JPH0517229B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、セフアロスポリン化合物の製造法に
関する。より詳しくは、本発明は、一般式 ［式中、R¹は置換もしくは非置換のアリールメ
チル基を示し、R²はカルボキシル基又は保護さ
れたカルボキシル基を示す。］ で表わされるセフアロスポリン化合物の製造法に
関する。 一般式（）で表わされるセフアロスポリン化
合物は、セフアロスポリン系抗生物質へと変換で
きる合成中間体として有用な化合物である。 本発明の目的とする所は、上記一般式（）の
セフアロスポリン化合物を簡便な操作で、高純度
且つ高収率にて製造し得る方法を提供することに
ある。 上記一般式（）において、R¹で表わされる
アリールメチル基としては、ベンジン、ナフチル
メチル等を、置換アリールメチル基としては、置
換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、低級アルキルオキシ基等をフエニル環上に
有するフエニルメチル基、例えばトリルメチル、
ｐ−クロロフエニルメチル、ｐ−ニトロフエニル
メチル、ｐ−メトキシフエニルメチル等が例示で
きる。 また、R²で表わされる保護されたカルボキシ
ル基としては、一般式COOR′で表わされるエス
テル、一般式CONHR′で表わされる酸アミド等
を例示できる。上記R′としては、メチル、２，
２，２−トリクロロエチル、ジフエニルメチル、
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、イソブチル、ｔ
−ブチル等の通常のカルボン酸保護基が例示でき
る。 本発明によれば、上記一般式（）のセフアロ
スポリン化合物は、以下の如くして製造できる。 即ち、一般式 ［式中、R¹は置換もしくは非置換のアリールメ
チル基を示し、R²はカルボキシル基又は保護さ
れたカルボキシル基を示す。］ で表わされるセフアロスポリン化合物を、エステ
ル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類及び芳
香族炭化水素類からなる群より選ばれた少なくと
も一種の有機溶媒と酢酸との混合溶媒中、−30〜
50℃で亜鉛と反応させることにより上記一般式
（）化合物を得ることができる。 本発明において出発物質とする前記一般式
（）の化合物は、以下のようにして合成される。 ［式中、R¹及びR²は前記に同じ。］ で表わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体を、
後述する方法により、アルカリ金属硝酸塩と反応
させて二重結合の位置を変えることなく、基−
ONO₂を導入して、一般式 ［式中、R¹及びR²は前記に同じ。］ で表わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体を得
る。 次いで、該化合物を含水溶媒中、一般式 Ｚ−Ｓ−Ｘ （） ［式中、Ｚは置換もしくは非置換のアリール基又
は置換もしくは非置換の芳香族複素環残基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。］ で表わされる含硫黄化合物と反応させて、一般式 ［式中、R¹及びR²は前記に同じ。］ で表わされるアゼチジノン誘導体を得る。 次いで上記一般式（）の化合物に、有機溶媒
中アンモニアを作用させることにより前記一般式
（）の化合物を得ることができる。 また上記方法において出発物質とする一般式
（）の化合物は、例えば一般式 ［式中、R¹及びR²は前記に同じ。］ で表わされる公知チアゾリノアゼチジノン誘導体
から、既報の方法、例えばTetrahedron
Letters、22、3193（1981）に従い容易に合成でき
る。 前述した一般式（）の化合物の合成におい
て、中間体である一般式（）の化合物は、一般
式（）の出発原料化合物と求核剤（MNO₃（Ｍ
はアルカリ金属）との反応で得られる。この反応
では、一般式（）の化合物のＣ＝Ｃ二重結合の
位置を変えることなく、求核剤によりアリル位の
塩素原子を置換して、一般式（）の化合物を得
ることができる。 従来、下記反応式で示される数工程反応による
一般式（）の化合物（R¹＝メチル、ｔ−ブチ
ル、R²＝COOCH₃、

【式】）の合成法 が報告されている［J.Am.Chem.Soc.、99、248
（1977）］。 しかし、この方法には、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（NBS）等の高価な反応剤を使用する必要
があり、２重結合の移動を伴うため数工程の反応
工程を必要とし、全工程を通しての収率が低い等
の難点があり、実用的方法とは到底言えなかつ
た。 これに対し、前述の方法においては簡便な方法
で、二重結合の移動を伴うことなく、高収率で一
般式（）の化合物を得ることができる。 前述の方法の一般式（）の化合物から一般式
（）の化合物への変換は、下記反応式の方法に
て行なえる。 反応式 上記反応式の方法は、まず一般式（）の原料
化合物とヨウ化アルカリ、特に好ましくはヨウ化
ナトリウム又はヨウ化カリウムとを有機溶媒中で
反応させると、二重結合の位置を変えることな
く、一般式 ［式中、R¹及びR²は前記に同じ。］ で表わされる化合物が得られる。次いで該化合物
を有機溶媒中、一般式 MNO₃ (1) ［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］ で表わされるアルカリ金属硝酸塩と反応させる
と、二重結合の位置を変えることなく一般式
（）の化合物が高収率で得られる。 上記一般式（）の原料化合物とヨウ化アルカ
リとの反応において、有機溶媒としては、両者を
溶解するものであれば広範囲のものが使用できる
が、特に非プロトン性極性溶媒、例えばアセト
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド等を用いるのがよい。これらのうちでも、特に
アセトンが好ましい。これら有機溶媒の使用量
は、通常一般式（）の原料化合物に対し、約５
〜100重量倍でよい。一般式（）の原料化合物
とヨウ化アルカリとの使用割合も広範囲から適宜
選択できるが、一般に前者に対し後者を等モル〜
10倍モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度
用いればよい。該反応は通常０〜60℃程度、好ま
しくは40〜55℃程度にて行なわれ、一般に0.5〜
４時間で終了する。 また、一般式（）の化合物と一般式(1)の塩と
の反応において、有機溶媒としては、両者を溶解
するものであれば広範囲のものが使用できるが、
特に非プロトン性極性溶媒、例えばアセトン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等が
好ましく、特にジメチルスルホキシドが好まし
い。これら有機溶媒は、通常一般式（）の化合
物に対し約0.5〜10重量倍程度用いられる。一般
式（）の化合物と一般式(1)の塩との使用割合
は、広い範囲内で適宜選択できるが、通常前者に
対し後者を等モル〜10倍モル程度、好ましくは等
モル〜５倍モル程度用いるのがよい。該反応は、
通常０〜100℃程度、好ましくは40〜60℃程度に
て行なわれる。また副生するヨウ化アルカリを反
応系外に除くため、該反応をメタンスルホン酸メ
チル又はトルエンスルホン酸チメルの存在下、反
応系を30〜80mmHg程度の減圧下で行なうことが
できる。該反応は、反応条件にもよるが、一般に
0.5〜６時間程度で終了する。 以上の方法により得られる一般式（）の化合
物は、次いで一般式 Ｚ−Ｓ−Ｘ （） ［式中、Ｚは置換もしくは非置換のアリール基又
は置換もしくは非置換の芳香族複素環残基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。］ で表わされる含硫黄化合物と反応させて、一般式
（）の化合物を得る。 ここで、Ｚで表われさる置換もしくは非置換の
アリール基としては、フエニル基、置換基として
ハロゲン原子、ニトロ基を有するフエニル基、例
えばｐ−ニトロフエニル、ペンタクロロフエニ
ル、トリクロロフエニル等が例示される。また置
換基もしくは非置換の芳香族複素環残基として
は、２−ピリジル、２−ベンゾチアゾリル、１，
３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル等が例
示できる。また、Ｘで示されるハロゲン原子とし
ては、塩素、臭素、沃素等の各原子が例示でき、
特に塩素原子が好ましい。 上記一般式（）の化合物と一般式（）の含
硫黄化合物との反応は、含水有機溶媒中で行なわ
れる。有機溶媒としては、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が使用で
き、これらは通常一般式（）の化合物に対し５
〜50重量倍程度用いるのが好ましい。含水有機溶
媒中に占める水の量としては広い範囲から適宜選
択できるが、通常一般式（）の化合物に対し約
１〜500モル倍、好ましくは約10〜100モル倍とす
ればよい。一般式（）の化合物と一般式（）
の化合物との使用割合も広い範囲から適宜選択で
きるが、通常前者に対し後者を等モル〜10倍モル
程度、好ましくは等モル〜４倍モル程度用いるの
がよい。該反応は、通常−10〜60℃程度、好まし
くは室温付近で行なわれ、一般に0.1〜２時間程
で終了する。尚、この反応においては、無機酸又
は有機酸を存在させることにより収率が向上する
ことがある。無機酸としては硫酸、塩酸等が好ま
しく有機酸としてはトリフルオロ酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等が好ましい。これら酸の使用量
は、一般式（）の化合物に対し１〜10モル程度
とすればよい。 尚、上記一般式（）の含硫黄化合物は、不活
性溶媒、例えば四塩化炭素、クロロホルム、塩化
メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
溶媒に、相当するジスルフイド又はチオールを溶
解し、当モル量の分子状ハロゲンを反応させるこ
とにより製造できる。こうして得られる一般式
（）の化合物は、反応混合物から単離して反応
に供してもよいし、反応混合物をそのまま反応に
供してもよい。 以上の一般式（）の化合物と一般式（）の
化合物との反応により得られる一般式（）の化
合物は有機溶媒中で、アンモニアを作用させるこ
とにより一般式（）の化合物へと変換される。
上記有機溶媒としては、不活性な非プロトン性極
性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等が好ましく、特にジメチルホルム
アミドがより好ましい。一般式（）の化合物と
アンモニアとの使用割合としては広い範囲から適
宜選択できるが、通常前者に対し後者を等モル〜
10倍モル程度、好ましくは等モル〜３倍モル程度
とすればよい。該反応は通常−78〜20℃程度、好
ましくは−40〜５℃程度にて行なわれ、一般に
0.1〜２時間程度で完結する。 以上により、前記一般式 ［式中、R¹、R²は前記に同じ。］ で表わされる化合物が得られる。 上記一般式（）の化合物は、酢酸の存在下、
亜鉛と反応させることにより一般式 ［式中、R¹及びR²は前記に同じ。］ で表わされる化合物へと誘導できる。 一般式（）で表わされるセフアロスポリン化
合物は、セフアロスポリン系抗生物質に変換でき
る重要な合成中間体である。 化合物（）に亜鉛を作用させて化合物（）
を得る反応においては、反応溶媒としてエステル
類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香
族炭化水素類からなる群より選ばれた少なくとも
一種の有機溶媒と酢酸との混合溶媒を用いる点及
び反応温度を−30〜50℃とする点が必須の要件で
ある。例えば、反応溶媒として酢酸のみを単独使
用した場合には、後記比較例１から明らかなよう
に、目的とする化合物（）の収率が10％程度と
極端に低くなり、到底本発明の目的を達成し得な
い。また反応温度が上記範囲を逸脱する場合、例
えば上記反応を環流温度条件下に行なう場合に
は、後記比較例２から明らかなように、化合物
（）は全く得られず、好ましくない副生物が生
成するだけである。 上記反応において、酢酸の使用量としては、特
に制限がなく広範囲から適宜選択され得るが、通
常化合物（）に対して約10〜200倍モル程度と
すればよい。有機溶媒を具体的に示すと、エステ
ル類としては酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオ
ン酸メチル等を、エーテル類としてはジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を、
ハロゲン化炭化水素類としては塩化メチレン、ジ
クロルエタン、クロロホルム等を、芳香族炭化水
素類としてはベンゼン、トルエン、キシレン等を
それぞれ例示できる。斯かる有機溶媒は、混合溶
媒中、約90容量％まで、好ましくは約20〜70容量
％程度使用するのがよい。化合物（）と亜鉛と
の使用割合としては、特に限定されず広い範囲で
適宜選択できるが、通常化合物（）に対して３
倍モル〜10倍モル、好ましくは３倍モル〜５倍モ
ル用いるのがよい。反応温度は、好ましくは−10
〜30℃である。また該反応は、通常0.2〜３時間
程度で完結する。 尚、以上の各反応において得られる一般式
（）、（）及び（）の化合物は、夫々単離し
て後引続く反応に供してもよいし、反応混合物の
まま引続く反応に供してもよい。また、最終的に
得られる一般式（）の化合物は、常法に従い溶
媒抽出、カラムクロマトグラフイー、再結晶法等
を用いて精製することができる。 以下、本発明の製造法をより詳しく説明すべく
実施例を掲げる。尚、実施例中Phはフエニル基
を示す。 参考例 １ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−
ブテン酸ベンジル94.6mgにアセトン1.2mlを加え
均一溶液とする。これにNaI64.3mgを加え、55℃
に加熱しながら1.5時間かきまぜる。次に室温ま
で冷却したのち５mlの酢酸エチルを加え希釈し、
これをNa₂S₂O₃水溶液で洗浄、次いで飽和食塩水
で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥したのち濃縮すると２
−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，
６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−
エン−６−イル）−３−ヨードメチル−３−ブテ
ン酸ベンジルを無色油状物質として得る（113.0
mg、99％）。 NMR（δ、CDCl₃） 3.63（ｓ、2H）、3.83（ｓ、
2H）、4.95（ｓ、1H）、5.17（ｓ、2H）、5.23（ｓ、
2H）、5.38（ｓ、1H）、5.87（bs、2H）、7.26（ｓ、
5H）、7.33（ｓ、5H）、 参考例 ２ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−
ブテン酸メチル376mgにアセトン10mlを加え均一
溶液とする。これにNaI230mgを加え、55℃に加
熱しながら３時間かきまぜる。次に室温まで冷却
したのち酢酸エチルを加えて希釈し、これを
Na₂S₂O₃水溶液で洗浄、次いで飽和食塩水で洗浄
し、Na₂SO₄で乾燥したのち濃縮する。得られた
淡黄色油状残渣をシリカゲルカラム上で、ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラ
フイーを行ない、２−（３−ベンジル−７−オキ
ソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ［３，
２，０］ヘプト−２−エン−６−イル）−３−ヨ
ードメチル−３−ブテン酸メチルを得る（425mg、
90％）。 NMR（δ、CDCl₃） 3.62（bs、2H）、3.74（ｓ、
3H）、3.87（bs、2H）、5.04（ｓ、1H）、5.21（ｓ、
1H）、5.91（bs、2H）、7.27（ｓ、5H） 参考例 ３ ２−（３−フエノキシメチル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−クロロメチ
ル−３−ブテン酸ベンジル374mgにアセトン10ml
を加え均一溶液とする。これにNaI154mgを加え、
55℃に加熱しながら３時間かきまぜる。次に室温
まで冷却したのち酢酸エチルを加えて希釈し、こ
れをNa₂S₂O₃水溶液で洗浄し、次いで飽和食塩水
で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥したのち濃縮する。得られた淡
黄色油状残渣をシリカゲルカラム上で、ベンゼン
−酢酸エチル（30：１）を用いてクロマトグラフ
イーを行ない、２−（３−フエノキシメチル−７
−オキソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ
［３，２，０］ヘプト−２−エン−６−イル）−３
−ヨードメチル−３−ブテン酸ベンジルを得る
（359mg、80％）。 IR（neat）1796、1736cm^-1 NMR（δ、CDCl₃） 3.73（bs、2H）、4.90（ｓ、
2H）、5.00（ｓ、1H）、5.20（ｓ、3H）、5.45（ｓ、
1H）、5.85及び6.01（ABq、2H、４Hz）、6.7−
7.4（ｍ、5H）、7.34（ｓ、5H） 参考例 ４ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ヨードメチル−３−
ブテン酸ベンジル103.5mgにジメチルスルホキシ
ド0.9mlを加え均一溶液とする。これにNaNO₃80
mg、メタンスルホン酸メチル40mgを加え溶解させ
る。水流ポンプを用いて反応系を45〜50mmHgの
減圧状態に保ちながら48℃に加熱して４時間反応
させる。次いで室温まで放冷したのち、Na₂S₂O₃
水溶液を加えてはげしくかきまぜる。これを酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
Na₂SO₄で乾燥したのち濃縮する。得られた黄色
油状残渣をシリカゲルカラム上で、ベンゼン−酢
酸エチル（15：１）を用いてクロマトグラフイー
を行ない２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−
チア−２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−６−イル）−３−ニトロキシメ
チル−３−ブテン酸ベンジルを得る（68.5mg、76
％）。 IR（neat） 1780、1740、1640、1275cm^-1 NMR（δ、CDCl₃） 3.85（ｓ、2H）、4.74（ｓ、
2H）、5.01（ｓ、1H）、5.18（ｓ、2H）、5.22（ｓ、
1H）、5.43（ｓ、1H）、5.89及び5.93（ABq、
2H、４Hz）、7.28（ｓ、5H）、7.34（ｓ、5H） 参考例 ５ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ニトロキシメチル−
３−ブテン酸ベンジル29.7mgにジオキサン0.6ml
を加え均一溶液とし、続いて５％塩酸60μを加
えて室温下15分間反応させる。 上記操作とは別に２−ベンゾチアゾリルジスル
フイド37.9mgにジオキサン２mlを加え、湯浴で加
熱しながら均一溶液とし、これに塩素の0.59M四
塩化炭素溶液0.14mlを加えて15分間反応させる。
これを上記ジオキサン溶液に加えて、室温で５分
間かきまぜながら反応させる。次いでこの反応混
合物を酢酸エチルを用いて短いシリカゲルカラム
に通し、溶出液を減圧濃縮する。得られた残渣を
ベンゼンに溶解し、再びベンゼンを減圧下留去す
る。このようにして得られた無色固体及び無色油
状物の混合物の残渣をシリカゲルカラム上でベン
ゼン、続いてベンゼン−酢酸エチル（４：１）を
用いてクロマトグラフイーを行ない、２−［３−
フエニルアセトアミド−４−（２−ベンゾチアゾ
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル］−３
−ニトロキシメチル−３−ブテン酸ベンジルを得
る（収率70％）。 IR（neat） 3280、1780、1740、1670、1640、
1270cm^-1 NMR（δ、CDCl₃） 3.66（ｓ、2H）、5.10（ｓ、
2H）、5.14（ｓ、2H）、5.0−5.3（ｍ、2H）、5.40
（ｓ、1H）、5.51（ｄ、1H、５Hz）、5.56（ｓ、
1H）、6.56（ｄ、1H、５Hz）、7.1−7.6（ｍ、
12H） 7.6−8.0（ｍ、2H） 参考例 ６ ２−［３−フエニルアセトアミド−４−（２−ベ
ンゾチアゾリルジチオ）−２−アゼチジノン−１
−イル］−３−ニトロキシメチル−３−ブテン酸
ベンジル35.7mgにジメチルホルムアミド0.7mlを
加え均一溶液とする。これを−30〜35℃に冷却
し、アンモニアガスをジメルチホルムアミドに溶
かして調整した溶液（約3.3M）23μを加えて15
分間かきまぜながら反応させる。これを−30℃に
保つたまま、真空ポンプを用いて減圧下過剰のア
ンモニアを留去する。次いで徐々に温度を室温ま
で戻しながら溶媒を留去する。得られた淡黄色油
状残渣をシリカゲルカラム上でベンゼン、続いて
ベンゼン−酢酸エチル（４：１）を用いてクロマ
トグラフイーを行ない、７−フエニルアセトアミ
ド−３−ニトロキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジルを得る（収率73％）。 NMR（δ、CDCl₃） 3.36及び3.48（ABq、2H、
18Hz）、3.60（ｓ、2H）、4.93（ｄ、2H、5Hz）、
5.16及び5.58（ABq、2H、12Hz）、5.25（ｓ、
2H）、5.83（dd、1H、５Hz，８Hz）、6.33（ｄ、
1H、８Hz）、7.28（ｓ、5H）、7.34（ｓ、5H）、 実施例 １ ７−フエニルアセトアミド−３−ニトロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジル
12.9mgに塩化メチレン0.15mlを加え均一溶液とす
る。これに亜鉛粉末5.2mgを加えて０〜５℃に冷
却する。これに酢酸0.15mlを加え135分間かきま
ぜながら反応させる。次いで酢酸エチル３mlを加
えて希釈し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄続いて
飽和食塩水で洗浄して、Na₂SO₄で乾燥したのち
減圧下濃縮すると７−フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジルを得る（10.0mg、85％）。 NMR（δ、CDCl₃） 2.60（bs、1H）、3.52（ｓ、
2H）、3.61（ｓ、2H）、4.02及び4.48（ABq、
2H、13.5Hz）、4.90（ｄ、1H、４Hz）、5.25（ｓ、
2H）、5.81（dd、1H、4Hz、9Hz）、6.51（ｄ、
1H、９Hz）、7.28（ｓ、5H）、7.37（ｓ、5H） 比較例 １ ７−フエニルアセトアミド−３−ニトロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジル
12.9mgに酢酸0.3mlを加え、更に亜鉛粉末5.2mg加
え、約20℃で135分間かき混ぜながら反応させる。
以下実施例１と同様に操作して７−フエニルアセ
トアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンジルを約10％の収率で得
る。 比較例 ２ ７−フエニルアセトアミド−３−ニトロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジル
12.9mgに塩化メチレン0.15mlを加えて均一溶液と
する。これに亜鉛粉末5.2mgを加え、更に酢酸
0.15mlを加え、加熱環流下１時間かき混ぜる。反
応混合物を冷却し、不溶物を濾別する。濾液に酢
酸エチル10mlを加えて希釈し、飽和NaHCO₃水
溶液で洗浄、続いて飽和食塩水で洗浄して、
Na₂SO₄で乾燥したのち減圧濃縮する。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて分離
したが、目的物（７−フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジル）は得られず、複雑な分解混合物が
得られるに止まつた。 比較例 ３ ７−フエニルアセトアミド−３−ニトロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジル
12.9mgに亜鉛粉末5.2mg及び酢酸0.3mlを加え、加
熱環流下１時間かき混ぜる。反応混合物を冷却
し、不溶物を濾別する。濾液に酢酸エチル10mlを
加えて希釈し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄、続
いて飽和食塩水で洗浄して、Na₂SO₄で乾燥した
のち減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにて分離したが、目的物（７
−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジル）は得
られず、複雑な分解混合物が得られるに止まつ
た。 実施例 ２〜４ 塩化メチレンの代りに下記第１表に示す有機溶
媒を用いる以外は、実施例１と同様にして７−フ
エニルアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンジルを得る。得
られる化合物の収率も第１表に併記する。

【表】 実施例 ５ 反応温度を０〜５℃から−30℃に変更し、反応
時間を３時間とする以外は、実施例３と同様にし
て７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルを
得る（収率84％）。 実施例 ６ 反応温度を０〜５℃から50℃に変更し、反応時
間を0.2時間とする以外は、実施例４と同様にし
て７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルを
得る（収率80％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹は置換もしくは非置換のアリールメ
   チル基を示し、R²はカルボキシル基又は保護さ
   れたカルボキシル基を示す。〕 で表わされるセフアロスポリン化合物を、エステ
   ル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類及び芳
   香族炭化水素類からなる群より選ばれた少なくと
   も一種の有機溶媒と酢酸との混合溶媒中、−30〜
   50℃で亜鉛と反応させることを特徴とする一般式 〔式中、R¹及びR²は前記に同じ。〕 で表わされるセフアロスポリン化合物の製造法。