JPS5912673B2 - 抗炎症剤中間体およびその製造 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は非ステロイド抗炎症剤の合成のための有用な
中間体、３・４−ヒトロー２−メチル４−オキソ一２Ｈ
−１・２−ベンゾチアジン一３−カルボン−１・１−ジ
オキシドおよびその製造方法に関する。

より詳細には、３・４−ジヒトロー２−メチル−４−オ
キソ一２Ｈ−１ ・２−ベンゾチアジン−３−カルボン
酸−１・１−ジオキシドのアルキルまたはアラルキルエ
ステルの塩基加水分解による上記カルボン酸化合物の製
造方法に関する。脱炭酸反応を受ける傾向によつて証明
されるβ−ケトカルボン酸の不安定性は当業者に周知で
ある。

米国特許第３８９２７４０号（１９７５年７月１日発行
）およびＪ．ＨｅｔｅｒＯｃｙｃｌｉｅＣｈｅｍ．ｌ３
、３３３（１９７６）は３・４−ジヒトロー４−オキソ
一２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３一カルボン酸−１
・１−ジオキシドが相当するエステルの加水分解によつ
て製造されたが、生成と同時にすみやかに脱炭酸を受け
ると報告している。これはβ−ケト構造に帰因する。抗
炎症剤として有用なＮ一置換−３・４−ジヒトロー４−
オキソ一２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド−１・１−ジオキシドの製造は１９７１年７月
６眠１９７５年６月２４日および１９７５年７月１日に
各々発行された米国特許第３５９１５８４号；第３８９
１６３７号および第３８９２７４０号に記載されている
。

一番目の特許はＮ一置換−ベンゾチアジン−カルボキシ
アミド−１・１−ジオキシドの２つの合成経路：（ａ）
適当な３・４−ジヒトロー４−オキソ一２Ｈ−１ ・２
−ベンゾチアジン−１ ・１−ジオキシドと有機イソシ
アネートとの反応；および（ｂ）３・４−ジヒトロー４
−オキソ一２Ｈ−１・２一ベンゾチアジン一３−カルボ
ン酸−１・１−ジオキシドのエステルのアンモニアまた
は適当なアミンによるアンモノリンスを開示している。
二番目の特許はＮ一置換基が複素環部分である上記化合
物のアミド基転移反応による製造を述べている。三番目
の特許は３・４−ジヒトロー４−アルコキシ−２Ｈ−１
・２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸−１・１−ジオ
キシドを結合促進剤（シンクロヘキシルカルボジイミド
、ＰＯＣｌ３、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１・２−ジヒドロキノリン）と接触させ、得られたカ
ルボキシアミドを鉱酸と接触させて４−アルコキシ基を
４ーオキソに転化することによつて上記カルボキサミド
を製造することを報告している。各場合において、注意
深く行なわれている特定の合成経路は一時的中間体とし
てさえも３・４−ジヒトロー４−オキソ一２Ｈ−１・２
−ベンゾチアジン−３−カルボン酸−１・１−ジオキシ
ドの形成を避けて、上記酸のβ−ケト基の不安定性を避
けるようにしている。

上記酸の不安定性はβ一ケト酸の脱炭酸を受けやすいと
いう周知の傾向にもとづいている。米国特許第３８９２
７４０号に本発明の酸化合物がもつともよく総括されて
いるが、そのコラム４、１９〜２０行には、該酸は遊離
の形で反応体として使用しようとしてもβ−ケト基が存
在するので脱カルボキシル化が生じて入手しにくいと記
載されている。

この記載と同様の見解がＪＯｕｒｎａｌＯｆＨｅｔｅｒ
ＯｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＶＯｌ．ｌ３、Ｐ３
３３〜３３５（１９７６）においてＬＯｍｂａｒｄｉｎ
ＯとＷａｔｓＯｎにより示されている。

特に３３３頁の下部には、式ａのカルボン酸はその脱カ
ルボキシル化のために記載されなかつた旨述べられてい
る。これは、３３５頁の脚注１０で式ａの化合物を得よ
うとしたが分析するのに充分な量が得られず、二酸化炭
素を放出してすぐ分解してしまつたことが記載されてい
ることと関連している。この事実から、本発明以前には
上記酸化合物は確認し得る結晶として得られていなかつ
たことが明らかである。予期せず且つ驚くべきことであ
るが、３・４−ジヒトロー２−メチル−４−オキソ一２
Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸−１・１
−ジオキシド（式１）はそのエステルを水酸化物イオン
源の存在下に加水分解し、反応混合物をＰＨ６．Ｏ以下
に酸性化することによつて室温で安定な結晶化合物とし
て製造でき単離できることがわかつた。

このようにして製造された酸は適当なアミンのアシル化
により次式を有するような非ステロイド抗炎症剤の製造
に対する有用な中間体である。

式において、ｚは２−ピリジルおよび２−チアゾリルか
らなる群から選択される。この発明の３・４−ジヒトロ
ー２−メチル−４一オキソ一２Ｈ−１・２−ベンゾチア
ジン−３一カルボン酸−１・１−ジオキシドの製法は水
酸化物イオンの存在下に式〔式中Ｒは炭素数１〜１２の
アルキルおよびアルキル部分が炭素数３までであるフエ
ニルアルキルからなる群より選択される〕を有する化合
物を加水分解し、反応混合物を酸性化して式１の化合物
を得ることからなる。

式１、およびを有する化合物は米国特許第３８９２７４
０号に示されるようにケトおよびエノール互変異体の混
合物として存在する。

式１、およびはケト互変異体を表わしている。この発明
は２つの互変異体を包含するものである。便宜上、ケト
体のみ図示する。３・４−ジヒトロー２−メチル−４−
オキソ２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸
一１・１−ジオキシドエステルは米国特許第３５９１５
８４号に記載した方法により製造される。

炭素数１〜４のアルキルエステル、特にメチルおよびエ
チルエステルは製造しやすいので加水分解工程に反応体
として好都合である。式のエステルの加水分解は、アル
カリ金属水酸化物やアルカリ土金属水酸化物のような金
属水酸化物を水酸化物イオン源として使用することによ
り、水酸化物イオンの存在下に行なわれる。

この加水分解は水性溶媒系では非水性溶媒系でも行える
。水性溶媒系で行う場合、，加水分解は２『Ｃないし反
応媒体の還流温度で行われる。金属水酸化物のうち、ア
ルカリ金属水酸化物がアルカリ土金属水酸化物より水溶
性が大であるため好ましい。好適アルカリ金属水酸化物
は入手し易さの点および大規模生産に関して他のアルカ
リ金属水酸化物に比べて経済性が高い点から水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウムである。好適アルカリ土金
属水酸化物ぱ他のアルカリ土金属水酸化物に比べて価格
および入手し易さの点で水酸化カルシウムおよび水酸化
マグネシウムである。

金属水酸化物の他に、テトラアルキルアンモニウム水酸
化物、トリアルキルベンジルアンモニウム水酸化物およ
びジアルキルジベンジルアンモニウム水酸化物（これら
の水酸化物のアルキル基は炭素数１〜１２である）のよ
うな四級アンモニウム水酸化物が水酸化物イオン源とし
て使用できる。

そのような塩基の代表例は水酸化テトラメチルアンモニ
ウム、水酸化ジメチルジベンジルアンモニウムおよび水
酸化トリメチルベンジルアンモニウムである。水酸化金
属対エステル反応体のモル比は臨界的ではないが、約１
：１から約１０：１まで変化する。

実際、約１：１ないし約５：１のモル比であれば、充分
な加水分解と収量を得るのに有効であることがわかつた
。非水性溶媒系において行う場合、上記列挙したと同じ
金属水酸化物を水酸化物イオン源として役立てることが
できる。

充分な反応を行うために、ベンゼンまたはトルエンのよ
うな炭化水素溶媒中金属水酸化物の外にクラウンエーテ
ル；すなわちマクロ環状エーテルを使用し、その存在に
よつて溶解化作用を得る。この方法に有用なクラウンエ
ーテルの代表例は１８−クラウン−６、ジペンソー１８
−クラウン−６、ンクロヘキシル一１８−クラウン−６
、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６およびシクロ
ヘキシル−１５−クラウン−５である。非水性溶媒系中
で使用するのに好適な水酸化物イオン源はクラウンエー
テルがアルカリ金属カチオンを錯化する傾向が比較的強
い点、溶解化が容易である点およびクラウンエーテルの
存在下に反応性が増す点によつてアルカリ金属水酸化物
である。この方法、すなわちクラウンエーテルの助けに
よつて非水性系で行う加水分解は所望の３・４ジヒトロ
ー２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１ ・２−ベンゾチ
アジン−３−カルボン酸−１・１一ジオキシドを充分な
収量得ることができるので好ましい。

一般に、クラウンエーテルを使用する場合、アルカリ金
属水酸化物またはアルカリ土金属水酸化物対クラウンエ
ーテル対エステル反応体のモル比は約１：０．１：１な
いし１００：１：１０である。

実際は、金属水酸化物の過剰を使用して、反応時間を最
小としエステルをより完全に加水分解するようにする。
もちろんクラウンエーテルの割合をもつと多くして使用
できる。反応は通常使用された溶媒のほぼ還流温度で行
う。一般に、約８０℃ないし約１５０℃の温度範囲が使
用されるが、これはもちろん溶媒（たとえばベンゼン
トルエン、キシレン）に依つている。クラウン−エーテ
ル−アルカリ金属錯体はあらかじめ形成することもその
場で形成することもできる。

操作を容易にするために、錯体をその場で形成し過剰の
アルカリ金属水酸化物を使用して反応を促進するのが一
般に好ましい。あらかじめ錯体を形成するにはメタノー
ルまたはベンゼン中適当な塩基、たとえば水酸化カリウ
ムと適当なクラウンエーテルを反応させる。次いでメタ
ノールまたはベンゼンを除去し、トルエンまたはベンゼ
ンを残渣に加える。加水分解生成物は加水分解生成物の
水溶液のＰＨを約０ないし約６．０に調節することによ
つて回収される。

経済的理由から鉱酸、特に塩酸が使用される。加水分解
が非水性溶媒系において使用される場合は適当な方法（
口過、遠心分離）によつて溶媒系から固体加水分解生成
物を分離し、次いで水に採つてからＰＨを調節する。好
適ＰＨ範囲は約１ないし約４、好ましくは２ないし３で
ある。上述のように、３・４−ジヒトロー２−メチル−
４−オキソ一２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−カル
ボン酸−１・１−ジオキシドは有効な抗炎症剤であるＮ
−（２−ピリジン）−およびＮ−（２−チアゾリル）−
３・４−ジヒトロー２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１
・２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１・１
−ジオキシドの製造のための有用な中間体である。これ
らの化合物は適当なアミン（Ｒ２ＮＨ２）、すなわち２
−アミノピリジンまたは２−アミノチアゾールを３・４
−ジヒトロー２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１・２−
ベンゾチアジン−３−カルボン酸−１・１−ジオキシド
のカルボキシ基の反応性官能基を有する誘導体でアシル
化することによつて製造される。この酸反応体の適当な
反応性官能基を有する誘導体は酸クロリド、酸プロミド
、酸アシド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、フエノールまたはチオフエノール
との活性エステルまたはチオエステル、Ｎ−Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−マーカルボニルジイ
ミダゾール、Ｎ−Ｎ′一カルボニルジトリアゾール、Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１・２−ジヒド
ロキノリン、アルコキシアセチレンまたはヘキサハロシ
クロトリホスフアトリアジンのような種々の脱水結合剤
で形成した反応性中間体およびアルコキシカルボン酸（
特にアルコキシ基が炭素数１〜４のもの）またはベンジ
ルオキシカルボン酸との混成無水物である。好適アシル
化剤は製造し易さの点で酸クロリドおよび混成無水物で
ある。アシル化は水性溶媒系または非水性溶媒系中で行
なわれる。

水性溶媒系においては、反応は一般的にＰＨ約６ないし
約９および約０℃ないし約５０℃で行なわれる。酸クロ
リドを使用する場合、水とメチルイソブチルケトンおよ
び酢酸の低級アルキルエステルのような水非混和性有機
溶媒との不安定な乳剤中ＰＨ約２ないし約４で反応を行
うことができる。水性溶媒系中でカルボジイミドを使用
する場合、ＰＨを約５ないし約８、好ましくは約６ない
し７に調節する。典型的方法において、酸反応体とカル
ボジイミドを等モル割合で適当な溶媒（テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン）中で混合し、上記アミンを含有する
水一水混和性有機溶媒溶液（水＋ジオキサンまたはテト
ラヒドロフラン）を室温で加え、混合物を反応が完了す
るまで数時間攪拌する。約−５℃ないし３０℃の温度が
一般的に使用される。ほとんどの場合、約１０％過剰ま
での縮合剤が使用される。アシル化生成物を当分野に公
知の方法によつて回収する。アシル化剤として酸クロリ
ドを使用した場合、酸受容体、望ましくはトリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルアニリンまたは過剰のアミ
ン反応体（Ｒ２ＮＨ２）のような有機塩基あるいは炭酸
ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのような無機塩基を
使用する。

本発明の結晶した酸をアミド類の製造のために中間体と
して使用できることは画期的な利点である。

たとえば、米国特許第３５９１５８４号の実施例ＸＸに
記載されたサドキシカムの製造は約２７時間もの還流を
必要とし、さらにアミノ基転移反応から生じた副生成物
であるメタノールを除去する必要もある。ここでメタノ
ールの除去に失敗すれば副生成物の形成によつて全収率
が低下し、色のついた副生成物の形成のためにさらに所
望生成物を精製しなければならないことになる。一方、
本発明の方法においてはサドキシカム（Ｎ−（２一チア
ゾリル）−３・４−ジヒトロー２−メチル４−オキソ一
２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
−１・１−ジオキシド）の製造（参考例２）は、はるか
に短時間で済み、人力およびエネルギーが省ける。本発
明において上記酸自体は上記米国特許第３５９１５８４
号の方法の出発化合物として役立つエステルのケン化と
いう１つ余分に工程を経て得られるにもかかわらず、参
考例２に示されるようにアミド化が全般的に簡単なため
に充分償なわれる。すなわち、前述の副生成物たるメタ
ノールを反応物から除去する必要がないので全般に装置
が非常に簡単化されるからである。まして前述の如き色
のついた副生成物の形成とは無関係である。さらに上記
米国特許第３５９１５８４号のアミノ基転移方法におい
ては、４−メチルエーテル（明黄色の生成物）が副生成
物たるメタノールと反応生成物との反応により形成され
る。

３・４ジヒトロー２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１
・２−ベンゾチオジン一３−カルボン酸メチル１・１−
ジオキシドの濃度を濃くすればするほど、明黄色の副生
成物形成の傾向が大となるので、この副生成物の形成を
最小にするには、希薄な反応混合物を使用すればよいが
、工業的規模で生産するにはそのような希釈には大きな
装置を使用せねばならず、すべて全般的に容量が大きく
なるとともに副生成物たるメタノールの迅速な除去も必
要になるので、人件費とエネルギー必要量も増大せざる
を得ない。

しかもこのような反応かつ得られる生成物は市場での要
求に合せるため精製を必要とする。一方、結晶した酸か
らのアミド形成のための直接に縮合する参考例２の方法
では上述のような問題は無関係である。

このように、上記酸化合物を結晶として生成し、しかも
それが安定であることは驚くべきことであるばかりでな
く、このような結晶した酸化合物によつてアミド類の製
造方法は画期的な改良がもたらされた。

上記酸のアミド（特に２−チアゾリルアミドおよび２−
ピリジルアミド）は工業上非常に重要な化合物であつて
、このようなアミドが短時間で省エネルギー的に収率よ
く製造できるようにせしめた本発明の結晶した酸化合物
の価値は実に大である。

さらに、本発明の結晶した酸の強調すべき利点は、その
結晶化の段階で不純物が除去されるという点である。

したがつて、この酸から製造される最終目的物たる上記
アミドの精製は従来技術により得られた酸から上記アミ
ドを得た場合に比較してはるかに容易である。例１ ３・４−ジヒトロー２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１
・２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸−１・１−ジオ
キシド（水性媒体中加水分解）メチル３・４−ジヒトロ
ー２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１・２−ベンゾチア
ジン一３−カルボキシレート−１・１−ジオキシド（５
０１）を７０℃の水（５００ｍ０中水酸化ナトリウム（
１６０ｒ）の溶液に加えた。

得られたレモンーイエロースラリ一を９０−９５℃で４
５分間加熱し、次いで氷水浴中室温に冷却した。反応混
合物のＰＨを濃塩酸（３５０ｍ１）を従々に加えること
によつて１−１．５に調節した。氷片を必要に応じて加
えて温度を３５℃以下に保持した。酸生成物を沈殿し、
１０−１５℃で１５分間攪拌することによつて顆粒化し
た。これを吸引ｆ過により回収し、水（１００ａ）で洗
い、水（２５０７ｎ１）中で半時間再スラリー化して過
剰の塩酸を除去した。再び吸引沢過し水（１００ｍ１）
で洗つた。湿つたフイルターケーキ２５ｙ（総フイルタ
ーケーキ量２５．５ｆ）を温メタノール（１５０ｍ１）
に溶解し、この溶液を枦別し沢液に水（５０ｍ１）を加
えた。種晶を加えるとすみやかに生成物が沈殿した。１
０℃で半時間攪拌することによりスラリーを顆粒化した
。

白色結晶生成物を沢過により分離し、水で洗い、風乾し
た。収量＝１３．２ｆ、融点１４４−１４６℃沢液を半
量に蒸発するとさらに生成物（３．２ｒ）が得られた。

この方法を繰返すことにより三番目の収量（２．６ｔ）
が得られた。総収量＝１６．４ｔ（３４．６％） ＭＳ（分子イオン）＝２５５ ＩＲ（ＫＢｒ）：３５３５ｃｆＬ−１（エノールの０Ｈ
）、．２９００−２０００ｃＴｒＬ−１（酸の０Ｈ）、
１６６０礪て１（Ｃ＝０）、１３４０、１１７０σ−１
（ＳＯ２）塩基として水酸化カリウム、水酸化リチウム
、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水 ５
酸化バリウムを使用してこの方法を繰返しても同様の結
果を得た。

例２ ３・４−ジヒトロー２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１
・２−ベンゾチアジン−３−カルボン ク酸−１・１−
ジオキシド（非水性媒体中での加水分解（クラウンエー
テル法））水酸化カリウム（２．８ｆ）、メチル３・４
−ジヒトロー２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１・２一
ベンゾチアジン一３−カルボキシレート−１・１−ジオ
キシド（６．７３ｆ７）およびベンゼン（１００ｍ１）
の機械的撹拌混合物にベンゼン（１０ｍ１）中ジシクロ
ヘキシル−１８−クラウン６−エーテル（０．９３ｔ）
の溶液を１分間かけて加えた。

この反応混合物を２時間加熱還流した。さらに水酸化カ
リウム（２．８ｔ）を加え、還流を合計５０時間続行し
た。黄茶色のスラリーを熱いうちに▲別し、フイルター
ケーキをベンゼン（５０ａ）で洗い乾燥した。次いでこ
れを水（１００ｍ１）に溶解し、この溶液を温度を約１
５℃に維持しながら塩酸でＰＨｌ．Ｏに調節した。得ら
れた沈殿を半時間顆粒化し、沢別し、水洗し、乾燥した
。４．４ｙの粗生成物を得た。

この粗生成物を温メタノール（４９ａ）中に溶解させ、
溶液を沢別し、水（６３ｍ１）をゆつくり添加すること
により希釈した。

形成した沈殿を１０−１５℃で半時間顆粒化し、▲別し
、水１０ａずつで２回洗い、風乾した。収量３．５ｆ７
、収率６１．９％、融点１３４−１４１℃０１８−クラ
ウン−６、ジペンソー１８−クラウン−６、シクロヘキ
シル−１８−クラウン−６、シクロヘキシル−１５−ク
ラウン−５および水酸化ナトリウムまたはカリウム、水
酸化リチウムおよびジペンソー１４−クラウン−４：水
酸化バリウムまたはストロンチウムおよびヒナブチル一
２０−クラウン−６；または水酸化カルシウムおよびジ
ペンソー３０−クラウン−１０を使用して上記方法を繰
返すことにより酸を得た。

例３ 下記表のエステルを例１または２の方法によつて加水分
解して３・４−ジヒトロー２−メチル−４−オキソ一２
Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸−１・１
−ジオキシドを得た。

参考例 １Ｎ−（２−ピリジル）−３・４−ジヒトロー
２メチル−４−オキソ一２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン
一３−カルボキシアミド−１・１−ジオキシド磁気撹拌
器、還流冷却器およびガラス栓をそなえた２５ｍ１の三
首丸底フラスコに塩化チオニル（１．８２ｍ１）、イソ
プロピルエーテル（１２．８ｍ１）および３・４−ジヒ
トロー２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１・２−ベンゾ
チアジン−３−カルボン酸−１・１−ジオシド（１．２
８ｙ）を入れた。

この混合物を５時間加熱還流し、攪拌し、次いで減圧下
に蒸発させた。残渣をＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１０ｍ０により、得られた溶液を直接次の段階で使用し
た。上述のように形成した酸クロリドのＮ−Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液に攪拌しながら２−アミノピリジン
（１．０３７）を加えた。

発熱反応が生じて赤色を呈し、約５分間のうちに黄橙色
に変つた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで水（４
０ｍ１）をゆつくり加えて希釈した。得られた沈殿を半
時間顆粒化し、沢別し、水洗し、風乾した。収量１．３
Ｖ、収率７９％、融点１６０１７５℃ｏこれを５０−６
０℃でＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｆ７当り
１ｍ１）に溶解し、５倍量のメタノールの添加と冷却に
より沈殿させることによつて精製した。純粋な生成物の
収率３０％、融点１９８−２００′ＣＯ赤外線スペクト
ルおよび質量スペクトルによつて化合物を同定した。塩
化チオニルの代りに臭化チオニルを使用しても同様の結
果が得られた。参考例 ２ Ｎ−（２−チアゾリル）−３・４−ジヒトロー２−メチ
ル−４−オキソ一２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド−１・１ジオキシド参考例１の方法に
従い、５１０ワの３・４−ジヒトロー２−メチル−４−
オキソ一２Ｈ−１・２ベンゾチアジン−３−カルボン酸
−１・１−ジオキシド、１．４５１Ｔ１１の塩化チオニ
ル、１０．０ｍ１のイソプロピルエーテルおよび２．０
ｍ１（７）Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して３
・４−ジヒドロ２−メチル−４−オキソ一２Ｈ−１・２
−ベンゾチアジン一３−カルボン酸−１・１−ジオキシ
ドの酸クロリドを製造した。

この酸クロリドを参考例１のアシル化方法に従い２−ア
ミノチアゾール（４００〜）と反応させて５３２〜（収
率７９％、粗製）の表題生成物を得た。

これを６０℃のＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍ１
）中に溶解し、この溶液を沢別し、沢液をメタノール（
１５ｍ１）で希釈して生成物を製造した。

収量２０８ワ（収率３３％）、融点２３４２４『ＣＯこ
の処理を繰返して純粋な生成物を得た。この生成物を赤
外線スペクトルおよび質量スペクトルによつて同定した
。

参考例 ３ Ｎ−（２−ピリジル）−３・４−ジヒトロー２−メチル
−４−オキソ一２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド−１・１−ジオキシドテトラヒドロフラ
ン（５ｍ１）中３・４−ジヒトロー２−メチル−４−オ
キソ一２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸
−１・１−ジオキシド（１２７即）および２−アミノピ
リジン（５２ｍ９）の溶液に攪拌しながらテトラヒドロ
フラン（１ｍ０中Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキ
シ−１・２−ジヒドロキノリン（１４８７Ｔ！９）の溶
液を加えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 結晶３・４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−
   ２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸−１・
   １−ジオキシド。 ２ 次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は炭素１〜１２のアルキルおよびアルキル
   部分が炭素数３までであるフェニルアルキルからなる群
   より選択される〕を水酸化物イオン源の存在下に加水分
   解し、得られた生成物をｐＨ約０ないし約５．５まで酸
   性化することを特徴とする３・４−ジヒドロ−２−メチ
   ル−４−オキソ−２Ｈ−１・２−ベンゾチアジン−３−
   カルボン酸−１・１−ジオキシドの製造方法。 ３ 加水分解を水性溶媒系中で行うことを特徴とする特
   許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 加水分解を約２０℃ないし溶媒の還流温度で行うこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ Ｒ＿１がアルキル、好ましくはメチルであることを
   特徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 加水分解をクラウンエーテルの存在下に非水性溶媒
   中で行うことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の
   方法。 ７ アルカリ金属水酸化物が水酸化物イオン源であるこ
   とを特徴とする上記特許請求の範囲第２項記載の方法。 ８ アルカリ金属水酸化物が水酸化物イオン源であるこ
   とを特徴とする上記特許請求の範囲第３項記載の方法。 ９ アルカリ金属水酸化物が水酸化物イオン源であるこ
   とを特徴とする上記特許請求の範囲第４項記載の方法。 １０ アルカリ金属水酸化物が水酸化物イオン源である
   ことを特徴とする上記特許請求の範囲第５項記載の方法
   。 １１ アルカリ金属水酸化物が水酸化物イオン源である
   ことを特徴とする上記特許請求の範囲第６項記載の方法
   。 １２ アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法。 １３ アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムであり、
   非水性溶媒がベンゼンまたはトルエンであり、クラウン
   エーテルが１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−１
   ８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６およ
   びシクロヘキシル−１８−クラウン−６からなる群より
   選択されることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記
   載の方法。 １４ アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムであり、
   非水性溶媒がベンゼンまたはトルエンであり、クラウン
   エーテルが１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−１
   ８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６およ
   びシクロヘキシル−１８−クラウン−６からなる群より
   選択されることを特徴とする特許請求の範囲第６項に記
   載の方法。 １５ 溶媒がベンゼンであり、クラウンエーテルがジシ
   クロヘキシル−１８−クラウン−６であり、アルカリ金
   属水酸化物が水酸化カリウムであることを特徴とする特
   許請求の範囲第１３項記載の方法。