DE2726175A1

DE2726175A1 - Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin- 3-carbonsaeure-1,1-dioxid und seine verwendung als zwischenprodukt

Info

Publication number: DE2726175A1
Application number: DE19772726175
Authority: DE
Inventors: Philip Dietrich Hammen
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-06-10
Filing date: 1977-06-08
Publication date: 1977-12-22
Also published as: YU39493B; FR2354325A1; RO77179A; EG12644A; BG41307A3; HK31381A; FR2354325B1; JPS52151180A; CS191347B2; BE855532A; RO70629A; NZ184249A; DK147337B; NO150761B; SU657747A3; CA1077934A; AR215006A1; FI771799A; IE44997B1; DK255577A

Description

Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid und seine Verwendung als Zwischenprodukt

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid, einem wertvollen Zwischenprodukt für die Synthese von nicht-steroiden fiebersenkenden Mitteln. Insbesondere betrifft das Verfahren die Herstellung der vorstehend genannten Säureverbindung durch Basehydrolyse von Alkyl- oder Aralkylestern des 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxids und die Verwendung der Säure zur Herstellung der fiebersenkenden Mittel H-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und N-(2-Thazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxoamid-1,1-dioxid.

Die Instabilität der Beta-Ketocarbonsäuren, wie sich durch ihre Tendenz, der Decarboxylierung zu unterliegen, zeigt, ist dem Fachmann wohlbekannt. Aus der

US-PS 3 892 740 vom 1. Juli 1975 und aus J. Heterocyclic Chem., 13, Seite 333 (1976) ist bekannt, dass 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxide durch Hydrolyse der entsprechenden Ester hergestellt wurden, jedoch unmittelbar nach ihrer Darstellung rasch decarboxylierten. Die beobachtete Stabilität rührt von ihrer Beta-Ketostruktur her.

Die Herstellung der als wertvolle fiebersenkende Mittel eingesetzten H-substituierten 3,4-Dihydro-4-oxe-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamit-1,1-dioxide ist aus den US-PS´en 3 991 584

3 891 637 und 3 892 740 vom 6. Juli 1971, 24. Juni 1975 bzw. vom 1. Juli 1975 bekannt.

Die erstgenannte Patentschrift beschreibt zwei Wege zur Synthese von H-substituierten Benzothiazin-carboxamid-1,1-dioxiden:

(a) Umsetzung des geeigneten 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxids mit einem organischen Isocyanat,

und

(b) Ammonolyse eines Ester des 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxids mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin.

In der zweiten Patentschrift wird die Darstellung derartiger Verbindungen, in denen der N-Substituent eine heterocyclische Einheit darstellt, durch eine Transamidierungsreaktion beschrieben. In der dritten genannten Patentschrift wird die Darstellung derartiger Caboxamit-Derivate durch Umsetzung eines 3,4-Dihydro-4-alkoxy-2,1-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxids mit einen Kupplungs-Förderer (Dicyclohexylcarbodiimid, POCL[tief]3, N-äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin) und nachfolgender Umsetzung des erhaltenen Carboxamids mit einer Minderalsäure, wodurch die 4-Alkoxygruppe in eine 4-Oxogruppe überführt wird, beschrieben.

In jedem Falle vermeidet der einzelne verwendete Syntheseweg sorgfältig die Bildung von 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid auch nur als Übergangsstufe, um die vorstehend beschriebene Instabilität der Beta-Ketofunktion derartiger Säuren zu umgehen. Die berichtete Instabilität derartiger Säuren geht einher mit der bekannten Tendenz von Beta-Ketosäuren, Decarboxylierungsreaktionen zu unterliegen.

Unerwartet und überraschend wurde gefunden, dass das 3,4-Dihydro-2-metyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid (allgemeine Formel IV) als kristalline Verbindung hergestellt und isoliert werden kann, welche bei Raumtemperatur stabil ist, durch Hydrolyse eines ihrer Ester in Gegenwart einer Hydroxylionenquelle und nachfolgender Acidifizierung des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert unterhalb von 6,0.

Die so hergestellte Säure ist eine wertvolle Zwischenverbindung zur Darstellung nicht -steroider fiebersenkender Mittel, bspw. der allgemeinen Formel V, durch Acylierung des geeigneten Amins.

In Formel V bedeutet Z einen 2-Pyridyl- oder 2-Thiazelylrest.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid umfasst die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R[tief]1 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Hydroxylionenquelle und nachfolgender Acidifizierung des Reaktionsgemisches, um eine Verbindung der allgemeinen Formel IV zu erhalten. Gemäß der US-PS 3 892 740 liegen, die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und I in Form von Gemischen der Keto- und Enol-Tautomeren vor. Die angegebenen Formeln IV, V und I geben die Keto-Tautomeren wieder. Die vorliegende Erfindung umfasst beide Tautomerenformen der in der Beschreibung und in den Ansprüchen genannten Verbindungen. Aus Gründen der Vereinfachung wurden lediglich die Keto-Formen angegeben.

Die 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxidester werden gemäß dem Verfahren der US-PS 3 591 584 hergestellt. Die Alkylester enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Methyl- und Äthylester sind insbesondere als Reaktanten beim Hydrolyseverfahren bevorzugt, da sie sich leicht darstellen lassen.

Die Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel I wird in Gegenwart von Hydroxylionen durchgeführt, wobei als Hydroxylionenquelle Metallhydroxide, wie bspw. Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide eingesetzt werden. Die Hydrolyse kann in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittelsystem durchgeführt werden. Sofern die Hydrolyse in einem wässrigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird, wird sie bei Temperaturen von 20 Grad C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Von den Metallhydroxiden werden selbstverständlich die Akalimetallhydroxide bevorzugt, da sie im Verhältnis zu den Erdalkalimetallhydroxiden eine größere Wasserlöslichkeit aufweisen. Die bevorzugten Alkalimetallhydroxide sind Natrium- und Kaliumhydroxid, da sie einfach zugänglich sind. Darüber hinaus sind sie bei einer großen Produktion aus ökonomischen Gründen günstiger im Vergleich zu anderen Alkalimetallhydroxiden.

Die bevorzugten Erdalkalinetallhydroxide sind Calcium- und Magnesiumhydroxid, da ihre Kosten gering sind und sie leicht zugänglich sind im Verhältnis zu anderen Erdalkalimetallhydroxiden.

Außer den Metallhydroxiden können quaternäre Ammoniumhydroxide, wie z.B. Tetraalkylammoniumhydroxide, Trialkylbenzylammoniumhydroxide und Dialkyldibenzylammoniumhydroxide, in welchen die Alkylgruppen 1 bis 12 Kohlensoffatome enthalten, als Hydroxylionenquelle verwendet werden. Beispiele für derartige Basen sind

Tetramethylammoniumhydroxid, Dimethyldibenzylammoniumhydroxid und Trimcthylbenzylammoniumhydroxid.

Das molare Verhältnis von Metallhydroxid zu Esterreaktanten ist nicht von entscheidender Bedeutung und bewegt sich zwischen 1:1 und 10:1. Bei der Verwendung hat sich gezeigt, dass molare Verhältnisse von etwa 1:1 bis zu etwa 5:1 am besten geeignet sind, befriedigende Ergebnisse der Geschwindigkeit und der Ausbeute der Hydrolyse zu erzielen.

Bei Durchführung in einem nicht-wässrigen Lösungsmittelsystem können die gleichen vorstehend aufgeführten Metallhydroxide als Hydroxylionenquellen dienen. Um eine effiziente Reaktion zu erreichen, wird der durch die Gegenwart eines Kronenäthers hervorgerufene Lösungseffekt verwendet. Es handelt sich dabei um macrocyclische Äther an dem Metallhydroxid in Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln, wie bspw. Benzol oder Toluol. Für dieses Verfahren geeignete Kroneäther sind 18-Krone-6, Dibenzo-18-krone-6, Cyclohexyl-13-krone-6, Dicyclohexl-18-krone-6, Dicyclohexyl-18-krone-6 und Cyclohexyl-15-krone-5. Besonders geeignete Hydroxylionenquellen zur Verwendung in nicht-wässrigen Lösungsmittelsystemen sind die Alkalimetallhydroxide, da die Kronenäther eine relativ starke Tendenz haben, das Alkalimetall-Kation zu komplexieren, die Akalimetallhydroxide ferner leicht löslich sind und in Gegenwart von Kronenäthern eine erhöhte Kreaktivität zeigen. Die bevorzugten Alkalimetallhydroxide sind Kalium- und Natriumhydroxid.

Diese Methode der Hydrolyse in einen nicht-wässrigen System unter Mithilfe von Kronenäthern ist die bevorzugte Hydrolysemethode, da sie zu wesentlichen Ausbeuten des erwünschten 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1, 2-benothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxids führt.

Im allgemeinen kann sich bei der Verwendung von Kronenäthern das molare Verhältnis von Alkalimetall oder Erdalkalimetallhydroxid zu Kronenäther und Esterreaktanten im Bereich der Verhältnisse von etwa 1:0,1:1 bis etwa 100:1:10 bewegen. Bei der praktischen Anwendung wird ein Überschuss an Metallhydroxid verwendet, weil dadurch eine Tendenz, die Reaktionszeit zu minimieren, auftritt, und außerdem die Hydroloyse des Esters weitergeführt wird, als bei geringeren Mengen an Metallhydroxid. Es können selbstverständlich auch größere Anteile an Kronenäther verwendet werden. Üblicherweise wird die Reaktion bei etwa der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen werden Temperaturen im Bereich von etwa 80 Grad bis 150 Grad C verwendet in Abhängigkeit von dem eingesetzten Lösungsmittel (bspw. Benzol, Toluol, Xylol).

Die Kronenäther-Alkalimetallkomplexe können vorgebildet sein oder in situ gebildet werden. Zur Vereinfachung der Handhabung ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Komplexe in situ zu bilden und einen Überschuss an Alkalimetallhydroxid zuzusetzen, um die Reaktionsgeschwindigkeiten zu erhöhen. Die vorgeformten Kon- plexe werden durch Umsetzung der geeigneten Base, bspw. Kaliumhydroxid, mit dem geeigneten Kronenäther in Methanol oder Benzol hergestellt. Anschließend wird das Methanol oder Benzol abgezogen und Toluol oder Benzol dem Rückstand zugesetzt.

Das Hydrolyseprodukt wird rückgewonnen durch Einrichten des pH-Wertes einer wässrigen Lösung des Hydrolyseproduktes auf Werte von etwa 0 bis etwa 6,0. Aus Kostengründen werden dazu in allgemeinen Mineralsäuren und insbesondere Chlorwasserstoffsäure eingesetzt. Sofern die Hydrolyse in einem nicht-wässerigen Lösungsmittel durchgeführt wird, werden die Hydrolyseprodukte selbstverständlich durch eine geeignete Methode getrennt (Filtrieren, Zentrifugieren) von Lösungsmittelsystem und anschließend in Wasser vor der Einregelung des pH-Wertes aufgenommen. Der bevorzugte pH-Bereich liegt bei Werten von etwa 1 bis 4. Vorzugsweise liegen die ph-Werte zwischen 2 und 3.

Wie bereits vorstehend erwähnt, ist 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H.1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von N-(2-Pyridyl)- und N-(2-Thiazolyl)-3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxiden, welche beide wirksame fiebersenkende Mittel sind. Diese Verbindungen werden durch Acylierung des geeigneten Amins (R[tief]2HH[tief]2), also bspw. 2-Aminopyridin oder 2-Aminothiazol, mit einem reaktiven funktionalen Derivat der Carboxylgruppe von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-

1,1-dioxid hergestellt. Geeignete reaktive funktionale Derivate des Säurereaktanten sind die Säurechloride, die Säurebromide, die Säureazide, aktive Ester oder Thioester mit N-Hydroxysuccinimid, N-Nydroxyphthalimid, einem Phenol oder Tiophenol, reaktive Zwischenverbindungen, welche mit verschiedenen dehydratisierenden Kupplungsmitteln, wie bspw. N, H´-Dicyclohexylcarbodiimid, N,H-Carbonyldiimidazol, N,M´-Carbonylditriazol, N-äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin und einem Alkoxyacetylen oder einem Hexahalocyclotriphosphatriazin gebildet werden und gemischte Anhydride mit Alkoxycarbonsäuren (insbesondere denjenigen, welche von 1 bis 4 Kohlenstoffatome in den Alkoxygruppen enthalten) oder Benzyloxycarbonsäure.

Bevorzugte Acylierungsmittel sind Säurechloride und gemischte Anhydride, da sie einfach herzustellen sind.

Die Acylierung wird in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittelsystemen durchgeführt. In wässrigen Systemen wird die Reaktion im allgemeinen bei einem pH-Wert von etwa 6 bis etwa 9 und einer Temperatur von etwa 0 Grad C bis etwa 50 Grad C durchgeführt. Bei Verwendung von Säurechlorid kann die Reaktion auch in instabilen Emulsionen von Wasser und einer mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel, wie bspw. Methylisobutylketon oder einen niederen Alkylacetat, durchgeführt werden, in einem pH-Bereich von etwa 2 bis etwa 4. Bei Verwendung des Carbodiimids in einem wässrigen System wird der pH-Wert vor- zugsweise auf einen Wert im Bereich von etwa 5 bis etwa 8 festgelegt, vorzugsweise auf einen Wert von etwa 6 bis etwa 7.

In einem typischen Verfahren werden der Säurereaktant und das Carbodiimid in äquimolaren Anteilen in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Dioxan) gemischt und mit einem Lösungsmittel aus Wasser und einem mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittel (Wasser + Dioxan oder Tetrahydrofuran), welches das Amin enthält, bei Raumtemperatur versetzt und das erhaltene Gemisch einige Stunden gerührt, bis die Raktion völlig abgelaufen ist. Im allgemeinen werden Temperaturen im Bereich von etwa -5 Grad C bis 30 Grad C verwendet. In den meisten Fällen wird ein Überschuß von bis zu etwa 10 % des Kondensationsmittels eingesetzt. Die Acylierungsprodukte werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren aufgearbeitet.

Sofern das Säure-chlorid als Acylierungsmittel eingesetzt wird, wird ein Säureacceptor, vorzugsweise eine organisch Base, wie bspw. Triäthylamin, Pyridin, N-Methylanilin oder ein Überschuß des Aminreaktanten (R[tief]2NH[tief]2) oder eine anorganische Base, wie bspw. Natriumcarbonat oder -bicarbonat, verwendet.

Beispiel 1

3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid (Hydrolyse in einem wässrigen Medium)

Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-car- boxylat-1,1-dioxid (50 g) wird einer Lösung von Natriumhydroxid (160 g) in Wasser (500 ml) bei 70 Grad C zugesetzt. Die erhaltene zitronengelbe Aufschlämmung wird anschließend für 45 Minuten auf 90 bis 95 Grad C erhitzt und nachfolgend in einem Eis-Wasser-Bad auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird auf 1 bis 1,5 durch allmähliche Addition konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (350 ml) eingestellt. Sofern notwendig, werden Eisstücke hinzugegeben, um die Temperatur in einem Bereich unterhalb von 35 Grad C zu halten. Das Säureprodukt fällt aus und wird durch 15-minütiges Rühren bei 10 Grad bis 15 Grad C granuliert. Es wird durch Filtration unter vermindertem Druck aufbereitet, mit Wasser (100 ml) gewaschen und anschließend mit Wasser (250 ml) eine halbe Stunde lang wieder aufgeschlämmt, um überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Anschließend wird es erneut unter vermindertem Druck filtriert und mit Wasser (100 ml) gewaschen. 25 g des nassen Filterkuchens (Gesamtgewicht des Filterkuchens 25,5 g) wird in warmem Methanol (150 ml) gelöst, die Lösung filtriert und Wasser (50 ml) dem Filtrat hinzugesetzt. Die Hinzugabe von Impfkristallen führt zu einer sofortigen Ausfällung des Produkts. Die Aufschlämmung wird durch halbstündiges Rühren bei etwa 10 Grad C granuliert. Das weiße kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 13.2 g, Schmelzpunkt 144 Grad bis 146 Grad C.

Durch Eindampfen des Filtrats auf das halbe Volumen wird zusätzliches Produkt (3,2 g) gewonnen. Ein drittes Produkt wird durch Wiederholung dieses Verfahrens erhalten (2,6 g).

Gesamtausbeute: 16,4 g (34,6 %)

HS (Mol.-ion): 255

IR (KBr): 3535 cm[hoch]-1 (enolisches OH), 2900-2000 cm [hoch]-1 (saures OH),

1660 cm [hoch]-1(C=O), 1340, 1170 cm[hoch]-1 (SO[tief]2).

Die Wiederholung dieses Verfahrensschrittes unter Verwendung von Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid oder Bariumhydroxid als Base führt zu ähnlichen Ergebnissen.

Beispiel 2

3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid, Hydrolyse in nicht-wässrigem Medium (Kronenäther-Methode)

Ein Gemisch von Kaliumhydroxid (2,8 g), Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid (6,73 g) und Benzol (100 ml) wird unter mechanischem Rühren in einer Zeiteinheit von 1 Minute mit einer Lösung von Dicyclohexyl-18-krone-6-äther (0,93 g) in Benzol (10 ml) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird weiteres Kaliumhydroxid (2,8 g) hinzugegeben und das Erhitzen am Rückfluß für eine Gesamtzeit von 50 Stunden fortgesetzt. Die gelb- braune Aufschlämmung wird, solange sie noch heiß ist, filtriert und der Filterkuchen mit Benzol (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet. Sodann wird er in Wasser (100 ml) aufgelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert 1,0 eingestellt, während die Temperatur bei etwa 15 Grad C gehalten wird. Der erhaltene Niederschlag wird eine halbe Stunde granuliert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (4,4 g Rohprodukt).

Das Rohprodukt wird in warmen Methanol (49 ml) aufgelöst, die Lösung filtriert und anschließend durch Zufügen von Wasser (63 ml) verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird eine halbe Stunde bei 10 Grad bis 15 Grad C granuliert, anschließend filtriert, mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 3,5 g, 61,9 %, Schmelzpunkt 134 Grad bis 141 Grad C.

Das gleiche Verfahren unter Verwendung von 18-Krone-6, Dibenzo-18-krone-6, Cyclohexyl-18-krone-6, Cyclohexyl-15-krone-5 und Natrium- oder Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Dibenzo-14-krone-4, Barium- oder Strontiumhydroxid und Binyphtyl-20-krone-6 oder Kalziumhydroxid und Dibenzo-30-krone-10 führt zu der Säure.

Beispiel 3

Unter Verwendung der Verfahren gemäß Beispiel 1 oder 2 werden die nachstehend aufgeführten Ester zu dem 3,4-Dihydro-2-methyl-

4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dixod hydrolysiert.

R[tief]1 Verfahren gemäß Beispiel

C[tief]2H[tief]5 1

t-C[tief]4H[tief]9 2

n-C[tief]8H[tief]17 1

n-C[tief]8H[tief]17 2

n-C[tief]12H[tief]25 1

R[tief]1

n-C[tief]12H[tief]25 2

C[tief]6H[tief]5CH[tief]2 1

C[tief]6H[tief]5(CH[tief]2)[tief]3 1

C[tief]6H[tief]5(CH[tief]2)2 2

Beispiel 4

N-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

Ein 25 ml umfassender, mit einem magnetischen Rührwerk, einem Rückflußkühler und Glasstöpseln versehener Dreihals-Rundkolben wird mit Thionylchlorid (1,82 ml), Isopropyläther (12,8 ml) und 3,4-Dihiydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid (1,28 g) beschickt. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt und fünf Stunden gerührt. Anschließend wird es unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird N,N-Dimethylformamid (10 ml) aufgenommen und die erhaltene Lösung direkt in dem folgenden Verfahrensschritt verwendet.

Die gebildete Lösung des Säurechlorids in N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren mit 2-Aminopyridin (1,03 g) versetzt. Es tritt eine exotherme Reaktion auf zusammen mit der Entwicklung einer roten Farbe, welche innerhalb von 5 Minuten in eine orange-gelbe Farbe umschlägt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und anschließend durch langsames Hinzufügen von Wasser (40 ml) verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird eine halbe Stunde granuliert und anschließend filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet (1,3 g, 79 %). Schmelzpunkt: 160 Grad bis 175 Grad C. Es wird durch Auflösung in N,N-Dimethylacetamid (1 ml pro 0,1 g) bei 50 Grad bis 60 Grad C und anschließender Ausfällung daraus durch Hinzusetzten eines fünffachen Volumens an Methanol und Abschrecken gereinigt. Die Ausbeute an Reinprodukt beträgt 30 %, Schmelzpunkt 198 Grad bis 200 Grad C. Die Identität der Verbindung wird durch Infrarot- und Massenspektrometrie bestätigt.

Ein ähnliches Ergebnis wird bei Ersetzten des Thionylchlorids durch Thionylbromid erzielt.

Beispiel 5

N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird unter Verwendung von 510 mg 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid, 1,45 ml Thionylchlorid, 10,0 ml Isopropyläther und 2,0 ml N,N-Dimethylformamid wiederholt, um das Säurechlorid des 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbon-säure-1,1-dioxid darzustellen.

Das Säurechlorid wird nachfolgend mit 2-Aminohiazol (400 mg) gemäß dem Acylierungsverfahren nach Beispiel 4 umgesetzt. Es werden 532 mg (79 % roh) des Titelprodukts erhalten.

Es wird durch Auflösung in N,N-Diemethylacetamid (3 ml) bei 60 Grad C, Filtrieren der Lösung und anschließender Verdünnung des Filtrats mit Methanol (15 ml) zur Produktdarstellung gereinigt. Ausbeute: 208 mg (33 %). Schmelzpunkt 234 Grad bis 240 Grad C. Die Wiederholung dieser Behandlung führt zu dem reinen Produkt.

Die Identität des Produktes wird durch Infrarot- und Massenspektrometrie bestätigt.

Beispiel 6

N-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2 benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

Eine Lösung vom 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid (127 mg) und 2-Aminopyridin (52 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird unter Rühren mit einer Lösung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin (148 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (23 Grad - 25 Grad C) vier Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel-Platten in dem System Denzol: Essigsäure (95:5) und Sichtbarmachung der Platte unter einer 366 m µ-Lampe wird durch Vergleich mit einer authentischen Probe gezeigt, dass die Titelverbindung vorhanden ist.

Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung von N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N´-Carbonyl-s-triazin, N,N-Carbonyldiimidazol, Äthoxyacetylen, Diphenylketen-p-tolylamin, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxypthalimid oder N-Hydroxypiperidin als Kupplungsmittel anstelle von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin führt zu ähnlichen Ergebnissen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid, dadurch gekennzeichnet, dass eine Substanz der allgemeinen Formel I in der R[tief]1 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Hydroxylionenquelle hydrolysiert wird und anschließend das erhaltene Produkt auf einen pH-Wert von etwa 0 bis 5,5 acidifiziert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einem wässrigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei Temperaturen von etwa 20 Grad C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 einen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einem nicht-wässrigen Lösungsmittelsystem in Gegenwart eines Kronenäthers durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetallhydroxid als Hydroxylionenquelle dient.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid eingesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid verwendet wird, als nicht-wässriges Lösungsmittel Benzol oder Toluol eingesetzt wird und als Kronenäther 18-Krone-6, Dicyclohexyl-18-krone-6, Dibenzo-18-krone-6 oder Cyclohexyl-18-krone-6 eingesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Benzol verwendet wird, als Kronenäther Dicyclohexyl-18-krone-6 eingesetzt wird und als Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid verwendet wird.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

in der R[tief]2 eine 2-Pyeidyl- oder 2-Thiazolylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens im wesentlichen äquimolare Mengen eines Amins der allgemeinen Formel R[tief]2KH[tief]2 und einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der Z ein reaktives funktionales Derivat des entsprechenden Säurereaktanten, der gemäß Anspruch 1 hergestellt wird, darstellt, und Z vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet oder einen Rest der allgemeinen Formel OX darstellt, wobei X ein Wasserstoffatom, einen Benzylaxycarbonyloxy- oder einen Alkoxycarbonyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gekoppelt werden.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest OX eine Hydroxylgruppe darstellt und die Kupplungsreaktion in Gegenwart mindestens eines äquivalenten Anteils eines dehydratisierenden Kupplungsmittels stattfindet.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das

Kupplungsmittel N-äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, N,N-Carbonyldiimidazol, N-N´-Dieyclohexylcarbodiimid, N, N´-Carbonyl-s-triazin, Äthoxyacetylen, N-Hydroxyphtaltimid, H-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxypiperidin oder Diphenylketen-p-tolylamin ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das dehydratisierende Kupplungsmittel N-äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin ist.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest OX eine Alkoxycarbonyloxygruppe darstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Z ein Chloratom bedeutet und die Kupplung in Gegenwart eines Säure-Acceptors durchgeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Säure-Acceptor 2-Aminopyridin oder 2-Aminothiazolin ist.

17. Kristallines 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxid.