JPH0231707B2

JPH0231707B2 -

Info

Publication number: JPH0231707B2
Application number: JP56206268A
Authority: JP
Inventors: Taiyangu Suu Jon; Ratsuseru Menaado Hooru; Joonzu Howaado
Original assignee: YUUENSUII PHARM CORP
Current assignee: YUUENSUII PHARM CORP
Priority date: 1980-12-22
Filing date: 1981-12-22
Publication date: 1990-07-16
Also published as: KR830007542A; IE813039L; AU546887B2; DE3174787D1; ES508706A0; US4440941A; EP0054936B1; JPS57131749A; NZ199358A; AU7876181A; ATE20234T1; ZA818870B; IE52164B1; IL64616A; IL64616A0; EP0054936A1; ES8300318A1; CA1191139A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は価値ある治療活性をもつ新規化学化合
物類に関する。特に本発明は高血圧防止性でアン
ギオテンシンを変える酵素を抑制する活性をもち
かつ構造式：（式中Ｑは酸素、いおう又はNHを表わし；Ｘと
Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
トリフルオロメチル、カルボキシ、アルキル、ア
ルケニル又はアルカノイルを表わし互いに同種で
も異種でもよく；R₁は水素又はアルカノイルを
表わし；ｎは１の整数を表わし；R₂とR₃は水素
を表わし；Ｍはシクロアルキルを表わし；そして
Ｚはヒドロキシ、又はアルコキシを表わし；かつ
上記のアルキルおよびアルケニル基ならびにアル
コキシおよびアルカノイル中のアルキル部分は炭
素原子１乃至６をもち、シクロアルキル基は炭素
原子３乃至７をもつ）で示される化合物類および
それらの製薬上許容される無毒塩類に関する。

特にＺがヒドロキシである化合物の製薬上許容
される無毒アルカリ金属、アルカリ土金属および
アミン塩類が好ましい。もちろんQR₁がOH又は
SHである化合物は塩基と塩類、例えばアルカリ
およびアルカリ土金属塩類を生成できまたQR₁が
アミノ基である化合物は鉱酸、例えば塩酸および
硫酸および有機スルホン酸類の様な無機および有
機酸と塩類を生成できる。

アルキルおよびアルケニル基ならびにアルコキ
シおよびアルカノイル中のアルキル部分は炭素原
子１乃至６をもつ。この様な基にはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ビニル、ア
リル、プロペニル、エチニル、プロピニル等があ
る。

シクロアルキル基は炭素原子３乃至７をもつも
のがよい。

好ましい化合物類はＸとＹが水素、アルキル、
ハロゲン、トリフルオロメチルおよびアルコキシ
であり、R₁が水素又はアルカノイルであり、ｎ
が１でありＺがヒドロキシであり、またＱがいお
うでありかつ環のアミド置換基に対しオルト位置
に結合している様な化合物である。

Ｚがヒドロキシである場合の適当する塩類には
ナトリウム、カリウム、アンモニウムおよびカル
シウム塩類がある。

本発明の化合物類は普通のどんなアミド生成法
によつても製造できる。例えばカルボン酸：又はその誘導体、例えば対応するアシルハロゲン
化物、エステル、無水物、例えば酢酸との混合無
水物を又はカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在において式：をもつアミノ酸と反応させて、又は別に対応する
アミド：をオメガハロ化合物：と反応させて本発明新規製品を生成できる。もち
ろん上記縮合反応を妨害する置換基はいづれの縮
合分子中にもあつてはならないしまた例えばベン
ゼン環上のOH、SHおよびNH基をブロツクする
アシル化による様にブロツクされているとよく、
必要ならば縮合反応のあとでブロツキング基を除
去する。また縮合反応のあとで非反応性基、例え
ばNO₂を既知反応によつて反応性基、例えば
OH、SH又はNHに変えて反応性基を導入でき
る。

置換基は本発明の新規化合物が生成される際そ
れにあつてもよく又は縮合反応後導入できる。故
に環アルキル化およびアリル化反応、アミノ、ヒ
ドロキシ、又はトコル基のアルキル化、スルホン
化、硝化、アミノ基のジアゾ化、それにつづくメ
ルカプト基又はハロゲンの様な種々の置換基によ
る置換は種々の置換基導入のため行なうことがで
きる。縮合後ＺがOHの場合エステル化又はアミ
ド生成をすることができ、同様にＺがOH以外で
あれば加水分解によつてＺがOHである化合物と
なる。

この様な置換および転化反応は有機化学者に知
られた通常方法を使つて既に縮合したアミド上に
行なうことができる。

一般に縮合反応およびつづくどんな転化および
置換反応も0゜から反応混合物の還流温度までの温
度の適当溶媒中で行なわれる。適当する溶媒には
アセトニトリル、塩化メチレンや塩化エチレンの
様なハロ炭化水素類、酢酸、水、メタノールやエ
タノールの様な低級アルカノールおよびそれらの
混合物があり、互に２種混合も他の有機溶媒もあ
る。反応時間は余り重要ではなく、最適反応時間
は各反応系について決定できる。普通初期反応時
間後最大収率を確保する消化時間を使うとよく通
常消化は還流温度で少なくも30分から２−３時間
まで行なわれる。

本発明の好ましい化合物類、即ちＱがＳである
化合物類は次の反応によつて容易に製造できる：望む出発物質および中間体は標準有機反応を用
いて容易に入手できる物質から製造できる。Ｘ、
Ｙ、R₁、Ｍ、Ｚおよびｎの変更は望むとおり行
なうことができる。

本発明の非対称炭素原子をもつ化合物類はラセ
ミ型又は光学活性型で存在することはこの技術分
野の技術者には知られている。これらの型全部が
本発明の範囲に包含されるのである。

本発明は次の実施例によつて更に十分に例証さ
れるであろう。これらの実施例は例証のためのも
ので本発明を限定すると考えるべきではない。

実施例Ａ２−アセチルチオ安息香酸２−メルカプト安息香酸（5.4ｇ、35ミリモ
ル）、無水酢酸（4.3ｇ、42ミリモル）おび酢酸
（15ml）の混合物を15分間還流させた。溶液を
室温に冷却した後稀塩酸中に注入した。生成物
を過したトルエンから再結晶させた。融点
127−129℃。

ＢＮ−（２−アセチルチオベンゾイル）−Ｎ−シ
クロペンチルグリシン塩化メチレン中のＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（15.9ｇ、77ミリモル）を塩
化メチレン中の２−アセチルチオ安息香酸
（15.2ｇ、77ミリモル）とＮ−シクロペンチル
グリシンｔ−ブチルエステル（15.4ｇ）の０乃
至５℃の混合物にしづかに加えた。混合物を一
夜おいて室温と過し液を稀塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム液および飽和塩化ナトリウム液で
順次洗つた。乾燥後有機部分を濃縮し残渣をエ
ーテルにとかした溶液を過した。液を濃縮
して油状粗Ｎ−（２−アセチルチオベンゾイル）
−Ｎ−シクロペンチルグリシンｔ−ブチルエス
テルをえた。

アセトニトリル（100ml）中のよう化ナトリ
ウム（16.5ｇ、0.11モル）に粗エステル（28.2
ｇ）を混合し45℃とした。クロロトリメチルシ
ラン（11.9ｇ、0.11モル）を入れ45−52℃で26
分間加熱した。混合物を冷却し水（60ml）で急
冷し塩化メチレンで稀釈した。有機層をとり出
し水、チオ硫酸ナトリウム液および塩溶液で順
次洗い真空濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で処理し不純物を過した。液を酢
酸エチルで洗い濃塩酸で酸性とし酢酸エチルで
抽出した。抽出液を乾燥濃縮してえた残渣を管
クロマトグラフ又はHPLC法で精製して無定形
固体生成物を分離した。NMR：1.25〜
1.88ppm（8H）において多重線；2.42（3H）に
おいて単一線；3.75〜4.0（1H）において多重
線；4.15（2H）において単一線；7.25〜8.1
（4H）において多重線。

実施例Ｎ−（２−メルカプトベンゾイル）−Ｎ−シクロ
ペンチルグリシンメタノール（150ml）中のＮ−（２−アセチルチ
オベンゾイル）−Ｎ−シクロペンチルグリシン
（５ｇ、15ミリモル）の溶液に室温で70分間アン
モニアガスをバブルさせた。更に20分間撹拌後溶
液を真空濃縮した後残渣を酢酸エチル（200ml）
と５％重硫酸ナトリウム（100ml）とに分配した。
有機層をとり重硫酸ナトリウム溶液と塩溶液で洗
つた後乾燥濃縮した。残渣を管クロマトグラフ法
で精製した後酢酸エチルから再晶出させて白色結
晶性生成物をえた。融点148.5−150℃。

実施例Ａ３−トリフルオロメチル−２−アミノ安息香
酸７−トリフルオロメチルイサチン（10ｇ、46
ミリモル）を５％水酸化ナトリウム溶液（83
ml）にとかした。この液に水（4.6ml）中に50
％過酸化水素（7.4ml）の溶液を30分間にわた
り滴加した。液は50゜に上昇した。液を更に30
分撹拌し濃塩酸でPH１−２酸性とし淡褐色生成
物を過した。

Ｂ２−メルカプト−３−トリフルオロメチル安
息香酸水（50ml）中に水酸化ナトリウム（1.85ｇ、
45ミリモル）の溶液に３−トリフルオロメチル
−２−アミノ安息香酸（8.8ｇ、43ミリモル）
を加え次いで亜硝酸ナトリウム（3.0ｇ、43ミ
リモル）を加えた。えた褐色懸濁液を氷浴中に
入れた濃塩酸（11.8ml）と氷（20ｇ）の混合物
に滴加した。０℃で30分間撹拌後過し、液
を冷却のままいおう（1.5ｇ、46ミリモル）、硫
化ナトリウム９水化物（12ｇ、50ミリモル）、
水酸化ナトリウム（1.7ｇ、43ミリモル）およ
び水（20ml）の冷却（０−5゜）溶液に滴加し
た。一夜撹拌後混合物を過し濃塩酸で酸性と
し粗２硫化物をえた。これを真空過して集め
出来る丈け圧さく乾燥した。

湿２硫化物を亜鉛（３ｇ、45ミリモル）およ
び氷酢酸（100ml）と共に４時間還流させ、ま
た還流開始１時間後に更に亜鉛（３ｇ、45ミリ
モル）を追加した。混合物を冷却過し、過
ケーキを数回熱稀水酸化ナトリウム溶液で抽出
した。抽出液を濃KClで酸性として白色粉末を
えた。これは更に精製はしなかつた。

Ｃ２−アセチルチオ−３−トリフルオロメチル
安息香酸２−メルカプト−３−トリフルオロメチル−
安息香酸（4.0ｇ、18ミリモル）、無水酢酸
（2.2ｇ、22ミリモル）および氷酢酸（６ml）を
30分間還流させ冷却し稀塩酸と混合して白色結
晶性固体生成物をえた。

ＤＮ−（２−アセチルチオ−３−トリフルオロ
メチルベンゾイル）−Ｎ−シクロペンチルグリ
シン塩化メチレン（200ml）中に２−アセチルチ
オ−３−トリフルオロメチル安息香酸（4.0ｇ、
15ミリモル）とＮ−シクロペンチルグリシンｔ
−ブチルエステル（3.0ｇ、15ミリモル）の混
合物に０℃で塩化メチレン（50ml）中のＮ、
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.1ｇ、
15ミリモル）を加えた。一夜撹拌後混合物を
過し液を稀塩酸、飽和重炭酸ナトリウム液お
よび塩溶液で順次洗い乾燥濃縮して黄色油をえ
た。

粗エステルをアセトニトリル（20ml）にとか
し溶液を過しよう化ナトリウム（3.4ｇ、22
ミリモル）を加えた。混合物を50℃にあたため
クロロトリメチルシラン（2.4ｇ、22ミリモル）
を加え30分加熱した。水を加え有機層をとり出
しチオ硫酸ナトリウム液と塩溶液で洗い濃縮し
た。残渣に重炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸
エチルで洗つた後水相を酸性として褐色ゴムを
えた。管クロマトグラフ法で精製して無定形固
体生成物をえた。

実施例Ｎ−（２−メルカプト−３−トリフルオロメチ
ルベンゾイル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンＮ−（２−アセチルチオ−３−トリフルオロメ
チルベンゾイル）−Ｎ−シクロペンチルグリシン
（1.4ｇ、3.6ミリモル）と1N水酸化ナトリウム溶
液を室温で４時間撹拌した後濃塩酸で酸性とし酢
酸エチルで抽出した。有機相を水と塩溶液で洗い
乾燥濃縮して黄色ゴムをえた。これは放置すると
固化した。これをヘキサン−酢酸エチルから再晶
出させて白色固体をえた。融点144−146℃。

実施例Ａ２−メルカプト−３−メチル安息香酸濃塩酸（70ml）を含む水（100ml）中に２−
アミノ−３−メチル安息香酸（30ｇ、0.20モ
ル）のスラリを０−５℃において水（56ml）中
に亜硝酸ナトリウム（13.8ｇ、0.20モル）の液
と処理した。えた溶液を水（70ml）中に硫化ナ
トリウム９水化物（52ｇ、0.22モル）、いおう
（6.7ｇ、0.21モル）および水酸化ナトリウム
（7.8ｇ、0.20モル）の混合物に０℃においてし
づかに加えた。添加終了近くに混合物を塩基性
に保つため過剰の水酸化ナトリウムを加えた。
一夜撹拌後混合物を過し液を酸性として褐
色準固体をえた。この物質を炭酸ナトリウム水
溶液と混合し過し液を酸性として固体２硫
化物をえた。

粗生成物、亜鉛（15ｇ、0.23モル）および氷
酢酸（20ml）を４時間還流した。還流１時間後
に亜鉛（15ｇ、0.2モル）と酢酸（100ml）を追
加した。混合物を冷却し過し過ケーキを稀
水酸化ナトリウム溶液で抽出し抽出液を酸性に
して結晶性生成物をえた。融点160−162℃。

Ｂ２−アセチルチオ−３−メチル安息香酸２−メルカプト−３−メチル安息香酸（9.0
ｇ、54ミリモル）、無水酢酸（6.5ｇ、63ミリモ
ル）および氷酢酸（25ml）を１時間還流させた
後稀塩酸中に注入した。生成物を過しトルエ
ンから再晶出させた。

ＣＮ−（２−アセチルチオ−３−メチルベンゾ
イル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンｔ−ブチ
ルエステル 90mlのCH₂Cl₂中にＮ−シクロペンチルグリ
シンｔ−ブチルエステル（8.3ｇ、0.042モル）
と２−アセチルチオ−３−メチル安息香酸
（8.9ｇ、0.042モル）を混合した。この溶液を
０℃に冷却し30mlのCH₂Cl₂中にＮ，Ｎ−シク
ロヘキシルカルボジイミド（8.6ｇ、0.042モ
ル）の溶液中に15分間にわたり滴加した。反応
混合物を一夜で室温とした。

DCC−尿素を過しCH₂Cl₂で洗つた。液
を２×100mlの1N HCl、２×100mlの飽和
NaHCO₃および２×100mlの塩溶液で洗つた。
有機抽出液をMgSO₄で乾燥し過し真空濃縮
して暗色油16.7ｇをえた。これは精製せず次工
程に用いた。

ＤＮ−（２−アセチルチオ−３−メチルベンゾ
イル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンＮ−（２−アセチルチオ−３−メチルベンゾ
イル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンｔ−ブチ
ルエステル（16.7ｇ、0.047モル）を100ml
CH₃CNにとかしよう化ナトリウム（9.6ｇ、
0.064モル）を加えた。えたスラリを窒素雰囲
気中でしづかに55℃にあたためた。次いでクロ
ロトリメチルシラン（6.9ｇ、0.0641モル）を
一度に加えた。混合物を50−55℃で30分間撹拌
した後加熱を中止し氷浴中で室温に冷却した。
水（60ml）とCH₂Cl₂（100ml）を加え反応混合
物を分離ろーとに移し水層を手早く分離した。
有機層を２×50mlH₂O、３×75mlNa₂S₂O₃、２
×100ml塩溶液で洗いMgSO₄で乾燥し過し真
空濃縮してオレンジ色油15.9ｇをえた。

次いで油を飽和NaHCO₃液にとかし液を２
×100ml酢酸エチルで洗い有機抽出液を捨てた。
アルカリ性溶液を濃塩酸で酸性とし３×100ml
のCH₂Cl₂で洗つた。有機抽出液を併せMgSO₄
で乾燥し過濃縮して油5.1ｇ（0.015モル）を
えた。油はあとで固化した。この物質はヘキサ
ン：酢酸エチル（１：１）から再晶出させた。
融点122−124℃。

実施例Ｎ−（２−メルカプト−３−メチルベンゾイル）
−Ｎ−シクロペンチルグリシンメタノール性アンモニア溶液（30ml）を冷却し
Ｎ−（２−アセチルチオ−３−メチルベンゾイル）
−Ｎ−シクロペンチルグリシン（2.6ｇ、0.0078
モル）を加え反応混合物を窒素雰囲気のもとで０
℃から室温に温ためながら３時間撹拌した。

透明黄色溶液を真空濃縮し粗物質を酢酸メチル
（50ml）にとかし２×30ml1N HClと２×50ml塩
溶液で洗つた。有機層を乾燥（MgSO₄）し過
し濃縮して油2.3ｇ（0.0078モル）をえた。油は
あとで固化した。この物質をシリカゲル管でクロ
マトグラフ法にかけｎ−ヘキサン：酢酸エチル：
酢酸（５：５：0.3）で溶離した。適当な分別部
分を併せヘキサン：酢酸エチル（１：１）から再
晶出させた。融点117−119℃。

実施例Ａ３−クロロ−２−アミノ安息香酸濃水酸化アンモニウム液（10ml）を含む水
（200ml）中に３−クロロ−２−ニトロ安息香酸
（30ｇ、0.15モル）のスラリに水（400ml）中に
ナトリウムジチオナイト（104.4ｇ、0.6モル）
の液を少しづつ加えた。混合物を20分間撹拌後
過し濃塩酸でPH３−４酸性とし再び過し
た。液に塩化ナトリウムを飽和させエーテル
で抽出した。抽出液を乾燥濃縮しえた白色粉末
を上記沈澱と併せた。粗生成物は更に精製せず
次工程に用いた。

Ｂジー（２−クロロ−６−カルボキシフエニ
ル）−２硫化物砕氷を含む水（50ml）と濃塩酸（20ml）の混
合物中に３−クロロ−２−アミノ安息香酸
（17.2ｇ、0.10モル）のスラリに水（30ml）中
に亜硝酸ナトリウム（6.9ｇ、0.10モル）の液
を０℃において一度に加えた。混合物を数分間
激しく撹拌した後過した。冷液を硫化ナト
リウム９水化物（26ｇ、0.11モル）、いおう
（3.4ｇ、0.11モル）、水酸化ナトリウム（4.0ｇ、
0.10モル）および水（40ml）の溶液中に０℃に
おいてしづかに加えた。混合物を数時間かけて
室温とし過し濃塩酸で酸性とし２硫化物を
過捕集した。

Ｃ３−クロロ−２−メルカプト安息香酸ジ−（２−クロロ−６−カルボキシフエニル）
−２硫化物（13.4ｇ、35.7ミリモル）、亜鉛
（7.5ｇ、115ミリモル）および氷酢酸（150ml）
を混合し１時間還流し亜鉛（7.5ｇ、115ミリモ
ル）を追加し更に３時間還流をつづけた。混合
物を冷却し過し沈澱を熱稀水酸化ナトリウム
溶液で抽出した。抽出液を濃塩酸で酸性とし固
体生成物をえた。

Ｄ２−アセチルチオ−３−クロロ安息香酸３−クロロ−２−メルカプト安息香酸（9.8
ｇ、52ミリモル）、無水酢酸（6.3ｇ、62ミリモ
ル）および氷酢酸（22ml）を80℃に４時間加熱
した後冷却し稀塩酸と混合し結晶性生成物を
過した。

ＥＮ−（２−アセチルチオ−３−クロロベンゾ
イル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンｔ−ブチ
ルエステル塩化メチレン（350ml）中の２−アセチルチ
オ−３−クロロ安息香酸（11.5ｇ、50ミリモ
ル）とＮ−シクロペンチルグリシンｔ−ブチル
エステル（10.0ｇ、50ミリモル）の混合物を０
−５℃に冷却しこれに塩化メチレン（50ml）中
にＮ，N′−ジシクロヘキシル−カルボジイミ
ド（10.3ｇ、50ミリモル）の液を加えた。混合
物を一夜撹拌しDCC−尿素を過しCH₂Cl₂で
洗つた。液を２×125ml1N HCl、２×125ml
飽和NaHCO₃、２×125ml塩溶液で順次洗い
MgSO₄で乾燥し過濃縮して油20.6ｇをえた。
粗生成物は更に精製せず次工程に用いた。
NMR：1.0〜2.15ppm（17H）において多重
線；2.50（3H）において単一線；3.48〜4.15
（3H）において多重線；7.32〜7.75（3H）にお
いて多重線。

実施例Ｎ−（２−アセチルチオ−３−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンＮ−（２−アセチルチオ−３−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンｔ−ブチルエ
ステル（20.6ｇ、0.05モル）を150mlのCH₃CNに
とかした後よう化ナトリウム（11.3ｇ、0.075モ
ル）を加えた。えたスラリを窒素のもとで55℃に
加熱した。次いでクロロトリメチルシラン（8.15
ｇ、0.075モル）を一度に加え窒素のもと55℃で
30分間撹拌した。加熱を止め氷浴中で反応混合物
を室温に冷却した。水（60ml）とCH₂Cl₂（100ml）
を加えた後水層を手早くとり出し有機層を５×75
ml水、２×75mlNa₂S₂O₃および２×75ml塩溶液で
順次洗つた。次いで有機層をMgSO₄で乾燥し
過濃縮して暗黄色油をえた。

油を飽和NaHCO₃液にとかし液を３×100mlの
酢酸エチルで洗い抽出液を捨てアルカリ性溶液を
濃HClで酸性とした。酸性液を４×200mlCH₂Cl₂
で洗い併せた抽出液をMgSO₄で乾燥し過濃縮
して油（11.2ｇ、0.032モル）をえた。この油は
結晶化しなかつた。

12″×１ 1/2″のシリカゲル管を使いヘキサン：
酢酸エチル：酢酸（５：５：0.3）で溶離して更
に精製し7.4ｇをえた。還流ヘキサンで反復洗浄
して無定形固体をえた。元素分析：計算値Ｃ：
54.00、Ｈ：5.10、Ｎ：3.94；実測値Ｃ：53.51、
Ｈ：4.93、Ｎ：3.85。

実施例Ｎ−（２−メルカプト−３−クロロベンゾイル）
−Ｎ−シクロペンチルグリシンメタノール性アンモニア（50ml）の冷却した溶
液にＮ−（２−アセチルチオ−３−クロロベンゾ
イル）−Ｎ−シクロペンチルグリシン（3.7ｇ、
0.0104モル）を加え窒素のもとでしづかに０℃か
ら室温まであたためながら３時間撹拌した。

透明黄色溶液を真空濃縮し粗物質を酢酸エチル
にとかした。液を２×50ml1N HCl、２×50ml塩
溶液で洗いMgSO₄で乾燥し過濃縮して油（3.0
ｇ、0.0095モル）えた。これはあとで固化した。
この物質をヘキサン：酢酸エチル（１：１）から
再晶出させた。融点141−142℃。

実施例Ａ２−アミノ−３−メトキシ安息香酸水（100ml）と濃水酸化アンモニウム溶液
（６ml）の混合液中に２−ニトロ−３−メトキ
シ安息香酸（20ｇ、0.10モル）の液に水（100
ml）中にナトリウムジチオナイト（84ｇ、0.48
モル）の液を加えた。３時間撹拌後生成物を
過した。液を酸性とし塩化ナトリウムを飽和
させた後エーテルで抽出して少量の第２回生成
物をえた。

Ｂ２−メルカプト−３−メトキシ安息香酸水（66ml）と濃塩酸（27ml）の混合液中に２
−アミノ−３−メトキシ安息香酸（22.3ｇ、
0.133モル）のスラリを水（37ml）中に亜硝酸
ナトリウム（9.3ｇ、0.135モル）の液で０℃に
おいてジアゾ化した。上澄液を不溶物から傾瀉
しその液を水（47ml）中にいおう（4.5ｇ、
0.14モル）、硫化ナトリウム９水化物（34.7ｇ、
0.144モル）および水酸化ナトリウム（5.2ｇ、
0.13モル）の混合物に０℃において加えた。２
日後混合物を過し酸性として固体２硫化物を
えた。

湿生成物、亜鉛（10ｇ、0.15モル）および水
酢酸（200ml）を１時間還流後第２回亜鉛（10
ｇ、0.15モル）を加え更に３時間還流させた。
冷却後沈澱を過し稀水酸化ナトリウム溶液で
抽出した。塩基性抽出液を酸性とし固体生成物
を捕集した。

Ｃ２−アセチルチオ−３−メトキシ安息香酸２−メルカプト−３−メトキシ安息香酸
（14.6ｇ、79ミリモル）、無水酢酸（9.7ｇ、95
ミリモル）および氷酢酸（35ml）の溶液を15分
間還流させた後冷却し稀塩酸液中に注入した。
生成物を真空過した。

ＤＮ−（２−アセチルチオ−３−メトキシベン
ゾイル）−Ｎ−シクロペンチルグリシン塩化メチレン（300ml）中に２−アセチルチ
オ−３−メトキシ安息香酸（11.3ｇ、50ミリモ
ル）とＮ−シクロペンチルグリシンｔ−ブチル
エステル（10.0ｇ、50ミリモル）の混合物に０
−５℃で塩化メチレン（80ml）中にＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（10.3ｇ、50
ミリモル）の液を加えた。一夜撹拌後過し
液を稀塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および塩溶
液で洗つた。乾燥濃縮してえたゴムをアセトニ
トリル（65ml）にとかしよう化ナトリウム
（11.2ｇ、75ミリモル）と混合し40−50℃に加
熱した。クロロトリメチルシラン（8.1ｇ、75
ミリモル）を加え混合物を30分間加熱した後水
で急冷した。有機層を水、チオ硫酸ナトリウム
水溶液および塩溶液で洗い濃縮した。残渣に重
炭酸ナトリウム水溶液を加ええた溶液を塩化メ
チレンとエーテルで洗つた後酸性とし酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を乾燥し濃縮し残渣をシ
リカゲル管にとおして無定形生成物をえた。

実施例 XI Ｎ−（２−メルカプト−３−メトキシベンゾイ
ル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンＮ−（２−メルカプト−３−メトキシベンゾイ
ル）−Ｎ−シクロペンチルグリシン（4.4ｇ、12.5
ミリモル）を過剰の水酸化ナトリウム溶液と25℃
で２時間撹拌した後酸性とし酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水と塩溶液で洗い乾燥し濃縮した。
残渣を管クロマトグラフ法によつて処理し無定形
生成物をえた。融点136−138℃。

実施例 XII Ｎ−（３−クロロサリチロイル）−Ｎ−シクロペ
ンチルグリシン実施例に記載のとおり塩化メチレン中のＮ−
シクロペンチルグリシンｔ−ブチルエステルと
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドに０
℃において３−クロロアセチルサリチル酸を加え
た。同様に操作して粗Ｎ−（３−クロロアセチル
サリチロイル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンｔ
−ブチルエステルをえて実施例で記載のとおり
その場で製造したアイオドトリメチルシランを使
つてＮ−（３−クロロアセチルサリチロイル）−Ｎ
−シクロペンチルグリシンに裂開した。これを水
酸化ナトリウムで加水分解（実施例）して首題
化合物をえた。

実施例Ｎ−アンスラニロイル−Ｎ−シクロペンチルグ
リシン実施例に記載のとおり塩化メチレン中でＮ−
アセチルアンスラニリン酸、Ｎ−シクロペンチル
グリシンｔ−ブチルエステルおよびＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドを0゜で反応させ
た。かくてＮ−（N′−アセチルアンスラニロイ
ル）−Ｎ−シクロペンチルグリシンｔ−ブチルエ
ステルをえてこれをクロロトリメチルシランとよ
う化ナトリウムと処理して（実施例）Ｎ−
（N′−アセチルアンスラニロイル）−Ｎ−シクロ
ペンチルグリシンをえた。Ｎ−アセテイトの加水
分解は望むアミノ酸を生成した。

本発明の化合物類はScience196、441−４
（1977）に記載された方法で試験した場合アンギ
オテンシンを変える酵素を抑制する効力（ACEI
活性、0.75乃至５マイクロモル程度）を示してい
る。これらの化合物類はそのままで高血圧治療に
非常に有用であろう。本化合物類を高血圧ねずみ
に約1.5mg／Kgの薬量で投与すれば約４乃至10時
間約５乃至25％丈け血圧を低下する。本化合物類
は高血圧治療に経口又は非経口投与できるが、本
化合物類の正確な投与量と投与法を決定するのは
開業医の手腕の範囲内であろう。

Claims

【特許請求の範囲】１式をもつ化合物と式：（上２式においてＱは酸素、いおう又はNHを表
わし；ＸとＹは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ア
ルキル、アルケニル又はアルカノイルを表わし互
いに同種でも異種でもよく；R₁は水素又はアル
カノイルを表わし；ｎは１の整数を表わし；R₂
とR₃は水素を表わし；Ｍはシクロアルキルを表
わし；そしてＺはヒドロキシ、又はアルコキシを
表わし；かつ上記のアルキルおよびアルケニル基
ならびにアルコキシおよびアルカノイル中のアル
キル部分は炭素原子１乃至６をもち、シクロアル
キル基は炭素原子３乃至７をもつ）をもつアミノ
酸との間のアミド生成により又は式：をもつアミドと式：（上２式中Ｑ、Ｘ、Ｙ、R₁、R₂、R₃、ｎ、Ｍ、
Ｚは各々上に定義したとおりとしかつハロはハロ
ゲンを表わす）をもつ化合物との反応により式：（式中Ｑ、Ｘ、Ｙ、R₁、R₂、R₃、ｎ、Ｍ、Ｚは
上に定義したとおりである）で示される化合物を
生成させることを特徴とする上記式：（式中Ｑ、Ｘ、Ｙ、R₁、R₂、R₃、ｎ、Ｍ、およ
びＺは上に定義したとおりとする）で示される化
合物および上式中Ｚがヒドロキシである場合その
製薬上許容される無毒のアルカリ金属、アルカリ
土金属およびアミンの塩類の製法。２Ｘが水素である特許請求の範囲第１項に記載
の方法。３ＺがOHである特許請求の範囲第１項又は２
項に記載の方法。４ R₁が水素である特許請求の範囲第１項から
第３項までのいづれか１項に記載の方法。５式：（式中Ｑは酸素、いおう又はNHを表わし；Ｘと
Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
トリフルオロメチル、カルボキシ、アルキル、ア
ルケニル、又はアルカノイルを表わし同種又は異
種でもよく；R₁は水素又はアルカノイルを表わ
し；ｎは１の整数を表わし；R₂とR₃は水素を表
わし；Ｍはシクロアルキルを表わし；そしてＺは
ヒドロキシ又はアルコキシを表わし；かつ上記の
アルキルおよびアルケニル基ならびにアルコキシ
およびアルカノイル中のアルキル部分は炭素原子
１乃至６をもち、シクロアルキル基は炭素原子３
乃至７をもつ）で示されることを特徴とする化合
物および上式中のＺがヒドロキシの場合その製薬
上許容される無毒アルカリ金属、アルカリ土金属
およびアミンの塩類。６式：で示される特許請求の範囲第５項記載の化合物お
よびその製薬上許容される塩類。７Ｘが水素である特許請求の範囲第５項又は第
６項に記載の化合物。８Ｚがヒドロキシである特許請求の範囲第５項
から第７項迄のいづれか１項に記載の化合物。９ R₁が水素である特許請求の範囲第５項から
第８項までのいづれか１項に記載の化合物。１０ＺがOHである特許請求の範囲第５項に記
載の化合物のアルカリ金属、アルカリ土金属又は
アミンの塩。