JPH0242830B2

JPH0242830B2 -

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Publication number: JPH0242830B2
Application number: JP57199850A
Authority: JP
Priority date: 1981-11-19
Filing date: 1982-11-16
Publication date: 1990-09-26
Also published as: HU187816B; KR880001426B1; ES8308863A1; DE3276702D1; DE3145727A1; JPS5892672A; JPH02288870A; CA1212949A; ATE28196T1; DK515182A; US4500716A; ZA828494B; KR840002405A; EP0081674A1; EP0081674B1; JPH0368027B2; ES517514A0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なチアゾリン化合物およびその製
造法に関する。一般式〔式中、R¹はアルキル又はアリール基を示す〕のセフアロスポリンは、未だ刊行されていない比
較的古い独国特許願第P3037997.6号に言及されて
いる。これらの化合物はグラム陰性菌及びグラム
陽性菌の双方に対して広い抗バクテリヤ活性を有
する。この関連する古い特許願に言及されている方法
によれば、式（）の化合物は次の反応式に従つ
て製造される：しかしながら、この方法はR¹がアルキル基を
示す式（）の化合物を不満足な収率でしか与え
ない。即ち例えば式（）の化合物とチオウレア
との反応においてR¹がイソプロピル基を示す場
合、二重結合の非共役化及びマイケル付加のため
に、所望の式（）の化合物に加えて、一般式の生成物がかなりの最高成分として生成する。更にR¹がアルキル基を示す場合、式（）の
酸の、７−アミノセフアロスポラン酸への結合に
よる式（）の生成物の製造に対して上記特許願
の方法（例えばヒドロキシベンゾトリアゾール／
DCCを用いる方法）を適用すると、二重結合の
異性化により式の生成物がかなりの程度で生成する。しかしなが
ら、式（）の化合物は一般に式（）の化合物
の生物学的活性の約1/10を示すにすぎない。今回、新規な中間体生成物を経て進行し且つ上
述の欠点を有さない式（）の化合物の製造法が
発見された。本発明によれば、一般式〔式中、R²はCO₂R³を示し、R³は炭素数１〜
15のアルキル基を示し、そしてR⁴は炭素数１〜
15のアルキル基であるか、又はトリ−（C₁〜C₅ア
ルキル）−シリルで置換された炭素数１〜15のア
ルキル基である〕の化合物が提供される。本発明の上記式（）の化合物の製造工程を含
む下記製造工程（ａ）〜（ｇ）： (a) 一般式〔式中、R⁴の定義は上記に同じである〕の化合物を、一般式 R³−Ｏ−CO−Ｏ−CO−Ｏ−R³ ……（ａ）〔式中、R³は上述と同義である〕のピロ炭酸エステルと反応させ、 (b) このようにして得られる一般式〔式中、R²はCO₃R³であり、及びR³及びR⁴は
上述と同義である〕の生成物を、最初に適当な塩基と、次いで一般式 R¹−CHO 〔式中、R¹は随時置換されていてもよいアル
キル、シクロアルキル、アリール又は複素環族基
を表わす〕のアルデヒドと反応させて一般式〔式中、R¹，R²，R³及びR₄は上述と同義であ
る〕の化合物を生成し、 (c) この化合物を、次いで塩基と反応させて一般
式〔式中、R¹，R²及びR⁴は上述と同義である〕の化合物を生成し、 (d) 一般式（XII）の化合物から、Ｚ及びＥ異性体
の分離及び続くけん化により或いは選択的けん
化により一般式〔式中、R¹及びR²は上述と同義である〕のＺ−酸を得、及び (e) 式（）のＺ−酸を、一般式Ｚ−SO₂−R⁵ 〔式中、Ｚは塩素又は臭素原子或いは−Ｏ−
SO₂−R⁵を示し、及び R⁵は随時置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、アリール又は複素環族基を示す〕の化合物と反応させて一般式〔式中、R⁵及びＺは上述と同義である〕の化合物を生成し、 (f) この化合物を、一般式〔式中、Ｘはセフアロスポリン置換基として
適当な基を表わす〕のセフアロスポラン酸と結合させ、及び (g) 保護基R²を開裂させる、ことによつて、一般式〔式中、R¹及びＸは上述と同義である〕の化合物が製造される。本発明によれば、上述の如き式（）の化合物
を反応物に対する溶媒中において、上述の如き式
（ａ）のピロ炭酸エステルと反応させる式（）
の化合物の製造法が更に提供される。〔式中、R²，R³及びR⁴は上述と同義であり、
及び R¹は随時置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、アリール又は複素環族基を表わす〕の化合物は新規化合物である。上記式（XI）の化合物は、上述の如き式（）
の化合物を反応物に対する溶媒中において低温下
に塩基と及び次いで一般式 R¹−CHO 〔式中、R¹は上述と同義である〕のアルデヒドと反応させることによつて製造され
る。さらに、上記一般式〔式中、R¹及びR²は上述と同義であり、及び R⁵は弗素原子、随時置換されたアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール又は複素環族基を表わす〕の化合物は新規化合物である。上記式（）の化合物は、一般式〔式中、R¹及びR²は上述と同義である〕の化合物を一般式Ｚ−SO₂−R⁵ ……（）〔式中、Ｚは塩素又は臭素原子或いは−Ｏ−
SO₂−R⁵を示し、及びR⁵は上述と同義である〕の化合物と反応させることによつて製造される。式（）の化合物を製造するための本発明の式
（）の化合物を経る方法を次の反応で要約す
る：式（）の化合物の製造に対する反応工程の更
なる詳細は後述することとする。本発明による式（）の特に好適な化合物は、 R²がＯ−CO−Ｃ（CH₃）H₃を示し、 R³がＣ（CH₃）₃を示し、及び R⁴の定義は上記と同じである。化合物である。本発明による式（）の特に好適な化合物は、 R²がtert−ブトキシカルボニル基を示し、 R³がtert−ブチル基を示し、及び R⁴がメチル、エチル、tert−ブチル又はトリメ
チルシリルエチル基を示す、化合物である。 R²が塩基に対して安定で、酸中で除去できる
保護基、例えばtert−ブトキシカルボニルを示す
とき、またR⁴が塩基でけん化しうる基、例えば
メチル又はエチルを示すとき、本方法は特に有利
である。式（）の化合物の製造に対し、本発明の方法
で使用される式（）の化合物はそれ自体公知で
ある（参照、例えばE.Campaine及びT.P.Selby.
J.Heterocycl.Chem.17（1980））。式（）の化合物の製造に対して特に適当な溶
媒は、非プロトン性の極性溶媒、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド又はジメチルスルホキシド、特に後２者
である。反応は特に有利には室温で又は低温、例
えば10〜−50℃で起こり、成分は一般に互いに１
〜７日間反応せしめられる。式（ａ）のピロ炭
酸エステルは一般に２〜2.5モル当量で使用され
る。他の溶媒、上述より高温又はアシル化触媒例え
ば４−ジメチルアミノピリジンは、式の望ましからぬ生成物の生成に特に好都合とな
る。式（XI）の新規な化合物を製造する方法におい
て、一般に式（）の化合物は反応物に対する溶
媒中で低温下に、１〜1.1当量の塩基で処理され、
次いで１〜1.2当量の式R¹−CHOのアルデヒドを
添加する。この反応に使用しうる溶媒は、例えばジメチル
ホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン又はトルエン、好ましくはテトラヒドロフ
ランであり、使用しうる塩基はアルコレート、ヒ
ドリド、アミド又は有機金属、好ましくはカリウ
ムtert−ブチレート、リチウムジイソプロピルア
ミド及びブチルリチウムである。反応を行なうた
めに、一般に式（）の化合物の溶液に塩素を−
50〜−80℃で添加し、次いでアルデヒドを−50〜
−60℃で添加し、混合物を約12時間−50〜−60℃
で撹拌する。式（XI）の生成物を分離するため
に、混合物を中和し、処理することができる。式（XI）の好適な化合物は、R²〜R⁴が上述と
同義であり、またR¹が炭素数１〜15の随時置換
されていてもよいアルキル基、炭素数３〜10の随
時置換されていてもよいシクロアルキル基、環数
が１又は２の随時置換されていてもよい炭素環族
又は複素環族アリール基或いは窒素、硫黄及び酸
素から選択されるヘテロ原子を５個まで含有する
ことのできる環数が１〜３の随時置換されていて
もよい複素環族基を示すものである。アルキル及びシクロアルキルに対して適当な置
換基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜
６のＯ−アルキル基、炭素数１〜６のＳ−アルキ
ル基、炭素数１〜６のＮ−アルキル基、炭素数１
〜６のアルコキシカルボニル基及び随時置換され
ていてもよいフエニル基である。言及したフエニル基を含むすべてのアリール及
び複素環族基は、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−
アルキル、アルキロキシカルボニル、ハロゲン、
好ましくは塩素、及びフエニル基で置換されてい
てもよい。この場合すべてのアルキル基は炭素数
１〜６を有することができる。 R¹が（好ましくは上述の置換基で）置換され
た基を表わす場合、１〜５、好ましくは１又は２
の置換基が好適である。 R¹が、それぞれ１〜２個の炭素数１〜６のア
ルキル基及び／又は１〜２のフエニル基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜10のアルキル基又は炭
素数３〜10のシクロアルキル基を示すということ
が特に好適である。式（）の化合物を製造する場合、式（XI）の
化合物を分離することは必ずしも必要ない。反対
に、前者を式（XII）の化合物へその場で直接転化
することも有利である。この目的のためには、ア
ルデヒドR¹−CHOの添加後に混合物を室温まで
暖め、これを室温で夜通し撹拌することで一般に
十分である。式（XI）の化合物の開裂反応による
式（XII）の化合物の生成が完結しない場合には、
１〜1.2当量の塩基（例えばヒドリド、アルコレ
ート又はアミド−特にカリウムtert−ブチレー
ト）を添加し、混合物を室温で約10時間撹拌す
る。一方、式（XI）の化合物を、式（XII）の化合物
の製造のために予じめ分離した場合には、適当な
溶媒中式（XI）の化合物の溶液に、1.1〜2.2当量
の塩基を添加する。用いる溶媒及び塩基は、式
（XI）の化合物を得るための式（）の化合物の
反応に対して言及したもの、好ましくはテトラヒ
ドロフラン及びカリウムtert−ブチレートであつ
てよい。式（XII）の化合物は、例えば再結晶により或い
はシリカゲルでのカラムクロマトグラフイーによ
り分離できるＥ／Ｚ異性体の混合物として得られ
る。式（XII）のR¹，R²及びR⁴は式（XI）の化合物
の場合と同義である。式（）のＺ−カルボン酸の製造に対して
は、式式（XII）のエステルのＥ／Ｚ異性体の混合
物の分離によつて得ることのできるＺ−エステル
をけん化することができる。しかしながら、最初
にＥ−エステルが穏やかな条件下に式（）の
Ｅ−カルボン酸に転化され且つ分離され、次いで
エステル基がより立体障害されている残りのＺ−
エステルが更に厳しい条件下で式（）のＺ−
カルボン酸にけん化されるように式（XII）のエス
テルのＥ／Ｚ異性体の混合物を選択的にけん化す
ることは、式（）の化合物の製造法を行なうの
により好ましい。Ｅ−カルボン酸（）を与えるけん化の穏や
かな条件は、例えばエタノール／2N水酸ナトリ
ウム溶液／室温／24時間である。式（XI）の化合
物の式（XII）の化合物への転化後、2N水酸化ナ
トリウム溶液を反応混合物に直接添加し、これ
を、Ｅ−エステルがけん化されるまで室温下に又
は僅かに加熱して拌撹するという具合にけん化を
行なうことが有利である。次いで混合物から、ア
ルカリ性条件下での抽出によりＺ−エステルを除
去し、これをより厳しい条件下にけん化する。このより厳しいけん化条件は、例えばエタノー
ル／2N水酸化ナトリウム溶液／24時間環流、で
きれば更に高濃度の水酸化ナトリウム又は高沸点
溶媒、例えばジオキサンである。所望の式（）のＺ−カルボン酸及び式（
）のＥ−カルボン酸はこの方法で製造される。
後者は、適当な溶媒例えばジエチルエーテル又は
テトラヒドロフラン中において例えばビストリメ
チルシリルアセトアミドを用いることによりシリ
ルエステルへ転化した後、塩基例えばカリウム
tert−ブチレートで処理し、続いて希酸で式（
）のＥ−カルボン酸及び式（）のＺ−カル
ボン酸の混合物へ加水分解することができる。式（）のＺ−カルボン酸は、例えば結晶化
により又はイオン交換体での分離により、この
Ｅ／Ｚ異性体から純粋な形で分離することができ
る。イオン交換体を用いる分離は、式（）の
Ｚ−カルボン酸が式（）のＥ−カルボン酸よ
りも非常に高い酸性であるから簡単である。即
ち、式（）のＥ−カルボン酸は弱塩基性のイ
オン交換体からメタノールで流出でき、一方式
（）のＺ−カルボン酸は電解質、例えば2N水
酸化ナトリウム溶液の添加後に始めて流出せしめ
られる。弱塩基性イオン交換体は、３級アミノ基
を含有する固体又は液体形のイオン交換体、例え
ばLewatit MP62を含むものとして理解すること
ができる。式（）及び（）の化合物のR¹及びR²
は式（XII）の化合物の場合と同義である。更に、
R²は、けん化前に式（XII）の化合物のR²がアル
カリでけん化しうる保護基（例えばメチロキシカ
ルボニル基）であつたならば、水素原子であつて
よい。しかしながら、R²がけん化条件下に安定
である保護基、好ましくはtert−ブチロキシカル
ボニルであるならば、式（）の化合物の製造に
対して上記方法を行なうことが有利である。最後の分析においてペプチド化学に由来する多
数の方法は、カルボン酸の、７−アミノセフアロ
スポラン酸への結合に対するセフアロスポリン化
学において公知である。しかしながら、これらの
方法は式（）のＺ−カルボン酸及び式（
）のセフアロスポラン酸間のアミド結合を形成
しようとする試みに失敗するか、或いはそれら
は、特にR¹がアルキル基であるとき、非常に貧
弱な収率しか与えない。この理由は、式（）
のカルボン酸のカルボキシル基の、基R¹による
大きな立体障害において及びカルボキシル官能基
の活性化、例えば酸クロライドの転化後の、基
R¹のＥ−形へ異性化するという重大な傾向にお
いて理解できる。式（）の７−アミノセフア
ロスポラン酸との反応後、式（）の所望の化
合物は得られず、むしろ式の化合物又は２つの化合物の混合物が得られる。今回式（）のＺ−カルボン酸は、簡単且つ
穏やかで安価な方法で且つ低温における式（
）の混合無水物への転化による上述の欠点なし
に活性化できるということが発見された。前述のように、式（）の化合物は新規であ
る。これらの化合物において、 R⁵は、随時置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、アリール又は複素環族基であるとき、ハロゲ
ン、アルキル、アリール、Ｏ−アルキル、Ｓ−ア
ルキル、CN、アルコキシカルボニル及びニトロ
で置換されていてよい。特に好適な式（）の化合物は、 R⁵が随時弗素、塩素、CN、フエニル、アルコ
キシカルボニル、アルキロキシ又はアルキル（こ
れらの置換基のアルキル基は好ましくは炭素数が
１〜４）で置換されていてもよい炭素数１〜10の
アルキル基を示し；或いは随時弗素、塩素、臭
素、CN、アルキル、アルキロキシ、アルキルチ
オ及びアルキロキシカルボニル（これらの置換基
のアルキル基は好ましくは炭素数が１〜４）、及
びニトロ、トリフルオルメチル及びフエニルで置
換されていてもよいフエニルを示す、化合物である。 R⁵が置換されている場合には、好ましくは１
〜３個の置換基、好ましくは上述したものが存在
する。式（）の非常に特に好適な化合物におい
て、R⁵はメチル又はｐ−トリル基を表わす。この種の式（）の混合無水物は、好ましく
は適当な溶媒に、式（）のカルボン酸及び適
当なアミンを当モル量で溶解し、これらを式（
）のスルホン酸誘導体１〜1.05当量と反応させ
ることによつて製造される。ここに適当な溶媒は、反応条件下に安定である
溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレ
ン、クロロホルム又はジメチルホルムアミド）の
いずれかである。適当なアミンは３級アミン（例えばトリエチル
アミン又はトリブチルアミン）及び更に立体障害
された２級アミン（例えばジイソプロピルアミ
ン）である。反応は−80℃〜室温で行なわれ、低温は二重結
合に関する置換基の異性化を防止する。反応は有
利には10分〜６時間の反応期間に亘り−20〜−50
℃で行なわれる。式（）の化合物は、例えばテトラヒドロフ
ランを溶媒として及びトリエチルアミンを塩基と
して用い、生成したトリエチルアミン塩酸塩を吸
引別し、溶媒を真空下に留去することによつて
分離することができる。しかしながら、得られる
式（）の化合物の溶液を、式（）のセフ
アロスポラン酸と直接反応させることは更に有利
である。この目的のためには、式（）のセフ
アロスポラン酸をアミン２〜４当量と共に適当な
溶媒に溶解し、この溶液を所望の続いての反応温
度まで予冷却し、この温度の溶液を、上述の式
（）の化合物の溶液に添加する。式（）
の反応生成物において基R¹の異性化を防ぐため
に、反応は有利には−60〜−30℃で行なわれ、混
合物を夜通しで室温にもつていく。式（）の化合物の製造に対して言及される
アミン及び溶媒は、式（）のセフアロスポラ
ン酸を溶解するために使用することができる。こ
の方法で、満足な濃度の式（）のセフアロス
ポラン酸の溶液が得られないならば、セフアロス
ポラン化学から十分公知である式（）の化合
物の容易に溶解するエステル（例えばシリル、
tert−ブチル又はジフエニルメチルエステル）を
使用できることも明らかである。処理後に、R¹及びR²が式（）の化合物に
対して言及した意味を有し且つＸがセフアロスポ
リン置換基として適当な基、例えば水素、C₁〜
C₄アルキル、ハロゲン、C₁〜C₄アルコキシ、ヒ
ドロキシメチル、ホルミロキシメチル、（C₁〜C₄
アルキル）−カルボニロキシメチル、アミノカル
ボニロキシメチル、ビリジニウムメチル、４−カ
ルバモイルピリジニウムメチル又はヘテロシクリ
ルチオメチル（ここに「ヘテロシクリル」とは好
ましくは式

【式】

【式】の基を表わす。但しR⁶は水素、メチル、２−ジメチルアミノエ
チル、カルボキシメチル又はスルホメチルを示
し、及びR⁷は水素又はメチルを示す）を表わす
式（）の化合物が得られる。式（）の好適な化合物は、Ｘが水素、塩素、メトキシ、ヒドロキシメチ
ル、アセチロキシメチル、アミノカルボニロキシ
メチル、ピリジニウムメチル、又は

【式】を示す化合物である。 R¹及びＸが式（）の化合物に対して言及
した意味を有する式（）の化合物は、式（
）の化合物から、保護基R²を開裂させた後に
得られる。式（）の化合物に対してすでに言及
したように、式（）の化合物の製造に対する全
反応順序は、R²が選択的に開裂できて、塩基中
で安定な保護基、例えばtert−ブチロキシカルボ
ニル（トリフルオル酢酸で開裂）であるならば、
式（）の化合物から直接行なうことが非常に有
利である。次の実施例は本発明の方法及び本発明による化
合物の製造を示す。実施例１２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸エチル２−アミノチアゾル−４−イル酢酸エチル186
ｇ（１モル）、ジメチルスルホキシド30ml及び98
％ジ−tert−ブチルピロカーボネート500ｇ（2.3
モル）を室温で７日間撹拌した。次いで氷−水
3.5を最高20℃に冷却しながら添加し、混合物
を30分間撹拌し、沈殿を吸収別し、水２で洗
浄し、塩化メチレン２で補捉した。水を分離
し、塩化メチレン相をNa₂SO₄で乾燥し、回転蒸
発機で濃縮した。得られた油を、石油エーテル２
中に、結晶化のためにすぐに（結晶化が始まる
前に）入れた。収率302ｇ（78％）、融点90℃。実施例２２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸メチルこれは実施例１と同様にして２−アミノチアゾ
ル−４−イル酢酸から製造した。収率67％、融点67〜69℃。実施例３２−エトキシカルボニルイミノ−３−エトキシ
カルボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸エ
チルこれは実施例１と同様にして２−アミノチアゾ
ル−４−イル酢酸エチル及びピロ炭酸シエチルか
ら製造した。収率71％、融点12℃。実施例４２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸tert−ブチル実施例１と同様にして２−アミノチアゾル−４
−イル酢酸tert−ブチル157ｇ（0.5モル）、ジメチ
ルスルホキシド150ml及び98％ピロ炭酸ジtert−
ブチルを反応させた。収率62％。参考例１２−アミノチアゾル−４−イル酢酸トリメチル
シリルエチルアセトニトリル50ml中２−アミノチアゾル−４
−イル酢酸7.9ｇ（0.05モル）に、トリメチルシ
リルエタノール11.2ｇ（15.8ml、0.1モル）、４−
ジメチルアミノピリジン100mg及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド11.4ｇを室温で添化し、混合
物を２日間撹拌した。次いで沈殿した尿素を吸引
別し、エーテルで洗浄し、洗浄物を回転蒸発機
で濃縮し、残渣をエーテル中に入れ、エーテル溶
液を0.5N塩酸で及びNaHCO₃溶液で洗浄し、
MgSO₄で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。溶液
の濃縮及び石油エーテルの添加後、所望のエステ
ルが晶出した。収率2.8ｇ。実施例５２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸トリメチルシリルエチルこれは実施例１と同様にして２−アミノチアゾ
ル−４−イル酢酸トリメチルシリルから製造し
た。収率50％、融点℃。参考例２１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−２−tert−ブトキシカル
ボニロキシプロパンカルボン酸エチル２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４
−イル酢酸エチル11.2ｇ（0.03モル）を無水テト
ラヒドロフラン80mlに溶解し、−50〜60℃で窒素
下にｎ−ブチルリチウムの15％ｎ−ヘキサン溶液
20ml（0.032モル）、次いでアセトアルデヒド1.91
ml（0.034モル）を添加した。この混合物を−50
〜−60℃で２時間撹拌し、次いでクエン酸の10％
水溶液30mlを添加し、混合物を室温まで暖めた。
処理するために、テトラヒドロフランを室温で真
空下に留去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、有
機抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を留去した。
油10.8ｇを得た。これはNMRによるとジアステ
レオマーの混合物であつた。（TLC：シクロヘキ
サン／エーテル１：１）。参考例３１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｅ，Ｚ）−プロペンカ
ルボン酸エチル混合物を参考例２に示したように製造した。し
かしながら、アセトアルデヒドの添加後、これを
室温まで暖め、次いで夜通し撹拌し、次いで参考
例２に記述したように処理した。油9.2ｇを得た。
これはNMR及びTLC（シクロヘキサン／エーテ
ル１：１、Ｚ異性体の方が高Rf）によるとＥ／
Ｚの異性体の約１：１の混合物であつた。２つの
化合物はシリカゲル60（移動相シクロヘキサン／
エーテル１：１）で分離することができた。Ｚ異性体： ¹H−NMR（250 ＭHz，CDCl₃）： δ＝10.5（bs；1H，NH）、6.95（ｓ；1H，
Ｓ−CH）、6.88（ｑ；Ｊ＝７Hz，1H，CH
−CH₃）、4.35（ｑ；Ｊ＝７Hz，2H，CH−
CH₃）、2.04（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H，CH−
CH₃）、1.50（ｓ；9H，Ｃ（CH₃）₃、1.36
（ｔ；Ｊ＝７Hz，3H，CH₂−CH₃）。Ｅ異性体： ¹H−NMR（250 ＭHz，CDCl₃）： δ＝10.5（bs；1H，NH）、7.22（ｑ；Ｊ＝
７Hz，1H，CH−CH₃）、6.94（ｓ；1H，
Ｓ−CH）、4.19（ｑ；Ｊ＝７Hz，2H，CH₂
−CH₃）、1.95（ｄ；J7Hz，3H，CH−
CH₃）、1.52（ａ；9H，Ｃ（CH₃）₃）、1.22
（ｔ；Ｊ＝７Hz，3H，CH₂−CH₃）。参考例４２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−２（Ｅ，Ｚ）−ベンジリデ
ン酢酸エチル無水テトラヒドロフラン40ml中２−tert−ブト
キシカルボニルイミノ−３−tert−ブトキシカル
ボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸3.86ｇ
（0.01モル）を−50℃まで冷却し、カリウムtert−
ブチレート2.8ｇ（0.028モル）を添加し、混合物
を溶液となるまで撹拌し、ベンズアルデヒド1.11
ml（0.012モル）を添加した。この混合物を室温
まで暖め、夜通撹拌した。処理のために氷冷し且つpHを監視しながら、
pHが４〜５になるまで2NHCl約12mlを添加し、
テトラヒドロフラン及び次いでtert−ブタノール
を真空下に除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し
た。Na₂SO₄で乾燥後、塩化メチレンを真空下に
除去した。油3.1ｇを得た。これは、NMR及び
TLC（シクロヘキサン／エーテル１：１）による
と、Ｅ／Ｚ異性体の約１：１の混合物であつた。参考例５１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１−（Ｚ）−プロペンカル
ボン酸２−tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリ
ン−４−イル酢酸エチル0.145モル（56ｇ）及び
無水テトラヒドロフラン400mlを最初に窒素下に
導入し、−60〜−50℃においてヘキサン中ｎ−ブ
チルリチウム0.16モル（15％、100ml）を徐々に
添加した。次いでアセトアルデヒド9.55ml（0.17
モル）を直ぐに添加し、混合物を−60℃で10分
間、次いで室温で夜通し撹拌した。次いで2N水酸化ナトリウム溶液250mlを添加
し、２相混合物を室温で24時間激しく撹拌した。
次いでテトラヒドロフランを真空下に室温で留去
し、アルカリ相を塩化メチレンそれぞれ100mlで
２回抽出した。水性相をpH2〜３まで酸性にし、
抽出した後、１−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｅ）−プロペ
ンカルボン酸を得た（21.0ｇ、51％、融点＝195
℃（アセトニトリルから）。塩化メチレン相を真空下に濃縮し、残渣をエタ
ノール250ml中に入れ、これを2N水酸化ナトリウ
ム溶液250mlで処理し、60℃に24時間加熱した。
エタノールの蒸留による除去後、アルカリ性相を
塩化メチレン100mlで１回抽出し、抽出物を捨て、
アルカリ性相をpH2〜３の酸性にし、所望の１−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチアゾル
−４−イル−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸を塩化
メチレンで抽出した（8.3ｇ、20％、融点＝183℃
（アセトニトリルから））。参考例６１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ブテン−カルボ
ン酸これはアセトアルデヒドの代りにプロパナルを
用いる以外参考例５と同様にして製造（収率17
％；融点、アセトニトリルから172℃）。参考例７１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ペンテン−カル
ボン酸これはアセトアルデヒドの代りにブタナルと用
いる以外参考例５と同様にして製造（融点、アセ
トニトリルから162〜163℃）。参考例８１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘキセン−カル
ボン酸これはアセトアルデヒドの代りにペンタナルを
用いる以外参考例５と同様にして製造（融点、ア
セトニトリルから158℃）。参考例９１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテン−カル
ボン酸これはアセトアルデヒドの代りにヘキサナルを
用いる以外参考例５と同様にして製造（融点、ア
セトニトリルから130〜131℃）。参考例 10 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−オクテン−カル
ボン酸これはアセトアルデヒドの代りにヘプタナルを
用いる以外参考例５と同様にして製造（融点、ア
セトニトリルから164℃）。参考例 11 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−３−メチル−１（Ｚ）−ブ
テン−カルボン酸これはアセトアルデヒドの代りにイソブチルア
ルデヒドを用いる以外参考例５と同様にして製造
（融点、アセトニトリルから169〜171℃）。参考例 12 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−４−メチル−１（Ｚ）−ペ
ンテン−カルボン酸これはアセトアルデヒドの代りにイソバレルア
ルデヒドを用いる以外参考例５と同様にして製造
（融点、アセトニトリルから137℃）。参考例 13 ２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−３−シクロヘキシル−
（Ｚ）−アクリル酸これはアセトアルデヒドの代りにシクロヘキシ
ルアルデヒドを用いる以外参考例５と同様にして
製造（融点、アセトニトリルから＞210℃）。参考例 14 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−４−フエニル−１（Ｚ）−
ブテンカルボン酸これはアセトアルデヒドの代りにジヒドロ桂皮
アルデヒドを用いる以外参考例５と同様にして製
造（融点、アセトニトリルから174℃）。参考例 15 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペン−カル
ボン酸無水テトラヒドロフラン800ml中１−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イ
ル）−１（Ｅ）−プロペンカルボン酸0.43モル（122
ｇ）をビストリメチルシリルアセトアミド0.52モ
ル（129ml）で処理し、混合物を室温で１時間撹
拌した。次いでこれを−60℃まで冷却し、カリウ
ムtert−ブチレート（98％）1.74モル（200ｇ）を
添加し、混合物を室温まで暖め、室温で夜通し撹
拌した。処理するために、水100mlを氷冷しながら添加
し、pHを2NHC1 約900mlで６〜８に調節し、
テトラヒドロフランを真空下に除去し、pHを２
〜３に調節し、混合物を塩化メチレン300mlで３
回抽出した。この抽出物を乾燥し、回転蒸発機で
濃縮し、残渣をメタノール700mlに溶解した。こ
のメタノール性溶液を、弱塩基性イオン交換体
Lewatit MP62を含有するカラム（2.5×80cm；
400ml）中に、約10ml／分の速度で流し、カラム
をメタノール２で洗浄し、メタノール／2N水
酸化ナトリウム溶液（10：１）１で流出させ
た。流出物を濃縮し、2NHC1でpH2〜３まで酸
性にし、塩化メチレンで抽出した。Na₂SO₄で乾
燥し、塩化メチレンを留去した後、所望のＺ−プ
ロペンカルボン酸50ｇ（41％）を得た。メタノー
ル性洗浄物を蒸発させることにより、異性化しな
かつたＥ−プロペンカルボン酸をカラムから回収
した。参考例 16 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ペンテン−カル
ボン酸実施例20と同様に、対応するＥ−ペンテンカル
ボン酸を異性化した。収率45％。参考例 17 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペン−カル
ボン酸メタンスルホン酸無水物１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルボン
酸0.005モル（1.42ｇ）及びトリエチルアミン
0.0055モル（0.76ｇ）を無水テトラヒドロフラン
10mlに溶解し、−50℃まで冷却した。次いでメタ
ンスルホン酸クロライド0.0051モル（0.40ｇ）を
添加し、混合物を−40〜−50℃で５時間撹拌し
た。次いでトリエチルアミン塩酸塩をH₂Oを排
除しながら吸引別し、テトラヒドロフランを−
10℃で真空下に留去した。暖めた時に容易にＥ形
に異性化する（NMR）混合無水物を油として得
た。参考例 18 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ブテン−カルボ
ン酸ｐ−トルエンスルホン酸無水物参考例17と同様に、適当なＺ−ブテンカルボン
酸及びｐ−トルエンスルホニルクロライドから−
20〜−30℃で製造。参考例 19 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロパンカ
ルボキサミド〕−３−アセトキシメチル−３−
セフアン−４−カルボン酸１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルボン
酸0.005モル（1.42ｇ）及びトリエチルアミン
0.0055モル（0.76ml）を無水塩化メチレン20mlに
溶解し、混合物を−50℃まで冷却し、メタンスル
ホニルクロライド0.0051モル（0.40ml）を添加し
混合物を−50〜−40℃で５時間撹拌した。次いで予じめ−50℃に冷却した無水塩化メチレ
ン20ml中３−アセトキシメチル−７−アミノ−３
−セフエン−４−カルボン酸0.006モル（1.63ｇ）
及びトリエチルアミン0.013モル（1.80ml）の溶
液を添加し、混合物を12時間に亘つて室温まで暖
めた。処理するために、混合物をH₂Oそれぞれ10ml
で２回洗浄し、塩化メチレン相をH₂O40mlで覆
い、撹拌且つ氷冷しながら1NHC1でpH2〜３ま
で酸性にした。有機相を分離し、H₂O相を塩化
メチレンそれぞれ20mlで２回抽出し、併せた塩化
メチレン相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄
で乾燥し、回転蒸発機で真空下に濃縮した。所望
のセフアロスポリンを殆んど定量的に得た。参考例 20 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフエ
ン−４−カルボン酸これは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）
チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸から
製造。収率、92％。参考例 21 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−１（Ｚ）−ブテンカ
ルボキサミド）−３−アセトキシメチル−３−
セフエン−４−カルボン酸これは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び３−アセトキシ
メチル−７−アミノ−３−セフエン−４−カルボ
ン酸から製造。参考例 22 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ブテンカル
ボキサミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフエン
−４−カルボン酸これは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び７−アミノ−３
−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）チ
オメチル−３−セフエン−４−カルボン酸から製
造。収率、88％。参考例 23 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテンカ
ルボキサミド〕−３−アセトキシメチル−３−
セフエン−４−カルボン酸これは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ヘプテンカルボン酸及び３−アセトキ
シメチル−７−アミノ−３−セフエン−４−カル
ボン酸から製造。収率、90％。参考例 24 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテンカ
ルボキサミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフエ
ン−４−カルボン酸これは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ヘプテンカルボン酸及び７−アミノ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）
チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸から
製造。収率、85％。参考例 25 ７−〔１−２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−３−メチル−１（Ｚ）
−ブテンカルボキサミド〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフエン−４−カルボン酸これは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−３−メチル−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び３
−アセトキシメチル−７−アミノ−３−セフエン
−４−カルボン酸から製造。収率、93％。参考例 26 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−４−フエニル−１
（Ｚ）−ブテンカルボキサミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエン−４−カルボン酸これは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−４−フエニル−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び
３−アセトキシメチル−７−アミノ−３−セフエ
ン−４−カルボン酸から製造。収率、95％。参考例 27 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−メチル−３−セフエン−
４−カルボン酸これは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−メチル−３−セフエン−４−カルボン酸から
製造。参考例19と異なつて、７−アミノ−３−メ
チル−３−セフエン−４−カルボン酸を、トリエ
チルアミンの代りに等量のジイソプロピルアミン
と一緒に塩化メチレンに溶解した。収率、88％。参考例 28 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−アミノカルボニロキシメ
チル−３−セフエン−４−カルボン酸これは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−アミノカルボニロキシメチル−３−セフエン
−４−カルボン酸から製造。参考例19と異なつ
て、７−アミノ−３−アミノカルボニロキシメチ
ル−３−セフエン−４−カルボン酸を、トリエチ
ルアミンと一緒に塩化メチレンにでなくて、等量
のジイソプロピルアミンと一緒に無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、得られた溶液を塩化メチレ
ン中の混合カルボン酸スルホン酸無水物に添加し
た。処理するために、混合物を真空下に０℃で蒸発
させ、残渣を水に入れ、塩化メチレンで抽出し、
水性相を酢酸エチルで覆い、PH２〜３まで酸性に
した。生成物は相間に油として分離した。参考例 29 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−セフエン−４−カルボン
酸ジフエニルメチルこれは参考例19と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−セフエン−４−カルボン酸ジフエニルメチル
から製造。収率93％。参考例 30 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−
１（Ｚ）−プロペンカルボキサミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフエン−４−カルボン酸参考例19からのBOCで保護されたセフアロス
ポリンにトリフルオル酢酸10mlを添加し、混合物
を室温で30分間撹拌した。次いでトリフルオル酢
酸を真空下に室温で除去し、残渣をメタノール／
H₂O10：１の20mlで、次いでpH6〜７で透明な溶
液が得られるまで10％NaHCO₃で処理した。次
いでpHを1NHC1でゆつくりと３に調節し、メタ
ノールを真空下に徐々に除去し、必要ならばpH
を再び３に調節した。沈殿した生成物を吸引別
した。収率70％。参考例 31〜39 参考例20〜29からのセフアロスポリンを参考例
30と同様にして保護基を除去した。収率は50〜90
％であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R²はCO₂R³を示し、 R³は炭素数１〜15のアルキル基を示し、そし
てR⁴は炭素数１〜15のアルキル基であるか、又
はトリ−（C₁〜C₅アルキル）−シリルで置換され
た炭素数１〜15のアルキル基である〕の化合物。２ R²がＯ−CO−Ｃ（CH₃）₃を示し、R³がＣ
（CH₃）₃を示し、そしてR⁴の定義は上記と同じで
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。３ R²がtert−ブトキシカルボニル基を示し、R³
がtert−ブチル基を示し、及びR⁴がメチル又はエ
チル基を示す、特許請求の範囲第２項記載の化合物。４一般式〔式中、R⁴は炭素数１〜15のアルキル基であ
るか、又はトリー（C₁〜C₅アルキル）−シリルで
置換された炭素数１〜15のアルキル基である〕の化合物を、反応剤に対する溶媒中において、一
般式 R³−Ｏ−CO−Ｏ−CO−Ｏ−R³ ……（ａ）〔式中、R³は炭素数１〜15のアルキル基であ
り、そしてR⁴の定義は上記と同じである〕のピロ炭酸エステルと反応させることを特徴とす
る、一般式〔式中、R²はCO₂R³を示し、そしてR³および
R⁴の定義は上記に同じである〕の化合物を製造する方法。５溶媒が非プロトン性の極性溶媒である特許請
求の範囲第４項記載の方法。６反応を室温または０〜−50℃の温度で行なう
特許請求の範囲第４又は５項記載の方法。７式（ａ）のピロ炭酸エステルを２〜2.5モ
ル当量で用いる特許請求の範囲第４〜６項記載の
いずれかによる方法。