DK147337B - Krystallinsk 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af syren - Google Patents
Krystallinsk 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af syren Download PDFInfo
- Publication number
- DK147337B DK147337B DK255577AA DK255577A DK147337B DK 147337 B DK147337 B DK 147337B DK 255577A A DK255577A A DK 255577AA DK 255577 A DK255577 A DK 255577A DK 147337 B DK147337 B DK 147337B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzothiazine
- dihydro
- oxo
- methyl
- dioxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
147337
Opfindelsen angår krystallinsk 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af de kendte antiinflammatoriske midler N-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid og N-(2-thiazolyl)-3,4-di-hydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid samt en fremgangsmåde til fremstilling af syren.
Ustabiliteten af ^-keto-carboxylsyrer, p.g.a. deres tendens til at undergå decarboxylering, er velkendt for fagfolk. US patentskrift 3 892 74ΰ og J.Heterocyclic Chem. 12, 333 (1976) rapporterer, at 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre- 2 147337 1,1-dioxider er blevet fremstillet ved hydrolyse af den tilsvarende ester, men de decarboxylerer hurtigt efter dannelsen. Den iagttagne ustabilitet stammer fra deres β-keto-struktur.
Fremstillingen af N-substituerede 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider, der er nyttige som antiinflam-matoriske midler, er beskrevet i US patentskrifterne 3 591 584, 3 891 637 og 3 892 740.
Det første patentskrift angiver to veje for syntesen af N-substi-tuerede benzothiazin-carboxamid-l,l-dioxider: (a) Omsætning af det passende 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid med et organisk isocyanat og (b) ammonolyse af en ester af 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid med ammoniak eller en passende amin. Det andet patentskrift beskriver fremstillingen af sådanne forbindelser, hvori N-substituenten er en heterocyclisk gruppe, ved en transamideringsreaktion. Det tredje patentskrift rapporterer fremstilling af sådanne carbox-amid-derivater ved at bringe et 3,4-dihydro-4-alkoxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid i kontakt med en koblingspromotor (f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, POCl^, N-ethoxycarbonyl- 2- ethoxy-l,2-dihydroquinolin) efterfulgt af omsætning af det resulterende carboxamid med en mineralsyre for at omdanne 4-alkoxy-gruppen til 4-oxo.
I hvert tilfælde undgår den bestemte anvendte syntesevej omhyggeligt dannelsen af et 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3- carboxylsyre-l,1-dioxid, selv som et forbigående mellemprodukt, for at undgå den tidligere rapporterede ustabilitet af sådanne syrers β-keto-funktion. Denne rapporterede ustabilitet af sådanne syrer er i overensstemmelse med den velkendte tendens hos β-keto-syrer til at undergå decarboxylering.
Det har nu overraskende vist sig, at 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid, som er ejendommeligt ved formlen ff 3 147337
^JL COOH
°2 kan fremstilles og isoleres som en krystallinsk forbindelse, der er stabil ved stuetemperatur, ved hydrolyse af en ester deraf i nærvær af en kilde for hydroxidion, efterfulgt af syrning af reaktionsblandingen til en pH-værdi under 6,0.
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen III
hvori R betyder alkyl med 1-12 carbonatomer eller phenylalkyl med op til 3 carbonatomer i alkyldelen, hydrolyseres i nærvær af en kilde for hydroxidion, hvorefter hydrolyseproduktet i vandig opløsning syrnes til en pH-værdi på fra omkring O til omkring 5,5.
Den således fremstillede syre er et værdifuldt mellemprodukt for fremstillingen af de ikke-steroidale antiinflammatoriske midler med formlen IJ
_ X 2 2
o T
\^Vs^n-ch3 °2 2 hvori R betyder 2-pyndyl eller 2-thiazolyl, ved acylering af 2 den passende amin (R NI^) med syren.
4 147337
Det fordelagtige herved er, at medens alle fremgangsmåder til fremstilling af de farmaceutisk værdifulde forbindelser (II) er temmelig komplicerede, så gør den foreliggende opfindelse det muligt at starte det sidste trin i flertrins-fremgangsmåden til fremstilling af det ønskede carboxamid ud fra et krystallinsk materiale. Dette er et stort teknisk fremskridt, fordi det forbedrer renheden af det produkt, som faktisk opsamles fra reaktionsblandingen i det sidste trin, således at man ikke behøver at gennemføre ekstra rensningstrin for at opnå produktet rent.
Forbindelser med strukturformlerne I, II og III eksisterer som blandinger af keto- og enol-tautomere, som angivet i US patentskrift nr. 3 892 740. Formlerne I, II og III afbilder af nemheds-grunde kun keto- tautomererne, men de skal forstås at omfatte begge tautomere af de her beskrevne forbindelser.
3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre- 1,1-dioxid-esterne, som er udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremstilles ifølge den procedure, som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 591·584. Alkylesterne med 1-4 carbonatomer og især methyl- og ethylesterne foretrækkes som reaktanter ved hydrolyseprocessen, fordi de er lette at fremstille.
Hydrolysen af esterne med formlen III gennemføres i nærvær af hydroxidioner, idet der som kilde for hydroxidion anvendes metalhydroxider, såsom alkalimetalhydroxider og jordalkalimetalhydrox-ider. Hydrolysen kan gennemføres i vandige eller ikke-vandige opløsningssystemer. Når den udføres i et vandigt opløsningssystem, gennemføres hydrolysen ved temperaturer på fra 20 °C til reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur. Af metalhydroxiderne foretrækkes alkalimetalhydroxider på grund af deres større vand-opløselighed i forhold til jordalkalimetalhydroxiderne. De foretrukne alkalimetalhydroxider er natrium- og kaliumhydroxid på grund af deres tilgængelighed og, hvad angår produktion i stor målestok, deres mere favorable økonomi i forhold til andre alkalimetalhydroxider .
De foretrukne jordalkalimetalhydroxider er calcium- og magnesiumhydroxid på grund af deres lave pris og tilgængelighed i forhold 5 147337 til andre jordalkalimetalhydroxider.
Foruden metalhydroxider kan kvaternære ammoniumhydroxider, såsom tetraalkylammoniumhydroxider, trialkylbenzylammoniumhydroxider og dialkyldibenzylammoniumhydroxider, hvori alkylgrupperne indeholder 1-12 carbonatomer, anvendes som kilder for hydroxidion. Repræsentative for sådanne baser er tetramethylammoniumhydroxid, dimethyldibenzylammoniumhydroxid og trimethylbenzylammoniumhydrox-id.
Det molære forhold mellem metalhydroxid og esterreaktant er ikke kritisk, men kan variere fra omkring 1:1 til omkring 10:1. I praksis har molære forhold på fra omkring 1:1 til omkring 5:1 vist sig effektive til opnåelse af tilfredsstillende hastighed og udbytte af hydrolysen.
Når hydrolysen gennemføres i et ikke-vandigt opløsningssystem, kan de samme metalhydroxider som anført ovenfor tjene som kilde for hydroxidion. For at opnå effektiv reaktion gøres brug af den solubiliserende virkning, som opnås ved tilstedeværelsen af en kroneether, dvs. en makrocyclisk ether, på metalhydroxidet i carbonhydridopløsningsmidler, såsom benzen eller toluen. Repræsentative kroneethere, som er nyttige ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er 18-krone-6, dibenzo-18-krone-6, cyclohexyl-18-krone-6, dicyclohexyl-18-krone-6 og cyclohexyl-15-krone-5.
De foretrukne hydroxidionkilder til brug i ikke-vandige opløsningssystemer er alkalimetalhydroxiderne på grund af den relativt stærke tendens hos kroneethere til at danne komplex med alkali-metalkationen, deres lette solubilisering og forøgede reaktivitet i nærvær af kroneethere. De foretrukne alkalimetalhydroxider er kalium- og natriumhydroxid.
Denne variant, hydrolyse i et ikke-vandigt system ved hjælp af en kroneether, er den foretrukne hydrolysemetode, da den giver væsentlige udbytter af det ønskede 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid.
Når der anvendes kroneethere, kan molforholdet mellem alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid og kroneether og esterreak- 6 147337 tant almindeligvis variere fra omkring 1:0,1:1 til omkring 100:1:10.
I praksis anvendes et overskud af metalhydroxidet, da det har tendens til at formindske reaktionstiden og giver mere fuldstændig hydrolyse af esteren end mindre mængder metalhydroxid. Større mængder kroneether kan selvfølgelig anvendes. Reaktionen gennemføres normalt ved omkring tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. I almindelighed anvendes temperaturer i området fra omkring 80 til omkring 150°C, selvfølgelig afhængigt af opløsningsmidlet (f.eks. benzen, toluen eller xylen).
Kroneether-alkalimetal-komplekserne kan dannes i forvejen eller kan dannes in situ. Af nemhedsgrunde er det almindeligvis fordelagtigt at danne komplekserne in situ og at anvende et overskud af alkalimetalhydroxid for at fremskynde reaktionen. De i forvejen dannede komplekser fremstilles ved omsætning af den passende base, f.eks. kaliumhydroxid, og den passende kroneether i meth-anol eller benzen. Methanolet eller benzenet fjernes derpå, og toluen eller benzen sættes til remanensen.
Hydrolyseproduktet udvindes ved indstilling af pH-værdien af en vandig opløsning af hydrolyseproduktet til fra omkring 0 til omkring 5,5. Mineralsyrer og især saltsyre anvendes almindeligvis af økonomiske grunde. Hvis hydrolysen gennemføres i et ikke-vandigt opløsningssystem, udskilles det faste hydrolyseprodukt selvfølgelig ved en passende metode (filtrering, centrifugering) fra opløsningssystemet, og optages derpå i vand før pH-indstillingen. Det gunstige pH-område er fra omkring 1 til omkring 4, det foretrukne pH-område er fra omkring 2 til omkring 3·
Som nævnt ovenfor er 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylsyre-l,l-dioxid et værdifuldt mellemprodukt for fremstilling af N-(2-pyridyl)- og N-(2-thiazolyl) -3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, som begge er effektive antiinflammatoriske midler. Disse forbindelser fremstilles ved acylering af den passende amin (R NHg), dvs. 2-aminopyridin eller 2-aminothiazol, med et reaktivt funktionelt derivat af carboxygruppen i 3>4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid. Egnede reaktive funktionelle derivater af syrereaktanten er syrechloridet, syrebro-midet, syreazidet, aktive estere eller thioestere med N-hydroxy- 7 147337 succinimid, N-hydroxyphthalimid, en phenol eller thiophenol, reaktive mellemprodukter dannet med forskellige dehydrative nkoblings"-midler, såsom N, N'-dicyclohexylcarbodiimid, N,N’- · earbonyldiimidazol, N,N1-earbonylditriazol, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin, en alkoxyacetylen eller hexahalogen-cyclotriphosphatriaziner og blandede anhydrider med alkoxycar-bonsyrer, især sådanne med 1-4 carbonatomer i alkoxygrupperne, eller benzyloxycarbonsyre.
De foretrukne acyleringsmidler er syrechloridet og blandede anhydrider på grund af deres lette fremstilling.
Acyleringen gennemføres i vandige eller ikke-vandige opløsningssystemer. I vandige systemer gennemføres reaktionen almindeligvis ved en pH-værdi fra omkring 6 til omkring 9 og en temperatur på fra omkring 0 til omkring 50°C. Den kan, hvis syrechloridet anvendes, også gennemføres i ustabile emulsioner af vand og et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, såsom methyliso-butylketon og lavere alkylacetater, i pH-området fra omkring 2 til omkring 4. Når der anvendes et carbodiimid i et vandigt system, indstilles pH-værdien ønskeligt til området fra omkring 5 til omkring 8, og fortrinsvis 6-7. Ved en typisk procedure blandes syrereaktanten og carbodiimid i ækvimolære mængder i et egnet opløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan), og en opløsning af aminen i et opløsningsmiddel bestående af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel (f.eks. vand plus dioxan eller tetrahydrofuran) tilsættes ved stuetemperatur, og blandingen omrøres i flere timer, indtil reaktionen er fuldført. Almindeligvis anvendes temperaturer på fra omkring -5 til omkring 30°C. I de fleste tilfælde anvendes et overskud på op til omkring 10 pct. af kondenseringsmidlet. Acyleringsproduktet udvindes ved velkendte metoder.
Når syrechloridet anvendes som acyleringsmiddel, anvendes et syrebindende middel, mest ønskeligt en organisk base, såsom triethyl-amin, pyridin, N-methylanilin eller et overskud af aminreaktanten p (R NELp), eller en uorganisk base, såsom natriumcarbonat eller -hydrogencarbonat.
8 147337 EKSEMPEL 1 3j_A-Dihydro-2-methyl-A-ox9-2H-l?2-benzothiazin-3-carboxylsyTe- 1.1- dioxid (hydrolyse i vandigt medium)
Me thyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat- ' - 1.1- dioxid (50 g) sættes til en opløsning af natriumhydroxid (160 g) i vand (500 ml) ved 70°C. Den resulterende citrongule opslæmning opvarmes derpå til 90-95°C i 45 minutter, hvorpå den afkøles til stuetemperatur i et is-vand-bad. Reaktionsblandingens pH-værdi indstilles til 1-1,5 ved gradvis tilsætning af koncentreret saltsyre (350 ml). Jsstumper tilsættes efter behov for at holde temperaturen under 35°C. Syreproduktet udfældes og granuleres ved omrøring ved 10-15°C i 15 minutter. Det udvindes ved sugefiltrering, vaskes med vand (100 ml) og genopslæmmes i vand (250 ml) i en halv time for at fjerne overskud af saltsyre.
Det frafiltreres igen med sugning og vaskes med vand (100 ml).
25 g af den våde filterkage (totalvægten af den våde filterkage er 25,5 g) opløses i varmt methanol (150 ml), opløsningen filtreres, og der sættes vand (50 ml) til filtratet. Tilsætningen af podekrystaller medfører umiddelbar udfældning af produktet. Opslæmningen granuleres ved omrøring ved omkring 10°C i en halv time. Det hvide krystallinske produkt skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres. Udbytte 13,2 g, smp.: 144-146°C.
Inddampning af filtratet til det halve volumen giver en yderligere mængde produkt (3,2 g). En tredje mængde udvindes ved gentagelse af denne procedure (2,6 g).
Totalt udbytte = 16,4 g (34,6%) MS (mol.ion) = 255 IR (KBr): 3535 cm"1 (enolisk OH), 2900-200 cm"1 (surt OH), 1660 cm"1(C=0), 1340, 1170 cm-1 (S02).
Gentagelse af denne procedure, men under anvendelse af kaliumhydroxid, lithiumhydroxid, calciumhydroxid, magnesiumhydroxid eller bariumhydroxid som base giver tilsvarende resultater.
147337 9 EKSEMPEL 2 3.4- Dihydro-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid
Hydrol2se_i_ikke-vandigt_medium_(kroneether-metode2
Til en mekanisk omrørt blanding af kaliumhydroxid (2,8 g), methyl- 3.4- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxid (6,73 g) og benzen (100 ml) sættes en opløsning af dicyclo-hexyl-18-krone-6-ether (0,93 g) i benzen (10 ml) i løbet af 1 minut. Reaktionsblandingen opvarmes derpå til tilbagesvaling i 2 timer. Derefter tilsættes yderligere kaliumhydroxid (2,8 g), og opvarmning under tilbagesvaling fortsættes i i alt 50 timer.
Den gulbrune opslæmning filtreres varm, og filterkagen vaskes med benzen (50 ml) og tørres. Derpå opløses den i vand (100 ml), og opløsningen indstilles til pH 1,0 med saltsyre, medens temperaturen holdes ved omkring 15°C. Det resulterende bundfald granuleres i en halv time, filtreres, vaskes med vand og tørres (4,4 g råt produkt).
Det rå produkt opløses i varmt methanol (49 ml), opløsningen filtreres og fortyndes derefter ved langsom tilsætning af vand (63 ml). Det dannede bundfald granuleres i en halv time ved 10-15°C, hvorefter det frafiltreres, vaskes med vand (2 x 10 ml) og lufttørres. Udbytte 3,5 g (61,9%*, smp.: 134-141 °c.
Gentagelse af denne procedure, men under anvendelse af 18-krone-6, dibenzo-18-krone-6, cyclohexyl-18-krone-6, cyclohexyl-15-krone-6 og natrium- eller kaliumhydroxid; lithiumhydroxid og dibenzo-14-krone-4; barium- eller strontiumhydroxid og binaph-thyl-20-krone-6 eller calciumhydroxid og dibenzo-30-krone-10 giver syren på tilsvarende måde.
10 147337 EKSEMPEL 3
Ifølge procedurerne fra eksempel 1 eller 2 hydrolyseres de i den nedenstående tabel anførte estere til 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid.
0 λΛ/™1
O I
°2 R^~ Procedure fra eksempel C2H5 1 t-C4H9 2 n-CgHi? 1 n-C8Hi7 2 n”^i2H25 n_C12H25 2 c6h5ch2 1 c6h5(ch2)3 1 C6H5(CH2)2 2 EKSEMPEL 4
Mzl2z^iidyl2-3i4-dihydro-2-:methyl-4-oxo=2H-li2-benzothiazin= 3-carboxamid-l,1-dioxid I en 25 ml trehalset, rundbundet kolbe forsynet med magnetomrø-rer, tilbagesvaler og glaspropper fyldes thionylchlorid (1,82 ml), isopropylether (12,8 ml) og 3,4-dihydro-2-methyl-4~oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid (1,28 g). Blandingen opvarmes til tilbagesvaling og omrøres i 5 timer, hvorpå den inddampes under formindsket tryk. Remanensen optages i N,N-dimethyl-formamid (10 ml), og den resulterende opløsning anvendes direkte 11 147337 i det følgende trin.
Til Ν,Ν-dimethylformamid-opløsningen af syrechloridet sættes under omrøring 2-aminopyridin (1,03 g). Der sker en exotherm reaktion med udvikling af en rød farve, som skifter til orangegul inden for omkring 5 minutter. Reaktionsblandingen omrøres natten over og fortyndes derpå ved langsom tilsætning af vand (40 ml).
Det resulterende bundfald granuleres i en halv time, hvorpå det frafiltreres, vaskes med vand og lufttørres. Udbytte 1,3 g (79%) snip. : 160-175 °C. Det renses ved opløsning i Ν,Ν-dimethyl- acetamid (l ml pr. 0,1 g) ved 50-60°C og udfældning derfra ved tilsætning af det femdobbelte volumen methanol og afkøling. Udbytte af rent produkt = 30 %, snip.: 198-200 °C. Forbindelsens identitet bekræftes ved infrarød og masse-spektrometri.
Et tilsvarende resultat opnås ved anvendelse af thionylbromid i stedet for thionylchlorid.
EKSEMPEL 5 N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-
Proceduren fra eksempel 4 gentages, men under anvendelse af 510 mg 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxyl-syre-l,l-dioxid, 1,45 ml thionylchlorid, 10,0 ml isopropylether og 2,0 ml Ν,Ν-dimethylformamid til fremstilling af syrechloridet af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxyl-syre-1,1-dioxid.
Syrechloridet omsættes derpå med 2-aminothiazol (400 mg) ifølge acyleringsproceduren fra eksempel 4, hvorved der opnås 532 mg (79 %, råt) af det ovennævnte produkt.
Det renses ved opløsning i Ν,Ν-dimethylacetamid (3 ml) ved 60°C og filtrering af opløsningen, efterfulgt af fortynding af filtratet med methanol (15 ml) til udfældning af produktet. Udbytte 208 mg (33 %)» smp. 234-240 °C. Gentagelse af denne behandling giver det rene produkt.
12 147337
Produktets identitet bekræftes ved infrarød og masse-spektro-metri.
EKSEMPEL 6 N-(2-Pyridyl) 3 f4-dihYdro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,1-dioxid
Til en opløsning af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothia-zin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid (127 mg) og 2-aminopyridin (52 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) sættes under omrøring en opløsning af N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin (148 mg) i tetrahydrofuran (1 ml). Blandingen omrøres ved stuetemperatur (23-25°C) i 4 timer og koncentreres derpå under formindsket tryk til en olie. Tyndtlagskromatografi på silicagel-plader i systemet benzen/eddi-kesyre (95:5) og synliggørelse af pladen under en 366 nm lampe viste ved sammenligning med en autentisk prøve, at den ovennævnte forbindelse var til stede.
Gentagelse af denne procedure, men under anvendelse af N,N’-dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-carbonyl-s-triazin, N,N-carbonyl-diimidazol, ethoxyacetylen, diphenylketen-p-tolylamin, N-hydroxy-succinimid, N-hydroxyphthalimid eller N-hydroxypiperidin som koblingsmidler i stedet for N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydro-quinolin giver tilsvarende resultater.
Claims (2)
1. Krystallinsk 3>4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3- carboxylsyre-1,1-dioxid til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af kendte antiinflammatoriske 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid-forbindelser med den almene formel λ a JL »I p /\y\ >· C-NHR^ foT T °2 2 hvori R betyder 2-pyridyl eller 2-thiazolyl, kendetegnet y\yS^C°0H °2
2. Fremgangsmåde til fremstilling af 3>4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H- l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: 0 1 V ^n-ch, °2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/694,572 US4100347A (en) | 1976-06-10 | 1976-06-10 | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| US69457276 | 1976-06-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK255577A DK255577A (da) | 1977-12-11 |
| DK147337B true DK147337B (da) | 1984-06-25 |
| DK147337C DK147337C (da) | 1985-01-14 |
Family
ID=24789395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK255577A DK147337C (da) | 1976-06-10 | 1977-06-09 | Krystallinsk 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af syren |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4100347A (da) |
| JP (1) | JPS5912673B2 (da) |
| AR (1) | AR215006A1 (da) |
| AT (1) | AT356126B (da) |
| AU (1) | AU511643B2 (da) |
| BE (1) | BE855532A (da) |
| BG (1) | BG41307A3 (da) |
| CA (1) | CA1077934A (da) |
| CH (1) | CH634312A5 (da) |
| CS (2) | CS191347B2 (da) |
| CY (1) | CY1128A (da) |
| DD (2) | DD132014A5 (da) |
| DE (1) | DE2726175A1 (da) |
| DK (1) | DK147337C (da) |
| EG (1) | EG12644A (da) |
| ES (2) | ES459601A1 (da) |
| FI (1) | FI62297C (da) |
| FR (1) | FR2354325A1 (da) |
| GB (2) | GB1544359A (da) |
| GR (1) | GR66969B (da) |
| HK (2) | HK31381A (da) |
| HU (1) | HU184665B (da) |
| IE (1) | IE44997B1 (da) |
| IL (1) | IL52203A (da) |
| LU (1) | LU77516A1 (da) |
| MY (2) | MY8100274A (da) |
| NL (1) | NL7706338A (da) |
| NO (1) | NO150761C (da) |
| NZ (1) | NZ184249A (da) |
| PH (1) | PH14751A (da) |
| PL (2) | PL108606B1 (da) |
| PT (1) | PT66639B (da) |
| RO (2) | RO77179A (da) |
| SE (1) | SE442200B (da) |
| SU (2) | SU657747A3 (da) |
| YU (1) | YU39493B (da) |
| ZA (1) | ZA773248B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| US4474955A (en) * | 1981-06-17 | 1984-10-02 | Vincenzo Iannella | Process for preparing 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-[N-(2-pyridinyl)carboxamide]-1,1-dioxide, and its phosphoric ester |
| IN159273B (da) * | 1981-10-05 | 1987-04-25 | Pfizer | |
| EP0098422B1 (de) * | 1982-07-07 | 1987-12-09 | Siegfried Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1-dioxid |
| DE3311165A1 (de) * | 1983-03-26 | 1984-09-27 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Feinkristallines isoxicam |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| US4530272A (en) * | 1984-01-13 | 1985-07-23 | International Business Machines Corporation | Method for controlling contamination in a clean room |
| US5741798A (en) * | 1996-06-03 | 1998-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3808205A (en) * | 1971-09-10 | 1974-04-30 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-carbamyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides and 4-hydroxy-3(2h)-1,2-benzothiazine carboxylate-1,1-dioxides |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3991584A (en) | 1975-01-31 | 1976-11-16 | Western Gear Corporation | Shock absorbing and retracting system for pipe laying vessel |
| US3960856A (en) * | 1975-06-20 | 1976-06-01 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
-
1976
- 1976-06-10 US US05/694,572 patent/US4100347A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-05-24 SE SE7706078A patent/SE442200B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 CA CA279,137A patent/CA1077934A/en not_active Expired
- 1977-05-26 GR GR53565A patent/GR66969B/el unknown
- 1977-05-27 NO NO771870A patent/NO150761C/no unknown
- 1977-05-30 ZA ZA00773248A patent/ZA773248B/xx unknown
- 1977-05-31 YU YU1348/77A patent/YU39493B/xx unknown
- 1977-05-31 NZ NZ184249A patent/NZ184249A/xx unknown
- 1977-05-31 AU AU25666/77A patent/AU511643B2/en not_active Expired
- 1977-05-31 PH PH19832A patent/PH14751A/en unknown
- 1977-05-31 IL IL52203A patent/IL52203A/xx unknown
- 1977-06-05 EG EG348/77A patent/EG12644A/xx active
- 1977-06-06 PT PT66639A patent/PT66639B/pt unknown
- 1977-06-06 BG BG7736517A patent/BG41307A3/xx unknown
- 1977-06-07 FI FI771799A patent/FI62297C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-07 CS CS78574A patent/CS191347B2/cs unknown
- 1977-06-07 CS CS773743A patent/CS191341B2/cs unknown
- 1977-06-08 DE DE19772726175 patent/DE2726175A1/de not_active Ceased
- 1977-06-08 ES ES459601A patent/ES459601A1/es not_active Expired
- 1977-06-08 JP JP52067768A patent/JPS5912673B2/ja not_active Expired
- 1977-06-09 DD DD7700199392A patent/DD132014A5/xx unknown
- 1977-06-09 SU SU772494203A patent/SU657747A3/ru active
- 1977-06-09 LU LU77516A patent/LU77516A1/xx unknown
- 1977-06-09 BE BE178318A patent/BE855532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 DD DD77206002A patent/DD137104A5/xx unknown
- 1977-06-09 HU HU77PI577A patent/HU184665B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 IE IE1181/77A patent/IE44997B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 DK DK255577A patent/DK147337C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-09 GB GB32370/78A patent/GB1544359A/en not_active Expired
- 1977-06-09 GB GB24161/77A patent/GB1544358A/en not_active Expired
- 1977-06-09 CY CY1128A patent/CY1128A/xx unknown
- 1977-06-09 NL NL7706338A patent/NL7706338A/xx unknown
- 1977-06-09 FR FR7717722A patent/FR2354325A1/fr active Granted
- 1977-06-10 PL PL1977210107A patent/PL108606B1/pl unknown
- 1977-06-10 PL PL1977198768A patent/PL104307B1/pl unknown
- 1977-06-10 AT AT412177A patent/AT356126B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 AR AR268003A patent/AR215006A1/es active
- 1977-06-10 CH CH721077A patent/CH634312A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 RO RO7796790A patent/RO77179A/ro unknown
- 1977-06-10 RO RO7790640A patent/RO70629A/ro unknown
- 1977-10-06 ES ES462973A patent/ES462973A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-04-27 SU SU782607699A patent/SU833159A3/ru active
-
1981
- 1981-07-02 HK HK313/81A patent/HK31381A/xx unknown
- 1981-07-02 HK HK312/81A patent/HK31281A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY274/81A patent/MY8100274A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY269/81A patent/MY8100269A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0371431B2 (da) | ||
| DK147337B (da) | Krystallinsk 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af syren | |
| JP3850838B2 (ja) | トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| Hurd et al. | Hydroxamic acids and N-hydroxyimides related to pyridine, pyrazine, and quinoxaline | |
| US4994599A (en) | Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| JPH0524158B2 (da) | ||
| US4769462A (en) | Novel 2-carbamoylnicotinic and 3-quinolinecarboxylic acids and esters | |
| US4965363A (en) | Process for the preparation of 3-cyano-4-aryl-pyrroles | |
| KR810000290B1 (ko) | 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| EP0146102B1 (en) | Process for preparing benzothiazine compounds | |
| US4256897A (en) | Process for the preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride | |
| KR810000291B1 (ko) | 3, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복실산-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| US4024136A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| US4524203A (en) | 4-(4-Pyridinyl)isatoic anhydride | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| DK141502B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. | |
| US4921961A (en) | 2-Carbamoyl-3-quinolinecarboxylic acids and salts as intermediates for the preparation of herbicidal 2-(5-isoproyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US4683306A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives | |
| HU190449B (en) | Process for production of derivatives of acetid acid substituated by phosphorus | |
| KR900001219B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| SU633475A3 (ru) | Способ получени производных пиридина или их солей | |
| HU186568B (en) | Process for producing 4-methyl-5-oxo-3-thioxo-tetrahydro-1,2,4-bracket-2h,4h-bracket closed-triazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |