NO881762L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.

Info

Publication number
NO881762L
NO881762L NO88881762A NO881762A NO881762L NO 881762 L NO881762 L NO 881762L NO 88881762 A NO88881762 A NO 88881762A NO 881762 A NO881762 A NO 881762A NO 881762 L NO881762 L NO 881762L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound
trifluoromethyl
alkoxy
Prior art date
Application number
NO88881762A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881762D0 (no
Inventor
David Mack Floyd
John Krapcho
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO881762D0 publication Critical patent/NO881762D0/no
Publication of NO881762L publication Critical patent/NO881762L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Forbindelser med formel
og de farmasøytisk akseptable salter derav, har en nyttig vasodilaterende virkning. I formel I og i denne beskrivelse, har symbolene følgende definisjon.
R1er hydrogen, alkyl, alkanoyl, alkenyl, arylkarbonyl,
0
n
heteroarylkarbonyl eller -C-NX^;
R2og R3er uavhengig av hverandre, hydrogen, alkyl, cykloalkyl eller arylalkyl, forutsatt at minst én av R2og R3
er hydrogen;
R4og R5er uavhengig av hverandre, hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, aryloksy, arylalkoksy, diarylalkoksy, arylalkyl,
0
ii
cyano, hydroksy, alkanoyloksy, -O-C-NX^;,, fluorsubstituert alkoksy, fluorsubstituert alkyl, (cykloalkyl)alkoksy,
0 0 -N02, -NX3X4, -S(0)malkyl, -S(0)maryl, -C-X5eller -6-C-X6;
n er 2 eller 3;
m er 0, 1 eller 2;
Xxog X2er uavhengig av hverandre, hydrogen, alkyl, aryl eller heteroaryl, eller X: ogX2sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, utgjør pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl;
X3og X4er uavhengig av hverandre, hydrogen, alkyl,
0
II
alkanoyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl eller -C-NX1X2;
X5er hydroksy, alkoksy, aryloksy, amino, alkylamino eller dialkylamino; og
X6er alkyl, alkoksy eller aryloksy;
med det forbehold at dersomR4er en 7-alkylgruppe, må den ha et tertiært karbonatom bundet til ringen.
I det følgende er det gitt definisjoner av ulike betegnelser benyttet for å beskrive de nye benzazepinene. Disse definisjoner gjelder betegnelsene slik de er benyttet gjennom beskrivelsen (om de ikke i bestemte situasjoner ellers er begrenset) enten individuelt eller som del av en større gruppe.
Betegnelsene "alkyl" og "alkoksy" viser både til rettkjedede og forgrenede grupper. Grupper som har 1-10 karbonatomer er foretrukket.
Betegnelsen "alkenyl" viser til både rettkjedede og forgrenede grupper. Grupper med 2-10 karbonatomer er foretrukket.
Betegnelsen "aryl" viser til fenyl og substituert fenyl. Eksempler på substituerte fenylgrupper er fenylgrupper substituert med 1, 2 eller 3 amino(-NH2)-, alkylamino-, dialkylamino-, nitro-, halogen-, hydroksyl-, trifluormetyl-, alkyl (med 1-4 karbonatomer)-, alkoksy (med1-4 karbonatomer)-, alkanoyloksy-, karbamoyl- eller karboksylgrupper.
Betegnelsen "alkanoyl" viser til grupper med formel
0
ii
alkyl-C-. Alkanoylgrupper med 2-11 karbonatomer er foretrukket.
Betegnelsen "heteroaryl" viser til en aromatisk hetero-cyklisk gruppe som har minst ett heteroatom i ringen. Foretrukne grupper er pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, tienyl eller tiazolyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" viser til grupper med 3, 4, 5, 6 eller 7 karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" viser til fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsene "fluorsubstituert alkyl" og "fluorsubstituert alkoksy" viser til alkyl- og alkoksygrupper (som beskrevet ovenfor) hvor én eller flere hydrogenatomer er erstattet med fluoratomer. Eksempler på slike grupper er trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, pentafluoretyl, fluormetoksy, difluormetoksy, etc.
Forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. Disse syreaddisjonssaltene er ofte nyttige for å isolere produktene fra reaksjonsblandingen ved å danne saltet i et medium som det er uoppløselig i. Den frie base kan deretter oppnås ved nøytralisasjon, f.eks. med en base som natriumhydroksyd. Et annet salt kan deretter dannes fra den frie base og en passende uorganisk eller organisk syre. Som eksempler kan nevnes hydrohalogenider, spesielt hydroklorid og hydrobromid, sulfat, nitrat, fosfat, borat, acetat, tartrat, maleat, citrat, succinat, benzoat, askorbat, salicylat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat og lignende.
Karbonatomene i 3- og 4-stillingen av benzazepinkjernen i forbindelser med formel I, er asymmetriske karbonatomer. Forbindelsene med formel I forekommer således i enantiomere og diastereomere former og som racemiske blandinger derav. Alle disse faller innenfor oppfinnelsens ramme. Det antas at forbindelser med formel I som har d- cis-konfigurasjon er de mest potente, og disse er derfor foretrukket.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable salter derav er egnet som kardiovaskulære midler. Disse forbindelsene tjener som vasodilatorer og er spesielt nyttige som antihypertensive midler. Ved administrasjon av en forbindelse som inneholder én (eller en kombinasjon) av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, reduseres blodtrykket hos et hypertensivt pattedyr (f.eks. mennesket). Døgndoser på ca. 0,1-100 mg per kg legemsvekt, fortrinnsvis ca. 1-50 mg/kg, er egnet til å redusere blodtrykket og kan gis som enkelt eller avdelt dose. Stoffet gis fortrinnsvis oralt, men parenterale tilførselsmåter, så som subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrasjon kan også benyttes.
Som følge av den vasodilaterende virkning av forbindelser med formel I, antas det at slike forbindelser foruten å være antihypertensiva, også med fordel kan benyttes som antiarytmika, som antianginamidler, som antifibrillatoriske midler, som antastmatika og som middel til å begrense myokardie-infarkt.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også tilberedes sammen med et diuretikum eller en hemmer for angiotensinkonverterende enzym. Egnede diuretika innbefatter tiazid-diuretika så som hydroklortiazid og bendroflumetiazid,
og egnede hemmere for angiotensinkonverterende enzym innbefatter kaptopril.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved først å omsette et 2-nitrotoluen med formel
med et benzylidin-malonat med formel hvor Y er alkyl. Reaksjonen kan utføres i et polart aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid), i nærvær av en sterk base, så som natriumhydrid, og fører til et produkt med formel Reduksjon av en forbindelse med formel IV fører til den korresponderende forbindelse med formel
Reduksjonen kan oppnås ved katalytisk hydrogenering (ved for eksempel bruk av palladium på kull som katalysator) eller ved bruk av et reduksjonsmiddel (f.eks. jern(II)sulfat eller tinn(II)klorid).
Behandling av et amin V med et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd) og en alkohol (f.eks. metanol) fører til det korresponderende benzazepin med formel
Reaksjon mellom forbindelse VI og en sterk base (f.eks. litiumdiisopropylamid, kaliumheksametyldisilazid eller kalium-t-amylat) i en eter, så som tetrahydrofuran, eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, ved lav temperatur i nærvær av vannfri oksygengass, fører til den korresponderende forbindelse med formel
Som et alternativ kan en forbindelse med formel VII fremstilles ved først å nedkjøle en forbindelse med formel VI (f.eks. til ca. -78°C) i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, og behandle den med en sterk base (f.eks. litiumdiisopropylamid eller kaliumheksametyldisilazid). Behandling av forbindelsen med vannfri oksygengass i nærvær av trietylfosfitt, fører til den ønskede forbindelse med formel VII.
Dekarboksylering av en forbindelse med formel VII kan skje ved å behandle forbindelsen med et overskudd av litiumjodid i varm pyridin for å oppnå en blanding av isomerer med formel
og
trans isomer
Den foretrukne cis-isomer er i alminnelighet den isomer som hovedsakelig dannes under reaksjonen. Isomerene kan separeres ved å benytte kjent teknikk, så som krystallisasjon eller kromatografi. Alternativt, kan de her beskrevne reaksjoner utføres ved å benytte diastereomere blandinger (blandinger av forbindelser med formel Villa og VHIb). Isomerblandingen kan separeres i sine respektive isomerkomponenter på et hvilket som helst punkt under syntesegangen.
Behandling av en forbindelse med formel Villa eller VHIb med et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid) i et inert oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, og påfølgende omsetning med en forbindelse med formel
fører til den korresponderende forbindelse med formel
eller den korresponderende trans-isomer; dvs. et produkt med formel I hvor Rx er hydrogen.
Alternativt, kan forbindelser med formel X fremstilles ved å omsette en forbindelse VIII med en forbindelse IX under faseoverførings-betingelser i en blanding av vann og diklormetan eller toluen med en passende base (f.eks. bariumhydroksyd) og katalysator (f.eks. benzyltrimetylammoniumklorid).
Forbindelser med formel X (eller tilsvarende trans-isomerer) kan acyleres eller alkyleres ved å benytte konvensjonell teknikk for å oppnå produkter med formel I, hvor R1er forskjellig fra hydrogen. Eksempelvis, kan en forbindelse med formel X (eller korresponderende trans-isomer) omsettes med et halogenid med formel
i nærvær av en base.Acyleringen kan alternativt foretas ved bruk av et syreanhydrid. De enkelte enantiomerer av forbindelsene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved først å hydrolysere en forbindelse med formel VI for å oppnå en korresponderende karboksylsyre med formel
Hydrolysen kan foretas, for eksempel ved å behandle en forbindelse med formel VI med et alkalimetallhydroksyd i en alkohol (f.eks. kaliumhydroksyd i metanol).
En karboksylsyre med formel XII kan spaltes ved å benytte et chiralt amin. Reaksjonen mellom syren og aminet i et passende oppløsningsmiddel fører til diastereomere salter som kan separeres ved å benytte konvensjonell teknikk, så som krystallisasjon. Regenerering av karboksylsyren fra det rene diastereomere salt og påfølgende forestring fører til den ønskede ikke-racemiske form av en forbindelse med formel VI. Som et alternativ, kan forbindelser med formel VI dannes direkte fra de diastereomere salter ved behandling med et alkylhalogenid i dimetylformamid i nærvær av en uorganisk base, f.eks. kaliumbikarbonat. Denne ikke-racemiske forbindelse kan omdannes til det korresponderende ikke-racemiske produkt med formel I via den ikke-racemiske form av mellomproduktene VII og VIII ved å benytte de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.
Alternativt, kan de spaltede enantiomerer av de nye forbindelsene fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel X med en chiral karboksylsyre i et passende oppløsnings-middel. De resulterende diastereomere salter kan separeres ved omkrystallisasjon.
I de ovenfor beskrevne reaksjoner for fremstilling av de nye forbindelsene, kan det være nødvendig å beskytte reaktive substituenter (f.eks. hydroksy og amino) fra å inngå i reaksjonen. Beskyttelse av substituentene og den nødvendige påfølgende fjerning av beskyttelsesgruppene kan oppnås ved bruk av standardteknikker. Dette er videre illustrert i eksemplene.
Foretrukne representanter for hver av substituentgruppene i benzazepinene med formel I er som følger: Rx er acetyl; n er 2; R2er hydrogen og R3er metyl; R4er trifluormetyl (spesielt 7-trifluormetyl og 6-trifluormetyl) og R5er 4-metoksy.
Eksempel 1
(d- cis-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-l-[2-(metylamino)etyl]-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid
A) [2-(6-trifluormetyl-2-nitrofenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-etyl] propandisyre, dimetylester
Til en tørr 2 liters trehalset kolbe forsynt med en rører, termometer, tilbakeløpskjøler og dråpetrakt ble det tilsatt 52,7 g (0,21 ml) dimetyl p-metoksybenzyliden-malonat og 350 ml dimetylformamid. Oppløsningen ble omrørt (under nitrogen), behandlet med 11,0 g (0,27 mol) 60% natriumhydrid-dispersjon og oppslemmingen behandlet dråpevis med en oppløsning av 43,0 g (0,21 mol) 2-nitro-6-(trifluormetyl)toluen i 50 ml dimetylformamid i løpet av 30 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt ved 28-30°C. Den lysebrune blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, fikk stå natten over ved romtemperatur, ble avkjølt og behandlet porsjonsvis med 20 ml eddiksyre (noe gassutvikling). Den blekgule oppslemmingen ble helt over i 2 liter isvann og ekstrahert med 500 ml diklormetan (2 ganger).
De organiske faser ble kombinert, ekstrahert med 500 ml vann (3 ganger), tørket (magnesiumsulfat), filtrert og oppløsningsmidlet fordampet for å gi 99,1 g av et lysebrunt granulært faststoff. Sistnevnte ble oppløst med 150 ml varm metanol. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, avkjølt over natten, filtrert, vasket med kald metanol og tørket for å gi 78,3 g farveløst faststoff, smp. 117-119°C, Rf=0,68(1:1 etylacetat-heksan). En prøve av materialet, krystallisert fra metanol, smeltet ved 117-199°C.
B) [2-(6-trifluormetyl-2-aminofenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-etyl] propandisyre, dimetylester
Katalytisk reduksjon av 40,4 g (0,088 mol) [2-(6-trifluormetyl- 2-nitrof enyl )-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (i to porsjoner) ble utført ved bruk av en kald suspensjon av 5% palladium på kull i metanol (under nitrogen) og et Parr-apparat ved 4,1 kg/cm<2>hydrogen, og ga 36,9 g nesten farveløst faststoff, smp. 111-113°C. Rf=0,62 (1:1 etylacetat- heksan). En prøve krystallisert fra metanol smeltet ved 112-114°C.
C) 6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-( 4- metoksyfenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
Til en tørr 2 liters trehalset kolbe ble det tilsatt 34,5 g (0,081 mol) [2-(6-trifluormetyl-2-aminofenyl)-1-(4-metoksy-fenyl)etyl]propandisyre, dimetylester og 350 ml metanol. Suspensjonen ble oppvarmet til 45°C og den resulterende oppløsning avkjølt til 30°C og behandlet med 23 ml av en 25% oppløsning av natriummetoksyd i metanol. Blandingen ble oppvarmet (farveløst faststoff utskiltes ved 52°C) og tilbake-løpsbehandlet i 1 time. Oppslemmingen ble avkjølt til 15°C og behandlet med en oppløsning av 30 ml 6N saltsyre i 350 ml vann. Etter omrøring i isbad i 2 timer, ble det lysegrå faststoffet frafiltrert og tørket; utbytte 30,8 g; smp. 214-216°C; Rf=0,33 (1:1 etylacetat-heksan). En prøve krystallisert fra metanol smeltet ved 218-220°C.
D) (d,1)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksy-fenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on- 3- karboksylsyre
Til en omrørt varm oppløsning av 58,0 g (0,88 mol) kaliumhydroksyd (85%) i 500 ml metanol ble det porsjonsvis tilsatt 81,7 g (0,21 mol) (d,1)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on; det meste av faststoffet gikk i oppløsning. Blandingen ble fortynnet med 100 ml dioksan og den resulterende oppløsning tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Etter henstand over natten ved romtemperatur, ble ca. 50% av oppløsningsmidlet fjernet på en rotasjonsfordamper og residuet fortynnet med 4 liter kaldt vann. Det uløselige materialet ble frafiltrert og tørket (10 g) og filtratet avkjølt og behandlet porsjonsvis med 270 ml eddiksyre, for å gi et farveløst granulært faststoff. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og tørket i en eksikkator, utbytte 69,0 g, smp. 179-181°C (s. 128°C); Rf=0,43 (18:1:1 diklormetan-metanol-eddiksyre).
E) (d)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksy-fenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-3-karboksylsyre, ( S)- g- metylbenzylamin- salt
En blanding av 67,0 g (0,176 mol) (d,l)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-3-karboksylsyre og 1 liter etanol ble oppvarmet og den resulterende oppløsning (52°C) behandlet med en oppløsning av 21,4 g (0,176 mol) (-)-a-metylbenzylamin i 100 ml etanol. Oppløsningen ble tilsatt en krystallisasjonskime og fikk stå urørt i 24
timer ved romtemperatur. Produktet utskiltes som velutviklede krystaller på kolbeveggene.Moderluten ble dekantert fra faststoffet, som deretter ble suspendert i 70 ml etanol, filtrert og vasket med frisk etanol for å gi 34,6 g farveløst faststoff, smp. 156°C (dekomp.);
[a]o+lO,3° (c, 1% metanol). Rf=0,40(18:1:1 diklormetan-metanol-eddiksyre ) .
F) (d)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksy-fenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on- 3- karboksylsyre
En suspensjon av 2,50 g (5 mmol) (d)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-3-karboksylsyre, (S)-a-metylbenzylamin-salt i 50 ml kloroform og 25 ml vann, ble omrørt og behandlet litt etter litt med 5,5 ml N-saltsyre. Blandingen ble ristet og behandlet med 5 ml metanol for å bryte emulsjonen. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med 25 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper. Eter ble tilsatt til det gelatinøse residuum for å gi et granulært faststoff, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi 1,85 g farveløst materiale, smp. 138°C (dekomp.); [a]D+16,6°
(c, 1% metanol).
G) (d)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksy-karbonyl)- 4-( 4- metoksyfenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
En omrørt suspensjon av (d)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-3-karboksylsyre, (S)-a-metylbenzylamin-salt (6,1 g; 0,0122 mol) i 140 ml diklormetan og 70 ml vann, ble behandlet med 14 ml N saltsyre; metanol (35 ml) ble porsjonsvis tilsatt for å påskynde opp-løsningen. De to oppnådde klare lag ble separert, og den organiske fase ble vasket med 35 ml vann, kortvarig tørket (magnesiumsulfat) og filtrert. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, omrørt forsiktig og behandlet med en kald eteroppløsning av diazometan (fremstillet i 70 ml eter fra 5,2 g l-metyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin og 19 ml kaliumhydroksyd. Etter omrøring i et isbad i 1 time (vedvarende gulfarve viste nærvær av overskudd av diazometan), ble mesteparten av diazometan-over-skuddet dekomponert ved dråpevis tilsetning av eddiksyre, hvorpå oppløsningsmidlene ble fordampet. Det farveløse faststoff ble tørket under vakuumpumpe, utbytte, 4,45 g; smp. 136-138°C (s. 133°C), [a]D+10,6°(c, 1% i metanol). TLC: Rf=0,23 (1:1 etylacetat-heksan). Ytterligere 6,1 g (d)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on-3-karboksylsyre, (S)-a-metylbenzylamin-salt ble på tilsvarende måte omdannet til metylesteren.
H) (d)-6-(trifluormetyl)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-3-( metoksykarbonyl)- 4-( 4- metoksyfenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on (d)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksy-karbonyl)-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (8,38 g; 0,0213 mol) i 420 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 17,5 g (0,0877 mol) kaliumheksametyldisilazid, deretter med 15,4 ml (0,0898 mol) trietylfosfitt og tilslutt med vannfri oksygengass i 2 timer, for å gi 16,9 g gul olje. Oljen ble omrørt 175 ml heksan, avkjølt over natten og heksanvæsken fradekantert. Etter vasking av den gule oljen med 70 ml kald heksan ved dekantering, ble det gjenværende oppløsningsmiddel fordampet, tilslutt under 0,2 mm; utbytte, 12,85 g, [a]D+123°(c, 1% i metanol). TLC: Rf=0,18(1:1 etylacetat-heksan).
I) (d-cis)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-( 4- metoksyfenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on
En omrørt oppløsning av (D)-6-(trifluormetyl)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-3-(metoksykarbonyl)-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (12,85 g; 0,0213 mol) i 175 ml pyridin ble behandlet med 11,6 g (0,0867 mol) litiumjodid og 1,75 ml vann, kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og opparbeidet ved bruk av etylacetat og vann, for å gi 6,85 g faststoff. TLC (1:1 etylacetat-heksan) viste et cis/trans-forhold på ca. 5/1. Påfølgende utgnidning med 75 ml eter og avkjøling over natten førte til et farveløst faststoff som veide 5,62 g. For å fjerne spor av trans-isomer, ble materialet krystallisert fra 60 ml acetonitril og filtrert etter 4 timer i kjølerom; utbytte,
4,90 g; smp. 220-222°C [a]D+116°(c, 1% i metanol). Rf=0,19
(1:1 etylacetat-heksan).
J) (d- cis)-6-(trifluormetyl)-!,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-[2-[(metyl)(fenylmetyl)amino]etyl]-2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid
En kraftig omrørt blanding av (d- cis)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (6,0 g; 0,0171 mol), 240 ml diklormetan og 24 ml vann ble behandlet med 8,7 g (0,0276 mol) knust hydratisert bariumhydroksyd, 2,4 g benzyltrimetylammoniumklorid og 8,4 g (0,0272 mol) N-benzyl-N-metylaminoetylbromid-hydrobromid. Etter omrøring over natten ble blandingen opparbeidet ved bruk av etylacetat og vann, for å gi 11,3 g viskøs olje. Etter henstand over natten for å danne det kvartære salt av det basiske bromidoverskudd, ble materialet ristet med 600 ml eter inneholdende 90 ml etylacetat og 300 ml vann, hvorpå lagene ble adskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med 300 ml eter inneholdende 45 ml etylacetat og de kombinerte organiske lag vasket med 150 ml vann, 90 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Etter tørking under vakuumpumpe veide det meget viskøse produkt 8,2 g.
Basen i 300 ml metanol, ble behandlet med 3,5 ml 5N etanolisk hydrogenklorid og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble utgnidd under eter og inndampingen gjentatt. Etter tørking under vakuumpumpe veide det farveløse hydrokloridsalt 8,74 g; smp. 99-102°C (skumming); s. 85°C; [a]D+75° (c, 1% i metanol).
K) (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1- [2-(metylamino)etyl]-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2- on, monohydroklorid
En oppløsning av (d- cis)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-[2-[(metyl)(fenyl-metyl)amino]etyl]-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid (4,6 g; 0,0086 mol) i 140 ml eddiksyre, ble behandlet med 3,5 g 10% palladium på kull og ristet i enParr-hydrogenator under 3,5 kg/cm<2>trykk i 4 timer.Katalystoren ble frafiltrert under argon, vasket med eddiksyre og eddiksyren fjernet på en rotasjonsfordamper ved 0,2 mm (siste spor azeotropbehandlet med toluen), for å gi et faststoff.Faststoffet ble utgnidd under eter, inndampingen gjentatt og det nesten farveløse faststoff tørket under vakuum; vekt 3,74 g; smp. 220°C (dekomp.); s,
218°C. Etter påfølgende krystallisering (av 3,6 g) fra 35 ml varm metanol-70 ml eter, veide det farveløse materialet 2,92 g; smp. 224-226°C (dekomp.); [a]D+89°(c, 1% i metanol).
Analyse beregnet for C2iH23F3N203 .HCl. 0, 5H20:
C, 55,57; H, 5,55; N, 6,17; Cl, 7,81; F, 12,81 Funnet: C, 55,52; H, 5,71; N, 6,15; Cl, 8,01; F, 13,08
Eksempel 2
(d-cis)-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-1-[2-(metylamino)etyl]-6-(trrifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid
A) (d-cis)-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksy-fenyl)-1-[2-[(metyl)(fenylmetyl)amino]etyl]-2H-1-benzazepin- 2- on, monohydroklorid
En omrørt oppløsning av 1,9 g (0,0036 mol) (d- cis)-6-(trifluormetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-1-[2-[(metyl)(fenylmetyl)amino]etyl]-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid (se Eksempel 1, del J) i 50 ml eddiksyreanhydrid, ble holdt ved 111-120°C (oljebad-temperatur) i 4,25 timer. Storparten av eddiksyreanhydridet ble fjernet på en rotasjonsfordamper ved 0,2 mm, for å gi 3,5 g oljeaktig residuum. Residuet stivnet langsomt ved utgnidning under 100 ml eter, og ble avkjølt over natten. Eteren ble fradekantert og materialet vasket med kald eter ved dekantering. Etter vakuumtørking veide det farveløse faststoff 1,35 g; smp. 66-68°C (skumming).
B) (d-cis)-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksy-fenyl)-1-[2-(metylamino)etyl]-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin- 2- on, monohydroklorid
En oppløsning av (d- cis)-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-1-[2-[(metyl)(fenylmetyl)amino]etyl]-2H-1-benzazepin-2-on, monohydroklorid (1,0 g; 0,00173 mol) i 50 ml eddiksyre, ble behandlet med 0,75 g 10% palladium på kull og ristet i en Parr-hydrogenator ved 3,5 kg/cm<2>trykk i 3,5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert under argon, vasket grundig med eddiksyre, hvorpå eddiksyren ble fjernet på en rotasjonsfordamper ved 0,2 mm (gjenværende eddiksyre ble azeotropbehandlet med toluen). Det sirupøse residuum ble utgnidd under eter og inndampingen gjentatt for å gi en delvis fast gummi. Denne ble tatt opp i etylacetat, behandlet med ca. 1 ml mettet eterisk hydrogenklorid til pH 2, og oppløsningsmidlet fordampet for å
gi et sprøtt residuum. Residuet gikk langsomt over til et faststoff ved utgnidning under eter. Etter oppbevaring av blandingen i kjølerom i 3 dager, ble det resulterende farveløse faststoff frafiltrert under argon, vasket med eter og tørket i vakuum; vekt 0,55 g; smp. 83-86°C (skumming); s. 68°C; [a]D+81°
(c, 1% i metanol).
Analyse beregnet for C23H25F3N204 .HC1.1, 5H20 :
C, 53,75; H, 5,69; N, 5,45; Cl, 6,90
Funnet: C, 53,44; H, 5,43; N, 5,55; Cl, 7,10
Eksempel 3
(d- cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-1- [2-(metylamino)etyl]-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-
2- on, monohydroklorid
En omrørt suspensjon (nesten alt oppløst) av 0,5 g
(1,12 mmol) (d- cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksy-fenyl)-1-[2-(metylamino)etyl]-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid (se Eksempel 1) i 25 ml kloroform ble avkjølt i isvann og behandlet via en sprøyte med 6 ml (6,0 mmol)
IM bortribromid i diklormetan, hvorved et faststoff utskiltes. Kjølebadet ble fjernet og omrøringen fortsatt over natten.
Blandingen ble avkjølt og behandlet porsjonsvis med en oppløsning av 2 g natriumbikarbonat i 40 ml vann. Ytterligere 0,5 g natriumbikarbonat og 10 ml vann trengtes for å bringe pH til ca. 8. Etter omrøring i 0,5 timer, ble 25 ml kloroform tilsatt og lagene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform (2 x 25 ml), de kombinerte organiske lag tørket (magnesiumsulfat) og oppløsningsmidlet fordampet, tilslutt ved 0,2 mm for å gi 0,3 9 g amorft produkt.
Basen ble i 30 ml metanol behandlet med 0,21 ml 5N etanolisk hydrogenklorid og oppløsningsmidlene fordampet. Residuet ble utgnidd under eter og fordampingen gjentatt. Etter påfølgende vakuumtørking veide det kremgule faststoff 0,39 g. Dette ble kombinert med 0,35 g materiale fra et tilsvarende forsøk, utgnidd med 20 ml varm etylacetat, avkjølt til romtemperatur, porsjonsvis fortynnet med 50 ml eter og avkjølt over natten, for å gi 0,61 g nesten farveløst faststoff; smp. 150-153°C (bobler); s. 135°C, [a]D+85°(c, 1% i metanol). Analyse beregnet for C20H21F3N2O3 .HCl. 0 , 5H20 : C, 54,61; H, 5,27; N, 6,37; Cl, 8,06
Funnet: C, 54,86; H, 5,17; N, 6,13; Cl, 8,11
Eksempel 4
(d-cis)-1-(2-aminoetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-( 4- metoksyfenyl)- 6- trifluormetyl- 2H- l- benzazepin- 2- on A) (d- cis)-l-(2-dibenzylaminoetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-2H-l- benzazepin- 2- on, hydroklorid
En kraftig omrørt blanding av (d- cis)-l,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-2H-l-benzazepin-2-on (3,0 g, 0,0085 mol, se Eksempel 1, del I), 100 ml diklormetan og 15 ml vann ble behandlet med 4,5 g (0,014 mol) knust hydratisert bariumhydroksyd, 5,25 g (0,014 mol)dibenzyl-aminoetyl-bromid-hydrobromid og 1,3 g benzyltrimetylammoniumklorid (fase-overførings-katalysator). N-alkyleringen var hurtig og nesten fullstendig i løpet av 2 timer. Etter 7 timer ble omrøringen stanset, hvorpå blandingen fikk stå over natten ved
romtemperatur. Det organiske oppløsningsmiddel ble fjernet på
en rotasjonsfordamper og residuet deretter behandlet med 200 ml etylacetat og 50 ml vann.Blandingen ble ristet og den vandige fase kassert. Den organiske fase ble deretter ekstrahert med 1) 50 ml vann, 2) en oppløsning av 5 ml IN saltsyre i 50 ml vann og 3) 50 ml vann. Etter tørking over magnesiumsulfat, ble oppløsninsgmidlet fordampet for å gi 6,6 g residuum. Dette materialet ble oppløst i 40 ml metanol og behandlet med en oppløsning av 1,8 ml 5,IN hydrogenklorid i etanol. Den svakt sure oppløsningen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper for å gi et halvfast residuum.Utgnidning av dette materialet med 50 ml eter ga et granulært faststoff. Oppløsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper og det resulterende faststoff suspendert i 70 ml eter, hvoretter det fikk stå ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fradekantert fra faststoffet som så ble utgnidd med 50 ml frisk eter og dekantert. Det medfølgende oppløsningsmiddel ble fjernet for å gi 5,73 g farveløst materiale, smp. 120-125°C (s. 100°). En del av dette materialet (2,31 g) ble renset ved oppløsning i 100 ml etylacetat og ekstrahering med 25 ml vann (4 ganger). Etylacetatet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper, residuet (voksaktig faststoff) oppløst i 20 ml metanol og behandlet med 0,7 ml 5,IN hydrogenklorid i etanol. Etter fordamping av oppløsningsmidlet, ble det farveløse skumaktige materiale utgnidd med 50 ml eter og hensatt i et kaldt rom over natten. Eteren ble fradekantert og faststoffet utgnidd med 25 ml eter og dekantert for å gi 2,13 g produkt, smp. 90-95°C (skumming); [a]D+62,5° (c, 1% i metanol); Rf=0,76(18:1:1 diklormetan-metanol-eddiksyre). Analyse beregnet for C34H33F3N203 . HCl. 0 , 5H20 : C, 65,85; H, 5,69; N, 4,51
Funnet: C, 65,88; H, 5,99; N, 4,42
B) (d- cis)-l-(2-aminoetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-( 4- metoksyfenyl)- 6- trifluormetyl- 2H- l- benzazepin- 2- on
En oppløsning av 1,89 g (0,003 mol) (d- cis)-1-(2-dibenzyl-aminoetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-2H-l-benzazepin-2-on, hydroklorid i 100 ml eddiksyre, ble behandlet med en suspensjon av 2,0 g 10% palladium på kull-katalysator og anbragt under 3,5 kg/cm<2>hydrogen i et Parr-apparat i 6 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert, vasket med eddiksyre og filtratet konsentrert på en rotasjonsfordamper for å gi 2,06 g oljeaktig residuum. Residuet ble oppløst i 100 ml etanol og behandlet med en suspensjon av 2,0 g 10%palladium på kull i 25 ml etanol og anbragt i en Parr-hydrogenator ved 3,5 kg/cm<2>hydrogen i 6 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et lag av Celite og vasket med etanol. Inndamping av filtratet ga et halvfast residuum som ble granulært etter tilsetning av 50 ml eter. Etter avkjøling over natten, ble faststoffet frafiltrert og vasket med eter; vekt 0,76 g; smp. 95-100°C (skumming);Rf=0,23(8:1:1 diklormetan-metanol-eddiksyre) .
Siden materialet var solvatisert og ga en høy klorverdi, ble det omdannet til den frie base. En suspensjon av 0,71 g av materialet i 10 ml vann ble porsjonsvis behandlet med en oppløsning av 0,20 g kaliumbikarbonat i 2 ml vann og ekstrahert med 50 ml etylacetat og 2 ml metanol (for å påskynde separasjon av lagene). Lagene ble adskilt og den vandige fase ekstrahert med 50 ml etylacetat (to ganger). De organiske faser ble kombinert, vasket med 7 ml vann (to ganger), tørket (magnesiumsulfat) og filtrert, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 0,55 g farveløst amorft faststoff med et ubestemmelig smeltepunkt (sintring ved 60°C); Rf=0,23 (8:1:1 diklormetan-metanol-eddiksyre) .
Analyse beregnet for C20H21F3N203. H20 :
C, 59,54; H, 5,50; N, 6,95; F, 14,13
Funnet: C, 59,82; H, 5,56; N, 6,68; F, 14,16
Andre forbindelser som faller inn under oppfinnelsens ramme, er: (d-cis)-3-(acetyloksy)-1-[2-(metylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, fumarat (1:1) salt; smp. 135-137°C.
(d-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-[[(metylamino)-karbonyl]oksy]-1-[2-(metylamino)etyl]-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin-2-on, fumarat (1:1) salt; smp. 147-149°C, sintring ved 140°C.
(d-cis)-3-(acetyloksy)-1-(2-aminoetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, oksalat (1:1) salt; smp. 83-86°C (skumming).
(d-cis)-1-(2-aminoetyl)-1,3,4,5-tetrahydro-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on; smp. 115-118°C (skumming).

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R_ er hydrogen, alkyl, alkanoyl, alkenyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl eller
R2 og R3 er uavhengig av hverandre, hydrogen, alkyl, cykloalkyl eller arylalkyl, forutsatt at minst én av R2 og R3 er hydrogen; R4 og R5 er uavhengig av hverandre, hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, aryloksy, arylalkoksy, diarylalkoksy, arylalkyl, cyano, hydroksy, alkanoyloksy,
fluorsubstituert alkoksy, fluorsubstituert alkyl, (cykloalkyl)alkoksy,-N02 , -NX3 X4 , -S(0)m alkyl, -S(0)m aryl,
eller
n er 2 eller 3; m er 0, 1 eller 2; X_ og X2 er uavhengig av hverandre, hydrogen, alkyl, aryl eller heteroaryl, eller X_ og X2 sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, utgjør pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl; X3 og X4 er uavhengig av hverandre, hydrogen, alkyl, alkanoyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl eller
X5 er hydroksy, alkoksy, aryloksy, amino, alkylamino eller dialkylamino; og X6 er alkyl, alkoksy eller aryloksy; med det forbehold at dersom R4 er en 7-alkylgruppe, må den ha et tertiært karbonatom bundet til ringen; hvor betegnelsen "aryl" står for fenyl og fenyl substituert med 1, 2 eller 3 amino-, alkylamino-, dialkylamino-, nitro-, halogen-, hydroksyl-, trifluormetyl-, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkanoyloksy-, karbamoyl- eller karboksylgrupper; betegnelsen "heteroaryl" står for pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, tienyl eller tiazolyl, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel
og, dersom R_ er forskjellig fra hydrogen, acylering eller alkylering av det tilsvarende produkt hvor R_ er hydrogen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor R2 er hydrogen og R3 er alkyl, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor R_ er hydrogen, alkyl eller alkanoyl, fortrinnsvis acetyl, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor R2 er hydrogen og R3 er metyl, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R4 er hydrogen, halogen, fortrinnsvis i 7-stillingen i benzazepinkjernen, eller trifluormetyl , fortrinnsvis i 6-stillingen eller 7-stillingen i benzazepinkjernen.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R5 er alkoksy, fortrinnsvis metoksy, i 4-stillingen til den fenylring som den er tilknyttet.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at benzazepinreaktanten og produktet er d-cis-enantiomerer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor R_ er alkanoyloksy, R2 er hydrogen og R3 er alkyl, R4 er 6- eller 7-trifluormetyl, R5 er alkoksy og befinner seg i 4-stillingen til den ring som den er tilknyttet, og n er 2, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (d- cis)-3-(acetyloksy)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-1-[2-(metylamino)etyl]-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
NO88881762A 1987-04-24 1988-04-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. NO881762L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/042,187 US4748239A (en) 1985-06-12 1987-04-24 Benzazepine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO881762D0 NO881762D0 (no) 1988-04-22
NO881762L true NO881762L (no) 1988-10-25

Family

ID=21920521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88881762A NO881762L (no) 1987-04-24 1988-04-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4748239A (no)
EP (1) EP0289241A1 (no)
JP (1) JPS63280070A (no)
KR (1) KR890016015A (no)
CN (1) CN88102422A (no)
AU (1) AU603654B2 (no)
CA (1) CA1302409C (no)
DD (1) DD268688A5 (no)
DK (1) DK223588A (no)
FI (1) FI881902A (no)
HU (1) HU199125B (no)
IL (1) IL86081A0 (no)
NO (1) NO881762L (no)
NZ (1) NZ224165A (no)
PT (1) PT87309B (no)
YU (1) YU81588A (no)
ZA (1) ZA882526B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4774239A (en) * 1987-08-26 1988-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4871731A (en) * 1987-10-07 1989-10-03 Marion Laboratories, Inc. Captopril and diltiazem composition and the like
IL90189A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical compositions containing a benzazepine-type calcium channel blocker
US5037821A (en) * 1988-06-01 1991-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ACE inhibitor
DE3990664T1 (de) * 1988-06-20 1991-04-25 Squibb & Sons Inc Benzazepin- und benzothiazepin-derivate
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4885364A (en) * 1988-11-23 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Resolution process for benzazepine intermediates
US4965356A (en) * 1988-11-23 1990-10-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Resolution process for benzazepine intermediates
US4952692A (en) * 1989-04-04 1990-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US5559017A (en) * 1989-08-09 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Microbial reduction of benzazepines and benzothiazepine derivatives
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
CN102942558B (zh) * 2012-05-18 2014-04-16 天津药物研究院 一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075967A (en) * 1961-06-12 1963-01-29 Olin Mathieson Benzothiazines
US3312691A (en) * 1963-08-23 1967-04-04 Ciba Geigy Corp 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzazepin-2-ones
US3330823A (en) * 1964-12-16 1967-07-11 Squibb & Sons Inc N-amino-loweralkylene-benzo-lactams
US3395150A (en) * 1965-02-26 1968-07-30 Squibb & Sons Inc Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
CA1271747A (en) * 1985-06-12 1990-07-17 David M. Floyd Benzazepines derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK223588D0 (da) 1988-04-22
DD268688A5 (de) 1989-06-07
AU603654B2 (en) 1990-11-22
JPS63280070A (ja) 1988-11-17
CA1302409C (en) 1992-06-02
PT87309A (pt) 1988-05-01
EP0289241A1 (en) 1988-11-02
DK223588A (da) 1988-10-25
NO881762D0 (no) 1988-04-22
NZ224165A (en) 1990-04-26
YU81588A (en) 1990-04-30
US4748239A (en) 1988-05-31
PT87309B (pt) 1992-08-31
IL86081A0 (en) 1988-09-30
ZA882526B (en) 1988-11-30
KR890016015A (ko) 1989-11-28
AU1455288A (en) 1988-10-27
HUT47252A (en) 1989-02-28
FI881902A (fi) 1988-10-25
FI881902A0 (fi) 1988-04-22
HU199125B (en) 1990-01-29
CN88102422A (zh) 1988-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6800650B2 (en) Pyridine and quinoline derivatives
NO881762L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.
NO303174B1 (no) Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
EP2220064B1 (en) A process for the preparation of (3ar,4s, 6r, 6as)-6-amino-2, 2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol-dibenzoyl-l-tartrate and to products of said process
KR20120055586A (ko) 약학적 활성 화합물의 제조 방법
US4767756A (en) 3-substituted benzazepines
JPH0686434B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
EP2958893B1 (en) Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide
US4327215A (en) Preparation of erythio-αpiperid-2-yl-2,8-bis-trifluoro-methyl)-quinolin-4-yl-methanol
NO320332B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene
EP0371388A2 (en) Acridine derivatives
NO168820B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-derivater
NO179517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater
KR20020072581A (ko) 아미노산 유도체 및 ｎｅｐ, ａｃｅ 및 ｅｃｅ 억제제로서이들의 용도
DE3300522C2 (no)
Naik et al. Beckmann rearrangement for the synthesis of derivatives of β-and γ-carbolinones, dihydropyrrolopyridinone and tetrahydroisoquinolinone.
GB2204870A (en) Benzazepinone derivatives
US5710277A (en) Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent
JP4011819B2 (ja) インドール誘導体の製造法およびその中間体
JP2552436B2 (ja) ベンゾ〔ａ〕キノリジノン誘導体の製造方法
EP0370366A2 (en) Resolution process for benzazepine intermediates
KR20040107514A (ko) 염산 베나제프릴의 제조 방법
KR20000071125A (ko) 4-아미노에톡시인다졸 유도체
JP5080050B2 (ja) 光学活性なピペラジン化合物の製造方法
EP0684234A1 (en) Synthesis of benzoquinolinones