JPH0359074B2

JPH0359074B2 -

Info

Publication number: JPH0359074B2
Application number: JP1145222A
Authority: JP
Inventors: Kunio Atsumi; Fumio Kai; Takeshi Nishihata; Hidekazu Akita
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1989-06-09
Filing date: 1989-06-09
Publication date: 1991-09-09
Also published as: JPH0228184A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、７−メトキシセフエム誘導体の製造
方法に関し、詳しくは、セフアロスポリンの７位
にメトキシ基を導入するための新規方法に関す
る。

７位にメトキシ基を有する一群のセフアロスポ
リン系抗生物質としてセフアマイシン系抗生物質
が天然に見出され、それらが７位にメトキシ基を
有する構造上の特徴によつて優れた抗菌性を示す
ことが知られて以来、多数の７−メトキシセフア
ロスポリン誘導体が合成されてきた。一方、セフ
エム核の７位に、メトキシ基を化学的に導入する
新しい方法が数多く研究されてきた。

これらの新規誘導体のあるものは優れた抗菌剤
としての評価が定まり、化学療法剤として実際の
医療に供されている。従つて、セフアロスポリン
骨格（特にセフエム核）の７位に化学的メトキシ
基を導入する方法は工業的に極めて重要であり、
これまでに多数の方法が提案されて来ている。そ
の例を挙げると次のような方法がある。

(1) ７（または６）−アシルアミノセフアロスポリ
ン（またはペニシリン）を強塩基存在下でｔ−
ブチルヒポクロライドなどの陽性ハロゲン化合
物と反応させて対応するアシルイミノ化合物に
導き、これにメタノールを付加させる、いわゆ
るアシルイミン法（J.Am.Chem.Soc.95、2401
（1973））。

(2) ７（または６）位のアミノ基をシツフ塩基に
導き、これに強塩基を作用させて生成する７
（または６）位の対応カルボアニオンにメタン
チオスルホネートまたは陽性ハロゲン化合物を
作用せしめて、７（または６）−メチルチオ体ま
たは−ハロ体とし、更にこれをメタノールによ
りメトキシ基に置換する所謂カルボアニオン法
（J.Org.Chem.、38、943（1973））。

(3) ７（または６）位のアミノ基の３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンツアルデヒド
とのシツフ塩基をキノンイミン体へ酸化後、該
イミンにメタノールを付加させるメトキシ導入
法（Tetrahedron letters.、1975.2705）。

(4) α−ハロまたは、α，α−ジハロアセトアミ
ドセフアロスポリン（またはペニシリン）また
はそのビニローグ体のイミノハロゲン化後、メ
タノールの置換によつて誘導されるイミノエー
テル体を１，４−脱ハロゲン化水素によりビニ
ルイミン体とし、これの１，４−位にメタノー
ルを付加させる方法（Tetrahedron letters.、
1976、1307）。

(5) ７（または６）−スルフエンアミドセフアロス
ポリン（またはペニシリン）を対応スルフエン
イミン体へと酸化し、これにメタノールを付加
させる方法［J.Am.Chem.Soc.、99、5505
（1977）］。

(6) ７（または６）位のアミノ基をジアゾ化し、
これに対するハロゲン化アジド等のアジド化合
物の付加反応を特徴とする方法［J.Am.Chem.
Soc.、94、1408（1972）］等である。

しかし、上記の各方法は、それぞれ次のような
欠点、難点を有しているため、工業的方法として
は満足し難い方法であり、一層優れた方法の開発
が求められている。

(1)の方法は強力な酸化剤を使用するため、酸化
されやすい側鎖、特に、スルフイド結合含有の側
鎖がある場合には酸化副生物が生成しやすいとい
う欠点がある。(1)、(2)、(4)の方法に於いては反応
上極低温（−78℃）という特殊な反応条件が必要
であることやリチウムメトキシドなどのβ−ラク
タム環を開裂しやすい強塩基を使用する必要があ
るという難点がある。また、(3)、(5)の方法は、酸
化剤として、大過剰の金属酸化物（固体）を使用
する不均一系の反応を伴うが、工業的規模での実
施に於いてはこの不均一系の反応のコントロール
が難しい等の難点がある。また(6)の方法ではアジ
ド化合物の付加が立体特異的でないために収率が
低いことや反応経路が長くて煩雑である等の欠点
が存在する。

本発明の目的は、新規な中間体化合物を出発物
質として７−メトキシセフアロスポリン誘導体を
製造する方法を提供することである。

本発明者らが見出した出発物質は、次式（）
によつて示される。

［式中、R¹は水素原子又は基−Ａ−Ｂ（ここに、
Ａは酸素原子又はイオウ原子であり、Ｂは酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子から成る群より選ば
れた少なくとも１のヘテロ原子を環員として含む
置換もしくは非置換の複素環基；又は置換もしく
は非置換のカルバモイル基である。）を表わし；
R²は水素基、又はカルボキシル基の保護基を表
わし；R³は低級アルキル基を表わし；R⁴は低級
アルキル基又は置換もしくは非置換のフエニル基
を表す。］なお、R¹を構成するＢの一態様である複素環
基が有していてもよい置換基としては、例えば低
級アルキル基、アミノアルキル基、カルボキシル
アルキル基、スルホアルキル基などが挙げられ
る。かかる複素環基の具体例としては、1H−テ
トラゾール−５−イル基、１−メチル−テトラゾ
ール−５−イル基、１−カルボキシメチル−1H
−テトラゾール−５−イル基、２−カルボキシメ
チル−1H−トリアゾール−５−イル基、１−ス
ルホエチル−1H−テトラゾール−５−イル基、
２−カルボキシメチル−１−メチル−1H−トリ
アゾール−５−イル基、４−メチル−５−オキソ
−６−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１，２，
４−トリアジリル−３−イル基、ピリジニウムメ
チル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基等が
挙げられる。Ｂは置換もしくは非置換のカルバモ
イル基でもよいが、置換カルバモイル基として
は、例えばアルキル基などにより置換されたモノ
置換カルボモイル基、ジ置換カルバモイル基が含
まれる。

また、R²は水素原子又はカルボキシル基の保
護基であるが、カルボキシル基の保護基として
は、ペニシリン、セフアロスポリン分野で通常利
用される保護基が用いられ、例えばtert−ブトキ
シ基などが挙げられる。また、R⁴のハロゲン原
子としては、塩素、臭素、ヨウ素が一般的であ
る。

上記の出発物質（）は、下記の反応経路に従
つて製造することができる。

（上記式中、R¹、R²、R³及びR⁴は前述した意味
を有し、R⁵はハロゲン原子を表わす。）以下、前述の式に即しながら出発物質（）の
製造方法につき詳述する。

即ち、７−アミノセフエム化合物（）にアル
デヒドR³R⁴R⁵CCHO（ここに、R³、R⁴及びR⁵は
前述の意味を有する。）又はそれと等価な試薬を、
常法により反応させることにより、対応するシツ
フ塩基体（）が得られる。

次に、得られたシツフ塩基体（）に、適当な
酸捕捉剤を作用せしめることにより効率よく脱ハ
ロゲン化水素反応が起り、ここに一般式（）で
示される新規セフエム誘導体であるイミン化合物
が好収率で得られる。ここで使用される酸捕捉剤
としては、アルミナ、シリカゲル、ゼオライト
（モレキヤラーシーブなど）、塩基性レジンのよう
な固体脱酸剤；ピリジン、トリエチルアミン、ト
リエチレンジアミン、ジアザビシクロノネン
（DBN）、ジアザビシクロウンデセン（DBU）の
ごとき有機第３アミン；リチウムメトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシドのごとき金属アルコキシ
ド；リチウムジイソプロピルアミドのごとき金属
アミド；水素化ナトリウムのごとき金属水素化
物、炭酸水素ナトリウム、ホウ砂のごとき塩基性
無機塩等が挙げられる。中でも特に好適なもの
は、アルミナである。

以上詳しく述べたように、式（）の化合物か
ら、本発明に係る式（）の出発物質に至るまで
の諸工程は、不活性な溶媒を用いて穏和な条件下
で行われる。中間生成物である式（）の化合物
は単離して次の工程へ進んでもよいが、単離せず
に連続的に反応を進めることもできる。

上記の本発明に係る出発物質（）は、下に示
すように極めて穏和な条件下、酸触媒の存在下又
は非存在下で、例えば０℃にてパラトルエンスル
ホン酸の存在下、メタノールで処理することによ
り、式（）で表わされる７−メトキシ−シツフ
塩基体に高い選択性をもつて好収率で変換するこ
とができる。

（式中、R¹、R²、R³及びR⁴は前述した意味を有
する。）得られたシツフ塩基化合物（）を常法によ
り、加水分解後アシルクロライド（R⁶COCl）を作用せしめてアシル化するか、
或いは、直接アシルクロライド（R⁶COCl）によりアシル化後加水分解を行う
ことにより、次の式（）：（上式中、R¹及びR²は前記と同意義であり、R⁶
はアルキル、ハロアルキル、アラルキルなどを表
わす。）で示される７−アシルアミノ−７−メトキシ−３
−セフエム化合物に導くことができる。この反応
をもとにして、有用な抗生物質（The Journal
of Antibiotics ＸＸ、554（1976）、特願昭
54−123159、参照）を誘導することができる。

又式（）で表わされる出発物質は、ルイス酸
及びメチルオルソエステル類の存在下にメタノー
ルを付加させると一工程で（）式の化合物に変
換される。

ルイス酸としては、三フツ化ホウ素・エーテル
錯体、四塩化チタン、塩化亜鉛などが挙げられ
る。

又、メチルオルソエステル類としては、トリメ
チルボレート、テトラメチルオルソチタノエー
ト、アルミニウムトリメトキシド、テトラメチル
オルソシリケート、トリメチルオルソホルメー
ト、テトラメチルオルソカーボネート、メチルト
リメチルシリルエーテル、リチウムメトキシドな
どが挙げられる。又、メチルオルソエステル類の
存在下反応を行う場合には、必ずしもメタノール
は必要ではない。

式（）の化合物はアシルクロライドを作用さ
せることにより、式（）の化合物に導かれ、さ
らに、前述のごとく、有用な抗生物質に誘導する
ことができる。

以下、実施例及び参考例を示して本発明をさら
に詳しく説明する。

参考例［出発物質の製造］参考例１７−（2′−メチル−1′−プロペニルイミノ）−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル (1) 7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（4.95ｇ、10.0ｍmol）の塩化メチレン（70ml）
溶液に、氷冷下２−クロロ−２−メチルプロパ
ナール（1.17ｇ、11.0ｍmol）の塩化メチレン
（５ml）溶液を加え、続いて無水硫酸マグネシ
ウム（５ｇ）を加える。室温下1.5時間撹拌後、
反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固し、
7β−（2′−クロロ−2′−メチルプロピリデンア
ミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（5.84ｇ）
を得た。

(2) (1)で得られたシツフ塩基を単離精製すること
なく再び塩化メチレン（200ml）に溶かし、氷
冷下アルミナ（活性度−）（120ｇ）を加え
１時間撹拌する。アルミナをろ去し、減圧下濃
縮し、得られる結晶をジメチルスルホキシド
（30ml）より再結晶し、標題の化合物（2.16ｇ、
収率：39％）を淡黄色結晶として得た。

m.p.215゜〜218゜（分解） NMR（CDCl₃）δppm：1.90（3H、ｓ）、2.05
（3H、broad ｓ）、3.70（2H、broad ｓ）、
3.82（3H、ｓ）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、
4.46（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.27（1H、ｓ）、
6.60（1H、broad ｓ）、6.96（1H、ｓ）、7.1〜
7.7（10H、ｍ） IR（KBr錠剤法）cm^-1：1765、1710 M.S.（FD）：546（M⁺）参考例２７−（2′−フエニル−1′−プロペニルイミノ）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル (1) 7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（2.97ｇ、6.00ｍmol）の塩化メチレン（60ml）
溶液に、氷冷下、２−クロル−２−フエニルプ
ロパナール（1.11ｇ、6.60ｍmol）を加え、続
いて無水硫酸マグネシウム（６ｇ）加えた。室
温にて、２時間撹拌後、反応液をろ過し、7β
−（2′−クロル−2′−フエニルプロピリデンア
ミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルの塩化メチ
レン溶液を得た。

(2) (1)で得られた塩化メチレン溶液にさらに塩化
メチレンを加え、全量200mlとする。この溶液
を−20℃に冷却し、アルミナ（活性度〜）
（120ｇ）を加え、同温にて１時間撹拌する。反
応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより分離した。
（シリカゲル200ｇを用い、塩化メチレンにて溶
出した。）目的物（Rf値：0.65、ベンゼン：酢
酸エチル＝５：１）を含む分画をあわせて濃縮
し、黄色結晶の標題の化合物を1′−Ｅ，Ｚ混合
物として1.46ｇ（40％）得た。

m.p.152〜160゜（分解） NMR（CDCl₃）δppm：2.50（3H、broad ｓ）、
3.77（2H、broad ｓ）、3.85（3H、ｓ）、4.19
（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.49（1H、ｄ、Ｊ＝
14Hz）、5.33＋5.43（1H）、6.98（1H、ｓ）、
7.05〜8.00（16H、ｍ） IR（KBr錠剤法）cm^-1：1765、1710 実施例１７−ブロムアセチルアミノ−７−メトキシ−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル (1) ７−（2′−メチル−1′−プロペニルイミノ）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（200mg、0.366ｍmol）の塩化メチレン（10ml）
溶液に、氷冷下、メタノール（５ml）及びｐ−
トルエンスルホン酸（４mg）を加えた。氷冷
下、３時間撹拌後、ジラールＴ試薬（200mg、
1.19ｍmol）のメタノール（４ml）の溶液を加
え、室温にて30分間撹拌した。次いで、反応溶
液を減圧下、半量まで濃縮し、氷水30mlを加え
酢酸エチル（30ml、２回）にて抽出した。酢酸
エチル層を氷水（30ml、２回）で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥すると、７−アミノ−７
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの酢酸
エチル溶液が得られた。

(2) (1)で得られた酢酸エチル溶液を減圧下10mlま
で濃縮し、これに酢酸エチル30mlを加え、再び
減圧下で５mlまで濃縮した。この溶液に、−20
℃にて、ジメチルアニリン（0.070ml、0.55ｍmol）を、続いて、臭化ブ
ロムアセチル（0.050ml、0.55ｍmol）を加え
た。反応液を、氷冷下、10分間撹拌後、氷水
（30ml）を加え、酢酸エチル（50ml）で抽出し
た。酢酸エチル層を、氷冷下した飽和硫酸水素
カリウム水溶液（20ml、３回）、氷水（20ml）、
氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20
ml）及び飽和食塩水（20ml）で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を
除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフイーに
より単離精製し、標題の化合物（139mg、収率
59％）を白色泡状物質として得た。（Rf値：
0.70、ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）。

実施例２７−ブロムアセチルアミノ−７−メトキシ−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル (1) ７−（2′−メチル−1′−プロペニルイミノ）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（200mg、0.366ｍmol）の塩化メチレン（10ml）
溶液に氷冷下、トリメチルボレート（１ml）、
三フツ化ホウ素エーテル錯体（0.050ml）及び
メタノール（0.5ml）を順次加えた。氷冷下、
２時間撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（20ml）と氷（20ｇ）の混合物に加
え、酢酸エチル（30ml）にて抽出した。有機層
を、飽和食塩水（20ml）で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥すると、７−アミノ−７−メト
キシ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルの酢酸エチル−塩化メチレン溶
液が得られた。

(2) (1)で得られた溶液を実施例１の(2)と同様に処
理し、標題の化合物（127mg、収率：53％）を
白色泡状物質として得た。

実施例３７−（ブロムアセチル）アミノ−７−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル (1) ７−（2′−フエニル−1′−プロペニルイミノ）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（90.0mg、0.148ｍmol）の塩化メチレン（５
ml）溶液に、氷冷下、メタノール（１ml）及びｐ
−トルエンスルホン酸（１mg）を加え、45分間撹
拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（20ml）に加え、塩化メチレン（20ml）
により抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチル
（２ml）に溶かし、ジラールＴ試薬（（カルボキシ
メチル）トリメチルアンモニウムクロリドヒドラ
ジド）（100mg、0.600ｍmol）のメタノール（３
ml）溶液を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反
応液を氷水（20ml）に加え、酢酸エチル（20ml×
２回）にて抽出した。酢酸エチル層を氷水（20ml
×２回）で洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、２mlまで濃縮し、７−アミノ−７−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルの酢酸エチル溶液を得
た。

(2) (1)において得られたアミノエステルの溶液を
実施例１の(2)と同様にブロムアセチル化して標
題の化合物（43mg、収率：45％）を得た。

実施例４７−（ブロムアセチル）アミノ−７−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル (1) ７−（2′−メチル−1′−プロペニルイミノ）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（200mg、0.366ｍ
mol）の塩化メチレン（10ml）溶液にメタノー
ル（１ml）を加え、次に、−78℃にて四塩化チ
タン（0.040ml、0.37ｍmol）を滴下した。同温
度で２時間撹拌後反応液を氷冷した飽和炭酸ナ
トリウム水溶液（20ml）中にあけ塩化メチレン
（20ml×２回）にて抽出した。塩化メチレン層
を氷水（20ml×２回）で洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後５mlまで濃縮した。酢酸エチ
ル30mlを加え、再び５mlまで濃縮し、この溶液
にジラールＴ試薬（（カルボキシメチル）トリ
メチルアンモニウムクロリドヒドラジド）（200
mg、1.20ｍmol）のメタノール（５ml）溶液を
加え室温にて30分間撹拌した。反応液を氷水
（20ml）に加え酢酸エチル（20ml×２回）で抽
出した。酢酸エチル層を氷水（20ml×２回）で
洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥後５mlまで
濃縮し、７−アミノ−７−メトキシ−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルの酢酸エチル溶液を得た。

(2) (1)において得られたアミノエステルの溶液を
実施例１の(2)と同様にブロムアセチル化し標題
の化合物（120mg、収率：51％）を得た。

実施例５７−（ブロムアセチル）アミノ−７−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル (1) ７−（2′−メチル−１−プロペニルイミノ）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（200mg、0.366ｍ
mol）の塩化メチレン（10ml）溶液にメタノー
ル（１ml）を加え次に、−20℃にて三フツ化ホ
ウ素エーテル錯体（0.050ml、0.37ｍmol）を滴
下した。同温度にて２時間撹拌後、反応液を氷
冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液（20ml）中に
あけ、塩化メチレン（20ml×２回）にて抽出し
た。塩化メチレン層を、氷水（20ml×２回）で
洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後５mlま
で濃縮した。酢酸エチル（30）mlを加え再び５
mlまで濃縮しジラールＴ試薬（（カルボキシメ
チル）トリメチルアンモニウムクロリドヒドラ
ジド）（200mg、1.20ｍmol）のメタノール（５
ml）溶液を加え、室温にて30分間撹拌した。反
応液を、氷水（20ml）に加え酢酸エチル（20ml
×２回）で抽出した。酢酸エチル層を氷水（20
ml×２回）で洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後５mlまで濃縮し、７−アミノ−７−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルの酢酸エチル溶
液を得た。

(2) (1)で得られたアミノエステルの溶液を実施例
１の(2)と同様にブロムアセチル化して標題の化
合物（142mg、収率：60％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１次式：［式中、R¹は水素原子又は基−Ａ−Ｂ（ここに、
Ａは酸素原子又はイオウ原子であり、Ｂは酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子から成る群より選ば
れた少なくとも１のヘテロ原子を環員として含む
置換もしくは非置換の複素環基；又は置換もしく
は非置換のカルバモイル基である。）を表わし；
R²は水素原子又はカルボキシル基の保護基を表
わし；R³は低級アルキル基を表わし；R⁴は低級
アルキル基又は置換もしくは非置換のフエニル基
を表す。］で示される化合物に、酸触媒の存在又は非存在
下、メタノールを作用させることを特徴とする次
式：（式中、R¹、R²、R³及びR⁴は前述した意味を有
する。）で示される７−メトキシセフエム化合物の製造
法。２酸触媒がプロトン酸又はルイス酸である特許
請求の範囲第１項記載の製造法。３次式：［式中、R¹は水素原子又は基−Ａ−Ｂ（ここに、
Ａは酸素原子又はイオウ原子であり、Ｂは酸素原
子、窒素原子及びイオウ原子から成る群より選ば
れた少なくとも１のヘテロ原子を環員として含む
置換もしくは非置換の複素環基；又は置換もしく
は非置換のカルバモイル基である。）を表わし；
R²は水素原子又はカルボキシル基の保護基を表
わし；R³は低級アルキル基を表わし；R⁴は低級
アルキル基又は置換もしくは非置換のフエニル基
を表す。］で示される化合物に、ルイス酸及びメチルオルソ
エステル類の存在下、メタノールを作用させるこ
とを特徴とする次式：（式中、R¹及びR²は前述した意味を有する。）で示される７−アミノ−７−メトキシセフエム化
合物の製造法。４ルイス酸が三フツ化ホウ素もしくはそのエー
テル錯体である特許請求の範囲第３項記載の製造
法。