JP2552436B2 - ベンゾ〔ａ〕キノリジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾ〔ａ〕キノリジノン誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
【０００３】で示されるベンゾ〔ａ〕キノリジノン誘導
体の製造方法に関する。
体の製造方法に関する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物は、有意義な薬理学的性
質を有する。これは、主として、非鎮静、催眠性及び睡
眠−促進活性をもつので、これを、疾病の治療又は予
防、特に睡眠障害の治療に使用することができる。
質を有する。これは、主として、非鎮静、催眠性及び睡
眠−促進活性をもつので、これを、疾病の治療又は予
防、特に睡眠障害の治療に使用することができる。
【０００５】本発明の目的は、化合物（Ｉ）の製造、そ
の中間体の製造、及び式（IIａ）及び式（IIｂ）：
の中間体の製造、及び式（IIａ）及び式（IIｂ）：
【０００６】
【化８】
【０００７】（式中、Ｘは水素を表す）で示される中間
体の製造である。
体の製造である。
【０００８】式（Ｉ）で示される化合物自体、そのラセ
ミ混合物及びその薬理学的性質は、既知である（欧州特
許第１８３９９４号及び第４９６２７４号）。
ミ混合物及びその薬理学的性質は、既知である（欧州特
許第１８３９９４号及び第４９６２７４号）。
【０００９】式（Ｉ）のベンゾ〔ａ〕キノリジノン誘導
体は、本発明に従い、式（IIｂ）：
体は、本発明に従い、式（IIｂ）：
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、Ｘはハロゲンをを表す）で示され
る化合物を、カルボニル化触媒の存在下で、かつ（Ｓ）
−３−エトキシピリジン、低級アルカノール及び水の存
在下に、一酸化炭素と反応させ；得られた１０−クロロ
−６，７−ジヒドロ−４−オキサ−３−フェニル−４Ｈ
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−１−カルボン酸の低級アル
キルエステルを対応する遊離酸に変換し；次いで得られ
た１０−クロロ−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−
フェニル−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−１−カルボ
ン酸又はその反応性誘導体を、（Ｓ）−３−エトキシピ
ロリジンと既知の方法で反応させる；ことにより製造す
ることができる。
る化合物を、カルボニル化触媒の存在下で、かつ（Ｓ）
−３−エトキシピリジン、低級アルカノール及び水の存
在下に、一酸化炭素と反応させ；得られた１０−クロロ
−６，７−ジヒドロ−４−オキサ−３−フェニル−４Ｈ
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−１−カルボン酸の低級アル
キルエステルを対応する遊離酸に変換し；次いで得られ
た１０−クロロ−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−
フェニル−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−１−カルボ
ン酸又はその反応性誘導体を、（Ｓ）−３−エトキシピ
ロリジンと既知の方法で反応させる；ことにより製造す
ることができる。
【００１２】これらの製造変法は、反応図式１：
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、Ｘはハロゲンを表す）に示されて
いる。
いる。
【００１５】下記の手順は、変法Ａ）に従う化合物
（Ｉ）の製造に都合よく使用することができる。なお、
下記の記載において、Ｘは臭素を表す。
（Ｉ）の製造に都合よく使用することができる。なお、
下記の記載において、Ｘは臭素を表す。
【００１６】１−ブロモ−１０−クロロ−４−オキソ−
３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン（IIb 、 ここでＸは臭素である）、Ｋ2 ＣＯ
3 及び式（III ）のピロリジンは、溶媒中に懸濁してい
る。例えば、アセトニトリル又はピリジンが溶媒として
適している。続いて、この懸濁物を、触媒及び１，３−
ビス（ジフェニルホスフィン）プロパンで処理する。酢
酸パラジウムは、触媒として都合よく使用することがで
きる。反応は、真空下のオートクレーブ中で行われ、そ
のオートクレーブは密閉されている。次いで、このオー
トクレーブは、アルゴン置換しながら脱気し、約１５バ
ールの一酸化炭素を充填する。この懸濁物を数時間約１
００℃で撹拌し、次いで生成物を精製して乾燥した。
３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン（IIb 、 ここでＸは臭素である）、Ｋ2 ＣＯ
3 及び式（III ）のピロリジンは、溶媒中に懸濁してい
る。例えば、アセトニトリル又はピリジンが溶媒として
適している。続いて、この懸濁物を、触媒及び１，３−
ビス（ジフェニルホスフィン）プロパンで処理する。酢
酸パラジウムは、触媒として都合よく使用することがで
きる。反応は、真空下のオートクレーブ中で行われ、そ
のオートクレーブは密閉されている。次いで、このオー
トクレーブは、アルゴン置換しながら脱気し、約１５バ
ールの一酸化炭素を充填する。この懸濁物を数時間約１
００℃で撹拌し、次いで生成物を精製して乾燥した。
【００１７】変法Ｂ）に従う化合物（Ｉ）の製造は、数
工程で行われるが、その際、エステル（XI）を単離する
必要はない。以下の手順を都合よく使用することができ
る。
工程で行われるが、その際、エステル（XI）を単離する
必要はない。以下の手順を都合よく使用することができ
る。
【００１８】Ｘが臭素である化合物IIb を、アルコール
（例えば、メタノール）中に溶解し、例えば酢酸パラジ
ウムのような触媒で処理して、ＫＨＣＯ3 又はＫＯＡｃ
及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパンの
ような塩基を添加した後、４〜８バールの一酸化炭素が
充填されたオートクレーブ中で数時間９０℃で反応させ
る。
（例えば、メタノール）中に溶解し、例えば酢酸パラジ
ウムのような触媒で処理して、ＫＨＣＯ3 又はＫＯＡｃ
及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパンの
ような塩基を添加した後、４〜８バールの一酸化炭素が
充填されたオートクレーブ中で数時間９０℃で反応させ
る。
【００１９】続いて、得られたエステルを、低い比率の
アルカリ、例えば、ＫＯＨを使って、対応する酸に加水
分解する。続いて、この酸を、酢酸エチル中のＤＭＡＰ
の存在下に塩化オキサリルで対応する酸塩化物に変換す
る。式（XI）で示される反応性誘導体を、トリエチルア
ミン存在下に、３−エトキシピロリジン（III ）又はそ
の塩酸塩で化合物（Ｉ）に変換する。
アルカリ、例えば、ＫＯＨを使って、対応する酸に加水
分解する。続いて、この酸を、酢酸エチル中のＤＭＡＰ
の存在下に塩化オキサリルで対応する酸塩化物に変換す
る。式（XI）で示される反応性誘導体を、トリエチルア
ミン存在下に、３−エトキシピロリジン（III ）又はそ
の塩酸塩で化合物（Ｉ）に変換する。
【００２０】反応図式１の変法Ｃ）は、化合物（Ｉ）を
製造するための別の可能性である。この場合、ハロゲン
脱離基は、１工程で酸基に置換される。以下の手順が都
合よく使用される。
製造するための別の可能性である。この場合、ハロゲン
脱離基は、１工程で酸基に置換される。以下の手順が都
合よく使用される。
【００２１】式（IIb ）（式中、Ｘは好ましくは臭素を
表す）で示される化合物は、溶媒、例えばＤＭＳＯに溶
解し、水、触媒、例えば酢酸パラジウム、並びに１，３
−ビス（ジフェニルホスフィン）及び塩基、例えば炭酸
カリウムで処理される。
表す）で示される化合物は、溶媒、例えばＤＭＳＯに溶
解し、水、触媒、例えば酢酸パラジウム、並びに１，３
−ビス（ジフェニルホスフィン）及び塩基、例えば炭酸
カリウムで処理される。
【００２２】反応は、約１５バールのＣＯ雰囲気下で、
密閉されているオートクレーブ中で行われる。懸濁物を
約１００℃で数時間撹拌する。続いて、化合物（Ｉ）へ
の変換は、それ自体既知の方法に従って行われる。
密閉されているオートクレーブ中で行われる。懸濁物を
約１００℃で数時間撹拌する。続いて、化合物（Ｉ）へ
の変換は、それ自体既知の方法に従って行われる。
【００２３】出発物質として使用される化合物（III ）
は、既知であり（欧州特許第４９６２７４号）、例え
ば、塩基の存在下に臭化エチル及びヨウ化エチルなどの
ハロゲン化エチルを使っての（Ｓ）−１−ベンジル−３
−ピロリジノールのアルキル化、それに続く、触媒的加
水分解によるベンジル基の開裂によって製造することが
できる。（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール
は、文献に記載された化合物である（J.Med.Chem.29,25
04-2511(1986) 及びSynth.Comm.15,587-598(1985)参
照）。
は、既知であり（欧州特許第４９６２７４号）、例え
ば、塩基の存在下に臭化エチル及びヨウ化エチルなどの
ハロゲン化エチルを使っての（Ｓ）−１−ベンジル−３
−ピロリジノールのアルキル化、それに続く、触媒的加
水分解によるベンジル基の開裂によって製造することが
できる。（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール
は、文献に記載された化合物である（J.Med.Chem.29,25
04-2511(1986) 及びSynth.Comm.15,587-598(1985)参
照）。
【００２４】式（IIa ）及び（IIb ）の化合物は、新規
であり、反応図式２に従って製造することができる。
であり、反応図式２に従って製造することができる。
【００２５】
【化１１】
【００２６】この場合、Ｘはハロゲンを表す。
【００２７】化合物（IIa ）及び（IIb ）の化合物の製
造には、それぞれに次ぎの手順が都合よく使用される。
造には、それぞれに次ぎの手順が都合よく使用される。
【００２８】化合物（VI）のアシル化は、無水酢酸を使
用して実施することができる。トルエンは、この発熱反
応に特に適した溶媒であって、この反応は室温で実施さ
れる。アシル化の際に副産物として生じる酢酸は、引き
続く共沸蒸留によって除去することができる。アミド
（Ｖ）も、ギ酸メチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピ
ルでのアミン（IV）のアミド化によって製造することが
できる。
用して実施することができる。トルエンは、この発熱反
応に特に適した溶媒であって、この反応は室温で実施さ
れる。アシル化の際に副産物として生じる酢酸は、引き
続く共沸蒸留によって除去することができる。アミド
（Ｖ）も、ギ酸メチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピ
ルでのアミン（IV）のアミド化によって製造することが
できる。
【００２９】得られた化合物（Ｖ）は、室温でジクロロ
メタン中の塩化オキサリルと反応させた後、中間体（V
I）に変換される。これは、ルイス酸の存在下、単離を
行わずに化合物（VII ）に変換することができる。Ｆｅ
Ｃｌ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 の組み合わせが最適であることが
分かっている。しかし、以下のルイス酸も実用的であ
る：ＢＦ・ＯＥｔ2 ；ＡｌＣｌ3 ；ＴｉＣｌ4 又はＳｎ
Ｃｌ4 （J.Org.Chem.,56,6034[1991] ）。
メタン中の塩化オキサリルと反応させた後、中間体（V
I）に変換される。これは、ルイス酸の存在下、単離を
行わずに化合物（VII ）に変換することができる。Ｆｅ
Ｃｌ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 の組み合わせが最適であることが
分かっている。しかし、以下のルイス酸も実用的であ
る：ＢＦ・ＯＥｔ2 ；ＡｌＣｌ3 ；ＴｉＣｌ4 又はＳｎ
Ｃｌ4 （J.Org.Chem.,56,6034[1991] ）。
【００３０】化合物（VII ）の化合物（IIa ）への変換
は、さまざまな方法によって実施することができる。１
００℃〜１２０℃の温度で酢酸による、化合物（VII ）
の、式（VIII）のジヒドロイソキノリンへの熱分解が、
好都合であることが分かった。この化合物は、その後の
反応に先立って単離する必要がない。式（IX）のアミノ
アクリレートを使った化合物（VIII）の閉環は、文献に
記載されていないが、触媒及び溶媒として同時に適した
極性酸性溶媒、例えば、氷酢酸中で約１００℃で都合よ
く行われる。しかし、好結果な反応が、上昇した温度に
おいて、ＤＭＦのような極性中性溶媒中でも可能であ
る。反応は数時間かかり、化合物（IIa ）が単離され、
収率は７０〜８０％である。
は、さまざまな方法によって実施することができる。１
００℃〜１２０℃の温度で酢酸による、化合物（VII ）
の、式（VIII）のジヒドロイソキノリンへの熱分解が、
好都合であることが分かった。この化合物は、その後の
反応に先立って単離する必要がない。式（IX）のアミノ
アクリレートを使った化合物（VIII）の閉環は、文献に
記載されていないが、触媒及び溶媒として同時に適した
極性酸性溶媒、例えば、氷酢酸中で約１００℃で都合よ
く行われる。しかし、好結果な反応が、上昇した温度に
おいて、ＤＭＦのような極性中性溶媒中でも可能であ
る。反応は数時間かかり、化合物（IIa ）が単離され、
収率は７０〜８０％である。
【００３１】さらに、化合物（VII ）から出発する化合
物（IIa ）の製造は、還流メタノール中で濃硫酸による
処理、その後のジヒドロイソキノリンの単離、及びアミ
ノアクリレート（IX）との反応を含み、それは上記のよ
うに実施することができる。
物（IIa ）の製造は、還流メタノール中で濃硫酸による
処理、その後のジヒドロイソキノリンの単離、及びアミ
ノアクリレート（IX）との反応を含み、それは上記のよ
うに実施することができる。
【００３２】すべての反応対象物を同時に使用すること
も可能である。この場合、式（VII）で示される化合物
を、アミノアクリレート（IX）で処理する。溶媒として
酢酸が都合よく使用される。この混合物を数時間撹拌す
ると、反応温度は約１００℃になる。続いて、単離する
か又はしないで、得られた化合物（IIa ）をハロゲン化
することができる。
も可能である。この場合、式（VII）で示される化合物
を、アミノアクリレート（IX）で処理する。溶媒として
酢酸が都合よく使用される。この混合物を数時間撹拌す
ると、反応温度は約１００℃になる。続いて、単離する
か又はしないで、得られた化合物（IIa ）をハロゲン化
することができる。
【００３３】臭素は、化合物（Ｉ）を製造するための最
適な脱離基である。従って、可能な臭素化の変法のひと
つを、以下に詳細に記載する。
適な脱離基である。従って、可能な臭素化の変法のひと
つを、以下に詳細に記載する。
【００３４】溶液中又は単離された化合物（IIa ）は、
Ｎ−Ｂｒ−スクシンイミドで都合よく処理される。酢
酸、ＣＨ2 Ｃｌ2 又はＭｅＣＮを、溶媒として使用する
ことができる。臭素化は、室温から９５℃の温度で実施
される。化合物（IIb ）の収率は、定量的である。
Ｎ−Ｂｒ−スクシンイミドで都合よく処理される。酢
酸、ＣＨ2 Ｃｌ2 又はＭｅＣＮを、溶媒として使用する
ことができる。臭素化は、室温から９５℃の温度で実施
される。化合物（IIb ）の収率は、定量的である。
【００３５】式（VII ）及び式（IX）の化合物の反応か
ら生じる副産物の存在は、臭素化の過程に影響を及ぼさ
ない。式（II）のブロモ化合物は、熱反応溶液に水を添
加することによって室温に冷却することにより沈殿す
る。この油状副産物は、溶液の状態のままである。記載
した反応変法を含む、本発明に基づく反応によって、式
（Ｉ）で示される薬理学的活性化合物が、Helv.Chem.Ac
ta 73,763(1990) に記載された既知の方法の場合より約
３倍高い収率で得られる。
ら生じる副産物の存在は、臭素化の過程に影響を及ぼさ
ない。式（II）のブロモ化合物は、熱反応溶液に水を添
加することによって室温に冷却することにより沈殿す
る。この油状副産物は、溶液の状態のままである。記載
した反応変法を含む、本発明に基づく反応によって、式
（Ｉ）で示される薬理学的活性化合物が、Helv.Chem.Ac
ta 73,763(1990) に記載された既知の方法の場合より約
３倍高い収率で得られる。
【００３６】これは、多くの反応工程に関して予期され
ておらず、形成された中間体を一部単離することなく行
われる。
ておらず、形成された中間体を一部単離することなく行
われる。
【００３７】この新規な方法のもう一つの利点は、生態
及び毒性面で不経済となる異性体又はイソチオシアネー
トの生成を含む種々の中間工程が不必要となる点であ
る。
及び毒性面で不経済となる異性体又はイソチオシアネー
トの生成を含む種々の中間工程が不必要となる点であ
る。
【００３８】
【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに詳細に
説明する。これらの実施例は、いかなる面でも発明の範
囲を限定するものではない。すべての温度は、摂氏で示
されている。
説明する。これらの実施例は、いかなる面でも発明の範
囲を限定するものではない。すべての温度は、摂氏で示
されている。
【００３９】実施例１：式（IIa ）及び（IIb ）の中間
体の製造
体の製造
【００４０】ａ）２−（４−クロロフェニル）−エチル
アセトアミド（Ｖ） １５５．６g （１モル）の２−（４−クロロフェニル）
−エチルアミン（IV）を、５００mlのトルエンに溶解
し、０．５時間以内で１０７．２g （１．０５モル）の
無水酢酸で処理した。続いて、この混合物を０．２５時
間８０℃で撹拌した。この溶液を濃縮して２５０mlのト
ルエンに取り、４０℃／０．１ミリバール／１．５時間
で乾燥し、徐々に固化する油状物を得た。収率：定量
的、融点：９３〜９４℃（トルエン／ヘキサン）。
アセトアミド（Ｖ） １５５．６g （１モル）の２−（４−クロロフェニル）
−エチルアミン（IV）を、５００mlのトルエンに溶解
し、０．５時間以内で１０７．２g （１．０５モル）の
無水酢酸で処理した。続いて、この混合物を０．２５時
間８０℃で撹拌した。この溶液を濃縮して２５０mlのト
ルエンに取り、４０℃／０．１ミリバール／１．５時間
で乾燥し、徐々に固化する油状物を得た。収率：定量
的、融点：９３〜９４℃（トルエン／ヘキサン）。
【００４１】ｂ）（Ｒ，Ｓ）−９−クロロ−１０ｂ−メ
チル−２，３，６−１０ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−オキ
サゾロ〔２，３−ａ〕イソキノリン−２，３−ジオン
（VII ） ２０４．９g （１モル）の２−（４−クロロフェニル）
−エチルアセトアミド（Ｖ）を、２０００mlのジクロロ
メタンに溶解し、０．７５時間以内で９４．５ml（１．
１モル）の塩化オキサリルで処理した。この溶液を３０
℃でさらに０．５時間撹拌してから、５℃に冷却した。
その後、この溶液を、０．５時間以内で１９４．７g
（１．２モル）のＭｅＣｌ3 の一部づつで処理した。こ
れにより、温度が２５℃に上昇した。この混合物を室温
で１６時間撹拌した。続いて、得られた黒色の懸濁物を
１０００mlの４規定塩酸で処理してから、さらに１時間
撹拌した。次いで、有機相を分離して、５００mlの水で
１回洗浄した。水相を５００mlのジクロロメタンで２回
それぞれ抽出した。有機抽出物を一緒にして濃縮した。
淡褐色固体を得た。収率：９６％、融点１６９℃（ＣＨ
2 Ｃｌ2 、（VIII）へ分解）。
チル−２，３，６−１０ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−オキ
サゾロ〔２，３−ａ〕イソキノリン−２，３−ジオン
（VII ） ２０４．９g （１モル）の２−（４−クロロフェニル）
−エチルアセトアミド（Ｖ）を、２０００mlのジクロロ
メタンに溶解し、０．７５時間以内で９４．５ml（１．
１モル）の塩化オキサリルで処理した。この溶液を３０
℃でさらに０．５時間撹拌してから、５℃に冷却した。
その後、この溶液を、０．５時間以内で１９４．７g
（１．２モル）のＭｅＣｌ3 の一部づつで処理した。こ
れにより、温度が２５℃に上昇した。この混合物を室温
で１６時間撹拌した。続いて、得られた黒色の懸濁物を
１０００mlの４規定塩酸で処理してから、さらに１時間
撹拌した。次いで、有機相を分離して、５００mlの水で
１回洗浄した。水相を５００mlのジクロロメタンで２回
それぞれ抽出した。有機抽出物を一緒にして濃縮した。
淡褐色固体を得た。収率：９６％、融点１６９℃（ＣＨ
2 Ｃｌ2 、（VIII）へ分解）。
【００４２】別の処理方法として、塩酸で反応混合物を
処理した後、溶媒を蒸発乾固することができる。分離し
た生成物を濾別して、水で数回洗浄した。
処理した後、溶媒を蒸発乾固することができる。分離し
た生成物を濾別して、水で数回洗浄した。
【００４３】（IIb ）を製造するための変法ａ） ｃ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−メチルイソキ
ノリン（VIII） ２４８．１g （１．０モル）の（Ｒ，Ｓ）−９−クロロ
−１０ｂ−メチル−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ
−５Ｈ−オキサゾロ〔２，３−ａ〕イソキノリン−２，
３−ジオン（VII ）と２０００mlのメタノールの溶液
を、０．５時間以内で１５０ml（２．８モル）の濃硫酸
で処理した。この操作により、温度は約４５℃に上昇し
た。続いて、この懸濁物を、溶液が透明暗褐色になるま
で、２４時間還流して沸騰させた。次いで、溶液を濃縮
して、１０００mlの水で処理した。この水溶液を、総量
１５００mlの酢酸エチルで３回抽出して、一緒にした有
機抽出物を２５０mlの水で２回洗浄した。水相を一緒に
して、５００mlの２５％ＮＨ4 ＯＨでｐＨ９に調節し
た。油状の上層を５００mlのジクロロメタンでそれぞれ
３回抽出した。一緒にした有機相を２５０mlの水でそれ
ぞれ２回洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、暗黄緑
の油状物を得、これを４５℃／０．１ミリバールで乾燥
した。収率：１６４．７g 、９２％。しばらくして、融
点４０〜４２℃の板状晶が形成された。
ノリン（VIII） ２４８．１g （１．０モル）の（Ｒ，Ｓ）−９−クロロ
−１０ｂ−メチル−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ
−５Ｈ−オキサゾロ〔２，３−ａ〕イソキノリン−２，
３−ジオン（VII ）と２０００mlのメタノールの溶液
を、０．５時間以内で１５０ml（２．８モル）の濃硫酸
で処理した。この操作により、温度は約４５℃に上昇し
た。続いて、この懸濁物を、溶液が透明暗褐色になるま
で、２４時間還流して沸騰させた。次いで、溶液を濃縮
して、１０００mlの水で処理した。この水溶液を、総量
１５００mlの酢酸エチルで３回抽出して、一緒にした有
機抽出物を２５０mlの水で２回洗浄した。水相を一緒に
して、５００mlの２５％ＮＨ4 ＯＨでｐＨ９に調節し
た。油状の上層を５００mlのジクロロメタンでそれぞれ
３回抽出した。一緒にした有機相を２５０mlの水でそれ
ぞれ２回洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、暗黄緑
の油状物を得、これを４５℃／０．１ミリバールで乾燥
した。収率：１６４．７g 、９２％。しばらくして、融
点４０〜４２℃の板状晶が形成された。
【００４４】ｄ）１０−クロロ−４−オキソ−３−フェ
ニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン（IIa ） ８９．８g （０．５モル）の７−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−１−メチル−イソキノリン（VIII）と１１５．１
g （０．５２５モル）のエチルＥ／Ｚ−２−フェニル−
３−（ジメチルアミノ）アクリレートを、６００mlの氷
酢酸に溶解し、０．３３時間以内で９５℃（油浴）に加
熱した。続いて、この混合物を３時間撹拌した。暗褐色
の溶液を得た。
ニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン（IIa ） ８９．８g （０．５モル）の７−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−１−メチル−イソキノリン（VIII）と１１５．１
g （０．５２５モル）のエチルＥ／Ｚ−２−フェニル−
３−（ジメチルアミノ）アクリレートを、６００mlの氷
酢酸に溶解し、０．３３時間以内で９５℃（油浴）に加
熱した。続いて、この混合物を３時間撹拌した。暗褐色
の溶液を得た。
【００４５】ｅ）１−ブロモ−１０−クロロ−４−オキ
ソ−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン（IIb ） 実施例１ｄ）で調製した溶液を、９０℃で１１１．２g
（０．６２モル）のＮ−ブロモスクシンイミドで処理し
て、加熱しながら１時間撹拌した。目的の生成物の結晶
化は、１５０mlの水の添加によって実施した。この混合
物を、０．７５時間以内で２０℃に冷却してから、さら
に０．５時間撹拌した。分離した生成物を濾別してか
ら、比１：１の酢酸と水からなる溶液２００mlで洗浄し
て、冷ｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄した。乾燥
（６０℃／４０ミリバール／４時間）した後、黄色結晶
性固体として臭化物を得た。収率：１３８．５g ＝７２
％、融点１９６〜１９７℃（ＡｃＯＨ／Ｈ2 Ｏ）。
ソ−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン（IIb ） 実施例１ｄ）で調製した溶液を、９０℃で１１１．２g
（０．６２モル）のＮ−ブロモスクシンイミドで処理し
て、加熱しながら１時間撹拌した。目的の生成物の結晶
化は、１５０mlの水の添加によって実施した。この混合
物を、０．７５時間以内で２０℃に冷却してから、さら
に０．５時間撹拌した。分離した生成物を濾別してか
ら、比１：１の酢酸と水からなる溶液２００mlで洗浄し
て、冷ｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄した。乾燥
（６０℃／４０ミリバール／４時間）した後、黄色結晶
性固体として臭化物を得た。収率：１３８．５g ＝７２
％、融点１９６〜１９７℃（ＡｃＯＨ／Ｈ2 Ｏ）。
【００４６】（IIb ）を製造するための変法 １−ブロモ−１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
（IIb ） 酢酸２５mlに溶解した（Ｒ，Ｓ）−９−クロロ−１０ｂ
−メチル−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−
オキサゾロ〔２，３−ａ〕イソキノリン−２，３−ジオ
ン（VII)５．３g （２０モル）及びエチルＥ／Ｚ−２−
フェニル−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（IX）
４．４０g （２０mmol）の溶液を４時間１００℃で撹拌
した。得られた化合物の１０−クロロ−４−オキサ−３
−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン（IIa ）を単離せずに、この溶液を、０．２５
時間以内で４．４５g （２５mmol）のＮ−ブロモスクシ
ンイミドの一部づつで処理して、得られた褐色反応溶液
を１時間１００℃で撹拌した。
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
（IIb ） 酢酸２５mlに溶解した（Ｒ，Ｓ）−９−クロロ−１０ｂ
−メチル−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−
オキサゾロ〔２，３−ａ〕イソキノリン−２，３−ジオ
ン（VII)５．３g （２０モル）及びエチルＥ／Ｚ−２−
フェニル−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（IX）
４．４０g （２０mmol）の溶液を４時間１００℃で撹拌
した。得られた化合物の１０−クロロ−４−オキサ−３
−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン（IIa ）を単離せずに、この溶液を、０．２５
時間以内で４．４５g （２５mmol）のＮ−ブロモスクシ
ンイミドの一部づつで処理して、得られた褐色反応溶液
を１時間１００℃で撹拌した。
【００４７】５mlの水を加え、反応混合物を室温まで冷
却した後に、この化合物は黄色針状に結晶化した。残渣
を濾過して、生成物を１０mlの酢酸水溶液（１：１）で
それぞれ２回及びｔ−ブチルメチルエーテルで１回洗浄
した。収率は５．７６g （５７％）であった。
却した後に、この化合物は黄色針状に結晶化した。残渣
を濾過して、生成物を１０mlの酢酸水溶液（１：１）で
それぞれ２回及びｔ−ブチルメチルエーテルで１回洗浄
した。収率は５．７６g （５７％）であった。
【００４８】（IIb ）を製造するための変法ｃ） １−ブロモ−１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
（IIb ） ２５mlの酢酸に溶解した（Ｒ，Ｓ）−９クロロ−１０ｂ
−メチル−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−
オキサゾロ〔２，３−ａ〕イソキノリン−２，３−ジオ
ン（VII ）５．０３g （２０mmol）の溶液を、１２０℃
で４時間撹拌した。褐色の反応溶液（VIII）として、７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−イソキノリ
ンを得た。これを１００℃に冷却して、４．４０g （２
０mmol）のエチルＥ／Ｚ−２−フェニル−３−（ジアミ
ノエチルアミノ）アクリレート（IX）で処理した。続い
て、これを１００℃で３時間撹拌して、反応溶液を４．
４５g （２５mmol）のＮ−ブロモスクシンイミドで処理
した。添加は一部づつ０．２５時間以内で実施した。こ
の混合物をさらに１時間１００℃で撹拌した。
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
（IIb ） ２５mlの酢酸に溶解した（Ｒ，Ｓ）−９クロロ−１０ｂ
−メチル−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−５Ｈ−
オキサゾロ〔２，３−ａ〕イソキノリン−２，３−ジオ
ン（VII ）５．０３g （２０mmol）の溶液を、１２０℃
で４時間撹拌した。褐色の反応溶液（VIII）として、７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−イソキノリ
ンを得た。これを１００℃に冷却して、４．４０g （２
０mmol）のエチルＥ／Ｚ−２−フェニル−３−（ジアミ
ノエチルアミノ）アクリレート（IX）で処理した。続い
て、これを１００℃で３時間撹拌して、反応溶液を４．
４５g （２５mmol）のＮ−ブロモスクシンイミドで処理
した。添加は一部づつ０．２５時間以内で実施した。こ
の混合物をさらに１時間１００℃で撹拌した。
【００４９】５mlの水を添加して反応混合物を室温にま
で冷却した後に、この化合物は黄色針状に結晶化した。
この残渣を濾過して、生成物を１０mlの酢酸水溶液
（１：１）で２回、そして５mlのｔ−ブチルメチルエー
テルで１回洗浄した。収率は６．３g （７６％）であっ
た。
で冷却した後に、この化合物は黄色針状に結晶化した。
この残渣を濾過して、生成物を１０mlの酢酸水溶液
（１：１）で２回、そして５mlのｔ−ブチルメチルエー
テルで１回洗浄した。収率は６．３g （７６％）であっ
た。
【００５０】実施例２：（Ｓ）−１−〔（１０−クロロ
−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−１−イル）カルボニル〕−
３−エトキシピロリジンの製造
−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−１−イル）カルボニル〕−
３−エトキシピロリジンの製造
【００５１】２．１．ａ）１０−クロロ−４−オキソ−
３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン−１−カルボン酸（Ｘ）（変法Ｂ） １−ブロモ−１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
（IIb ）３８．６７g とメタノール５００mlの懸濁物
を、ガラスのオートクレーブ中で、０．０１１g （０．
０５モル）の酢酸パラジウム、０．０２５g （０．０６
mmol）の１，３−（ビス）ジフェニルホスフィン）プロ
パン及び２０g （２００mmol）のＫＨＣＯ3 で処理し
た。オートクレーブ中の圧力を０．１バールに調節し、
アルゴン雰囲気下で脱気を行った。この脱気を２回繰り
返した。０．１バールのオートクレーブに４バールの一
酸化炭素を充填した。この懸濁物を９０℃（油浴１００
℃）で２０時間７００r/min にて撹拌した。続いて、透
明黄色溶液を２０〜２５℃に冷却して、過剰の一酸化炭
素を追い出した。冷却と同時に、エステル（IX）の粘性
懸濁物が生じ、これを撹拌して、さらに３回脱気した。
別の容器中で、この反応混合物を５００mlの水中の１
４．０g のＫＯＨ（０．２５モル）及び５０mlのメタノ
ールにより洗浄して、４時間還流しながら７５℃（油浴
９０℃）で沸騰させた。この橙色溶液を５０℃に冷却
し、フロロシルパッドを通して濾過して、残渣を５０ml
のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮すると同時に、４
０℃で５００mlの水と置換した。水相を２５０mlの酢酸
エチルでそれぞれ２回洗浄し、一緒にした水相を１％Ｋ
ＯＨで抽出した。有機相を捨てた。水相を５℃に冷却し
て、４０mlの濃塩酸でｐＨ１に調節した。その後、混合
物を０．２５時間撹拌して、得られた酸を濾過し、水１
５０mlの一部づつで洗浄した。得られた白色粉末の乾燥
及び分離は、５０℃／０．１ミリバール／７時間で行っ
た。収率：９８％、融点２８５〜２８６℃（分解）。
３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン−１−カルボン酸（Ｘ）（変法Ｂ） １−ブロモ−１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
（IIb ）３８．６７g とメタノール５００mlの懸濁物
を、ガラスのオートクレーブ中で、０．０１１g （０．
０５モル）の酢酸パラジウム、０．０２５g （０．０６
mmol）の１，３−（ビス）ジフェニルホスフィン）プロ
パン及び２０g （２００mmol）のＫＨＣＯ3 で処理し
た。オートクレーブ中の圧力を０．１バールに調節し、
アルゴン雰囲気下で脱気を行った。この脱気を２回繰り
返した。０．１バールのオートクレーブに４バールの一
酸化炭素を充填した。この懸濁物を９０℃（油浴１００
℃）で２０時間７００r/min にて撹拌した。続いて、透
明黄色溶液を２０〜２５℃に冷却して、過剰の一酸化炭
素を追い出した。冷却と同時に、エステル（IX）の粘性
懸濁物が生じ、これを撹拌して、さらに３回脱気した。
別の容器中で、この反応混合物を５００mlの水中の１
４．０g のＫＯＨ（０．２５モル）及び５０mlのメタノ
ールにより洗浄して、４時間還流しながら７５℃（油浴
９０℃）で沸騰させた。この橙色溶液を５０℃に冷却
し、フロロシルパッドを通して濾過して、残渣を５０ml
のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮すると同時に、４
０℃で５００mlの水と置換した。水相を２５０mlの酢酸
エチルでそれぞれ２回洗浄し、一緒にした水相を１％Ｋ
ＯＨで抽出した。有機相を捨てた。水相を５℃に冷却し
て、４０mlの濃塩酸でｐＨ１に調節した。その後、混合
物を０．２５時間撹拌して、得られた酸を濾過し、水１
５０mlの一部づつで洗浄した。得られた白色粉末の乾燥
及び分離は、５０℃／０．１ミリバール／７時間で行っ
た。収率：９８％、融点２８５〜２８６℃（分解）。
【００５２】２．１．ｂ）（Ｓ）−１−〔１０−クロロ
−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−１−イル）カルボニル〕−
３−エトキシピロリジン（Ｉ） １２５mlの酢酸エチル中の、８．７９g （２５mmol）の
１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベン
ゾ〔ａ〕キノリジン−１−イル−カルボン酸（Ｘ) の懸
濁物を、０．０７６g （０．６２５mmol）のジメチルア
ミノピリジン及び３．４９g （２７．５mmol）の塩化オ
キサリルで処理した。次いで、この混合物を６０℃で３
時間撹拌した。この黄色溶液を濃縮して、残渣を１２５
mlのトルエンにとった。続いて、これを、５．２６g
（５２mmol）のトリエチルアミン及び３．９４g （２６
mmol）の（Ｓ）−３−エトキシピロリジン塩酸塩と反応
させるか、又は２．６３g （２６mmol）のトリエチルア
ミン、及び３．０g （２６mmol）の（Ｓ）−３−エトキ
シピロリジンと反応させて、４時間撹拌した。続いて、
この溶液を、１００mlの水、１００mlの１規定ＨＣｌ、
１００mlの０．５規定ＫＨＣＯ3 、さらに１００mlの水
で連続して洗浄した。それぞれの水相を１００mlのトル
エンで抽出し、一緒にした有機相を２０g のＮａ2 ＳＯ
4 で乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣を、５０
℃／０．１ミリバール／２時間で乾燥した。アセトン／
水及びアセトン／ヘキサンからの再結晶による精製の
後、この酸を基準にして化合物（IIb ）を８５％の収率
で得た。融点１３３〜１３４℃。
−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−１−イル）カルボニル〕−
３−エトキシピロリジン（Ｉ） １２５mlの酢酸エチル中の、８．７９g （２５mmol）の
１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベン
ゾ〔ａ〕キノリジン−１−イル−カルボン酸（Ｘ) の懸
濁物を、０．０７６g （０．６２５mmol）のジメチルア
ミノピリジン及び３．４９g （２７．５mmol）の塩化オ
キサリルで処理した。次いで、この混合物を６０℃で３
時間撹拌した。この黄色溶液を濃縮して、残渣を１２５
mlのトルエンにとった。続いて、これを、５．２６g
（５２mmol）のトリエチルアミン及び３．９４g （２６
mmol）の（Ｓ）−３−エトキシピロリジン塩酸塩と反応
させるか、又は２．６３g （２６mmol）のトリエチルア
ミン、及び３．０g （２６mmol）の（Ｓ）−３−エトキ
シピロリジンと反応させて、４時間撹拌した。続いて、
この溶液を、１００mlの水、１００mlの１規定ＨＣｌ、
１００mlの０．５規定ＫＨＣＯ3 、さらに１００mlの水
で連続して洗浄した。それぞれの水相を１００mlのトル
エンで抽出し、一緒にした有機相を２０g のＮａ2 ＳＯ
4 で乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣を、５０
℃／０．１ミリバール／２時間で乾燥した。アセトン／
水及びアセトン／ヘキサンからの再結晶による精製の
後、この酸を基準にして化合物（IIb ）を８５％の収率
で得た。融点１３３〜１３４℃。
【００５３】２．２（変法Ｃ） アセトニトリル２５ml中の、３．８６g （１０mmol）の
１−ブロモ−１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
（IIb ）懸濁物を、オートクレーブ中で、１．２１g
（１０．５mmol）の（Ｓ）−３−エトキシピロリジン
（III ）、０．２２g （０．１mmol）の酢酸パラジウ
ム、０．６２g （０．１５mmol）の１，３−ビス（ジフ
ェニル−ホスフィン）プロパン及び６．９１g （５０mm
ol）の炭酸カリウムで処理した。オートクレーブを密閉
し、０．１バールに調節した。撹拌速度は、７００r/mi
n であった。アルゴンを置換する脱気を２度繰り返し
た。次いで、圧力を再び０．１バールに調節した。続い
て、このオートクレーブに約１５バールまで一酸化炭素
を充填し、この懸濁物を１００℃で２４時間撹拌した。
続いて、この溶液を約２０℃の温度に冷却し、過剰な一
酸化炭素を除去した。得られた黄色懸濁物を、５０mlの
酢酸エチル及び５０mlの水で処理した。水相を分離し、
２５mlの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を酢
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。ベ−ジュ
色の固体を得、これをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）により精製した。収率：３．９８g （８９
％）。
１−ブロモ−１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル
−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
（IIb ）懸濁物を、オートクレーブ中で、１．２１g
（１０．５mmol）の（Ｓ）−３−エトキシピロリジン
（III ）、０．２２g （０．１mmol）の酢酸パラジウ
ム、０．６２g （０．１５mmol）の１，３−ビス（ジフ
ェニル−ホスフィン）プロパン及び６．９１g （５０mm
ol）の炭酸カリウムで処理した。オートクレーブを密閉
し、０．１バールに調節した。撹拌速度は、７００r/mi
n であった。アルゴンを置換する脱気を２度繰り返し
た。次いで、圧力を再び０．１バールに調節した。続い
て、このオートクレーブに約１５バールまで一酸化炭素
を充填し、この懸濁物を１００℃で２４時間撹拌した。
続いて、この溶液を約２０℃の温度に冷却し、過剰な一
酸化炭素を除去した。得られた黄色懸濁物を、５０mlの
酢酸エチル及び５０mlの水で処理した。水相を分離し、
２５mlの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を酢
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。ベ−ジュ
色の固体を得、これをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）により精製した。収率：３．９８g （８９
％）。
【００５４】２．３（変法Ａ） ジメチルスルホキシド４５ml中の、１−ブロモ−１０−
クロロ−４−オキソ−３−フェニル−６，７−ジヒドロ
−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン（IIb ）３．８６g
（１０mmol) の溶液を、オートクレーブ中で、５mlの
水、０．２２g （０．１mmol）の酢酸パラジウム、０．
６２g （０．１５mmol）の１，３−ビス（ジフェニルホ
スフィン）プロパン及び２．０g （２０mmol）のＫＨＣ
Ｏ3 で処理した。オートクレーブを密閉し、０．１バー
ルに調節した。撹拌速度は、７００r/min であった。脱
気を２度繰り返し、オートクレーブを再び０．１バール
に調節して、約１５バールまで一酸化炭素を充填した。
この懸濁物を１００℃で２０時間撹拌した。この温度で
のＣＯ圧は約２０バールであった。続いて、この溶液を
約２０℃の温度に冷却し、過剰な一酸化炭素を除去し
た。得られた黄色懸濁物を、１５０mlの水中の０．６g
のＮａＯＨで処理し、濾過して、残渣を５０mlの水で処
理した。濾液を５０mlの酢酸エチルでそれぞれ３回洗浄
した。洗浄して一緒にした水相を５℃に冷却し、５mlの
濃塩酸でｐＨ１に調節した。得られた沈殿物を濾過し、
５０mlの水で２回洗浄して乾燥した。収率：３．１９g
（９０％）。
クロロ−４−オキソ−３−フェニル−６，７−ジヒドロ
−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン（IIb ）３．８６g
（１０mmol) の溶液を、オートクレーブ中で、５mlの
水、０．２２g （０．１mmol）の酢酸パラジウム、０．
６２g （０．１５mmol）の１，３−ビス（ジフェニルホ
スフィン）プロパン及び２．０g （２０mmol）のＫＨＣ
Ｏ3 で処理した。オートクレーブを密閉し、０．１バー
ルに調節した。撹拌速度は、７００r/min であった。脱
気を２度繰り返し、オートクレーブを再び０．１バール
に調節して、約１５バールまで一酸化炭素を充填した。
この懸濁物を１００℃で２０時間撹拌した。この温度で
のＣＯ圧は約２０バールであった。続いて、この溶液を
約２０℃の温度に冷却し、過剰な一酸化炭素を除去し
た。得られた黄色懸濁物を、１５０mlの水中の０．６g
のＮａＯＨで処理し、濾過して、残渣を５０mlの水で処
理した。濾液を５０mlの酢酸エチルでそれぞれ３回洗浄
した。洗浄して一緒にした水相を５℃に冷却し、５mlの
濃塩酸でｐＨ１に調節した。得られた沈殿物を濾過し、
５０mlの水で２回洗浄して乾燥した。収率：３．１９g
（９０％）。
【００５５】式（Ｉ）で示される化合物の変換は、実施
例２．１ｂ）に記載した通りに実施した。
例２．１ｂ）に記載した通りに実施した。
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示されるベンゾ〔ａ〕キノリジノン誘導体の製造方法
であって、式（IIｂ）： 【化２】 （式中、Ｘは、ハロゲンを表す）で示される化合物を、
カルボニル化触媒の存在下で、かつ（Ｓ）−３−エトキ
シピロリジン、低級アルカノール及び水の存在下に、一
酸化炭素と反応させ；得られた１０−クロロ−６，７−
ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン−１−カルボン酸の低級アルキルエス
テルを対応する遊離酸に変換し；次いで、得られた１０
−クロロ−６，７−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニ
ル−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−１−カルボン酸又
はその反応性誘導体を、（Ｓ）−３−エトキシピロリジ
ンと既知の方法で反応させる；ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 式（IIａ）又は（IIｂ）： 【化３】 （式中、Ｘはハロゲンを表す）で示されるベンゾ〔ａ〕
キノリジン誘導体。 - 【請求項３】 １０−クロロ−４−オキソ−３−フェニ
ル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン。 - 【請求項４】 １−ブロモ−１０−クロロ−４−オキソ
−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン。 - 【請求項５】 請求項２記載の式（IIa ）で示される化
合物の製造方法であって、式（VII ）： 【化４】 で示される化合物を、式（VIII）： 【化５】 で示される化合物に加水分解し、次いで、これを、式
（IX）： 【化６】 で示される化合物と反応させるか、又は式（VII ）で示
される化合物を、式（IX）で示される化合物と直接に反
応させることを特徴とする方法。 - 【請求項６】請求項２記載の式（IIb ）で示される化合
物の製造方法であって、式（IIa ）で示される化合物
を、ハロゲン化試薬で処理することを特徴とする方法。
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|---|---|---|---|
| CH03252/93-4 | 1993-10-28 | ||
| CH325293 | 1993-10-28 |
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|---|---|
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