JPH033658B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はスルホンアミド系ベンズアミド類に関
し、さらに詳しくは抗ウイルス剤として有用なス
ルホンアミド系ベンズアミド類に関する。 上記化合物は一般式 （式中、R¹はアルキル、フエニル、ジアルキル
アミノまたは五員もしくは六員のヘテロ環残基； R²は水素、アルキルまたはフタリジル； R³は水素、アルキルまたはアルコキシ； R⁴は１〜２個のフエニルもしくはフリルで置
換されてもよいアルキル、シクロアルキル、縮合
ベンゼン環もしくはアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニ
ル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル、アルカノイル、ニトロ、フエニルか
らなる群から選ばれた１〜２個の置換基を有して
もよいフエニルまたは五員もしくは六員のヘテロ
環残基； R⁵は水素またはアルキルをそれぞれ表わす。
但し、スルホンアミド基はカルバモイル基に対し
てメタ位もしくはバラ位に存在する。）で示され
る。 上記定義で使用される用語について以下に例示
を挙げる： アルキルとしては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの
C₁−C₆アルキル、 シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どのC₃〜C₆シクロアルキル、 アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのC₁
−C₆アルコキシ、 ジアルキルアミノとしては、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルブチ
ルアミノ、エチルブチルアミノなどのC₂−C₆ジ
アルキルアミノ、 五員もしくは六員のヘテロ環残基としては、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、モノホリノ、ピリジ
ル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾイル、イ
ソオキサゾイルなど、 置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボニ
ル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル、アルカノイル、ニトロ、フエニルな
ど、 アルコキシカルボニルとしては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニルなどのC₂−C₆アルコキシカルボニル、 アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのC₁−
C₆アルカノイル。 目的物質（）は下記反応図式で示されるよう
にルートＡ、ＢおよびＣによつて製造される。 ［式中、Ａはヒドロキシまたは反応性基（例え
ば、ハロゲン、トシルオキシ、アルコキシカルボ
ニルオキシなどの活性エステル残基）、Ｘおよび
Ｙはハロゲンをそれぞれ表わし、 R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義を有
する。］ ルートＡ 本反応は安息香酸類またはその反応性誘導体
（）とアミン（）のアミド化であつて、一般
には適当な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、アセトニトリルなど）
中、必要なら、塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピリコン類など）の存在下約０℃
〜約150℃、好ましくは室温（例えば、15〜25℃）
下〜約80℃に加熱して実施される。なお原料物質
として遊離の安息香酸を使用するときには、、常
法によりDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）なの縮合剤の存在下に約０℃〜約50℃にて上
記溶媒を使用して反応を行えばよい。 原料（）は、例えば、対応するアミノ安息香
酸類（）にスルホン化剤（）を作用させ、さ
らに必要なら得られるカルボン酸をその反応性誘
導体に導くことにより得られる。 （式中、A′は反応性基を表わし、R¹、R²、R³お
よびＸは前記と同意義を有する。） ルートＢ 本反応はアニリン類（）のスルホン化剤
（）によるスルホンアミド化であつて、常法に
より実施される。一般には無機もしくは有機塩基
（例えば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン類など）の存在下に適当な溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセ
トン、水など）中約０℃〜約100℃、好ましくは
室温下に実施される。ピリジンなどの有機塩基は
溶媒を兼ねて使用してもよい。 原料物質（）は、例えば、対応するニトロ安
息香酸類（）をアミド化したのち、ニトロ基を
アミノ基に還元して得られる。 ［式中、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびＹは前
記と同意義を有する。］ ルートＣ 本反応は目的物質の一部でもある化合物（
ａ）のアルキル化またはフタリジル化であつて、
常法により実施される。一般には、R²導入剤
（）、具体的にはアルキル化剤（例えば、ヨウ化
メチル、臭化ブチル、ジメチル硫酸）、フタリジ
ル化剤（例えば、３−クロルフタリド、３−ブロ
ムフタリドなど）を使用して、無機もしくは有機
塩基（例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン類）
の存在下に適当な溶媒（例えば、アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化
メチレンなど）中約30〜約200℃、好ましくは50
〜100℃で実施される。 本発明化合物（）はライノビールス
（rhinovirus）、ポリオビールス（polio virus）、
コクサツキービールス類（Coxackie virus）に
対して優れた増殖抑制作用を示し、抗ビールス剤
として有用である。例えば、4′−ブロム−４−
［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］ベンズア
ニリドおよび4′−ブチル−４−［（ジメチルアミノ
スルホニル）アミノ］ベンズアニリドは、シミノ
フ（Siminoff）法、Applied Microbiology、９、
(1)、66（1961）の変法によると、ポリオビールス
に対するプラク（Plaque）減少試験においてそ
れぞれED₅₀0.27および0.07μｇ／mlを示した。そ
の他の化合物も同様の抗ビールス作用を示した。 本発明化合物（）はヒトまたはその他の動物
に対し経口または非経口にて投与される。これら
の化合物は製薬上許容される希釈剤（例えば、で
んぷん、庶糖、炭酸カルシウム、カオリン）、増
量剤（例えば、乳糖、でんぷん、リン酸カルシウ
ム、カオリン、ベントナイト、タルク）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸
ナトリウム）、崩壊剤（例えば、でんぷん、寒天、
カルボニキシルメチルセルローズ、アルギン酸ナ
トリウム）および／またはその他の賦形剤ととも
に常法により製剤化される。 このような製剤としては、水剤、懸濁剤、粉
剤、課粒剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロツ
プ、注射剤、座剤、点鼻剤、鼻空スプレイ剤など
が挙げられる。ビールス感染症の治療のため、ヒ
トに経口投与する日用量は１〜数回に分けて0.1
〜80mg／Kgである。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ４−イソプロパンスルホンアミドベンゾイルク
ロリド250mg、４−ブロムアニリン181mg、トリエ
チルアミン106mgおよび塩化メチレン５mlからな
る混合物を室温下に５分間撹拌する。反応液を炭
酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルにてカラムクロマトグラフイーに付す。３
％メタノール塩化メチレンで溶出する区分を濃縮
し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら結晶化する。得られる粗結晶を酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルから再結晶し、融点147.5〜
148.5℃の結晶として4′−ブロム−イソプロパン
スルホンアミドベンズアニリド200mgを得る。 元素分析 C₁₆H₂O₃SBrとして 計算値 Ｃ、48.37；Ｈ、4.31；Ｎ、7.05； Ｓ、8.07；Br、20.11 実験値 Ｃ、48.48；Ｈ、4.20；Ｎ、6.92； Ｓ、8.15；Br、20.37 実施例 ２ ４−アミノベンズアニリド1.0ｇを乾燥ピリジ
ン10mlに溶かし、これに室温下にジメチルアミノ
スルホニルクロリド1.01ｇを加え、１夜撹拌す
る。反応液を氷水にあけ、6N塩酸にて酸性とし、
塩化メチレン−メタノール混液で抽出する。有機
層を10％水酸化ナトリウム水溶液で再び抽出す
る。アルカリ層を6N塩酸で酸性とし、析出する
沈澱を過したのち、メタノールで再結晶し、融
点213〜215℃の結晶として４−［（ジメチルアミノ
スルホニル）アミノ］ベンズアニリド864mgを得
る。 元素分析 C₁₅H₁₇N₃O₃Sとして 計算値 Ｃ、56.41；Ｈ、5.37；Ｎ、13.16； Ｓ、10.04 実験値 Ｃ、56.46；Ｈ、5.23；Ｎ、13.13； Ｓ、10.08 実施例 ３ 4′−クロル−４−［（ジメチルアミノスルホニ
ル）アミノ］ベンズアニリド300mg、炭酸カリウ
ム140mg、ジメチル硫酸130mgおよび乾燥アセトン
10mlからなる混合物を30分間還流する。反応液か
らアセトンを留去し、残渣を100％水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とし、塩化メチレンで抽
出する。有機層を水洗し、無水芒硝で乾燥し、濃
縮する。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ルより結晶化し、融点155〜156℃の結晶として
4′−クロロ−４−［メチル（ジメチルアミノスル
ホニル）アミノ］ベンズアニリド300mgを得る。 元素分析 C₁₆H₁₈N₃O₃ClSとして 計算値 Ｃ、52.24；Ｈ、4.93；Ｎ、11.42； Cl、9.64；Ｓ、8.72 実験値 Ｃ、52.12；Ｈ、4.82；Ｎ、11.27； Cl、9.71；Ｓ、8.68 実施例 ４〜79 下記の原料物質（）および（）を使用し
て、実施例２と同様に反応を行い、下記の目的物
質（ａ）を得る。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例３と同様にメチル化を行ない、下記の目
的物質を得る。 実施例 79 ２−メトキシ−５−（Ｎ−メチルメタンスルホ
ンアミド）ベンズアニリドm.p.151〜152℃ 実施例 80 ４−クロル−３−［メチル（ジメチルアミノス
ルホニル）アミノ］ベンズアニリドm.p.155〜156
℃ 実施例 81 4′−ブロム−４−［（ジメチルアミノスルホニ
ル）アミノ］ベンズアニリド1.0ｇおよび乾燥ア
セトン110mlからなる溶液に炭酸カリウム粉末416
mgおよび３−ブロムフタリド642mgを加え、１時
間還流する。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、
析出する結晶を取し、アセトニトリルから再結
晶すると、融点244〜245.5℃の結晶として4′−ブ
ロム−４−［（ジメチルアミノスルホニル）（３−
フタリジル）アミノ］ベンズアニリド680mgを得
る。 参考例 １ ４−アミノ安息香酸メチルエステル8.5ｇとピ
リジン43mlとからなる溶液にジメチルスルフアモ
イルクロリド12.1ｇを加え、50℃にて２時間撹拌
する。これに氷水を加え、6N塩酸で酸性とし、
塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をエーテル−イソプロピ
ルエーテルで洗浄し、４−（ジメチルアミノスル
ホニル）アミノ安息香酸類メチルエステル9.5ｇ
を得る（収率65.4％）。 上記生成物の結晶に10％水酸化ナトリウム48ml
を加え、氷浴上で５分間加熱し、6N塩酸で酸性
とする。析出する結晶を取し、風乾し、酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから再結晶し、４−
（ジメチルアミノスルホニル）アミノ安息香酸7.4
ｇを得る。融点171−173℃。収率82.4％。 本品を本発明の原料物として使用するとき、一
旦塩化チオニルと加温して酸クロリドとして使用
するのが好都合である。 参考例 ２ 上記参考例１と同様にして反応を行い、融点
183〜185℃の結晶として３−（ジメチルアミノス
ルホニル）アミノ安息香酸を得る。 参考例 ３ ４−ブチルアニリン8.04ｇ、トリエチルアミン
6.53ｇおよび乾燥塩化メチレン100mlからなる混
合物に塩化ベンゾイル10ｇを室温で撹拌下に滴下
する。室温で５分間撹拌し、反応液を希炭酸ナト
リウム液に加え、塩化メチレンで抽出する有機層
を芒硝で乾燥し、減圧濃縮する。残渣にイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチルで洗つて、融点151〜
152℃の結晶として4′−ブチル−４−ニトロベン
ズアニリド14.0ｇを得る。 上記生成物10ｇとテトラヒドロフラン100mlと
からなる溶液に、スズ7.96ｇおよび6N塩酸50ml
を加え、50℃で１時間撹拌する。反応液を過し
たのち、液を減圧濃縮する。残渣を100％水酸
化ナトリウムアルカリ性とし、析出する結晶を塩
化メチレンに溶解する。溶液を芒硝で乾燥し、減
圧濃縮する。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄
し、融点137.5〜138.5℃の結晶として４−アミノ
−4′−ブチルベンズアニリド8.1ｇを得る。 参考例 ４〜８ 前記参考例３と同様に反応を行い、下記の化合
物（）および（）を得る。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアルキル、フエニル、ジアルキル
   アミノまたは五員もしくは六員のヘテロ環残基； R²は水素、アルキルまたはフタルジル； R³は水素、アルキルまたはアルコキシ； R⁴は１〜２個のフエニルもしくはフリルで置
   換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、
   縮合ベンゼン環もしくはアルキル、アルコキシ、
   ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシカル
   ボニル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、ヒ
   ドロキシメチル、アルカノイル、ニトロ、フエニ
   ルからなる群から選ばれた１〜２個の置換基を有
   していてもよいフエニルまたは五員もしくは六員
   のヘテロ環残基； R⁵は水素またはアルキルをそれぞれ表わす。 但し、スルホンアミド基はカルバモイル基に対
   してメタ位もしくはパラ位に存在する。） で示される化合物。