KR880001761B1

KR880001761B1 - 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법

Info

Publication number: KR880001761B1
Application number: KR1019880007496A
Authority: KR
Inventors: 키나스트 귄터
Original assignee: 바이엘 아크티엔게젤샤프트; 에르빈 딜, 하인쯔-게르트 뮐러
Priority date: 1981-11-19
Filing date: 1988-06-21
Publication date: 1988-09-12

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법

본 발명은 특정한 세팔소스포린을 제조하기 위한 특정한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도, 및 세팔로스포린 제조방법에 관한 것이다.

다음 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린은 아직 공고되지 않은 독일연방공화국 특허원 제P30 37 997.6호에 비교적 오랫동안 언급되어 왔다.

상기식에서, R¹은 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, X는 세팔로스토린 치환체로서 적합한 라디칼을 나타낸다.

이들 화합물은 그램-음성균 뿐만 아니라 그램-양성균에 대한 항균작용이 광범위하다.

상기한 특허원에 언급된 방법에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조된다 :

상기식에서, R¹은 상기에서 정의한 바와 같다.

그러나, 이러한 방법으로는 R¹이 알킬 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 만족스럽지 못한 수율로 수득된다. 따라서, 예를 들어 R¹이 이소프로필 라디칼을 나타내는 경우, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 티오우레아와 반응시키는 도중에 이중결합의 탈공액화(deconjugation) 및 마이클(Michael) 부가반응으로 인하여 목적하는 일반식(Ⅳ)의 화합물외에도 다음 구조식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 생성물이 훨씬 더 큰 분획으로 수득된다 :

더우기, R¹이 알킬 라디칼을 나타내는 경우, 일반식(Ⅴ)의 산을 7-아미노세팔로스포란산과 커플링시켜 일반식(Ⅰ)의 생성물을 수득하기 위해서 상기한 특허원에 기술된(예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸/DCC를 사용하는) 방법을 사용하면, 이중 결합의 이성체화가 상당히 많이 발생하여 다음 일반식(Ⅷ)의 생성물이 수득된다 :

상기식에서, R¹및 X는 상기에서 정의한 바와 같다. 그러나, 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반적으로 일반식(Ⅰ) 화합물의 약 1/10의 생물학적 활성만을 나타낸다.

본 발명에서는 신규한 중간체 생성물을 통해 제조되며 전술한 단점은 갖지 않는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명은 (a) 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(Ⅸa)의 피로카본산 에스테르와 반응시키고 ; (b) 이렇게 하여 수득한 일반식(Ⅹ)의 생성물을 우선 적합한 염기와 반응시킨 다음, 일반식 R¹-CHO의 알데하이드와 반응시켜 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 수득한 다음 ; (c) 수득한 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(ⅩⅡ) 의 화합물을 수득하고 ; (d) 일반식(ⅩⅡ)의 화합물로부터 Z 및 E이성체를 분리한 다음, 이어서 비누화시키거나, 선택적으로 비누화시켜 일반식(ⅩⅢ)의 Z-산을 수득한 다음 ; (e) 일반식(ⅩⅢ)의 Z-산을 일반식(ⅩⅤ)의 화합물과 반응시켜 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 수득한 다음 : (f) 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 일반식(ⅩⅦ)의 세팔로스포란산과 커플링시키고 : (g) 보호그룹 R²를 분리시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다 :

상기식에서, R¹은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타내고 ; X는 세팔로스포린 치환체로서 적합한 라디칼을 나타내며 ; R²는 CO₂R³을 나타내고 ; R³및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타내고, 라디칼의 치환체로서의 헤테로원자와 알케닐 및 사이클로알케닐 라디칼중의 이중결합을 옥시카보닐그룹으로부터 분리하는 적어도 하나의 탄소원자가 존재하며 ; Z는 염소원자, 브롬원자 또는 -O-SO₂-R⁵를 나타내고 ; R⁵는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타낸다.

또한, 본 발명은 신규한 화합물로서 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물에 관한 것이다 :

상기식에서, R²,R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명은 상술한 바와 같은 일반식(Ⅸ)의 화합물을 반응물에 적합한 용매중에서 전술한 바와 같은 일반식(Ⅸa)의 피로카본산 에스테르와 반응시키는 일반식(Ⅹ)화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 다음 일반식(ⅩⅠ)의 신규한 화합물에 관한 것이다 :

상기식에서, R²,R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같고 ; R¹은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타낸다.

또한, 본 발명은 상술한 바와 같은 일반식(Ⅹ)의 화합물을 반응물에 적합한 용매중에서 저온에서 염기와 반응시킨 다음, 일반식 R¹-CHO(여기서, R¹은 상기에서 정의한 바와 같다)의 알데하이드와 반응시키는 일반식(ⅩⅠ) 화합물의 제조방법에도 관한 것이다.

또한, 본 발명은 다음 일반식(ⅩⅥ)의 신규한 화합물에도 관한 것이다 :

상기식에서, R¹및 R²는 상기에서 정의한 바와 같고 ; R⁵는 불소원자, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 나타낸다.

또한, 본 발명은 다음 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 다음 일반식(ⅩⅤ)의 화합물과 반응시키는 일반식(ⅩⅥ) 화합물의 제조방법에도 관한 것이다 :

상기식에서, R¹,R²및 R⁵는 상기에서 정의한 바와 같고 ; Z는 염소원자, 브롬원자 또는 -O-SO₂-R⁵를 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법은 다음의 반응도식으로 요약할 수도 있다 :

상기식에서, R¹,R², R³,R⁴및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 반응 단계는 이후의 본 명세서에서 보다 상세히 설명한다.

본 발명에 따르는 특히 바람직한 일반식(Ⅹ)의 화합물은 R²가 O-CO-O(CH₃)₃를 나타내고 ; R³은 O(CH₃)₃를 나타내며 ; R⁴는 C_1-15의 임의로 치환된 알킬 라디칼, C_3-15의 임의로 치환된 알케닐라디칼, C_3-10의 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼, C_5-10의 임의로 치환된 사이클로알케닐 라디칼, 1 내지 3개의 환을 갖는 임의로 치환된 아릴 라디칼, 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 1 내지 3개의 환을 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼을 나타내는 화합물이다.

본 발명에 따르는 특히 바람직한 일반식(Ⅹ)의 화합물은 R²가 3급-부톡시카보닐 라디칼을 나타내고 ; R³은 3급-부틸 라디칼을 나타내며 ; R⁴는 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 트리메틸실릴 에틸 라디칼을 나타내는 화합물이다.

언급한 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 라디칼은 C_1-4의 알킬 라디칼, C_1-4의 O-알킬 라디칼, 할로겐(바람직하게는, 염소), 임의로 치환된 페닐 라디칼, C=N 및 트리(C_1-5의 알킬)실릴로 치환할 수 있다.

언급한 페닐 라디칼을 포함하여 모든 아릴 및 헤테로사이클릴 라디칼은 알킬, O-알킬, S-알킬, 알킬옥시카보닐, 할로겐, 페닐, 니트로 및 C=N 라디칼로 치환할 수 있으며, 여기서 모든 알킬 라디칼은 C_1-4일 수 있다.

라디칼 R³및/또는 R⁴가 바람직하게는 전술한 치환체에 의해 치환되는 경우, 이들은 1 내지 5개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있다.

R²가 염기에 대해서는 안정하고 산중에서는 제거 가능한 보호그룹(예 : 3급-부톡시카보닐)을 나타내고, R⁴는 염기로 비누화할 수 있는 라디칼(예 : 메틸 또는 에틸)을 나타내는 경우의 방법은 특히 유리하다.

일반식(Ⅹ)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법에서 사용되는 일반식(Ⅸ)의 화합물은 그 자체가 공지되어 있다[참조 : E. Campaine & T.P.Selby, J. Heterocycl.Chem. 17(1980)].

일반식(Ⅹ)의 화합물을 제조하는데 특히 적합한 용매는 비양자성 극성용매(예 : 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르산 트리아미드 또는 디메틸 설폭사이드)이며, 특히 헥사메틸포스포르산 트리아미드 또는 디메틸 설폭사이드가 적합하다. 반응을 실온 또는 저온(예 : 10 내지 -50℃)에서 수행하는 것은 특히 유리하며, 일반적으로 1 내지 7일 동안 성분을 서로 반응시킨다. 일반적으로, 일반식(Ⅸa)의 피로카본산 에스테르는 2 내지 2.5몰당량으로 사용한다.

기타의 용매, 고온 또는 아실화 촉매(예 : 4-디메틸포름아미노피리딘)는 다음 일반식(ⅩⅨ)의 목적하지 않는 생성물의 형성을 상당히 촉진시킨다 :

상기식에서, R²,R³및 R⁴는 상술한 바와 같다.

일반식(ⅩⅠ)의 신규한 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법에서는, 일반적으로 일반식(Ⅹ)의 화합물을 반응물에 적합한 용매중에서 저온에서 1 내지 1.1당량의 염기로 처리한 다음, 일반식 R¹-CHO의 알데하이드를 1 내지 1.2당량 가한다.

이 반응에 사용할 수도 있는 용매는, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔이고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이며, 사용할 수도 있는 염기는 알콜레이트, 수소화물, 아미드 또는 유기 금속화합물(바람직하게는, 칼륨 3급-부틸레이트, 리튬 디이소프로필아미드 및 부틸리튬)이다. 반응을 수행하기 위해서는, 일반적으로 -50 내지 -80℃에서 일반식(Ⅹ) 화합물의 용액에 염기를 가한 다음, -50 내지 -60℃에서 알데하이드를 가하고, 혼합물을 -50 내지 -60℃에서 약 12시간 동안 교반한다. 일반식(ⅩⅠ)의 생성물을 분리하기 위해서는, 혼합물을 중화시키고 후처리한다.

일반식(ⅩⅠ)의 바람직한 화합물은 R²내지 R⁴가 상기에서 정의한 바와 같고 ; R¹은 C_1-15의 임의로 치환된 알킬 라디칼, C_3-10의 임의로 치환된 사이클로알킬 라디칼, 1 내지 2개의 환을 갖는 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 라디칼, 또는 질소, 황 및 산소원자로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 1 내지 3개의 환을 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내는 화합물이다.

알킬 및 사이클로알킬에 적합한 치환체는 C_1-6의 알킬 라디칼, C_1-6의 O-알킬 라디칼, C_1-6의 S-알킬 라디칼, C_1-6의 N-알킬 라디칼, C_1-6의 알킬옥시카보닐 라디칼 및 임의로 치환된 페닐 라디칼이다.

언급한 페닐 라디칼을 포함하여 모든 아릴 및 헤테로사이클릴 라디칼은 알킬, O-알킬, S-알킬, 알킬옥시카보닐, 할로겐(바람직하게는, 염소) 및 페닐 라디칼에 의해 치환될 수 있으며, 모든 알킬 라디칼은 C_1-6일 수 있다.

R¹이 (바람직하게는, 전술한 치환체에 의해) 치환된 라디칼을 나타내는 경우, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체가 바람직하다.

R¹이 C_1-10의 알킬 라디칼 또는 C_3-10의 사이클로알킬 라디칼을 나타내며, 각각의 경우에서 1 내지 2개의 C_1-6의 알킬 라디칼 및/또는 1 내지 2개의 페닐 라디칼에 의해 치환될 수 있는 화합물은 특히 바람직하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법을 수행하는 중에, 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 분리할 필요는 없다. 반면에, 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 동일 반응계내에서 일반식(ⅩⅡ)의 화합물로 직접 전환시키는 것은 유리하다. 이러한 목적을 위해서는, 알데하이드 R¹-CHO를 가한 후에 혼합물을 실온으로 가온하고 이를 실온에서 밤새 교반하는 것은 충분하다. 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 수득하기 위한 일반식(ⅩⅠ)의 화합물의 제거반응이 완결되지 않은 경우, 1 내지 1.2당량의 염기[예 : 수소화물, 알콜레이트 또는 아미드(특히, 칼륨 3급-부틸레이트)]를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 10시간 동안 교반한다.

한편, 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 제조하기 위하여 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 미리 분리하는 경우, 1.1 내지 2.2당량의 염기를 적합한 용매중에서 일반식(ⅩⅠ) 화합물의 용액에 가한다. 사용하는 용매 및 염기는 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 수득하기 위한 일반식(Ⅹ)의 화합물의 반응에서 언급한 것들이며, 테트라하이드로푸란 및 칼륨 3급-부틸레이트가 바람직하다.

일반식(ⅩⅡ)의 화합물은, 예를 들면, 재결정 또는 실리카겔상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수도 있는 E/Z 이성체의 혼합물로서 수득한다.

일반식(ⅩⅡ)의 화합물에서 R¹,R²및 R⁴는 일반식(ⅩⅠ)의 화합물에서 상기에서 정의한 바와 같다.

일반식(ⅩⅢ)의 Z-카복실산을 제조하기 위해서는, 일반식(ⅩⅡ) 에스테르의 E/Z 이성체 혼합물을 분리하여 수득할 수 있는 Z-에스테르를 비누화시킬 수 있다.

그러나, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 수행하기 위해서는, 우선 완만한 조건하에 E-에스테트롤 일반식(ⅩⅣ)의 E-카복실산으로 전화시키고 분리한 다음, 잔류하는 Z-에스테르(여기서, 에스테르 그룹은 보다 입체적으로 장애된다)를 보다 격렬한 조건하에 비누화시켜, 일반식(ⅩⅢ)의 Z-카복실산을 수득하는 방법으로 일반식(ⅩⅡ) 에스테르의 E/Z 이성체 혼합물을 선택적으로 비누화시키는 것이 더 바람직하다.

일반식(ⅩⅣ)의 E-카복실산을 생성하는 비누화를 위한 완만한 조건은, 예를 들면, 에탄올, 2N 수산화나트륨용액, 실온 및 24시간이다. 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 일반식(ⅩⅡ)의 화합물로 전환시킨 후, 2N 수산화나트륨 용액을 반응 혼합물에 직접 가하고, E-에스테르가 비누화될 때까지 실온에서 교반하거나 약간 가열하는 방법으로 비누화를 수행하는 것이 유리하다. 그후, Z-에스테르를 알칼리성 조건하에 추출시켜 혼합물로부터 분리하고, 보다 격렬한 조건하에 비누화시킨다.

비누화를 위한 보다 격렬한 조건은, 예를 들면, 에탄올, 2N 수산화나트륨 용액 및 24시간-환류인데, 가능하게는 보다 진한 수산화나트륨 용액 또는 고비등 용매(예 : 디옥산)도 사용할 수 있다.

이러한 방법으로 목적하는 일반식(ⅩⅢ)의 Z-카복실산 및 일반식(ⅩⅣ)의 E-카복실산을 수득한다.

일반식(ⅩⅣ)의 E-카복실산은, 예를 들면, 비스트리메틸 실릴아세트아미드를 사용하여 실릴 에스테르로 전환시킨후, 적합한 용매(예 : 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에서 염기(예 : 칼륨 3급-부틸레이트)를 사용하고, 이어서 묽은 산으로 가수분해하여, 일반식(ⅩⅣ)의 E-카복실산과 일반식(ⅩⅢ)의 Z-카복실산과의 혼합물로 다시 전환시킬 수 있다.

일반식(ⅩⅢ)의 Z-카복실산은, 예를 들면, 결정화 또는 이온 교환제상에서 분리함으로써 E/Z 이성체의 혼합물로부터 순수한 형태로 분리할 수도 있다.

일반식(ⅩⅢ)의 Z-카복실산은 일반식(ⅩⅣ)의 E-카복실산보다 산성이 더 강하기 때문에, 이온 교환제를 이용하는 분리는 간단하다. 즉, 일반식(ⅩⅣ)의 E-카복실산은 메탄올을 사용하여 약염기성 이온 교환제로부터 용출되는 반면, 일반식(ⅩⅢ)의 Z-카복실산은 전해질(예 : 2N 수산화나트륨 용액)을 가한 후에만 용출된다. 약염기성 이온 교환제는 3급-아미노그룹(예 : Lewatit MP 62)을 함유하는 고체 또는 액체 형태의 이온 교환제를 포함하는 것으로 이해된다.

일반식(ⅩⅢ) 및 (ⅩⅣ)의 화합물에서 R¹및R²는 일반식(ⅩⅡ)의 화합물에서 정의한 바와 같다. 또한, 일반식(ⅩⅡ)의 화합물에서R²가 비누화되기 전에 알칼리에 의해 비누화될 수 있는 보호그룹(예 : 메틸옥시카보닐그룹)인 경우,R²는 수소원자일 수 있다. 그러나, R²가 비누화 조건하에 안정한 보호그룹, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐인 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 수행하는 것은 보다 유리하다.

종래의 펩타이드 화학분야에서 유도된 다수의 분석방법은 카복실산을 7-아미노세팔로스포린과 커플링시키기 위한 세팔로스포린 화학분야에 공지되어 있다. 그러나, 이들 방법으로는 일반식(ⅩⅢ)의 Z-카복실산과 일반식(ⅩⅦ)의 세팔로스포란산 사이에서 아미드 결합을 형성할 수 없으며, 특히 R¹이 알킬 라디칼인 경우에는 수율이 매우 낮게 된다. 이러한 이유는 일반식(ⅩⅢ)의 카복실산에서 라디칼 R¹에 의한 카복실그룹의 상당한 입체장애 및, 카복실 작용기가 활성화한 후 라디칼 R¹이 E-형태로 이성체화하려는 현저한 경향, 예를 들면, 산 클로라이드로의 전환에서 밝혀졌다. 이어서, 일반식(ⅩⅦ)의 7-아미노세팔로스포란산과 반응시킨 후에, 목적하는 일반식(ⅩⅧ)의 화합물이 수득되지는 않지만, 오히려 다음 일반식(ⅩⅩⅠ)의 화합물 또는 이 두 화합물의 혼합물이 수득된다 :

상기식에서, R¹,R²및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명에서는 일반식(ⅩⅢ)의 Z-카복실산을 일반식(ⅩⅥ)의 혼합된 무수물로 전환시키는, 상술한 바와 같은 단점없이 저온에서 간단하고 완만하며 저렴한 방법으로 활성화시킬 수 있음을 밝혀내었다.

전술한 바와 같이, 일반식(ⅩⅥ)의 화합물은 신규하며 본 발명의 추가의 목적을 형성한다.

이들 화합물에서 R⁵가 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로 사이클릴 라디칼인 경우, R⁵는 할로겐, 알킬, 아릴, O-알킬, S-알킬, CN, 알콕시카보닐 및 니트로로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다.

특히 바람직한 일반식(ⅩⅥ)의 화합물은 R⁵가 불소, 염소, CN, 페닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시 또는 알킬(이들 치환체중의 알킬그룹은 C_1-14인 것이 바람직하다)에 의해 임의로 치환된 C_1-10의 알킬 라디칼을 나타내거나, 불소, 염소, 브롬, CN, 알킬, 알킬옥시,알킬티오 및 알킬옥시카보닐(이들 치환체중의 알킬그룹은 C_1-4인 것이 바람직하다), 니트로, 트리플루오로메틸 및 페닐에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 화합물이다.

R⁵를 치환하는 경우, 바람직하게는 전술된 1 내지 3개의 치환체가 존재하는 것이 바람직하다.

특히 상당히 바람직한 일반식(ⅩⅥ)의 화합물에서, R⁵는 메틸 또는 p-톨릴 라디칼을 나타낸다.

이러한 종류의 일반식(ⅩⅥ)의 혼합된 무수물은 등몰량의 일반식(ⅩⅢ)의 카복실산 및 적합한 아민을 적합한 용매에 용해시키고, 이를 1 내지 1.05당량의 일반식(ⅩⅤ)의 설폰산 유도체와 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명에 적합한 용매는 반응 조건하에 안정된 모든 용매(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드)이다.

적합한 아민은 3급-아민(예 : 트리에틸아민 또는 트리부틸아민) 및 입체장애된 2급-아민(예 : 디이소프로필아민)이다.

반응을 -80℃내지 실온에서 수행할 수 있는데, 저온은 이중결합상에서 치환체의 이성체화를 방해한다. 유리하게는, 반응을 -20 내지 -50℃에서 10분 내지 6시간 동안 수행한다.

일반식(ⅩⅥ)의 화합물은, 예를 들면, 용매로서 테트로하이드로푸란을 사용하고 염기로서 트리에틸아민을 사용하여, 형성된 트리에탈아민 염산을 흡입여과시키고,용매를 진공중에서 증류시켜 분리할 수 있다. 그러나, 수득한 일반식(ⅩⅥ) 화합물의 용액을 일반식(ⅩⅦ)의 세팔로스포란산과 직접 반응시키는 것이 보다 유리하다. 이러한 목적을 위해서는, 일반식(ⅩⅦ)의 세팔로스포란산을 2 내지 4당량의 아민과 함께 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 목적하는 후속 반응 온도로 미리 냉각시킨 다음, 이 용액을 이 온도에서 전술한 일반식(ⅩⅥ) 화합물의 용액에 가한다. 일반식(ⅩⅧ)의 반응 생성물에서 라디칼 R¹의 이성체화를 방지하기 위해서는, 유리하게는 반응을 -60 내지 -30℃에서 수행하고 혼합물을 밤새 실온으로 방치한다.

일반식(ⅩⅥ) 화합물을 제조하기 위해 언급한 아민 및 용매를 사용하여 일반식(ⅩⅦ)의 세팔로스포란산을 용해시킬 수 있다. 이러한 방법으로는 만족스러운 농도의 일반식(ⅩⅦ)의 세팔로스포란산 용액을 수득할 수 없는 경우, 세팔로스포린 화학분야에서는 충분히 공지된 일반식(ⅩⅦ) 화합물의 고용성 에스테르(예 : 실릴, 3급-부틸 또는 디페닐 메틸 에스테르)를 사용할 수 있다는 것도 명백하다.

반응을 완결한 후, R¹및 R²가 일반식(ⅩⅥ)의 화합물에서 정의한 바와 같고, X는 세팔로스포린 치환체로서 적합한 그룹[예 : 수소, C_1-4의 알킬, 할로겐, C_1-4의 알콕시, 하이드록시메틸, 포르밀옥시메틸, (C_1-4의 알킬) 카보닐옥시메틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피리디늄메틸, 4-카바모일피리디늄메틸 또는 헤테로 사이클릴티오메틸{여기서, "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 다음 구조식

(이때, R⁶은 수소, 메틸, 2-디메틸 아미노에틸, 카복시메틸 또는 설포메틸을 나타내고 ; R⁷은 수소 또는 메틸을 나타낸다)의 라디칼을 나타낸다}]을 나타내는 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 수득한다.

바람직한 일반식(ⅩⅧ)의 화합물은 X가 수소, 염소, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸옥시메틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피리디늄메틸,

을 나타내는 화합물이다.

R¹및 X가 일반식(ⅩⅧ)의 화합물에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물은 보호그룹 R²를 일반식(ⅩⅧ)의 화합물로부터 분리한 후에 수득한다. 이미 일반식(Ⅹ)의 화합물에서 언급한 바와 같이, R²가 선택적으로 분리할 수도 있는 염기에 안정한 보호그룹[예 : (트리플루오로아세트산을 사용하여 분리하는) 3급-부틸옥시카보닐]인 경우, 일반식(Ⅹ)의 화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 완전한 반응순서를 직접 수행하는 것은 상당히 유리하다.

본 발명에 따르는 방법 및 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법을 다음 실시예로 설명한다 :

[실시예 1]

에틸 2-3급-부톡시카보닐이미노-3-3급-부톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트

에틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트 186g(1몰), 디메틸 설폭사이드 300ml 및 98% 디-3급-부틸 피로카보네이트 500g(2.3몰)을 실온에서 7일간 교반한다. 빙수 3.5l를 최대 20℃에서 빙냉시키면서 가하고, 혼합물을 30분간 교반한 후, 침전물을 흡입여과하고, 물 2ℓ로 세척한 다음, 메틸렌 클로라이드 2ℓ에 넣는다. 물을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 상을 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 회전 증발기로 농축시킨다. 수득한 오일을 (결정화가 시작되기 전에) 즉시 석유 에테르 2ℓ에 넣어 결정화한다.

수율 : 78%(302g)

융점 : 90℃

[실시예 2]

메틸 2-3급-부톡시카보닐-3-3급-부톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트

메틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

수율 : 67%

융점 : 67 내지 69℃

[실시예 3]

에틸 2-에톡시카보닐이미노-3-에톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트

에틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트 및 디에틸피로카보네이트를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

수율 : 71%

융점 : 102℃

[실시예 4]

3급-부틸 2-3급-부톡시카보닐이미노-3-3급 부톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트

3급-부틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트 157g(0.5몰), 디메틸 설폭사이드 150ml 및 98% 디-3급-부틸 피로카보네이트 260g(1.2몰)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시킨다.

수율 : 62%

[실시예 5]

트리메틸실릴에틸 2-아미노티아졸-4-일아세테이트

트리메틸실릴에탄올 11.2g(15.8ml, 0.1몰), 4-디메틸아미노피리딘 100mg 및 디사이클로헥실 카보디이미드 11.4g을 실온에서 아세토니트릴 50ml 중의 2-아미노티아졸-4-일아세트산 7.9g(0.05몰)에 가하고, 혼합물을 2일간 교반한다. 그후 침전된 우레아를 흡입 여과하고, 에테르로 세척한 후, 세척물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 에테르에 넣은 다음, 에테르성 용액을 0.5N 염산 및 NaHCO₃용액으로 세척하고, 이어서 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 회전 증발기로 농축시킨다. 용액을 농축시키고, 석유 에테르를 가하면, 목적하는 에스테르가 결정화된다.

수득량 : 2.8g

[실시예 6]

트리메틸실릴에틸 2-3급-부틸옥시카보닐이미노-3-3급-부톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트

트리메틸실릴 2-아미노티아졸-4-일아세테이트를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

수율 : 50%

[실시예 7]

에틸 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐옥시프로판카복실레이트

에틸 2-3급-부톡시카보닐이미노-3-3급-부톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트 11.2g(0.03몰)을 무수테트라하이드로푸란 80ml에 용해시키고, 질소하에 -50 내지 -60℃에서 n-헥산중 15% n-부틸리튬 용액 20ml(0.032밀리몰)를 가한 후, 아세트알데하이드 1.91ml(0.034몰)를 가한다. 혼합물을 -50 내지 -60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 10% 시트르산 수용액 30ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 가온한다. 후처리하기 위하여, 테트라하이드로푸란을 진공중 실온에서 증류하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 유기 추출물 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 이어서 용매를 증류한다. NMR 및 TLC (사이클로헥산/에테르 1 : 1)에 따르는 부분입체이성체의 혼합물인 오일 10.8g을 수득한다.

[실시예 8]

에틸 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노 티아졸-4-일)-1(E,Z)-프로펜카복실레이트

혼합물을 실시예 7에서 기술한 바와 같이 제조하되, 단 아세트알데하이드를 가한 후, 실온으로 가온하고, 밤새 교반한 다음, 실시예 7에서 기술한 바와 같이 후처리한다. NMR 및 TLC (사이클로헥산/에테르 1 : 1, Z 이성체가 더 높이 전개된다)에 따르는 E/Z 이성체의 약 1 : 1 혼합물인 오일 9.2g을 수득한다. 두 화합물은 실리카겔 60(유동상 : 사이클로헥산/에테르 1 : 1)상에서 분리할 수 있다.

Z 이성체 :

¹H-NMR(250MHz, CDCl₃) : δ=10.5(bs ; 1H,NH), 6.95(s ; 1H, S-CH), 6.88(q ; J=7Hz, 1H,

-CH₃), 4.35(q ; J=7Hz, 2H,

-CH₃), 2.04(d, J=7Hz, 3H, CH-

₃), 1.50(s ; 9H, C(CH₃)₃), 1.36(t ; J=7Hz, 3H, CH₂-

₃).

E 이성체 :

¹H-NMR(250MHz, CDCl₃) : δ=10.5(bs ; 1H, NH), 7.22(q ; J=7Hz, 1H,

-CH₃), 6.94(s ; 1H, S-CH), 4.19(q ; J=7Hz, 2H,

₂-CH₃), 1.95(d ; J=7Hz, 3H, CH-

₃), 1.52(s ; 9H, C(CH₃)₃), 1.22(t ; J=7Hz, 3H, CH₂-

₃).

[실시예 9]

에틸 2-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-2(E,Z)-벤질리덴아세테이트

무수 테트라하이드로푸란 40ml중의 에틸 2-3급-부톡시카보닐이미노-3-3급-부톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트 3.86g(0.01몰)을 -50℃로 냉각시키고, 칼륨 3급-부틸레이트 2.8g(0.024몰)을 가한 후, 용액이 완결될때까지 혼합물을 교반하고, 이어서 벤즈알데하이드 1.11ml(0.012몰)를 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 후처리하기 위하여 2N HCl 약 12ml를 얼음중에서 냉각하면서 가하고, pH가 4 내지 5가 될때까지 pH를 검사하고, 테트라하이드로푸란 및 3급-부탄올을 진공중에서 제거한 다음, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 메틸렌 클로라이드를 진공중에서 제거한다. NMR 및 TLC (사이클로헥산/에테르 1 : 1)에 따르는 E/Z 이성체의 약 1 : 1 혼합물인 오일 3.1g을 수득한다.

[실시예 10]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-프로펜카복실산

에틸 2-3급-부톡시카보닐이미노-3-3급-부톡시카보닐-4-티아졸린-4-일아세테이트 56g(0.145몰) 및 무수 테트라하이드로푸란 400ml를 질소하에 넣고, -60 내지 -50℃에서 15% 헥산 100ml중의 n-부틸리튬(0.16몰)을 적가한다. 그후 아세트알데하이드 9.55ml(0.17몰)를 즉시 가하고, 혼합물을 -60℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반한다.

2N 수상화나트륨 용액 250ml를 가하고, 두 상의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반한다. 테트라하이드로푸란을 진공중 실온에서 증류하고, 알칼리성 상을 매회 메틸렌 클로라이드 100ml로 2회 세척한다. 수성상을 pH 2 내지 3으로 산성화하고, 추출한 후, 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(E)-프로펜카복실산을 수득한다.

수율 : 51%(21.0g)

융점 : 195℃(아세토니트릴로부터)

메틸렌 클로라이드 상을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올 250ml에 넣은 후, 2N 수산화나트륨 용액 250ml로 처리하고, 60℃에서 24시간 동안 가열한다.

증류하여 에탄올을 제거한 후, 알칼리성 상을 메틸렌 클로라이드 100ml로 1회 추출하고, 추출물을 버린 다음, 알칼리성 상을 pH 2 내지 3으로 산성화하고, 목적하는 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-프로펜카복실산을 메틸렌 클로라이드로 추출한다.

수율 : 20%(8.3g)

융점 : 183℃(아세토니트릴로부터)

[실시예 11]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-부텐카복실산

아세트알데하이드 대신에 프로판알을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

수율 : 17%

융점 : 172℃(아세토니트릴로부터)

[실시예 12]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-펜텐카복실산

아세트알데하이드 대신에 부탄알을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 162 내지 163℃(아세토니트릴로부터)

[실시예 13]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-헥센카복실산

아세트알데하이드 대신에 펜탄알을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 158℃(아세토니트릴로부터)

[실시예 14]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-헵텐카복실산

아세트알데하이드 대신에 헥산알을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 130 내지 131℃(아세토니트릴로부터)

[실시예 15]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-옥텐카복실산

아세트알데하이드 대신에 헵탄알을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 164℃(아세토니트릴로부터)

[실시예 16]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-3-메틸-1(Z)-부텐카복실산

아세트알데하이드 대신에 이소부티르알데하이드를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 169 내지 171℃(아세토니트릴로부터)

[실시예 17]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-4-메틸-1(Z)-펜텐카복실산

아세트알데하이드 대신에 이소발레르알데하이드를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 173℃(아세토니트릴로부터)

[실시예 18]

2-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-3-사이클로헥실-(Z)-아크릴산

아세트알데하이드 대신에 사이클로헥실알데하이드를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 210℃보다 높음(아세토니트릴로부터)

[실시예 19]

2-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-페닐-1(Z)-펜텐카복실산

아세트알데하이드 대신에 디하이드로신남알데하이드를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.

융점 : 174℃(아세토니트릴로부터)

[실시예 20]

무수 테트라하이드로푸란 800ml중의 1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(E)-프로펜카복실산 122g(0.43몰)을 비스트리메틸실릴아세트아미드 129ml(0.52몰)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그후 -60℃로 냉각시키고, 98% 칼륨 3급-부틸레이트 200g(1.74몰)을 가한 다음, 실온으로 가온하고, 이어서 실온에서 밤새 교반한다.

후처리하기 위하여, 얼음속에서 냉각시키면서 물 100ml를 가하고, 2N HCl 약 900ml로 pH 6 내지 8로 조절한 후, 테트라하이드로푸란을 진공중에서 제거하고, 이어서 pH 2 내지 3으로 조절한 다음, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 300ml로 3회 추출한다. 추출물을 건조시키고, 회전 증발기로 농축한 후, 잔류물을 메탄올 700ml에 용해시킨다. 메탄올성 용액을 약염기성 이온 교환제 Lewatit MP 62를 함유하는 컬럼(2.5×80cm ; 400ml)속으로 약 10ml/min의 속도로 통과시킨 후, 컬럼을 메탄올 2l로 세척하고, 메탄올/2N 수산화나트륨(10 : 1) 용액 1ℓ로 용출한다. 용출물을 농축한 후, 2N HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다.Na₂SO₄상에서건조시키고,메틸렌클로라이드를 증류하여 목적하는 Z-프로펜카복실산 50g(41%)을 수득한다. 메탄올 세척물을 증발시켜 컬럼으로부터 이성체화되지 않은 E- 프로펜카복실산을 회수한다.

[실시예 21]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-펜텐카복실산

상응하는 E-펜텐카복실산을 실시예 20과 유사한 방법으로 이성체화시켜 표체 화합물을 제조한다.

수율 : 45%

[실시예 22]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-프로펜카복실 메탄설폰산 무수물

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-프로펜카복실산 1.42g(0.005몰) 및 트리에틸아민 0.76ml(0.0055몰)를 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, -50℃로 냉각시킨다. 그후 메탄설포닐 클로라이드 0.40ml(0.0051몰)를 가하고, 혼합물을 -40 내지 -50℃에서 5시간 동안 교반한다. 트리에틸아민 염산염을 물을 제거하면서 흡입여과하고, 테트라하이드로푸란을 진공중 -10℃에서 증류한다. 혼합된 무수물을 가온하여 E 형태로 쉽게 이성체화되는 오일로서 수득한다(NMR).

[실시예 23]

1-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)-1(Z)-부텐카복실 p-톨루엔설폰산 무수물

실시예 22와 유사한 방법으로 -20 내지 -30℃에서 적절한 Z-부텐카복실산 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.

Claims

다음 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 다음 일반식(ⅩⅤ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹은 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고 ; R²는 알콕시카보닐이며 ; Z는 Cl, Br 또는 -O-SO₂-R⁵이고 ; R⁵는 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
제 1 항에 있어서, 반응을 반응 조건하에 안정한 용매중에서 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응을 3급 아민 또는 입체 장애된 2급 아민의 존재하에 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응을 실온 내지 -80℃의 온도에서 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서, R⁵가 메틸 또는 p-톨릴그룹인 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 제조하는 방법.