JPH0527638B2

JPH0527638B2 -

Info

Publication number: JPH0527638B2
Application number: JP59062226A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Imaizumi; Takihiro Inaba; Takatsune Takeno; Seiji Morita; Yoshiharu Murotani; Junichi Yoshida; Kenichi Takashima; Shuntaro Takano; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-03-31
Filing date: 1984-03-31
Publication date: 1993-04-21
Also published as: JPS60208986A; PL145972B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規セフアロスポリン類、具体的に
は、一般式〔式中、R¹はカルボキシル基または保護された
カルボキシル基で置換されていてもよい低級アル
キル基を、R²は水素原子またはカルボキシル保
護基を、R³は３位エキソメチレン基と炭素−窒
素結合するハロゲン原子もしくはアルキル基で置
換されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリル
または２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジニル基を示す。〕で表わさるセフアロスポリン（シン異性体）およ
びその塩ならびにそれらの製造法に関するもので
ある。本発明者らは、先に一般式〔式中、R¹、R²およびR³は前記と同じ意味を有
する。〕で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩が抗菌剤として極めて有用な化合物で
あることを見出し、特許出願した（特開昭57−
99592号、同59−93085号、同59−193893号、同60
−4191号および特開昭60−6694号）。その後、上記化合物の製造法について、鋭意研
究を重ねた結果、本発明化合物が一般式〔〕で
表わされる化合物の製造中間体として、またそれ
自体、優れた薬理作用を有する抗菌剤として有用
であることを見出し、本発明を完成した。而して、本発明の目的は、一般式〔〕で表わ
される有用なセフアロスポリン（シン異性体）お
よびその塩の製造中間体として、またそれ自体、
優れた薬理作用を有する抗菌剤として有用な一般
式〔〕で表わされる化合物およびその塩ならび
にそれらの製造法を提供することにある。このように、一般式〔〕で表わされるセフア
ロスポリン（シン異性体）およびその塩の構造上
の特徴は、７位のアミノ基に、つぎの一般式〔式中、R¹は前記と同じ意味を有する。〕で表わされる基が結合しているところにある。以下、さらに本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において特にことわらない限
り、アルキルとは、直鎖または分枝鎖状C_1〜14ア
ルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルヘプチル、オクチルおよびドデシルなど；アル
ケニルとはC_2〜10アルケニル、たとえば、ビニル、
アリル、イソプロペニル、２−ペンテニルおよび
ブテニルなど；アリールとは、たとえば、フエニ
ル、トリル、ナフチルおよびインダニルなど；ア
ルアルキルとは、たとえば、ベンジル、フエネチ
ル、４−メチルベンジルおよびナフチルメチルな
ど；アシルとは、C_1〜12アシル、たとえば、アセ
チル、プロピオニル、ブチル、ピバロイル、ペン
タンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベ
ンゾイル、ナフトイル、フロイルおよびテノイル
など；並びにハロゲン原子とは、たとえば、フツ
素、塩素、臭素およびヨウ素原子などをそれぞれ
意味するものである。また低級とは炭素原子数１
〜５を意味する。さらに、本発明で使用されている種々の用語
中、たとえば、アルキル、アルケニル、アリー
ル、アルアルキルおよびアシルなど用語がある場
合も、特にことわらない限り上述した意味を示す
ものである。各式中、R¹はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、R²は水素原子またはカルボキシル
保護基を示す。カルボキシル基の保護基として
は、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の分野で通常使用されているものが挙げら
れ、具体的には特開昭57−99592号、特開昭58−
77886号、同59−93085号、同59−193893号、同60
−4191号および特開昭60−6694号などに記載され
たカルボキシル基の保護基が挙げられる。また、
各式中、R³の３位エキソメチレン基と炭素−窒
素結合するテトラゾリル、トリアゾリル、２，３
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラ
ジニル基としては、具体的には１−（１，２，３，
４−テトラゾリル）、２−（１，２，３，４−テト
ラゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）、
２−（１，２，３−トリアゾリル）、１−（１，２，
４−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾ
リル）および２，３−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピラジニル基などが挙げられる。一般式〔〕または〔〕の化合物の塩として
は、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の分野で周知の塩基性基または酸性基におけ
る塩が挙げられる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；シユウ
酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸およびトリ
フルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−
４−スルホン酸およびメシチレンスルボン酸
（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸）
などのスルホン酸との塩が挙げられ、また酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウムおよ
びカリウムなどのアルキル金属との塩；カルシウ
ムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属と
の塩；アンモニウム塩；並びにトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、ピリジンおよびジシクロヘキシル
アミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられ
る。また、本発明は、一般式〔〕のセフアロスポ
リン（シン異性体）およびその塩のすべての光学
異性体（たとえば、チアゾリン環の４位炭素原子
などが不斉炭素であるために生じてくる光学異性
体など）、結晶形および水和物に及ぶものである。本発明化合物および一般式〔〕の化合物は、
たとえば、下に示す方法に従つて製造することが
できる。〔式中、R⁴は置換されていてもよいアルキル、
アルアルキルまたアリール基を、Ｘはハロゲン原
子を、はシンまたはアンチ異性体あるいはそれ
らの混合物であることを示し、R¹、R²およびR³
は前記と同じ意味を有する。〕 R⁴は、置換されていてもよいアルキル、アル
アルキルまたはアリール基を示すが、その置換基
としては、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル
基、オキソ基、アルアルキル基、アリール基、ア
ルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シ
アノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシル
オキシ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル
アルキル基、カルバモイル基、アミノアルキル
基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル
基、ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキシア
ルキル基、カルボキシアルキル基、スルホアルキ
ル基、スルホ基、スルフアモイルアルキル基、ス
ルフアモイル基、カルバモイルアルキル基、カル
バモイルアルケニル基およびＮ−ヒドロキシカル
バモイルアルキル基から選ばれる１つ以上の置換
基が挙げられる。さらにこれらの置換基のうち、
ヒドロキシル基およびシアノ基は、特開昭57−
99592号、同58−77886号、同59−93085号、同59
−193893号、同60−4191号および同60−6694号な
どに記載されたヒドロキシル基およびアミノ基の
保護基によつて、カルボキシル基はR¹で例示し
たカルボキシル基の保護基によつて、それぞれ保
護されていてもよい。一般式〔〕、〔〕および〔〕の化合物の塩
としては、一般式〔〕および〔〕の化合物の
塩として例示したものが挙げられる。一般式〔〕の化合物は、特開昭60−64986号
に記載の方法（チオールとの反応、ニトロソ化、
アルキル化およびハロゲン化など）または自体公
知の方法で製造することができる。 (イ) 一般式〔〕のチアゾリン化合物またはその
塩の製法（閉環反応）一般式〔〕のチアゾリン化合物またはその
塩は、一般式〔〕の化合物にチオ尿素を反応
させることによつて得られる。特開昭60−
64986号には、一般式〔〕の化合物にチオ尿
素を反応させて、チアゾール化合物を得る方法
が記載されているが、つぎに述べる溶媒中およ
び反応条件下で反応させ、反応系内から析出す
る結晶を採取すれば、一般式〔〕のチアゾリ
ン化合物（シン異性体）またはその塩を選択的
に得ることができる。溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、ベン
ゼンおよびジメチルセロソルブが挙げられる。また、この反応は、通常−40〜30℃、好まし
くは−30〜20℃で行われ、反応時間は、通常30
分〜５時間、好ましくは30分〜３時間である。
一般式〔〕の化合物のシン異性体を反応に用
いる場合、チオ尿素の使用量はそのシン異性体
１モルに対して１モル以上であればよい。一般
式〔〕の化合物がシン異性体とアンチ異性体
の混合物である場合、チオ尿素の使用量は、一
般式〔〕の化合物のシン異性体とアンチ異性
体の構成比率に応じて適宜調整される。その場
合、生成した一般式〔〕の化合物（シン異性
体）が選択的に反応系内から結晶として析出
し、未反応物である一般式〔〕の化合物のア
ンチ異性体を系内に残すことができる。つい
で、この残存するアンチ異性体に乾燥塩化水素
または乾燥臭化水素などの酸を添加して、シン
異性体へ異性化させた後、再び本閉環反応を行
えば、シン異性体のみを単離することができ
る。このようにして、シン異性体のみ容易に製
造することができる。本反応の終点はTLCな
どの通常繁用される方法によつて容易に確認す
ることができる。そして、目的化合物は、UV、NMRおよび
¹³C−NMRなどにより、チアゾリン化合物で
あることが確認された。 (ロ) 一般式〔〕の酸ハロゲン体またはその塩の
製法一般式〔〕の化合物またはその塩は、一般
式〔〕の化合物またはその塩に、通常チオロ
スエステルを酸ハロゲン化物に変換しうるハロ
ゲン化剤、好ましくは、たとえば、塩素または
臭素などを反応させることによつて容易に得る
ことができる。この反応は通常溶媒中で行わ
れ、使用される溶媒としては、本反応に悪影響
を与えない限りいかなるものでよく、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレ
ンおよび酢酸エチルなどの溶媒並びにこれらの
溶媒を二種以上混合したものが挙げられる。ま
た、ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔〕の
化合物またはその塩に対して１〜数当量であ
る。反応は、通常−30℃〜室温の範囲で行わ
れ、反応時間は数分〜数時間、好ましくは15分
〜２時間である。 (ハ) 一般式〔〕の化合物またはその塩の製法
（アシル化反応）一般式〔〕の化合物またはその塩は、通常
適当な溶媒中、塩基の存在下または不存在下、
一般式〔〕の化合物またはその塩に、一般式
〔〕の化合物またはその塩を反応させること
によつて得ることができる。溶媒としては、本
反応に悪影響を与えない限りいかなるものでも
よく、たとえば、水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エチ
レングリコールジメチルエーテル、ジメチルセ
ロソルブ、ジメチルスルホキシドおよびスルホ
ランなどの溶媒並びにこれらの溶媒を二種以上
混合したものが挙げられる。ここで用いられる
塩基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素アル
カリ、炭酸アルカリおよび酢酸アルカリなどの
無機塩基またはトリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチ
ジンおよびコリジンなどの第三級アミンあるい
はジシクロヘキシルアミンおよびジエチルアミ
ンなどの第二級アミンが挙げられる。また、一般式〔〕の化合物またはその塩
は、たとえば、７−アミノセフアロスポラン酸
を酸の存在下に、通常の三位変換反応（特開昭
57−99592号、同59−93085号、同59−98089号、
同59−193893号、同60−4191号、同60−6694号
など）を行い、その後４位のカルボキシル基に
保護基を導入すれば容易に得ることができる。なお、一般式〔〕の化合物またはその塩
は、そのアミノ基における反応性誘導体として
使用することもでき、その反応性誘導体として
は、たとえば、一般式〔〕の化合物またはそ
の塩とビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、トリメチルシリルアセトアミドおよびトリ
メチルシリルクロライドなどのシリル化合物、
三塩化リン、

【式】

【式】（CH₃CH₂O）₂−PC1および
（CH₃CH₂O）₂PC1などのリン化合物、または
（C₄H₉）₃SnC1などのスズ化合物との反応によ
り生成するシリル誘導体、リン誘導体またはス
ズ誘導体などのアシル化反応において繁用され
るものが挙げられる。一般式〔〕の化合物またはその塩の使用量
は、特に限定されないが、通常一般式〔〕の
化合物またはその塩に対して約0.8〜2.0倍モ
ル、好ましくは、約1.0〜1.5倍モルである。こ
の反応は、通常−50〜50℃、好ましくは−35〜
25℃で行われ、反応時間は通常数分〜数時間で
ある。 (ニ) 一般式〔〕の化合物またはその塩の製法
（脱水反応）一般式〔〕の化合物またはその塩を脱水反
応に付すことにより、一般式〔〕の化合物ま
たはその塩が得られる。この反応は、好ましくは、溶媒中で行われ、
溶媒としては、本反応に悪影響を与えない限り
いかなるものでもよく、たとえば、水、メタノ
ール、エタノール、アセトン、アセトニトリ
ル、ニトロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒並び
にこれらの溶媒を二種以上混合したものが挙げ
られる。また、本反応は酸の存在下に行うのが
好ましい。酸としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびメシチレン
スルホン酸などのプロトン酸；三弗化硼素、塩
化アルミニウムおよび塩化亜鉛などのルイス
酸；並びに三弗化硼素・ジエチルエーテルのよ
うなルイス酸の錯化合物などが挙げられる。ま
た、酸の使用量は特に限定されないが、一般式
〔〕の化合物またはその塩に対して0.001〜
1.5倍モルが好ましい。さらに使用する溶媒が
非水溶媒である場合には、反応系内に適当な脱
水剤、たとえば、無水硫酸マグネシウムまたは
モレキユラーシーブなどを添加してもよい。こ
の反応は通常室温〜冷却下で行われ、反応時間
は通常数分〜数十時間である。このようにして得られる一般式〔〕〜〔XI〕
の化合物またはそれらの塩は、通常の方法で単離
および分離することができるし、単離および分離
することなく、つぎの反応に使用することもでき
る。また、常法によつてR²がカルボキシル保護基
である一般式〔〕の化合物またはその塩を、
R²が水素原子である一般式〔〕の化合物また
はその塩に容易に変換することができる。さら
に、常法によつて、R²が水素原子である一般式
〔〕の化合物またはその塩を、R²がカルボキシ
ル保護基である一般式〔〕の化合物またはその
塩に容易に変換することができる。つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明は、これに限定されるもので
はない。実施例１ピバロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−
（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
２−イル）メチル−Δ³−セフエム−４−カルボ
キシレート4.1ｇを酢酸エチル32mlおよびＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド８mlの混合溶媒に溶解さ
せ、−30℃に冷却する。ついで、２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）
−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸クロリドの臭
化水素酸塩3.50ｇを加え、−30〜−20℃で２時間
反応させる。反応液を酢酸エチル50mlおよび飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液10ml混合溶媒中へ導入
する。ついで、有機層を分取し、水50mlで洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テル50mlを加えて結晶を濾取すれば、融点85〜87
℃（分解）を示すピバロイルオキシメチル＝７−
〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ³−セ
フエム−４−カルボキシレート4.8ｇ（収率78.4
％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝O1790、1750、1670 NMR（CDCl₃）δ値； 1.19（9H、ｓ、−Ｃ（CH₃）₃）、 2.50（3H、ｓ、

【式】）、 3.29（2H、ｓ、C₂−Ｈ）、 3.39、4.07or4.13（2H、ABq、Ｊ＝12Hz、

【式】）、 3.41、4.07or4.13 3.93（3H、ｓ、−OCH₃）、 5.00（1/2Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、 5.05（1/2Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、 5.53、5.67（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、

【式】）、 5.73〜6.03（3H、ｍ、C₇−Ｈ、−OCH₂OCO−） UV（C₂H₅OH）； λmax260（ε＝9375）同様にして、つぎの化合物を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式「式中、R¹はカルボキシル基または保護された
カルボキシル基で置換されていてもよい低級アル
キル基を、R²は水素原子またはカルボキシル保
護基を、R³は３位エキソメチレン基と炭素−窒
素結合するハロゲン原子もしくはアルキル基で置
換されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリル
または２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジニル基を示す。」で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）お
よびその塩。２ R³が、３位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合するハロゲン原子もしくはアルキル基で置換
されていてもよい１−（１，２，３，４−テトラ
ゾリル）、２−（１，２，３，４−テトラゾリル）、
１−（１，２，３−トリアゾリル）、２−（１，２，
３−トリアゾリル）、１−（１，２，４−トリアゾ
リル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）または
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジニル基である特許請求の範囲第１項記載
のセフアロスポリン（シン異性体）およびその
塩。３ R²が、アシルオキシアルキル基である特許
請求の範囲第１または２項記載のセフアロスポリ
ン（シン異性体）およびその塩。４ R³が、３位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合するアルキル基もしくはハロゲン原子で置換
されていてもよい１，２，３，４−テトラゾール
−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルまたは２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジン−１−イル基である特許請求
の範囲３項記載のセフアロスポリン（シン異性
体）およびその塩。５一般式「式中、R¹は、カルボキシル基または保護され
たカルボキシル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、Ｘは、ハロゲン原子をそれぞれ示
す。」で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩
と一般式「式中、R²は水素原子またはカルボキシル保護
基を、R³は３位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合するハロゲン原子もしくはアルキル基で置換
されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリルま
たは２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジニル基を示す。」で表わされる化合物またはその塩を反応させるこ
とを特徴とする一般式「式中、R¹、R²およびR³は、それぞれ前記と同
じ意味を有する。」で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法。６ R³が、３位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合するハロゲン原子もしくはアルキル基で置換
されていてもよい１−（１，２，３，４−テトラ
ゾリル）、２−（１，２，３，４−テトラゾリル）、
１−（１，２，３−トリアゾリル）、２−（１，２，
３−トリアゾリル）、１−（１，２，４−トリアゾ
リル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）または
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジニル基である特許請求の範囲第５項記載
のセフアロスポリン（シン異性体）またはその塩
の製造法。７ R²が、アシルオキシアルキル基である特許
請求の範囲第５または６項記載のセフアロスポリ
ン（シン異性体）またはその塩の製造法。８ R³が、３位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合するアルキル基もしくはハロゲン原子で置換
されていてもよい１，２，３，４−テトラゾール
−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルまたは２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジン−１−イル基である特許請求
の範囲７項記載のセフアロスポリン（シン異性
体）またはその塩の製造法。