JPH0354110B2

JPH0354110B2 -

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Publication number: JPH0354110B2
Application number: JP56054275A
Authority: JP
Priority date: 1981-04-13
Filing date: 1981-04-13
Publication date: 1991-08-19
Also published as: GB2100250B; FR2503711A1; DE3212613C2; IT1150799B; GB2100250A; DE3212613A1; JPS57169488A; US4560750A; IT8220637A0; FR2503711B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規セフエム誘導体及びその製造法
に関し、詳しくは7α位にメトキシ基を有するセ
フアロスポリン系抗生物質を合成するために有用
な新規合成中間体であるセフエム化合物及びその
新規な製造方法に関するものである。特に本発明
は、7α位にメトキシ基を有するセフエム化合物
及びセフアロスポリンの7α位にメトキシ基を導
入するための新規な方法を提供するものである。 7α位にメトキシ基を有する一群のセフアロス
ポリン系抗生物質としてセフアマイシン系抗生物
質が天然に見出され、それらが7α位にメトキシ
基を有する化学構造上の特徴によつて優れた抗菌
性を示すことが知られて以来、多数の7α−メト
キシセフアロスポリン誘導体が合成されたきた。
一方、セフエム核の7α位に、メトキシ基を化学
的に導入する新しい方法が数多く研究されてき
た。これらの新規誘導体のあるものは優れた抗菌剤
としての評価が定まり、化学療法剤として実際の
医療に供されている。従つてセフアロスポリン骨
核（特にセフエム核）の7α位に化学的にメトキ
シ基を導入する方法は工業的に極めて重要であ
り、これまでに多数の方法が提案されてきてい
る。その例を挙げると次のような方法がある。 (1) ７（または６）−アシルアミノセフアロスポリ
ン（またはペニシリン）を強塩基存在下でｔ−
ブチルヒポクロライトなどの陽性ハロゲン化合
物と反応させて対応するアシルイミノ化合物に
導き、これにメタノールを付加させる、いわゆ
るアシルイミン法（J.Am.Chem.Soc.，95，
2401（1973））。 (2) ７（または６）位のアミノ基をシツフ塩基に
導き、これに強塩基を作用させて生成する７
（または６）位の対応するカルバニオンにメタ
ンチオスルホネートまたは陽性ハロゲン化合物
を作用せしめて、7α（または6α）−メチルチオ
体または−ハロ体とし、更にこれをメタノール
によりメトキシ基に置換する、いわゆるカルバ
ニオン法（J.Org.Chem.，38，943（1973））。 (3) ７（または６）位アミノ基の３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと
のシツフ塩基をキノンイミン体へ酸化した後、
該イミン体にメタノールを付加させるメトキシ
導入法（Tetrahedron Letters.，1975，2705）。 (4) α−ハロまたは、α，α−ジハロアセトアミ
ドセフアロスポリン（またはペニシリン）また
はそのビニローグ体をイミノハロゲン化した
後、メタノールとハロゲンの置換によつて誘導
されるイミノエーテル体を強塩基の作用によつ
て１，４−脱ハロゲン化水素反応を行わしめて
対応ビニルイミン体とし、これにメタノールを
１，４−付加させて7α（または6α）位にメトキ
シ基を導入する方法（Tetrahedron Letters.，
1976，1307）。 (5) ７（または６）スルフエンアミドセフアロス
ポリン（またはペニシリン）を対応するスルフ
エンイミン体へ酸化し、これにメタノールを付
加させる方法（J.Am.Chem.Soc.，99，5505
（1977））。 (6) ７（または６）位のアミノ基をジアゾ化し、
これに対してハロゲン化アジド等のアジド化合
物を付加反応させることを特徴とする方法（J.
Am.Chem.Soc.，94，1408（1972））等である。しかし以上の方法は完全で欠点のない方法とは
言えず、種々新しい方法や改良法の研究が続けら
れ、工業的に満足すべき方法が求められているの
が現状である。例えば、上記の各方法は、それぞれ、次のよう
な欠点もしくは難点を有しているため、一層優れ
た方法の開発が望まれている。 (1)の方法は強力は酸化剤を使用するため、酸化
されやすい側鎖、特にスルフイド結合を含有する
側鎖が有る場合には酸化副生物が生成しやすいと
いう欠点がある。(1)、(2)及び(4)の方法に於ては、
反応上極低温（−78℃）という特殊な反応条件が
必要であることや、リチウムメトキサイドなどの
β−ラクタム環を開裂しやすい強塩基を使用する
必要があるという難点がある。また、(3)及び(5)の
方法は、酸化剤として、大過剰の金属酸化物（固
体）を使用する不均一系の反応を伴うが、工業的
規模での実施に於てはこの不均一系の反応のコン
トロールが難しい等の難点がある。また、(6)の方
法にはアジド化合物の付加が立体特異的でないた
めに収率が低いことや反応経路が長くて煩雑であ
る等の欠点が存在する。本発明者らは緩和な反応条件と簡便な反応操作
により実施可能で、しかも高選択的、高能率の新
規メトキシ化反応を種々探索し検討を重ねた結
果、下記の反応式で示されるような、新規な7α
−メトキシ化反応を含む新方法を見出すに至つた
ものである。［上式中、R¹は水素原子；アシルオキシ基；酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子から成る群より
選ばれた少なくとも１のヘテロ原子を環員として
含む置換もしくは非置換の複素環チオ基；または
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ基を表
わし；R²は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を表わし；R³及びR⁴は同一または異なつて
もよく、それぞれ、水素原子又は低級アルキル基
を表わし；Ｙはハロゲン原子又は低級アルキル基
または置換もしくは非置換のフエニル基を表わ
し；X¹及びX²は、同一または異なつてもよく、
それぞれ、ハロゲン原子を表わす。］なお、R¹を構成するアシルオキシ基としては
アセチルオキシ基やアセトアセチルオキシ基等
が、また他の一態様である複素環チオ基が有して
いてもよい置換基としては、例えば低級アルキル
基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル
基、スルホアルキル基などが挙げられる。かかる
複素環チオ基の具体例としては、1H−テトラゾ
ール−５−イルチオ基、１−メチル−テトラゾー
ル−５−イルチオ基、１−カルボキシメチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオ基、１−カル
ボキシメチル−1H−テトラゾール−５−イルチ
オ基、２−カルボキシメチル−1H−トリアゾー
ル−５−イルチオ基、１−スルホエチル−1H−
テトラゾール−５−イルチオ基、２−カル−５−
イルチオ基、４−メチル−５−オキソ−６−ヒド
ロキシ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリア
ジン−３−イルチオ基、ピリジニウムメチルチオ
基、トリアゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基
などが挙げられる。置換カルバモイルオキシ基と
しては、例えばアルキル基などにより置換された
モノ置換カルバモイルオキシ基、ジ置換カルバモ
イルオキシ基が含まれる。また、R²は水素原子、またはカルボキシル基
の保護基であるが、カルボキシル基の保護基とし
ては、ペニシリン、セフアロスポリン分野で通常
利用される保護基が用いられ、例えばベンゾヒド
リル基、tert−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル
基、２，２，２−トリクロロエチル基、メトキシ
メチル基などが挙げられる。また、X¹及びX²で
表わされるハロゲン原子としては、塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。すなわち、7β−アミノセフエム化合物（）（R¹及びR²は前記と同じ。）と、一般式（）（R³、R⁴、Ｙ、X¹及びX²は前記と同じ。）で表わされる２，２，３−トリハロアルデヒドま
たは２−低級アルキル−２，３−ジハロアルデヒ
ドまたは２−置換フエニルもしくは非置換フエニ
ル−２，３−ジハロアルデヒドとのシツフ塩基
（）を、メタノールの存在下に、下記の酸捕促
剤を作用させることにより、新規な7α−メトキ
シセフエム化合物であり、本発明における目的化
合物である一般式（）で示される化合物が得ら
れる。化合物（）から化合物（）への反応は、メ
タノールまたはメタノールを含む有機溶媒中で、
室温ないしはそれ以下で行われるが、その際の反
応温度は使用する酸捕捉剤の種類により適宜選択
して行うのが普通である。ここで用いられる酸捕
捉剤としては、例えばホウ砂、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムなどの塩基性無機塩類、シリカゲ
ル、アルミナ、モレキユラーシーブス、塩基性レ
ジンの如き固体脱酸剤、リチウムメトキサイド、
カリウム−tert−ブトキシドの如き金属アルコキ
シド、水酸化アルカリまたは水酸化アルカリ土類
金属、アルカリ金属酸化物またはアルカリ土類金
属酸化物、リチウムジイソプロピルアミドの如き
金属アミド、水素化ナトリウムの如きアルカリ金
属水素化物、アルキルリチウムの如きアルキル金
属、トリエチレンジアミン、ジアザビシクロノネ
ン（DBN）、ジアザビシクロウンデセン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンなどの第三アミ
ン等が挙げられる。最適のものの例としてはホウ
砂、炭酸カリウム、リチウムメトキサイド、アル
ミナ等が挙げられる。これらの酸捕捉剤は化合物（）１モルに対し
て２当量の塩基が最少限必要であり、通常３当量
ないし大過剰の量が用いられる。強塩基を用いる
場合には、塩基によつてβ−ラクタム環が開裂す
るなどの副反応が極めて起りやすいため、可能な
限り低温が好ましい。塩基の種類によつて、例え
ばホウ砂や炭酸カリウムの場合には室温〜氷冷温
度、アルミナの場合には−20℃〜氷冷温度、リチ
ウムメトキサイドの場合には−50℃以下、好まし
くは−78℃以下で反応を行うのが適当である。また本発明に於る原料化合物であるシツフ塩基
（）は、７−アミノセフエム化合物（）と、
２，２，３−トリハロアルデヒドまたは２−低級
アルキル−２，３−ジハロアルデヒドまたは２−
置換フエニルもしくは非置換フエニル−２，３−
ジハロアルデヒド（）より、公知の方法により
得ることができる。またＹがハロゲン原子の場合においては、シツ
フ塩基（）は、一般式（）で示される７−ア
ミノセフエム化合物と２，２，３−トリハロアル
デヒド（）（Ｙ＝ハロゲン原子）の付加化合物
をジメタルアニリン、ピリジンの如き有機第三ア
ミン存在下、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ
塩化リンの如きハロゲン化イオウ、ハロゲン化リ
ンまたはそれらの酸化物であるハロゲン化剤を作
用させることによつても得ることができる。（Ｙはハロゲン原子、R¹〜R⁴、X¹、X²は前記に
同じ。）本反応は従来の反応とは異なつた新規反応であ
り、出発物質である化合物（）から２モルのハ
ロゲン化水素の脱離及び１モルのメタノールの付
加とが起つて最終的には安定な生成物として化合
物（）を与える反応である。本反応に於ては、
従来のメトキシ化反応の如く、β−ラクタム環を
開裂させやすい強塩基の使用が必ずしも必要でな
く、副生成物を生じやすい強い酸化剤や、異性化
の起りやすい反応条件や試薬を使用する必要もな
く、緩和な反応条件により反応が進行して7α−
メトキシ化が行われ、生成物の採取も容易で高能
率である等の利点を有している。さらに、本化合
物（）が特に、7α−メトキシセフアロスポリ
ン誘導体の合成中間体として有用である理由とし
ては、化合物（）からのアルデヒド部分の脱離
が以下に述べる様に極めて容易である点にある。
すなわち、化合物（）を常法、例えば種々の置
換ヒドラジン誘導体、特にGirard試薬
（Reagents for Organic Synthesis，410ページ，
Fieser＆Fieser，1967）の如きアルデヒドやケト
ン化合物の捕捉剤で処理することにより、容易
に、シツフ塩基体である化合物（）のアルデヒ
ド部分（ビニルアルデヒド部分）が脱離して、
7β−アミノ−7α−メトキシセフエム化合物（）
が生成する。（式中、R¹，R²は前記と同じ）。ここに生成した化合物（）に、例えば一般式
（）で表わされるハロアセチルハライド X³CH₂COX⁴ （）（式中、X³，X⁴は、同一または異なつてもよい
ハロゲン原子を表わす。）を常法により（公知の方法によつて）作用させれ
ば一般式（）で示される7β−ハロアセチルア
ミノ−7α−メトキシセフエム化合物が得られる。（式中、R¹，R²，X³は前記と同じ。）化合物（）及び化合物（）は一般には公知
化合物であり、例えば化合物（）は公知の方法
（The Journal of Antibiotics，，554
（1976））により、有用な7α−メトキシセフアロ
スポリン抗生物質である7β〔〔（シアノメチル）チ
オ〕アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔〔（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ〕
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸へ、ま
た化合物（）（例えばX³＝Br、
【式】 R²＝−Ｏ−CH（C₆H₅）₂）は同じく公知の方法（特開昭55−83791）によつ
て有用な7α−メトキシセフアロスポリンである
7β〔〔（２（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチ
ル）チオ〕アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオ〕メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸
等へ導くことができる。以下、実施例及び合成例により本発明をさらに
詳しく説明する。合成例１ 7β−（2′，3′−ジブロム−2′−クロルブチリデン
アミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル−チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（1.95ｇ、
10.0mmol）の塩化メチレン（70ml）溶液に氷冷
下２，３−ジブロム−２−クロルブタナール（F.
D.Chattaway、H.Irring，and G.H.Outhwaite，
Ｊ，Chem.Soc.，993（1933）参照）（2.64ｇ、
11mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液を加え、
１時間撹拌する。反応液を−20℃に冷却し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン（７ml）を加え、続いて塩
化チオニル（0.8ml、11mmol）を滴下する。氷冷
下、１時間撹拌後、氷水（50ml）に反応液をあ
け、振盪後、塩化メチレン層を分離する。水層を
塩化メチレン（30ml）にて抽出し、先に分離した
塩化メチレン溶液と合せ、飽和硫酸水素カリウム
溶液（30ml）と氷（30ｇ）の混合物にて３回、氷
水（30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）
と氷（30ｇ）の混合物にて順次洗浄する。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、直ちに減圧下濃縮
し、得られた泡状物質に氷冷の酢酸エチル（20
ml）を加えると、結晶化する。生じた結晶をろ取
し、減圧下乾燥する。標題化合物が淡黄色結晶と
して5.19ｇ（70％）得られる。このものは、75℃
以上にて徐徐に着色分解する。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1782，1716 NMR（CDCl₃），δppm：2.05（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），3.65（2H，幅広いｓ），3.77（3H，ｓ），
4.13（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.41（1H，ｄ，Ｊ＝
14Hz），4.6〜4.9（1H，ｍ），5.05（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.36（1H，dd，Ｊ＝５Hz，２Hz），
6.82（1H，ｓ），7.1〜7.5（10H，幅広いｓ），
8.03＋8.09（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝２Hz）．合成例２ 7β−（2′，3′−ジブロム−2′−クロルブチリデン
アミノ）−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸tert−ブチルエステル 7β−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（1.642ｇ、5.0000mmol）の塩化メチレン（35ml）
溶液に氷冷下２，３−ジブロム−２−クロルブタ
ナール（1.642ｇ、5.000mmol）の塩化メチレン
（３ml）溶液を加え、１時間撹拌する。反応液を
−20℃に冷却しＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（3.5
ml）を加え、続いて塩化チオニル（0.4ml、
5.5mmol）を滴下する。氷冷下、１時間撹拌後、
氷水（30ml）にあけ、振盪後塩化メチレン層を分
離する。水層を塩化メチレン（20ml）にて抽出
し、先に分離した塩化メチレン溶液と合せ、氷冷
の飽和硫酸水素カリウム水溶液（20ml、３回）、
氷水（20ml）、氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（20ml）にて順次洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下濃縮する。残渣にエー
テル（30ml）を加え、よく撹拌し、不溶物をろ去
する。ろ液を再び減圧下濃縮し残渣をｎ−ヘキサ
ン（30ml、３回）で洗浄後、減圧下乾燥すると淡
褐色泡状物質として標題化合物が2.73ｇ（95％）
得られる。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1780，1738，1720 NMR（CDCl₃）δppm：1.56（9H，ｓ），2.01（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），2.03（3H，ｓ），3.31（1H，ｄ，
Ｊ＝18Hz），3.53（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），4.76
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.65〜5.00（1H，ｍ），
5.15（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.50（1H，dd，Ｊ＝５Hz，２Hz），8.15
＋8.20（1H，ｄ＋ｄ，Ｊ＝２Hz）．合成例３ 7β−（2′，2′，3′−トリブロムプロピリデンアミ
ノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（2.473ｇ、
5.000mmol）の塩化メチレン（35ml）溶液に、氷
冷下、２，２，３−トリブロムプロパナール
（1.474ｇ、5.000mmol）の塩化メチレン（５ml）
溶液を加え、20分間撹拌する。反応液を−20℃に
冷却し、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアニリン（3.5ml）を
加え、続いて、塩化チオニル（0.5ml、6.9mmol）
を滴下する。氷冷下、２時間撹拌後、反応液を飽
和硫酸水素カリウム水溶液（100ml）と氷（100
ｇ）の混合物にあけ、塩化メチレン（400ml、２
回）にて抽出する。塩化メチレン層を、氷冷の飽
和硫酸水素カリウム水溶液（200ml）、氷水（200
ml）にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下、溶媒を除去し、残渣に酢酸エチ
ル（20ml）を加え、結晶化させる。結晶をろ取
し、少量の氷冷の塩化メチレンで洗浄後、減圧下
乾燥し、標題化合物を淡黄色結晶として2.720ｇ
（71％）得た。このものは、90℃以上にて徐々に
着色分解する。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1780，1718 NMR（CDCl₃）δppm：3.67（2H，幅広いｓ），
3.82（3H，ｓ），4.20（1H，，ｄ，Ｊ＝14Hz），
4.32（2H，ｓ），4.43（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），
5.11（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.42（1H，dd，Ｊ＝
５Hz，２Hz），6.92（1H，ｓ），7.33（10H，幅広
いｓ），8.24（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）．合成例４ 7β−（2′，2′，3′−トリブロム−3′−フエニルプ
ロピリデンアミノ）−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル 7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（4.001ｇ、
8.09mmol）の塩化メチレン（70ml）溶液に、氷
冷下、α−ブロムシンナムアルデヒドに等モルの
臭素を０〜５℃で３日間四塩化炭素中で反応さ
せ、得られる粗製の２，２，３−トリブロム−３
−フエニルプロパナール（3.00ｇ、8.09mmol）
の塩化メチレン溶液を加える。反応液を−20℃に
冷却しＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（6.5ml）を加
え、続いて、塩化チオニル（0.7ml）を滴下する。
０℃にて30分間撹拌後、反応液を氷水（40ml）、
氷冷の飽和硫酸水素カリウム水溶液（40ml、２
回）、氷水（40ml）で順次洗浄する。塩化メチレ
ン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
濃縮乾固し、褐色泡状物質7.02ｇを得る。このう
ち2.00ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により分離した。（シリカゲル200ｇへ、溶出溶媒
ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）Rf＝0.65（ベン
ゼン：酢酸エチル＝４：１）を含む分画を合せ濃
縮乾固し、これにエーテル（10ml）を加え、結晶
化させる。結晶をろ取し、減圧下乾燥し、標題化
合物を白色結晶として0.643ｇ（９％）得た。こ
のものは、95℃以上で着色分解する。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1790，1721 NMR（CDCl₃）δppm：3.57（2H，幅広いｓ），
3.64（3H，ｓ），4.10（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），
4.31（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.98（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.29（1H，dd，Ｊ＝５Hz，２Hz），5.55
＋5.58（1H，ｓ＋ｓ），6.80（1H，ｓ），7.0〜7.6
（15H，ｍ），8.03＋8.11（1H，ｄ＋ｄ，Ｊ＝２
Hz）．合成例５ 7β−（2′，2′，3′−トリクロルブチリデンアミ
ノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（4.946
ｇ、10.000mmol）の塩化メチレン（70ml）溶液
に氷冷下ブチルクロラール（２，２，３−トリク
ロルブタナール）（1.755ｇ、10.000mmol）の塩
化メチレン（５ml）溶液を加え、次にモレキユラ
ーシーブ3A（15ｇ）を加え、２時間加熱還流す
る。反応液を室温まで冷却し、ろ過する。ろ液を
減圧下濃縮し、淡褐色泡状物質として標題化合物
5.41ｇ（83％）を得た。 NMR（CDCl₃）δppm：（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
3.69（2H，幅広いｓ），3.80（3H，ｓ），4.20
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.45（1H，ｄ，Ｊ＝14
Hz），4.50〜5.00（1H，ｍ），5.13（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.42（1H，dd，Ｊ＝５Hz，２Hz），
6.92（1H，ｓ），7.31（10H，幅広いｓ），8.20＋
8.22（1H，ｄ＋ｄ，Ｊ＝２Hz）．合成例６ 7β−（2′，2′，3′−トリクロルブチリデンアミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル 7β−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸terr−ブチルエステル（1.35ｇ、
5.00mmol）の塩化メチレン（30ml）溶液に氷冷
下、ブチルクロラール（２，２，３−トリクロル
ブタナール）（0.63ml、5.0mmol）を滴下する。
反応液を室温で10分間撹拌後、−20℃に冷却し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３ml）を加え、続い
て、塩化チオニル（0.5ml）を滴下する。氷冷下、
1.5時間撹拌後、反応液を氷水（40ml）にあけ、
塩化メチレン（30ml、２回）にて抽出する。有機
層を、氷冷の飽和硫酸水素カリウム水溶液（30
ml、２回）、氷水（30ml）、氷冷の飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（30ml）、氷水（30ml）にて順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。減
圧下、溶媒を除去し、標題化合物を淡黄色泡状物
質として2.13ｇ（100％）得た。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1771，1710 NMR（CDCl₃）δppm：1.52（9H，ｓ），1.81（1H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），2.08（3H，ｓ），3.19（1H，ｄ，
Ｊ＝18Hz），3.50（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），4.4〜
4.9（1H，ｍ），5.15（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.42
（1H，dd，Ｊ＝５Hz，２Hz），8.15＋8.17（1H，
ｄ＋ｄ，Ｊ＝２Hz）．実施例１ 7β−（2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ）−
7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−（2′，3′−ジブロム−2′−クロルブチリデン
アミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（0.370ｇ、
0.500mmol）、ホウ砂（Na₂B₄O₇・10H₂O）
（0.572ｇ、1.500mmol）に、氷冷のアセトニトリ
ル（10ml）、メタノール（５ml）混合液を加え、
氷冷下、４時間撹拌する。反応液を、氷冷の飽和
食塩水（30ml）に加え、酢酸エチル（20ml、２
回）にて抽出する。有機層を飽和食塩水（30ml）
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下、濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより分離精製し、標題化合物を淡黄色
結晶として0.230ｇ（75％）得た。Rf値＝0.65（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝５：１）。 m.p.：103.5〜104.5℃ IR（KBr錠剤法）cm^-1：1775，1721，1630 NMR（CDCl₃）δppm：（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
3.46（3H，ｓ），3.55（2H，幅広いｓ），3.67
（3H，ｓ），4.09（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.36
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.97（1H，ｓ），6.41
（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz），6.79（1H，ｓ），7.05〜
7.50（10H，ｍ），8.03（1H，ｓ）． MS（FD）ｍ／ｅ：610（M⁺）実施例２ 7β−（2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ）−
7α−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル 7β−（2′，3′−ジブロム−２−クロルブチリデ
ンアミノ）−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（200
mg、0.348mmol）とホウ砂（Na₂B₄O₇・10H₂O）
（0.398ｇ、1.044mmol）に塩化メチレン（３ml）、
メタノール（３ml）の混合溶液を加え、室温にて
1.5時間撹拌する。反応液を１mlまで濃縮し、塩
化メチレン（20ml）を加え、不溶物をろ去する。
ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより分離する。〔Rf値＝0.6（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝17：３）〕標題化合物が淡黄色
泡状物質として106mg（68％）得られる。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1780，1738，1720，1632 NMR（CDCl₃）δppm：1.53（9H，ｓ），2.01（3H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），2.03（3H，ｓ），3.25（1H，ｄ，
Ｊ＝18Hz），3.55（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），3.54
（3H，ｓ），4.76（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.02
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.04（1H，ｓ），6.59
（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz），8.17（1H，ｓ）． MS（FD）ｍ／ｅ：444（M⁺）実施例３ 7β−（2′−ブロムアリリデンアミノ）−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−（2′，2′，3′−トリブロムプロピリデンアミ
ノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（0.386ｇ、
0.500mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液
に、−78℃にて、リチウム（0.010ｇ）とメタノー
ル（３ml）より調製したリチウムメトキシド
（1.5mmol）のメタノール溶液を滴下する。−78℃
にて15分間撹拌後、酢酸（0.3ml）を加え、次い
で、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20
ml）と氷（20ｇ）の混合物にあけ、塩化メチレン
（30ml、２回）にて抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーにより分離精製
すると、化合物が、淡黄色泡状物質として0.164
ｇ（51％）得られた。Rf値＝0.65（ベンゼン：酢
酸エチル＝４：１）。 NMR（CDCl₃）δppm：3.48（3H，ｓ），3.53（2H，
幅広いｓ），4.13（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.41
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.00（1H，ｓ），6.32
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），6.38（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），6.80（1H，ｓ），7.05〜7.50（10H，ｍ），
7.94（1H，ｓ）．実施例４ 7β−（2′−ブロムシンナミリデンアミノ）−7α−
メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−（2′，2′，3′−トリブロム−3′−フエニル
プ
ロピリデンアミノ）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（0.400ｇ、0.472mmol）とホウ砂（Na₂B₄O₇・
10H₂O）（0.540ｇ、1.416mmol）の混合物に、メ
タノール（５ml）、塩化メチレン（５ml）の混合
液を加え、室温にて30分間撹拌する。反応液を減
圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン（10ml）を加え
よく撹拌後、不溶物をろ去する。塩化メチレン溶
液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにより分離精製する。（Rf値＝0.65、ベン
ゼン：酢酸エチル＝４：１）標題化合物0.241ｇ
（71％）が淡黄色泡状物質として得られた。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1780，1721，1620，1602 NMR（CDCl₃）δppm：3.51（3H，ｓ），3.59（2H，
幅広いｓ），3.68（3H，ｓ），4.16（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz），4.36（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.02（1H，
ｓ），6.81（1H，ｓ），6.95〜7.80（16H，ｍ），
8.11（1H，ｓ）．実施例５ 7β−（2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ）−
7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−（2′，2′，3′−トリクロロブチリデンアミ
ノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（0.326ｇ、
0.500mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液
に−78℃にて、リチウム（0.003ｇ）とメタノー
ル（３ml）より調製したリチウムメトキシド
（0.5mmol）のメタノール溶液を加え、10分間撹
拌後、酢酸（0.08ml）を加える。反応液を氷冷の
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）に加え、
酢酸エチル（20ml、２回）で抽出する。有機層を
飽和食塩水（20ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下濃縮後、実施例２と同様
にカラムクロマトグラフイーにより分離精製し、
標題化合物を得た。このものの融点及びスペクト
ルは、実施例２で得られたものと一致した。実施例６ 7β−（2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ）−
7α−メトキシ−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸terr−ブチルエステル 7β−（2′，2′，3′−トリクロルブチリデンアミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸tert−ブチルエステル（200mg、0.470mmol）
のテトラヒドロフラン（５ml）溶液に、−78℃に
て、リチウム（0.01ｇ）とメタノール（３ml）よ
り調製したリチウムメトキシド（1.4mmol）のメ
タノール溶液を加え、−50℃で30分間撹拌する。
反応液に酢酸（0.2ml）を加え０℃まで昇温させ
る。反応液を氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（20ml）に加え、酢酸エチル（20ml、２回）に
て抽出する。有機層を飽和食塩水（20ml）で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
にて分離する。（Rf値＝0.70、ベンゼン：酢酸エ
チル＝10：１）標題化合物129mg（71％）を淡黄
色泡状物質として得た。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1770，1710，1630 NMR（CDCl₃）δppm：1.53（9H，ｓ），2.06（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），2.09（3H，ｓ），3.17（1H，ｄ，
Ｊ＝18Hz），3.47（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），3.60
（3H，ｓ），5.06（1H，ｓ），6.60（1H，ｑ，Ｊ
＝６Hz），8.20（1H，ｓ）．合成例７ 7β−（ブロムアセチルアミノ）−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル (1) 7β−（2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ）
−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（0.200ｇ、0.327mmol）の酢酸エチル（７ml）
溶液に、（カルボキシメチル）トリメチルアン
モニウムクロリドヒドラジド（以下、ジラール
Ｔ試薬と記す）（0.274ｇ、1.635mmol）と酢酸
（0.19ml）のメタノール（10ml）溶液を加え、
4.5時間氷冷下撹拌する。反応液に、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（20ml）と氷（20ｇ）の混
合物を加え、酢酸エチル（20ml、２回）にて抽
出する。有機層を氷水（20ml、２回）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、7β−ア
ミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの酢酸エチル溶液を得た。 (2) (1)において得られた酢酸エチル溶液を減圧下
10mlまで濃縮し、これに酢酸エチル（30ml）を
加え、再び減圧下５mlまで濃縮する。この溶液
に−20℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
（0.070ml、0.55mmol）を、続いて臭化ブロム
アセチル（0.050ml、0.55mmol）を加える。反
応液を氷冷下10分間撹拌後、氷水（30ml）を加
え、酢酸エチル（50ml）で抽出する。酢酸エチ
ル層を氷冷した飽和硫酸水素カリウム水溶液
（20ml、３回）、氷水（20ml）、氷冷した飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（20ml）及び飽和食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を除去後、シリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにより分離精製し、標題の化合
物が白色結晶として0.135ｇ（64％）得られた。
このものの融点、IR、NMRスペクトルは、文
献値（特開昭54−30196）とよく一致した。合成例８ 7β−（ブロムアセチルアミノ）−7α−メトキ
シ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸tert−ブチルエステル (1) 7β−（2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ）
7α−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル（100mg、0.225mmol）の酢酸エチル（４ml）
溶液に、ジラールＴ試薬（113mg、0.675mmol）
と酢酸（0.13ml）のメタノール（４ml）溶液を
加え、室温にて２時間撹拌する。反応液を氷冷
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）に加
え、酢酸エチル（20ml、２回）にて抽出する。
有機層を氷水（20ml、２回）で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、7β−アミノ−7α−
メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの酢
酸エチル溶液を得た。 (2) (1)において得られたアミノエステルの酢酸エ
チル溶液を合成例７−(2)と同様にして、ブロム
アセチル化し、標題の化合物54mg（50％）を白
色泡状物質として得た。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：3300，1780，1722 NMR（CDCl₃）δppm：1.54（9H，ｓ），2.03（3H，
ｓ），3.22（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），3.43（1H，
ｄ，Ｊ＝18Hz），3.52（3H，ｓ），3.86（2H，
ｓ），4.71（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.90（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz），4.98（1H，ｓ），7.15（1H，
幅広いｓ）．合成例９ 7β−（2′，3′−ジブロム−2′−エチルブチリデン
アミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（2.47ｇ、
5.00mmol）の塩化メチレン（35ml）溶液に、氷
冷下、２，３−ジブロム−２−エチルブタナール
（1.42ｇ、5.50mmol）の塩化メチレン溶液（５
ml）を加え、次に無水硫酸マグネシウム（５ｇ）
を加え室温にて４時間撹拌する。反応液をろ過
し、ろ液を減圧下濃縮し、ベンゼン（20ml）を加
えよく撹拌後、不溶物をろ去する。ろ液を減圧下
濃縮乾固し、残渣にエーテル（10ml）を加え、粉
末化する。生成した粉末をろ取し、減圧下乾燥す
る。標題化合物が淡褐色粉末として3.12ｇ（85
％）得られた。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1780，1718 NMR（CDCl₃）δppm：1.03（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.83＋2.89（3H，ｄ＋ｄ，Ｊ＝６Hz），2.0
〜2.5（2H，ｍ），4.65（2H，幅広いｓ），3.79
（3H，ｓ），4.14（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.43
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.3〜4.7（1H，ｍ），
4.96（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.1〜5.3（1H，ｍ），
6.80（1H，ｓ），7.30（10H，幅広いｓ），8.05〜
8.25（1H，ｍ）．実施例７ 7β−（2′−エチル−2′−ブテニリデンアミノ）−
7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−（2′，3′−ジブロム−2′−エチルブチリデン
アミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（0.367ｇ、
0.500mmol）とホウ砂（Na₂B₄O₇・10H₂O）
（0.572ｇ、1.500mmol）の混合物に、氷冷下、メ
タノール（５ml）とアセトニトリル（10ml）の混
合液を加え、氷冷にて２時間、続いて室温にて１
時間撹拌する。反応液を氷冷の飽和食塩水（30
ml）に加え酢酸エチル（20ml、２回）にて抽出す
る。有機層を氷冷の飽和食塩水（20ml）で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により分離すると、標題化合物が淡黄色泡状物質
として0.071ｇ（23％）得られた。（Rf値＝0.60、
ベンゼン：酢酸エチル＝５：１） IR（KBr錠剤法）cm^-1：1775，1720，1615 NMR（CDCl₃）δppm：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.81（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），2.31（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），3.43（3H，ｓ），3.52（2H，幅広い
ｓ），3.63（3H，ｓ），4.10（1H，ｄ，Ｊ＝14
Hz），4.30（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.91（1H，
ｓ），6.01（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），6.78（1H，
ｓ），7.0〜7.5（10H，ｍ），7.90（1H，ｓ）．合成例 10 7β−（2′，2′，3′−トリクロル−3′−フエニルプ
ロピリデンアミノ）−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル 7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（0.989ｇ、
2.000mmol）の塩化メチレン（25ml）溶液に、
２，２，３−トリクロル−３−フエニルプロパナ
ール（α−クロルシンナムアルデヒドと過剰量の
塩素を塩化メチレン溶液中で反応させることによ
り定量的に得られる。）（0.570ｇ、2.400mmol）
の塩化メチレン（５ml）溶液を加え、加熱撹拌し
ながら、２時間で溶媒15mlを留去する。反応液に
塩化メチレン（15ml）を加え、再び加熱撹拌しな
がら、２時間で溶媒10mlを留去する。更に、反応
液に塩化メチレン10mlを加え、加熱撹拌しなが
ら、１時間で溶媒10mlを留去する。反応液を減圧
下濃縮し、残渣をワコーゲルC300（100ｇ）を用
いたフラツシユカラムクロマトグラフイーによ
り、分離する。（溶出液；ベンゼン：酢酸エチル
＝10：１）Rf値＝0.65（ベンゼン：酢酸エチル＝
４：１）を含む分画を合せ、減圧下濃縮乾固する
と、標題化合物が無色泡状物質として1.200ｇ
（収率84％）得られた。 IR（KB錠剤法）cm^-1：1780，1720 NMR（CDCl₃）δppm：3.59（2H，幅広いｓ），
3.68（3H，ｓ），4.09（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），
4.35（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.96（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.2〜5.5（2H，ｍ），6.77（1H，ｓ），7.0
〜7.5（10H，ｍ），7.99＋8.07（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），＋ｄ，Ｊ＝２Hz）．実施例８ 7β−（2′−クロルシンナミリデンアミノ）−7α−
メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−（2′，2′，3′−トリクロル−3′−フエニル
プ
ロピリデンアミノ）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（0.357ｇ、0.500mmol）とホウ砂（Na₂B₄O₇・
10H₂O）（0.572ｇ、1.500mmol）に、氷冷下、メ
タノール（５ml）とアセトニトリル（５ml）の混
合液を加え、氷冷にて３時間撹拌する。反応液を
氷冷の飽和食塩水（20ml）に加え、酢酸エチル
（20ml、２回）にて抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮する。残渣をワ
コーゲルC300（30ｇ）を用いたフラツシユカラム
クロマトグラフイーにより分離する。（溶出液；
ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）Rf値＝0.6（ベン
ゼン：酢酸エチル＝４：１）を含む分画を合せ、
減圧下濃縮乾固すると標題化合物が淡黄色泡状物
質として0.293ｇ（収率87％）得られた。 IR（KBr錠剤法）cm^-1：1778，1720，1605（1610
シヨルダー） NMR（CDCl₃）δppm：3.49（3H，ｓ），3.52（2H，
幅広いｓ），3.66（3H，ｓ），4.10（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz），4.34（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），4.96（1H，
ｓ），6.80（1H，ｓ），7.0〜7.8（16H，ｍ），8.28
（1H，ｓ）．合成例 11 β−（ブロムアセチルアミノ）−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル (1) 7β−（2′−クロルシンナミリデンアミノ）−7α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（0.290ｇ、0.431mmol）の酢酸エチル（７ml）
溶液に、ジラールＴ（0.361ｇ、2.15mmol）と
酢酸（0.25ml）のメタノール（14ml）溶液を、
氷冷下加え、氷冷にて４時間撹拌する。反応液
を、氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30
ml）に加え、酢酸エチル（20ml、２回）にて抽
出する。有機層を氷水（20ml、２回）にて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、7β−ア
ミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの酢酸エチル溶液を得た。 (2) (1)において得られたアミノエステルの酢酸エ
チル溶液を合成例７−(2)と同様の操作でブロム
アセチル化すると、標題化合物0.201ｇ（72％）
が白色結晶として得られた。このものの融点、
IR，NMRスペクトルは、合成例７において得
られたもの、並びに文献値（特開昭54−30196）
とよく一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１次式［式中、R¹は水素原子；アシルオキシ基；酸素
原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群より選
ばれた少なくとも１のヘテロ原子を環員として含
む置換もしくは非置換の複素環チオ基；又は置換
もしくは非置換のカルバモイルオキシ基を表わ
し；R²は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を表わし；R³およびR⁴は同一又は異なつてい
てもよく、それぞれ、水素原子、低級アルキル基
又はフエニル基を表わし；Ｙはハロゲン原子又は
低級アルキル基を表わす］で示されるセフエム化合物。２次式［式中、R¹は水素原子；アシルオキシ基；酸素
原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群より選
ばれた少なくとも１のヘテロ原子を環員として含
む置換もしくは非置換の複素環チオ基；又は置換
もしくは非置換のカルバモイルオキシ基を表わ
し；R²は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を表わし；R³およびR⁴は同一又は異なつてい
てもよく、それぞれ、水素原子、低級アルキル基
又はフエニル基を表わし；Ｙはハロゲン原子又は
低級アルキル基を表わし、X¹及びX²は、それぞ
れ同一または異なつていてもよいハロゲン原子を
表わす］で示される化合物にメタノールの存在下、酸捕促
剤を作用させることを特徴とする次式（式中、R¹〜R⁴及びＹは前記に同じ）で示されるセフエム化合物の製造法。３酸捕促剤がホウ砂、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、リチウムメトキサイドまたはアルミナで
ある特許請求の範囲第２項に記載のセフエム化合
物の製造法。