CN88102422A

CN88102422A - 苯并氮杂草衍生物

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Publication number: CN88102422A
Application number: CN198888102422A
Authority: CN
Inventors: 戴维·麦克·弗洛伊德; 约翰·克拉曹
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1987-04-24
Filing date: 1988-04-23
Publication date: 1988-12-07
Also published as: NO881762L; AU1455288A; DK223588D0; PT87309B; AU603654B2; FI881902A0; DD268688A5; JPS63280070A; KR890016015A; CA1302409C; US4748239A; HU199125B; PT87309A; YU81588A; NZ224165A; DK223588A; FI881902A; NO881762D0; EP0289241A1; IL86081A0

Abstract

下式所示化合物及其适于药用的盐具有血管舒张活性，式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n的定义如说明书中所述。

Description

式Ⅰ所示化合物及其适于药用的盐具有有效的血管舒张活性。

在式Ⅰ和整个说明书中，各符号定义如下。

R₁是氢，烷基，烷酰基，链烯基，芳羰基，杂芳羰基或

;

R₂和R₃各自表示氢，烷基，环烷基或芳烷基，但须R₂和R₃中至少有一个是氢;

R₄和R₅各自表示氢，卤素，烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，二芳烷氧基，芳烷基，氰基，羟基，烷酰氧基，

，氟取代的烷氧基，氟取代的烷基，（环烷基）烷氧基，NO₂，-NX₃X₄-S（O）m烷基，-S（O）m芳基，

n是2或3;

m是0，1或2;

X₁和X₂各自表示氢，烷基，芳基或杂芳基，或X₁及X₂和与它们相连的氮原子一起成为吡咯烷基，

啶基或吗啉基;

X₃和X₄各自表示氢，烷基，烷酰基，芳羰基，杂芳羰基或 ;

X₅是羟基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷氨基，或二烷氨基;以及

X₆是烷基，烷氧基或芳氧基;

但须：当R₄是7-烷基时，它必须有一个叔碳原子与环相连。

描述本发明的苯并氮杂

所用的各种术语的定义如下。在整个说明书中所用的这些术语（除非在特定场合下另加限制），不论单独地或作为大基团的一部分，下述定义对它们都适用。

术语“烷基”和“烷氧基”指直链或带支链的两种基团。这些基团最好具有1-10个碳原子。

术语“链烯基”指直链或带支链的两种基团。这些基团最好含2-10个碳原子。

术语“芳基”指苯基和取代的苯基。可作为范例的取代的苯基有被1，2或3个氨基（-NH₂）、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、羟基、三氟甲基、烷基（含1-4个碳原子）、烷氧基（含1-4个碳原子）、烷酰氧基、氨甲酰基、或羧基取代的苯基。

术语“烷酰基”指具有式烷基

的基因。这些烷酰基最好含2-11个碳原子。

术语“杂芳基”指在其环中至少含一个杂原子的芳香杂环基，较好的是吡啶基，吡咯基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，或噻唑基。

术语“环烷基”指含3，4，5，6，或7个碳原子的基团。

术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。

术语“氟取代的烷基”和“氟取代的烷氧基”指在上述烷基和烷氧基中有1个或多个氢原子被氟原子置换。这类基团的实例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，氟代甲氧基，二氟甲氧基等。

式Ⅰ所示化合物可与无机酸或有机酸形成盐。该类盐通常是在所成的盐在其中不溶的介质中形成，这样便提供了从反应混合物中分离产品的有用的手段。通过用碱中和，例如用氢氧化钠，便可得到游离碱。由游离碱和适当的无机或有机酸又可形成其它的盐。作为说明的实例有：氢卤酸盐，特别是盐酸盐和氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，硼酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，丁二酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，水杨酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐等等。

式Ⅰ所示化合物的苯并氮杂

核的3和4位碳原子是不对称碳原子。因此，式Ⅰ化合物可以对映体和非对映体形式以及以它们的外消旋混合物存在。这些都在本发明的范围内。据信，具有d-顺式构型的式Ⅰ化合物是最有效的，因而也是较好的。

式Ⅰ所示化合物及其适于药用的盐是有用的心血管药。这些化合物具有心血管舒张剂的作用，作为抗高血压药特别有效。将含有一种或几种本发明化合物的组合物给予患高血压的哺乳类（如人类）宿主，则其血压降低。大约0.1-100、最好是约1-50毫克/千克体重/天的日剂量对降血压是合适的，并且可以一次或分几次给药。最好用口服方式给药，但也可使用胃肠道外给药，如皮下、肌内或静脉给药。

由于式Ⅰ所示化合物具有血管舒张活性，据信，除了作为抗高血压药外，这些化合物也可用作抗心律失常药、抗心绞痛药、抗心脏纤维性颤动药、止喘药以及用于限制心肌梗塞的形成。

本发明化合物也可与利尿药或一种血管紧张肽转化酶抑制剂结合加工成制剂。适宜的利尿药包括噻嗪类利尿药如二氢氯噻嗪和苄氟噻嗪，以及适宜的血管紧张肽转化酶抑制剂包括2-（4-硫羟基）戊酰基四氢吡咯甲巯丙脯酸。

式Ⅰ所示化合物的制法是，先使式Ⅱ所示的2-硝基甲苯与式Ⅲ所示的亚苄基丙二酸酯反应，

其中Y是烷基。该反应可在极性非质子溶剂（如二甲基甲酰胺）中、在强碱如氢化钠存在下进行，生成式Ⅳ所示的产物

将式Ⅳ所示的化合物还原，生成相应的式Ⅴ所示化合物，

该还原反应可以通过催化氢化（例如用钯/炭作催化剂）或用化学还原剂（如硫酸亚铁或氯化亚锡）来完成。

用一种碱金属醇盐（如甲醇钠）和一种醇（如甲醇）处理式Ⅴ所示的胺，生成具有下式的苯并氮杂

，

在醚类溶剂如四氢呋喃中，或在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，在低温和有干燥氧气存在下，使式Ⅵ所示化合物与强碱如二异丙基氨基锂、六甲基二硅叠氮化钾，或叔戊醇钾反应，生成相应的式Ⅶ所示化合物，

还可以用下述方法制备式Ⅶ所示化合物，先将式Ⅵ所示化合物在溶剂如四氢呋喃中冷至很低的温度（如约-78℃），再用强碱（如二异丙基氨基锂或六甲基二硅叠氮化钾）与之反应。在亚磷酸三乙酯存在下用干燥氧气处理该化合物，得到所期望的式Ⅶ所示化合物。

在热吡啶中用过量碘化锂处理式Ⅶ所示化合物可使之发生脱羧反应，得到式Ⅷa和式Ⅷb所示异构体的混合物，

上述反应中生成的占优势的异构体一般是优选的顺式异构体。使用本领域熟知的技术如结晶或层析可将各异构体分离。或者，可用非对映体混合物（式Ⅷa和Ⅷb所示化合物的混合物）进行下述反应。这种异构体混合物可在反应序列中的任何一步分离成它的组分异构体。

在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中用碱金属氢化物如氢化钠处理式Ⅷa或Ⅷb所示化合物，然后再与式Ⅸ所示化合物反应，生成相应的具有式Ⅹ的化合物，或者相应的反式异构体;即R₁是氢的式Ⅰ产品，

Ⅸ halogen-（CH₂）n-NR₂R₃，

或者，在含有适当的碱（如氢氧化钡）和催化剂（如氯化苄基三甲基铵）的由水和二氯甲烷或甲苯组成的混合物中，在相转移条件下，用式Ⅸ所示化合物处理式Ⅷ所示化合物，制得式Ⅹ所示化合物。

用常用的技术可将式Ⅹ所示化合物或相应的反式异构体酰基化或烷基化，得到R₁不是氢的式Ⅰ所示产物。例如在碱存在下，使式Ⅹ所示化合物或相应的反式异构体与式Ⅺ（R₁-卤素）的卤化物反应。或者，可用酸酐完成酰基化反应。

要制备本发明化合物的拆分的对映体，可先使式Ⅵ所示化合物水解，得到式Ⅻ所示的相应的羧酸，

例如在醇中用碱金属氢氧化物（如在甲醇中用氢氧化钾）处理式Ⅵ所示化合物，可以完成上述水解反应。

用手性胺可以拆分式Ⅻ所示的羧酸。在适当的溶剂中使酸与胺反应，生成非对映体盐，它可以用常用技术如结晶加以分离。由纯的非对映体盐再生出羧酸，然后酯化，生成式Ⅵ所示化合物的非外消旋形式。或者在二甲基甲酰胺中，在无机碱（如碳酸氢钾）存在下，用烷基卤化物处理非对应体盐，直接生成式Ⅵ所示化合物。通过上述的方法，经由式Ⅶ和Ⅷ所示中间体的非外消旋形式，可使这种非外消旋化合物转化为相应的非外消旋形式的式Ⅰ产物。

或者，在适当溶剂中使式Ⅹ所示化合物与手性羧酸反应，也可制得本发明化合物的拆分的对映体。所得的非对映体盐可用重结晶方法分离。

在上述制备本发明化合物的反应中，可能需要保护活泼取代基（如羟基和氨基），以免发生反应。取代基的保护和必要时的去保护都可用标准技术完成。这一点将在实例中进一步说明。

式Ⅰ所示苯并氮杂

中各种较好的取代基如下：R₁是乙酰基;n是2;R₂是氢和R₃是甲基;R₄是三氟甲基（尤其是7-三氟甲基和6-三氟甲基）;R₅是4-甲氧基。

下述实例是本发明的具体的实施例。

实例1

（d-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-1-〔2-（甲氨基）乙基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，-盐酸盐

A）〔2-（6-三氟甲基-2-硝基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯

往配有搅拌器、温度计、冷凝器和滴液漏斗的干燥的2升三口烧瓶中加入52.7克（0.21毫升）对甲氧基亚苄基丙二酸二甲酯和350毫升二甲基甲酰胺。在氮气保护下搅拌此溶液，用11.0克（0.27摩尔）的60%氢化钠分散液处理，保持该浆状物温度在28-30℃，于30分钟内滴入43.0克（0.21摩尔）2-硝基-6-（三氟甲基）甲苯在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌此淡棕色混合物6小时，令其在室温静置过夜，冷却并用20毫升乙酸分次处理（可有气体逸出）。将淡黄色浆状物倒入2升冰水中并用500毫升二氯甲烷萃取2次。合并有机相，用500毫升水萃取3次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到99.1克淡棕色颗粒状固体。后者在150毫升热甲醇中浸煮。将悬浮液冷至室温，冷却过夜，过滤，用冷甲醇洗涤并干燥，得到78.3克无色固体，熔点117-119℃，Rf＝0.68（1∶1的乙酸乙酯-己烷）。将产物样品在甲醇中结晶，熔点为117-119℃。

B）〔2-（6-三氟甲基-2-氨基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯

在氢气压力为58磅/吋²的帕尔装置中，在氮气下，用5%钯/炭在甲醇中的冷的悬浮液使40.4克（0.088摩尔）〔2-（6-三氟甲基-2-硝基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（分为两份）发生催化还原，得到36.9克近乎无色的固体，熔点111-113℃。Rf＝0.62（1∶1的乙酸乙酯-己烷）。样品从甲醇中结晶，熔点112-114℃。

C）6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮

往一干燥的2升三口烧瓶中加入34.5克（0.081摩尔）〔2-（6-三氟甲基-2-氨基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯和350毫升甲醇。将悬浮液加热到45℃，将所得溶液冷至30℃并用23毫升25%的甲醇钠在甲醇中的溶液处理。加热该混合物（52℃时有无色固体析出）并回流1小时。将浆状物冷至15℃并用30毫升6N盐酸在350毫升水中的溶液处理。在冰浴中搅拌2小时后，将淡灰色固体滤出并干燥;产量30.8克;熔点214-216℃;Rf＝0.33（1∶1的乙酸乙酯-己烷）。将样品从甲醇中结晶，熔点218-220℃。

D）（d，l）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮-3-羧酸

往58.0克（0.88摩尔）氢氧化钾（85%）在500毫升甲醇中的搅拌着的热溶液中分批将81.7克（0.21摩尔）（d，l）-6-三氟甲基-1，3，4，5-四氢-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮加入;大部分固体溶解。用100毫升二噁烷稀释混合物，将所得溶液回流6小时。室温静置过夜后，在旋转蒸发器上除去大约50%的溶剂。残液用4升冷水稀释。将不溶物质滤出并干燥（10克），将滤液冷却并用270毫升乙酸分次处理，得到无色颗粒状固体。后者经过滤、冷水洗涤和在干燥器中干燥，得到69.0克，熔点179-181℃（128℃软化）;Rf＝0.43（18∶1∶1的二氯甲烷-甲醇-乙酸）。

E）（d）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮-3-羧酸，（S）-α-甲基苄胺盐

将67.0克（0.176摩尔）的（d，l）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂 -2-酮-3-羧酸和1升乙醇加温，所得溶液（52℃）用21.4克（0.176摩尔）（-）-α-甲基苄胺在100毫升乙醇中的溶液处理。往此溶液中放入晶种，并令其在室温放置24小时，不要搅动。在烧瓶的壁上析出产品的形状规则的结晶。倾出母液，将固体悬浮在70毫升乙醇中，过滤并用新鲜乙醇洗涤，得到34.6克无色固体，熔点156℃（分解）;〔α〕_D+10.3°（C，1%甲醇）。Rf＝0.40（18∶1∶1的二氯甲烷-甲醇-乙酸）。

F）（d）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮-3-羧酸

搅拌2.50克（5毫摩尔）（d）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮-3-羧酸，（S）-α-甲基苄胺盐在50毫升氯仿和25毫升水中的悬浮液，慢慢加入5.5毫升N盐酸进行处理。振摇混合物，并用5毫升甲醇处理，使之破乳。分出有机相，用25毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并用旋转蒸发器除去溶剂。在胶状残余物中加入乙醚得到颗粒状固体，除去溶剂得到1.85克无色物质，熔点138℃（分解）〔α〕_D+16.6°（C，1%甲醇）。

G）（d）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮

用14毫升N盐酸处理（d）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂 -2-酮-3-羧酸，（S）-α-甲基苄胺盐（6.1克;0.0122摩尔）在140毫升二氯甲烷和70毫升水中的搅拌着的悬浮液;慢慢加入甲醇（35毫升）以加速溶解。彻底分层以后，分出有机相并用35毫升水洗涤，用硫酸镁略加干燥，过滤。将溶液在冰浴中冷却，轻轻搅拌，用冷的重氮甲烷乙醚溶液（在70毫升乙醚中由5.2克1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍和19毫升氢氧化钾制得）处理。在冰浴中搅拌1小时后（持续存在的黄色表明存在过量的重氮甲烷），滴加乙酸破坏掉大部分过量的重氮甲烷，蒸发溶剂。将无色固体抽干;产量4.45克;熔点136-138℃（133℃软化）〔α〕_D+10.6°（C，1%在甲醇中）。TLC：Rf＝0.23（1∶1的乙酸乙酯-己烷）。将另外6.1克（d）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮-3-羧酸，（S）-α-甲基苄胺盐类似地转化为甲酯。

H）（d）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂 -2-酮

将在420毫升四氢呋喃中的（d）-6-（三氟甲基）-1，34，5-四氢-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮（8.38克;0.0213摩尔）用17.5克（0.0877摩尔）六甲基二硅叠氮化钾处理，再用15.4毫升（0.0898摩尔）亚磷酸三乙酯处理、最后用无水氧气处理2小时，得到16.9克黄色油。将其与175毫升己烷一起搅拌，冷却过夜，倾去己烷母液。用70毫升冷己烷倾折法洗涤黄色油以后，蒸去残留的溶剂，最后压力减至0.2毫米;产量12.85克。〔α〕_D+123°（C，1%在甲醇中）。TLC：Rf＝0.18（1∶1的乙酸乙酯-己烷）。

I）（d-顺式）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲基苯基）-2H-1-苯并氮杂 -2-酮

用11.6克（0.0867摩尔）碘化锂和1.75毫升水处理（d）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮（12.85克0.0213摩尔）在175毫升吡啶中的搅拌着的溶液，加热回流2小时，用乙酸乙酯和水进行处理，得到6.85克固体。TLC（1∶1的乙酸乙酯-己烷）表明顺/反比率约为5/1。用75毫升乙醚一起研磨并冷却过夜，无色固体重5.62克。为了除去痕量的反式异构体，将该物质从60毫升乙腈中结晶，在冷室中保持4小时后过滤;产量4.90克熔点220-222℃〔α〕_D+116°（C，1%在甲醇中）。Rf＝0.19（1∶1的乙酸乙酯-己烷）。

J）（d-顺式）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-1-〔2-〔（甲基）（苯基甲基）氨基〕乙基〕-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，-盐酸盐

剧烈搅拌（d-顺式）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮（6.0克;0.0171摩尔）、240毫升二氯甲烷和24毫升水的混合物，用8.7克（0.0276摩尔）粉状的水合氢氧化钡、2.4克氯化苄基三甲基铵和8.4克（0.0272摩尔）N-苄基-N-甲基氨基乙基溴的氢溴酸盐处理上述化合物。搅拌过夜后，用乙酸乙酯和水处理该混合物，得到11.3克粘稠的油，静置过夜后，使过量的碱性溴化物季铵化，将此物料与含90毫升乙酸乙酯和300毫升水的600毫升乙醚一起摇动，分层。用含45毫升乙酸乙酯的300毫升乙醚萃取水相，合并有机层，用150毫升水、90毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。抽干后，产品很粘稠，重8.2克。

用3.5毫升5N的乙醇-氯化氢处理上述碱（在300毫升甲醇中）蒸去溶剂。将残余物在乙醚中研磨，再次蒸发。抽干后，无色盐酸盐重8.74克;熔点99-102℃（发泡）;85℃软化;〔α〕_D+75°（C，1%在甲醇中）。

K）（d-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔2-（甲氨基）乙基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，-盐酸盐

在压力为50磅的帕尔氢化反应器中用3.5克10%钯/炭处理（d-顺式）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔2-〔（甲基）（苯甲基）氨基〕乙基〕-2H-1-苯并氮杂

-2-酮的-盐酸盐（4.6克;0.0086摩尔）在140毫升乙酸中的溶液，并摇动4小时。在氩气下滤出催化剂用乙酸洗涤，在旋转蒸发器中0.2毫米压力下除去乙酸（最后的痕量乙酸与甲苯共沸除去），将得到的固体在乙醚中研磨，再次蒸发，将近乎无色的固体抽干;重3.74克;熔点220℃（分解）;218℃软化取3.6克产物在35毫升热甲醇和70毫升乙醚中结晶，得无色物质2.92克;熔点224-226℃（分解）;〔α〕_D+89°（C，1%在甲醇中）。

元素分析计算值 C₂₁H₂₃F₃N₂O₃·HCL·0.5H₂O：

实测值：C，55.57;H，5.55;N，6.17;Cl，7.81;F，12.81

C，55.52;H，5.71;N，6.15;Cl，8.01;F，13.08

实例2

（d-顺式）-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-〔2-（甲氨基）乙基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，-盐酸盐

A）（d-顺式）-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-〔2-〔（甲基）（苯甲基）氨基〕乙基〕-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，-盐酸盐

搅拌1.9克（0.0036摩尔）（d-顺式）-6-（三氟甲基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔2-〔（甲基）（苯甲基）氨基〕乙基〕-2H-1-苯并氮杂

-2-酮-盐酸盐（见实例1，J部分）在50毫升乙酸酐中的溶液并将其在111-120℃（油浴温度）加热4.25小时。在旋转蒸发器中0.2毫米压力下除去乙酸酐，得到3.5克油性残余物。将残余物在100毫升乙醚中研磨后冷却过夜，慢慢固化。倾去乙醚母液并用倾析法用冷乙醚洗涤该物质。抽干后无色固体重1.35克;熔点66-68℃（发泡）

B）（d-顺式）-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-〔2-（甲氨基）乙基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，-盐酸盐

在压力为50磅的帕尔氢化反应器中用0.75克10%钯/炭处理（d-顺式）-3-（乙酰氧基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-1-〔2-〔（甲基）（苯甲基）氨基〕乙基〕-2H-1-苯并氮杂

-2-酮-盐酸盐（1.0克;0.00173摩尔）在50毫升乙酸中的溶液，并摇动3.5小时。在氩气下滤除催化剂，用乙酸洗涤，在旋转蒸发器中0.2毫米压力下除去乙酸（残留的乙酸与甲苯共沸）。糖浆状残余物与乙醚一起研磨，再次蒸发，得部分固化的胶状物。后者溶于乙酸乙酯中，用约1毫升饱和的乙醚-氯化氢调至PH2，蒸发溶剂得到脆性残余物。在乙醚中研磨后慢慢形成固体。混合物在冷室内贮存三天后，在氩气下滤出所生成的无色固体，用乙醚洗涤，真空干燥;重0.55克;熔点83-86℃（发泡）;68℃软化;〔α〕_D+81°（C，1%在甲醇中）。

元素分析计算值 C₂₃H₂₅F₃N₂O₄·HCl·1.5H₂O：

实测值：C，53.75;H，5.69;N，5.45;Cl，6.90

C，53.44;H，5.43;N，5.55;Cl，7.10

实例3

（d-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-羟基苯基）-1-〔2-（甲氨基）乙基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，-盐酸盐

将0.5克（1.12毫摩尔）（d-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-1-〔2-（甲氨基）乙基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，-盐酸盐（见实例1）在25毫升氯仿中的悬浮液（几乎全部溶解）搅拌并在冰水中冷却，用6毫升（6.0毫摩尔）1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液经注射管处理上述悬浮液，析出固体。移去冷浴，继续搅拌，最后过夜。

将混合物冷却并用2克碳酸氢钠在40毫升水中的溶液分次处理。还需要0.5克碳酸氢钠和10毫升水调其PH至约8。搅拌半小时后，加入25毫升氯仿，分层。用氯仿（2×25毫升）萃取水相，合并有机相，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，最后在0.2毫米压力下蒸发，得0.39克无定形产物。

将在30毫升甲醇中的碱用0.21毫升5N乙醇-氯化氢处理，蒸发溶剂。残余物在乙醚中研磨，再次蒸发。抽干后，乳色固体重0.39克。将其与随后的相似实验中得到的0.35克物质合并，与20毫升热乙酸乙酯一起研磨，冷至室温，用50毫升乙醚分步稀释，冷却过夜，得0.61克近乎无色的固体;熔点150-153℃（发泡）;135℃软化，〔α〕+85°（C，1%在甲醇中）。

元素分析计算值 C₂₀H₂₁F₃N₂O₃·HCl·0.5H₂O：

实测值：C，54.61;H，5.27;N，6.37;Cl，8.06

C，54.86;H，5.17;N，6.13;Cl，8.11

实例4

（d-顺式）-1-（2-氨基乙基）-1，3，4，5-四氢-3 -羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-三氟甲基-2H-1-苯并氮杂 -2-酮

A）（d-顺式）-1-（2-二苄基氨基乙基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-三氟甲基-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，盐酸盐

将（d-顺式）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-6-三氟甲基-2H-1-苯并氮杂

-2-酮（3.0克，0.0085摩尔，见实例1，Ⅰ部分）、100毫升二氯甲烷和15毫升水混合，剧烈搅拌下用4.5克（0.014摩尔）粉末状水合氢氧化钡、5.25克（0.014摩尔）二苄基氨基乙基溴的氢溴酸盐和1.3克氯化苄基三甲基铵（相转移催化剂）处理。N-烷基化反应很快，两小时内几乎反应完全。7小时后停止搅拌，混合物于室温放置过夜。用旋转蒸发器除去有机溶剂，残余物用200毫升乙酸乙酯和50毫升水处理。摇动混合物，弃去水相。有机相用1）50毫升水，2）5毫升1N盐酸在50毫升水中的溶液，3）50毫升水提取。用硫酸镁干燥后蒸去溶剂，得6.6克残余物。将此物质溶于40毫升甲醇中，用1.8毫升5.1N氯化氢-乙醇溶液处理。将此略带酸性的溶液在旋转蒸发器中浓缩，得半固体残余物。将其与50毫升乙醚一起研磨，得颗粒状固体。在旋转蒸发器中除去溶剂，所得固体悬浮在70毫升乙醚中，令其室温放置过夜。倾去溶剂后将固体与50毫升新鲜乙醚一起研磨，倾去乙醚。除去夹带的溶剂，得5.73克无色物质，熔点120-125℃（100℃软化）。将此物质的一部分（2.31克）溶于100毫升乙酸乙酯中，用25毫升水萃取4次，进行纯化。用旋转蒸发器浓缩乙酸乙酯，残余物（蜡状固体）溶于20毫升甲醇中，用0.7毫升5.1N氯化氢-乙醇溶液处理。蒸除溶剂后，将无色的泡沫状物质与50毫升乙醚一起研磨，在冷室中放置过夜。倾去乙醚，固体与25毫升乙醚一起研磨，倾去乙醚，得2.13克产物，熔点90-95℃（发泡）;〔α〕_D+62.5°（1%在甲醇中），Rf＝0.76（18∶1∶1的二氯甲烷-甲醇-乙酸）。

元素分析计算值 C₃₄H₃₃F₃N₂O₃·HCl·0.5H₂O：

实测值：C，65.85;H，5.69;N，4.51

C，65.88;H，5.99;N，4.42

B）（d-顺式）-1-（2-氨基乙基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-三氟甲基-2H-1-苯并氮杂

-2-酮

用2.0克10%钯/炭催化剂悬浮液处理1.89克（0.003摩尔）（d-顺式）-1-（2-二苄基氨基乙基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-甲氧苯基）-6-三氟甲基-2H-1-苯并氮杂

-2-酮盐酸盐在100毫升乙酸中的溶液，置于氢气压力为50磅/吋²的帕尔装置中，室温下保持6小时。滤去催化剂，用乙酸洗涤，用旋转蒸发器浓缩滤液，得2.06克油状残余物。将其溶于100毫升乙醇中，用2.0克10%钯/炭在25毫升乙醇中的悬浮液处理，在氢气压力为50磅/吋²的帕尔氢化反应器中放置6小时。通过硅藻土床过滤混合物，用乙醇洗涤。蒸发滤液，得到半固体残余物，加入50毫升乙醚后变成颗粒。冷却过夜后，滤出固体，用乙醚洗涤;重0.76克，熔点95-100℃（发泡）;Rf＝0.23（8∶1∶1的二氯甲烷-甲醇-乙酸）。

由于溶剂化作用，该物质含氯量高，将其转化为游离碱。用0.20克碳酸氢钾在2毫升水中的溶液处理0.71克上述物质在10毫升水中的悬浮液，用50毫升乙酸乙酯和2毫升甲醇（以加速分层）提取。分层，水相用50毫升乙酸乙酯提取2次。合并有机相，用7毫升水洗2次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得0.55克无色无定形固体，熔点不确定（60℃熔结）;Rf＝0.23（8∶1∶1的二氯甲烷-甲醇-乙酸）。

元素分析计算值 C₂₀H₂₁F₃N₂O₃·H₂O：

实测值：C，59.54;H，5.50;N，6.95;F，14.13

C，59.82;H，5.56;N，6.68;F，14.16

本发明还包括其它一些化合物：

（d-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-〔2-（甲氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，富马酸（1∶1）盐;熔点135-137℃

（d-顺式）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-3-〔〔（甲氨基）羰基〕氧〕-1-〔2-（甲氨基）乙基〕-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，富马酸（1∶1）盐;熔点147-149℃，140℃熔结。

（d-顺式）-3-（乙酰氧基）-1-（2-氨基乙基）-1，3，4，5-四氢-4-（4-甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂

-2-酮，草酸（1∶1）盐;熔点83-86℃（发泡）。

（d-顺式）-1-（2-氨基乙基）-1，3，4，5-四氢-3-羟基-4-（4-羟基苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并氮杂 -2-酮;熔点115-118℃（发泡）。