HU187816B - Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187816B
HU187816B HU823710A HU371082A HU187816B HU 187816 B HU187816 B HU 187816B HU 823710 A HU823710 A HU 823710A HU 371082 A HU371082 A HU 371082A HU 187816 B HU187816 B HU 187816B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
tert
compound
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU823710A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Kinast
Original Assignee
Bayer Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag,De filed Critical Bayer Ag,De
Publication of HU187816B publication Critical patent/HU187816B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű cefem karbonsav származékok előállítására.
Az (I) általános képletű cefalosporineket a 3 037 997.6. számú német szövetségi köztársaságból szabadalmi leírás ismerteti. A képletben R1 jelentése alkil- vagy arilcsoport. Ezek a vegyületek Széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkeznek mind Gram negatív, mind Gram pozitív baktériumok ellen.
A fent említett szabadalmi leírásban ismertetett eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állítják elő. Ez az eljárás azonban olyan (I) általános képletű vegyületeknél, melyek képletében R1 jelentése alkilcsoport, csak alacsony kitermelést eredményez. így abban az esetben, ha például R1 jelentése izo-propilcsoport, a (III) általános képletű tiokarbamid átalakítása során a kettőskötés dekonjugációja és Michaeladdíció miatt a kívánt (IV) általános képletű vegyület mellett viszonylag nagy mennyiségben kapunk (VI) és (VII) képletű vegyületeket.
Továbbá abban az esetben, ha R1 jelentése alkilcsoport, az (V) általános képletű savak 7-aminocefalosporánsavra történő addíciója során az (I) általános képletű vegyület mellett a kettőskötés ízomerizációja miatt nagy mennyiségű (VIII) általános képletű vegyületet is kapunk, ha a fent említett szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint dolgozunk (például hidroxi-benztriazoI/DCC).
A (VIII) általános képletű vegyületek viszont általában mintegy tizednyi biológiai hatékonysággal rendelkeznek az (I) általános képletű vegyületekhez képest.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok új köztitermékeken keresztül is, mely új eljárás nem rendelkezik a fenti hátrányokkal. Az új eljárás alkalmazható mind R1 = alkilcsoport, mind R' - a fenil-alkil esetben, és a B reakcióvázlattal szemléltethető.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános cefem-karbonsav-származékok előállítására, a képletben R! jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoport, X jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi metilcsoport, amino-karboniloxi-metilcsoport, vagy metil-tetrazoliltiometilcsoport, oly módon,
1. egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben R3 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport, egy R3 —O—CO—O—CO—O—R1 általános képletű piroszénsav-észterrel reagáltatunk. a képletben R3 jelentése a fenti;
2. a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletben R3 és R4 jelentése a fenti, először egy megfelelő bázissal, majd egy R'—CHO általános képletű aldehiddel, a képletben R1 jelentése a fenti, (XI) általános képletű. vegyületté alakítjuk, a képletben R', R3 és R4 jelentése a fenti;
3. a (XI) általános képletű vegyületet bázissal egy (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R1, R3 és R4 jelentése a fenti;
4. a (Xll) általános képletű vegyületből a Z- és E-izomerek szétválasztásával és elszappanosításával vagy szelektív elszappanosítással nyerjük a (XIII) általános képletű Z-savat, a képletben R’ ki R3 jelentése a fenti;
5. a (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet egy Z—SO2—R5 képletű vegyülettel, a képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenílesoport, Z jelentése klór- vagy brómatom vagy egy —O—SO2R5 általános képletű csoport, (XVI) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben Rl, R3 és R5 jelentése a fenti;
< 6. a (XVI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű cefalosporánsavval kapcsoljuk, a képletben X jelentése a fenti, és
7. a —COjR3 védőcsoportot eltávolítjuk.
A találmány szerinti eljárás első lépésében az új (X) általános képletű vegyületet állítjuk előA (X) általános képletben R3 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A (X) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy ismert (IX) általános képletű vegyületet [lásd E. Campaine, Τ. P. Selby: J. Heterocycl. Chem. 17, (1980)] alkalmas oldószerben egy Rj_o_co—O—CO—O—R3 általános képletű piroszénsav-észterrel reagáltatunk.
Oldószerként előnyösen aprotikus poláros oldószereket, így például aceto-nitrilt, dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy dimetilszulfoxidot használunk. A reakció előnyösen játszódik le szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb, például 0 és -50 °C közötti hőmérsékleten, miközben a komponenseket 1-7 napon keresztül reagáltatjuk egymással. A piroszénsav-észtert általában
2-2,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
Más oldószerek, magasabb hőmérséklet vagy acilezőkatalizátorok, így a 4-dimetil-amino-piridiq erősen elősegítik a nemkívánatos (XIX) általános képletű termék képződését.
Az új (XI) általános képletű vegyület előállításához a (X) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben alacsony hőmérsékleten 1-1,1 ekvivalens bázissal elegyítjük és végül 1-1,2 ekvivalens R* —CHO általános képletű aldehidet adunk hozzá.
A reakció során oldószerként használhatók például a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dietiléter, tetrahidro-furán vagy toluol, előnyösen a tetrahidro-furán; valamint bázisként alkoholátok, hidridek, amidok vagy szerves fémvegyületek, előnyösen kálium-terc-butilát, lítium-diizopropilamid vagy butil-litium. A reakció foganatosítása során a bázist - 50 ’C és - 80 ’C közötti hőmérsékleten adagoljuk a (X) általános képletű vegyület oldatához, majd - 50 ’C és - 60 ’C közötti hőmér-21
187.816 sék létén hozzáadjuk az aldehidet és mintegy 12 órán keresztül kevertetjük - 50 ’C és - 60 ’C közötti hőmérsékleten. A (XI) általános képletű termék elválasztásához a reakcióelegyet semlegesítjük és feldolgozzuk.
A (XI) általános képletben az R3-R4 csoportok jelentései azonosak a (X) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel, és Rj jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos feníl-alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyület előállítása során nem szükséges a (XI) általános képletű vegyületet izolálni. Sokkal célszerűbb azt közvetlen in situ a (XII) általános képletű vegyületté alakítani. Ehhez általában elegendő a reakcióelegyet az R1—CHO általános képletű aldehid hozzáadása után szobahőmérsékletre melegíteni és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetni. Ha ez idő alatt a (XI) általános képletű vegyület nem alakult volna teljesen át a (XII) vegyületté, 1-1,2 ekvivalens bázist, így például egy hidridet, alkoholátot vagy amidot, különösen előnyösen kálium-tercbutilátot adunk hozzá és mintegy 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ha a (XI) általános képletű vegyületet mégis izoláljuk, akkor a (XII) általános képletű vegyület előállításához a (XI) általános képletű vegyület alkalmas oldószerrel képzettoldatához 1,1-2,2 ekvivalens bázist adagolunk. Oldószerként és bázisként azokat használjuk, melyeket a (X) általános képletű vegyület (XI) általános képletű vegyületté történő alakításhoz megneveztünk. Előnyösen tetrahidro-furánt és kálium-terc-butilátot használunk.
A (XII) általános képletű vegyületet E/Z-izomerkeverék formájában kapjuk, melyet például átkristályosítással vagy Kiesel-géles oszlopkromatográfiával választhatunk szét. A (XII) általános képletben R1, R3 és R4 jelentése azonos a (XI) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel.
A (XIII) általános képletű Z-karbonsavak előállításához a (XII) általános képletű észter E/Zizomerkeverékének szétválasztásával előállítható Z-észtert elszappanosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása szempontjából azonos célszerűbb a (XII) általános képletű észter E/Z-izomerkeverékét oly módon szelektíve elszappanosítani, hogy először enyhe körülmények között az E-észtert a (XIV) általános képletű E-karbonsavvá alakítjuk és elválasztjuk, majd a visszamaradó Z-észiert, amelyben az észtercsoport sztérikusan jobban le van árnyékolva, erélyes körülmények között a (XIII) általános képletű Z-karbonsavvá szappanosítjuk.
A (XIV) általános képletű E-karbonsav előállításához használt enyhe reakciókörülmények lehetnek például etanol/2 n nátronlúg/szobahőmérséklet/24 óra. Célszerűen az elszappanosítási úgy végezzük, hogy a (XI) általános képletű vegyület (XII) általános képletű vegyületté történő átalakítása után közvetlenül a reakcióelegyhez adagoljuk a 2 β nátronlúgot és szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés mellett addig kevertetjük, mig az E-észtert elszappanosítjuk. Ezután lúgos közeggel végzett extrakcióval elválasztjuk a Z-észtert a reakcióelegytől és erélyesebb körülmények között elszappanosítjuk. Erélyes elszappanositás például etanol/ 2 n nátronlúg/24 óra visszafolyatás, esetleg erősebb nátronlúg vagy magasabb forráspontú oldószer, például dioxán.
Ily módon a kívánt (ΧΠΙ) általános képletű Z-karbonsavat és a (XIV) általános képletű E-karbonsavat kapjuk. Utóbbit szililészterré átalakítva, például bisz-trimetil-szilil-acetamiddal, alkalmas oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, bázissal, így kálium-terc-butiláttal és végül hígított savval végzett hidrolízissel ismét a (XIV) általános képletű E-karbonsav és a (XIII) általános képletű Z-karbonsav keverékévé alakítjuk át.
Ebből az E/Z-izomerkeverékből a (XIII) általános képletű Z-karbonsav például kristályosítással vagy ioncserélőn végzett szétválasztással tisztán szétválasztható. Az ioncserélőn végzett szétválasztás egyszerű, mivel a (ΧΙΙΓ) általános képletű Z-karbonsav sokkal savasabb, mint a (XIV) általános képletű E-karbonsav. így a (XIV) általános képletű E-karbonsav már metanollal eluálható az enyhén bázisos ioncserélőről, míg a (XIII) általános képletű Z-karbonsav csak elektrolit, például 2 n nátronlúg hozzáadása után. Enyhén bázisos ioncserélők alatt olyan ioncserélők szilárd vagy folyékony formáját értjük, melyek tercier aminocsoportot tartalmaznak, ilyen például a Lewatit MP 62.
A (XIII) és a (XIV) általános képletekben R1 és R2 jelentése azonos a (XII) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel.
Karbonsavak 7-amino-cefalosporánsavra történő kapcsolására a cefalosporin-kémiában nagy számú módszer ismert, amelyek végül is a peptidkémiából vezethetők le. Ezek a módszerek azonban a (XIII) általános képletű Z-karbonsav és a (XVII) általános képletű cefalosporánsav amid-kapcsolásához nem vagy csak nagyon rossz kitermeléssel alkalmazhatók, különösen akkor, ha R’ jelentése alkilcsoport. Ennek az az alapja, hogy a (XIU) általános képletű karbonsavakban az R’ csoport sztérikusan leárnyékolja a karboxilcsoportot, valamint az, hogy az R’ csoport igen hajlamos arra, hogy a karboxilfunkció aktiválása, például a savkloriddá történő alakítás után az E-formába izomerizálódjon. így a (XVII) általános képletű 7amino-cefalosporánsavas reakció után nem a kívánt (XVIII) általános képletű vegyületet, hanem a (XXI) általános képletű vegyületet, vagy ezek keverékét kapjuk.
Azt találtuk, hogy a (XIII) általános képletű Z-karbonsavak egyszerű, kíméletes és olcsó módon aktiválhatok, ha azokat alacsony hőmérsékleten (XVI) általános képletű kevert anhidriddé alakítjuk.
187.816
A (XVI) általános képletű vegyületek újak. Ebben a képletben R1 és R2 jelentése azonos a (XII) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel, R4 5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Lényegében R5 jelentése lehet minden olyan csoport, amely egy (XV) általános képletű savkloridból, bromidból vagy -anhidridből ismert vagy előállítható, a képletben Z jelentése klór- vagy brómatom vagy egy —OSO2R5 általános képletű csoport.
R5 különösen előnyös jelentése a metil- vagy p-tolilcsoport.
A (XVI) általános képletű kevert anhidridek előállíthatok, ha a (ΧΙΠ) általános képletű karbonsavat és egy megfelelő amint ekvimoláris mennyiségben megfelelő oldószerben oldunk és 1-1,05 ekvivalens (XV) általános képletű szulfonsav-származékkal reagáltatjuk.
Oldószerként alkalmazhatók azok az oldószerek, melyek az adott reakciókörülmények között stabilak, így például dietil-észter, tetrahidro-furán, aceto-nitril, aceton, metilén-klorid, kloroform vagy dimetil-formamid.
Aminként használhatók tercier aminok, így például trietil-amin vagy tributil-amin, de szférikusán gátolt szekunder aminok is, így például a diizopropil-amin.
A reakcióhőmérsékletet — 80 ’C és szobahőmérséklet között választjuk meg, ahol is az alacsonyabb hőmérsékleten könnyebb a kettőskötés izomerizálódását elkerülni. Előnyösen — 20 °C és - 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk 1-10 óra reakcióidővel.
A (XVI) általános képletű vegyületek izolálhatok, ha például oldószerként tetrahidro-furánt és bázisként trietil-amint használva a képződött trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
Előnyösebb azonban a (XVI) általános képletű vegyület kapott oldatát közvetlenül a (XVII) általános képletű cefalosporánsavval reagáltatni. Ehhez a (XVII) általános képletű cefalosporánsavat megfelelő oldószerben oldjuk 2-4 ekvivalens aminnal, az oldatot lehűtjük a kívánt reakcióhőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a (XVI) általános képletű vegyület fent ismertetett oldatát. Annak érdekében, hogy az (I) általános képletű vegyületben elkerüljük az R* csoport izomerizálódását, a reakciót célszerűen - 60 ’C és — 30 ’C közötti hőmérsékleten vezetjük és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.
A (XVII) általános képletű cefalosporánsav oldásához felhasználhatjuk a (XVI) általános képletű vegyület előállításához alkalmazott oldószereket és aminokat. Amennyiben oly módon nem lehet kellő koncentrációjú oldatot előállítani a (XVII) általános képletű cefalosporánsavból, akkor természetesen felhasználhatjuk a (XVII) általános képletű sav jól oldódó, a cefalosporinkémiában általánosan ismert észtereit, így például szilil-, terc-butil, vagy difenil-metil-észtereit.
Feldolgozás után kapjuk a (XVIII) általános képletű vegyületet, melynek képletében R* és R 3 jelentése azonos a (XVI) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel és X jelentése egy, a cefalosporin-kémiában szokásos csoport, például hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-metilcsoport, aminokarboniloxi-metilcsoport, vagy metil-tetrazoliltiometilcsoport. Előnyösek azok a vegyületek, melyekben X jelentése hidrogén; aminokarboniloximetíl- vagy metil-tetrazolil-tiometilcsoport.
A (XVIII) általános képletű vegyületből a —CO2R3 védöcsoport lehasításával megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében R1 és X jelentése azonos a (XVIII) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel. Mint már a (X) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említettük, a (X) általános képletű vegyületekből kiindulva az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló teljes reakciósor szempontjából előnyös, ha az R3 jelentése például terc-butilcsoport (lehasítás trifluorecetsawal).
1. példa
2~terc-butoxi-karbonil~imino-3-terc-butoxi-karbo~ nil-4-tiazolin-4-il-ecetsav-etilészter
186 g (1 mól) 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-etilésztért, 300 ml dimetil-szulfoxidot és 500 g (2,3 mól) 98%-os di-terc-butil-pirokarbonátot 7 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután jeges hűtés közben legfeljebb 20 ’C hőmérsékleten 3,5 liter jeges vizet adunk hozzá, 30 percen keresztül kevertetjük, a csapadékot leszűrjük, 2 liter vízzel mossuk és 2 liter meti lén-klorid ben felvesszük. A vizet elválasztjuk, a metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A kapott olajat rögtön (kristályosodás előtt) 2 liter petroléterben felvesszük és kristályosítjuk. Kitermelés: 302 g (az elméleti 78%-a), olvadáspont: 90 ’C.
2. példa
2-lerc-butoxikarh()nil-imino-3-terc-but()xi-karbonil-4-tiazolin-4-il-ecetsav-metilészter
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-metilészterből. Kitermelés: az elméleti 67%-a, olvadáspont: 67-69 ’C.
3. példa
2-etoxi-karbonil-imino-3-etoxi-karbonil-4-iiazolin4-U-ecetsav-etilészter /__
187.816
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-etilészterből és dietil-pirokarbonátból. Kitermelés: az elméleti 71%-a, olvadáspont: 102 ’C.
4. példa
2-terc-butoxi-karbonil~imino-3-terc~butoxi-karbonil-4~tiazol-4-il-ecetsav-terc-butilészter
157 g (0,5 mól) 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-tercbutil-észtert, 150 ml dimetil-szulfoxidot és 260 g (1,2 mól) 98%-os di-terc-butil-pirokarbonátot reagáltatunk az 1. példában ismertetett módon. Kitermelés: az elméleti 62%-a.
J. példa
2~αηύηο-ίίαζοΙ-4-ί[-€€€ί$αν~{Γύη€ΐΐΙ-3ζίΙίΙ-βίί{ό<;ζΐθΓ
7,9 g (0,05 mól) 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav 50 ml aceto-nitriles oldatához szobahőmérsékleten 11,2 g (15,8 ml, 0,1 mól) trimetil-szilil-etanolt, 100 mg 4dimetíl-amino-piridintés 11,4 g diciklohexil-karbodiimidet adunk és 2 napon keresztül kevertetjük. Ezután a kivált karbamidot leszűrjük, éterrel mossuk és a szűrletet forgó vákuumbepárlóban bepároljuk.
A maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot 0,5 n sósavval és nátrium-bikarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. Az oldat beszükítése és petroléter hozzáadása után kikristályosodik a kívánt észter. Kitermelés: 2,8 g.
6. példa
2-terc-butiloxi-karbonil-imino-3-terc-butoxikarbonil-4-tiazolin-4-il-ecetsav-trimetil~szilil· etilészter
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítható elő 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-trimetil-szililészterből. Kitermelés: az elméleti 50%-a.
7. példa
I-( 2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-2terc-butoxi-karboniloxi-propán-karbonsav-etilészter
11,2 g (0,03 mól) 2-terc-butoxi-karbonil-imino3-terc-butoxi-karbonil-4-tiazol-4-il-ecetsav-etilésztert 80 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk, nitrogén alatt -50’C és -60’C közötti hőmérsékleten n-hexánban felvett 20 ml (0,032 mól) 15%os n-butil-lítium oldatot, majd 1,91 ml (0,034 mól) acetaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül - 50 ’C és - 60 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük, vízben felvett 30 ml 10%-os citromsav oldatot adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A feldolgozáshoz a tetrahidro-furánt vákuumban szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extráktól nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 10,8 g olajat kapunk, amely NMR szerint egy diasztereomer-keverék (DC: ciklohexán/éter 1 : 1).
8. példa l-(2-terc-buloxí-karbonil-amino-tiazol-4-il)~1( E,Z)~propén-karbonsav-etilészter
A 7. példában ismertetett reakcióelegyet állítjuk össze, az acetaldehid hozzáadása után azonban hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, egy éjszakán keresztül kevertetjük, és ezután a 7. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Ily módon 9,2 g olajat kapunk, amely NMR és DC (ciklohexán) (éter 1 : 1, a Z-izomer magasabbra fut) szerint mintegy 1 : 1 arányú Ε,Ζ-izomerkeverék. A két vegyület Kiesel-gél 60-on szétválasztható (futatószer: ciklohexán/éter 1:1).
Z-izomer:
’H-NMR (250 MHz, CDC13): = 10,5 (bs, IH, NH), 6,95 (s, IH, S—CH), 6,88 (q, J = 7 Hz, IH, CH—CH3), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H, CH—CH3), 2,Ö4 (d, J = 7 Hz, 3H, CH—CH3), lj0 [s, 9H, C(CH3)3], 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H,CH2 —CH).
E-izomer:
’H-NMR (250 Mhz, CDC13): = 10,5 (bs, IH, NH), 7,22 (q, J - 7 Hz, IH, S—CH), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H,CH2—CH3), 1,95 (d,J = 7Hz,3H, CH—CH3), 1,32 [s, 9H, C(CH3)3], 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2—CH3).
9. példa
2-(2- terc-butoxi-karbonil-amino - tiazoI-4-il) -2( E,Z)-benziIidén~ecetsav~etilészter
3,86 g (0,01 mól) 2-terc-butoxi-karbonil-imino3-terc-butoxi-karbonil-4-tiazol-4-il-ecetsav-etilésztert 40 ml vízmentes tetrahidro-furánban - 50 ’C hőmérsékletre hűtünk, 2,8 g (0,024 mól) káliumterc-butiláttal elegyítjük és a teljes feloldódásig kevertetjük, majd 1,11 ml (0,012 mól) benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Feldolgozáshoz jeges hűtés közben és a pH ellenőrzése mellett 12 ml 2 n sósavat adunk hozzá pH = 4-5 eléréséig.
A tetrahidro-furánt, majd a terc-butanolt vákuumban leszivatjuk és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfátos szárítás után a metilén-kloridot leszivatjuk. Ily módon 3,1 g olajat kapunk, amely az NMR és DC (ciklohexán/éter 1:1) szerint mintegy 1: 1 arányú E,Z-tzomerkeverék.
187.816
10. példa l-(2~terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol~4-il)-l(Z) -propén-karbonsav
0,145 mól (56 g) 2-terc-butoxi-karbonil-imino-3terc-butoxi-karbonil-4-tiazol-4-il-ecetsav-etilésztert és 400 ml vízmentes tetrahidro-furánt nitrogén alatt -60’C és -50*C közötti hőmérsékleten 0,16 mól, hexános n-butil-lítiumot (15%-os, 100 ml) csepegtetünk hozzá. Ezután rögtön 9,55 ml (0,17 mól) acetaldehidet adunk hozzá, 10 percen keresztül - 60 ’C hőmérsékleten és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 250 ml 2 n nátronlúgot adunk hozzá és a kétfázisú rendszert intenziven kevertetjük 24 órán keresztül szobahőmérsékleten. Ezután a tetrahidro-furánt vákuumban szobahőmérsékleten lepároljuk, a lúgos fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázisból pH = 2-3-ig történő savanyítással kapjuk az l-(2-terc-butoxi-karbonil3 amino-tíazol-4-il)-l(E)-propén-karbonsavat [21,0 g, 51%, Op.: 195’C (aceto-nitrilből)].
A metilén-kloridos fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot 250 ml etanolban felvesszük, 250 ml 2 n nátronlúggal elegyítjük és 24 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. Az etanol ledesztillálása után a lúgos fázist 100 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot eldobjuk, a lúgos fázist pH = 2-3-ig savanyítjuk és a kívánt l-(2-terc-butoxíikarboni|-amino-tiazol-4-il)-l(Z>propén-karbonsavat metilén-kloriddal extraháljuk [8,3 g, 20%, Op.: 183 ’C (aceto-nitrilből)].
//. példa l-tf-terc-buloxi-karbimil-amino-tiazol^il)1<Z)-butén-karbonsav
A 10. példában ismertetett módon állítható elő ecetaldehid helyett propanált használva (kitermelés: 17%, Op.: 172’C, aceto-nitrilből).
12. példa l-^-ierc-butoxi-karbonil-amino-tiazol^-il)I(Z)-penlén-karbonsav
A 10. példában ismertetett módon állítható elő acetaldehid helyett butanált használva (Op.: 162-163 ’C. aceto-nitrilből).
13. példa ’ l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-l(Z)-hexen-karbonsav
A 10. példában ismertetett módon állítható elő acetaldehid helyett pentánéit használva (Op.: 158 ’C, aceto-nitrilből).
14. példa l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)~ 1(Z) -heplén-karbonsav
A 10. példában ismertetett módon állítható elő acetaldehid helyett hexanált használva (Op.: 130-131’C, aceto-nitrilből).
15. példa l-( 2-terc-butoxi-karbonil~amino-tiazol-4-H) l(Z)-oktén-karbonsav
A 10. példában ismertetett módon állítható elő acetaldehid helyett heptanált használva (Op.2 164’C, aceto-nitrilből).
16. példa
1-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-3-metil-1 (Z) -butén-k arbonsav
A 10. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggélfhogy acetaldehid helyett izo’butilaldehidet használunk (Op.: 169-171 °C, acetonitrilből).
17. példa
1-(2-tereibutoxi-karbónil-amino-tiazol-4-il) -4-metil- I(Z) -pentén-karbonsav
A 10. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy acetaldehid helyett izovalerilaldehidet használunk Op.: 173’C, acetonitril).
18. példa
2-(2-terc-butoxi karbonil-amino-tiazol-4-il)-3ciklohexil-( Z) -akrilsav
A 10. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy acetaldehid helyett ciklohexilaldehidet használunk (Op.: 210’C felett, aceto-nitrilből).
19. példa
1-( 2-terc-butoxi-karbonil-amino-tia:ol-4-il)~4-fenil- 1(Z) -butén-karbonsav
A 10. példában ismertetett módon járunk el, a2zál a különbséggel, hogy acetaldehid helyett dihidro-fahéj-aldehidet használunk (Op.: 174 ’C, aceto-nitrilből).
20. példa l-tf-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol^-il) 1(Z) -propén-karbonsav
187.816
0,43 mól (122 g) 1 -(2-terc-butoxi-karbonilamino-tiazol-4-il)-l(E)-propén-karbonsavat
800 ml vízmentes tetrahidro-furánban 0,52 mól (129 ml) bisz-trimetil-szilil-acetamiddal elegyítünk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután -60’C hőmérsékletre hűtjük le,
1,74 mól (200 g) kálium-terc-butilátot (98%-os) adunk hozzá, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük.
Feldolgozáshoz jeges hűtés közben 100 ml vizet adunk hozzá, mintegy 900 ml 2 n sóssavval a pH-t
6-8 közé állítjuk, a tetrahidro-furánt vákuumban leszívatjuk, a pH-t 2 3 közé állítjuk és háromszor 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktot szárítjuk, forgó vákuumbepárlóban bepároljuk és a maradékot 700 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldatot mintegy lOml/min sebességgel egy oszlopra (2,5 x 80 cm, 400 ml) visszük, melyet enyhén bázikus Lewatit MP 62 ioncserélővel töltöttünk fel, és 2 liter metanollal mossuk, 1 liter metanol) (2 n nátronlúg 10 : 1 eleggyel eluáljuk. Az eluátumot beszűkítjük, 2 n sósavval pH = 2-3-ig savanyítjuk és metilén-kloriddal exlraháljuk. Nátriumszulfátos szárítás után a metilén-kloridot ledesztilláljuk. Ily módon 50 g (41%) kívánt Z-propénkarbonsavat kapunk. Az oszlopról lefolyt metanolos oldat bepárlásával kapjuk a nem izomerizálódott E-propén-karbonsavat.
21. példa l-(2 terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-I(Z) -pentén-karbonsav
A megfelelő E-pentén-karbonsavat a 20. példában ismertetett módon izomerizáljuk. Olvadáspont; 162-163’C. Kitermelés; 45%.
22. példa
I-(2-terc-butfíxi-karbonil-amina-tiazal-4-il)-l(Z) -propén-karbonsav-metán-szulfottsav-anhidrid
0,005 mól (1,42 g) 1 -(2-terc-butoxi-karbonilamino-tiazol-4-il)-1 (Z)-propén-karbonsavat és 0,0055 mól (0,76 ml) trietil-amint 10 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk és - 50 ’C hőmérsékletre hütjük. Ezután 0,0051 mól (0,40 ml) metánszulfonsav-kloridot adunk hozzá és -50'C és — 40 C közötti hőmérsékleten 5 órán keresztül kevertetjük. Ekkor víz kizárása mellett a trietil-aminhidrokloridot leszűrjük és a tetrahidro-furánt vákuumban - 10 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon a kevert anhidridet olaj formájában kapjuk, amely melegítés hatására könnyen az E-izomerré alakul (NMR).
23. példa
I - (2-terc-butoxi~karbonil-amino-tiazol-4-il)-/(Z)-butén-karbonsav p-tohtol-szulfonsav-anhid' rid
A 22. példában ismertetett módon a megfelelő Z-butén-karbonsavból és p-toluol-szulfo-kloridból állítható elő -20°C és -30’C közötti hőmérsékleten. A termék szobahőmérsékleten instabil.
24. példa
7-f I-(2-terc~butoxi-karbonil-amitw-tiazel-4-il)-l(Z) -propén-karboxamido ]-3~acetoxi~metil-3-cefem-4-karbonsav
0,005 mól (1,42 g) l-(2-terc-butoxi-karbonilamino-tíazol-4-il)-1 (Z)-propén-karbonsavat és 0,0055 mól (0,76 ml) trietil-amint 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, - 50 ’C hőmérsékletre hűtjük, 0,0051 mól (0,40 ml) metán-szulfonsavkloridot adunk hozzá és 5 órán keresztül -50’C és -40*C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,06 mól (1,63 g) 3-acetoxi-metil-7-amino-3cefem-4-karbonsav és 0,013 mól (1,80 ml) trietilamin 20 ml vízmentes metilén-kloridban felvett és előzőleg -50’C hőmérsékletre hűtött oldatát adjuk hozzá és 12 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.
A feldolgozáshoz a reakcióelegyet kétszer 10 ml vízzel mossuk, a metilén-kloridos fázisra 40 ml vizet rétegezőnk és kevertetés és jeges hűtés közben 1 n sósavval pH — 2-3-ig savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 20 mt metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített metilénkloridos fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. Ily módon közel kvantitatív kitermeléssel kapjuk a kívánt cefalosporint.
25. példa
7-f l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino~tiazol-4-il)-J(Z) -propén-karbamido}-3-( 1 -metil-1 -H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav
A 24, példában ismertetett módon állítható elő l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazoI-4-il)-l(Z> propén-karbonsavból és 7-amino-3-(l-metil-l-Htetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavból.
K termelés: 92%-os.
26. példa
7-f l-(2-terc-butoxi-karboml-amino-tiazol-4-ii)-l(Z)-butén-karboxiamidof-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsa v
A 24. példában ismertetett módon állítható elő l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-l(Z)7
187.816 bulén-karbonsavból és 3-acftoxi-metil-7-araino-3cefem-4-karbonsavból.
27. példa
7-//-( 2-terc-butoxi-karboniJ-amino-tiazol-4-il) -l(Z)-butén-karboxamidoJ~3-( ímetil-l-ll-telrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav
A 24. példában ismertetett módon állítható elő 1 -(2-terc-butoxi-karboniI-amino-tiazol-4-il)-1 (Z)butén-karbonsavból és 7-amino-3-(l -metil- l-Htetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavból. Kitermelés: 88%-os.
28. példa
7-f l-( 2-lerc-butoxi-karbonU-amino-tiozol~4-il) ~I(Z)-heptén-karboxamido J-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav
A 24. példában ismertetett módon állítható elő 1 -(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-1 (Z)heptén-karbonsavból és 3-acetoxi-metil-7-amino3-cefem-4-karbonsavból. Kitermelés: 90%-os.
29. példa
7-f l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-I(Z) -heptén-karboxamido J-3- (1-metil-1 - H-tetrazol-5~il)-tiometil-3-cefem-4~karb(msav
A 24. példában ismertetett módon állítható elő
I -(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-1 (Z)heptén-karbonsavból és 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavból. Kitermelés: 85%-os.
30. példa
7-f l-(2~lerc~butoxi-karbonil-amino~tiazol-4-il)-3metil-I(Z)-butén-karboxamido]-3~acetoxi-metil~ -3-cefem-4-karbonsav
A 24. példában ismertetett módon állítható elő l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-3metil-l(Z)-butén-karbon$avból és 3-acetoxi-metil7-amino-3-cefem-4-karbonsavból. Kitermelés: 93%-os.
31. példa
7-f l-(2-terc-butoxi-karhonil-amino-tiazol-4-il)-4-fenil- l(Z) -butén-karboxamidoJ-3-acetoxi-metil3-cefem-4-karbonsav
A 24. példában ismertetett módon állítható elő H2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiaz.oi-4-il)-4fenil-l(Z)-bulén-karbonsavból és 3-acetoxi-metil7-amino-3-cefem-4-karbonsavból. Kitermelés: 95%-os.
32. példa
7-f T(2-terc-hutoxi-karbonil-umino-tiazol-4-il)~ -l (Z ) -propén-karboxamido J-3-metH-3-cefem-4-karbonsav
A 24. példában ismertetett módon állítható elő
I-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-l(Z>propén-karbonsavból és 7-amino-3-metil-3-cefem4-karbonsavból. A 24. példától eltérően a 7-amíno3-metil-3-cefem-4-karbonsavat trietil-amin helyett ekvimoláris mennyiségű diizopropil-aminnal oldjuk a metilén-kloridban. Kitermelés: 88%-os.
. 33. példa
7-f T(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-U)-l(Z) -propén-karboxamido /-3-amino-karboniloxi-metil-3-cefem-4-karbonsav
A 24. példában ismertetett módon állítható elő l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tÍazol-4-il)-l(Z)propén-karbonsavból és 7-amino-3-amino-karboniloxi-metil-3-cefem-4-karbonsavból. A 24. példától eltérően a 7-amino-3-amino-karboniloxi-metiI3-cefem-4-karbonsavat nem trietil-aminnal oldjuk metilén-kloridban, hanem ekvimoláris mennyiségű diizopropil-aminnal vízmentes dimetil-formamidban és a kapott oldatot a vegyes karbonsav-szulfonsav-anhidrid metilén-kloridos oldatához adjuk.
A reakcióeiegy feldolgozásához vákuumban 0 *C hőmérsékleten bepároljuk azt, a maradékot vízben felvesszük, metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázisra ecetésztert rétegezünk és pH = 2-3-ig savanyítjuk. A termék a két fázis között olaj formájában válik ki.
34. példa
7-f l-( 2-terc-butoxi-karbonil-amino-tia:ol-4-il)-l(Z)-propén-karboxamido]-3-cefem 4-karbon sav-difenil-metilészter
A 24. példában ismertetett módon állítható elő
I-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-l(Z>propén-karbonsavból és 7-amino-3-cefem-4karbonsav-difenil-metilészterből. Kitermelés: 93%os.
A 25-34. példák szerint előállított vegyületeket előzetes azonosítás nélkül közvetlenül átalakítottuk a 35-44. példákban szereplő végtermékekké.
35. példa
7-f T( 2-amino- tiazol-4-il) -l(Z) -propén-karboxamido /-3-acetoxi-metil-3-cefrm-4-karbonsa v
A 24. példában szereplő, BOC-vel védett cefalos· porinhoz ,0 ml trifluor-ecetsavat adunk és 30 per cen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a trifluor-ecetsavat vákuumban szobahőmér-81
187.816 jékleten leszívatjuk, a maradékhoz 20 ml metanol/ Víz 10 : 1 arányú keveréket, majd 10%-os nátriumbikarbonát oldatot adunk pH = 6—6-ig, amikor is tiszta oldatot kapunk. Ezután 1 n sósavval lassan pH = 3-ig savanyítjuk, a metanolt vákuumban lassan leszivatjuk, a pH = 3 értéket adott esetben visszaállítjuk és a kiváló terméket leszűrjük. Kitermelés: 70%-os.
NMR (DMSO): δ = 9,39 [1] d, J = 7 Hz, 7.10 (2] széles s, 6,33 [1] q, J = 7 Hz, 6.24 (I] s, 5,82 (1J dd, J - 4 Hz, J = 7 Hz, 5,20 [1] d, J = 4 Hz, 5.01 (I] d, J = 13 Hz, 4,71 [1] d, J = 13 Hz, 5,66 [1] d, J - 18 Hz, 3.52 (1) d, J = 18 Hz, 206 [3] s, 1,84 [3] d, J = 7 Hz ppm.
36. példa.
7-[ l-(2-aminotiazol-4-il)-l-(Z)-propénkarboxa~ mido (-3-( l-metil-l-H-tetrazol-5-il)~tiometil-3-cefem-4-karbonsav.
NMR [DMSO]: δ = 9,35 ppm [1] d, J = 7 Hz,
7,1 [1] széles s 6,37 [1] q, J = 7 Hz, 6.18 [1] s, 5.75 [1] dd. J = 7 Hz, 5.12 [1] d, J = 4 Hz, 4.35 [1] d, J= 13 Hz, 4,2[l]d, J213 Hz, 3.75[l]d, J = 18 Hz, 3,58 [1] d, J = 18 Hz, 1.8 [3] d, J = 7 Hz, 3.91 [3] s.
37. példa
7-1(1-( 2-aminotiazol-4-il )-1-( Z)-buténkarboxamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav
NMR (DMSO): δ = 9,25 ppm [1] d, J27 Hz, 7.0 [1] széles s, 6.23 [1] t, J = 7 Hz, 619 [1] s, 5.78 [1] dd, J = 4 Hz, 5.17 [1] d, J = 4 Hz, 4.98 [éj d,
J - 13 Hz, 4.67 [1] d, J = -13 Hz, 3.64 [1] d,
J - 18 Hz, 3,50 [1] d, J - 13 Hz, 2.18 [2] dq,
J - 7 Hz, J = 7 Hz, 2.04 [3] s, 1.02 [3] t, J = 7 Hz.
38. példa
7-[ l-(2-aminotiazol-4- I)-l(Z)-buténkarboxamidol~3~( I -metil-1 -H-tetrazol-5-il)-tiometilcefem-4-karbonsav.
NMR (DMSO): δ « 9,2 ppm [1] d, J = 7 Hz, 7.05 [1] széles s, 6.2 [1] t, J = 7 Hz, 6.17 [1] s, 5.75 [l]dd. J = 4Hz, J = 7 Hz, 5.11 [l]d, J « -4 Hz,
4.35 [1] d,J = 12 Hz, 4.20 [l]d, J = 13 Hz, 3.7611] d, J « 18 Hz, 3.10 [1] d, J = 13 Hz, 2.16 [2] dq, J - 7 Hz, J = Hz, 1.0 [311, J = 7 Hz, 3.91 [3] s.
39. példa.
7-(1-( 2-aminotiazol-4-il)-l(Z) -hepténkarboxamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav
NMR (DMSO): δ - 9,3 ppm [1] d, J » Hz, 7.2 [1] széless, 6.3 [1] t. 2Hz. 6.24 [I] s, 5.84[1] dd,
J - -4Hz,J - 7 Hz, 5.2O[I]d, J - 4 Hz, 5.04[I] d, J = 13 Hz, 4.70 [1] d, J » 13 Hz, 3,68 [I] d, J - 18 Hz, 3.52 [1] d, J - 18 Hz, 2.18 [2] dt, J = -7 Hz, J - 7 Hz, 2.01 [3] s, 1.42-1.28 [6] m, 0. 87 [3] t, J = 7 Hz.
40. példa.
7-(1-( 2-aminotiazol-4-il )-l(Z) -hepténkarboxamido ]-3-(-metil-1 -H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav.
NMR (DMSO): δ = 9,22 ppm [1] d, J - 7 Hz, 7.04 [1] széles s 6.2 [1] t, J = 7 Hz, 6.2 [1] s, 5.74 [1 dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz, 5.12 [1] d, J - 4 Hz, 4.35 [l]d,J= - 13 Hz, 4.20[l]d, J = - 13 Hz, 3.75[1] d, J = - 18 Hz, 3.60 [1] d, J = 18 Hz, 2.17 [2] dt, J = 7 Hz, J = 7 Hz, 1.4-1.25 [6] m, 0.84 [3] t, J = 7 Hz, 3.91 [3] s.
41. példa.
7-[ I- (2-aminotiazol-4-il)-3-metil- 1(Z) -buténkarboxamido}-3~acetoximetil-3~cefem-4~karbonsav.
NMR (DMSO): δ - 9.19 ppm [1] d, J = 7 Hz, 7.00 [1] széles s 6.13 [1] s, 6.02 [1] d, J = 8 Hz, 5.76 (1] dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz, 5.13 [1] d, J « 4 Hz,
4.94 [l]d, J = 13 Hz, 4.63 [1] d, J = 13 Hz, 3.62 [1 d,J = 18 Hz, 3.48 [1] d, J = 18 Hz, 2.55 [l]m, 2.03 [3] s, 1.01 [3] d, J = 7 Hz, 0.99 [3] d, J - 7 Hz.
42. példa
7-f 1 ]( 2-aminotiazol-4-il)-4-fenil-l-(Z)-buténkarboxamido]-3-acetoxitnetil-3-cefem~4-karbotisav.
NMR (DMSO): δ = 9.41 ppm [l]d, J - 7 Hz,
7.2 [6] m, 6.32 [1] s, 6.32 [1] t, J « 7 Hz, 5.77 [1] dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz, 5.16 [1] d, J = 4 Hz, 4.97 [1] d, J = 13 Hz, 4.66 [1] d, J = 13 Hz, 3.61 [1] d, J = 18 Hz, 3.44 [1] d, J = 18 Hz, 3.48 [1] d, J = 18 Hz, 2.55 [1] m, 2.03 [3] s, 1.01 [3] d, J = 7 Hz, 0.99 [3] d, J = 7 Hz.
42. példa
7-(l]( 2-aminotiazol-4-il) -4-fenil-l-( Z) -buténkarboxamidoJ-3-acptoximetil-3-cefem-4-karbonsav.
NMR (DMSO): δ = 9.41 ppm [l]d, J - 7 Hz,
7.2 [ Hz] tn, 6.32 [1] s, 6.32 [1] t, J - 7 Hz, 5.77 [II dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz, 5.16 [1] d, J = 4 Hz, 4.97 [1] d, J = 13 Hz, 4.66 [1] d, J » 13 Hz, 3.61 [1] d, J - 18 Hz, 3.44 [1] d, J - 18 Hz, 2.70 Í2J t, J - 7 Hz, 2.47 [2] dt, J - 7 Hz, J - 7 Hz, 2.0 (3] s.
43. példa
187.816
7-[ l-(2-aminoliazol-4-il)-l-(Z)-propénkarboxiamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-Na~só
NMR (D20): δ = 6.38 [1] s, 6.34 [1] q, J = 7 Hz, 5 5.64 [1] d, J = 4 Hz, 5.07 [1] d, J = 4 Hz, 3.49 [1] d, J = 18 Hz, 3.14 [l]d, J = 18 Hz, 1.82 [3] s, 1.78 (3) d, J = 7 Hz.
44. példa
7-[l-( 2~aminotiazol-4-il)-l(Z) -propénkarboxamido /-3-amino-karboniloxunetil-3-cefem-4-karbonsav.
NMR (D2O): δ = 6.40 ppm [1] s, 6.36 [1] q,
J = 7 Hz, 5.73 [l]d, J = 4 Hz, 5.13 [1] d, J = 4 Hz,
4.77 [1] d, J = 13 Hz, 4.59 [1 j d, J = - 13 Hz, 3.57 [1] d, J = 18 Hz, 3.31 [1] d, J = 18 Hz, 1,79 [3J d J = 7 Hz. 20

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű cefem-karbon- 25 sav-származékok előállítására, a képletben R1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-metilcsoport, θθ amino-karboniloxi-metilcsoport vagy metil-tetrazolil-tiometilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    1. egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy R3—O—CO—O—CO—O—R3 általános képletű piroszénsav-észterrel reagáltatunk, a képletben R3 jelentése a fenti;
  2. 2. a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletben R3 és R4 jelentése a fenti, először egy megfelelő bázissal, majd egy R1—CHO általános képletű aldehiddel, a képletben R' a tárgyi körben
    10 megadott (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R', R3 és R4 jelentése a fenti;
  3. 3. a kapott (XI) általános képletű vegyületet bázissal egy (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R1, R3 és R4 jelentése a fenti;
  4. 4. a kapott (XII) általános képletű vegyületből a Z- és E-izomerek szétválasztásával és elszappanosításával vagy szelektív elszappanosítással nyerjük a (XIII) általános képletű Z-savat, a képletben R* és R3 jelentése a fenti;
  5. 5. a kapott (XIII) általános képletű vegyületet egy Z—SO2R5 képletű vegyülettel, a képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, Z jelentése klór- vagy brómatom vagy egy —O—SO2 — R! általános képletű csoport, (XVI) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R1, R3 és R’ jelentése a fenti;
  6. 6. a kapott (XVI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű cefalosporánsawal kapcsoljuk, a képletben X jelentése a fenti, és
  7. 7. a —CO2R3 védőcsoportot eltávolítjuk.
HU823710A 1981-11-19 1982-11-18 Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives HU187816B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813145727 DE3145727A1 (de) 1981-11-19 1981-11-19 Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187816B true HU187816B (en) 1986-02-28

Family

ID=6146650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823710A HU187816B (en) 1981-11-19 1982-11-18 Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4500716A (hu)
EP (1) EP0081674B1 (hu)
JP (2) JPS5892672A (hu)
KR (1) KR880001426B1 (hu)
AT (1) ATE28196T1 (hu)
CA (1) CA1212949A (hu)
DE (2) DE3145727A1 (hu)
DK (1) DK515182A (hu)
ES (1) ES8308863A1 (hu)
HU (1) HU187816B (hu)
ZA (1) ZA828494B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3239365A1 (de) * 1982-10-23 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
DE3343208A1 (de) * 1983-11-30 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418376A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte sowie verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die synthese von cephalosporinen
DE3419015A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von cephalosporinen
JP2501785B2 (ja) * 1984-07-09 1996-05-29 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン系化合物
JPS6124580A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Shionogi & Co Ltd アミノチアゾリルグルタル酸誘導体の製造方法
JPS6153272A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Shionogi & Co Ltd グルタル酸誘導体の製法
JPS61205282A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Sagami Chem Res Center β−ラクタム化合物類
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
US4731362A (en) * 1985-08-05 1988-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
DE3542644A1 (de) * 1985-12-03 1987-06-04 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von cefodizim
US5242913A (en) * 1987-03-11 1993-09-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
WO1993013108A1 (en) * 1987-03-11 1993-07-08 Susumu Nakanishi Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
JPH0867676A (ja) * 1994-03-30 1996-03-12 Eisai Kagaku Kk 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体
CN103374595B (zh) * 2012-04-16 2015-07-15 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种酶促反应制备β-内酰胺类衍生物的方法
CN103450222A (zh) * 2012-05-27 2013-12-18 重庆常捷医药化工有限公司 一种合成头孢卡品酯中间体的方法
CN106220648B (zh) * 2016-07-30 2018-08-31 济南康和医药科技有限公司 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483216A (en) * 1965-09-10 1969-12-09 Woodward Robert B 2,2-disubstituted 3-acyl-5-amino-thiazolidine-4-carboxylic acids
JPS5119765A (en) * 1974-08-09 1976-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Aminochiazoorujudotaino seizoho
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0242830B2 (hu) 1990-09-26
KR840002405A (ko) 1984-07-02
EP0081674A1 (de) 1983-06-22
CA1212949A (en) 1986-10-21
EP0081674B1 (de) 1987-07-08
DE3276702D1 (en) 1987-08-13
JPH02288870A (ja) 1990-11-28
DK515182A (da) 1983-05-20
ES517514A0 (es) 1983-10-01
JPH0368027B2 (hu) 1991-10-25
ES8308863A1 (es) 1983-10-01
ATE28196T1 (de) 1987-07-15
KR880001426B1 (ko) 1988-08-08
US4500716A (en) 1985-02-19
ZA828494B (en) 1983-10-26
DE3145727A1 (de) 1983-05-26
JPS5892672A (ja) 1983-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187816B (en) Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives
US4298529A (en) Alkoxyimino dioxy butyric acid derivatives
JPS5834474B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製造法
HU204277B (en) Process for producing 7-(2-65-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl/-2-imino-acetamido/-3-(3-halogeno-1- -propen-1-yl)-ceph-3-eme-4-carboxylates
AU690482B2 (en) Process for producing cephalosporin antibiotics
US4888429A (en) Process for producing allyl aminothiazole acetate intermediates
US4051129A (en) Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds
EP0397212B1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
KR880001540B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
US4443621A (en) p-Nitrophenyl 3-bromo-2,2-diethoxy-propionate and synthetic utility therefor
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
KR880001761B1 (ko) 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법
CA1240985A (en) Preparation of cephalosporins
JPH0527638B2 (hu)
KR880001760B1 (ko) 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법
CA1238911A (en) Substituted amino thiazole derivatives
US4379922A (en) Cepham compounds
JPH0427977B2 (hu)
JPH0641066A (ja) ピロール誘導体の製造方法
CA1327813C (en) Monosulfactams
GB2173502A (en) New thiadiazole compounds and processes for their preparation
JPS60120888A (ja) セフェム誘導体
US5066799A (en) Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins
KR900003407B1 (ko) 실릴화합물 및 그 제조방법
KR870001250B1 (ko) 세팔로스포린의 중간체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee