CN102101844A - 2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法 - Google Patents

2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102101844A
CN102101844A CN2009102013931A CN200910201393A CN102101844A CN 102101844 A CN102101844 A CN 102101844A CN 2009102013931 A CN2009102013931 A CN 2009102013931A CN 200910201393 A CN200910201393 A CN 200910201393A CN 102101844 A CN102101844 A CN 102101844A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
compound
methyl
tertiary butyl
magnesium chips
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009102013931A
Other languages
English (en)
Inventor
冯志祥
旷建良
王征
刘厚权
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI XINKAI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI XINKAI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI XINKAI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANGHAI XINKAI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN2009102013931A priority Critical patent/CN102101844A/zh
Publication of CN102101844A publication Critical patent/CN102101844A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Abstract

本发明公开了一种抗高血压新药奥美沙坦中间体2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其包括下述步骤：(1)在甲基叔丁基醚中，用碘引发镁屑与溴甲烷反应得到溴化甲基镁；(2)将化合物I加入步骤(1)的反应体系中，进行格氏反应。本发明克服了现有的奥美沙坦中间体生产方法仅适用于低室温环境，在夏天生产存在很大安全隐患，不能全年正常安全生产的缺陷，通过对格氏试剂进行了改进，采用甲基叔丁基醚替代现有的不可回收的无水乙醚，用溴甲烷替代成本较高的碘甲烷，降低生产成本的同时，使奥美沙坦中间体的生产不受自然温度的限制，提高了生产效率。

Description

2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体领域，尤其涉及一种奥美沙坦中间体2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法。
背景技术
奥美沙坦是一种强效和特异性血管紧张素II受体拮抗剂，2002年6月以商品名Benicar首次在美国上市，2006年4月获得中国SFDA的生产许可。该药对不同程度的高血压均有明显的降压作用，被视为一线降压药的最佳选择。
目前，奥美沙坦中间体2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯现有工艺路线如下：
Figure G2009102013931D00011
现有技术中以酒石酸为起始原料，经硝化环合、酯化、格氏反应制备，格氏反应时，用到的格氏试剂由镁屑、无水乙醚和碘甲烷制成。由于无水乙醚沸点低，易引起暴沸、失火及爆炸，操作不易控制。夏天自然温度高于30℃时，对安全生产造成威胁。不能全年正常生产，且原料价格昂贵，生产成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的奥美沙坦中间体生产方法仅适用于低室温环境，在夏天生产存在很大安全隐患，不能全年正常安全生产的缺陷，通过对格氏试剂进行了改进，采用甲基叔丁基醚替代现有的不可回收的无水乙醚，用溴甲烷替代成本较高的碘甲烷，降低生产成本的同时，使奥美沙坦中间体的生产不受自然温度的限制，提高了生产效率。
本发明提供了一种2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其包括下述步骤：(1)在甲基叔丁基醚中，用碘引发镁屑与溴甲烷反应得到溴化甲基镁；(2)将化合物I加入步骤(1)的反应体系中，进行格氏反应，即可。
Figure G2009102013931D00021
化合物I                    奥美沙坦中间体
其中，步骤(1)中镁屑与溴甲烷的配比可选用制备格氏试剂时的常规比例，以使镁屑完全反应为佳，较佳的为镁屑∶溴甲烷＝1∶1-1∶1.5。镁屑与碘的配比可选用制备格氏试剂时的常规配比，以使能够引发反应即可，较佳的为镁屑∶碘＝1∶0.001-1∶0.01。在本发明一较佳实施方式中，镁屑∶溴甲烷∶碘＝1∶1.1∶0.005；上述比例皆为摩尔比。在实际使用中，各成分可根据现有技术适当调整。本发明中，所述的甲基叔丁基醚既作为制备格氏试剂的溶剂，又作为格氏反应的溶剂。一般地，所述甲基叔丁基醚的用量为10-25mL/g镁屑。为使格氏反应的产率达到最佳效果，特别优选的甲基叔丁基醚的用量为15mL/g镁屑。
本发明中，步骤(1)的反应条件可根据现有技术进行选择，较佳地将镁屑，70-75％甲基叔丁基醚，5-15％溴甲烷和碘在搅拌下于40-45℃加热至碘的颜色消失，冷却至室温，滴加剩余的甲基叔丁基醚和溴甲烷，至镁屑完全消失；所述的百分比为相对于甲基叔丁基醚或溴甲烷总质量的质量百分比。
其中，步骤(2)中化合物I的用量较佳的为化合物I∶镁屑＝0.2∶1-0.5∶1，更佳的为0.3∶1；所述比例皆为摩尔比。步骤(2)的格氏反应条件可参照本领域此类格式反应的常规条件进行，较佳地通过下述步骤进行：于0-10℃，在氮气保护下向步骤(1)的反应体系中滴加化合物I的二氯甲烷溶液，滴毕后于10-15℃反应2-3小时，淬灭格氏反应即可。反应完成后可采用本领域常规的方法进行后处理。
其中，所述的化合物I可采用现有技术制备：以酒石酸为原料，经过硝化环化和酯化反应，即可；
化合物II                 化合物III            化合物I
其中，所述的硝化环化和酯化反应皆可参照本领域常规技术进行。
本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：在本发明的奥美沙坦中间体的制备方法中，对格氏试剂进行了替换，用溴甲烷替代成本较高的碘甲烷，采用甲基叔丁基醚替代危险性高且不可回收的无水乙醚。从而能够在夏天安全生产奥美沙坦中间，并且反应的产率也有所提高(可达95％)，同时降低生产成本，提高生产效率。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，其他未具体注明的实验条件按照常规或制造厂商所建议的条件，但本发明并不受此限制。
实施例1
制备格氏试剂的原料为：24.3g(1mol)镁屑，0.5g(0.002mol)碘，104.4g(1.1mol)溴甲烷，340mL甲基叔丁基醚。
格氏试剂的制备：将24.3g(1mol)镁屑，0.5g(0.002mol)碘，14.4g(0.15mol)溴甲烷加至240mL甲基叔丁基醚中，40-45℃加热，至碘的颜色消失。然后冷至室温，滴加剩余的甲基叔丁基醚100mL和溴甲烷90g(0.95mol)的混合物，至镁屑全部反应完全即得新的格氏试剂。
格氏反应步骤：
将上述格氏试剂置于0～10℃冰水浴中，在氮气气氛下滴加溶有76.28g(0.3mol)化合物I的240mL干燥二氯甲烷溶液，温度保持在10～15℃。滴毕，继续反应2h，加入750mL乙酸乙酯，滴加500mL饱和氯化铵水溶液，搅拌1h淬灭格氏反应。分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后得浆状物。经重结晶得白色针状晶体69g，产率96％。
实施例2
制备格氏试剂的原料为：24.3g(1mol)镁屑，0.25g(0.001mol)碘，95g(1mol)溴甲烷，240mL甲基叔丁基醚。
格氏试剂的制备：将24.3g(1mol)镁屑，0.25g(0.001mol)碘，4.75g(0.05mol)溴甲烷加至170mL甲基叔丁基醚中，40-45℃加热，至碘的颜色消失。然后冷至室温，滴加剩余的甲基叔丁基醚70mL和溴甲烷90.25g(0.95mol)的混合物，至镁屑全部反应完全即得新的格氏试剂。
格氏反应步骤：
将上述格氏试剂置于0～10℃冰水浴中，在氮气气氛下滴加溶有50.85g(0.2mol)化合物I的150mL干燥二氯甲烷溶液，温度保持在10～15℃。滴毕，继续反应2h，加入750mL乙酸乙酯，滴加500mL饱和氯化铵水溶液，搅拌1h淬灭格氏反应。分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后得浆状物。经重结晶得白色针状晶体46g，产率95％。
实施例3
制备格氏试剂的原料为：24.3g(1mol)镁屑，2.54g(0.01mol)碘，142.5g(1.5mol)溴甲烷，608mL甲基叔丁基醚。
格氏试剂的制备：将24.3g(1mol)镁屑，2.54g(0.01mol)碘，21.4g(0.225mol)溴甲烷加至456mL甲基叔丁基醚中，40-45℃加热，至碘的颜色消失。然后冷至室温，滴加剩余的甲基叔丁基醚152mL和溴甲烷121.1g(1.275mol)的混合物，至镁屑全部反应完全即得新的格氏试剂。
格氏反应步骤：
将上述格氏试剂置于0～10℃冰水浴中，在氮气气氛下滴加溶有127.13g(0.5mol)化合物I的400mL干燥二氯甲烷溶液，温度保持在10～15℃。滴毕，继续反应2h，加入750mL乙酸乙酯，滴加500mL饱和氯化铵水溶液，搅拌1h淬灭格氏反应。分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后得浆状物。经重结晶得白色针状晶体114g，产率95％。

Claims (8)

1.一种2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于其包括下述步骤：(1)在甲基叔丁基醚中，用碘引发镁屑与溴甲烷反应得到溴化甲基镁；(2)将化合物I加入步骤(1)的反应体系中，进行格氏反应，即可。
Figure F2009102013931C00011
化合物I
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所镁屑与溴甲烷的摩尔比为1∶1-1∶1.5。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述镁屑与碘的摩尔比为1∶0.001-1∶0.01。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述甲基叔丁基醚的用量为10-25mL/g镁屑。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应过程为：将镁屑，70-75％甲基叔丁基醚，5-15％溴甲烷和碘在搅拌下于40-45℃加热至碘的颜色消失；冷却至室温，滴加剩余的甲基叔丁基醚和溴甲烷，至镁屑完全消失；所述的百分比为相对于甲基叔丁基醚或溴甲烷总质量的质量百分比。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述化合物I与镁屑的摩尔比为0.2∶1-0.5∶1。
7.如权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)的格氏反应的反应过程为：于0-10℃，在氮气保护下，向步骤(1)的反应体系中滴加化合物I的二氯甲烷溶液，滴毕后在10-15℃下反应2-3小时，淬灭格氏反应即可。
8.如权利要求1～7中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物I的制备方法为：以酒石酸为原料，经过硝化环化和酯化反应，即可；
Figure F2009102013931C00021
化合物II                           化合物III                       化合物I。
CN2009102013931A 2009-12-18 2009-12-18 2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法 Pending CN102101844A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009102013931A CN102101844A (zh) 2009-12-18 2009-12-18 2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009102013931A CN102101844A (zh) 2009-12-18 2009-12-18 2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102101844A true CN102101844A (zh) 2011-06-22

Family

ID=44154933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009102013931A Pending CN102101844A (zh) 2009-12-18 2009-12-18 2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102101844A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103848867A (zh) * 2014-03-03 2014-06-11 山东维天精细化工科技有限公司 一种三甲基膦的制作方法
CN104177296A (zh) * 2014-08-11 2014-12-03 蒋军荣 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
CN114950318A (zh) * 2022-05-30 2022-08-30 浙江华洋药业有限公司 一种咪唑单酯的生产工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101311169A (zh) * 2007-05-21 2008-11-26 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101311169A (zh) * 2007-05-21 2008-11-26 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROAKI YANAGISAWA, ET AL.: "Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Synthesis, Biological Activities, and Structure-Activity Relationships of Imidazole-5-carboxylic Acids Bearing Alkyl, Alkenyl, and Hydroxyalkyl Substituents at the 4-Position and Their Related Compounds", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
王尊元等: "2-丙基-4-[ ( 1-羟基-1-甲基) 乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成", 《化学试剂》 *
虞心红等: "抗高血压新药奥美沙坦的合成", 《华东理工大学学报(自然科学版)》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103848867A (zh) * 2014-03-03 2014-06-11 山东维天精细化工科技有限公司 一种三甲基膦的制作方法
CN104177296A (zh) * 2014-08-11 2014-12-03 蒋军荣 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
CN114950318A (zh) * 2022-05-30 2022-08-30 浙江华洋药业有限公司 一种咪唑单酯的生产工艺
CN114950318B (zh) * 2022-05-30 2024-05-10 浙江华洋药业有限公司 一种咪唑单酯的生产工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102766138B (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
JP7060697B2 (ja) 淡色変性イソシアネート混合物およびその調製方法
CN100503601C (zh) 托烷司琼的制备工艺
CN101495444A (zh) 用于制备光学活性环丙胺的方法
CN110845341B (zh) 一种2-氨基-5-氯-n，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法
US20100267949A1 (en) Method of Synthesizing 6,7-Substituted 4-Anilino Quinazoline
CN103450085B (zh) 一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法
CN102101844A (zh) 2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
CN106866768A (zh) 一种诺美孕酮中间体的合成方法
CN103980133B (zh) 一种制备2-甲基-4，6-二氨基间苯二酚二盐酸盐的方法
WO2016045416A1 (zh) 一种用于合成帕罗西汀的中间体及其制备方法和用途
CN102898328B (zh) 偶氮二甲酸二乙酯及其中间体的合成方法
CN102746193B (zh) 一种2-氰基-4'-溴甲基联苯的制备方法
CN114751836B (zh) 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体
CN111018838A (zh) 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法
CN106478518A (zh) 一种庚烯酸环戊酯衍生物的制备方法
CN109232152B (zh) 一种9，9-二甲基芴的合成新方法
CN106220617A (zh) 一种达卡他韦的合成新方法
CN104672180A (zh) 一种[(1s)-3-甲基-1-[[(2r)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法
CN105198697A (zh) 一种2-溴芴衍生物的合成方法
CN104447736A (zh) 一种veranamine的合成方法
CN104356155B (zh) 一种(s)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酰胺的制备方法
CN104109099B (zh) 一种β-羟基烷二撑二氨基己酸羟烷基叔胺的合成方法
CN105330554B (zh) 手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法
CN109134314A (zh) 一种多肽原料n-芴甲氧羰基-o-叔丁基苏氨酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110622