KR870000725B1 - 세펨 화합물의 제조방법 - Google Patents

세펨 화합물의 제조방법 Download PDF

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동화약품공업 주식회사
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Abstract

내용 없음.

Description

세펨 화합물의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(I)의 세펨 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, A은 수소 또는 알칼리금속이다.
상기 구조식(I)의 화합물은 공지 화합물이며, 항생제로 유용하다.
상기 구조식(I)의 화할물을 제조하는 종래의 방법은 예를 들면 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물과 N,N-디사이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 반응시켜서 제조하는 방법과 구조식(Ⅵ)의 화합물을 티오닐클로라이드 등의 할로겐화제로 그 산클로라이드로 한 후 구조식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키는 방법 등이 있다.
(예 : 미국특허 제4,152,432호 및 제4,196,205호).
Figure kpo00002
상기 식에서, R은 수소, 무기염류, 유기아민 또는 실릴그룹이며, B 및 R1은 아미노 보호기이다.
그런데, N,N-디사이클로헥실카보디이미드를 사용하는 방법은 구조식(Ⅵ)의 화합물을 2당량 사용해야하며, 따라서 반응 후 남아있는 1당량의 구조식(Ⅵ)의 화합물을 분리 회수해야 하는 단점이 있으며, 또한 반응시 생성된 디사이클로헥실우레아를 제거해야 하는 번거로움이 있다. 산할라이드를 사용하는 방법은 구조식(Ⅵ)의 화합물을 산할라이드로 변화시킬 때 할로겐화 수소산을 생성하는데 이것이 구조식(Ⅵ)의 화합물을 syn-형에서 anti-형으로 변경시킬 우려가 있다.
이것은 anti-형의 반응생성물을 생성하게 되며, 결과적으로 반응생성물의 순도를 낮추게 하여 수율이 낮은 문제점이 있다.
본 발명자들은 다음 구조식(Ⅲa)의 화합물
Figure kpo00003
의 카복실기를 통상의 실릴화제로 실릴화시키고 아미노기를 보호한 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물
Figure kpo00004
상기 식에서, R3는 수소 또는 중성 조건에서 쉽게 제거될 수 있는 아미노 보호기이며, Silyl은 실릴잔기를 나타낸다.
다음 구조식(Ⅳ)의 유기인산 에스테르의 착화합물
Figure kpo00005
상기 식에서, R2는 탄소수 1-4의 저급알킬이며,
X는 수소, 할로겐, 니트로 또는 탄소수 1-4의 저급알킬 또는 알콕시이며,
Y는 할로겐 또는
Figure kpo00006
기(여기에서 X1은 할로겐, 니트로, 탄소수 1-4의 저급알킬 또는 알콕시기이다)이다.
의 존재하에 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물
Figure kpo00007
과 반응시키며, 상기 식에서 R은 수소, 무기염류, 유기아민 또는 실릴 그룹이며, R1은 수소 또는 실릴기이다.
구조식(I)의 anti-이성체가 생성되지 않고 syn-이성체만 높은 순도 및 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 상기 구조식(Ⅳ)의 화합물의 존재하에 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고 통상의 방법으로 아미노 보호기를 제거하여 anti-이성체의 생성없이 고순도 및 고수율로 목적화합물인 구조식(I) 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 구조식(Ⅲa)의 화합물의 실릴화 공정에 사용할 수 있는 실릴화제는 트리메틸클로로실란, t-부틸디메틸 클로로실란, 헥사메틸더실라잔 및 기타 통상의 실릴화제를 사용할 수 있다.
구조식(Ⅲa)의 실릴화 공정은 통상의 유기염기, 예를 들면 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 등의 존재하에 반응시킨다.
구조식 (Ⅲa)의 아미노 보호공정은 유기아민(예 : 디메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘 등)존재하에 행하며, 통상의 아미노 보호재로 보호할 수 있으나, 클로로아세틸클로라이드로 아미노기를 보호함이 가장 바람직하다.
실릴화공정과 아미노 보호공정은 생성물질을 분리함이 없이, 동일한 반응기 내에서 반응시켜서 행할 수도 있다.
구조식(Ⅳ)의 유기인산 에스테르의 착화합물은 단음 구조식(V)의 화합물을 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜서 제조하며, 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00008
상기 식에서, R2, X 및 Y는 전술한 바와 같다.
상기 구조식(Ⅳ)의 착화합물은 분리함이 없이 반응액 상태로 그대로 용액상태로 사용할 수도 있다.
구조식(Ⅳ)의 착화합물은 대단히 용이하며 정량적으로 제조된다.
구조식(Ⅳ)의 착화합물은 중성 및 완화한 조건하에서 구조식(Ⅲ) 화합물을 활성화시키며, 극히 우수한 수율로 syn-이성체만을 선택적으로 제조할 수 있기 때문에 별도의 정제 공정이 필요없다.
본 발명의 반응을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00009
상기 식에서,
A, R, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.
구조식(Ⅲ) 화합물의 제조와 구조식(Ⅲ) 화합물과 구조식(Ⅱ) 화합물과의 반응에 사용한 용매는 테트라하이드로후란, 아세톤, 염화에틸렌, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 클로로포름, 1,2-디메톡시에탄, 에틸에테르, 디이소프로필에테르, 톨루엔, 초산에틸 등 또는 이들의 혼합물을 사용한다.
반응온도는 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 행함이 바람직하다. 아미노 보호기 제거공정은 통상의 방법으로 행하며, 생성된 구조식(I)의 화합물은 통상의 방법으로 그 알카리금속염 또는 유리카복실산으로 전환시킬 수 있다.
다음 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
2-(2-클로로아세틸아미노-4-티아졸릴)-2-syn-메톡시이미노아세틸산의 트리메틸실릴에스테르(화합물 Ⅲ, R3=클로로아세틸)의 제조 :
염화메틸린 20ml에 구조식(Ⅲa)의 화합물 1gm 트리부틸아민 1.2ml를 넣고 10분간 교반한 후에 트리메틸클로로실란 0.8ml를 넣고 30분간 교반한다. 여기에 빙냉하에 다시 트리부틸아민 1.2ml, 클로로아세틸클로라이드 0.4ml를 넣고 30분간 교반하여 표제화합물의 염화메틸렌 용액을 얻는다.
융점 : 84-86℃
원소분석 C11H16CIN3O4SSi 로서
계산치(%) C37.75 H4.57 N12.01
측정치(%) C37.81 H4.53 N12.11
[실시예 2]
페녹시클로로포스피닐-N,N-디메틸아세티미디움클로라이드(화합물Ⅳ, R2=C H3)의 제조 :
1,2-디메톡시에탄 50ml에 페닐디클로로포스페이트 3ml를 넣고 0°내지 5℃에서 N,N-디메틸아세트 아마이드 2.05ml를 넣고 10분 교반한다. 반응액을 감압농축하면 목적물질 페녹시클로로포스피닐-N,N-디메틸아세티미디움 클로라이드 5.8gm을 얻는다. 이 물질의 수득율은 97%이다.
융점 : 60-65℃
[실시예 3]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-클로로아세틸아미노-4-티아졸릴)-2-syn-메톡시이미노-아세트아미드]-세프-3-엠-4-카복실산(화합물 I')의 제조 :
염화메틸렌 20ml에 N,N-디메틸아세트아마이드 0.5ml를 넣고 -5℃에서 페닐디클로로포스페이트 0.82ml를 넣은 후 10분간 교반한다. 이 온도에서 실시예 1에서 얻은 구조식(Ⅲ) 화합물의 염화메틸렌 용액을 넣고 30분 교반한다. 7-아미노세팔로스포란산 1.36gm을 염화메틸렌 20ml에 현탁시킨 후 트리에틸아민 2.5ml를 넣고 20분 교반한다. 이 용액을 -5℃로 냉각한 후에 상기 용액을 10분간에 걸쳐 적가한다. 이것을 0°내지 10℃에서 2시간 교반한다. 반응액에 물 및 에틸아세테이트를 넣고 pH를 2N-염산용액으로 3으로 조정한다. 유기층을 분리한 후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하면 2.95gm의 3-아세톡시메틸-7-[2-(2-클로로아세틸아미노-4-티아졸릴 )-2-syn-메톡시이미노-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다.
[실시예 4]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-syn-메톡시이미노-아세트아미드]-세프-3-엠-4-카복실산의 소디움염의 제조 :
실시예 3에서 얻은 물질 2.1gm을 실온에서 물 5ml 및 N,N-디메틸포름아마이드 2ml에 넣고 중조 330mg 및 티오우레아 340mg을 부가한 후 5시간 교반해 준다. 반응액을 여과한 후에 물을 30m1 부가한다. 염화메틸렌 20m1로 축출한 후 추출액을 감압농축하여 얻은 잔사를 결정화한다. (아세톤-이소프로필에텔). 결정을 여과하여 건조한 후 증류수 5ml 및 이소프로필알콜 1ml이 넣고 10분 교반한 후에 증조 0.25gm을 넣고 30분 교반해 준다. 이 용액을 동결 건조하면 3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-syn-메톡시이미노-아세트아미드]-세프-3-엠-4-카복실산의 소디움염 1.43gm을 얻는다.
NMR(ppm, 60MHz, D2O)
2.12(3H, S) ; 3.50(2H, q) ; 4.03(3H, s) ; 4.87(2H, ) , 5.22(1H,d) ; 5.83(1H, d) ; 7.01(1H, s).

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅳ) 화합물의 존재하에 구조식(Ⅱ) 화합물과 구조식(Ⅲ) 화합물을 반응시키고 통상의 방법으로 아미노 보호기를 제거하여 구조식(I) 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기 식에서,
    A는 수소 또는 알카리금속이며,
    R은 수소, 무기염류, 유기아민 또는 실릴그룹,
    R1은 수소 또는 실릴기,
    R2는 탄소수 1-4의 저급알킬,
    R3은 수소 또는 중성조건하에 쉽게 제거될 수 있는 아미노 보호기,
    X는 수소,
    Y는 할로겐이다.
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