JPH029029B2

JPH029029B2 -

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Publication number: JPH029029B2
Application number: JP6664984A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Imaizumi; Takihiro Inaba; Takatsune Takeno; Seiji Morita; Yoshiharu Murotani; Junichi Yoshida; Kenichi Takashima; Shuntaro Takano; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-04-05
Filing date: 1984-04-05
Publication date: 1990-02-28
Also published as: JPS60214783A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、２−アミノ−４−ヒドロキシチアゾ
リン誘導体、具体的には、次の一般式〔式中、R¹はカルボキシル基または保護された
カルボキシル基で置換されていてもよい低級アル
キル基を、Ｚは−SR⁴基（式中、R⁴は置換されて
いてもよいアルキル、アルアルキルまたはアリー
ル基を示す。）またはハロゲン原子を示す。〕で表わされる２−アミノ−４−ヒドロキシチアゾ
リン誘導体（シン異性体）およびその塩ならびに
それらの製造法に関するものである。さらに詳しくは、一般式〔〕で表わされる２
−アミノ−４−ヒドロキシチアゾリン誘導体また
はその塩を用いて、優れた抗菌力を有するセフア
ロスポリン類が容易に得られることから、本発明
者らは、一般式〔〕で表わされる化合物および
その塩が該セフアロスポリン類の製造中間体とし
て有用であることを見出し、本発明を完成した。而して、本発明の目的は、該セフアロスポリン
類を製造する際の中間体として有用な一般式
〔〕で表わされる新規な２−アミノ−４−ヒド
ロキシチアゾリン誘導体およびその塩ならびにそ
れらの製造法を提供することにある。本発明の一般式〔〕で表わされる誘導体また
はその塩から、たとえば、〔式中、R²は水素原子またはカルボキシル保護
基を、R³は３位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合する置換されていてもよい複素環式基を示
し、R₁は前記と同じ意味を有する。〕で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）お
よびその塩を誘導することができる。上述の一般式〔〕で表わされるセフアロスポ
リン（シン異性体）およびその塩は、特開昭57−
99592号、同59−93085号、同59−193893号、同60
−4191号、同60−6694号に記載の如く、広範囲な
抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すばかりで
なく、バクテリアが産出するβ−ラクタマーゼに
対しても安定な性質を示し、人ならびに動物の疾
病に対し経口および非経口投与によつて優れた治
療効果を発揮するものである。以下、さらに本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において特にことわらない限
り、アルキルとは、直鎖または分枝鎖状C_1〜14ア
ルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ドデシルなど；アルケ
ニルとは、C₂ ^〜 ₁₀アルケニル、たとえば、ビニル、
アリル、イソプロペニル、２−ペンテニル、ブテ
ニルなど；アリールとは、たとえば、フエニル、
トリル、ナフチル、インダニルなど；アルアルキ
ルとは、たとえば、ベンジル、フエネチル、４−
メチルベンジル、ナフチルメチルなど；アシルと
は、C_1〜12アシル、たとえば、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ピバロイル、ペンタンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、
ナフトイル、フロイル、テノイルなど；ハロゲン
原子とは、たとえば、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子などをそれぞれ意味し、そして低級とは炭
素原子数１〜５を意味する。さらに、本発明で使用されている種々の用語
中、たとえば、アルキル、アルケニル、アリー
ル、アルアルキル、アシルなどの用語がある場合
も、特にことわらない限り上述した意味を示すも
のである。本明細書における各式中、R¹はカルボキシル
基または保護されたカルボキシル基で置換されて
いてもよい低級アルキル基を、R²は水素原子ま
たはカルボキシル保護基を示す。カルボキシル基
の保護基としては、従来ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で通常使用されている
ものが挙げられ、具体的には、特開昭57−99592
号、同58−77886号、同59−93085号、同59−
193893号、同60−4191号、同60−6694号などに記
載されたカルボキシル基の保護基を使用すること
ができる。また、各式中R³は３位エキソメチレ
ン基と炭素−窒素結合する置換されていてもよい
複素環式基を示すが、その複素環式基としては、
たとえば、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジニル基および式

【式】（式中、Ｗは隣接する窒素原子およびスルホニル基と一緒になつて、５員環または
６員環を形成する二価の基を示す。）で表わされ
る基、たとえば、１，２，６−チアジアジン−
１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン−１，１
−ジオキシド基などの含窒素５員または６員複素
環式基が挙げられる。さらに具体的には、１，
２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，
３，４−テトラゾール−２−イル、１，２，３−
トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１
−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジニル、３，６−ジオキソ−１，２，３，
６−テトラヒドロピリダジニル、６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリダジニル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロピラジニル、６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリミジニル、２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリミジニル、１，２，６−チアジア
ジン−１，１−ジオキシド−２−イル、イソチア
ゾリジン−１，１−ジオキシド−２−イル基など
が挙げられる。その複素環式基における置換基としては、たと
えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ア
ルアルキル基、アリール基、アルケニル基、ヒド
ロキシル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ア
シルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、アシ
ルアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカル
ボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カ
ルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキル
アミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシイ
ミノアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボ
キシアルキル基、スルホアルキル基、スルホ基、
スルフアモイルアルキル基、スルフアモイル基、
カルバモイルアルキル基、カルバモイルアルケニ
ル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルアルキル基な
どが挙げられ、前記した複素環式基はこれら一種
以上の置換基で置換されていてもよい。これらの
置換基のうち、ヒドロキシル基およびアミノ基
は、特開昭57−99592号、同58−77886号、同59−
93085号、同59−193893号、同60−4191号、同60
−6694号などに記載されたヒドロキシル基および
アミノ基の保護基で保護されていてもよく、同様
にカルボキシル基もまた前述したR¹におけるカ
ルボキシル基の保護基で保護されていてもよい。
R⁴は、置換されていてもよいアルキル、アルア
ルキルまたはアリール基を示すが、その置換基と
しては、R³の複素環式基の置換基として例示し
たものが挙げられる。さらにこれらの置換基のう
ち、ヒドロキシル基およびアミノ基は、R³で例
示したヒドロキシルおよびアミノ基の保護基によ
つて、カルボキシル基はR¹で例示したカルボキ
シル基の保護基によつて、それぞれ保護されてい
てもよい。一般式〔〕または〔〕の化合物の塩として
は、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の分野で周知の塩基性基または酸性基におけ
る塩が挙げられる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸などの鉱酸との塩；シユウ酸、コ
ハク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホン酸（２，４，６−トリ
メチルベンゼンスルホン酸）などのスルホン酸と
の塩が挙げられ、また酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、アニリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ジシクロ
ヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙
げられる。また、本発明は、一般式〔〕の誘導
体（シン異性体）およびその塩のすべての光学異
性体（たとえば、チアゾリン環の４位炭素原子が
不斉炭素であるために生じてくる光学異性体な
ど）、結晶形および水和物に及ぶものである。本発明化合物および一般式〔〕の化合物は、
たとえば、下に示す方法に従つて製造することが
できる。〔式中、Ｘはハロゲン原子を、はシンまたはア
ンチ異性体あるいはそれらの混合物であることを
示し、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同じ意味を
有する。〕本発明の製造法で使用される一般式〔〕およ
び〔〕の化合物の塩としては、一般式〔〕お
よび〔〕の化合物の塩として例示したすべての
ものが挙げられる。つぎに、一般式〔〕〜〔XI〕の化合物の各製
造法について説明すれば以下のとおりである。一般式〔〕の化合物は、特開昭60−64986号
に記載の方法（チオールとの反応、ニトロソ化、
アルキル化、ハロゲン化など）または自体公知の
方法で製造することができる。 (イ) 一般式〔ｂ〕のチアゾリン誘導体またはそ
の塩の製法（閉環反応）一般式〔ｂ〕のチアゾリン誘導体またはそ
の塩は、一般式〔〕の化合物にチオ尿素を反
応させることによつて得られる。具体的には、
つぎに述べる溶媒中、一般式〔〕の化合物に
チオ尿素を、以下の反応条件下に反応させるこ
とにより、反応系内から結晶として一般式〔
ｂ〕のチアゾリン誘導体（シン異性体）または
その塩を選択的に得ることができる。本反応で
使用される溶媒としては、酢酸エチル、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、酢酸、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、ジメチルセロソルブが挙げら
れ、所望によりこれらの溶媒を混合して使用し
てもよい。また、この反応は、通常−40〜30℃、好まし
くは−30〜20℃で進行し、反応時間は、通常30
分〜５時間、好ましくは30分〜３時間である。一般式〔〕の化合物がシン異性体である場
合、チオ尿素の使用量はそのシン異性体１モル
に対して１モル以上であればよい。一般式
〔〕の化合物がシン異性体とアンチ異性体の
混合物である場合、チオ尿素の使用量は、一般
式〔〕の化合物のシン異性体とアンチ異性体
の構成比率に応じて適宜調整するとよい。その
場合、生成した一般式〔ｂ〕の化合物（シン
異性体）が選択的に反応系内から結晶として析
出し、未反応物である一般式〔〕の化合物の
アンチ異性体を系内に残すことができる。つい
で、この残存するアンチ異性体に乾燥塩化水素
または乾燥臭化水素などの酸を添加して、シン
異性体へ異性化させた後、再び本閉環反応を行
えば、シン異性体のみを単離できる。このよう
にして、シン異性体のみを容易に製造すること
ができる。本反応の終点はTLCなどの通常繁
用される方法によつて容易に確認することがで
きる。そして、得られた化合物は、UV、NMR、
¹³C−NMRなどにより、チアゾリン化合物で
あることが確認された。一方、本発明者らが先に出願した特開昭60−
64986号において、本発明と同様の原料、すな
わち、一般式〔〕の化合物にチオ尿素を反応
させて、一般式〔式中、R¹、R⁴およびは前記した意味を有
する。〕で表わされるチアゾール化合物を得る方法が記
載されているが、本発明の条件によれば、目的
とするチアゾリン誘導体（シン異性体）を上の
チアゾール化合物を生成することなく、選択的
に得ることができる。 (ロ) 一般式〔ａ〕酸ハロゲン体またはその塩の
製造法一般式〔ａ〕の化合物またはその塩は、一
般式〔ｂ〕の化合物またはその塩に、通常チ
オロエステルを酸ハロゲン化物に変換しうるハ
ロゲン化剤、好ましくは、たとえば、塩素また
は臭素などを反応させることによつて容易に得
ることができる。この反応は通常、溶媒中で行
われ、使用される溶媒としては、本反応に悪影
響を与えない限りいかなるものでもよく、たと
えば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチ
レン、酢酸エチルなどの溶媒およびこれらの溶
媒を二種以上混合したものが用いられる。ま
た、ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔ｂ〕
の化合物またはその塩に対して１〜数当量であ
る。反応は、通常−30℃〜室温の範囲で行わ
れ、反応時間は数分〜数時間、好ましくは15分
〜２時間である。 (ハ) 一般式〔〕の化合物またはその塩の製法
（アシル化反応）一般式〔〕の化合物またはその塩は、通常
適当な溶媒中、塩基の存在下または不存在下、
一般式〔ａ〕の化合物またはその塩に、一般
式〔〕の化合物またはその塩を反応させるこ
とによつて得ることができる。溶媒としては、
本反応に悪影響を与えない限りいかなるもので
もよく、たとえば、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢
酸メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジメチル
セロソルブ、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンなどの溶媒およびこれらの溶媒を二種以上混
合したものが用いられる。この反応で用いられ
る塩基としては、水酸化アルカリ、炭化水素ア
ルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリなどの無
機塩基またはトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジ
ン、コリジンなどの第三級アミンあるいはジシ
クロヘキシルアミン、ジエチルアミンなどの第
二級アミンが挙げられる。また、一般式〔〕の化合物またはその塩
は、たとえば、７−アミノセフアロスポラン酸
を酸の存在下に、通常の三位変換反応（特開昭
57−99592号、同59−93085号、同59−98089号、
同59−193893号、同60−4191号、同60−6694号
など）を行い、その後４位のカルボキシル基に
保護基を導入すれば容易に得ることができる。なお、一般式〔〕の化合物またはその塩
は、そのアミノ基における反応性誘導体として
使用することもでき、そのような反応性誘導体
としては、たとえば、一般式〔〕の化合物ま
たはその塩とビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリ
メチルシリルクロライドなどのシリル化合物、
三塩化リン、

【式】

【式】（CH₃CH₂O）₂PC1、（CH₃CH₂）₂PC1などのリン
化合物、または（C₄H₉）₃SnClなどのスズ化合
物などとの反応により生成されるシリル誘導
体、リン誘導体、またはスズ誘導体などのごと
くアシル化反応に繁用されるものが挙げられ
る。一般式〔ａ〕の化合物またはその塩の使用
量は、特に限定されないが、通常一般式〔〕
の化合物またはその塩に対して約0.8〜2.0倍モ
ル、好ましくは、約1.0〜1.5倍モルである。こ
の反応は、通常−50〜50℃、好ましくは−35〜
25℃で行われ、反応時間は通常数分〜数時間で
ある。 (ニ) 一般式〔〕の化合物またはその塩の製法
（脱水反応）一般式〔〕の化合物またはその塩を脱水反
応に付すことにより、一般式〔〕の化合物ま
たはその塩が得られる。この反応は、好ましくは、溶媒中で行われ、
溶媒としては、本反応に悪影響を与えない限り
いかなるものでもよく、たとえば、水、メタノ
ール、エタノール、アセトン、アセトニトリ
ル、ニトロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどの溶媒またはこれ
らの溶媒を二種以上混合したものが用いられ
る。また、本反応は酸の存在下に行うのが好ま
しい。酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
などのプロトン酸；三弗化硼素、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛などのルイス酸；三弗化硼素・
ジエチルエーテルなどのルイス酸の錯化合物な
どが使用できる。また、酸の使用量は特に限定
されないが、一般式〔〕の化合物またはその
塩の対して0.001〜1.5倍モルが好ましい。さら
に使用する溶媒が非水溶媒である場合には、反
応系内に適当な脱水剤、たとえば、無水硫酸マ
グネシウムまたはモレキユラーシーブなどを添
加してもよい。この反応は通常冷却下〜室温で
行われ、反応時間は通常数分〜数十時間であ
る。このようにして得られる一般式〔〕〜
〔〕の化合物またはそれらの塩は、通常の方
法で単離および分離することができるし、ま
た、一般式〔〕の化合物またはその塩は、単
離および分離することなく、つぎの反応に使用
することもできる。つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。実施例１ (1)(i) ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
25.4ｇを酢酸エチル200mlに溶解させ、15〜
20℃でチオ尿素7.6ｇを10分を要して加える。
ついで、同温度で１時間反応させた後、析出
晶を濾取すれば、２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メ
チルエステルの臭化水素酸塩30.2ｇ（収率
91.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1＝νc＝ο1670、1640 (ii) 上の(i)の酢酸エチルの代わりに、溶媒とし
てアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼンまたはジメチルセロ
ソルブを用いて、それぞれ上記反応を行え
ば、同様の結果を得る。 (iii) 上の(i)と同様にして、つぎの化合物を得
た。 Γ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−ジ
フエニルメトキシカルボニルメトキシイミ
ノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水
素酸塩 IR（KBr）cm^-1＝νc＝o1760、1740、1650 (2) ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水
素酸塩8.0ｇを氷冷下に酢酸エチル200mlおよび
水100mlの混合溶媒に懸濁させ、炭酸水素ナト
リウム4.0ｇを加えて５分間撹拌する。ついで
有機層を分取し、水100mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にベンゼン30mlを加え
て結晶を濾取すれば、融点127〜130℃を示す２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステル5.2ｇ（収率
86.7ｇ）を得る。 IR（KBr）cm^-1＝νc＝o1640 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.36（3H、ｓ、−SCH₃）、 3.21、3.84（2H、ABq、Ｊ＝12Hz、

【式】）、 3.78（3H、ｓ、−OCH₃）、 6.16（1H、bs、−OH）、 6.82（2H、bs、−NH₂） ¹³CNMR（d₆−DMSO）δ値； 11.10（−SCH₃）、 43.51（Ｃ−５）、 62.19（−OCH₃）、 102.43（Ｃ−４）、 157.34（

【式】）、 161.85（Ｃ−２）、 190.26（

【式】） MS（ｍ／ｅ）； 250（M⁺＋１） UV（C₂H₅OH）； λmax232（Ｓ）（ε＝8167）同様にして、つぎの化合物を得た。 Γ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−ジフエ
ニルメトキシカルボニルメトキシイミノチオ
酢酸−Ｓ−メチルエステル融点；140〜142℃ IR（KBr）cm^-1；νc＝o1728、1652 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.36（3H、ｓ、−SCH₃）、 3.18、3.77（2H、ABq、Ｊ＝12Hz、

【式】）、 4.79（2H、ｓ、−OCH₂CO−）、 6.17（1H、bs、−OH）、 6.84（3H、bs、−NH₂、−CH）、 7.32（10H、ｓ、

【式】）実施例２ (i) ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シ
ンおよびアンチ体の混合物）50.8ｇを酢酸エチ
ル400mlに溶解させ、15〜20℃でチオ尿素7.6ｇ
を30分を要して加える。ついで、同温度で１時
間反応させた後、析出晶を酢酸エチル50mlで洗
浄すれば、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステル
の臭化水素酸塩31.4ｇ（収率47.5％）を得る。
この化合物のIRは実施例１(1)(i)で得られたも
のと一致した。 (ii) 上の(i)で得られた濾液を水300mlで２回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。つい
で、氷冷下に乾燥塩化水素5.0ｇを導入し、室
温で５時間放置した後、反応液を再び水300ml
で２回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、15〜20℃でチオ尿素3.9ｇを
30分を要して加える。同温度で１時間反応させ
た後、析出晶を濾取し、酢酸エチル20mlで洗浄
すれば、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−メ
トキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの
臭化水素酸塩10.1ｇ（15.3％）を得る。この化合物のIRは実施例１(1)(i)で得られた
ものと一致した。実施例３ (i) ４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよび
アンチ混合物）50.0ｇをアセトン250mlに溶解
させ、−25〜−20℃でチオ尿素7.5ｇを１時間を
要して加える。同温度で２時間反応させ、析出
晶を濾取した後、アセトン50mlで洗浄すれば、
２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チア
ゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイ
ミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素
酸塩30.9ｇ（収率47.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1650 (ii) 上の(i)で得られた濾液を減圧下に濃縮し、得
られた残留物を酢酸エチル200mlに溶解させる。
ついで、水200mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。０〜５℃で乾燥塩化水素
2.0ｇを導入し、室温で５時間反応させた後、
水100mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をアセトン120mlに溶解させ、−25〜−20
℃でチオ尿素3.0ｇを１時間を要して加える。
同温度で２時間反応させ、析出晶を濾取し、ア
セトン20mlで洗浄すれば、２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）
−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−
メチルエステルの臭化水素酸塩10.1ｇ（収率
15.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1650 (iii) 上の(i)および(ii)で得られた２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−
Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩を実施例１
(2)と同様に処理して、融点127〜130℃を示す２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルを得た。この化合物の物性（IR、NMR、 ¹³C−
NMR、MS、UV）は実施例１(2)で得られたも
のと一致した。実施例４２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チア
ゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩
20.0ｇを無水塩化メチレン100mlに懸濁させ、０
〜５℃で塩素8.6ｇを含む無水塩化メチレン溶液
100mlを10分を要して滴下する。ついで、同温度
で30分間反応させた後、析出晶を濾取し、無水塩
化メチレン20mlで２回洗浄すれば、融点120〜122
℃（分解）を示す２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）
−メトキシイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩
14.6ｇ（収率75.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1780 また、無水塩化メチレンの代わりに、酢酸エチ
ルを溶媒として用い、上記と同様に反応させて、
次の化合物を得た。 Γ ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−ジフエニ
ルメトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸クロ
リドの臭化水素酸塩融点；118〜120℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νc＝o1764、1740、1642 実施例５２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チア
ゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭化水素酸塩
20.0ｇを無水塩化メチレン200mlに懸濁させ、０
〜５℃で臭素10.6ｇを20分を要して滴下する。つ
いで、同温度で30分間反応させた後、析出晶を濾
取し、無水塩化メチレン20mlで２回洗浄すれば、
融点88℃（分解）を示す２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノ酢酸ブロミドの臭化水素
酸塩17.0ｇ（収率77.4％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1818 参考例１ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソチオ酪酸
−Ｓ−メチルエステル20.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド100mlに溶解させ、０〜５℃で
炭酸カリウム17.1ｇおよびクロロ酢酸tert−ブ
チルエステル22.4ｇを順次加えた後、室温で３
時間反応させる。反応液を酢酸エチル400mlお
よび水200mlの混合溶媒中へ導入する。ついで、
有機層を分取し、水200ml、1N−塩酸200mlお
よび飽和食塩水200mlで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた混合物にジイソプロピルエー
テル100mlを加えて結晶を濾取すれば、融点75
〜77℃を示す２−tert−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチ
ルエステル14.4ｇ（収率42.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1732、1700、1664 NMR（CDCl₃）δ値； 1.50（9H、ｓ、−Ｃ（CH₃）₃）、 2.39（3H、ｓ、−CH₃）、 2.46（3H、ｓ、−CH₃）、 4.63（2H、ｓ、−OCH₂CO−） (2) ２−tert−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
10.0ｇを０〜５℃に冷却したトリフルオロ酢酸
50ml中へ10分を要して加える。０〜５℃で１時
間反応させた後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジイソプロピルエーテル50mlを加
えて結晶を濾取すれば、融点154〜157℃を示す
２−カルボキシメトキシイミノ−３−オキソチ
オ酪酸−Ｓ−メチルエステル7.2ｇ（収率90.5
％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1734、1700、1660 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.36（3H、ｓ、−CH₃）、 2.45（3H、ｓ、−CH₃）、 4.85（2H、ｓ、−OCH₂CO−）参考例２ (1) 水330mlに亜硝酸ナトリウム38.0ｇおよび３
−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル66.1ｇ
を加え、５〜８℃で撹拌下に4N−硫酸210mlを
30分を要して滴下する。滴下終了後、同温度で
30分反応させた後、反応液を酢酸エチル500ml
中に導入する。有機層を分取し、水500mlで洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を炭
酸ナトリウム106ｇを含む水溶液650mlに溶解さ
せた後、メタノール150mlを加える。この溶液
にジメチル硫酸75.7ｇを15〜20℃で滴下した
後、同温度で２時間反応させる。ついで、反応
液を酢酸エチル１中に導入した後、有機層を
分取し、水300mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を減圧蒸留すれば、沸点80
〜86℃／２mmHgを示す２−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シ
ンおよびアンチ体の混合物）60.4ｇ（収率68.9
％）を得る。この混合物をカラムクロマトグラフイー（和
光シリカゲルＣ−200、溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン−ベンゼン）により分離精製すれば、各々油
状物の２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルおよび２−
（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−Ｓ−メチルエステルが得られる。 Γ２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチ
オ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm^-1；νc＝o1720、1690、1670 NMR（CDCl₃）δ値； 2.42（3H、ｓ）、 2.48（3H、ｓ）、 4.18（3H、ｓ） Γ２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm^-1；νc＝o1750、1680 NMR（CDCl₃）δ値； 2.41（3H、ｓ）、 2.42（3H、ｓ）、 4.16（3H、ｓ） (2) ２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−
Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混
合物）10.0ｇを１，４−ジオキサン150mlに溶
解させ、ピリジニウムハイドロブロマイド・パ
ーブロマイド20.1ｇを加えて、室温で４時間反
応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100ml
を加える。有機層を分取し、５％亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液100ml、水100mlおよび飽和食塩
水100mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれ
ば、４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよ
びアンチ体の混合物）11.6ｇ（収率80.0％）を
得る。この混合物をカラムクロマトグラフイー（和
光シリカゲルＣ−200、溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン−ベンゼン）により分離精製すれば、各々油
状物の４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
および４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイ
ミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ルが得られる。 Γ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm^-1；νc＝o1705、1665 NMR（CDCl₃）δ値； 2.52（3H、ｓ、−SCH₃）、 4.21（3H、ｓ、−OCH₃）、 4.42（2H、ｓ、BrCH₂−） ¹³CNMR（CDCl₃）δ値； 11.30（−SCH₃）、 29.76（BrCH₂−）、 64.97（−OCH₃）、 150.56（

【式】）、 185.60（

【式】）、 186.96（

【式】） Γ４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm^-1；νc＝o1720、1655 NMR（CDCl₃）δ値； 2.41（3H、ｓ、−SCH₃）、 4.21（3H、ｓ、−OCH₃）、 4.23（2H、ｓ、BrCH₂−）同様にして、つぎの化合物を得た。 Γ４−ブロモ−２−カルボキシメトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
（シンおよびアンチ体の混合物）融点；110〜114℃ IR（KBr）cm^-1；νc＝o1724、1652 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.50（3H、ｓ、−SCH₃）、 4.61（2H、ｓ、−BrCH₂CO−）、 4.93（2H、ｓ、−OCH₂CO−）、 9.27（1H、bs、−COOH）さらに、上記の４−ブロモ−２−カルボキシメ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチル
エステルを常法によつてジフエニルジアゾメタン
と反応させ、ついで、カラム分離を行うことによ
つて、つぎの化合物を得た。 Γ４−ブロモ−３−オキソ−２−（シン）−ジフ
エニルメトキシカルボニルメトキシイミノチ
オ酪酸−Ｓ−メチルエステル融点；87〜89℃ IR（KBr）cm^-1；νc＝o1750、1714、1680、
1660 NMR（CDCl₃）δ値； 2.46（3H、ｓ、−SCH₃）、 4.08（2H、ｓ、−BrCH₂CO−）、 4.87（2H、ｓ、−OCH₂CO−）、 6.95（1H、ｓ、−CH）、 7.29（10H、ｓ、

【式】）参考例３ (1) ピバロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−
（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−２−イル）メチル−Δ³−セフエム−４−カ
ルボキシレート4.1ｇを酢酸エチル32mlおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８mlの混合溶媒
に溶解させ、−30℃に冷却する。ついで、２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
酢酸クロリドの臭化水素酸塩3.50ｇを加え、−
30〜−20℃で２時間反応させる。反応液を酢酸
エチル50mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液10mlの混合溶媒中へ導入する。ついで、有機
層を分取し、水50mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテル50mlを
加えて結晶を濾取すれば、融点85〜87℃（分
解）を示すピバロイルオキシメチル＝７−〔２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（５−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−２−イル）メチル−
Δ³−セフエム−４−カルボキシレート4.8ｇ
（収率78.4％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1790、1750、1670 NMR（CDCl₃）δ値； 1.19（9H、ｓ、−Ｃ（CH₃）₃）、 2.50（3H、ｓ、

【式】）、 3.29（2H、ｓ、C₂−Ｈ）、 3.39、4.07or4.13 3.41、4.07or4.13（2H、ABq、Ｊ＝12Hz、

【式】）、 3.93（3H、ｓ、−OCH₃）、 5.00（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、 5.05（1/2Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、 5.53、5.67（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、

【式】）、 5.73〜6.03（3H、ｍ、C₇−Ｈ、−OCH₂CO−） UV（C₂H₅OH）； λmax260（ε＝9375） (2) ピバロイルオキシメチル＝７−〔２−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（５−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−２−イル）メチル−Δ³−セフエ
ム−４−カルボキシレート6.12ｇを濃塩酸0.1
mlを含むアセトニトリル溶液60mlに溶解させ、
室温で５時間反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた混合物に酢酸エチル100mlおよび
水100mlを順次加えた後、炭酸水素ナトリウム
を用いてPH6.0に調整する。ついで、有機層を
分取し、水100mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物にジエチルエーテル30mlを加え
て結晶を濾取すれば、融点127〜128℃（分解）
を示すピバロイルオキシメチル＝７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イ
ル）メチル−Δ³−セフエム−４−カルボキシ
レート5.63ｇ（収率94.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝o1780、1743、1675 NMR（d₆−DMSO）δ値； 1.15（9H、ｓ、−Ｃ（CH₃）₃）、 2.43（3H、ｓ、

【式】）、 3.47（2H、bs、C₂−Ｈ）、 3.80（3H、ｓ、−OCH₃）、 5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、 5.55（2H、bs、

【式】）、 5.63〜5.98（3H、ｍ、C₇−Ｈ、−OCH₂O−）、 6.69（1H、ｓ、

【式】）、 7.14（2H、bs、NH₂−）、 9.58（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） UV（C₂H₅OH）； λmax235（ε＝19394） λmax260（ε＝16061）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式「式中、R¹はカルボキシル基または保護された
カルボキシル基で置換されていてもよい低級アル
キル基を、Ｚは−SR⁴基（式中、R⁴は置換されて
いてもよいアルキル、アルアルキルまたはアリー
ル基を示す。）またはハロゲン原子を示す。」で表
わされる２−アミノ−４−ヒドロキシチアゾリン
誘導体（シン異性体）およびその塩。２Ｚがハロゲン原子である特許請求の範囲第１
項記載の２−アミノ−４−ヒドロキシチアゾリン
誘導体（シン異性体）およびその塩。３Ｚが−SR⁴基（式中、R⁴は前記と同じ意味を
有する。）である特許請求の範囲第１項記載の２
−アミノ−４−ヒドロキシチアゾリン誘導体（シ
ン異性体）およびその塩。４ R⁴がアルキル基である特許請求の範囲第３
項記載の２−アミノ−４−ヒドロキシチアゾリン
誘導体（シン異性体）およびその塩。５一般式「式中、R¹はカルボキシル基または保護された
カルボキシル基で置換されていてもよい低級アル
キル基を、R⁴は置換されていてもよいアルキル、
アルアルキルまたはアリール基を、Ｘはハロゲン
原子を、〜はシンまたはアンチ異性体あるいはそ
れらの混合物であることを示す。」で表わされる化合物とチオ尿素を酢酸エチル、ア
セトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、酢酸、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼンおよびジメチルセルソルブから選ば
れる溶媒中で、−40〜30℃で反応させることを特
徴とする、一般式「式中、R¹およびR⁴は前記と同じ意味を有す
る。」で表わされる２−アミノ−４−ヒドロキシチアゾ
リン誘導体（シン異性体）またはその塩の製造
法。６一般式「式中、R¹はカルボキシル基または保護された
カルボキシル基で置換されていてもよい低級アル
キル基を、R⁴は置換されていてもよいアルキル、
アルアルキルまたはアリール基を、Ｘはハロゲン
原子を、〜はシンまたはアンチ異性体あるいはそ
れらの混合物であることを示す。」で表わされる化合物とチオ尿素を酢酸エチル、ア
セトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、酢酸、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼンおよびジメチルセルソルブから選ば
れる溶媒中で、−40〜30℃で反応させ、ついで得
られる一般式「式中、R¹およびR⁴は前記と同じ意味を有す
る。」で表わされる２−アミノ−４−ヒドロキシチアゾ
リン誘導体（シン異性体）またはその塩をハロゲ
ン化剤と反応させることを特徴とする、一般式「式中、R¹は前記と同じ意味を有し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。」で表わされる２−アミノ−４−ヒドロキシチアゾ
リン誘導体（シン異性体）またはその塩の製造
法。