PL104307B1

PL104307B1 - Sposob wytwarzania 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2h-1,2-benzotiazynokarboksylowego-3

Info

Publication number: PL104307B1
Application number: PL1977198768A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-06-10
Filing date: 1977-06-10
Publication date: 1979-08-31
Also published as: GR66969B; DE2726175A1; JPS5912673B2; PL108606B1; PL198768A1; ES462973A1; IE44997B1; CA1077934A; RO70629A; RO77179A; FI62297B; FR2354325B1; LU77516A1; CS191347B2; HK31381A; NO150761B; HU184665B; CH634312A5; DD137104A5; MY8100269A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-metylo- -4-keto-2H-l,2-berazotiazynokarboksylowego-3 be¬ dacego wartosciowym produktem posrednim w syntezie niesterydowych srodków przeciw stanom zapalnym. W chemii dobrze znana jest nietrwalosc kwasów |3-ketokarboksylowych wykazana na podstawie ich tendencji do ulegania dekarboksylacji. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 892 740 i w J. Heterocyclic Chem., 13, 333 (197(6) opisano wytwarzanie l,l^diwu/tlenku kwasu 3,4-dwuhydro-4-keto-2H-l,l-benzotiazynokartxksy- lowego-3 metoda hydrolizy odpowiedniego estru lecz kwas ten ulega szybkiej dekarboksylacji z chwila powstania. Obserwowana nietrwalosc po¬ wieksza sie w efekcie powstawania struktury 0- -ketonowej. Nietrwalosc tych kwasów zgodna jest z powyzej wzmiankowana znana tendencja kwasów (^keto¬ nowych do ulegania dekarboksylacji. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze 1,1-dwutlenek kwasu 3,4-dwuhydro-Z-metylo-4^keto-2H-l,2-ben- zotiazynokarbaksylowego-3 o wzorze 1 mozna otrzy¬ mac i wydzielic w postaci krystalicznego zwiazku, trwalego w temperaturze otoczenia, jesli podda sie hydrolizie jego ester w obecnosci zwiazku zródla jonu hydroksylowego, a nastepnie zakwasi miesza¬ nine reakcyjna do pH ponizej 6,0. Tak otrzymy¬ wany kwas jest wartosciowym produktem posre- dnim do wytwarzania niesterydowych srodków przeciw stanom zapalnym, takich jak zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza grupe pirydylowa-2 lub tiazolilowa-2 otrzymywane na drodze acylowania odpowiedniej aminy. Sposób wytwarzania tych zwiazków jest przedmiotem rów¬ noleglego zgloszenia patentowego. Wedlug wynalazku sposób wytwarzania 1,1-dwu¬ tlenku kwasq 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2- benzotiazynokarboksylowego-3 polega na hydroli¬ zie zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R oizinacza grupe alkilowa zawierajaca 1—12 atomów wegla lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca 3 ato¬ my wegla w grupie alkilowej prowadzonej w obec¬ nosci zwiazku zródla jonu hydroksylowego, a nastepnie zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej w celu uzyskania zwiazku o wzorze 1. Jak wiadomo z opisu patentowego Stanów Zje¬ dnoczonych Ameryki nr 3 892 740 zwiazki o bu¬ dowie opisanej wzorami 1,' 2- i 3 wystepuja w postaci mieszaniny tautomerów ketonu i enolu. Wzory 1, 2 i 3 opisuja ketonowa odmiane tauto- meryczna. Zakres wynalazku obejmuje odmiany tautomeryczne otrzymywanych zwiazków. Dla ulat¬ wienia zilustrowano jedynie odmiane ketonowa. Estry 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-me- tylo- 4 -keto -EH -il^-ibeinzoitiazynoikaTboksylowego-3 otrzymuje sie sposobem podanym w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584. Estry alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, a 104307s 104307 4 zwlaszcza estry metylowe i etylowe, a korzystny¬ mi reagentami w reakcji hydrolizy ze wzgledu na latwd§6 ich otrzymywania. Reakcje hydrolizy estrów o wzorze ogólnym 3, w którym R ma podane. znaczenie przeprowadza sie w obecnosci jonów hydroksylowych z zasto¬ sowaniem wodorotlenków metali takich jak wo¬ dorotlenki metali alkalicznych lub wodorotlenki metali ziem alkalicznych. Reakcje hydrolizy prze¬ prowadza sie w srodowisku wodnego lub niewod- nego rozpuszczalnika. W przypadku prowadzenia reakcji w wodnym rozpuszczalniku hydrolize prze¬ prowadza sie w temperaturze od okolo 20°C do temperatury wrzenia. Sposród wodorotlenków me¬ tali korzystne jest zastosowanie wodorotlenków metali alkalicznych ze wzgledu na ich znaczna rozpuszczalnosc w wodzie w porównaniu z wo¬ dorotlenkami metali ziem alkalicznych. Zalecany¬ mi wodorotlenkami metali alkalicznych sa wodoro¬ tlenki sodu i potasu ze wzgledu na ich ogólna dostepnosc i w przypadku produkcji na duza ska¬ le, znacznie nizsze ceny niz innych wodorotlenków metali alkalicznych. Korzystnymi wodorotlenkami metali ziem alka¬ licznych sa wodorotlenki wapnia i magnezu ze wzgledu na ich niski koszt i latwa dostepnosc w porównaniu z innymi wodorotlenkami metali ziem alkalicznych. Oprócz wodorotlenków „metali jako zwiazki zró¬ dla jonu hydroksylowego mozna stosowac czwar¬ torzedowe wodorotlenki amoniowe takie jak wo¬ dorotlenki czteroalkiioamoniowe, wodorotlenki trójalkilobenzyloamoniowe i wodorotlenki dwual- kilodwubenzyloamoniowe, których grupy alkilowe zawieraja 1—12 atomów wegla. Przedstawicielami takich zasad sa: wodorotlenek czterometyloamo- niowy, wodorotlenek dwumetylodwubenzyloamonio- wy i wodorotlenek trójmetylobenzyloamoniowy. Molowy stosunek wodorotlenku metalu do estru nie ma istotnego znaczenia i moze sie zmieniac w granicach od okolo 1:1 do okolo 10:1. W praktyce molowe stosunki zawarte sa w grani¬ cach 1:1—5:1 i stwierdzono, ze daja one zado¬ walajace wyniki co do szybkosci i wydajnosci reakcji hydrolizy. W przypadku przeprowadzania hydrolizy w nie- wodnym rozpuszczalniku mozna stosowac jako zródlo jonu hydroksylowego wodorotlenki tych sa¬ mych metali. W celu efektywniejszego ' prowadze¬ nia reakcji wykorzystuje sie czynnik rozpuszcza¬ jacy taki jak eter o konformacji koronowej, sta¬ nowiacy eter makrocykliczny, który ulatwia roz¬ puszczenie wodorotlenku metalu w rozpuszczal¬ nikach weglowodorowych takich jak benzen lub toluen. Przykladami eterów stosowanych w tym procesie sa: etery 18-koronowy-6, dwubenzo-18-ko- ronowy-6, cykloheksylo-18-koronowy-6, dwucyklo- heksylo-18nkoronowy-6 i cyikloheksylOMl5^koronowy- -5. Korzystnymi zwiazkami zródlami jonu hydro¬ ksylowego w niewodnych rozpuszczalnikach sa wo¬ dorotlenki metali alkalicznych z uwagi na wzgled¬ nie silna tendencje eterów makrocyklicznych do tworzenia kompleksu z kationem metalu alkalicz¬ nego, ich latwej rozpuszczalnosci i zwiekszonej re¬ aktywnosci w obecnosci tych eterów. Korzystnymi wodorotlenkami metali alkalicznych sa wodoro¬ tlenki potasu i sodu. Ten sposób hydrolizy w niewodnym rozpuszczalniku w obecnosci eteru o konformacji koronowej jest korzystny gdyz po- wstaja znaczne ilosci" pozadanego 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzo- tiazynokarboksylowego-3. Na ogól, w przypadku zastosowania makrocyklicz¬ nych eterów o konformacji koronowej molowy stosunek wodorotlenku metalu alkalicznego lub wodorotlenku metalu ziem alkalicznych do eteru o konformacji koronowej i estru zawarty jest w granicach od okolo 1:0, 1:1 do okolo 100 :1 :10. W praktyce stosuje sie nadmiar wodorotlenku metalu, gdyz skraca to do minimum czas reakcji i reakcja hydrolizy jest bardziej kompletna niz w przypadku uzycia mniejszych ilosci wodorotlenku metalu. Mozna oczywiscie stosowac wieksze ilosci eteru o konformacji koronowej. Reakcje przepro¬ wadza sie zazwyczaj w temperaturze zblizonej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalni¬ ka. Na ogól temperatura wynosi od okolo 80°C do okolo 150°C i zalezy naturalnie od uzytego rozpuszczalnika ta*kiego jak benzen, toluen lub ksylen. Kompleksy eteru o konformacji koronowej z me¬ talem alkalicznym mozna tworzyc wczesniej lub in situ. Na ogól korzystniejsze i latwiejsze jest tworzenie kompleksów in situ i stosowanie nad¬ miaru wodorotlenku metalu alkalicznego w celu przyspieszenia reakcji. Kompleksy przygodowywane osobno otrzymuje sie przez reakcje odpowiedniej zasady, na przyklad wodorotlenku potasowego z odpowiednim eterem o konformacji koronowej w metanolu lub benzenie". Nastepnie metanol lub benzen usuwa sie i do pozostalosci dodaje sie to¬ luenu lub benzenu. Produkt reakcji hydrolizy wydziela sie ustalajac pH wodnej mieszaniny po reakcji w granicach okolo 0—6,0. Zazwyczaj stosuje sie kwasy mine¬ ralne, a zwlaszcza kwas solny majac na uwadze wzgledy ekonomiczne. W przypadku prowadzenia hydrolizy w srodowisku niewodnym staly produkt hydrolizy wydziela sie na przyklad przez filtracje, odwirowanie itp., a nastepnie produkt rozpuszcza sie w wodzie przed uregulowaniem pH. Korzystny zakres pH wynosi od okolo 1 do okolo 4, a zwlasz¬ cza 2—3. Jak stwierdzono powyzej 1,I-dwutlenek kwasu 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,z-benzotiazyno- karboksylowego-3 jest wartosciowym produktem posrednim do otrzymywania 1,1-dwutlenków N- -(pirydyl6-2)- i N-(tiazoiilo-2)-3,4-dwuhydro-2-me- tylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazynokarboksyamidu-3, które sa skutecznymi srodkami przeciw, stanom zapalnym. Ponizej podano przyklady ilustrujace wynalazek Przyklad I. 1,1-dwutlenek kwasu 3,4-dwu- hydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzOtiazynokarbo- ksylowego-3. Hydroliza w srodowisku wodnym. 50 g 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 3,4- -dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benizotiazynokar- boksylowego-3 dodano do roztworu 160 g wodoro¬ tlenku sodowego w 500 ml wody w temperaturze 70°C. Uzyskana cytrynowo-zólta papke ogrzewano 40 45 50 55 60104307 6 nastepnie w ciagu 45 minut w temperaturze 90— 95°C i oziebiono do temperatury pokojowej w lazni lodu z woda, pH mieszaniny doprowadzono do 1—1,5 stopniowo dodajac 350 ml stezonego kwasu solnego. W celu utrzymania temperatury ponizej 35°C dodano niezbedna ilosó lodu w ka¬ walkach. Bedacy produktem kwas wytracono i granulowano mieszajac w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 10—15°C. Nastepnie wydzielono go przez odsaczenie pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mycie 100 ml wody i rozprowadzenie w 250 ml wody w ciagu 1/2 godziny w celu usuniecia nad¬ miaru kwasu solnego. Kwas ponownie odsaczono pod zmniejszonym cisnieniem i przymyto 100 ml wody. 25 g wilgotnego osadu (calkowita masa wilgotnego osadu wynosi 25,5 g) rozpuszczono w 130 ml cieplego, goracego metanolu i roztwór przesaczono oraz do przesaczu dodano 50 ml wody. W celu szybkiego wytracenia produktu dodano zarodków krysztalów. Mieszanine granulowano mie¬ szajac w ciagu 1/2 godziny w temperaturze okolo °C. Bialy krystaliczny produkt odsaczono, prze¬ myto woda i suszono na powietrzu. Otrzymano 13,2 g produktu o temperaturze topnienia 144°— 146°C. Po odparowaniu przesaczu do polowy objetosci otrzymano dodatkowo 3,2 g produktu. Tym sa¬ mym sposobem otrzymano 2,6 g trzeciego rzutu produktu. Calkowita wydajnosc wynosila 16,4 g, tj. 34,6%, MS (mol. jon) = 255. IR (KBr) : 3535 cm~i (OH grupy enolowej), 2900—2000 cm-1 (OH grupy kwa¬ sowej), 1660 cm-i (c = 0), 1170 cm"1 (S02). Postepowanie powtórzono z zastosowaniem wo¬ dorotlenku potasowego, litowego, wapniowego, ma¬ gnezowego, lub barowego jako zasady i otrzymy¬ wano podobne wyniki. Przyklad II. 1,1-dwutlenek kwasu 3,4-dwuhy- dro^-metyilo-4Hkeito-2H-ly2-benzotiazyinokarboksy- lowego-3. Hydroliza w srodowisku niewodnym (metoda z ete¬ rem o konformacji koronowej). Do mechanicznie mieszanej mieszaniny 2,8 g wo¬ dorotlenku potasowego, 6,73 g 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 3,4-dwuhydro-2-metylo-4^keto- 2HHl,2^benzotiazynoikarbo(ksylowego-3 i 100 md ben¬ zenu dodano roztwór 0y93 g eteru dwaiicyfcloheksylo- -18-koronowego w 10 ml benzenu w ciagu 1 minuty. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Dodano 2,8 g wodoro¬ tlenku potasowego i ogrzewano jeszcze w ciagu 50 godzin w temperaturze wrzenia. Zólto-brazo- wa papke odsaczono na goraco i osad przemyto 150 ml benzenu i suszono. Nastepnie rozpuszczono go w 100 ml wody i utrzymujac temperature okolo 15°C dodano kwasu solnego az do pH 1,0. Uzyskany osad granulowano w ciagu 1/2 godziny, odsaczono, przemyto woda i po wysuszeniu otrzy¬ mano 4,4 g surowego produktu. Surowy produkt rozpuszczono w 49 ml gora¬ cego metanolu, roztwór przesaczono i rozcienczono dodajac powoli 63 ml wody. Wytracony osad gra¬ nulowano w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 10— °C, po czym odsaczono, przemyto dwiema por¬ cjami po 10 ml wody i suszono na powietrzu. Otrzymano 3,5 g, tj. z wydajnoscia 61,9% pro¬ duktu o temperaturze topnienia 134°—141°C. Powyzsze postepowanie powtórzono stosujac etery 18-koronowy-6, dwubenzo-18-koronowy-6, cykldhe- ksyló-l8-koronowy-6, cykloheksylo-15-koitonowy-5 i wodorotlenki sodowy lub potasowy; wodorotlenek litowy i eter dwubenzo-14-koronowy-4; wodoro¬ tlenki baru lub strontu i eter binaftylu-20-koro- nowy-6 albo wodorotlenek wapniowy i dwubenzo- -30-koronowy-10 otrzymujac kwas. Przyklad III. Sposobami opisanymi w przy¬ kladach I lub II hydrolizowano do 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzo- tiazynokarboksylowego-3 podane w ponizszej ta- blicy estry o wzorze ogólnym 3. Tablica R | C2H5 HI-rz.-C4H9 | n-C8H17 n-CuH17 n-C12Htt n-CifHjj C6H5OH2 CeH^C^Jj . CcH^CH;^ Postepowano wedlug przykladu I II I II I 01 I | 1 | II PL PL PL PL PL PL

Claims

Za strzezen, i a patentowe

1. Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-metydo-4-ketOH2H-1^nbenzotiazyno- 40 karboksylowego-3, znamienny tym, ze w obecnosci zwiazku zródla jonu hydroksylowego przeprowadza sie hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 3, w któ- * rym R oznacza grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, lub fenyloalkilowa zawierajaca do 3 ato- « mów wegla w grupie alkilowej, a nastepnie uzy¬ skany produkt zakwasza sie do pH od okolo 0 do okolo 5,5.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize przeprowadza sie w wodnym rozpusz- 50 czalniku.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze hydrolize przeprowadza sie w temperaturze od okolo 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczal¬ nika. 55

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, ko¬ rzystnie metylowa.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze •o hydrolize przeprowadza sie w niewodnym rozpusz¬ czalniku w obecnosci eteru o konformacji koro¬ nowej.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek zródlo jonu hydroksylowego stosuje 65 §ie wodorotlenek metalu alkalicznego.104307 8

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie wodorotlenek sodowy.

8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ze jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie wodorotlenek potasowy, jako niewodny rozpuszczalnik stosuje sie benzen lub toluen oraz jako eter o konformacji koronowej stosuje sie eter 184soironowy-6, dwucyklofoeksylo -18-korooo - wy^6, d(wiuib©nzo-»l8^koronoiwy-6 luib cyikloheksylo- -18-koronowy-6. ©U-CH, S' Oz wzór i O o o C-OR S-N-CH3 02 rtzór 3 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 527/79 Cena 45 zl