应有机溶媒的溶液。1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯与5-氨基-2-吡啶甲酯的摩尔比为1:（0.9~2），其中优选1:（1.1~1.5）。反应温度一般控制在-5~60℃，充分搅拌30min~24h，得到化合物Ⅱ。
2、将化合物Ⅱ溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠溶液充分搅拌，再用盐酸调节pH至2-4待白色固体不再析出，过滤，干燥，得到化合物Ⅲ。
3、将化合物Ⅲ溶于氯化亚砜溶液中，搅拌回流30min~10h，待反应结束后，常压蒸除或减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到化合物Ⅳ。
4、将化合物Ⅴ溶解于非质子溶剂中，加入1.5~2倍当量浓度的缚酸剂，滴加化合物Ⅳ对应有机溶媒的溶液。化合物Ⅴ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:（0.9~2），其中优选1:（1.1~1.5）。反应温度一般控制在-5~60℃，充分搅拌1h~24h，得到目标化合物Ⅰ。
以上所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶、甲苯、四氢呋喃或二氧六环，缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
按照上述制备方法制得的目标化合物Ⅰ收率为69%，收率大大提高，最终可降低生产成本，增加企业收益。另外，制得的目标化合物Ⅰ纯度为99.8%，产品质量大大提高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行说明，但不限于这些实施例。
实施例1
将5-氨基-2-吡啶甲酯（10g，65.7mmol）和三乙胺（10g，98.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷搅拌溶解，将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯（16.7g，72.1mmol）的二氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在20℃下反应5h。TLC [展开剂:乙酸乙酯-石油醚（1:3），下同] 检测反应完全后，将反应液倾入100ml冰水中，充分震荡分层，分取有几层，如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干，得到浅黄色固体（20.4g，89.2%），纯度97.6%（HPLC，归一化法）。
实施例2
将5-氨基-2-吡啶甲酯（10g，65.7mmol）和碳酸钾（18.1g，131.4mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml三氯甲烷搅拌溶解，将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯（13.7g，59.1mmol）的三氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在40℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应液倾入100ml冰水中，充分震荡分层，分取有几层，如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干，得到浅黄色固体（19.6g，85.7%），纯度97.0%（HPLC，归一化法）。
实施例3
将5-氨基-2-吡啶甲酯（10g，65.7mmol）和碳酸氢钠（9.9g，118.3mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml四氢呋喃搅拌溶解，将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯（22.8g，98.5mmol）的四氢呋喃溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在5℃下反应20h。TLC检测反应完全后，将反应液倾入500ml冰水中，有固体析出，充分搅拌后，过滤，干燥，得到浅黄色固体（20.6g，90.1%），纯度98.7%（HPLC，归一化法）。
实施例4
将5-氨基-2-吡啶甲酯（10g，65.7mmol）和三乙胺（10g，98.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷搅拌溶解，将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯（30.4g，131.4mmol）的二氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在20℃下反应4h。TLC [展开剂:乙酸乙酯-石油醚（1:3），下同] 检测反应完全后，将反应液倾入100ml冰水中，充分震荡分层，分取有几层，如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干，得到浅黄色固体（20.3g，88.9%），纯度97.4%（HPLC，归一化法）。
实施例5
将化合物Ⅱ（50g，143.9mmol）溶于甲醇中，加入20%的氢氧化钠溶液50ml充分搅拌，再用稀盐酸调节pH至2-4，待白色固体不再析出，过滤，干燥，得到白色固体(45.9g，95.7%)，纯度98.9%。
实施例6
将化合物Ⅲ（45g，135.0mmol）置于250ml反应瓶中，加入氯化亚砜80ml，加热至77℃回流6h，用湿润pH试纸在瓶口检测，试纸不变红后，常压蒸除剩余的氯化亚砜，用5ml甲苯带蒸两次，得到类白色固体（45.6 g，96.1%），纯度99.5%（HPLC，归一化法）。
实施例7
将化合物Ⅴ（10g，51.1mmol）和氢氧化钠（3.1g，42.6mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml甲苯搅拌溶解，将化合物Ⅳ（19.8g，56.2mmol）的甲苯溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在60℃下反应5h。TLC检测反应完全后，将反应液倾入100ml冰水中，充分震荡分层，分取有几层，如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干，得到白色固体（22.4g，85.8%），纯度99.7%（HPLC，归一化法），MS（ESI）：m/z=511.1（M+H）+。
实施例8
将化合物Ⅴ（10g，51.1mmol）加至250ml反应瓶中，加入50ml吡啶搅拌溶解，将化合物Ⅳ（26.9g，76.6mmol）的吡啶溶液(100ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在-5℃下反应15h。TLC检测反应完全后，将反应液倾入500ml冰水中，有固体析出，充分搅拌后，过滤，干燥，得到得到白色固体（22.8g，87.4%），纯度99.8%（HPLC，归一化法），MS（ESI）：m/z=511.1（M+H）+。
实施例9
将化合物Ⅴ（10g，51.1mmol）和氢氧化钾（3.7g，66.4mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml二氧六环搅拌溶解，将化合物Ⅳ（18.0g，51.1mmol）的二氧六环溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在60℃下反应5h。TLC检测反应完全后，将反应液倾入500ml冰水中，有固体析出，充分搅拌后，过滤，干燥，得到白色固体（22.7g，87.0%），纯度99.8%（HPLC，归一化法），MS（ESI）：m/z=511.1（M+H）+。
实施例10
将化合物Ⅴ（10g，51.1mmol）和氢氧化钠（3.1g，42.6mmol）加至250ml反应瓶中，加入80ml甲苯搅拌溶解，将化合物Ⅳ（36.0g，102.2mmol）的甲苯溶液(70ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在60℃下反应5h。TLC检测反应完全后，将反应液倾入100ml冰水中，充分震荡分层，分取有几层，如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干，得到白色固体（21.9g，84.2%），纯度99.1%（HPLC，归一化法），MS（ESI）：m/z=511.1（M+H）+。
Claims (8)
1.一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：
（1）5-氨基-2-吡啶甲酯与1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯溶于非质子溶剂中，在缚酸剂作用下，生成化合物Ⅱ；
（2）化合物Ⅱ溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠溶液充分搅拌，调节pH值至2-4，生成化合物Ⅲ；
（3）化合物Ⅲ溶于氯化亚砜中，回流30min～10h，蒸除剩余的氯化亚砜，得到化合物Ⅳ；
（4）化合物Ⅳ与化合物Ⅴ溶于非质子溶剂中，在催化剂与缚酸剂的作用下，生成苯并氮杂卓类化合物Ⅰ。
2.如权利要求1所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于，所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶、甲苯、四氢呋喃或二氧六环；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
3.如权利要求1所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯与5-氨基-2-吡啶甲酯的摩尔比为1:（0.9～2）。
4.如权利要求3所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯与5-氨基-2-吡啶甲酯的摩尔比为1:（1.1～1.5）。
5.如权利要求1所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应温度为-5～60℃，反应时间为10min～24h。
6.如权利要求1所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）的化合物Ⅴ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:（0.9～2）。
7.如权利要求6所述的一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）的化合物Ⅴ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:（1.1～1.5）。
8.如权利要求1所述的苯并氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）的反应温度为-5～60℃，反应时间为1h～24h。
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