JPH0524158B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な製法および新規な化合物に関す
る。

１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−２
−カルボン酸の製造のための最も一般に使用され
ている方法ではアニリンを高価で危険な試薬であ
るジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応
させついで（不快な）ジエチルエーテル中で高温
環化（約250°）するかまたは大規模使用には非常
に具合の悪いポリりん酸中でより低い温度で環化
する方法が用いられる。この方法の両工程では収
量は非常に変わりやすくしかもあてにならないも
のであり、そしてこれらの環化はベンゼン環上の
オルト位置のいずれかと縮合鎖を形成して異性体
生成物の処理不能混合物を生じうる。

今や、本発明者等は安価で入手容易な試薬を使
用ししかもプラントにおいて容易に操作される
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−２−
カルボン酸の製法を見出した。この新規な方法は
特に薬学的に有用なジカルボキシピラノキノロン
類の合成に使用することができそしてそれは両複
素環が同時に明白な方法で生成される方法であつ
て、かかる化合物の合成のための従来の多段階法
に比して時間、労力およびコストの面でかなり有
利である。さらに詳しく云えばピラノキノリン類
の合成において工程数を減少させることによりそ
してたとえば高圧液体クロマトグラフイーのよう
な費用のかかる操作を避けることにより、全収率
が高められ（ある場合には３以上）そして必要と
されるプラントの投資コストが減少されうる。

本発明によれば、対応する２−アミノ−ベンゾ
イルピルビン酸またはそれのエステルを環化しつ
いで所望によりまたは必要により生成する生成物
を適当な塩、エステルまたはアミドにあるいは逆
にこれらから酸に変換することからなる１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−２−カルボン
酸またはこれらの塩、エステルまたはアミドの製
法が提供される。

この環化は加熱によりあるいは塩基性または中
性の条件下で実施されうる。しかしながら、環化
はたとえば低級アルカノール（たとえばエタノー
ル）のような反応条件下で不活性な溶媒中たとえ
ば塩酸のような酸の存在下において実施するのが
好ましい。塩酸は気体形態または水性形態（たと
えば希薄水性形態または濃厚水性形態）のいずれ
かで使用されうる。特にアミノベンゾイルピルビ
ン酸１モル当たり少くとも１モルのHClを使用す
るのが好ましい。反応は約0°〜150℃好ましくは
30°〜80℃、たとえば反応混合物の還流温度で実
施されうる。反応は１〜180分、好ましくは５〜
90分で実施するのが都合よい。エステル基は炭素
原子を１〜６個有するアルコキシエステル基、た
とえばエチルエステル基であるのが好ましい。

２−アミノベンゾイルピルビン酸出発物質は対
応する１−（2′−アミノフエニル）−エタノンを式
R′CZ−COOH 〔式中R′は１−（2′−アミノフエニル）エタノー
ルの−COCH₃基のカルボアニオンと反応する適
当な離脱性基たとえばアルコキシ基、ハロ基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基、置換アミノ基（たと
えばアリールスルホニルアミノ基）または置換ア
ルキルアミノ基でありそしてＺはカルボニル酸素
原子であるかまたは２個のハロゲン原子を表わす
ことができる〕の化合物と反応させついで必要に
より生成する化合物を加水分解して所望の出発物
質を製造することにより得ることができる。

式の好ましい化合物は１〜６個の炭素原子を
有するジアルキルオキザレートたとえばジエチル
オキザレートである。

本発明方法は特にピラノキノロン類たとえば式
〔式中R₅、R₆、R₇およびR₈の隣接する対は−
COCH＝Ｃ（COOH）−Ｏ−鎖を形成しそしてR₅、
R₆、R₇およびR₈の残リは同一または異なつてい
てもよく各々は水素、ヒドロキシ、アルキル、ハ
ロゲン、アルケニル、アルコキシまたは−
NR₁R₂（式中R₁およびR₂は同一または異なつてい
てもよく各々は水素またはアルキルである）を表
わし、そしてRgは水素、アルキル、アルケニル
またはフエニルアルキルである〕の化合物または
それらの薬学的に許容しうる塩、エステルまたは
アミドの製造に適用される。

すなわち本発明の好適な特徴によれば、式 〔式中R₅a、R₆a、R₇aおよびR₈aの隣接する１対
は一緒になつて−COCH＝Ｃ（COOH）−Ｏ−鎖
またはそれのエステルのいずれかを表わすかまた
はそれらは−COCH₂COCOR″（式中R″は−OMま
たはこれに加水分解されうる基を表わしここでＭ
は水素またはアルカリ金属を表わす）と−OMま
たはハロゲン原子との対を表わしうることを除い
てはこれらは前記のR₅、R₆、R₇およびR₈と同じ
意味を有し、そしてRgは前述の定義を有する〕
の化合物を環化しついで所望によりまたは必要に
より生成する化合物をそれらの薬学的に許容しう
る塩、エステルまたはアミドに変換するかあるい
は逆にこれらから酸に変換することからなる式
の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩、
エステルまたはアミドの製法が提供される。

特に窒素および酸素の複素環を同時に生成させ
るのが好ましい。すなわち本発明の好適な態様は
式においてR₅a、R₆a、R₇aおよびR₈aのうちの
隣接する対が−COCH₂COCOR″と−OMの対を
表わす化合物の環化からなる。

本発明のより好適な態様は式 （式中R₅b、R₆b、R₇bおよびR₈bの隣接する対が
−COCH＝Ｃ（COOH）−Ｏ−鎖を生成する代り
に基−COCH₃および−OMの対を生成する以外
はR₅b、R₆b、R₇bおよびR₈bは前記のR₅、R₆、
R₇およびR₈と同じ意味を有しそしてRgおよびＭ
は前述の定義を有する）の化合物を式の化合
物、好ましくはジアルキルオキザレート（たとえ
ばジエチルオキザレートのような１〜６個の炭素
原子を有するジアルキルオキザレート）と反応さ
せついで生成する式の化合物を環化することか
らなる。

式においてRgが水素であり、R₆bがアセチ
ルでありそしてR₇bが−OHである以外の他の化
合物は新規な化合物でありそしてまた本発明はこ
れらの化合物それ自体をも提供するものである。

式の化合物は適当なアミノフエノール（これ
は所望によりたとえばアミノ基が（たとえばホル
ミル基、アセチル基またはピバロイル基で）アシ
ル化されそして水酸基がアルキル化された保護形
態で存在しうる）をフリーゲルクラフツ反応でア
セチル化することにより製造されその後残存する
保護基は除去されうる。式の化合物は所望によ
り別の化合物に変換されることができ、たとえば
Ｏ−アルケニル化についでクライゼン転位させて
環アルケニル化誘導体を製造し、このものをつい
で所望ならば還元して対応する環アルキル化合物
にすることができる。

式の化合物は既知化合物である。

本発明の方法により製造されるキノロン−２−
カルボン酸にはたとえば化学中間体としておよび
医薬としてのような種々の用途がある。式の化
合物は特にアレルギー状態の治療のために当てら
れる。実施例４(c)および実施例６の化合物はたと
えばそれらの遊離酸または塩の形態において新規
化合物であり、そして特に活性であるかまたは類
似構造の他の化合物に比べて副作用がない。

式の化合物において、Rg、R₁、R₂、R₅、
R₆、R₇およびR₈の各々はそれらが炭素原子を含
有する場合には８個まで、好ましくは４個までの
炭素原子を含有しているのが好ましい。具体的に
はR₅、R₆、R₇およびR₈は水素、メトキシ、プロ
ピル、アリル（allyl）、メチル、エチル、塩素、
臭素およびヒドロキシから選択されるのが好まし
い。またRgは水素または１〜４個の炭素原子を
有するアルキル（たとえばエチル）であるのが好
ましい。−COCH＝Ｃ（COOH）−Ｏ−鎖は隣接す
る位置、R₅、R₆、R₇、R₈のいずれかにおいてい
ずれかの意味でベンゼン環に結合されうる。しか
しながら、この鎖はその−Ｏ−部分が位置R₇に
あつて位置R₆およびR₇において結合されている
のが好ましい。さらにまたR₈はアルキルたとえ
ばプロピルであるのが好ましい。

式の化合物の薬学的に許容しうる塩の例とさ
てはたとえばアンモニウム塩、アルカリ金属（た
とえばナトリウム、カリウムおよびリチウム）塩
およびアルカリ土類金属（たとえばカルシウムま
たはマグネシウム）塩および適当な有機塩基との
塩たとえばヒドロキシアミン、低級アルキルアミ
ン（たとえばメチルアミンまたはエチルアミン）、
置換低級アルキルアミン〔たとえばトリス（ヒド
ロキシメチル）メチルアミンのようなヒドロキシ
置換アルキルアミン〕または簡単な単環状窒素複
素環式化合物（たとえばピペリジンまたはモルホ
リン）との塩をあげることができる。適当なエス
テルの例としてはたとえばエチルエステルのよう
な簡単な低級アルキルエステル、２−（ジエチル
アミノ）エチルエステルのような塩基性基含有ア
ルコール（たとえばジ低級アリキルアミノ置換ア
ルカノール）から誘導されるエステル、低級アシ
ルオキシ低級アルキルエステル（たとえばピバロ
イルオキシメチルエステル）のようなアシルオキ
シアルキルエステルまたはビス−２−オキサプロ
パン−１，３−ジイルエステルのようなジヒドロ
キシ化合物〔たとえばジ（ヒドロキシ−低級アル
キル）エーテル〕から誘導されるビス−エステル
をあげることができる。また、塩基性エステルお
よびさらにまた式中R₅、R₆、R₇およびR₈のうち
の１個が−NR₁R₂基である化合物の薬学的に許
容しうる酸付加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩またはフマール酸塩も
使用されうる。アミドはたとえば未置換アミドま
たは炭素原子が１〜６個であるモノまたはジアル
キルアミドであるのがよく、これらはたとえば対
応する酸のエステルをアンモニアまたは適当なア
ミンと反応させるような慣用技術により製造され
うる。

以下に本発明を実施例により説明するが、いず
れも本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例中、温度は℃である。

実施例 １ ジエチル６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキ
ソ−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン２，
８−ジカルボキシレート ジエチル６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキシ
−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キ
ノリン−２，８−ジカルボキシレート (a) ３−アセトアミド−４，６−ジアセチルフエ
ノール (1) ワン・ポツト法による ０〜５℃においてジクロロメタン中におけ
る塩化アルミニウム（２モル）およびアセチ
ルクロライド（２モル）の撹拌溶液に３−ア
セトアミドアニソール（２モル）（メチレン
クロライド溶液中）を加えた。ついで混合物
を（69時間）加熱して還流させ、25℃に冷却
しついで氷／水に加えた。過後水性相をメ
チレンクロライドで抽出しそして有機相を水
洗し、乾燥させついで濃縮させた。残留物を
エタノールから晶出させて融点が201〜202℃
である表題化合物を34％収率で得た。

(2) 連続アセチル化による (i) １−（4′−アセトアミド−2′−ヒドロキ
シ）エタノン 10℃以下の温度において乾燥ジクロロメ
タン中における塩化アルミニウム（0.03モ
ル）およびアセチルクロライド（0.03モ
ル）の溶液に乾燥ジクロロメタン中におけ
る３−アセトアミドアニソール（0.01モ
ル）を加えた。５℃で１時間撹拌後温度を
還流温度に上昇させ、これを反応が完了す
るまで保持した。混合物を水中に注ぎつい
で過により生成物を単離させて83％の収
率を得た。

(ii) ３−アセトアミド−４，６−ジアセチル
フエノール ジクロロメタン（７）中における塩化ア
ルミニウム（10当量）およびアセチルクロラ
イド（10当量）の溶液を冷却（10〜15℃）
し、これに１−（4′−アセトアミド−2′−ヒ
ドロキシ）エタノン（500ｇ）を加えた。混
合物を還流させるために加熱して48時間還流
を維持した。混合物を20℃に冷却しこれを
徐々に水に加えた。過により固体を単離さ
せついでエタノールから再結晶させて融点が
201〜202℃である表題化合物を56％収率で得
た。

(b) ４，６−ジアセチル−３−アミノフエノール ３−アセトアミド−４，６−ジアセチルフエ
ノール（250ｇ）を濃塩酸（200ml）含有するエ
タノール（２）中に懸濁させ、５時間蒸気浴
上で加熱した。混合物を放置して冷却させしめ
そして過により結晶性生成物を単離させた。
収率91％、融点227〜230℃。

(c) ジエチル６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキ
ソ−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キノリン−
２，８−ジカルボキシレート 工程(b)の生成物（５ミリモル）およびジエチ
ルオキザレートを３時間エタノール（20ml）中
におけるナトリウムエトキシド（50ミリモル）
の溶液中で還流加熱した。ジエチル４，4′−
（２−アミノ−４−ヒドロキシフエニレン−１，
３−ジイル）ビス（２，４−ジオキソブタノエ
ート）のナトリウム塩を含有する混合物を気体
HClで酸性にしついでさらに１時間還流した。
これを水中に注ぎついでジクロロメタンで抽出
し、濃縮させて黄色固体を79％の収率で得た。
ジメチルスルホキシドから晶出させて融点が
282〜284°である表題生成物を得た。

(d) ３−アリルオキシ−４，６−ジアセチルアニ
リン 工程(b)の生成物（1.5ｇ）を70℃で２ 1/2時
間ジメチルホルムアミド（20ml）中における
K₂CO₃（１当量）およびアリルブロマイド（２
当量）で処理し、続いて70℃の水で希釈して融
点が131〜134°である表題生成物を淡黄色固体
（83％）として得た。

(e) ４，６−ジアセチル−３−アミノ−２−プロ
ピルフエノール 工程(d)の生成物（3.8ミリモル）を窒素下に
200℃で３時間Ｎ−メチルピロリドン（４ml）
中で加熱して転位を起させて２−アリル化合物
にした。反応混合物を室温に冷却し、エタノー
ル（50ml）で希釈しついで大気圧下にPd／Ｃ
（５％）上で水素化した。触媒を過により除
去した後、濃縮してＮ−メチルピロリドン含有
残留物を得た。混合物を水で希釈しそして過
により粗生成物を単離させた。エタノールから
再結晶させて融点が138〜139°である表題化合
物（82％）を得た。

(f) ジエチル６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキ
ソ−10−プロピル−4H−ピラノ−〔３，２−
ｇ〕−キノリン−２，８−ジカルボキシレート 工程(e)の生成物（１ミリモル）を３時間還流
下においてジエチルオキザレート（10ミリモ
ル）を含有するエタノール（10ml）中における
ナトリウムエトキシド（10ミリモル）で処理
し、ついでジエチル４，4′−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−３−プロピルフエニレン−１，
３−ジイル）ビス（２，４−ジオキソ−ブタノ
エート）のナトリウム塩を含有する混合物を気
体HClで酸性にしてそして１時間還流下で加熱
して表題化合物を得、これを水で希釈すること
により単離させ、クロロホルムで抽出し、濃縮
しついでカラムクロマトグラフイーにより精製
して融点が211〜212°である目的物を65％の収
率で得た。

(g) ６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−10−
プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キノリ
ン−２，８−ジカルボン酸 工程(f)からのビスエステルを1.5時間エタノ
ール（100ml）および水（50ml）中において炭
酸水素ナトリウム（1.64ｇ）と共に還流させ
た。全体を水中に注ぎついで酸性にしてゼラチ
ン状固体を沈殿させた。これを過により集
め、エタノールと共に還流しそして生成物
（1.4ｇ）を遠心分離により分離した。融点303
〜304℃（分解）。この生成物の構造は質量スペ
クトルおよびNMRスペクトルにより確認され
た。

(h) ジナトリウム６，９−ジヒドロ−４，６−ジ
オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ−〔３，２
−ｇ〕−キノリン−２，８−ジカルボキシレー
ト 水（150ml）中における工程(g)からのビス酸
（1.35ｇ）および炭酸水素ナトリウム（0.661
ｇ）を加温しそして澄明溶液が得られるまで撹
拌した。この溶液を過しついでその液を凍
結乾燥させて目的物たるジナトリウム塩1.43ｇ
を得た。C₁₇H₁₁NO₇Na₂12.5％H₂Oとしての元
素分析値は次のとおりであつた。

Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 論理値：46.1 3.8 3.15 実測値：46.1 4.0 2.9 実施例 ２ ジエチル９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，
６−ジオキソ−10−プロピル−4H−ピラノ−
〔３，２−ｇ〕−キノリン−２，８−ジカルボキ
シレート (a) ４，６−ジアセチル−３−エチルアミノフエ
ノール Ｎ−メチルピロリドン（NMP）（20ml）中
における３−アセトアミド−４，６−ジアセチ
ルフエノール（0.01モル）をNMP（５ml）中に
おける水素化ナトリウム（0.022モル）の冷却
（＜５℃）撹拌された懸濁液に加えた。15分後、
混合物を沃化エチル（0.019モル）で処理した。
＜５℃で２時間経た後、混合物をエタノール／
濃HCl（１：１、20mlで酸性についてで２ 1/2
時間加熱還流させた。混合物を冷却しついで
過により結晶性の表題化合物を単離した。収率
63％、融点103〜104℃。

(b) ３−アリルオキシ−４，６−ジアセチル−Ｎ
−エチルアニリン 炭酸カリウム（２ｇ）を含有するジメチルホ
ルムアミド（30ml）中における４，６−ジアセ
チル−３−エチルアミノフエノール（0.016M）
の撹拌溶液にアリルブロマイド（２ｇ）を加え
た。混合物を60〜70℃で２時間加熱しついで水
（100ml）中に注ぎ、撹拌しそして沈殿した生成
物を過により単離させた。収率93％、融点82
〜83℃。

(c) ４，６−ジアセチル−３−エチルアミノ−２
−プロピルフエノール 窒素下で１時間工程(b)の生成物（0.013モル）
をNMP（25ml）中において還流加熱した。室
温に冷却後、混合物をエタノール（25ml）で希
釈しついで２ 1/2時間15〜20psiにおいて５％
Pd／Ｃ上で水素化した。過後混合物を水通
に注ぎ、過により灰色固体を単離しついでエ
タノールから再結晶させて表題化合物を得た。
収率63％、融点114〜115℃。

(d) ジエチル９−エチル−６，９−ジヒドロ−
４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H−ピラ
ノ〔３，２−ｇ〕−キノリン−２，８−ジカル
ボキシレート 窒素下においてエタノール（基質１ｇ当たり50
ml）中における４，６−ジアセチル−３−Ｎ−エ
チルアミノ−２−プロピルフエノール（3.8ミリ
モル）、ナトリウムエトキシド（30.4ミリモル）
およびジエチルオキザレート（26.5ミリモル）の
撹拌混合物を３時間還流下で加熱した。ジエチル
４，4′−（２−エチルアミノ−４−ヒドロキシ−
３−プロピルフエニレン−１，３−ジイル）ビス
（２，４−ジオキソ−ブタノエート）のナトリウ
ム塩を含有する反応混合物を冷却し、エタノー
ル／濃塩酸（50：50）混合物で徐々に処理しつい
で0.5時間還流加熱した。

混合物を冷却し、氷中に注ぎそして沈殿した固
体を過しついでエタノールから再結晶させて融
点が132〜134°である表題化合物を82％の収率で
得た。

実施例 ３ ジエチル９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，
６−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キ
ノリン−２，８−ジカルボキシレート 窒素雰囲気中においてエタノール（基質１ｇ当
たり50ml）中における４，６−ジアチル−３−Ｎ
−エチルアミノフエノール（4.5ミリモル）、ナト
リウムエトキシド（36ミリモル）およびジエチル
オキザレート（36ミリモル）の混合物を還流下で
撹拌しながら２時間加熱した。ついでジエチル
４，4′−（２−エチルアミノ−４−ヒドロキシフ
エニレン−１，３−ジイル）ビス（２，４−ジオ
キソ−ブタノエート）のナトリウム塩を含有する
混合物をエタノール／濃塩酸（50：50）の混合物
で処理しそしてさらに20分間還流加熱した。

反応混合物を水中に注ぎ、黄色沈殿を別しつ
いでクロマトグラフイーにより精製して融点が
193〜194℃である表題化合物を44.8％の収率で得
た。この表題化合物は常法によりその遊離酸およ
びジナトリウム塩に変換されうる。

実施例 ４ また下記の化合物も本発明方法により製造され
うる。

エチル１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オ
キソ−キノリン−２−カルボキシレート、 エチル６−ｎ−ブチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−２−カルボキシレート、 エチル１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−２−カルボキシレート、 エチル１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オ
キソ−３−プロピル−キノリン−２−カルボキシ
レート、 エチル１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オ
キソ−キノリン−２−カルボキシレート、 エチル４−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−２−カルボキシレート、 エチル６−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−２−カルボキシレート、 エチル８−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−２−カルボキシレート。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中R₅a、R₆a、R₇aおよびR₈aの隣接する対が
   一緒になつて−COCH＝Ｃ（COOH）−Ｏ−鎖ま
   たはそれのエステルを表わすか、またはそれらは
   −COCH₂COCOR″（式中R″は−OHの１〜６個の
   炭素原子を有するアルキルエステルを表わす）と
   −OM（Ｍは水素またはアルカリ金属を表わす）
   またはハロゲン原子との対を表わすことができる
   ことを除いてはR₅a、R₆a、R₇aおよびR₈aは後記
   するR₅、R₆、R₇およびR₈と同じ意味をなし、そ
   してRgは後記する基である｝の化合物を酸性条
   件で環化しついで所望または必要により生成する
   化合物をそれらの薬学的に許容しうる塩、エステ
   ルまたはアミドに変換するかあるいは逆にそれか
   ら酸に変換することからなる、式 ｛式中R₅、R₆、R₇およびR₈の隣接する対は−
   COCH＝Ｃ（COOH）−Ｏ−鎖を形成しそしてR₅、
   R₆、R₇およびR₈の残余は同じでもまたは異なつ
   ていてもよく各々は水素、ヒドロキシ、アルキ
   ル、ハロゲン、アルケニル、アルコキシまたは−
   NR₁R₂（式中R₁およびR₂は同一または異なつてい
   てもよく各々は水素またはアルキルである）を表
   わし、そしてRgは水素、アルキル、アルケニル
   またはフエニルアルキルである｝の化合物または
   それらの薬学的に許容しうる塩、エステルまたは
   アミドを製造する方法。 ２ R₅a、R₆a、R₇aおよびR₈aの隣接する対が−
   COCH₂COCOR″と−OMとの対を表わす特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ３ 環化を0°〜150℃の温度で反応条件下に不活
   性な溶媒中において塩酸の存在下で実施する特許
   請求の範囲第１または２項記載の方法。 ４ 式中Rg、R₁、R₂、R₅、R₆、R₇およびR₈の
   各々が炭素を含有する場合には８個までの炭素原
   子を含有する特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
   かに記載の方法。 ５ 式中R₈がプロピルでありそしてR₆およびR₇
   が一緒になつて鎖の−Ｏ−部分がR₇の位置にあ
   る−COCH＝Ｃ（COOH）−Ｏ−鎖を形成する特
   許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方
   法。 ６ 式 ｛式中R₅b、R₆b、R₇bおよびR₈bはそれらの隣接
   する対が−COCH₃と−OM（ここでＭは水素また
   はアルカリ金属を表わす）との対を形成し、そし
   てR₅b、R₆b、R₇bおよびR₈bの残余は同じでもま
   たは異なつていてもよく各々は水素、ヒドロキ
   シ、アルキル、ハロゲン、アルケニル、アルコキ
   シまたは−NR₁R₂（式中R₁およびR₂は同一または
   異なつていてもよく各々は水素またはアルキルで
   ある）を表わし、そしてRgは水素、アルキル、
   アルケニルまたはフエニルアルキルを表わす｝の
   化合物を１〜６個の炭素原子を有するジアルキル
   オキザレートと反応させ、生成する式 ｛式中R₅a、R₆a、R₇aおよびR₈aの隣接する対は
   −COCH₂COCOR″（式中R″は−OHの１〜６個の
   炭素原子を有するアルキルエステルを表わす）と
   −OM（Ｍは水素またはアルカリ金属を表わす）
   またはハロゲン原子との対を表わすことを除いて
   はR₅a、R₆a、R₇aおよびR₈aは後記するR₅、R₆、
   R₇およびR₈と同じ意味をなし、そしてRgは水
   素、アルキル、アルケニルまたはフエニルアルキ
   ルである｝の化合物を酸性条件で環化しついで所
   望または必要により生成する化合物をそれらの薬
   学的に許容しうる塩、エステルまたはアミドに変
   換するかあるいは逆にそれから酸に変換すること
   からなる、式 ｛式中R₅、R₆、R₇およびR₈の隣接する対は−
   COCH＝Ｃ（COOH）−Ｏ−鎖を形成しそしてR₅、
   R₆、R₇およびR₈の残余は同じでもまたは異なつ
   ていてもよく各々は水素、ヒドロキシ、アルキ
   ル、ハロゲン、アルケニル、アルコキシまたは−
   NR₁R₂（式中R₁およびR₂は前述の定義を有する）
   を表わし、そしてRgは前述の定義を有する｝の
   化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩、エ
   ステルまたはアミドを製造する方法。 ７ １〜６個の炭素原子を有するジアルキルオキ
   ザレートがジエチルオキザレートである特許請求
   の範囲第６項記載の方法。 ８ 環化を0°〜150℃の温度で反応条件下に不活
   性な溶媒中において塩酸の存在下で実施する特許
   請求の範囲第６または７項記載の方法。 ９ 式中Rg、R₁、R₂、R₅、R₆、R₇およびR₈の
   各々が炭素を含有する場合には８個までの炭素原
   子を含有する特許請求の範囲第６〜８項のいずれ
   かに記載の方法。 １０ 式中R₈がプロピルでありそしてR₆および
   R₇が一緒になつて鎖の−Ｏ−部分がR₇の位置に
   ある−COCH＝Ｃ（COOH）−Ｏ−鎖を形成する
   特許請求の範囲第６〜８項のいずれかに記載の方
   法。