JPS5892672A - チアゾリン化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある中間体化合物、その製造法及びそのセフ
ァロスポリンの製造に対する使用法に関する〇 一般式 〔式中、Ｒ１はアルキル又はアリール基を示す〕 のセファロスポリンは、未だ刊行されていない比較的古
い独国特許獣第ｐ５０５７９９７．６号に言及されてい
る。これらの化合物はクラム陽性菌及びクラム陽性菌の
双方に訂て広い抗ノ（クチリヤ活性を有する。

この関連する古い特許願に言及されている方法によれば
、式（１）の化合物は次の反広式に従って製造される： しかしながら、この方法はＲ１がアルキル基を示す式（
１）の化合物を不満足な収率でしか与えない。即ち例え
は式（ＩＶ）の化合物とチオウレアとの反応においてＲ
１がイソプロピル基を示す場合、二重結合の非共役化及
びマイケル付加のために、所望の式（■）の化合物に加
えて、一般式の生成物がかなりの最高成分として生成す
る０更にＲ１がアルキル基會示す場合、式（Ｖ）の酸の
、７−アミツセフアロスボラン飯への結合による式（１
）の生成物の製造に対して上記％ＩＦＦ願の方法（例え
ばヒドロキシベンゾトリアゾール／ＤＣＣを用いる方法
）を適用すると、二重結合の異性化により式 の生成物がかなりの程度で生成する○しかしながら、式
（匂の化合物は一般に式（１）の化合物の生今回、新規
な中間体生成物を経て進行し且つ上述の欠点な有さない
式（ｆ）の化合物の製造法が発見された。

本発明によれば、 （ａ）　　一般式 〔式中、 Ｒ８及びＲ４ｉｊ同一でも異なってもよく且つ随時置換
されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、シクロアルケニル、アリール又は複素環基を示す、
但しこれらの基の置換基としてのへテロ原子並びにアル
ケニル及びシクロアルケニル基の２１結合ｔオキシカル
Ｓ＝ル基から分離する炭素原子が少くと％に１個存在す
る〕 の化合物全１一般式 ％式％（） 〔式中　Ｒ３は上述と同義である〕 のピロ炭酸エステルと反応させ、 （ｂ）　　このようにして得られる一般式〔式中、Ｒ工
はＣ０３Ｒ”　　であり、及びＲ３及びＲ４は上述と同
義である〕 の生成物を、最初に適当な塩基と、次いで一般式％式％ 〔式中　Ｒ１は随時置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、アリール又は複素環族基を表わす〕 のアルデヒドと反応させて一般式 （式中、”、”、”及びＲ４は上述と同義である〕の化
合物を生成し、 （ｃ）　　この化合物を、次いで廖基と反応させて一般
式〔式中、Ｒ１、Ｒｓ及びＲ４は上述と同義である〕の
化合物を生成し、 （ｄ）　　一般式ＣＭ）の化合物から、２及びＥ異性体
の分離及び続くけん化によ抄或いは選択的けん化により
一般式 〔式中　Ｒ１及びＲ２は上述と同義である〕の２−酸を
得、及び （ｅ３　　式（ＸＩＩ＋）の２−酸−を、一般式Ｚ　−
ＳＯ鵞−Ｒｍ 〔式中、２は塩素又は臭素原子或いは ＝Ｏ−８ｏｗ　−Ｒ’　を示Ｌ、及ヒ ＲＳ　Ｉｉ随時置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又
ｉｉ複素環族基を示す〕の化合吻と反応させて一般式 〔式中、Ｒ５及びｚＦｉ上述と同義である〕の化合物を
生成し、 （ｆ）　　この化合物を、一般式 〔式中、Ｘはセファロスポリン置換基として適尚な基を
表わす〕 のセファ四スボラン酸と結合させ、及び（ｇ）　　保膜
基Ｒ３を開裂させる、 一般式 〔式中　Ｒ１及びＸは上述と同義である〕の化合物の製
造法が提供される。

本発明によれば、上述の如き式（ＥＫ）の化合物を反応
物に対する溶媒中において、上述の如き式（ＩＫｍ）の
ピロ炭酸エステルと反応させる式（Ｘ）の化合物の製造
法が更に提供される。

史に不発８ｊ＋社一般式 〔式中、ＲＳ　、　ＢＳ及びＲ４は上述と同義であり、
及び Ｒ１は随時置換されたアルキル、シクロアルキル、アリ
ール又Ｆｉ複素環族基を表わす〕の化合物を新規な化合
物として提供する。

本発明によれば、−ｈ述の如き式（Ｘ）の化合物を１反
応物に対する溶媒中において低温下に塩基と及び次いで
一般式 ％式％）（ 〔式中　Ｒ１は上述と同義である〕 のアルデヒドと反応させる式（Ｍ）の化合物の製造法が
提供される。

更に本発明は、一般式 〔式中　Ｒ１及びＲ２は上述と同義であり、及び ＲＳは弗素原子、随時置換されたアルキル、アルケニル
、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又は複
素瑠族基を我わす〕の化合物を新規な化合物として提供
する。

更に本発明によれば、一般式 〔式中　１１及びＲ１は上述と同義である〕の化合物を
一般式 ％式％（） 〔式中、ｚＦｉ塩素又は臭素原子或いは−０−Ｓ　ｏｚ
　−Ｒ’を示し、及び Ｒ−は上述と同義である〕 の化合物と反応させる式＜Ｘ’Ａ）の化合物の製造法が
提供される。

式（１）の化合物を製造するための本発明の方法を次の
反応で費約する： （ＸＩ） （刈） （ＸＩ）　　　　　　　　　　（ＸＩＶ）（１） 式（１）の化合物の製造に対する反応工程の更なる詳細
は後述することとする。

本発明による式（Ｘ）の特に好適な化合物は、Ｒ意がＯ
’ＣＯ−Ｃ（ＣＨｓ）ｍを示し、Ｒ”　７５’　Ｃ（Ｃ
Ｈｓ）ｓ　を示し、及びＲ４が炭素数１〜１５の随時ｌ
ｉｔ換されていてもよいアルキル基、炭素数３〜１５の
随時置換されていてもよいアルケニル基、炭素数３〜１
０の随時置換されていてもよいシクロアルキル基、炭素
数５〜１ｏの随時置換されていてもよい／クロアルケニ
ル基、項数が１〜３の随時置換されていてもよい炭素項
族又は複素壇族アリール基或いは窪素１硫黄及び＃Ｒ索
から選択さするヘテロ原子ｔ５個筐で含有することので
きる項数が１〜３の随時置換されていてもよい複素珊族
基金示す、 化合物である。

本発明による式（Ｘ）の特に好適な化合物は、Ｒ３がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１がｔｅｒｔ
−ブチル基を示し、及びＲ４がメチル、エチル、ｔ＠ｒ
ｔ−ブチル又はトリメチルシリルエチル基ヲ示ス、 化合物である。

言及したアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシ
クロアルケニルは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素ａ
１〜４の０−アルキル基、ハロゲン（好ましくは塩素）
、随時置換されていてもよいフェニル基、Ｃ＝Ｎ及びト
リー（０ｓ−Ｃｓアルキル）−シリルで置換されていて
もよい。

言及したフェニル基を含むすべてのアリール及び糊素＃
Ｉ族基は、アルキル、０−アルキル、Ｓ−アルキル、ア
ルコキシカルボニル、ハロゲン及ヒフェニル基で及びニ
トロ及びＣミドで置換されていてよい。この場合すべて
のアルキル基は炭素数１〜４をイすることができる。

基Ｒ１及び父はＲ４が好ましくは上述の置換基によって
置換されているとさ、それらは１〜５、好１しくに１又
は２個のｔｔ＊基會奢することができるＯ Ｒ２が塩基に対して安定で、酸中で除去できる保膜基、
例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示すとき、また
Ｒ４が塩基でけん化しつる基、例えばメチル又はエチル
を示すとき、本方法ｔｉ特に有利である。

式（Ｘ）の化合物の製造に対し、本発明の方法で使用さ
れる式（ＤＯの化合物はそれ自体公知である（参照、例
え５４　Ｅ、　Ｃａｍｐａｉｎ＊及びＴ、　Ｐ、　５ｅ
ｌｂｙ。

Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｅｙｅｌ、　Ｃｈｅｍ、　　１７　
（１９８’０　）　）。

式（Ｘ）の化合物の製造に対して特に過当な溶媒は、非
プロトン性の極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はジメチルス
ルホキシド、特に後２者である。反応Ｆｉ特に有利には
室温で又は低温、例えば１０〜−５０℃で起こり、成分
は一般に互いに１〜７　Ｈ間反応せしめられる。式（■
ａ）のヒロ炭酸エステルは一般に２〜２．５モル当量で
使用される。

他の溶媒、上述エリ高温又Ｊアシル化咄媒例えば４−ジ
メチルアミノピリジンは、式 ０ の望ましからぬ生成物の生成に特に好都合となる。

式（旬の新規な化合物の製造に対する本発明の方法にお
いて、一般に式（Ｘ）の化合物は反応物に対する溶媒中
で低温下に、１〜１．１当童の塩基で処理され、次いで
１〜１．２当量の式Ｒ１−ＣＨ０のアルデヒドｔｉ加す
る。

この反応に使用しうる溶媒は、例えばジメチルホルムア
ミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はトル
エン、好ましくはテトラヒドロフランであり、使用しう
る塩基はアルコレート、ヒドリド、アミド又ＦｉＭ機金
属、１［Ｌ＜はカリウムｔａｒｔ−ブチレート、リチウ
ムジインプロピルアミド及びブチル−リチウムである。

反応を行なうために、一般に式（Ｘ）の化合物の溶液に
塩基を−５０〜−８０℃で添加し、次いでアルデヒドを
−５０〜−６０℃で添加し、混合物を約１２時間−５０
〜−６０℃で攪拌する。式（ＸＩ）の生ｂｉ、物を分離
するために、混合上°１を中和し、処理することができ
る。

式（ｙｌ）の好適な化合４ｙＩは、Ｒ２−Ｒ４が上述と
同義であり、またＲ１が炭素数１〜１５の随時置換され
ていてもよいアルキル基、炭素数３〜１００随時置換さ
れていてもよいシクロアルキル基、場数が１又は２の随
時抛′換されていてもよい炭＊環族又は複素環族アリー
ル基或いは窒素、硫黄及び酸素から選択さｎるヘテロ原
子を５個まで含有することのできる場数が１〜３の随時
置換されていてもよい複１ｇ壇族基を示“子ものである
。

アルキル及びシクロアルキルに対して適当す置換基は、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のＯ−アルキ
ル基、炭素数１〜６のＳ−アルキル基、炭素数１〜６の
Ｎ−アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル
基及び随時置換されていてもよいフェニル基である。

言及したフェニル基を含むすべての了り−ル及び複素環
族基は、アルキル、０−アルキル、Ｓ−アルキル、アル
キロキシカルボニル、ハロゲン、好ましくＦｉ堪塩素及
びフェニル基で置換されていてもよい。この場合すべて
のアルキル基は炭素数１〜６ｔ−Ｎすることができる。

Ｈｌが（好ましくは上述の置換基で）置換された基を表
わす場合、１〜５、好ましくｔｌｌ又は２の置換基が好
適である。

Ｒ１が、−゛それぞれ１〜２個の炭素数１〜６のアルキ
ル基及び／又は１〜２のフェニル基で置換されていても
よい炭素数１″〜１０のアルキル基又社炭素数３〜１０
のシクロアルキル基を示すということが特に好適である
〇 式（１）の化合物に対する本発明の方法を行なう場合、
式（ＸＩ）の化合物を分離することは必ずしも必要ない
。反対に、前者を式（■）の化合物へその場で直接転化
することも有利である。この目的のためには、アルデヒ
ドＲ１−ＣＨｏの添加後に混合物を氷温まで暖め、これ
を室温で夜通し攪拌することで一般に十分である０式（
ＸＩ）の化合物の開裂反応による式（ＸＩ）の化合物の
生成が完結しない場合には、１〜１．２当量の塩基（例
えばヒドリド、アルコレート又はアミド−特にカリウム
ｔ＠ｒｔ　−ブチレート）ヲ添加し、混合物を室温で約
１０時間攪拌する。

一方、式（Ｘｌ）の化合物を、式（］）の化合物の製造
のために予じめ分離した場合には、適当な溶媒中式（Ｘ
ｌ）の化合物の溶液に、ｔ１〜２．２当菫の塩基を添加
する。用いる溶媒及び塩基は、式ＣＭ）の化合物を得る
ための式（Ｘ）の化合物の反応に対して言及したもの、
好ましくはテトラヒドロフラン及びカリウムｔｅｒｔ−
ブチレートであってよい０式（Ｘ［Ｄの化合物は、例え
ば貴重品により或いはシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーにより分離できるＥ／Ｚ異性体の混合物として
得られる。

式（功のＲ１、Ｒ３及びＲ４試（ＸＩ）の化合物の場合
と同義である。

式（ＸＩ）の２−カルボン槃の製造に対しては弐式（Ｍ
ｌ）のエステルのＦ、／Ｚ異性体の泪合物の分離によっ
て得ることのできる２−エステルをけん化することがで
きる。しかしながら、最初にＥ−エステルが穏やかな条
件下に式（ＸＩＶ）のＥ−カルボン酸に転化され且つ分
離され、次いでエステル基がより立体障害されている残
φ、の２−エステルが！に厳しい条件下で式（Ｘｌｌｌ
）の２−カルボン酸にけん化されるように式（Ｘｌｌ）
のエステルのＥ／Ｚ異性体の混合物を選択的にけん化す
ることは、式（１）の化合物の製造法を行なうのにより
好ましい。

Ｅ−カルボン酸（ＸＩＶ）を与えるけん化の穏やかか条
件は、例えばエタノール７２Ｎ水酸ナトリウム溶液／ネ
温／２４時間である。式（ＸＩ）の化合物の式（勇の化
合物への転化後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を反応混合
物に直接添加し、これを、Ｅ−エステルかけん化される
まで室温下に又は僅かに加熱して拌攪するという具合に
けん化を行なうことが有利である。次いで混合物から、
アルカリ性条件下での抽出によシリルエステルを除去し
、これをより厳しい条件下にけん化する。

この上り厳しいけん化条件は、例えばエタノール／２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液／２４時間環流、できれば更に高
濃度縁水酸化す）　ＩＪウム又は高沸点溶媒、例えばジ
オキサンである。

所望の式（ｘｍ）の２−カルボン酸及び式（ＸＷ）のＥ
−カルボン酸はこの方法で製造される。後者は、適当な
溶媒例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロ７ラン中
において例えばビストリメチルシリルアセトアミドを用
いることによりシリルエステルへ転化した後、塩基例え
ばカリウムｔ＠ｒｔ−ブチレートで処理し、続いて希酸
で式（ＸＷ）のＥ−カルボン酸及び式（Ｘｌｌ）の２−
カルボン酸の混合物へ加水分解することができる。

式（Ｘｌ）の２−カルボン酸は、例えば結晶化によシ又
はイオン交換体での分離にょシ、このに／Ｚ異性体から
純粋な形で分離することができる。イオン交換体を用い
る分離は、式（Ｘ■）の２−カルボン酸が式ＣＸＷ）の
Ｅ−カルボン酸よシも非常に高い酸性であるから簡単で
ある。即ち、式（ＸｔＶ）のＥ−カルボン酸は弱塩基性
のイオン交換体からメタノールで流出でき、一方式（ｘ
ｍ）の２−カルボン酸は電解質、例えば２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液の添加徒に始めて流出せしめられる。弱塩基
性イオン交換体は、３級アミノ基を含有する固体又は液
体形のイオン交換体、例えばＬ＠ｖａｔｉｔ　ＭＰ６２
を含むものとして理解することができる０式（Ｘｌｌ）
及び（ＸＷ）の化合物のＲ１及びＲ３は式＜ＸＵ＞の化
合物の場合と同義である。更に　１ｍは、けん化前に式
（Ｘｌｌ）の化合物のＲ３がアルカリでけん化しうる保
護基（例えばメチロキシカルボニル基）であったならば
、水素原子であってよい。

しかしながら、Ｒ８がけん化条件下に安定である保護基
、好ましくはｔｅｒｔｏ−ブチロキシカルボニルである
ならば、式（１）の化合物の製造に対して上記方法を行
なうことが有利である。

最後の分析においてペプチド化学に虫来する多数の方法
は、カルボン酸の、７−アミツセフアロスボラン酸への
結合に対するセファロスポリン化学において公知である
◎しかしながら、これらの方法は式＜ｘｍ）の２−カル
ボン酸及び式（Ｘ■）のセファロスポラン酸間のアミド
結合を形成しようとする試みに失敗するか、或いはそれ
らは、特にＲ１が　アルキル基であるとき、非常に貧弱
な収率しか与えない。この理由は、式（Ｘｌｌｌ）のカ
ルボン酸のカルボキシル基の、基Ｒ１による大き力立体
障害において及びカルボキシル官能基の活性化、例えば
酸クロライドへの転化捗の、基Ｒ１のＥ−形へ異性化す
２という重大な傾向において理解できる。式（Ｘ■）の
７−アミツセフアロスボラン酸との反応後、式（Ｘ■）
の所望の化合物は得られず、むしろ式 の化合物又は２つの化合物の混合物が得られる。

今回式（ｘｍ）の２−カルボン酸は、簡単且つ穏やかて
安偵な方法で且つ低温における式（ＸＭ）の混合無水物
への転化による上述の欠点なしに活性化できるというこ
とが発見された。

前述のように、式（ＸＭ）の化合物は新規であり、本発
明の更なる主題を形成する。

これらの化合物において、 Ｂ％は、随時置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又は
複素環族基であるとキ、ハロゲン、アルキル、了り−ル
、０−アルキル、Ｓ−アルキル、ＣＮ１アルコキシカル
ボニル及びニトロで置換されていてよい。

特に好適な式（ＸＶＩ）の化合物は、 Ｈｌｉが随時弗素之塩素、ＣＮ％　　フェニル、アルコ
キシカルボニル、アルキロキシ又はアルキル（これらの
置換基のアルキル基は好ましくは炭素数が１〜４）で置
換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示し
；或いは随時弗素、塩素、臭素、ＣＮ、アルキル、アル
キロキシ、アルキルチオ及びアルキロキシカルボニル（
これらの置換基のアルキル基は好ましくは炭素数が１〜
４）、及びニトロ、トリフルオルメチル及びフェニルで
置換されていてもよいフェニルを示す、 化合物である。

Ｒ１が置換されている場合には、好ましくは１〜３ｓ＋
の置換基、好ましくけ上述したものが存在する。

式（ＸＶＩ）の非常に特に好適な化合物において、Ｒ５
はメチル又はｐ−）リル基を表わすＯこの釉の式（ＸＶ
Ｉ）の混合無水物は、好ましくは適当な溶媒に、式（Ｘ
ｌｌｌ）のカルボン酸及び適当なアミンを当モル量で溶
解し、これらを式（ＸＶ）のスルホン酸誹導体１〜１．
０５当量と反応させることによって製造される。

ここに適当な溶媒は、反応゛条件下に安定である溶媒（
例λばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム又は
ジメチルホルムアミド）のいずれかである０ 適当なアミンは３級アミン（例オはトリエチルアミン又
はトリブチルアミン）及び更に立体障害された２納アミ
ン（例えばジイソプロピルアミン）である。

反応は一り０℃〜室温で行なわれ、低温は二重結合に関
する置換基の異性化を防止する０反応は有利には１０分
〜６時間の反応期間に亘り−２０〜−５０℃で行なわれ
る。

式（ＸＭ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランを溶
媒として及びトリエチルアミンを塩基として用い、生成
したトリエチルアミン塩酸基を吸引ｒ別し、溶媒を真空
下に留去することによって分離することができる。しか
しながら、得られる式（ＸＭ）の化合物の溶沙を、式（
Ｘ■）のセファロスポラン酸と直接反応させることは更
に有利である。

この目的のためには、式（Ｘ■）のセファロスポラン酸
をアミン２〜４当量と共に適当な溶媒に溶解し、この溶
液を所望の続いての反応温度まで予冷却し、この温度の
溶液を、上述の式（ＸＶＩ）の化合物の溶液に添加する
。式（ＸＭＩ）の反応生成物において基Ｒ１の異性化を
防ぐために、反応は有利には−６０〜−５０℃で行なわ
れ、混合物を夜通しで室、温にもっていく。

式（ＸＶＩ）の化合物の製造に対して言及されるアミン
及び溶媒は、ｉｃｘ■）のセファロスポラン酸を溶解す
るために使用することができる。この方法で、満足力濃
度の式（Ｘ■）のセファロスポラン酸の溶液が得られな
いならば、セファロスボロン化学から十分公知である式
（Ｘ■）の化合物の容易に溶解するエステル（例えばシ
リル、ｔａｒｔ−ブチル又はジフェニルメチルエステル
）を使用できることも明らかである。

処理稜に、Ｒ１及びＲ８が式＜ＸＶｔ＞の化合物に対し
て言及した意味を有し且つＸがセファロスポリン置換基
として適当麦茶、例えば水素、０１〜Ｃ４アルキル、ハ
ロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシメチル、ホ
ルミロキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−カルボニ
ロキシメチル、アミノカルボニロキシメチル、ピリジニ
ウムメチル、４−カルバモイルピリジニウムメチル又は
ヘテロシクリルチオメチル（ここに「ヘテロ□シクリル
」とけ好ましくの基を表わす。但しＲ・け水素、メチル
、２−ジメチルアミノエチル、カルボキシメチル又はス
ルホメチルを示し、及びＢ？は水素又はメチルを示す）
を表わす式（八〇の化合物が得られる０式（ＸＶＩＩ）
の好適表化合物は、 Ｘが水素、塩素、メトキシ、ヒドロキシメチル、アセチ
ロキシメチル、アミノカルボニロキシメチル、ピリジニ
ウムメチル、を示す、 化合物である。

Ｒ１及びＸが式（ＸＶＩＩ）の化合物に対して言及した
意味を有する式（菫）の化合物は、式（八１の化金物か
ら、保■基Ｒ１を開裂させた後に得られる０式（ｘ）の
化合物１に対してすでに言及したように、式（１）の化
合物の製造に対する全反応順序け　Ｂｍが選択的に開裂
できて、塩基中で安定な保饅基＼例えばｔａｒｔ−ブチ
ロキシカルボニル（トリフルオル酢酸で開裂）であるま
らば、式（Ｘ）の化合物から直接行なうことが非常に有
利である次の実施例は本発明の方法及び本発明による化
合物の製造を示す０ 実施例　１ ２−　ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−ｔ＠
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン・−４−イ
ル酢酸エチル ２一アミノチアゾルー４−イル酢酸エチル１８６ｐ（１
−Ｅ−ル）、ジメチルスルホキシド３００＋ｄ及び９８
チジーｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート５００ｆ　（
２，３モル）を室温で７日間攪拌した０次いで氷−水Ｓ
Ｓｔを最高２０℃に冷却しながら添加し、混合物ノを３
０分間攪拌し、沈殿を吸収ｒ別し、水２ｔで洗浄し、塩
化メチレン２ｔで捕捉した。水を分離し、塩化メチレン
相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。得
られた油を、石油エーテル２を中に、結晶化のためにす
ぐに（結晶化が始まる前Ｋ）入れた。

収率５ａ２ｔ＜ｙｓｑｂ）、融点９０℃。

実施例　２ ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−ｔａ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４−イル
酢酸メチル これは実施例１と同様にして２−アミノチアゾルー４−
イル酢酸から製造した。

収率６７％、融点６７〜６９℃。

実施例　３ ２−エトキシカルボニルイミノ−３−エトキシカルボニ
ル−４−チアゾリン−４−イル酢酸エチルとれは実施例
１と同様にして２−アミノチアゾルー４−イル酢酸エチ
ル及びピロ炭酸ジエチルから製造した。

収率７１チ、融点１０２℃０ 実施例　４ ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４−イル
酢酸ｔａｒｔ−ブチル 実施例１と同様にして２−アミノチアゾルー４−イル酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル１５７１Ｆ（α５モル）、ジメチル
スルホキシド１５０ｍ／及び９８チビロ炭酸ジｔａｒｔ
−ブチルを反応させた。

収率６２チ。

実施例　５ ２−アミノチアゾルー４−イル酢酸トリメチルジアセト
ニトリル５〇−中２−アミノチアゾルー４−イル酢酸７
．９　ｆ　（（Ｌ　Ｏ５モル）に、トリメチルシリルエ
タノール１１．２ｆ（１５，８ｄ、α１モ　　　１ル）
、４−ジメチルアミノピリジン１００ｗ９及びジシクロ
へキシルカルボジイミド１１．４ｆを室温で添加し、混
合物を２日間攪拌した。次いで沈殿　　　゛した尿素を
吸引Ｐ別し、エーテルで洗浄し、洗浄物を回転蒸発機で
濃縮し、残漬をエーテル中に入れ、エーテル溶液を０．
５Ｎ塩酸で及びＮａＨＣＯｓ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。溶液の濃縮及び石油
エーテルの添加稜、゛所望のエステルが晶出した。

収率２．８ｆ０ 実施例　６ ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−１これは
実施例１と同様にして２−アミノチアゾルー４−イル酢
酸トリメチルシリルから製造した〇収率５０チ、融点　
　’Ｃ０ 実施例　７ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル２−
　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−ｔａｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸
エチル１１．２ｆ（α０３モル）全無水テトラヒドロ７
ラン８０−に溶解し、−５０〜−６０℃で窒素下にｎ−
ブチルリチウムの１５哄ｎ−ヘキサン溶液２０ｄ（１０
３２モル）、次いでアセトアルデヒド１．９１ｍ（（１
０５４モル）を添加した。この混合物を−５０〜−６０
℃で２時間攪拌し、次いでクエン酸の１０チ水溶液５０
−を添加し、混合物を室温まで暖めた。処理するために
、テトラヒドロフランを室温で真空下に留去し、残漬を
塩化メチレンで抽出し、有機抽出物をＮａｐ　Ｓ　０４
で乾燥し、溶媒を留去した。油ＩＣＬ８ｆを得た。これ
はＮＭＲによるとジアステレオマーの混合物であった。

（ＴＬＣニジクロヘキサン／エーテル１　：　１　）。

実施例　８ １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ルー４−イル）−１（Ｅ、Ｚ）−プロペンカルボン酸エ
チル 混合物を実施例７に示したように製造した。しかしなが
ら、アセトアルデヒドの添加後、これを室温まで暖め、
次いで夜通し攪拌し、次いで実施例７に記述したように
処理した。油９．２ｆを得た。

これはＮＭＲ及びＴＬＣ（’／り・ヘキサン／エーテル
１：１、Ｚ異性体の方が高Ｒｆ　）によるとＥ／Ｚの異
性体の約１：１の混合物であった０２つの化合物はシリ
カゲル６０（移動相シクロヘキサン／エーテル１：１）
で分離することができた０２異性体： ’　Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩＩ　）　：
δ＝１α５（ｂａ；　　ＩＨ，Ｎｕ）、　４９５（ｓ；
　　ＩＨ。

５−ＣＨ）、　　＆８８（ｑ：　　Ｊ＝７Ｈｚ、　１Ｂ
、　ＣＨ２ＣＨ２）。

４．３５（ｑ；　　Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ，ＣｔＣＨｓ　）
ｅ２．０４（ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＳＨ，ＣＭ−ＣＨ
３）ｔｌ、５０　（ＩＩ　；　　９Ｈ９Ｃ（ＣＩ（ｓ　
）ｓ　、　　１．５６（ｔ　：Ｊ＝７ｔＩｚ、　３也Ｃ
Ｈ１−ＣＨ３）　。

Ｅ異性体： ’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨＳ、ＣＤＣＩＩ　）：δ＝１
α５（ｂｌ；　　１）（、ＮＨ）、　　７．２２（（１
；Ｊ＝７Ｈｚ、　　ＩＨ，Ｃ！Ｌ−ＣＨ３）、　　４９
４（ｓ；Ｉ　Ｈ，５−ＣＨ’；＃　４．１　？　（ｑ　
；　Ｊ＝７　Ｈｚｅ　２ＬＣＨｚ　−ＣＩｓ　）ｖ　　
１−９５　（ｄ　；　　Ｊ　＝７　　Ｈｚ　＊　！Ｓ　
氏ＣＨ７ＣＨｓ）、　　１．５２（ｓ；　　９ＨＸＣ（
ＣＨｓ）ｓ）。

ｔｚｚ（ｔ；　　Ｊ＝７　　Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ，−ＣＨ
Ｉ）。

実施例　９ ２−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ルー４−イル）　”　２　（Ｅ　ｔ　ｚ　）−ベンジリ
デン酢酸エチル 無水テトラヒドロンラン４〇−中２−　ｔａｒｔ　−ブ
トキシカルボニルイミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸五８６ｆ（α０
１モル）を−５０℃まで冷却し、カリウムｔ＠ｒｔ−ブ
チレートｚａｒ（１０２８モル）を添加し、混合物を溶
液となるまで攪拌し、ヘンスアルデヒド１．１１１Ｉ！
／（ｒＬ０１２モル）を添加した。この混合物を室温ま
で暖め、夜通攪拌した。

処理のために永亥し且つｐＨを監視しながら、ｐＨが４
〜５になるまで２ＮＨＣ１約１２−を添加し、テトラヒ
ドロフラン及び次いでｔａｒｔ−ブタノールを真空下に
除去し、残漬を塩化メチレンで抽出した。Ｎａ１ＳＯ４
で乾費後、塩化メチレンを真空下に除去した。油Ｘ１Ｆ
を得たＯこれは、ＮＭＲ及びＴＬＣ（シクロヘキサン／
エーテル１：１）によると、Ｅ／Ｚ異性体の約１＝１の
混合物であった０ 実施例　１０ １−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ル−４−イル）−１−（Ｚ）−７’ロペンカルボ乙＊−
−一−−−−−−−−−−−−−−−−−２−ｔａｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸
エチルα１４５モル（５６ｆ）及び無水テトラヒドロフ
ラン４００−を最初に穿累下に導入し、−６０〜−５０
℃においてヘキサン中ｎ−ブチルリチウムα１６モル（
１５％。

１００ｗ／）を徐々に添加しｆＣｏ次いでアセトアルデ
ヒド９．５５１１１／（α１７モル）を直ぐに添加し、
混合物を一６０℃で１０分間、次いで室温で夜通し攪拌
した。

次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５０−を添加し、２
相溶合物を室温で２４時間激しく攪拌した。次いでテト
ラヒドロフランを真空下に室温で留去し、アルカリ相を
塩化メチレンそれぞれ１０〇−で２回抽出した。水性相
をｐＨ２〜３まで酸性にし、抽出した後、１−　（２−
ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イ
ル）　−１（Ｅ）−プロペンカルボン酸を得た（２１．
Ｏｆ、５１％、融点＝１９５℃（アセトニトリルから）
０塩化メチレン相を真空下に濃縮し、残渣をエタノール
２５０ｄ中に入れ、これを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２
５０−で処理し、６０℃に２４時間加熱した。エタノー
ルの蒸留による除去後、アルカリ性相を塩化メチレン１
００−で１回抽出し、抽出物を捨て、アルカリ性相をｐ
Ｈ２〜、３の酸性にし、所望の１−　（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル−１（Ｚ
）　−フロペンカルボン酸を塩化メチレンで抽出した（
ａ！５Ｆ。

２０嗟、融点＝１８３℃（アセトニトリルから））。

実施例　１１ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾル−４−イル）　−１（Ｚ）　−７”テン−カルボン
酸 これはアセトアルデヒドの代９にプロパナルを用いる以
外実施例１０と同様にして製造（収率１７％；融点、ア
セトニトリルから１７２℃）。

実施例　１２ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ペンテン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにブタナルを用いる以外
実施例１０と同様にして製造（融点、アセトニトリルか
ら１６２〜１６５℃）０実施例　１３ １−　（２−ｔ＠ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ヘキセン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにペンタナルを用いる以
外実施例１０と同様にして製造（融点、アセトニトリル
から１５８℃）０ 実施例　１４ １−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ルー４−イル）　−１（Ｚ）−へブテン−カルボン［−
−−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−〜これ
はアセトアルデヒドの代りにヘキサナルを用いる以外実
施例１０と同様にして製造（融点、アセトニトリルから
１３０〜１３１℃）。

実施例　１５ １−　（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−オクテン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにヘプタナルを用いる以
外実施例１０と同様にして製造（融点、アセトニトリル
から１６４℃）。

実施例　１６ ’　−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−３−メチル−１（ｚ）−ブテン−カ
ルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにイソブチルアルデヒド
を用いる以外実施例１０と同様にして製造（融点、アセ
トニトリルから１６９〜１７１℃入実施例　１７ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−４−メチル−１（Ｚ）−ペンテン−
カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにインバレルアルデヒド
を用いる以外実施例１０と同様にして製造（Ｉｔ！ｉ！
Ｉｔ点、アセトニトリルから１７３℃）。

実施例　１日 ２−　（２−ｔ＠ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−３−シクロヘキシル−（Ｚ）−アク
リル酸 こｔ１１Ｉｉアセトアルデヒドの代りにシクロヘキシル
アルデヒドを用いる以外実施例１０と同様にして製造（
融点、アセトニトリルから〉２１０℃）。

実施例　１９ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−４−７エールー１（ｚ）−ブテンカ
ルボン酸 これはアセトアルデヒドの代シにジヒドロ桂皮アルデヒ
ドを用いる以外実−例１０と同様にして製造（融点、ア
セトニトリルから°１７４℃）０１−　（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−１
（Ｚ）−７’ロペンーカルボ乙＊−一−−−−−−−−
−−−−−−−−−−一無水テトラヒドロ７ラン８０〇
−中１−（２−ｔｓｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾルー４−イル）　−１（Ｅ）　−７’ロペン力ルポ
ン酸α４３モル（１２２ｆ）をビストリメチルシリルア
セトアミド１１５２モル（１２９ｍｇ）で処理し、混合
物を室温で１時間攪拌した０次いでこわを一６０℃まで
冷却し、カリウムｔａｒｔ−ブチレート（９８％）１．
７４モル（２００ｆ）を添加し、混合物を室温まで暖め
、室温で夜通し攪拌した。

処理するために、水１００−を水冷しながら添加し、ｐ
Ｈを２ＮＨＣ１約９００−で６〜８に調い１、ヶ）　５
　Ｗ　）”具、７ｏ空下よ除去し、ｐＨを２〜３にｐ＋
節し、混合物を増化メチレン３００ｗｔで５回抽出した
。この抽出物を乾燥し、回転蒸発様で濃縮し、残漬をメ
タノール７０〇−に溶解した。このメタノール性溶液を
、弱塩基性イオン交換体Ｌ＠ｗａｔｌｔ　　ＭＰ　６２
を含有するカラム（２，５Ｘ８Ｇｍ；　４００ｍ）中に
、約１０４分の速度で流し、カラムをメタノール２ｔで
洗浄し、メタノール／２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０
：１）１ｔで流出させた。流出物を濃縮し、２ＮＨＣ１
でｐＨ２〜３ｔで酸性にし、塩化メチレンで抽出した。

Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し、塩化メチレンを留去した後、所
望の２−プロペンカルボン酸５０ｆ（４１Ｌ）を得た。

メタノール性洗浄物を蒸発させることにより、異性化し
なかったＥ−プロペンカルボン酸をカラムから回収した
。

実施例　２１ １−　（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ペンテン−カルボ実施
例２０と同様に、対応するＥ−ペンテンカルボン酸を異
性化した。

収率４５％０ 実施例　２２ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）　−’７”ロベンーカル
ボン酸メタンスルホン酸無水物 １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）　−７’ロペン力ルボン
酸α００５モル（１，４２９）及びトリエチルアミンα
００５５モル（α７６ｔ）を無水テトラヒドロフラン１
０−に溶解し、−５０℃まで冷却した０次いでメタンス
ルホン酸クロライドα００５１モル（［Ｌ４０ｆ）を添
加し、混合物を−４０〜−５０℃で５時間攪拌した。次
いでトリエチルアミン地酸塩をＨ，０を排除し女から吸
引ｆ別し、テトラヒドロンランを一１０℃で真空下に留
去した。暖めた時に容易にＥ形に異性化する（ＮＭＲ）
混合無水物を油として得た。

実施例　２３ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾル−４−イル）ｌ（Ｚ）−フテンーカルボン実施例２
２と同様に、適当な２−ブテンカルボン酸及びｐ−トル
エンスルホニルクロライドカラー２０〜−３０℃で製造
。

実施例　２４ ７−（１−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）　−７’ロパンカル
ポキサミド〕−３−アセトキシメチル−５−セフアン−
４−カルボン酸 １−　（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（ｚ）　−７’ロベン力ルボン
酸α００５モル（１，４２ｆ　）及びトリエチルアミン
α００５５モル（α７６−）を無水環化メチレン２０−
に溶解し、混合物を一５０℃まで冷却シ、メタンスルホ
ニルクロライドα００５１モル（α４ｏ、）を添加し混
合物を−５０〜−４０℃で５時間攪拌した。

次いで予じめ一５０℃に冷却した無水塩化メチレン２〇
−中３−アセトキシメチル−７−アミノ−３−セフエン
−４−カルボンＷｊＬ□α００６モル（１，６３Ｆ　）
及びトリエチルアミンα０１３モル（１，８０ｍ）の溶
液を添加し、混合物を１２時間に亘って室温まで暖めた
。

処理するために、混合物をＨ，Ｏそれぞれ１〇−で２回
洗浄し、塩化メチレン相をＨｚ０４０ｍで後い、攪拌且
つ氷冷しながらｌＮＨＣｌ　　でｐＨ２〜３まで酸性に
した。有機相を分離し、Ｈ！０相を塩化メチレンそれぞ
れ２０−で２回抽出し、併せた塩化メチレン相を飽和Ｎ
ａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発
機で真空下に濃縮した。所望のセファロスポリンを殆ん
ど定量的に得た。

実施例　２５ ７−　（１−（２−ｔ＠ｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）　−７’ロペンカ
ルポキサミド）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル
ー５−イル）−チオメチル−３−セフエン−４−カルボ
ン酸 こわは実施例２４と同様にして１−　（２−ｔｅｒｔ−
プトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）−１（
Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−５−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−３
−セフエン−４−カルボン酸から製造。

収率、９２ｑｂ。

実施例　２６ ’−［’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）　−１（Ｚ）−ブチ／カルボキ
サミド）−３−アセトキシメチル−５−七フエンー４−
カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−（２−ｔｓｒｔ−ブ
トキシカルポニルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ
）−ブテンカルボン酸及び３−アセトキシメチル−７−
アミノ−３−セフエン−４−カルボン酸から製造。

実施例　２７ ７−　［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ブテンカルボキ
サミド）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾルー５−
イル）−チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例２４と一様にして１−　（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−１（
Ｚ）−ブテンカルボン酸及び７−アミノ−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−５−
セフエン−４−カルボン酸から製造。

収率、８８チ。

実施例　２８ ７−　［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−へブテンカルボ
キサミドツー３−アセトキシメチル−３−セフエン−４
−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして’　−（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−１（
Ｚ）−へブテンカルボン酸及び３−アセトキシメチル−
７−アミノ−３−セフエン−４−カルボン酸から製造。

収率、９０チ。

実施例　２９ ７−　（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−へブテンカルボ
キサミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾルー５
−イル）−チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−　（２−ｔ＠ｒｔ−
ブトキシカルポニルアミノチアゾル−４−イル）−１（
Ｚ）−へブテンカルボン酸及び７−アミノ−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−３
−セフエン−４−カルボン酸から製造。

収率、８５％。

実施例　３０ ７−　（１−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４←イル）−３−メチル−１（ｚ）−ブテ
ンカルボキサミド〕−３−アセトキシメチこわは実施例
２４と同様にして１−　（２−ｔａｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾルー４−イル）−３−メチル−１（
ｚ）−ブテンカルボン酸及び３−アセトキシメチル−７
−アミノ−３−セフエン−４−カルボン酸から製造。

収率、９５％。

実施例　３１ ７−　（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）−４−フェニル−１（ｚ）−プ
テンカルボキサミド〕−５−アセトキシメチル−３−セ
フエン−４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−（２・−ｔ＠ｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−４−
フェニル−１（Ｚ）　−７’テンカルボン酸及ヒ〜 ３−アセトキシメチル−７−アミノ−５−セフエン−４
−カルボン酸から製造。

収率、９５１゜ 実施例　５２ ７−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−プロペンカルボキ
サミド〕−３−メチル−３−セフエン−４二色九夾ヱ＊
　　　　　　　　、−一一一一これは実施例２４と同様
にして１−（２−ｔ＠ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾルー４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸
及び７−アミノ−３−メチル−３−セフエン−４−カル
ボン酸から製造。実施例２４と異なって、７−アミノ−
３−メチル−５−セフエン−４−カルボン酸を、トリエ
チルアミンの代りに等量のジイソプロピルアミンと一緒
に塩化メチレンに溶解した。

収率、８８チ。

実施例　３３ ７−　（１−（２−ｔｓｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ブロペンカルボ
キサミド〕−３−アミノカルボニロキシメチル−３−セ
フエン−４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−（２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−１（Ｚ
）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−３−アミノカ
ルボニロキシメチル−３−セフエン−４−カルボン酸か
ら製造。実施例２４と異なって、７−アミノ−３−アミ
ノカルボニロキシメチル−３−セフエン−４−カルボン
酸ヲ、トリエチルアミンと一緒に環化メチレ／にでなく
て、等量のジイソプロピルアミンと一緒に無水ジメチル
ホルムアミ、ドに溶解し、得られた溶液を塩化メチレン
中の混合カルボン酸スルホン酸無水物に添加した。

処理するために、混合物を真空下に０℃で蒸発させ、残
漬を水に入れ、塩化メチレンで抽出し、水性相を酢酸エ
チルで覆い、ｐＨ２〜３まで酸性にした。生成物は相間
に油として分離した０実施例　３４ ７−（１−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾル−４−イル）　−１（Ｚ）−プロペンカルボキ
サミドツー３−セフエン−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル これは実施例２４と同様にして１−（２−ｔａｒｔ−プ
トキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ
）−プロペンカルボ／酸及び７−アミノ−３−セフエン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルから製造。

収率ｖｓＴｏ。

実施例　５５ ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−：Ａ １（ｚ）−プロペンカルボキサミド〕−３−アセト実施
例２４からのＢＯＣで保繰されたセファロスポリンにト
リフルオル酢＃１０Ｉ！！／を添加し、混合物を寥温で
３０分間攪拌した。次いでトリフルオル酢酸を真空下に
室温で除去し、残渣をメタノール／Ｈ冨０　１０：１の
２０−で、次いでｐＨ６〜７で透明な溶液が得られるま
で１Ｏ−ＮａＨＣＯ６で処理した。次いでｐＨをｌＮＨ
Ｃｌ　　でゆっくりと３に調節し、メタノールを真空下
に徐々に除去し、必要ならばｐＨを再び３に調節したＯ
沈殿した生成物を吸引ｒ別した。収率７０チ。

実施例　３６〜４４ 実施例２５〜３４からのセファロスポリンを実施例５５
と同様にして保護基を除去した０収率は５０〜９０チで
あった０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ　一般式 〔式中、Ｒ”　Ｂ　ＣＯｘ　Ｒ”　’ｉｒ　示Ｌ、Ｒ１
   及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ随時置換されて
   いてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シ
   クロアルケニル、アリール又は複素環族基を示す、但し
   上述の基の置換基としてのへテロ原子並びにアルケニル
   及びシクロアルケニル基の二重結合をオキシカルボニル
   基から分離するのに少くとも１つの炭素原子が介在する
   〕の化合物。 ２、Ｒ３が０−Ｃｏ−Ｃ（ＣＨ３）、　２示し、Ｒ”ｉ
   ｉ　Ｃ（ＣＨｓ）ｓｔ示し、及びＲ４が炭素数１〜１５
   の随時置換されていてもよいアルキル基、炭素数３〜１
   ５の随時置換されていてもよいアルケニル基、炭素数３
   〜１０の随時置換されていてもよいシクロアルキル基、
   炭素数５〜１０の１１１６時置換されていてもよいシク
   ロアルケニル基、環数が１〜６の随時置換されていても
   よい炭素環族又は覆素壇族アリール基或いは窒素、硫黄
   及び酸素から選択されるペテロ原子金５個１で含Ｍする
   ことのできる場数が１〜３の随時置換されていてもよい
   複木環族基金示す、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 五　Ｒ３がｆ＠ｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、 Ｒ３がｆ＠ｒｔ−ブチル基を示し、及びＲ４がメチル又
   はエチル基を示す、 特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、特許請求の範囲１ｇ３項記載の化合物以外の、後に
   特に言及する式（Ｘ）の化合物のいずれが一つ。 ＆　一般式 〔式中、Ｒ４は特許請求の範囲第１項記載と同義である
   〕 の化合物を、反応剤、に対する。溶媒中において、一般
   式 ％式％（） 〔式中、Ｒｓは特許請求の範囲第１項記載と同義である
   〕 のピロ炭酸エステルと反応させる、特許請求の範囲第１
   〜４項のいずれかに記載の化合物を製造する方法。 ＆　溶媒が非プロトン性の極性溶媒である特許請求の範
   囲第５項記載の方法。 ｌ　反応を室温すなわちＯ〜−５０℃の温度で行なう特
   許請求の範囲鳩５又は６ｙ４Ｈピ載の方法Ｏａ　式（■
   ａ）のどロ炭酸エステル′ｆｔ２〜２．５モル邑■で用
   いる特許請求の範囲第５〜７項記載のいずれかによる方
   法。 ｊ　実質的に実施例１〜４のいずれかに記述する如き特
   許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 １１　特許請求の範囲第一５〜８項記載のいずれかの方
   法で製造した特許請求の範囲第１墳記載の化合物。 １１、特許請求の範囲第９項記載の方法で製造した特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、一般式 〔式中　Ｒ寓、Ｒ１及びＲ４は特許請求の範囲第１〜４
   項記載のいずれかにおけるものと同義であり、及び Ｒ１は随時置換されていてもよいアルキル、シクロアル
   キル、アリール又は複素環族基を表わす〕 の化合物。 １五　Ｒ１が炭素数１〜１５の随時置換されていてもよ
   いアルキル基’、炭ｉ数が３．１０の随時に換されてい
   てもよいシクロアルキル基、環数が１父は２の随時置換
   されていてもよい炭素環族又は複素環族アリール基或い
   は窒素、硫黄及び暇素から選択されるペテロ原子を５個
   ′まで含有することのできる場数が１〜３の随時置換さ
   れていてもよい複素環族基を表わす、 特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １４、％に後述する特許請求の範囲第１２項記載の化合
   物のいずれか一つ。 １５′＃許請求の範囲第１〜４項記載のいずれかによる
   式（Ｘ）の化合物を、反応剤に対する溶媒中において、
   低温下に、１基と反応させ、次いで一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ’Ｆｉ特許請求の範囲第１２又は１３項記載
   と同義である〕 のアルデヒドと反応させる特許請求の範囲第１２〜１４
   墳記載のいずれかによる化合物を製造する方法。 １＆１〜１．１当量°の塩基、次いで１〜１．２当量の
   アルデヒドを用いる％ｎ請求の範囲第１５項記載の方法
   。 １７、塩基を式（Ｘ）の化合物の溶液に−５０〜−８０
   ℃で添〃口し、次いでアルデヒドを−５０〜−６０℃で
   添加し、そして混合物１−ｓｏ−ｈａ℃で約１２時間攪
   拌する、特許請求の範囲第１５又は１６墳記載による方
   法。 １ａ　　溶媒がテトラヒドロフランである特許請求の範
   囲第１５〜１７項記載のいずれかによる方法。 １θ　塩基がカリウムｔａｒｔ−ブチレート、リチウム
   ジイソプロピルアミド又はブチルリチウムである特許請
   求のｌｌｌ１！曲第１５〜１８項記載のいずれかによる
   方法。 ２Ｑ、　　実質的に実施例７〜９のいずれかに記述する
   如き特許請求の範囲第１２項記載の化合物の製造法。 ２、特許請求の範囲第１５〜１９項記載のいずれかの方
   法によって製造した特許請求の範囲第１２項記載の化合
   物。 ２２、％ｌｉ′Ｆ請求の範囲第２０項記載の方法によっ
   て製造した特ｆＦ！Ｆ精求の範囲第１２項記載の化合物
   ０２五　一般式 〔式中、Ｒ８は特許請求の範囲第１項記載と同義であり
   、 Ｒ１は特Ｉｆ７Ｆ請求の範囲第１２項記載と同義であり
   、及び Ｒ１は随時置換され七いてもよいアルキル、アルケニル
   、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環族もしく
   は複素環族アリール或いは複素環族基を示す〕 の化合物。 ２４、　　Ｒ’がメチル又はｐ−）リル基を示す特許請
   求の範囲第２３項記載の化合物。 ２に、一般式 〔式中、Ｒ１及びＢ２、特許請求の範囲第２５′ｇ４記
   載と同義である〕 の化合物を、一般式 ％式％ 〔式中、２は０１、Ｂｒ又は−〇−８Ｑ、−Ｒ’を表わ
   し、及び Ｒ８は特許請求の範囲第２３項記載と同義である〕 の化合物と反応させる特許請求の範囲第２３又は２４填
   記載の化合物を製造する方法０ ２６、反応を、反応条件下に安定な溶媒中で行なう特許
   請求の範囲第２５項記載の方法。 ２７、反応を、３級アミン又は立体障害された２級アミ
   ンの存在下に行なう特許請求の範囲第２５又は２６８に
   記載の方法。 ２ａ　　反応を室温〜−８０℃の温度で行なう特許請求
   の範囲第２５〜２７項記載のいずれかの方法０２９、　
   　実質的に実施例２２又は２３に記述する如き特許請求
   の範囲第２３項記載の化合物の製造法。 ３ａ、特ｆＩｆ請求の範囲第２５〜２８項記載のいずれ
   かの方法で製造した特許請求の範囲第２５＊紀軟載の化
   合物。 ３１．９許請求の範囲第２９項記載の方法で製造した特
   許請求の範囲第２３項記載の化合物０５２、　　ａ）　
   一般式 〔式中、Ｒ３はｃｏ鵞Ｂａを示し、及びＨｍ及びＲ４は
   同一でも異なってもよく且つ随時置換されていてもよい
   アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケ
   ニル、アリール又は複素環基を示す、但しこれらの基の
   置換基としてのへテロ原子並びにアルケニル及びシクロ
   アルケニル基ノ２重結合をオキシカルボニル基から分離
   する炭素原子が少くとも１個介在する〕 の化合物を、一般式 ％式％（） 〔式中　Ｂｌは上述と同義である〕 のど口炭酸エステルと反応姑ぜ、 （ｂ）　　かくして得られた一般式 〔式中、Ｒ”、Ｒ３及びＲ４は上述と同義である〕 の生成物を、最初に適当な塩基と、次いで一般式％式％ 〔式中、Ｒ１は随時置換されていてもよいアルキル、シ
   クロアルキル、了り−ル又は複素環族基を表わす〕 のアルデヒドと反応させて一般式 〔式中、Ｒ１，Ｒ冨、Ｒ１及びＲ４ＩＩ′ｉ上述と同義
   である〕 の化合物を生成し、 （ｅ）　　この化合物を、次いで塩基と反応させて一般
   式 〔式中　Ｒ１％Ｒ雪及びＲ４は上述と同義である〕 の化合物音生成し、 （ｄ）　　一般式（勇の化合物から、２及びＥ異性体の
   分離及び続くけん化により或いは選択的けん化により一
   般式 〔式中　Ｒ１及びＲ１は上述と同義である〕の２−＠を
   得、及び （・）式（Ｘｌｌｌ）の２−＠を、一般式Ｚ　−ＳＯｘ
   　−Ｒ’ 〔式中、２は塩素又は臭素原子或いは −０−８ｏｎ−Ｒ’ｔ−示し、及び Ｒｈは随時置換されていてもよいアルキル、アルケニル
   、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又は複
   素環族基を−示す〕の化合物と反応させて一般式 〔式中、Ｒ５及び２は上述と同義である〕の化合物を生
   成し、 （ｆ）　　この化合物を、一般式 〔式中、Ｘはセファロスポリン置換基として適当な基を
   表わす〕 のセフアロスポラン酸と結合させ、及び（ｇ）　　保−
   基Ｈｇを開裂させる、 ことを特徴とする一般式 〔式中　１１及びＸは上述と同義である〕の化合物の製
   造法。 ３五　実質的に実施例２４〜３４と一緒になって実施例
   ３５〜４４のいずれか１つに記１述されている如き、特
   許請求の範囲第３２項記載の式（Ｉ）の化合物の製造法
   。 ３４、％許請求の範囲第５２又ｉ３３項記載の方法で製
   造される特許請求の範囲第３２項記載の式％式％