JPH0354110B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規セフエム誘導体及びその製造法
に関し、詳しくは7α位にメトキシ基を有するセ
フアロスポリン系抗生物質を合成するために有用
な新規合成中間体であるセフエム化合物及びその
新規な製造方法に関するものである。特に本発明
は、7α位にメトキシ基を有するセフエム化合物
及びセフアロスポリンの7α位にメトキシ基を導
入するための新規な方法を提供するものである。 7α位にメトキシ基を有する一群のセフアロス
ポリン系抗生物質としてセフアマイシン系抗生物
質が天然に見出され、それらが7α位にメトキシ
基を有する化学構造上の特徴によつて優れた抗菌
性を示すことが知られて以来、多数の7α−メト
キシセフアロスポリン誘導体が合成されたきた。
一方、セフエム核の7α位に、メトキシ基を化学
的に導入する新しい方法が数多く研究されてき
た。 これらの新規誘導体のあるものは優れた抗菌剤
としての評価が定まり、化学療法剤として実際の
医療に供されている。従つてセフアロスポリン骨
核(特にセフエム核)の7α位に化学的にメトキ
シ基を導入する方法は工業的に極めて重要であ
り、これまでに多数の方法が提案されてきてい
る。その例を挙げると次のような方法がある。 (1) 7(または6)−アシルアミノセフアロスポリ
ン(またはペニシリン)を強塩基存在下でt−
ブチルヒポクロライトなどの陽性ハロゲン化合
物と反応させて対応するアシルイミノ化合物に
導き、これにメタノールを付加させる、いわゆ
るアシルイミン法(J.Am.Chem.Soc.,95,
2401(1973))。 (2) 7(または6)位のアミノ基をシツフ塩基に
導き、これに強塩基を作用させて生成する7
(または6)位の対応するカルバニオンにメタ
ンチオスルホネートまたは陽性ハロゲン化合物
を作用せしめて、7α(または6α)−メチルチオ
体または−ハロ体とし、更にこれをメタノール
によりメトキシ基に置換する、いわゆるカルバ
ニオン法(J.Org.Chem.,38,943(1973))。 (3) 7(または6)位アミノ基の3,5−ジ−t
−ブチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒドと
のシツフ塩基をキノンイミン体へ酸化した後、
該イミン体にメタノールを付加させるメトキシ
導入法(Tetrahedron Letters.,1975,2705)。 (4) α−ハロまたは、α,α−ジハロアセトアミ
ドセフアロスポリン(またはペニシリン)また
はそのビニローグ体をイミノハロゲン化した
後、メタノールとハロゲンの置換によつて誘導
されるイミノエーテル体を強塩基の作用によつ
て1,4−脱ハロゲン化水素反応を行わしめて
対応ビニルイミン体とし、これにメタノールを
1,4−付加させて7α(または6α)位にメトキ
シ基を導入する方法(Tetrahedron Letters.,
1976,1307)。 (5) 7(または6)スルフエンアミドセフアロス
ポリン(またはペニシリン)を対応するスルフ
エンイミン体へ酸化し、これにメタノールを付
加させる方法(J.Am.Chem.Soc.,99,5505
(1977))。 (6) 7(または6)位のアミノ基をジアゾ化し、
これに対してハロゲン化アジド等のアジド化合
物を付加反応させることを特徴とする方法(J.
Am.Chem.Soc.,94,1408(1972)) 等である。 しかし以上の方法は完全で欠点のない方法とは
言えず、種々新しい方法や改良法の研究が続けら
れ、工業的に満足すべき方法が求められているの
が現状である。 例えば、上記の各方法は、それぞれ、次のよう
な欠点もしくは難点を有しているため、一層優れ
た方法の開発が望まれている。 (1)の方法は強力は酸化剤を使用するため、酸化
されやすい側鎖、特にスルフイド結合を含有する
側鎖が有る場合には酸化副生物が生成しやすいと
いう欠点がある。(1)、(2)及び(4)の方法に於ては、
反応上極低温(−78℃)という特殊な反応条件が
必要であることや、リチウムメトキサイドなどの
β−ラクタム環を開裂しやすい強塩基を使用する
必要があるという難点がある。また、(3)及び(5)の
方法は、酸化剤として、大過剰の金属酸化物(固
体)を使用する不均一系の反応を伴うが、工業的
規模での実施に於てはこの不均一系の反応のコン
トロールが難しい等の難点がある。また、(6)の方
法にはアジド化合物の付加が立体特異的でないた
めに収率が低いことや反応経路が長くて煩雑であ
る等の欠点が存在する。 本発明者らは緩和な反応条件と簡便な反応操作
により実施可能で、しかも高選択的、高能率の新
規メトキシ化反応を種々探索し検討を重ねた結
果、下記の反応式で示されるような、新規な7α
−メトキシ化反応を含む新方法を見出すに至つた
ものである。 [上式中、R1は水素原子;アシルオキシ基;酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子から成る群より
選ばれた少なくとも1のヘテロ原子を環員として
含む置換もしくは非置換の複素環チオ基;または
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ基を表
わし;R2は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を表わし;R3及びR4は同一または異なつて
もよく、それぞれ、水素原子又は低級アルキル基
を表わし;Yはハロゲン原子又は低級アルキル基
または置換もしくは非置換のフエニル基を表わ
し;X1及びX2は、同一または異なつてもよく、
それぞれ、ハロゲン原子を表わす。] なお、R1を構成するアシルオキシ基としては
アセチルオキシ基やアセトアセチルオキシ基等
が、また他の一態様である複素環チオ基が有して
いてもよい置換基としては、例えば低級アルキル
基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル
基、スルホアルキル基などが挙げられる。かかる
複素環チオ基の具体例としては、1H−テトラゾ
ール−5−イルチオ基、1−メチル−テトラゾー
ル−5−イルチオ基、1−カルボキシメチル−
1H−テトラゾール−5−イルチオ基、1−カル
ボキシメチル−1H−テトラゾール−5−イルチ
オ基、2−カルボキシメチル−1H−トリアゾー
ル−5−イルチオ基、1−スルホエチル−1H−
テトラゾール−5−イルチオ基、2−カル−5−
イルチオ基、4−メチル−5−オキソ−6−ヒド
ロキシ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリア
ジン−3−イルチオ基、ピリジニウムメチルチオ
基、トリアゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基
などが挙げられる。置換カルバモイルオキシ基と
しては、例えばアルキル基などにより置換された
モノ置換カルバモイルオキシ基、ジ置換カルバモ
イルオキシ基が含まれる。 また、R2は水素原子、またはカルボキシル基
の保護基であるが、カルボキシル基の保護基とし
ては、ペニシリン、セフアロスポリン分野で通常
利用される保護基が用いられ、例えばベンゾヒド
リル基、tert−ブチル基、p−ニトロベンジル
基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ
メチル基などが挙げられる。また、X1及びX2で
表わされるハロゲン原子としては、塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。 すなわち、7β−アミノセフエム化合物() (R1及びR2は前記と同じ。) と、一般式() (R3、R4、Y、X1及びX2は前記と同じ。) で表わされる2,2,3−トリハロアルデヒドま
たは2−低級アルキル−2,3−ジハロアルデヒ
ドまたは2−置換フエニルもしくは非置換フエニ
ル−2,3−ジハロアルデヒドとのシツフ塩基
()を、メタノールの存在下に、下記の酸捕促
剤を作用させることにより、新規な7α−メトキ
シセフエム化合物であり、本発明における目的化
合物である一般式()で示される化合物が得ら
れる。 化合物()から化合物()への反応は、メ
タノールまたはメタノールを含む有機溶媒中で、
室温ないしはそれ以下で行われるが、その際の反
応温度は使用する酸捕捉剤の種類により適宜選択
して行うのが普通である。ここで用いられる酸捕
捉剤としては、例えばホウ砂、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムなどの塩基性無機塩類、シリカゲ
ル、アルミナ、モレキユラーシーブス、塩基性レ
ジンの如き固体脱酸剤、リチウムメトキサイド、
カリウム−tert−ブトキシドの如き金属アルコキ
シド、水酸化アルカリまたは水酸化アルカリ土類
金属、アルカリ金属酸化物またはアルカリ土類金
属酸化物、リチウムジイソプロピルアミドの如き
金属アミド、水素化ナトリウムの如きアルカリ金
属水素化物、アルキルリチウムの如きアルキル金
属、トリエチレンジアミン、ジアザビシクロノネ
ン(DBN)、ジアザビシクロウンデセン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンなどの第三アミ
ン等が挙げられる。最適のものの例としてはホウ
砂、炭酸カリウム、リチウムメトキサイド、アル
ミナ等が挙げられる。 これらの酸捕捉剤は化合物()1モルに対し
て2当量の塩基が最少限必要であり、通常3当量
ないし大過剰の量が用いられる。強塩基を用いる
場合には、塩基によつてβ−ラクタム環が開裂す
るなどの副反応が極めて起りやすいため、可能な
限り低温が好ましい。塩基の種類によつて、例え
ばホウ砂や炭酸カリウムの場合には室温〜氷冷温
度、アルミナの場合には−20℃〜氷冷温度、リチ
ウムメトキサイドの場合には−50℃以下、好まし
くは−78℃以下で反応を行うのが適当である。 また本発明に於る原料化合物であるシツフ塩基
()は、7−アミノセフエム化合物()と、
2,2,3−トリハロアルデヒドまたは2−低級
アルキル−2,3−ジハロアルデヒドまたは2−
置換フエニルもしくは非置換フエニル−2,3−
ジハロアルデヒド()より、公知の方法により
得ることができる。 またYがハロゲン原子の場合においては、シツ
フ塩基()は、一般式()で示される7−ア
ミノセフエム化合物と2,2,3−トリハロアル
デヒド()(Y=ハロゲン原子)の付加化合物
をジメタルアニリン、ピリジンの如き有機第三ア
ミン存在下、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ
塩化リンの如きハロゲン化イオウ、ハロゲン化リ
ンまたはそれらの酸化物であるハロゲン化剤を作
用させることによつても得ることができる。 (Yはハロゲン原子、R1〜R4、X1、X2は前記に
同じ。) 本反応は従来の反応とは異なつた新規反応であ
り、出発物質である化合物()から2モルのハ
ロゲン化水素の脱離及び1モルのメタノールの付
加とが起つて最終的には安定な生成物として化合
物()を与える反応である。本反応に於ては、
従来のメトキシ化反応の如く、β−ラクタム環を
開裂させやすい強塩基の使用が必ずしも必要でな
く、副生成物を生じやすい強い酸化剤や、異性化
の起りやすい反応条件や試薬を使用する必要もな
く、緩和な反応条件により反応が進行して7α−
メトキシ化が行われ、生成物の採取も容易で高能
率である等の利点を有している。さらに、本化合
物()が特に、7α−メトキシセフアロスポリ
ン誘導体の合成中間体として有用である理由とし
ては、化合物()からのアルデヒド部分の脱離
が以下に述べる様に極めて容易である点にある。
すなわち、化合物()を常法、例えば種々の置
換ヒドラジン誘導体、特にGirard試薬
(Reagents for Organic Synthesis,410ページ,
Fieser&Fieser,1967)の如きアルデヒドやケト
ン化合物の捕捉剤で処理することにより、容易
に、シツフ塩基体である化合物()のアルデヒ
ド部分(ビニルアルデヒド部分)が脱離して、
7β−アミノ−7α−メトキシセフエム化合物()
が生成する。 (式中、R1,R2は前記と同じ)。 ここに生成した化合物()に、例えば一般式
()で表わされるハロアセチルハライド X3CH2COX4 () (式中、X3,X4は、同一または異なつてもよい
ハロゲン原子を表わす。) を常法により(公知の方法によつて)作用させれ
ば一般式()で示される7β−ハロアセチルア
ミノ−7α−メトキシセフエム化合物が得られる。 (式中、R1,R2,X3は前記と同じ。) 化合物()及び化合物()は一般には公知
化合物であり、例えば化合物()は公知の方法
(The Journal of Antibiotics,,554
(1976))により、有用な7α−メトキシセフアロ
スポリン抗生物質である7β〔〔(シアノメチル)チ
オ〕アセトアミド〕−7α−メトキシ−3−〔〔(1
−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ〕
メチル〕−3−セフエム−4−カルボン酸へ、ま
た化合物()(例えばX3=Br、
【式】 R2=−O−CH(C6H5)2) は同じく公知の方法(特開昭55−83791)によつ
て有用な7α−メトキシセフアロスポリンである
7β〔〔(2(R)−2−アミノ−2−カルボキシエチ
ル)チオ〕アセトアミド〕−7α−メトキシ−3−
〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)
チオ〕メチル〕−3−セフエム−4−カルボン酸
等へ導くことができる。 以下、実施例及び合成例により本発明をさらに
詳しく説明する。 合成例 1 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−クロルブチリデン
アミノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル−チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(1.95g、
10.0mmol)の塩化メチレン(70ml)溶液に氷冷
下2,3−ジブロム−2−クロルブタナール(F.
D.Chattaway、H.Irring,and G.H.Outhwaite,
J,Chem.Soc.,993(1933)参照)(2.64g、
11mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を加え、
1時間撹拌する。反応液を−20℃に冷却し、N,
N−ジメチルアニリン(7ml)を加え、続いて塩
化チオニル(0.8ml、11mmol)を滴下する。氷冷
下、1時間撹拌後、氷水(50ml)に反応液をあ
け、振盪後、塩化メチレン層を分離する。水層を
塩化メチレン(30ml)にて抽出し、先に分離した
塩化メチレン溶液と合せ、飽和硫酸水素カリウム
溶液(30ml)と氷(30g)の混合物にて3回、氷
水(30ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)
と氷(30g)の混合物にて順次洗浄する。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、直ちに減圧下濃縮
し、得られた泡状物質に氷冷の酢酸エチル(20
ml)を加えると、結晶化する。生じた結晶をろ取
し、減圧下乾燥する。標題化合物が淡黄色結晶と
して5.19g(70%)得られる。このものは、75℃
以上にて徐徐に着色分解する。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1782,1716 NMR(CDCl3),δppm:2.05(3H,d,J=7
Hz),3.65(2H,幅広いs),3.77(3H,s),
4.13(1H,d,J=14Hz),4.41(1H,d,J=
14Hz),4.6〜4.9(1H,m),5.05(1H,d,J
=5Hz),5.36(1H,dd,J=5Hz,2Hz),
6.82(1H,s),7.1〜7.5(10H,幅広いs),
8.03+8.09(1H,d,d,J=2Hz). 合成例 2 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−クロルブチリデン
アミノ)−3−アセトキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸tert−ブチルエステル 7β−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
(1.642g、5.0000mmol)の塩化メチレン(35ml)
溶液に氷冷下2,3−ジブロム−2−クロルブタ
ナール(1.642g、5.000mmol)の塩化メチレン
(3ml)溶液を加え、1時間撹拌する。反応液を
−20℃に冷却しN,N−ジメチルアニリン(3.5
ml)を加え、続いて塩化チオニル(0.4ml、
5.5mmol)を滴下する。氷冷下、1時間撹拌後、
氷水(30ml)にあけ、振盪後塩化メチレン層を分
離する。水層を塩化メチレン(20ml)にて抽出
し、先に分離した塩化メチレン溶液と合せ、氷冷
の飽和硫酸水素カリウム水溶液(20ml、3回)、
氷水(20ml)、氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(20ml)にて順次洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下濃縮する。残渣にエー
テル(30ml)を加え、よく撹拌し、不溶物をろ去
する。ろ液を再び減圧下濃縮し残渣をn−ヘキサ
ン(30ml、3回)で洗浄後、減圧下乾燥すると淡
褐色泡状物質として標題化合物が2.73g(95%)
得られる。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1738,1720 NMR(CDCl3)δppm:1.56(9H,s),2.01(3H,
d,J=6Hz),2.03(3H,s),3.31(1H,d,
J=18Hz),3.53(1H,d,J=18Hz),4.76
(1H,d,J=14Hz),4.65〜5.00(1H,m),
5.15(1H,d,J=14Hz),5.18(1H,d,J=
5Hz),5.50(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.15
+8.20(1H,d+d,J=2Hz). 合成例 3 7β−(2′,2′,3′−トリブロムプロピリデンアミ
ノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−
5−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル 7−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(2.473g、
5.000mmol)の塩化メチレン(35ml)溶液に、氷
冷下、2,2,3−トリブロムプロパナール
(1.474g、5.000mmol)の塩化メチレン(5ml)
溶液を加え、20分間撹拌する。反応液を−20℃に
冷却し、N,N,−ジメチルアニリン(3.5ml)を
加え、続いて、塩化チオニル(0.5ml、6.9mmol)
を滴下する。氷冷下、2時間撹拌後、反応液を飽
和硫酸水素カリウム水溶液(100ml)と氷(100
g)の混合物にあけ、塩化メチレン(400ml、2
回)にて抽出する。塩化メチレン層を、氷冷の飽
和硫酸水素カリウム水溶液(200ml)、氷水(200
ml)にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下、溶媒を除去し、残渣に酢酸エチ
ル(20ml)を加え、結晶化させる。結晶をろ取
し、少量の氷冷の塩化メチレンで洗浄後、減圧下
乾燥し、標題化合物を淡黄色結晶として2.720g
(71%)得た。このものは、90℃以上にて徐々に
着色分解する。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1718 NMR(CDCl3)δppm:3.67(2H,幅広いs),
3.82(3H,s),4.20(1H,,d,J=14Hz),
4.32(2H,s),4.43(1H,d,J=14Hz),
5.11(1H,d,J=5Hz),5.42(1H,dd,J=
5Hz,2Hz),6.92(1H,s),7.33(10H,幅広
いs),8.24(1H,d,J=2Hz). 合成例 4 7β−(2′,2′,3′−トリブロム−3′−フエニルプ
ロピリデンアミノ)−3−(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(4.001g、
8.09mmol)の塩化メチレン(70ml)溶液に、氷
冷下、α−ブロムシンナムアルデヒドに等モルの
臭素を0〜5℃で3日間四塩化炭素中で反応さ
せ、得られる粗製の2,2,3−トリブロム−3
−フエニルプロパナール(3.00g、8.09mmol)
の塩化メチレン溶液を加える。反応液を−20℃に
冷却しN,N−ジメチルアニリン(6.5ml)を加
え、続いて、塩化チオニル(0.7ml)を滴下する。
0℃にて30分間撹拌後、反応液を氷水(40ml)、
氷冷の飽和硫酸水素カリウム水溶液(40ml、2
回)、氷水(40ml)で順次洗浄する。塩化メチレ
ン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
濃縮乾固し、褐色泡状物質7.02gを得る。このう
ち2.00gをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により分離した。(シリカゲル200gへ、溶出溶媒
ベンゼン:酢酸エチル=10:1)Rf=0.65(ベン
ゼン:酢酸エチル=4:1)を含む分画を合せ濃
縮乾固し、これにエーテル(10ml)を加え、結晶
化させる。結晶をろ取し、減圧下乾燥し、標題化
合物を白色結晶として0.643g(9%)得た。こ
のものは、95℃以上で着色分解する。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1790,1721 NMR(CDCl3)δppm:3.57(2H,幅広いs),
3.64(3H,s),4.10(1H,d,J=14Hz),
4.31(1H,d,J=14Hz),4.98(1H,d,J=
5Hz),5.29(1H,dd,J=5Hz,2Hz),5.55
+5.58(1H,s+s),6.80(1H,s),7.0〜7.6
(15H,m),8.03+8.11(1H,d+d,J=2
Hz). 合成例 5 7β−(2′,2′,3′−トリクロルブチリデンアミ
ノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−
5−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)−チオメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(4.946
g、10.000mmol)の塩化メチレン(70ml)溶液
に氷冷下ブチルクロラール(2,2,3−トリク
ロルブタナール)(1.755g、10.000mmol)の塩
化メチレン(5ml)溶液を加え、次にモレキユラ
ーシーブ3A(15g)を加え、2時間加熱還流す
る。反応液を室温まで冷却し、ろ過する。ろ液を
減圧下濃縮し、淡褐色泡状物質として標題化合物
5.41g(83%)を得た。 NMR(CDCl3)δppm:(3H,d,J=6Hz),
3.69(2H,幅広いs),3.80(3H,s),4.20
(1H,d,J=14Hz),4.45(1H,d,J=14
Hz),4.50〜5.00(1H,m),5.13(1H,d,J
=5Hz),5.42(1H,dd,J=5Hz,2Hz),
6.92(1H,s),7.31(10H,幅広いs),8.20+
8.22(1H,d+d,J=2Hz). 合成例 6 7β−(2′,2′,3′−トリクロルブチリデンアミ
ノ)−3−メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル 7β−アミノ−3−メチル−3−セフエム−4
−カルボン酸terr−ブチルエステル(1.35g、
5.00mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液に氷冷
下、ブチルクロラール(2,2,3−トリクロル
ブタナール)(0.63ml、5.0mmol)を滴下する。
反応液を室温で10分間撹拌後、−20℃に冷却し、
N,N−ジメチルアニリン(3ml)を加え、続い
て、塩化チオニル(0.5ml)を滴下する。氷冷下、
1.5時間撹拌後、反応液を氷水(40ml)にあけ、
塩化メチレン(30ml、2回)にて抽出する。有機
層を、氷冷の飽和硫酸水素カリウム水溶液(30
ml、2回)、氷水(30ml)、氷冷の飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(30ml)、氷水(30ml)にて順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。減
圧下、溶媒を除去し、標題化合物を淡黄色泡状物
質として2.13g(100%)得た。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1771,1710 NMR(CDCl3)δppm:1.52(9H,s),1.81(1H,
d,J=6Hz),2.08(3H,s),3.19(1H,d,
J=18Hz),3.50(1H,d,J=18Hz),4.4〜
4.9(1H,m),5.15(1H,d,J=5Hz),5.42
(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.15+8.17(1H,
d+d,J=2Hz). 実施例 1 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−クロルブチリデン
アミノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール
−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル(0.370g、
0.500mmol)、ホウ砂(Na2B4O7・10H2O)
(0.572g、1.500mmol)に、氷冷のアセトニトリ
ル(10ml)、メタノール(5ml)混合液を加え、
氷冷下、4時間撹拌する。反応液を、氷冷の飽和
食塩水(30ml)に加え、酢酸エチル(20ml、2
回)にて抽出する。有機層を飽和食塩水(30ml)
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下、濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより分離精製し、標題化合物を淡黄色
結晶として0.230g(75%)得た。Rf値=0.65(ベ
ンゼン:酢酸エチル=5:1)。 m.p.:103.5〜104.5℃ IR(KBr錠剤法)cm-1:1775,1721,1630 NMR(CDCl3)δppm:(1H,d,J=6Hz),
3.46(3H,s),3.55(2H,幅広いs),3.67
(3H,s),4.09(1H,d,J=14Hz),4.36
(1H,d,J=14Hz),4.97(1H,s),6.41
(1H,q,J=6Hz),6.79(1H,s),7.05〜
7.50(10H,m),8.03(1H,s). MS(FD)m/e:610(M+) 実施例 2 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−アセトキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル 7β−(2′,3′−ジブロム−2−クロルブチリデ
ンアミノ)−3−アセトキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(200
mg、0.348mmol)とホウ砂(Na2B4O7・10H2O)
(0.398g、1.044mmol)に塩化メチレン(3ml)、
メタノール(3ml)の混合溶液を加え、室温にて
1.5時間撹拌する。反応液を1mlまで濃縮し、塩
化メチレン(20ml)を加え、不溶物をろ去する。
ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより分離する。〔Rf値=0.6(ベンゼ
ン:酢酸エチル=17:3)〕標題化合物が淡黄色
泡状物質として106mg(68%)得られる。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1738,1720,1632 NMR(CDCl3)δppm:1.53(9H,s),2.01(3H,
d,J=9Hz),2.03(3H,s),3.25(1H,d,
J=18Hz),3.55(1H,d,J=18Hz),3.54
(3H,s),4.76(1H,d,J=14Hz),5.02
(1H,d,J=14Hz),5.04(1H,s),6.59
(1H,q,J=6Hz),8.17(1H,s). MS(FD)m/e:444(M+) 実施例 3 7β−(2′−ブロムアリリデンアミノ)−7α−メト
キシ−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−
5−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリブロムプロピリデンアミ
ノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5
−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル(0.386g、
0.500mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
に、−78℃にて、リチウム(0.010g)とメタノー
ル(3ml)より調製したリチウムメトキシド
(1.5mmol)のメタノール溶液を滴下する。−78℃
にて15分間撹拌後、酢酸(0.3ml)を加え、次い
で、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20
ml)と氷(20g)の混合物にあけ、塩化メチレン
(30ml、2回)にて抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーにより分離精製
すると、化合物が、淡黄色泡状物質として0.164
g(51%)得られた。Rf値=0.65(ベンゼン:酢
酸エチル=4:1)。 NMR(CDCl3)δppm:3.48(3H,s),3.53(2H,
幅広いs),4.13(1H,d,J=14Hz),4.41
(1H,d,J=14Hz),5.00(1H,s),6.32
(1H,d,J=2Hz),6.38(1H,d,J=2
Hz),6.80(1H,s),7.05〜7.50(10H,m),
7.94(1H,s). 実施例 4 7β−(2′−ブロムシンナミリデンアミノ)−7α−
メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリブロム−3′−フエニル
プ
ロピリデンアミノ)−3−(1−メチル−1H−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(0.400g、0.472mmol)とホウ砂(Na2B4O7・
10H2O)(0.540g、1.416mmol)の混合物に、メ
タノール(5ml)、塩化メチレン(5ml)の混合
液を加え、室温にて30分間撹拌する。反応液を減
圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン(10ml)を加え
よく撹拌後、不溶物をろ去する。塩化メチレン溶
液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにより分離精製する。(Rf値=0.65、ベン
ゼン:酢酸エチル=4:1)標題化合物0.241g
(71%)が淡黄色泡状物質として得られた。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1721,1620,1602 NMR(CDCl3)δppm:3.51(3H,s),3.59(2H,
幅広いs),3.68(3H,s),4.16(1H,d,J
=14Hz),4.36(1H,d,J=14Hz),5.02(1H,
s),6.81(1H,s),6.95〜7.80(16H,m),
8.11(1H,s). 実施例 5 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリクロロブチリデンアミ
ノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5
−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル(0.326g、
0.500mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
に−78℃にて、リチウム(0.003g)とメタノー
ル(3ml)より調製したリチウムメトキシド
(0.5mmol)のメタノール溶液を加え、10分間撹
拌後、酢酸(0.08ml)を加える。反応液を氷冷の
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に加え、
酢酸エチル(20ml、2回)で抽出する。有機層を
飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下濃縮後、実施例2と同様
にカラムクロマトグラフイーにより分離精製し、
標題化合物を得た。このものの融点及びスペクト
ルは、実施例2で得られたものと一致した。 実施例 6 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−メチル−3−セフエム−
4−カルボン酸terr−ブチルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリクロルブチリデンアミ
ノ)−3−メチル−3−セフエム−4−カルボン
酸tert−ブチルエステル(200mg、0.470mmol)
のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、−78℃に
て、リチウム(0.01g)とメタノール(3ml)よ
り調製したリチウムメトキシド(1.4mmol)のメ
タノール溶液を加え、−50℃で30分間撹拌する。
反応液に酢酸(0.2ml)を加え0℃まで昇温させ
る。反応液を氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(20ml)に加え、酢酸エチル(20ml、2回)に
て抽出する。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
にて分離する。(Rf値=0.70、ベンゼン:酢酸エ
チル=10:1)標題化合物129mg(71%)を淡黄
色泡状物質として得た。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1770,1710,1630 NMR(CDCl3)δppm:1.53(9H,s),2.06(3H,
d,J=6Hz),2.09(3H,s),3.17(1H,d,
J=18Hz),3.47(1H,d,J=18Hz),3.60
(3H,s),5.06(1H,s),6.60(1H,q,J
=6Hz),8.20(1H,s). 合成例 7 7β−(ブロムアセチルアミノ)−7α−メトキシ
−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル (1) 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)
−7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(0.200g、0.327mmol)の酢酸エチル(7ml)
溶液に、(カルボキシメチル)トリメチルアン
モニウムクロリドヒドラジド(以下、ジラール
T試薬と記す)(0.274g、1.635mmol)と酢酸
(0.19ml)のメタノール(10ml)溶液を加え、
4.5時間氷冷下撹拌する。反応液に、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液(20ml)と氷(20g)の混
合物を加え、酢酸エチル(20ml、2回)にて抽
出する。有機層を氷水(20ml、2回)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、7β−ア
ミノ−7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの酢酸エチル溶液を得た。 (2) (1)において得られた酢酸エチル溶液を減圧下
10mlまで濃縮し、これに酢酸エチル(30ml)を
加え、再び減圧下5mlまで濃縮する。この溶液
に−20℃にて、N,N−ジメチルアニリン
(0.070ml、0.55mmol)を、続いて臭化ブロム
アセチル(0.050ml、0.55mmol)を加える。反
応液を氷冷下10分間撹拌後、氷水(30ml)を加
え、酢酸エチル(50ml)で抽出する。酢酸エチ
ル層を氷冷した飽和硫酸水素カリウム水溶液
(20ml、3回)、氷水(20ml)、氷冷した飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液(20ml)及び飽和食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を除去後、シリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにより分離精製し、標題の化合
物が白色結晶として0.135g(64%)得られた。
このものの融点、IR、NMRスペクトルは、文
献値(特開昭54−30196)とよく一致した。 合成例 8 7β−(ブロムアセチルアミノ)−7α−メトキ
シ−3−アセトキシメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸tert−ブチルエステル (1) 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)
7α−メトキシ−3−アセトキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(100mg、0.225mmol)の酢酸エチル(4ml)
溶液に、ジラールT試薬(113mg、0.675mmol)
と酢酸(0.13ml)のメタノール(4ml)溶液を
加え、室温にて2時間撹拌する。反応液を氷冷
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に加
え、酢酸エチル(20ml、2回)にて抽出する。
有機層を氷水(20ml、2回)で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、7β−アミノ−7α−
メトキシ−3−アセトキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの酢
酸エチル溶液を得た。 (2) (1)において得られたアミノエステルの酢酸エ
チル溶液を合成例7−(2)と同様にして、ブロム
アセチル化し、標題の化合物54mg(50%)を白
色泡状物質として得た。 IR(KBr錠剤法)cm-1:3300,1780,1722 NMR(CDCl3)δppm:1.54(9H,s),2.03(3H,
s),3.22(1H,d,J=18Hz),3.43(1H,
d,J=18Hz),3.52(3H,s),3.86(2H,
s),4.71(1H,d,J=14Hz),4.90(1H,
d,J=14Hz),4.98(1H,s),7.15(1H,
幅広いs). 合成例 9 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−エチルブチリデン
アミノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(2.47g、
5.00mmol)の塩化メチレン(35ml)溶液に、氷
冷下、2,3−ジブロム−2−エチルブタナール
(1.42g、5.50mmol)の塩化メチレン溶液(5
ml)を加え、次に無水硫酸マグネシウム(5g)
を加え室温にて4時間撹拌する。反応液をろ過
し、ろ液を減圧下濃縮し、ベンゼン(20ml)を加
えよく撹拌後、不溶物をろ去する。ろ液を減圧下
濃縮乾固し、残渣にエーテル(10ml)を加え、粉
末化する。生成した粉末をろ取し、減圧下乾燥す
る。標題化合物が淡褐色粉末として3.12g(85
%)得られた。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1718 NMR(CDCl3)δppm:1.03(3H,t,J=7
Hz),2.83+2.89(3H,d+d,J=6Hz),2.0
〜2.5(2H,m),4.65(2H,幅広いs),3.79
(3H,s),4.14(1H,d,J=14Hz),4.43
(1H,d,J=14Hz),4.3〜4.7(1H,m),
4.96(1H,d,J=5Hz),5.1〜5.3(1H,m),
6.80(1H,s),7.30(10H,幅広いs),8.05〜
8.25(1H,m). 実施例 7 7β−(2′−エチル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−エチルブチリデン
アミノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール
−5−イル)−チオメチル−3−セフエム−4−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル(0.367g、
0.500mmol)とホウ砂(Na2B4O7・10H2O)
(0.572g、1.500mmol)の混合物に、氷冷下、メ
タノール(5ml)とアセトニトリル(10ml)の混
合液を加え、氷冷にて2時間、続いて室温にて1
時間撹拌する。反応液を氷冷の飽和食塩水(30
ml)に加え酢酸エチル(20ml、2回)にて抽出す
る。有機層を氷冷の飽和食塩水(20ml)で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により分離すると、標題化合物が淡黄色泡状物質
として0.071g(23%)得られた。(Rf値=0.60、
ベンゼン:酢酸エチル=5:1) IR(KBr錠剤法)cm-1:1775,1720,1615 NMR(CDCl3)δppm:1.00(3H,t,J=7
Hz),1.81(3H,d,J=7Hz),2.31(2H,q,
J=7Hz),3.43(3H,s),3.52(2H,幅広い
s),3.63(3H,s),4.10(1H,d,J=14
Hz),4.30(1H,d,J=14Hz),4.91(1H,
s),6.01(1H,q,J=7Hz),6.78(1H,
s),7.0〜7.5(10H,m),7.90(1H,s). 合成例 10 7β−(2′,2′,3′−トリクロル−3′−フエニルプ
ロピリデンアミノ)−3−(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−−セフエム−4−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル(0.989g、
2.000mmol)の塩化メチレン(25ml)溶液に、
2,2,3−トリクロル−3−フエニルプロパナ
ール(α−クロルシンナムアルデヒドと過剰量の
塩素を塩化メチレン溶液中で反応させることによ
り定量的に得られる。)(0.570g、2.400mmol)
の塩化メチレン(5ml)溶液を加え、加熱撹拌し
ながら、2時間で溶媒15mlを留去する。反応液に
塩化メチレン(15ml)を加え、再び加熱撹拌しな
がら、2時間で溶媒10mlを留去する。更に、反応
液に塩化メチレン10mlを加え、加熱撹拌しなが
ら、1時間で溶媒10mlを留去する。反応液を減圧
下濃縮し、残渣をワコーゲルC300(100g)を用
いたフラツシユカラムクロマトグラフイーによ
り、分離する。(溶出液;ベンゼン:酢酸エチル
=10:1)Rf値=0.65(ベンゼン:酢酸エチル=
4:1)を含む分画を合せ、減圧下濃縮乾固する
と、標題化合物が無色泡状物質として1.200g
(収率84%)得られた。 IR(KB錠剤法)cm-1:1780,1720 NMR(CDCl3)δppm:3.59(2H,幅広いs),
3.68(3H,s),4.09(1H,d,J=14Hz),
4.35(1H,d,J=14Hz),4.96(1H,d,J=
5Hz),5.2〜5.5(2H,m),6.77(1H,s),7.0
〜7.5(10H,m),7.99+8.07(1H,d,J=2
Hz),+d,J=2Hz). 実施例 8 7β−(2′−クロルシンナミリデンアミノ)−7α−
メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリクロル−3′−フエニル
プ
ロピリデンアミノ)−3−(1−メチル−1H−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(0.357g、0.500mmol)とホウ砂(Na2B4O7・
10H2O)(0.572g、1.500mmol)に、氷冷下、メ
タノール(5ml)とアセトニトリル(5ml)の混
合液を加え、氷冷にて3時間撹拌する。反応液を
氷冷の飽和食塩水(20ml)に加え、酢酸エチル
(20ml、2回)にて抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮する。残渣をワ
コーゲルC300(30g)を用いたフラツシユカラム
クロマトグラフイーにより分離する。(溶出液;
ベンゼン:酢酸エチル=10:1)Rf値=0.6(ベン
ゼン:酢酸エチル=4:1)を含む分画を合せ、
減圧下濃縮乾固すると標題化合物が淡黄色泡状物
質として0.293g(収率87%)得られた。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1778,1720,1605(1610
シヨルダー) NMR(CDCl3)δppm:3.49(3H,s),3.52(2H,
幅広いs),3.66(3H,s),4.10(1H,d,J
=14Hz),4.34(1H,d,J=14Hz),4.96(1H,
s),6.80(1H,s),7.0〜7.8(16H,m),8.28
(1H,s). 合成例 11 β−(ブロムアセチルアミノ)−7α−メトキシ
−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル (1) 7β−(2′−クロルシンナミリデンアミノ)−7α
−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(0.290g、0.431mmol)の酢酸エチル(7ml)
溶液に、ジラールT(0.361g、2.15mmol)と
酢酸(0.25ml)のメタノール(14ml)溶液を、
氷冷下加え、氷冷にて4時間撹拌する。反応液
を、氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30
ml)に加え、酢酸エチル(20ml、2回)にて抽
出する。有機層を氷水(20ml、2回)にて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、7β−ア
ミノ−7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの酢酸エチル溶液を得た。 (2) (1)において得られたアミノエステルの酢酸エ
チル溶液を合成例7−(2)と同様の操作でブロム
アセチル化すると、標題化合物0.201g(72%)
が白色結晶として得られた。このものの融点、
IR,NMRスペクトルは、合成例7において得
られたもの、並びに文献値(特開昭54−30196)
とよく一致した。
に関し、詳しくは7α位にメトキシ基を有するセ
フアロスポリン系抗生物質を合成するために有用
な新規合成中間体であるセフエム化合物及びその
新規な製造方法に関するものである。特に本発明
は、7α位にメトキシ基を有するセフエム化合物
及びセフアロスポリンの7α位にメトキシ基を導
入するための新規な方法を提供するものである。 7α位にメトキシ基を有する一群のセフアロス
ポリン系抗生物質としてセフアマイシン系抗生物
質が天然に見出され、それらが7α位にメトキシ
基を有する化学構造上の特徴によつて優れた抗菌
性を示すことが知られて以来、多数の7α−メト
キシセフアロスポリン誘導体が合成されたきた。
一方、セフエム核の7α位に、メトキシ基を化学
的に導入する新しい方法が数多く研究されてき
た。 これらの新規誘導体のあるものは優れた抗菌剤
としての評価が定まり、化学療法剤として実際の
医療に供されている。従つてセフアロスポリン骨
核(特にセフエム核)の7α位に化学的にメトキ
シ基を導入する方法は工業的に極めて重要であ
り、これまでに多数の方法が提案されてきてい
る。その例を挙げると次のような方法がある。 (1) 7(または6)−アシルアミノセフアロスポリ
ン(またはペニシリン)を強塩基存在下でt−
ブチルヒポクロライトなどの陽性ハロゲン化合
物と反応させて対応するアシルイミノ化合物に
導き、これにメタノールを付加させる、いわゆ
るアシルイミン法(J.Am.Chem.Soc.,95,
2401(1973))。 (2) 7(または6)位のアミノ基をシツフ塩基に
導き、これに強塩基を作用させて生成する7
(または6)位の対応するカルバニオンにメタ
ンチオスルホネートまたは陽性ハロゲン化合物
を作用せしめて、7α(または6α)−メチルチオ
体または−ハロ体とし、更にこれをメタノール
によりメトキシ基に置換する、いわゆるカルバ
ニオン法(J.Org.Chem.,38,943(1973))。 (3) 7(または6)位アミノ基の3,5−ジ−t
−ブチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒドと
のシツフ塩基をキノンイミン体へ酸化した後、
該イミン体にメタノールを付加させるメトキシ
導入法(Tetrahedron Letters.,1975,2705)。 (4) α−ハロまたは、α,α−ジハロアセトアミ
ドセフアロスポリン(またはペニシリン)また
はそのビニローグ体をイミノハロゲン化した
後、メタノールとハロゲンの置換によつて誘導
されるイミノエーテル体を強塩基の作用によつ
て1,4−脱ハロゲン化水素反応を行わしめて
対応ビニルイミン体とし、これにメタノールを
1,4−付加させて7α(または6α)位にメトキ
シ基を導入する方法(Tetrahedron Letters.,
1976,1307)。 (5) 7(または6)スルフエンアミドセフアロス
ポリン(またはペニシリン)を対応するスルフ
エンイミン体へ酸化し、これにメタノールを付
加させる方法(J.Am.Chem.Soc.,99,5505
(1977))。 (6) 7(または6)位のアミノ基をジアゾ化し、
これに対してハロゲン化アジド等のアジド化合
物を付加反応させることを特徴とする方法(J.
Am.Chem.Soc.,94,1408(1972)) 等である。 しかし以上の方法は完全で欠点のない方法とは
言えず、種々新しい方法や改良法の研究が続けら
れ、工業的に満足すべき方法が求められているの
が現状である。 例えば、上記の各方法は、それぞれ、次のよう
な欠点もしくは難点を有しているため、一層優れ
た方法の開発が望まれている。 (1)の方法は強力は酸化剤を使用するため、酸化
されやすい側鎖、特にスルフイド結合を含有する
側鎖が有る場合には酸化副生物が生成しやすいと
いう欠点がある。(1)、(2)及び(4)の方法に於ては、
反応上極低温(−78℃)という特殊な反応条件が
必要であることや、リチウムメトキサイドなどの
β−ラクタム環を開裂しやすい強塩基を使用する
必要があるという難点がある。また、(3)及び(5)の
方法は、酸化剤として、大過剰の金属酸化物(固
体)を使用する不均一系の反応を伴うが、工業的
規模での実施に於てはこの不均一系の反応のコン
トロールが難しい等の難点がある。また、(6)の方
法にはアジド化合物の付加が立体特異的でないた
めに収率が低いことや反応経路が長くて煩雑であ
る等の欠点が存在する。 本発明者らは緩和な反応条件と簡便な反応操作
により実施可能で、しかも高選択的、高能率の新
規メトキシ化反応を種々探索し検討を重ねた結
果、下記の反応式で示されるような、新規な7α
−メトキシ化反応を含む新方法を見出すに至つた
ものである。 [上式中、R1は水素原子;アシルオキシ基;酸
素原子、窒素原子及びイオウ原子から成る群より
選ばれた少なくとも1のヘテロ原子を環員として
含む置換もしくは非置換の複素環チオ基;または
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ基を表
わし;R2は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を表わし;R3及びR4は同一または異なつて
もよく、それぞれ、水素原子又は低級アルキル基
を表わし;Yはハロゲン原子又は低級アルキル基
または置換もしくは非置換のフエニル基を表わ
し;X1及びX2は、同一または異なつてもよく、
それぞれ、ハロゲン原子を表わす。] なお、R1を構成するアシルオキシ基としては
アセチルオキシ基やアセトアセチルオキシ基等
が、また他の一態様である複素環チオ基が有して
いてもよい置換基としては、例えば低級アルキル
基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル
基、スルホアルキル基などが挙げられる。かかる
複素環チオ基の具体例としては、1H−テトラゾ
ール−5−イルチオ基、1−メチル−テトラゾー
ル−5−イルチオ基、1−カルボキシメチル−
1H−テトラゾール−5−イルチオ基、1−カル
ボキシメチル−1H−テトラゾール−5−イルチ
オ基、2−カルボキシメチル−1H−トリアゾー
ル−5−イルチオ基、1−スルホエチル−1H−
テトラゾール−5−イルチオ基、2−カル−5−
イルチオ基、4−メチル−5−オキソ−6−ヒド
ロキシ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリア
ジン−3−イルチオ基、ピリジニウムメチルチオ
基、トリアゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基
などが挙げられる。置換カルバモイルオキシ基と
しては、例えばアルキル基などにより置換された
モノ置換カルバモイルオキシ基、ジ置換カルバモ
イルオキシ基が含まれる。 また、R2は水素原子、またはカルボキシル基
の保護基であるが、カルボキシル基の保護基とし
ては、ペニシリン、セフアロスポリン分野で通常
利用される保護基が用いられ、例えばベンゾヒド
リル基、tert−ブチル基、p−ニトロベンジル
基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ
メチル基などが挙げられる。また、X1及びX2で
表わされるハロゲン原子としては、塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。 すなわち、7β−アミノセフエム化合物() (R1及びR2は前記と同じ。) と、一般式() (R3、R4、Y、X1及びX2は前記と同じ。) で表わされる2,2,3−トリハロアルデヒドま
たは2−低級アルキル−2,3−ジハロアルデヒ
ドまたは2−置換フエニルもしくは非置換フエニ
ル−2,3−ジハロアルデヒドとのシツフ塩基
()を、メタノールの存在下に、下記の酸捕促
剤を作用させることにより、新規な7α−メトキ
シセフエム化合物であり、本発明における目的化
合物である一般式()で示される化合物が得ら
れる。 化合物()から化合物()への反応は、メ
タノールまたはメタノールを含む有機溶媒中で、
室温ないしはそれ以下で行われるが、その際の反
応温度は使用する酸捕捉剤の種類により適宜選択
して行うのが普通である。ここで用いられる酸捕
捉剤としては、例えばホウ砂、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムなどの塩基性無機塩類、シリカゲ
ル、アルミナ、モレキユラーシーブス、塩基性レ
ジンの如き固体脱酸剤、リチウムメトキサイド、
カリウム−tert−ブトキシドの如き金属アルコキ
シド、水酸化アルカリまたは水酸化アルカリ土類
金属、アルカリ金属酸化物またはアルカリ土類金
属酸化物、リチウムジイソプロピルアミドの如き
金属アミド、水素化ナトリウムの如きアルカリ金
属水素化物、アルキルリチウムの如きアルキル金
属、トリエチレンジアミン、ジアザビシクロノネ
ン(DBN)、ジアザビシクロウンデセン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジンなどの第三アミ
ン等が挙げられる。最適のものの例としてはホウ
砂、炭酸カリウム、リチウムメトキサイド、アル
ミナ等が挙げられる。 これらの酸捕捉剤は化合物()1モルに対し
て2当量の塩基が最少限必要であり、通常3当量
ないし大過剰の量が用いられる。強塩基を用いる
場合には、塩基によつてβ−ラクタム環が開裂す
るなどの副反応が極めて起りやすいため、可能な
限り低温が好ましい。塩基の種類によつて、例え
ばホウ砂や炭酸カリウムの場合には室温〜氷冷温
度、アルミナの場合には−20℃〜氷冷温度、リチ
ウムメトキサイドの場合には−50℃以下、好まし
くは−78℃以下で反応を行うのが適当である。 また本発明に於る原料化合物であるシツフ塩基
()は、7−アミノセフエム化合物()と、
2,2,3−トリハロアルデヒドまたは2−低級
アルキル−2,3−ジハロアルデヒドまたは2−
置換フエニルもしくは非置換フエニル−2,3−
ジハロアルデヒド()より、公知の方法により
得ることができる。 またYがハロゲン原子の場合においては、シツ
フ塩基()は、一般式()で示される7−ア
ミノセフエム化合物と2,2,3−トリハロアル
デヒド()(Y=ハロゲン原子)の付加化合物
をジメタルアニリン、ピリジンの如き有機第三ア
ミン存在下、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ
塩化リンの如きハロゲン化イオウ、ハロゲン化リ
ンまたはそれらの酸化物であるハロゲン化剤を作
用させることによつても得ることができる。 (Yはハロゲン原子、R1〜R4、X1、X2は前記に
同じ。) 本反応は従来の反応とは異なつた新規反応であ
り、出発物質である化合物()から2モルのハ
ロゲン化水素の脱離及び1モルのメタノールの付
加とが起つて最終的には安定な生成物として化合
物()を与える反応である。本反応に於ては、
従来のメトキシ化反応の如く、β−ラクタム環を
開裂させやすい強塩基の使用が必ずしも必要でな
く、副生成物を生じやすい強い酸化剤や、異性化
の起りやすい反応条件や試薬を使用する必要もな
く、緩和な反応条件により反応が進行して7α−
メトキシ化が行われ、生成物の採取も容易で高能
率である等の利点を有している。さらに、本化合
物()が特に、7α−メトキシセフアロスポリ
ン誘導体の合成中間体として有用である理由とし
ては、化合物()からのアルデヒド部分の脱離
が以下に述べる様に極めて容易である点にある。
すなわち、化合物()を常法、例えば種々の置
換ヒドラジン誘導体、特にGirard試薬
(Reagents for Organic Synthesis,410ページ,
Fieser&Fieser,1967)の如きアルデヒドやケト
ン化合物の捕捉剤で処理することにより、容易
に、シツフ塩基体である化合物()のアルデヒ
ド部分(ビニルアルデヒド部分)が脱離して、
7β−アミノ−7α−メトキシセフエム化合物()
が生成する。 (式中、R1,R2は前記と同じ)。 ここに生成した化合物()に、例えば一般式
()で表わされるハロアセチルハライド X3CH2COX4 () (式中、X3,X4は、同一または異なつてもよい
ハロゲン原子を表わす。) を常法により(公知の方法によつて)作用させれ
ば一般式()で示される7β−ハロアセチルア
ミノ−7α−メトキシセフエム化合物が得られる。 (式中、R1,R2,X3は前記と同じ。) 化合物()及び化合物()は一般には公知
化合物であり、例えば化合物()は公知の方法
(The Journal of Antibiotics,,554
(1976))により、有用な7α−メトキシセフアロ
スポリン抗生物質である7β〔〔(シアノメチル)チ
オ〕アセトアミド〕−7α−メトキシ−3−〔〔(1
−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ〕
メチル〕−3−セフエム−4−カルボン酸へ、ま
た化合物()(例えばX3=Br、
【式】 R2=−O−CH(C6H5)2) は同じく公知の方法(特開昭55−83791)によつ
て有用な7α−メトキシセフアロスポリンである
7β〔〔(2(R)−2−アミノ−2−カルボキシエチ
ル)チオ〕アセトアミド〕−7α−メトキシ−3−
〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)
チオ〕メチル〕−3−セフエム−4−カルボン酸
等へ導くことができる。 以下、実施例及び合成例により本発明をさらに
詳しく説明する。 合成例 1 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−クロルブチリデン
アミノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル−チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(1.95g、
10.0mmol)の塩化メチレン(70ml)溶液に氷冷
下2,3−ジブロム−2−クロルブタナール(F.
D.Chattaway、H.Irring,and G.H.Outhwaite,
J,Chem.Soc.,993(1933)参照)(2.64g、
11mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を加え、
1時間撹拌する。反応液を−20℃に冷却し、N,
N−ジメチルアニリン(7ml)を加え、続いて塩
化チオニル(0.8ml、11mmol)を滴下する。氷冷
下、1時間撹拌後、氷水(50ml)に反応液をあ
け、振盪後、塩化メチレン層を分離する。水層を
塩化メチレン(30ml)にて抽出し、先に分離した
塩化メチレン溶液と合せ、飽和硫酸水素カリウム
溶液(30ml)と氷(30g)の混合物にて3回、氷
水(30ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)
と氷(30g)の混合物にて順次洗浄する。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、直ちに減圧下濃縮
し、得られた泡状物質に氷冷の酢酸エチル(20
ml)を加えると、結晶化する。生じた結晶をろ取
し、減圧下乾燥する。標題化合物が淡黄色結晶と
して5.19g(70%)得られる。このものは、75℃
以上にて徐徐に着色分解する。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1782,1716 NMR(CDCl3),δppm:2.05(3H,d,J=7
Hz),3.65(2H,幅広いs),3.77(3H,s),
4.13(1H,d,J=14Hz),4.41(1H,d,J=
14Hz),4.6〜4.9(1H,m),5.05(1H,d,J
=5Hz),5.36(1H,dd,J=5Hz,2Hz),
6.82(1H,s),7.1〜7.5(10H,幅広いs),
8.03+8.09(1H,d,d,J=2Hz). 合成例 2 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−クロルブチリデン
アミノ)−3−アセトキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸tert−ブチルエステル 7β−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
(1.642g、5.0000mmol)の塩化メチレン(35ml)
溶液に氷冷下2,3−ジブロム−2−クロルブタ
ナール(1.642g、5.000mmol)の塩化メチレン
(3ml)溶液を加え、1時間撹拌する。反応液を
−20℃に冷却しN,N−ジメチルアニリン(3.5
ml)を加え、続いて塩化チオニル(0.4ml、
5.5mmol)を滴下する。氷冷下、1時間撹拌後、
氷水(30ml)にあけ、振盪後塩化メチレン層を分
離する。水層を塩化メチレン(20ml)にて抽出
し、先に分離した塩化メチレン溶液と合せ、氷冷
の飽和硫酸水素カリウム水溶液(20ml、3回)、
氷水(20ml)、氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(20ml)にて順次洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下濃縮する。残渣にエー
テル(30ml)を加え、よく撹拌し、不溶物をろ去
する。ろ液を再び減圧下濃縮し残渣をn−ヘキサ
ン(30ml、3回)で洗浄後、減圧下乾燥すると淡
褐色泡状物質として標題化合物が2.73g(95%)
得られる。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1738,1720 NMR(CDCl3)δppm:1.56(9H,s),2.01(3H,
d,J=6Hz),2.03(3H,s),3.31(1H,d,
J=18Hz),3.53(1H,d,J=18Hz),4.76
(1H,d,J=14Hz),4.65〜5.00(1H,m),
5.15(1H,d,J=14Hz),5.18(1H,d,J=
5Hz),5.50(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.15
+8.20(1H,d+d,J=2Hz). 合成例 3 7β−(2′,2′,3′−トリブロムプロピリデンアミ
ノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−
5−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル 7−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(2.473g、
5.000mmol)の塩化メチレン(35ml)溶液に、氷
冷下、2,2,3−トリブロムプロパナール
(1.474g、5.000mmol)の塩化メチレン(5ml)
溶液を加え、20分間撹拌する。反応液を−20℃に
冷却し、N,N,−ジメチルアニリン(3.5ml)を
加え、続いて、塩化チオニル(0.5ml、6.9mmol)
を滴下する。氷冷下、2時間撹拌後、反応液を飽
和硫酸水素カリウム水溶液(100ml)と氷(100
g)の混合物にあけ、塩化メチレン(400ml、2
回)にて抽出する。塩化メチレン層を、氷冷の飽
和硫酸水素カリウム水溶液(200ml)、氷水(200
ml)にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下、溶媒を除去し、残渣に酢酸エチ
ル(20ml)を加え、結晶化させる。結晶をろ取
し、少量の氷冷の塩化メチレンで洗浄後、減圧下
乾燥し、標題化合物を淡黄色結晶として2.720g
(71%)得た。このものは、90℃以上にて徐々に
着色分解する。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1718 NMR(CDCl3)δppm:3.67(2H,幅広いs),
3.82(3H,s),4.20(1H,,d,J=14Hz),
4.32(2H,s),4.43(1H,d,J=14Hz),
5.11(1H,d,J=5Hz),5.42(1H,dd,J=
5Hz,2Hz),6.92(1H,s),7.33(10H,幅広
いs),8.24(1H,d,J=2Hz). 合成例 4 7β−(2′,2′,3′−トリブロム−3′−フエニルプ
ロピリデンアミノ)−3−(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(4.001g、
8.09mmol)の塩化メチレン(70ml)溶液に、氷
冷下、α−ブロムシンナムアルデヒドに等モルの
臭素を0〜5℃で3日間四塩化炭素中で反応さ
せ、得られる粗製の2,2,3−トリブロム−3
−フエニルプロパナール(3.00g、8.09mmol)
の塩化メチレン溶液を加える。反応液を−20℃に
冷却しN,N−ジメチルアニリン(6.5ml)を加
え、続いて、塩化チオニル(0.7ml)を滴下する。
0℃にて30分間撹拌後、反応液を氷水(40ml)、
氷冷の飽和硫酸水素カリウム水溶液(40ml、2
回)、氷水(40ml)で順次洗浄する。塩化メチレ
ン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
濃縮乾固し、褐色泡状物質7.02gを得る。このう
ち2.00gをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により分離した。(シリカゲル200gへ、溶出溶媒
ベンゼン:酢酸エチル=10:1)Rf=0.65(ベン
ゼン:酢酸エチル=4:1)を含む分画を合せ濃
縮乾固し、これにエーテル(10ml)を加え、結晶
化させる。結晶をろ取し、減圧下乾燥し、標題化
合物を白色結晶として0.643g(9%)得た。こ
のものは、95℃以上で着色分解する。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1790,1721 NMR(CDCl3)δppm:3.57(2H,幅広いs),
3.64(3H,s),4.10(1H,d,J=14Hz),
4.31(1H,d,J=14Hz),4.98(1H,d,J=
5Hz),5.29(1H,dd,J=5Hz,2Hz),5.55
+5.58(1H,s+s),6.80(1H,s),7.0〜7.6
(15H,m),8.03+8.11(1H,d+d,J=2
Hz). 合成例 5 7β−(2′,2′,3′−トリクロルブチリデンアミ
ノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−
5−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)−チオメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(4.946
g、10.000mmol)の塩化メチレン(70ml)溶液
に氷冷下ブチルクロラール(2,2,3−トリク
ロルブタナール)(1.755g、10.000mmol)の塩
化メチレン(5ml)溶液を加え、次にモレキユラ
ーシーブ3A(15g)を加え、2時間加熱還流す
る。反応液を室温まで冷却し、ろ過する。ろ液を
減圧下濃縮し、淡褐色泡状物質として標題化合物
5.41g(83%)を得た。 NMR(CDCl3)δppm:(3H,d,J=6Hz),
3.69(2H,幅広いs),3.80(3H,s),4.20
(1H,d,J=14Hz),4.45(1H,d,J=14
Hz),4.50〜5.00(1H,m),5.13(1H,d,J
=5Hz),5.42(1H,dd,J=5Hz,2Hz),
6.92(1H,s),7.31(10H,幅広いs),8.20+
8.22(1H,d+d,J=2Hz). 合成例 6 7β−(2′,2′,3′−トリクロルブチリデンアミ
ノ)−3−メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル 7β−アミノ−3−メチル−3−セフエム−4
−カルボン酸terr−ブチルエステル(1.35g、
5.00mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液に氷冷
下、ブチルクロラール(2,2,3−トリクロル
ブタナール)(0.63ml、5.0mmol)を滴下する。
反応液を室温で10分間撹拌後、−20℃に冷却し、
N,N−ジメチルアニリン(3ml)を加え、続い
て、塩化チオニル(0.5ml)を滴下する。氷冷下、
1.5時間撹拌後、反応液を氷水(40ml)にあけ、
塩化メチレン(30ml、2回)にて抽出する。有機
層を、氷冷の飽和硫酸水素カリウム水溶液(30
ml、2回)、氷水(30ml)、氷冷の飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(30ml)、氷水(30ml)にて順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。減
圧下、溶媒を除去し、標題化合物を淡黄色泡状物
質として2.13g(100%)得た。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1771,1710 NMR(CDCl3)δppm:1.52(9H,s),1.81(1H,
d,J=6Hz),2.08(3H,s),3.19(1H,d,
J=18Hz),3.50(1H,d,J=18Hz),4.4〜
4.9(1H,m),5.15(1H,d,J=5Hz),5.42
(1H,dd,J=5Hz,2Hz),8.15+8.17(1H,
d+d,J=2Hz). 実施例 1 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−クロルブチリデン
アミノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール
−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル(0.370g、
0.500mmol)、ホウ砂(Na2B4O7・10H2O)
(0.572g、1.500mmol)に、氷冷のアセトニトリ
ル(10ml)、メタノール(5ml)混合液を加え、
氷冷下、4時間撹拌する。反応液を、氷冷の飽和
食塩水(30ml)に加え、酢酸エチル(20ml、2
回)にて抽出する。有機層を飽和食塩水(30ml)
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下、濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより分離精製し、標題化合物を淡黄色
結晶として0.230g(75%)得た。Rf値=0.65(ベ
ンゼン:酢酸エチル=5:1)。 m.p.:103.5〜104.5℃ IR(KBr錠剤法)cm-1:1775,1721,1630 NMR(CDCl3)δppm:(1H,d,J=6Hz),
3.46(3H,s),3.55(2H,幅広いs),3.67
(3H,s),4.09(1H,d,J=14Hz),4.36
(1H,d,J=14Hz),4.97(1H,s),6.41
(1H,q,J=6Hz),6.79(1H,s),7.05〜
7.50(10H,m),8.03(1H,s). MS(FD)m/e:610(M+) 実施例 2 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−アセトキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル 7β−(2′,3′−ジブロム−2−クロルブチリデ
ンアミノ)−3−アセトキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(200
mg、0.348mmol)とホウ砂(Na2B4O7・10H2O)
(0.398g、1.044mmol)に塩化メチレン(3ml)、
メタノール(3ml)の混合溶液を加え、室温にて
1.5時間撹拌する。反応液を1mlまで濃縮し、塩
化メチレン(20ml)を加え、不溶物をろ去する。
ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより分離する。〔Rf値=0.6(ベンゼ
ン:酢酸エチル=17:3)〕標題化合物が淡黄色
泡状物質として106mg(68%)得られる。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1738,1720,1632 NMR(CDCl3)δppm:1.53(9H,s),2.01(3H,
d,J=9Hz),2.03(3H,s),3.25(1H,d,
J=18Hz),3.55(1H,d,J=18Hz),3.54
(3H,s),4.76(1H,d,J=14Hz),5.02
(1H,d,J=14Hz),5.04(1H,s),6.59
(1H,q,J=6Hz),8.17(1H,s). MS(FD)m/e:444(M+) 実施例 3 7β−(2′−ブロムアリリデンアミノ)−7α−メト
キシ−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−
5−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリブロムプロピリデンアミ
ノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5
−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル(0.386g、
0.500mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
に、−78℃にて、リチウム(0.010g)とメタノー
ル(3ml)より調製したリチウムメトキシド
(1.5mmol)のメタノール溶液を滴下する。−78℃
にて15分間撹拌後、酢酸(0.3ml)を加え、次い
で、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20
ml)と氷(20g)の混合物にあけ、塩化メチレン
(30ml、2回)にて抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーにより分離精製
すると、化合物が、淡黄色泡状物質として0.164
g(51%)得られた。Rf値=0.65(ベンゼン:酢
酸エチル=4:1)。 NMR(CDCl3)δppm:3.48(3H,s),3.53(2H,
幅広いs),4.13(1H,d,J=14Hz),4.41
(1H,d,J=14Hz),5.00(1H,s),6.32
(1H,d,J=2Hz),6.38(1H,d,J=2
Hz),6.80(1H,s),7.05〜7.50(10H,m),
7.94(1H,s). 実施例 4 7β−(2′−ブロムシンナミリデンアミノ)−7α−
メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリブロム−3′−フエニル
プ
ロピリデンアミノ)−3−(1−メチル−1H−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(0.400g、0.472mmol)とホウ砂(Na2B4O7・
10H2O)(0.540g、1.416mmol)の混合物に、メ
タノール(5ml)、塩化メチレン(5ml)の混合
液を加え、室温にて30分間撹拌する。反応液を減
圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン(10ml)を加え
よく撹拌後、不溶物をろ去する。塩化メチレン溶
液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにより分離精製する。(Rf値=0.65、ベン
ゼン:酢酸エチル=4:1)標題化合物0.241g
(71%)が淡黄色泡状物質として得られた。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1721,1620,1602 NMR(CDCl3)δppm:3.51(3H,s),3.59(2H,
幅広いs),3.68(3H,s),4.16(1H,d,J
=14Hz),4.36(1H,d,J=14Hz),5.02(1H,
s),6.81(1H,s),6.95〜7.80(16H,m),
8.11(1H,s). 実施例 5 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリクロロブチリデンアミ
ノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5
−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル(0.326g、
0.500mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
に−78℃にて、リチウム(0.003g)とメタノー
ル(3ml)より調製したリチウムメトキシド
(0.5mmol)のメタノール溶液を加え、10分間撹
拌後、酢酸(0.08ml)を加える。反応液を氷冷の
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に加え、
酢酸エチル(20ml、2回)で抽出する。有機層を
飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下濃縮後、実施例2と同様
にカラムクロマトグラフイーにより分離精製し、
標題化合物を得た。このものの融点及びスペクト
ルは、実施例2で得られたものと一致した。 実施例 6 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−メチル−3−セフエム−
4−カルボン酸terr−ブチルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリクロルブチリデンアミ
ノ)−3−メチル−3−セフエム−4−カルボン
酸tert−ブチルエステル(200mg、0.470mmol)
のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、−78℃に
て、リチウム(0.01g)とメタノール(3ml)よ
り調製したリチウムメトキシド(1.4mmol)のメ
タノール溶液を加え、−50℃で30分間撹拌する。
反応液に酢酸(0.2ml)を加え0℃まで昇温させ
る。反応液を氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(20ml)に加え、酢酸エチル(20ml、2回)に
て抽出する。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
にて分離する。(Rf値=0.70、ベンゼン:酢酸エ
チル=10:1)標題化合物129mg(71%)を淡黄
色泡状物質として得た。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1770,1710,1630 NMR(CDCl3)δppm:1.53(9H,s),2.06(3H,
d,J=6Hz),2.09(3H,s),3.17(1H,d,
J=18Hz),3.47(1H,d,J=18Hz),3.60
(3H,s),5.06(1H,s),6.60(1H,q,J
=6Hz),8.20(1H,s). 合成例 7 7β−(ブロムアセチルアミノ)−7α−メトキシ
−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル (1) 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)
−7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(0.200g、0.327mmol)の酢酸エチル(7ml)
溶液に、(カルボキシメチル)トリメチルアン
モニウムクロリドヒドラジド(以下、ジラール
T試薬と記す)(0.274g、1.635mmol)と酢酸
(0.19ml)のメタノール(10ml)溶液を加え、
4.5時間氷冷下撹拌する。反応液に、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液(20ml)と氷(20g)の混
合物を加え、酢酸エチル(20ml、2回)にて抽
出する。有機層を氷水(20ml、2回)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、7β−ア
ミノ−7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの酢酸エチル溶液を得た。 (2) (1)において得られた酢酸エチル溶液を減圧下
10mlまで濃縮し、これに酢酸エチル(30ml)を
加え、再び減圧下5mlまで濃縮する。この溶液
に−20℃にて、N,N−ジメチルアニリン
(0.070ml、0.55mmol)を、続いて臭化ブロム
アセチル(0.050ml、0.55mmol)を加える。反
応液を氷冷下10分間撹拌後、氷水(30ml)を加
え、酢酸エチル(50ml)で抽出する。酢酸エチ
ル層を氷冷した飽和硫酸水素カリウム水溶液
(20ml、3回)、氷水(20ml)、氷冷した飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液(20ml)及び飽和食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を除去後、シリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにより分離精製し、標題の化合
物が白色結晶として0.135g(64%)得られた。
このものの融点、IR、NMRスペクトルは、文
献値(特開昭54−30196)とよく一致した。 合成例 8 7β−(ブロムアセチルアミノ)−7α−メトキ
シ−3−アセトキシメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸tert−ブチルエステル (1) 7β−(2′−クロル−2′−ブテニリデンアミノ)
7α−メトキシ−3−アセトキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(100mg、0.225mmol)の酢酸エチル(4ml)
溶液に、ジラールT試薬(113mg、0.675mmol)
と酢酸(0.13ml)のメタノール(4ml)溶液を
加え、室温にて2時間撹拌する。反応液を氷冷
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に加
え、酢酸エチル(20ml、2回)にて抽出する。
有機層を氷水(20ml、2回)で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、7β−アミノ−7α−
メトキシ−3−アセトキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの酢
酸エチル溶液を得た。 (2) (1)において得られたアミノエステルの酢酸エ
チル溶液を合成例7−(2)と同様にして、ブロム
アセチル化し、標題の化合物54mg(50%)を白
色泡状物質として得た。 IR(KBr錠剤法)cm-1:3300,1780,1722 NMR(CDCl3)δppm:1.54(9H,s),2.03(3H,
s),3.22(1H,d,J=18Hz),3.43(1H,
d,J=18Hz),3.52(3H,s),3.86(2H,
s),4.71(1H,d,J=14Hz),4.90(1H,
d,J=14Hz),4.98(1H,s),7.15(1H,
幅広いs). 合成例 9 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−エチルブチリデン
アミノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(2.47g、
5.00mmol)の塩化メチレン(35ml)溶液に、氷
冷下、2,3−ジブロム−2−エチルブタナール
(1.42g、5.50mmol)の塩化メチレン溶液(5
ml)を加え、次に無水硫酸マグネシウム(5g)
を加え室温にて4時間撹拌する。反応液をろ過
し、ろ液を減圧下濃縮し、ベンゼン(20ml)を加
えよく撹拌後、不溶物をろ去する。ろ液を減圧下
濃縮乾固し、残渣にエーテル(10ml)を加え、粉
末化する。生成した粉末をろ取し、減圧下乾燥す
る。標題化合物が淡褐色粉末として3.12g(85
%)得られた。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1780,1718 NMR(CDCl3)δppm:1.03(3H,t,J=7
Hz),2.83+2.89(3H,d+d,J=6Hz),2.0
〜2.5(2H,m),4.65(2H,幅広いs),3.79
(3H,s),4.14(1H,d,J=14Hz),4.43
(1H,d,J=14Hz),4.3〜4.7(1H,m),
4.96(1H,d,J=5Hz),5.1〜5.3(1H,m),
6.80(1H,s),7.30(10H,幅広いs),8.05〜
8.25(1H,m). 実施例 7 7β−(2′−エチル−2′−ブテニリデンアミノ)−
7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,3′−ジブロム−2′−エチルブチリデン
アミノ)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール
−5−イル)−チオメチル−3−セフエム−4−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル(0.367g、
0.500mmol)とホウ砂(Na2B4O7・10H2O)
(0.572g、1.500mmol)の混合物に、氷冷下、メ
タノール(5ml)とアセトニトリル(10ml)の混
合液を加え、氷冷にて2時間、続いて室温にて1
時間撹拌する。反応液を氷冷の飽和食塩水(30
ml)に加え酢酸エチル(20ml、2回)にて抽出す
る。有機層を氷冷の飽和食塩水(20ml)で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により分離すると、標題化合物が淡黄色泡状物質
として0.071g(23%)得られた。(Rf値=0.60、
ベンゼン:酢酸エチル=5:1) IR(KBr錠剤法)cm-1:1775,1720,1615 NMR(CDCl3)δppm:1.00(3H,t,J=7
Hz),1.81(3H,d,J=7Hz),2.31(2H,q,
J=7Hz),3.43(3H,s),3.52(2H,幅広い
s),3.63(3H,s),4.10(1H,d,J=14
Hz),4.30(1H,d,J=14Hz),4.91(1H,
s),6.01(1H,q,J=7Hz),6.78(1H,
s),7.0〜7.5(10H,m),7.90(1H,s). 合成例 10 7β−(2′,2′,3′−トリクロル−3′−フエニルプ
ロピリデンアミノ)−3−(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル 7β−アミノ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−−セフエム−4−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル(0.989g、
2.000mmol)の塩化メチレン(25ml)溶液に、
2,2,3−トリクロル−3−フエニルプロパナ
ール(α−クロルシンナムアルデヒドと過剰量の
塩素を塩化メチレン溶液中で反応させることによ
り定量的に得られる。)(0.570g、2.400mmol)
の塩化メチレン(5ml)溶液を加え、加熱撹拌し
ながら、2時間で溶媒15mlを留去する。反応液に
塩化メチレン(15ml)を加え、再び加熱撹拌しな
がら、2時間で溶媒10mlを留去する。更に、反応
液に塩化メチレン10mlを加え、加熱撹拌しなが
ら、1時間で溶媒10mlを留去する。反応液を減圧
下濃縮し、残渣をワコーゲルC300(100g)を用
いたフラツシユカラムクロマトグラフイーによ
り、分離する。(溶出液;ベンゼン:酢酸エチル
=10:1)Rf値=0.65(ベンゼン:酢酸エチル=
4:1)を含む分画を合せ、減圧下濃縮乾固する
と、標題化合物が無色泡状物質として1.200g
(収率84%)得られた。 IR(KB錠剤法)cm-1:1780,1720 NMR(CDCl3)δppm:3.59(2H,幅広いs),
3.68(3H,s),4.09(1H,d,J=14Hz),
4.35(1H,d,J=14Hz),4.96(1H,d,J=
5Hz),5.2〜5.5(2H,m),6.77(1H,s),7.0
〜7.5(10H,m),7.99+8.07(1H,d,J=2
Hz),+d,J=2Hz). 実施例 8 7β−(2′−クロルシンナミリデンアミノ)−7α−
メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 7β−(2′,2′,3′−トリクロル−3′−フエニル
プ
ロピリデンアミノ)−3−(1−メチル−1H−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(0.357g、0.500mmol)とホウ砂(Na2B4O7・
10H2O)(0.572g、1.500mmol)に、氷冷下、メ
タノール(5ml)とアセトニトリル(5ml)の混
合液を加え、氷冷にて3時間撹拌する。反応液を
氷冷の飽和食塩水(20ml)に加え、酢酸エチル
(20ml、2回)にて抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮する。残渣をワ
コーゲルC300(30g)を用いたフラツシユカラム
クロマトグラフイーにより分離する。(溶出液;
ベンゼン:酢酸エチル=10:1)Rf値=0.6(ベン
ゼン:酢酸エチル=4:1)を含む分画を合せ、
減圧下濃縮乾固すると標題化合物が淡黄色泡状物
質として0.293g(収率87%)得られた。 IR(KBr錠剤法)cm-1:1778,1720,1605(1610
シヨルダー) NMR(CDCl3)δppm:3.49(3H,s),3.52(2H,
幅広いs),3.66(3H,s),4.10(1H,d,J
=14Hz),4.34(1H,d,J=14Hz),4.96(1H,
s),6.80(1H,s),7.0〜7.8(16H,m),8.28
(1H,s). 合成例 11 β−(ブロムアセチルアミノ)−7α−メトキシ
−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル (1) 7β−(2′−クロルシンナミリデンアミノ)−7α
−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
(0.290g、0.431mmol)の酢酸エチル(7ml)
溶液に、ジラールT(0.361g、2.15mmol)と
酢酸(0.25ml)のメタノール(14ml)溶液を、
氷冷下加え、氷冷にて4時間撹拌する。反応液
を、氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30
ml)に加え、酢酸エチル(20ml、2回)にて抽
出する。有機層を氷水(20ml、2回)にて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、7β−ア
ミノ−7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの酢酸エチル溶液を得た。 (2) (1)において得られたアミノエステルの酢酸エ
チル溶液を合成例7−(2)と同様の操作でブロム
アセチル化すると、標題化合物0.201g(72%)
が白色結晶として得られた。このものの融点、
IR,NMRスペクトルは、合成例7において得
られたもの、並びに文献値(特開昭54−30196)
とよく一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式 [式中、R1は水素原子;アシルオキシ基;酸素
原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群より選
ばれた少なくとも1のヘテロ原子を環員として含
む置換もしくは非置換の複素環チオ基;又は置換
もしくは非置換のカルバモイルオキシ基を表わ
し;R2は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を表わし;R3およびR4は同一又は異なつてい
てもよく、それぞれ、水素原子、低級アルキル基
又はフエニル基を表わし;Yはハロゲン原子又は
低級アルキル基を表わす] で示されるセフエム化合物。 2 次式 [式中、R1は水素原子;アシルオキシ基;酸素
原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群より選
ばれた少なくとも1のヘテロ原子を環員として含
む置換もしくは非置換の複素環チオ基;又は置換
もしくは非置換のカルバモイルオキシ基を表わ
し;R2は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を表わし;R3およびR4は同一又は異なつてい
てもよく、それぞれ、水素原子、低級アルキル基
又はフエニル基を表わし;Yはハロゲン原子又は
低級アルキル基を表わし、X1及びX2は、それぞ
れ同一または異なつていてもよいハロゲン原子を
表わす] で示される化合物にメタノールの存在下、酸捕促
剤を作用させることを特徴とする次式 (式中、R1〜R4及びYは前記に同じ) で示されるセフエム化合物の製造法。 3 酸捕促剤がホウ砂、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、リチウムメトキサイドまたはアルミナで
ある特許請求の範囲第2項に記載のセフエム化合
物の製造法。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56054275A JPS57169488A (en) | 1981-04-13 | 1981-04-13 | Cephem compound and its preparation |
DE19823212613 DE3212613A1 (de) | 1981-04-13 | 1982-04-05 | Neue cephemverbindungen und verfahren zu deren herstellung |
GB8210205A GB2100250B (en) | 1981-04-13 | 1982-04-06 | Novel cephem compounds and process for preparing the same |
IT20637/82A IT1150799B (it) | 1981-04-13 | 1982-04-07 | Cefem derivati e procedimento per la loro preparazione |
US06/367,016 US4560750A (en) | 1981-04-13 | 1982-04-09 | Cephem compounds and process for preparing the same |
FR8206355A FR2503711B1 (fr) | 1981-04-13 | 1982-04-13 | Derives de cepheme et procede pour leur preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56054275A JPS57169488A (en) | 1981-04-13 | 1981-04-13 | Cephem compound and its preparation |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57169488A JPS57169488A (en) | 1982-10-19 |
JPH0354110B2 true JPH0354110B2 (ja) | 1991-08-19 |
Family
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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Country Status (6)
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GB (1) | GB2100250B (ja) |
IT (1) | IT1150799B (ja) |
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Family Cites Families (6)
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US4162251A (en) * | 1976-04-05 | 1979-07-24 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of β-lactam compounds |
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GB1565941A (en) * | 1977-02-08 | 1980-04-23 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids |
-
1981
- 1981-04-13 JP JP56054275A patent/JPS57169488A/ja active Granted
-
1982
- 1982-04-05 DE DE19823212613 patent/DE3212613A1/de active Granted
- 1982-04-06 GB GB8210205A patent/GB2100250B/en not_active Expired
- 1982-04-07 IT IT20637/82A patent/IT1150799B/it active
- 1982-04-09 US US06/367,016 patent/US4560750A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-13 FR FR8206355A patent/FR2503711B1/fr not_active Expired
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IT1150799B (it) | 1986-12-17 |
GB2100250A (en) | 1982-12-22 |
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JPS57169488A (en) | 1982-10-19 |
US4560750A (en) | 1985-12-24 |
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FR2503711B1 (fr) | 1985-11-08 |
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