CN104177296B - 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1H‑咪唑‑5‑羧酸乙酯的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的反应路线长、污染大和收率低的问题，提供一种4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1H‑咪唑‑5‑羧酸乙酯的制备方法，该方法包括在有机碱存在下，使原料α‑氯代草酰乙酸二乙酯与丁脒或丁脒的酸式盐进行反应，得到中间化合物，再使中间化合物与CH3MgX进行格氏反应，得到4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1H‑咪唑‑5‑羧酸乙酯，其中，CH3MgX中所述X为卤素。本发明的方法具有反应路线短、污染少、反应条件温和收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
奥美沙坦(Olmesartan)化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，是由日本三共株式会社研制成功的一种新型血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，2002年5月在美国率先上市。目前，文献报道的奥美沙坦的制备主要是以咪唑部分与联苯部分连接而得。而4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯是其制备过程中的关键中间体之一。4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(简称咪唑单酯)是制备奥美沙坦的一个关键中间体，其结构如下：
现有文献报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯制备路线主要有以下合成路线：
1、Yanagisawa H.(J.Med.Chem.1996,39(1):323-338)等报道了以2,3-二氨基丁烯二腈与原丁酸三甲酯为原料，经环合、水解得到咪唑二羧酸，最后经酯化、格式反应得到咪唑单酯。反应路线如下：
该路线最主要缺陷是原料2,3-二氨基丁烯二腈与原丁酸三甲酯的价格较贵，使得产品成本较高。
2.虞心红(华东理工大学学报，2005,31(2)：189-192)等以酒石酸为原料经混酸硝化、醛氨缩合得到咪唑二羧酸，最后经酯化、格式反应得到咪唑单酯。反应路线如下：
该路线最主要缺陷是第一步酒石酸氧化需用到浓硫酸和发烟硝酸，腐蚀性较大，设备要求高，操作危险性大。同时后处理会产生大量废酸，环境污染较大。
3.如沈正荣等人报道的(化学试剂，2007,29(11)：679-680)2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法中以邻苯二胺为原料，与正丁酸在脱水剂PPA作用下缩合得到2-丙基-1H-苯并咪唑，随后经氧化开环得到咪唑二羧酸，最后经酯化、格式反应得到咪唑单酯。反应路线如下：
该路线最主要缺陷是第一步环合温度较高，很难控制，第二步氧化开环反应副产物较多。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，具有合成路线短、环境污染少和产品收率高的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、在有机碱存在下，使原料α-氯代草酰乙酸二乙酯与式Ⅰ化合物丁脒或丁脒的酸式盐进行反应，得到式Ⅱ化合物；
B、使式Ⅱ化合物与CH3MgX进行格氏反应，得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，其中，CH3MgX中所述X为卤素。
本发明的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，通过采用α-氯代草酰乙酸二乙酯为原料，很好的解决了现有的原料成本高的问题，且采用本发明的原料，也大大的缩短了反应路线，只需经过三步反应即能够得到最终的产物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，也无需采用浓硫酸或发烟硝酸等原料，减少了对环境的污染，且直接加入原料α-氯代草酰乙酸二乙酯和丁脒或丁脒的酸式盐进行反应即可，使反应更易于操作，也减少了对环境的污染，具有对环境友好的效果。且本发明的反应条件温和，易操作、控制，没有需严格控制氧化副产物。
在上述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述丁脒的酸式盐为丁脒盐酸盐。
在上述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、DMAP、甲基吗啉、三丙胺和吡咯中的一种或几种。通过加入有机碱主要是起到中和作用，与反应过程中产物的盐酸进行反应，从而使反应更有效的向正方向进行，提高反应的效率和收率。
在上述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述反应在醇溶剂中进行。所述醇溶剂选自C1～C4的醇溶剂。最好使反应的无水的进行下进行。主要是由于有水存在，会使原料α-氯代草酰乙酸二乙酯产生部分水解，造成原料浪费，容易产生杂质，影响产品的含量。作为进一步的优选，所述醇溶剂选自乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。醇溶剂的用量可以根据实际需要进行调整，对反应过程并没有太大的影响。
在上述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述反应在回流条件下进行。具有反应条件温和，易于控制的优点。
在上述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述丁脒或丁脒的酸式盐与α-氯代草酰乙酸二乙酯的摩尔比为1：1.0～1.2。
在上述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述丁脒或丁脒的酸式盐与有机碱的摩尔比为1：1.0～2.2。
在上述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法中，作为优选，步骤B中CH3MgX中的X为Br。
在上述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法中，作为优选，步骤A中所述α-氯代草酰乙酸二乙酯是以草酸二乙酯为原料制备得到。
作为一种实施方案，所述α-氯代草酰乙酸二乙酯可以采用以下方法制备得到：
在乙醇钠存在下，使草酸二乙酯与氯乙酸乙酯进行反应，再经过酸化，得到相应的中间产物α-氯代草酰乙酸二乙酯。
作为另一种实施方案，所述α-氯代草酰乙酸二乙酯还可以采用以下方法制备得到：
在乙醇钠存在下，使乙酸乙酯与草酸二乙酯进行反应，得到草酰乙酸二乙酯钠盐；再使草酰乙酸二乙酯钠盐与氯化亚砜进行反应，得到α-氯代草酰乙酸二乙酯。
本发明的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法的合成路线如下所示：
综上所述，本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，通过采用α-氯代草酰乙酸二乙酯为原料，与丁脒或其酸式盐进行反应，具有反应路线短，反应条件温和，产品收率高的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
α-氯代草酰乙酸二乙酯的制备
将金属钠(2.4g,0.104mol)溶于无水乙醇(30mL)中制成乙醇钠,冰水浴冷却至0℃，加入乙酸乙酯(9g,0.102mol)和草酸二乙酯(14.6g,0.1mol),缓慢升温至室温搅拌反应过夜,得淡黄色膏状物。过滤，用冰无水乙醇洗涤(5mL×3)，干燥，得草酰乙酸二乙酯钠盐(16.4g,收率：78.1％)。
在室温条件下，向三氯甲烷(100ml)和90％甲酸(6g，0.117mol)的溶液中加入草酰乙酸二乙酯钠盐(20g，0.095mol)，室温搅拌1h，控制温度低于20℃，开始缓慢滴加氯化亚砜(18.8g，0.158mol)，滴加过程约2h，滴加完毕后，继续搅拌反应7～8h，反应结束后，减压蒸除溶剂，过滤除去固体，再用三氯甲烷(10mL×2)洗涤，再减压蒸除溶剂，得α-氯代草酰乙酸二乙酯(16.9g,收率：80.1％)。
实施例2
α-氯代草酰乙酸二乙酯的制备
将金属钠(2.4g,0.104mol)溶于无水乙醇(30ml)中制成乙醇钠,冰水浴冷却至0℃，加入草酸二乙酯(14g,0.096mol)，然后在冰水浴条件下，缓慢滴加氯乙酸乙酯(11g,0.09 mol)，滴加过程约需2h，滴加完毕后，室温搅拌过夜，减压蒸干溶剂，加20mL水溶解，控制温度在冰水浴条件下，滴加盐酸进行酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，分层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后，先减压蒸除溶剂，再减压蒸馏收取110℃～115℃/26Pa的馏分，得α-氯代草酰乙酸二乙酯(11.9g,收率：59.5％)。
实施例3
向无水乙醇(20mL)溶液中加入盐酸丁脒(4g，0.0326mol),三乙胺(4.6mL)，在室温条件下，滴加α-氯代草酰乙酸二乙酯(8g，0.036mol)，滴加过程约20min,滴加完毕后，在室温下搅拌1h，再升温至回流反应5～6h，反应结束后，减压蒸除约2/3的溶剂，然后，加入水中(40mL)，搅拌，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体式Ⅱ化合物咪唑二酯(6.5g，收率：71％)(以α-氯代草酰乙酸二乙酯计)，m.p.：82℃～84℃。
在干燥的四氢呋喃(100mL)溶液中通入溴甲烷气体(35g，0.3686mol)，然后将此溶液小部分(5～10mL)滴加至已装有镁条(8g，0.33mol)，一粒碘(0.02g)和干燥四氢呋喃(50mL)的溶液中，引发反应后，缓慢滴加上述剩余溴甲烷的四氢呋喃溶液，保持反应微沸，滴加完后，继续回流反应3h至镁条几乎消失，得到相应的格氏试剂；
将式Ⅱ化合物咪唑二酯15g(0.059mol)溶于干燥的二氯甲烷(50mL)中,慢慢滴加到上述自制的格式试剂中，滴加期间，维持反应体系的温度在15℃以下，滴加完毕后，控制温度在15～25℃的条件下继续搅拌反应2h,反应结束后，冷却至0℃，再加入乙酸乙酯(150mL)稀释，再缓慢滴加氯化胺饱和溶液(100mL)，滴加过程维持体系温度在10℃以下，滴毕，静置、分层收集有机相，采用饱和氯化钠溶液进行洗涤(30mL×3)，再用无水硫酸钠干燥，然后，进行减压浓缩除去溶剂，得到剩余物，将得到的剩余物用异丙醚-正己烷溶剂进行重结晶，过滤，干燥，得到白色粉末固体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(13.7g，收率：96.6％,HPLC：99.5％)，m.p.：100℃～102℃。
实施例4
向无水丙醇(20mL)溶液中加入盐酸丁脒(4g，0.0326mol),三乙胺(4.6mL)，在室温条件下，滴加α-氯代草酰乙酸二乙酯(8.7g，0.039mol)，滴加过程约30min,滴加完毕后，在室温下搅拌1h，再升温至回流反应7h，反应结束后，减压蒸除约2/3的溶剂，然后，加入40mL的水中，搅拌，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体式Ⅱ化合物咪唑二酯(6.8g，收率：74％)(以α-氯代草酰乙酸二乙酯计)，m.p.：82℃～84℃。
在干燥的四氢呋喃(100mL)溶液中通入溴甲烷气体(35g，0.3686mol)，然后将此溶液小部分(5～10mL)滴加至已装有镁条(8g，0.33mol)，一粒碘(0.02g)和干燥四氢呋喃(50mL)的溶液中，引发反应后，缓慢滴加上述剩余溴甲烷的四氢呋喃溶液，保持反应微沸，滴加完后，继续回流反应3h至镁条几乎消失，得到相应的格氏试剂；
将式Ⅱ化合物咪唑二酯15g(0.059mol)溶于干燥的二氯甲烷(50mL)中,慢慢滴加到上述自制的格式试剂中，滴加期间，维持反应体系的温度在15℃以下，滴加完毕后，控制温度在15～25℃的条件下继续搅拌反应2h,反应结束后，冷却至0℃，再加入乙酸乙酯(150mL)稀释，再缓慢滴加氯化胺饱和溶液(100mL)，滴加过程维持体系温度在10℃以下，滴毕，静置、分层收集有机相，采用饱和氯化钠溶液进行洗涤(30mL×3)，再用无水硫酸钠干燥，然后，进行减压浓缩除去溶剂，得到剩余物，将得到的剩余物用异丙醚-正己烷溶剂进行重结晶，过滤，干燥，得到白色粉末固体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(13.8g，收率：97.5％，HPLC：99.7％)，m.p.：100℃～102℃。
实施例5
向无水丙醇(20mL)溶液中加入盐酸丁脒(4g，0.0326mol),哌啶(5.5g，0.0652mol)，在室温条件下，滴加α-氯代草酰乙酸二乙酯(8.7g，0.039mol)，滴加过程约30min,滴加完毕后，在室温下搅拌1h，再升温至回流反应7h，反应结束后，减压蒸除约2/3的溶剂，然后，加入40mL的水中，搅拌，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体式Ⅱ化合物咪唑二酯(7.2 g，收率：78％)(以α-氯代草酰乙酸二乙酯计)，m.p.：82℃～84℃。
以下操作过程以式Ⅱ化合物咪唑二酯为原料与格氏试剂进行格氏反应的具体操作过程与实施例3一致，这里不再赘述。
实施例6
向无水异丙醇(20mL)溶液中加入盐酸丁脒(4.0g，0.0326mol),吡啶(5.6g，0.07mol)，在室温条件下，滴加α-氯代草酰乙酸二乙酯(7.3g，0.0326mol)，滴加过程约30min,滴加完毕后，在室温下搅拌1h，再升温至回流反应5h，反应结束后，减压蒸除约2/3的溶剂，然后，加入40mL的水中，搅拌，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体式Ⅱ化合物咪唑二酯(6.9g，收率：75％)(以α-氯代草酰乙酸二乙酯计)，m.p.：82℃～84℃。
以下操作过程以式Ⅱ化合物咪唑二酯为原料与格氏试剂进行格氏反应的具体操作过程与实施例3一致，这里不再赘述。最终得到的产品的收率达到96％以上，纯度达到99.5％以上。
实施例7
向无水丙醇(20mL)溶液中加入盐酸丁脒(4.0g，0.0326mol),吡咯(4.8g，0.07mol)，在室温条件下，滴加α-氯代草酰乙酸二乙酯(8.0g，0.036mol)，滴加过程约20min,滴加完毕后，在室温下搅拌1.5h，再升温至回流反应6h，反应结束后，减压蒸除约2/3的溶剂，然后，加入40mL的水中，搅拌，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体式Ⅱ化合物咪唑二酯(7.4g，收率：80％)(以α-氯代草酰乙酸二乙酯计)，m.p.：82℃～84℃。
以下操作过程以式Ⅱ化合物咪唑二酯为原料与格氏试剂进行格氏反应采用现有的文献报道的方法即可，如沈正荣等人(化学试剂，2007,29(11)：679-680)公开的2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法中以式Ⅱ化合物咪唑二酯为原料进行格氏反应得到相应的产物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。最终得到的产品的收率达到96％以上，纯度达到99.5％以上。
实施例8
向无水乙醇(20mL)溶液中加入丁脒(2.8g，0.0326mol),三乙胺(3.3g，0.0326mol)，在室温条件下，滴加α-氯代草酰乙酸二乙酯(8.0g，0.036mol)，滴加过程约20min,滴加完毕后，在室温下搅拌2.0h，再升温至回流反应5.5h，反应结束后，减压蒸除约2/3的溶剂，然后，加入40mL的水中，搅拌，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体式Ⅱ化合物咪唑二酯(7.0g，收率：76％)(以α-氯代草酰乙酸二乙酯计)，m.p.：82℃～84℃。本实施例中的三乙胺也可以采用相当的摩尔量的DMAP、甲基吗啉或三丙胺代替；也可以采用三乙胺、吡啶、哌啶、DMAP、甲基吗啉、三丙胺和吡咯中的任意两种混合后代替，收率均能够达到76％左右。
以下操作过程以式Ⅱ化合物咪唑二酯为原料与格氏试剂进行格氏反应的具体操作过程与实施例3一致，这里不再赘述。最终得到的产品的收率达到96％以上，纯度达到99.5％以上。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在有机碱存在下，使原料α-氯代草酰乙酸二乙酯与式Ⅰ化合物丁脒或丁脒的酸式盐在无水的条件下进行反应，得到式Ⅱ化合物；
B、使式Ⅱ化合物与CH3MgX进行格氏反应，得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，其中，CH3MgX中所述X为卤素。
2.根据权利要求1所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述丁脒的酸式盐为丁脒盐酸盐。
3.根据权利要求1所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、DMAP、甲基吗啉、三丙胺和吡咯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应在醇溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂选自乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1-5任意一项所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应在回流条件下进行。
7.根据权利要求1-5任意一项所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述丁脒或丁脒的酸式盐与α-氯代草酰乙酸二乙酯的摩尔比为1：1.0～1.2。
8.根据权利要求1-5任意一项所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述丁脒或丁脒的酸式盐与有机碱的摩尔比为1：1.0～2.2。
9.根据权利要求1-5任意一项所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤B中CH3MgX中的X为Br。
10.根据权利要求1所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述α-氯代草酰乙酸二乙酯是以草酸二乙酯为原料制备得到。
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