HU199125B - Process for producing benzazepine derivatives - Google Patents

Process for producing benzazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199125B
HU199125B HU882063A HU206388A HU199125B HU 199125 B HU199125 B HU 199125B HU 882063 A HU882063 A HU 882063A HU 206388 A HU206388 A HU 206388A HU 199125 B HU199125 B HU 199125B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
trifluoromethyl
compounds
Prior art date
Application number
HU882063A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47252A (en
Inventor
David M Floyd
John Krapcho
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HUT47252A publication Critical patent/HUT47252A/hu
Publication of HU199125B publication Critical patent/HU199125B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzazepinszármazékok előállítására.
A találmány tárgyát közelebbről az (I) általános képletű új vegyűletek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítása képezi, amelyek hasznos értágító hatásúak.
A 3 562 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás koszorúértágító hatású benzotiazepineket ismertet. A Chem. Pharm. Bull. 33, 634—641 (1985) közlemény fenti vegyűletek benzoxazepin-analógjait írja le. A 3 312 691, 3 330 823 és 3 148 321 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások olyan benzazepinekre vonatkoznak, amelyek 3-helyhetű szubsztituense nem oxigénatomon keresztül kapcsolódik.
Az (I) általános képletben és az egész leírásban a szimbólumok definíciója a következő:
R, hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkanoilvagy 1—4 szénatomos alkil-amino-karbonil csoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom,
1—4 szénatomos alkilcsoport, továbbá adott esetben 1—3 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport is, feltéve, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatom
R4 hidrogénatom, karboxicsoport, trifluor-metil-csoport, amino-karbonil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy benziloxi-karbonil-csoport,
R5 hidroxilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált
1—4 szénatomos alkoxicsoport, és n értéke 2 vagy 3.
Az (I) általános képletű vegyűletek szervetlen és szerves savakkal savaddiciós sókat képeznek. Ezek a savaddiciós sók gyakran hasznos vegyűletek a termékek izolálására a reakciókeverékekből, olyan közegben képezve a sót, amelyben az oldhatatlan. A szabad bázist ezután például egy bázissal, így nátrium-hidroxiddal semlegesítve állíthatjuk elő. Bármely más só ezután a szabad bázisból és a megfelelő szervetlen vagy szerves savakból képezhető. Ilyen sók például a hidrogén-halogenidek, elsősorban a hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, a szulfát, nitrát, foszfát, borát, acetát, tartarát, maleát, citrát, szukcinát, benzoát, aszkorbát, szalicilét, metánszulfonát, benzolszulfonát és hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyűletek benzazepin magjának 3- és 4-helyzetű szénatomjai asszimetrikus szénatomok. Az (I) általános képletű vegyűletek ezért enantiomer és diasztereomer formákban léteznek, valamint mint ezek racém keverékei. Valamennyi vegyület előállítása a találmány tárgyát képezi. Ügy gondoljuk, hogy azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek d-cisz-konfigurációjúak, a leghatásosabbak és ezért a legelőnyösebbek.
Az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik mint a szív- és érrendszerre ható szerek használhatók. Ezek a vegyűletek mint értágítók hatnak, és elsősorban mint magas vérnyomás elleni; szerek alkalmazhatók. Egy találmány szerinti vegyületet vagy ilyen vegyűletek kombinációját tartalmazó készítményt beadva, a magas vérnyomású emlős, például ember vérnyomása csökken. A vérnyomás csökkentésére megfelelnek a körülbelül 0,1 —100 mg/kg testsúly/nap, előnyösen körülbelül 1—50 mg/kg testsúly/nap dózisok. Ezek a dózisok beadhatók egyszerre vagy mint osztott dózisok. A készítményt előnyösen orálisan adjuk be, de beadható parenterális, így szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton is.
Az (I) általános képletű vegyűletek értágító hatása eredményeképpen úgy gondoljuk, hogy ezek a vegyűletek amellett, hogy magas vérnyomás elleni hatásúak, alkalmazhatók, mint aritmia elleni, angina elleni, fibrilláció elleni és asztma elleni szerek, valamint szívizom infarktus ellen.
A találmány szerint előállított vegyűletek kombinálhatok egy. diuretikummal vagy egy angiotenzinátalakító enzim inhibitorral. Megfelelő diuretikumok a tiazid-diuretikumok, így a hidroklór-tiazid és a bendroflumetiazid, és megfelelő angiotenzinátalakító enzim inhibitor például a captopril.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először egy (II) általános képletű 2-nitro-toluolt egy (III) általános képletű benzilidén-malonáttal — a képletben Y alkilcsoport — reagáltatunk. A reakciót poláris, nem protikus oldószerben, például dimetil-formamidban végezhetjük, erős bázis, így nátrium-hidrid jelenlétében, s így egy (IV) általános képletű terméket kapunk.
A (IV) általános képletű vegyületet redukálva a megfelelő (V) általános képletű vegyülethez jutunk. A redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel, például palládium/ /szén katalizátort használva; vagy egy kémiai redukálószert, például vas(II)-szulfátot vagy ón (II)-kloridot alkalmazva.
Egy (V) általános képletű amint egy alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal és egy alkohollal, például metanollal kezelve, a megfelelő (VI) általános képletű benzazepint kapjuk.
Egy (VI) általános képletű vegyületet erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal, kálium-hexametil-diszilaziddal vagy kálium-terc-amiláttal éter oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy egy poláris nem-protikus oldószerben, például dimetil-formamidban, alacsony hőmérsékleten, vízmentes oxigéngáz jelenlétében reagáltatva, a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Alternatív módon egy (VII) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy is, hogy először egy (VI) általános képletű vegyületet oldószerben, így tetrahidrofuránban, igen alacsony hőmérsékletre, például körülbelül —78°C-ra lehűtünk és erős bázissal, például
-2199125 lítium-diizopropil-amiddal vagy kálium-hexametil-disziliaziddal kezeljük. A vegyületet trietil-foszfit jelenlétében vízmentes oxigéngázzal kezelve kapjuk a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet.
Egy (VII) általános képletű vegyület dekarboxilezését úgy végezhetjük, hogy a vegyületet forró piridinben feleslegben vett lítium-jodiddal kezeljük, igya (Villa) általános képletű cisz-izomer és a (VlIIb) általános képletű transz-izomer keverékét kapjuk.
Az előnyös cisz-izomer általában a fenti reakcióban túlsúlyban képződött izomer. Az izomerek a szakterületen ismert eljárásokat, így kristályosítást vagy kromatográfiai használva, szétválaszthatok. A fenti reakciókat úgy is elvégezhetjük, hogy a diasztereomer keveréket a (Villa) és (VlIIb) általános képletű vegyületek keverékét) használjuk. Az izomer keverék izomer komponenseire a reakciósorozat bármely műveleténél szétválasztható.
Egy (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületet iners oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel kezelve, majd egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatva, egy (X) általános képletű megfelelő vegyületet vagy ennek megfelelő transz-izomert kapunk, vagyis olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, hidrogénatom.
A (X) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet fázis-transzfer körülmények között, víz és diklór-metán vagy toluol keverékében megfelelő bázis, például bárium-hidroxid és katalizátor, például benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Egy (X) általános képletű vegyület (vagy megfelelő transz-izomerje) a szokásos eljárások alkalmazásával acilezhető vagy alkilezhető, s így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R, más, mint hidrogénatom. így például egy (X) általános képletű vegyületet (vagy a megfelelő transz-izomert) bázis jelenlétében egy (XI) általános képletű halogeniddel reagáltathatunk. Az acilezést végezhetjük egy savanhidrid alkalmazásával is.
A találmány szerinti vegyületek rezolvált enantiomerjeit előállíthatjuk úgy, hogy először egy (VI) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, így egy megfelelő (XII) általános képletű karbonsavat kapunk. A hidrolízist végezhetjük például úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet alkoholban, például metanolban alkálifém-hidroxiddal, például kálium-hidroxiddal kezelünk.
Egy (XU) általános képletű karbonsav rezolválható például egy királis amin alkalmazásával. A sav és az amin reakciója megjelelő oldószerben a diasztereomer sókat eredményezi, amelyek, a szokásos eljárások, így kristályosítás alkalmazásával szétválaszthatok. A tiszta diasztereomer sóból a karbonsavat regeneráljuk, majd észterezzük, így egy (VI) általános képletű vegyület megfelelő nem-racém alakját kapjuk. Egy (VI) általános képletű vegyület előállítható közvetlenül a diasztereomer sóból is, dimetil-formamidban, szervetlen bázis, például kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében alkil-halogeniddel kezelve. Ez a nem-racém vegyület átalakítható a megfelelő (I) általános képletű nem-racém termékké, a (VII) és (VIII) általános képletű köztitermékek nem-racém- alakjain keresztül, a fenti eljárásokat használva.
A találmány szerinti vegyületek rezolvált enantiomerjeit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben egy királis karbonsavval reagáltatunk. Az így kapott diasztereomer sók átkristályosítással szétválaszthatok.
A találmány szerinti vegyületek előállítására a fentiekben leírt reakciók során annak megakadályozására, hogy a reakcióban résztvegyenek, szükséges lehet a reaktív szubsztituenseket, például a hidroxi- és aminocsoportokat megvédeni. A szubsztituensek megvédését és a védőcsoportok szükséges eltávolítását a szokásos eljárások alkalmazásával végezhetjük. Ezt a továbbiakban a példák szemléltetik.
Az (I) általános képletű benzazepinek egyes szubsztituens-csoportjai közül előnyösek a következők:
R, acetilcsoport, n = 2, R2 hidrogénatom, R3 metilcsoport, R4 trifluor-metil-, elsősorban 7-trifluor-metil- és 6-trifiuor-metil-csoport és Rs 4-metoxi-csoport.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módjait közelebbről a példák szemléltetik.
1. példa (d - cisz) -1,3,4,5 - Tetrahidro - 3-hidroxi-4-(4~ -metoxi-fenil)-l- [2-(metiI-amino)-etil] -6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohldroklorid
A) [2- (6-Trifluor-metil-2-nitro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil) -etil] -propán-dikarbonsav-dimetil-észter
Keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott, 2 literes száraz lombikba 52,7 g (0,21 mól) dimetil-p-metoxi-benzilidén-malonátot és 350 ml dimetil-formamidot készítünk. Ezt az oldatot nitrogénatmoszférában keverve, 11,0 g (0,27 mól) 60%-os nátrium-hidrid diszperzióval kezeljük, és az így kapott szuszpenzióhoz 30 perc alatt 50 ml dimetil-formamidban oldott 43,0 g (0,21 mól)
2-nitro-6-(trifluor-metil) -toluolt csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 28—30°C-on tartjuk. A halványbarna keveréket szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, lehűtjük és részletekben 20 ml ecetsavval kezeljük, miközben némi gázfejlődés következik be. A halványsárga szuszpenziót 2 liter jeges vízbe öntjük és 2x500 ml diklór-metánnal extraháljuk.
-3199125
A szerves fázisokat egyesítjük, 3x500 ml vízzel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, így 99,1 g halványbarna szemcsés szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbit 150 ml forró metanollal eldörzsóljük. A szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni éjszakán át hűljük, majd megszűrjük, a terméket hideg etanollal mossuk, és szárítjuk. így 78,3 g színfelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 117—119°C; Rf = 0,68 (etil-acetát/hexán, 1: :1). Az anyag mintáját metanolból átkristályosítva, az olvadáspont 117—119°C.
B) [2-(6-Trifluor-metil-2-amino-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-etil] -propán-d i karbonsav-dimetil-észter
40,4 g (0,088 mól) [2-(6-trifluor-metil-2-nitro-fenil) -1-(4-metoxi-fenil)-etil] -propán-dikarbonsav-dimetil-észtert (két részletben) katalitikusán redukálunk, katalizátorként 5%os palládium/szén hideg metanolos szuszpenzióját használva, nitrogénatmoszférában, Parr készülékben, kb. 3,9 bar hidrogénnyomáson. így 36,9 g csaknem színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 111 — 113°C. Rf = = 0,62 (etil-acetát/hexán, 1:1). A metanolból kristályosított minta olvadáspontja 112— 114°C.
C) 6- (Trifluor-meti!)-l,3,4,5-tetrahidro - 3 - (metoxi-karbonil) -4-(4-metoxi-fenil) -2H-l-benzazepin-2-on
Háromnyakú, száraz 2 literes lombikba
34,5 g (0,081 mól) [2-(6-trifluor-metil-2-amino-fenil)-1- (4-metoxi-fenil)-etil] -propán-dikarbonsav-dimetil-észtert és 350 ml metanolt készítünk. A szuszpenziót 45°C-ra felmelegítjük, és az így kapott oldatot 30°C-ra lehűtjük, majd 23 ml 25%-os metanolos nátrium-metoxid-oldattal kezeljük. Ezt a keveréket felmelegítjük, eközben 52°C-on színtelen szilárd anyag válik ki, és 1 órán át visszafolyatással forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük 15°C-ra és 350 ml vízben oldott 30 ml 6n sósavval kezeljük. Az elegyet 2 órán át jégfürdőben keverjük, a halványszürke szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, a kitermelés 30,8 g. Olvadáspont 214—216°C; R/ = 0,33 (etil-acetát/hexán 1:1). A metanolból kristályosított minta olvadáspontja 218—220°C.
D) (d, 1)-6- (Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -2H-1 -benzazepin-2-on-3-karbonsav
58,0 g (0,88 mól) 85%-os kálium-hidroxidot 500 ml metanolban feloldunk, és a meleg oldathoz keverés közben részletekben 81,7 g (0,21 mól) (d,l)-6-(trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-3- (metoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-ont adunk, a szilárd anyag legnagyobb része feloldódik. A keveréket 100 ml dioxánnaí hígítjuk, és a kapott oldatot 6 órán át visszafolyatással forraljuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldószernek körülbelül 50% -át rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot 4 liter hideg vízzel hígítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és szárítjuk (10 g),
A a szűrletet lehűtjük és részletekben 270 ml ecetsavval kezeljük, így színtelen szemcsés szilárd anyagot kapunk. Ezt kiszűrjük, hideg vízzel mossuk és exszikkátorban szárítjuk. A kitermelés 69,0 g, az olvadáspont 179—181 °C (128°C-on zsugorodik); R/ = 0,43 (diklór-metán (metanol) ecetsav, 18:1:1).
E) (d) -6- (Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -2H-1 -benzazepin-2-οπ-3-karbonsav- (S) -a-metil-benzil-amin-só 67,0 g (0,176 mól) (d,l)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil )-2H-l-benzazepin-2-on-3-karbonsav és 1 liter etanol keverékét felmelegítjük, és az így kapott oldatot 52°C-on 100 ml etanolban oldott 21,4 g (0,176 mól) (—)-a-metil-benzil-aminnal kezeljük. Ezt az oldatot beoltjuk és zavartalanul hagyjuk állni szobahőmérsékleten 24 órán át. A termék a lombik falán kikristályosodik. Az anyalúgot dekantáljuk a szilárd anyagról, utóbbit 70 ml etanolban szuszpendáljuk, szilárd anyagról, utóbbit 70 ml etanolban szuszfendáljuk, szűrjük és friss etanollal mossuk, gy 34,6 g színtelen terméket kapunk, olvadáspontja bomlás közben 156°C; |a]o = -)-10,3 (c = 1%, metanol); Rf = 0,40 (diklór-metán(metanol)ecetsav, 18:1:1).
F) (d)-6-(Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil )-2H-l-benzazepin-2-on-3-karbonsav
2,50 g (5 mmól) (d)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil )-2H-1 -benzazepin-2-on-3-karbonsav-(S) -a-metil-benzil-amin-sót 50 ml kloroform és 25 ml víz keverékében szuszpendálunk és keverés közben részletekben 5,5 ml In sósavval kezeljük. A keveréket rázzuk és 5 ml metanollal kezelve az emulziót megbontjuk. A szerves fázist elkülönítjük, 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A kocsonyás maradékhoz étert adunk, így szemcsés szilárd anyagot kapunk, erről az oldószert eltávolítjuk. A kitermelés 1,85 g színtelen termék, olvadáspontja bomlás közben 138°C, [<x]d = +16,6° (c=l%, metanol).
G) (d)-6-(Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3
- (metoxi-karbonil) -4- (4-metoxi-fenil)-2H-l-benzázepin-2-on
6,1 g (0,0122 mól) (d)-6-(trifluor-metiI)-l,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil)-2H-l -benzazepin-2-on-3-karbonsav- (S)-a-metil-benzil-amin-sót 140 ml diklór-metán és 70 ml víz keverékében szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben 14 ml In sóval kezeljük, az oldódás elősegítéséhez növekvő menynyiségekben metanolt adunk (35 ml). Amikor két tiszta réteget kapunk, ezeket szétválasztjuk, a szerves fázist 35 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton rövid ideig szárítjuk és szűrjük. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük, kevergetjük és hideg éteres diazometán-oldattal (előállítva 70 ml éterben 5,2 g l-metil-3-nitro-l-nitrozo-guanidinből és 19 ml kálium-hidroxidből) kezeljük. Az elegyet 1 órán át jégfürdőben keverjük (megmaradó
-4199125 sárga szín jelzi, hogy feleslegben van a díazometán), majd a diazometán feleslegének legnagyobb részét ecetsav becsepegtetésével elbontjuk, és az oldószereket lepároljuk. A színtelen szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, a kitermelés 4,45 g. Olvadáspont 136—138°C (133°C-tól zsugorodik); J«]d = 4-10,6° (c = 1%, metanol). Vékonyréteg-kromatogram: Rf = 0,23 (etil-acetát/hexán, 1:1). Egy másik adag 6,1 g (d)-6-(trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil )-2H-l-benzazepin-2-on-3-karbonsav-(S)-a-metil-benzil-amin-sót a fentiekhez hasonló módon metil-észterré alakítunk.
H) (d) -6- (Trifluor-metil) -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-met-oxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on
8,38 g (0,0213 mól) (d)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3- (metoxi-karbonil) -4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-ont 420 ml tetrahidrofuránban 17,5 g (0,0877 mól) kálium-hexametil-diszilaziddal, majd 15,4 ml (0,0898 mól) .trietil-foszfittal, végül 2 órán át vízmentes oxigéngázzal kezelünk, így 16,9 g sárga olajat kapunk. Ez utóbbit 175 ml hexánnal keverjük, éjszakán át hűtjük, és a hexános folyadékot dekantáljuk. A sárga olajat 70 ml hideg hexánnal mossuk, dekantáljuk és a maradék oldószert elpárologtatjuk, a végén 0,3 mbar nyomáson. A kitermelés 12,85 g. [<x]d = + 123°C (c = 1%, metanol). Vékonyréteg-kromatogram: R/ = 0,18 (etil-acetát/ /hexán, 1:1).
I) (d-cisz)-6-(Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -2H-1 -benzazepin-2-on
12,85 g (0,0213 mól) (d)-6-(trifluor-metiI) -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-3- (metoxi -karbonil) -4- (4-metoxi-feníl) -2H-1 -benzazepin-2-ont 175 ml piridinben feloldunk, és az oldatot keverés közben 1,75 ml vízben oldott
11,6 g (0,0867 mól) lítium-jodiddal kezeljük, 2 órán át visszafolyatással forraljuk és etil-acetátot és vizet használva feldolgozzuk, fgy
6,85 g szilárd anyagot kapunk. A vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán, 1:1), azt mutatja, hogy a cisz/transz arány körülbelül 5/1. A terméket 75 ml éterrel eldörzsöljük, éjszakán át hűtjük, a színtelen szilárd anyag súlya 5,62 g. A transz-izomer nyomainak eltávolítása céljából 60 ml acetonitrilből kristályosítjuk és hideg helyen 4 óra múlva szűrjük. A kitermelés 4,90 g. Az olvadáspont 220—222°C;
[a]D = 116° (c=l%, metanol); Rf = 0,19 (etil-acetát/hexán, 1:1).
J) (d-cisz)-6-(Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetra hidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil)-1- [2 -[ (metil)-(fenil-metil)-amino] -etil] -2H-1-benzazepin-2-on-monohidroklorid
6,0 g (0,0171 mól) (d-cisz)-6-(trifluor-metil) -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on 240 ml diklór-metánnal és 24 ml vízzel készített oldatát erélyes keverés közben 8,7 g (0,0276 mól) porított hidratált bárium-hidroxiddal, 2,4 g benzil-trimetil-ammónium-kloriddal és 8,4 g (0,0272 mól) N-benzil-N-metil-amino-etil-bromid-hidrobromiddal kezeljük. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, és a keveréket etil-acetát és víz segítségével feldolgozzuk. így 11,3 g viszkózus olajat kapunk. Ezt éjszakán át állni hagyjuk, ekkor a feleslegben lévő bázikus bromid kvaternerizálódik. Az anyagot 90 ml etil-acetátot és 300 ml vizet tartalmazó 600 ml éterrel rázzuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 45 ml etil-acetátot tartalmazó 300 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 150 ml vízzel és 90 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Csökkentett nyomáson szárítva, az igen viszkózus termék súlya
8.2 g.
A bázist 300 ml metanolban 3,5 ml 5n etanolos sósavval kezeljük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éter alatt eldörzsöljük és az oldószert eltávolítjuk. A terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, a színtelen hidroklorid só 8,74 g. Az olvadáspont 99— 102°C (habzás) (85°C-on zsugorodik); [a]o = = 4“75°C (c = 1%, metanol).
K) (d-cisz) -1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-feni!)-l- [2-(metil-amino)-etil] -6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid
4,6 g (0,0086 mól) (d-cisz)-6-(trifluor-metil )-1,3,4,5-tetrahid ro-3-hidroxi-4- (4-metoxi- fenilI)-1 -{2 -[ (metil)-(fenil-metil)-amino] -etil] -2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorídot 140 ml ecetsavban feloldunk, és az oldatot
3.5 g 10%-os palládium/szén jelenlétében Parr hidrogénező berendezésben kb. 3,4 bar nyomáson rázzuk 4 órán át. A katalizátort argonatmoszférában kiszűrjük, ecetsavval mossuk, és az ecetsavat rotációs bepárlóban 0,3 mbar nyomáson eltávolítjuk (az utolsó nyomokat toluollal azeotrop alakjában), így szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbit éter alatt eldörzsöljük, a bepárlást megismételjük és a csaknem szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék súlya 3,74 g. Az olvadáspont bomlás közben 220°C, 218°C-tól zsugorodik. 3,6 g-ot 35 ml forró metanol és 70 ml forró éter keverékéből kristályosítunk, a színtelen termék 2,92 g, olvadáspontja bomlás közben 224-226°C; [α]ϋ = -)-89° (c = 1%, metanol).
Elemanalízis a C21H23F3N2O3-HCl-0,5H2O képletre:
számított: C: 55,57, H: 5,55, N: 6,17, Cl :7,81, F: 12,81%;
talált: C: 55,52, H: 5,71, N: 6,15, Cl: 8,01,
F: 13,08%.
2· példa (d-cisz)-3-(Acetil-oxi)-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-l-[2-(metil-amino)-etil] -6-(trÍfIuor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid
A) (d-cisz)-3-(Acetil-oxi)-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -1 - [2- [ (metil) -fenil-metil)-amino] -etil] -2H-l-benzazepin-2 - on -monohidroklorid
-5199125
Az 1. példa J) része szerint előállított 1,9 g (0,0036 mól) (d-cisz)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,
5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l- [2-[ (metil)-(fenil - metil) -amino] -etil] -2H-1-benzazepin-2-on-monohidrokloridot 50 ml ecetsavanhidridben feloldunk, és az oldatot keverés közben 4,25 órán át 111 — 120°C-on (olajfürdő hőmérséklet) tartjuk. Az ecetsavanhidrid legnagyobb részét rotációs bepárlóban 0,3 mbar nyomáson eltávolítjuk, így 3,5 g olajos maradékot kapunk. Ez utóbbit 100 ml éter alatt eldörzsöljük az éjszakán át hűtjük, ekkor lassan megszilárdul. Az éteres folyadékot dekantáljuk, és a terméket hideg éterrel dekantálva mossuk. A terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, súlya 1,35 g, olvadáspontja 66—68°C (habzik).
B) (d-cisz) -3- (Acetil-oxi) -1,3,4,5-tetrahidro-4-(4 - metoxi - fenil)-1-[2 - (metil-amino)-etil] -6-(trifluor-metil) -2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid
1,0 g (0,00173 mól) (d-cisz)-3- (acetil-oxi)-1,3,4,5 - tetrahidro - 4-(4-metoxi - fenil)-1 - [2- [(metil) - (fenil-meti!) -amino] -etil] -2H-1-benzazepin-2-on-monohidrokloridot 50 ml ecetsavban feloldunk, az oldatot 0,75 g 10%os palládium/szén katalizátorral kezeljük és Parr hidrogénező berendezésben kb. 3,4 bar nyomáson 3,5 órán át rázzuk. Ezután a katalizátort argonatmoszférában kiszűrjük, ecetsav.val alaposan átmossuk, és az ecetsavat rotációs bepárlóban 0,3 mbar nyomáson eltávolítjuk (a maradék ecetsavat toluollal azeotrop alakjában). A szirupos maradékot éter alatt eldörzsöljük és az étert ismételten lepároljuk, így részben szilárd gumiszerű anyagot kapunk. Ez utóbbit etil-acetáttal felvesszük, pH=2-ig körülbelül 1 ml telített éteres sósavval kezeljük, és az oldószert lepároljuk, így rideg maradékot kapunk. Ez utóbbit éter alatt eldörzsöljük, így lassan szilárd termék képződik. A keveréket 3 napig hideg helyen tartjuk, az így kapott színtelen szilárd anyagot argonatmoszférában kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A termék súlya 0,55 g olvadáspontja habzás közben 83—86°C-(68°C -on zsugorodik); [<x]p = -+-81 °C (c = 1%, metanol).
Elemanalízis a C23H25F3N2O4-HCI · 1,5H2O képletre:
számított: C: 53,75, H: 5,69, N: 5,45, Cl: 6,90% talált: C: 53,44, H: 5,43, N: 5,55, Cl: 7,10%
3. példa (d-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3 - hidroxi-4-(4 -hidroxi-f enil) -1 - [2-(metil-amino)-etil] -6-(trifluor-metil )-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid
Az 1. példa szerint előállított 0,5 g (1,12 mmól) (d-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l- [2-(metil-amino)-etil] -6
- (trifluor-metil) -2H-l-benzazepin-2-on-monohidrokloridot 25 ml kloroformban szuszpendálunk (csaknem teljesen feloldódik), a szuszpenziót jeges vízben hűtve keverjük és fecskendővel 6 ml (6,0 mmól) 1M diklór-metános bór6
-tribromid-oldatot adunk hozzá, ekkor szilárd anyag válik ki. A hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük.
A keveréket lehűtjük és 40 ml vízben oldott 2 g nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük részletekben. Ezután kb. 8 pH-érték elérése céljából még 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 10 ml vizet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, 25 ml kloroformot adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2x25 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk, a végén 0,3 mbar nyomáson. így 0,39 g amorf terméket kapunk.
A bázist 30 ml metanolban 0,21 ml 5n etanolos sósavval kezeljük és az oldószereket lepároljuk. A maradékot éter alatt eldörzsöljük és ismételten bepároljuk. A terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, a krémszínű anyag súlya 0,39 g. Ezt egyesítjük egy hasonlóan végzett kísérletből származó 0,35 g anyaggal, 20 ml forró etilacetáttal eldörzsöljük, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, 50 ml éterrel hígítjuk részletekben és éjszakán át hűtjük. Így 0,61 g csaknem színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 150—153°C (búborékok) (135°C-on zsugorodik); [cc]d =-[-85OC (c — 1%, metanol).
Elemanalízis a C20H21F3N2O3-HCl-0,5H2O képletre:
számított: C: 54,61, H: 5,27, N: 6,37, Cl: 8,06% talált: C: 54,86, H: 5,17, N: 6,13, Cl: 8,11%
4. példa (d-cisz)-1 - (2-Amino-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-trifluor-metil-2 Η-1 -benzazepin-2-on
A) (d-cisz)-1-(2-Dibenzil-amino-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil)-6!!trifluor-metil-2H-l-benzazepin-2-on-hidroklorid
Az 1. példa I) része szerint előállított 3,0 g (0,0085 mól) (d-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi -fenil) -6- trif luor-metil-2H-l -benzazepin-2-on, 100 ml diklór-metán és 15 ml víz elegyét erélyes keverés közben 4,5 g (0,014 mól) porított, hidratált bárium-hidroxiddal 5,25 g (0,014 mól) dibenzil-amino-etil-bromid-hidrogén-bromiddal és 1,3 g benzil-trimetil-ammónium-kloriddal (fázis-transzfer katalizátor) kezeljük. Az N-alkilezés gyorsan végbemegy és 2 óra alatt csaknem teljes. Hét óra múlva a keverőt leállítjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A szerves oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel kezeljük. A keveréket rázzuk és a vizes fázist eldobjuk. A szerves fázist először 50 ml vízzel, majd 50 ml vízben oldott 5 ml in sósavval és végül ismét 50 ml vízzel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, így 6,6 g maradékot kapunk. Ezt az anyagot 40 ml metanolban feloldjuk és 1,8 ml 5,In etanolos só-6199125 savval kezeljük. A kissé savas oldatot rotációs bepárlóban koncentráljuk, így félig szilárd maradékot kapunk. Ezt az anyagot 50 ml éterrel eldörzsölve, szemcsés szilárd anyaghoz jutunk. Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, az így kapott szilárd anyagot 70 ml éterben szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A szilárd anyagról az oldószert dekantáljuk, és az anyagot 50 ml friss éterrel eldörzsőljük, majd dekantáljuk. Az oldószer maradékát eltávolítjuk, így 5,73 g színtelen anyagot kapunk, olvadáspontja 120—125°C (100°C-on zsugorodik). Ebből az anyagból 2,31 g-ot tisztítunk úgy, hogy 100 ml etil-acetátban feloldjuk és 4x25 ml vízzel extraháljuk. Az etil-acetátot rotációs bepárlóban koncentráljuk, a maradékot, egy viaszos szilárd anyagot 20 ml metanolban feloldjuk és 0,7 ml 5,In etanolos sósavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a színtelen habszerű anyagot 50 ml éterrel eldörzsöljük és hideg helyen éjszakán át állni hagyjuk. Az étert dekantáljuk, a szilárd anyagot 25 ml éterrel eldörzsöljük és dekantáljuk. 2,13 g terméket kapunk, olvadáspontja 90—95°C (habzás) [<x]d = +62,5° (c = 1 %, metanol); R, = 0,76 (diklór-metán/metanol/ecetsav, 18:1:1). Elemanalízis a C34H33F3N2O3 · HC1 ·0,5Η2Ο képletre:
számított: C: 65,85, H: 5,69, N: 4,51%; talált: C: 65,88, H: 5,99, N: 4,42%.
B) (d-cisz) -1 - (2-Amino-etil) -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -6-trif luor-metil-2H-l-benzazepin-2-on
1,89 g (0,003 mól) (d-cisz)-l-(2-dibenzil-amino-etil)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-f enil)-6-trif luor-metil-2H-l-benzazepin-2-on-hidrokloridot 100 ml ecetsavban oldva 2,0 g 10%-os palládium/szén katalizátorral kezelünk és Parr készülékben 6 órán át kb. 3,4 bar nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, ecetsavval mossuk, és a szűrletet rotációs bepárlóban koncentráljuk, így 2,06 g olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot 100 ml etanolban feloldjuk, 2,0 g 10%-os palládium/szén 25 ml etanollal készített szuszpenzióval kezeljük és 6 órára kb. 3,4 bar hidrogénnyomáson Parr készülékbe helyezzük. A keveréket celitágyon szűrjük és etanollal mossuk. A szűrletet bepárolva félig szilárd maradékot kapunk amihez 50 ml étert adunk, így szemcsés anyag lesz. A terméket éjszakán át hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel mossuk. A kitermelés 0,76 g, olvadáspont 95—100°C (habzik) R/=0,23 (diklór - metán/metanol/ecetsav 8:1:1).
Mivel ez az anyag szolvatált és magas a klórtartalma, átalakítjuk szabad bázissá. 0,71 g anyag 10 ml vízzel készített szuszpenzióját 0,20 g káiium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel készült oldatával kezeljük részletekben, majd 50 ml etil-acetáttal és 2 ml metanollal extraháljuk (a fázisok gyorsabb szétválása céljából). A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szer12 vés fázisokat egyesítjük, 2x7 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. így 0,55 g színtelen amorf szilárd anyagot kapunk, határozatlan olvadásponttal (zsugorodás 60°C-on); Rf = 0,23 (diklór - metán/metanol/ecetsav, 8:1:1).
Elemanalízis a C20H2,F3N2O3«H2O .képletre: számított: C: 59,54, H: 5,50, N: 6,95, F: 14,13% talált: C: 59,82, H: 5,56, N: 6,68, F: 14,16%
További, a találmány szerint előállított vegyületek a következők:
(d-cisz) -3- (acetil-oxi) -1- [2- (metil-amino) -etil] -1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -7- (trifluor-metil )-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só; olvadáspontja: 135—137°C; (d-cisz) -1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil )-3- [[ (metil-amino)-karbonil] -oxi] -1- [2-(metil-amino)-etil] -6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só; olvadáspontja: 147—149°C (140°C-on zsugorodik);
(d-cisz) -3- (acetil-oxi) -1 - (2-amino-etil) -1,3,
4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-oxalát (1:1) só; olvadáspontja: 83—86°C (habzik);
(d-cisz) -1 - (2-amino-etil) -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on; olvadáspontja: 115— 118°C (habzik).
cisz-3- (acetil-oxi) -1 - [2- (dimetil-amino) -etil] -2,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-lH-l-benzazepin-6-karboxamid-monohidroklorid; olvadáspontja 186—190°C; cisz-3- (acetil-oxi) -1- [2- (dimetil-amino) -etil] -2,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-lH-l-benzazepin-6-karbonsav-monohidroklorid; olvadáspontja: 230°C;
(3R-cisz) - 3-(acetil - oxi)-1,3,4,5-tetrahidro-4- [4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -1- [2- (metil-amino) -etil] -6- (trifluor-metil) -2H-1 -benzazepin-2-on-fumarát; olvadáspontja: 93—96°C (bomlik);
(3R-cisz)-3-(acetil-oxi)-1- [2- (dimetil-amino) -etil] -l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil) -2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid; olvadáspontja: 63—65°C;
cisz-3- (acetil-oxi) -1 - f 2- (dimetil-amino) -etil] -2,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -1H-1-benzazepin-6-karbonsav-benzil-észter-monohidroklorid; olvadáspontja: 187—188°C; 3R-CÍSZ-3-(acetil-oxi-1,3,4,5-tetrahidro-4- [4-metoxi-metoxi) -fenilj -1 - [2- (metil-amino) -etil] -6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát; olvadáspontja: 104—105°C; cisz-3-(acetil-oxi)-1- (2- (dimetil-amino)-etil] -2,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil) -2-oxo-lH-l-benzazepin-6-karbonsav-etilészter-monohidroklorid; olvadáspontja: 215—217°C; 3S-transz-3- (acetil-oxi) -1- [2-(dimetil-amino) -etil] -1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -7- (trifluor-metil) -2H-1 -benzazepin-2-on-fumarát; olvadáspontja: 91—100°C; 3R-cisz-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-1 - [2- {[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -etil] -amino] -etil] -2H-1 -benz7
-7199125 azepin-2-on-monohidroklorid; olvadáspontja: 217—219°C;
3R-cisz-3-(acetil-oxi)-l,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil)-l- [2- [ (2-(fenil-etil )-aminoJ -etil] -6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid; olvadáspontja: 101 — 104°C (búborékok) lágyul 94°C-on;
3R-CÍSZ-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -1 - [2- ([2-(3-metoxi-fenil) -etil] -amiríoj -etil] -6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-21on-monohidroklorid; olvadáspontja: 216— 217°C·
3R-CÍSZ-1- [2- [ [2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil] -amino] -etil] -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -6- (trifluor-metil) -2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid; olvadáspontja: 219—223,5°C (bomlik).

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzazepinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására — a képletben
    R, hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkanoilvagy 1—4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport;
    R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1—4 szénatomos alkilcsoport, továbbá adott esetben 1—3 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport is, feltéve, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatom
    R4 hidrogénatom, karboxicsoport, trifluor-metil-csoport, amino-karbonil-csoport, 1—4 szénatomos aikoxi-karbonil-csoport vagy benziloxi-karbonil-csoport,
    R5 hidroxilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált
    1—4 szénatomos alkoxicsoport, és n értéke 2 vagy 3 — azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidrogénatom, egy (Villa) általános képletű cisz-izomert vagy egy (VlIIb) általános képletű transz-izomert — a képletekben R4 és Rs a tárgyi kör szerinti jelentésűek — egy alkálifém-hidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel kezelünk iners oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, majd az így kapott terméket egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R2, R3 és π a tárgyi kör szerinti jelentésűek — reagáltatjuk, vagy egy (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel fázis-transzfer körülmények között, víz és diklór-metán vagy toluol keverékében bázis és katalizátor jelenlétében reagáltatunk; kívánt esetben a kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (X) általános képletű vegyületet acilezve olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R, alkanoilvagy alkil-amino-karbonil-csoport, szükséges 8 esetben az aminocsoporton lévő benzilcsoporto(ka) t eltávolítjuk, kívánt esetben a fenilcsoporton jelenlévő alkoxicsoportot dezalkilezzük kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom és R 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű .vegyületek „előállítására, amelyek képletében R, acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom és R3 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 trifluor-metil-csoport és a benzazepin-mag 6-helyzetében van, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 trifluor-metil-csoport és benzazepin-mag 7-helyzetében van, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 metoxicsoport és a fenilgyürűnek, amelyhez kapcsolódik, a 4-helyzetében van, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n = 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás ciszenantiomer (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindlási vegyületeket reagáltatunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, 2—4 szénatomos alka-8199125 noilcsoport, R2 hidrogénatom, R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 6- vagy 7-trifluor-metil-csoport, R5 1—4 szénatomos alkoxiesoport és a gyűrűnek, amelyhez kapcsolódik a 4-helyzetében van és n=2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (d-cisz)' -3- (acetil-oxi) -1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil)-1 - (2- (metil-amino).-etil] -6- (trif I uor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on vagy gyógysze5 részetileg elfogadható savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
HU882063A 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing benzazepine derivatives HU199125B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/042,187 US4748239A (en) 1985-06-12 1987-04-24 Benzazepine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47252A HUT47252A (en) 1989-02-28
HU199125B true HU199125B (en) 1990-01-29

Family

ID=21920521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882063A HU199125B (en) 1987-04-24 1988-04-22 Process for producing benzazepine derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4748239A (hu)
EP (1) EP0289241A1 (hu)
JP (1) JPS63280070A (hu)
KR (1) KR890016015A (hu)
CN (1) CN88102422A (hu)
AU (1) AU603654B2 (hu)
CA (1) CA1302409C (hu)
DD (1) DD268688A5 (hu)
DK (1) DK223588A (hu)
FI (1) FI881902A (hu)
HU (1) HU199125B (hu)
IL (1) IL86081A0 (hu)
NO (1) NO881762L (hu)
NZ (1) NZ224165A (hu)
PT (1) PT87309B (hu)
YU (1) YU81588A (hu)
ZA (1) ZA882526B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4774239A (en) * 1987-08-26 1988-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4871731A (en) * 1987-10-07 1989-10-03 Marion Laboratories, Inc. Captopril and diltiazem composition and the like
US5037821A (en) * 1988-06-01 1991-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ACE inhibitor
IL90189A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical compositions containing a benzazepine-type calcium channel blocker
DE3990664T1 (de) * 1988-06-20 1991-04-25 Squibb & Sons Inc Benzazepin- und benzothiazepin-derivate
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4885364A (en) * 1988-11-23 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Resolution process for benzazepine intermediates
US4965356A (en) * 1988-11-23 1990-10-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Resolution process for benzazepine intermediates
US4952692A (en) * 1989-04-04 1990-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US5559017A (en) * 1989-08-09 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Microbial reduction of benzazepines and benzothiazepine derivatives
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
CN102942558B (zh) * 2012-05-18 2014-04-16 天津药物研究院 一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075967A (en) * 1961-06-12 1963-01-29 Olin Mathieson Benzothiazines
US3312691A (en) * 1963-08-23 1967-04-04 Ciba Geigy Corp 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-2-ones
US3330823A (en) * 1964-12-16 1967-07-11 Squibb & Sons Inc N-amino-loweralkylene-benzo-lactams
US3395150A (en) * 1965-02-26 1968-07-30 Squibb & Sons Inc Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
CA1271747A (en) * 1985-06-12 1990-07-17 David M. Floyd Benzazepines derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO881762L (no) 1988-10-25
AU1455288A (en) 1988-10-27
DK223588D0 (da) 1988-04-22
PT87309B (pt) 1992-08-31
AU603654B2 (en) 1990-11-22
FI881902A0 (fi) 1988-04-22
DD268688A5 (de) 1989-06-07
JPS63280070A (ja) 1988-11-17
KR890016015A (ko) 1989-11-28
CA1302409C (en) 1992-06-02
US4748239A (en) 1988-05-31
CN88102422A (zh) 1988-12-07
PT87309A (pt) 1988-05-01
YU81588A (en) 1990-04-30
NZ224165A (en) 1990-04-26
DK223588A (da) 1988-10-25
FI881902A (fi) 1988-10-25
NO881762D0 (no) 1988-04-22
EP0289241A1 (en) 1988-11-02
IL86081A0 (en) 1988-09-30
HUT47252A (en) 1989-02-28
ZA882526B (en) 1988-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3393192A (en) Novel benzazepines
HU199125B (en) Process for producing benzazepine derivatives
US4767756A (en) 3-substituted benzazepines
AU592344B2 (en) Benzazepine derivatives
EP2235009B1 (en) Synthesis of paliperidone
AU609169B2 (en) Benzazepines derivatives
US4771047A (en) Benzazepine derivatives
US4824831A (en) 4,5-dihydro-1H-benzazepine-3-carboxylic acid esters which are useful as anti-hypertensive agents
EP0229329B1 (en) Benzazepine derivatives
CA1300620C (en) Benzazepine derivatives
KR20030067742A (ko) (±)트랜스-4-ｐ-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조 과정
JP5635905B2 (ja) ミルタザピンの調製方法
KR900005321B1 (ko) 벤즈아제핀 유도체
JP4011819B2 (ja) インドール誘導体の製造法およびその中間体
HU194220B (en) Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof
EP0370366A2 (en) Resolution process for benzazepine intermediates
JPS6125708B2 (hu)
HU197726B (en) Process for production of derivatives of bensoic acid and medical compositions containing them
KR820001835B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения
FR2678270A1 (fr) Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee