JPS6228787B2 - - Google Patents
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Description
本発明はβ−ラクタム環３位アミノ基の反転工
法に関する。更に詳しくは、３α−アミノアゼチ
ジノン類の３α−アミノを３α−アミノに変換す
る方法に関する。 従来より、ペニシリンまたはセフアロスポリン
類の合成途上で生成する６α−アミノペニシラン
酸誘導体または７α−アミノセフアロスポラン酸
誘導体を、抗菌剤として有用な６β−または７β
−アミノ体に変換する方法が研究されており、た
とえば、特開昭49−125389および50−106993、ジ
ヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイアテイ−（Journal of the American
Chemical Society）99、5505（1977）およびテ
トラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）1973、4649などに記載されている。し
かし、これら公知の方法は、収率が悪い、強い反
応条件の為不安定な基を有する化合物には適用で
きないなどの種々の欠点を含んでいる。本発明者
らは、１−オキサペニシリンおよび１−オキサセ
フアロスポリン合成のために、前記欠点を克服し
た、よりすぐれたα−アミノ基のβ−アミノ基へ
の反転工法を見出すべく鋭意研究した結果、本発
明を完成するにいたつた。 本発明の方法は、下記に示すように４工程から
なる。
法に関する。更に詳しくは、３α−アミノアゼチ
ジノン類の３α−アミノを３α−アミノに変換す
る方法に関する。 従来より、ペニシリンまたはセフアロスポリン
類の合成途上で生成する６α−アミノペニシラン
酸誘導体または７α−アミノセフアロスポラン酸
誘導体を、抗菌剤として有用な６β−または７β
−アミノ体に変換する方法が研究されており、た
とえば、特開昭49−125389および50−106993、ジ
ヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイアテイ−（Journal of the American
Chemical Society）99、5505（1977）およびテ
トラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）1973、4649などに記載されている。し
かし、これら公知の方法は、収率が悪い、強い反
応条件の為不安定な基を有する化合物には適用で
きないなどの種々の欠点を含んでいる。本発明者
らは、１−オキサペニシリンおよび１−オキサセ
フアロスポリン合成のために、前記欠点を克服し
た、よりすぐれたα−アミノ基のβ−アミノ基へ
の反転工法を見出すべく鋭意研究した結果、本発
明を完成するにいたつた。 本発明の方法は、下記に示すように４工程から
なる。
【表】
［但し、Halはハロゲン；
R1は式：
【式】
（式中、R3およびR4は同一または相異なる低級ア
ルキル、および COB1はカルボキシまたはアラルコキシカルボ
ニルを表わす） で示される基； R2はアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
アルカノイルオキシまたはアルキルチオ；を各々
表わすか；あるいは R1およびR2が一緒になつて式：
ルキル、および COB1はカルボキシまたはアラルコキシカルボ
ニルを表わす） で示される基； R2はアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
アルカノイルオキシまたはアルキルチオ；を各々
表わすか；あるいは R1およびR2が一緒になつて式：
【式】または
【式】
（式中、Y1は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、
またはハロゲン、アシルオキシもしくは低級アル
キルテトラゾリルチオなどで置換されていてもよ
い低級アルキル； Y2はアルキリデン；および COB2はカルボキシまたはアラルコキシカルボ
ニル；を表わす） で示される基を形成していてもよい］ （第一工程） 本工程は縮合反応であり、適当な溶媒中、３α
−アミノ−２−アゼチジノン〔〕に当量〜過剰
量のアルデヒド類〔〕を、加温下に反応させる
ことにより容易に達成しうる。 溶媒としては、アルコール類（メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタ
ノール、ベンジルアルコール、エチレングリコー
ルなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、グラ
イム、ジグライム、テトラヒドロフランなど）お
よび炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、塩化メチレンなど）などを単独または混合溶
媒として用いうる。 本工程は、通常のシツフ塩基形成反応と同様の
反応条件で進行するが、モレキユラーシーブなど
で、反応途上に生成する水を除去しながら行なう
のが好ましい。 （第二工程） 本工程はハロゲン化水素脱離反応であり、適当
な溶媒中、第一工程で得られたシツフ塩基（）
に、塩基を当量〜過剰量、好ましくは1.1〜２当
量作用させることにより達成しうる。 溶媒としては、第一工程で例示した溶媒を適用
しうる。 塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミンなどの三級アミン類、リチウム
メトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアル
カリ金属のアルコキシド類、その他ペリジン、キ
ノリンなどの有機塩基を用いうる。 反応は、室温でも充分進行するが、冷却下で、
好ましくは−50〜０℃で、更に好ましくは−40〜
−20℃で行なう。反応は通常数十分間で完了する
が、反応温度、用いる塩基などの反応条件により
延長することもある。 （第三工程） 本工程はイミノ基の還元反応であり、適当な溶
媒中、第二工程で得られたイミン体（）を還元
剤で還元することにより達成しうる。 溶媒としては、第一工程で例示した溶媒を用い
うるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、グライムなどが特に好ましい。 還元剤としては、イミノ基のみを選択的に還元
しうる還元剤、たとえば、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウム
リチウム、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム、ト
リアルコキシ水素化アルミニウムリチウム、ジイ
ソブチル水素化アルミニウムなどの水素化金属錯
体を用いうる。 反応は撹拌下、室温でも行ないうるが、試薬の
種類により、冷却下で、好ましくは−50〜０℃で
行なう。 （第四工程） 本工程は加水分解反応であり、第三工程で得た
エナミン体（）を、酸を添加することにより達
成しうる。 酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、
酢酸などの有機酸を用いうる。 本工程は、水、アルコールなどプロトン源の存
在下に反応させることが好ましい。 本反応は氷冷〜常温で充分進行するが、要すれ
ば加温して反応の促進をはかつてもよい。 上記第一〜四工程は、一容器中、連続して行な
うこともできる。反応中間体として単離しうる化
合物（）および（）は新規化合物である。 １−オキサセフアロチン〔J.A.C.S.、96；24、
7582（1974）〕、１−オキサセフアマンドール〔J.
Med.Chem.、20、551（1977）〕などは強力な抗
菌剤として公知であるが、そのアゼチジノン環の
４β位の酸素基を立体特異的に導入することは、
極めて困難であつた。本発明者はこの問題を、原
料の３位アシルアミノ基をα位にしてから反応さ
せることにより解決した（特開昭53−98951）。し
かし、この方法により得られる中間体は３α−ア
ミノ−２−アゼチジノン類であり、適当な段階で
３β−アミノ−２−アゼチジノン類に変換する必
要があつた。公知方法をこの目的に応用したが、
前記のような諸欠点があり、本発明らによつて始
めて高能率な３位アミノ基の反転が工業的に可能
になつた。 その結果、たとえば特願昭52−95878の方法に
より、この発明の目的化合物から誘導される７β
−アミノ−１−オキサデチアセフアロスポリン類
などの収率および純度が向上し、反応操作も簡易
化された。 前述のように、本発明は、極めて強力な抗菌剤
である１−オキサセフアロスポリン類、１−オキ
サペニシリン類などの合成中間体とその製法であ
つて、極めて有用である。 以下に実施例を示して本発明の態様を明らかに
する。 式中、Phはフエニル基、Tetrは１−メチルテ
トラゾール−５−イルを示す。 実施例 １−Ａ ７α−（２・２・２−トリクロロエチリデン）
アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−
イル）チオメチル−１−オキサデチア−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル 化合物１ 4.1ｇをベンゼン130mlに溶かし、ト
リクロロアセトアルデヒド6.85mlおよび3Aモレ
キユラーシーブ13.5ｇを加え、窒素気流中、2.5
時間撹拌した後、過する。液を減圧濃縮し、
残渣をクロマトグラフ〔メルク・プレパツクドカ
ラム・サイズＣ／ベンゼン−酢酸エチル（１：
１）〕処理すると、化合物２ 2.566ｇ（収率50
％）を黄色結晶として得る。 mp.146〜149℃ IR：νＣＨＣｌ３ ｎａｘ1788、1723cm-1。 NMR：δCDCl33.85（ｓ、3H）、4.33（ｓ、2H）、
4.75（ｓ、2H）、4.88（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）、
5.20（ｓ、1H）、6.97（ｓ、1H）、7.32〜7.80
（ｍ、10H）、8.15（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）。 実施例 １−Ｂ ７−（２・２−ジクロロビニル）イミノ−３−
（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメ
チル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル 化合物２ 2.363ｇを塩化メチレン25mlに溶か
し、窒素気流中、−40℃に冷却下、エチルジイソ
プロピルアミン772μを加え、20分間撹拌した
後、氷冷した2N塩酸中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、
ついで水で洗い、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をエーテルから結晶化すると、化合物３ 2.110
ｇ（収率95％）を得る。 mp.186〜189℃ NMR：δCDCl33.83（ｓ、3H）、4.33（ｓ、2H）、
4.73（ｓ、2H）、5.47＋5.50（2s、1H）、6.97
（ｓ、1H）、7.13〜7.83（ｍ、10H）、8.03（ｓ、
1H）。 実施例 １−Ｃ ７β−（２・２−ジクロロビニル）アミノ−３
−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ
メチル−１−オキサデチア−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル 化合物３ 440mgをテトラヒドロフラン８mlに
溶かし、氷冷下、水素化ホウ素カリウム48mgの50
％テトラヒドロフラン12ml水溶液を加え、３分間
激しく撹拌し、反応液を常法に従つて処理すると
化合物４が生成する。 NMR：δＣＤＣｌ３ ｐｐｎ2.30（ｓ、3H）、4.28（ｓ、2
H）、
4.50（ｄ＝Ｊ＝３Hz、1H）、4.68（ｓ、2H）、
5.03（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）、5.31（ｓ、1H）、
6.93（ｓ、1H）、7.2〜7.7（ｍ、10H）。 実施例 １−Ｄ ７β−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−１−オキサデチア−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル 化合物４を含む実施例１−Ｃの反応液に、冷
2N塩酸12mlおよびアセトニトリル６mlを加え、
氷冷下、2.5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエ
ーテルで磨砕し、得られた粉末をクロマトグラフ
〔メルク・プレパツクトカラム・サイズＢ／酢酸
エチル〕処理した後、酢酸エチル−エーテルから
結晶化すると、化合物５ 154mgを得る。 mp.151〜154℃ NMR：δCDCl31.87（ｓ、2H）、3.77（ｓ、3H）、
4.25（ｓ、2H）、4.47（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、
4.63（ｓ、2H）、4.95（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、
6.90（ｓ、1H）、7.13〜7.67（ｍ、10H）。 実施例 ２（連続操作） ７β−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−１−オキサデチア−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル 化合物１ 205mgおよびトリクロロアセトアル
デヒド0.343mlを無水ベンゼン７mlに溶かし、3A
モレキユラーシーブ680mgを加え、2.5時間還流し
た後、過する。液を減圧濃縮し、残渣をテト
ラヒドロフラン２mlに溶かし、窒素気流中、−40
℃でエチルジイソプロピルアミン76.3μを加え
る。20分後、反応液を０℃まで温め、水素化ホウ
素カリウムの50％テトラヒドロフラン３ml水溶液
を加える。３分後、2N塩酸３mlおよびアセトニ
トリル1.5mlを加え、氷冷下で２時間撹拌した
後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した
後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−エーテ
ルより結晶化すると、化合物５ 90mg（収率
46.34％）を得る。 mp.138〜146℃
またはハロゲン、アシルオキシもしくは低級アル
キルテトラゾリルチオなどで置換されていてもよ
い低級アルキル； Y2はアルキリデン；および COB2はカルボキシまたはアラルコキシカルボ
ニル；を表わす） で示される基を形成していてもよい］ （第一工程） 本工程は縮合反応であり、適当な溶媒中、３α
−アミノ−２−アゼチジノン〔〕に当量〜過剰
量のアルデヒド類〔〕を、加温下に反応させる
ことにより容易に達成しうる。 溶媒としては、アルコール類（メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタ
ノール、ベンジルアルコール、エチレングリコー
ルなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、グラ
イム、ジグライム、テトラヒドロフランなど）お
よび炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、塩化メチレンなど）などを単独または混合溶
媒として用いうる。 本工程は、通常のシツフ塩基形成反応と同様の
反応条件で進行するが、モレキユラーシーブなど
で、反応途上に生成する水を除去しながら行なう
のが好ましい。 （第二工程） 本工程はハロゲン化水素脱離反応であり、適当
な溶媒中、第一工程で得られたシツフ塩基（）
に、塩基を当量〜過剰量、好ましくは1.1〜２当
量作用させることにより達成しうる。 溶媒としては、第一工程で例示した溶媒を適用
しうる。 塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミンなどの三級アミン類、リチウム
メトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアル
カリ金属のアルコキシド類、その他ペリジン、キ
ノリンなどの有機塩基を用いうる。 反応は、室温でも充分進行するが、冷却下で、
好ましくは−50〜０℃で、更に好ましくは−40〜
−20℃で行なう。反応は通常数十分間で完了する
が、反応温度、用いる塩基などの反応条件により
延長することもある。 （第三工程） 本工程はイミノ基の還元反応であり、適当な溶
媒中、第二工程で得られたイミン体（）を還元
剤で還元することにより達成しうる。 溶媒としては、第一工程で例示した溶媒を用い
うるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、グライムなどが特に好ましい。 還元剤としては、イミノ基のみを選択的に還元
しうる還元剤、たとえば、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウム
リチウム、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム、ト
リアルコキシ水素化アルミニウムリチウム、ジイ
ソブチル水素化アルミニウムなどの水素化金属錯
体を用いうる。 反応は撹拌下、室温でも行ないうるが、試薬の
種類により、冷却下で、好ましくは−50〜０℃で
行なう。 （第四工程） 本工程は加水分解反応であり、第三工程で得た
エナミン体（）を、酸を添加することにより達
成しうる。 酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、
酢酸などの有機酸を用いうる。 本工程は、水、アルコールなどプロトン源の存
在下に反応させることが好ましい。 本反応は氷冷〜常温で充分進行するが、要すれ
ば加温して反応の促進をはかつてもよい。 上記第一〜四工程は、一容器中、連続して行な
うこともできる。反応中間体として単離しうる化
合物（）および（）は新規化合物である。 １−オキサセフアロチン〔J.A.C.S.、96；24、
7582（1974）〕、１−オキサセフアマンドール〔J.
Med.Chem.、20、551（1977）〕などは強力な抗
菌剤として公知であるが、そのアゼチジノン環の
４β位の酸素基を立体特異的に導入することは、
極めて困難であつた。本発明者はこの問題を、原
料の３位アシルアミノ基をα位にしてから反応さ
せることにより解決した（特開昭53−98951）。し
かし、この方法により得られる中間体は３α−ア
ミノ−２−アゼチジノン類であり、適当な段階で
３β−アミノ−２−アゼチジノン類に変換する必
要があつた。公知方法をこの目的に応用したが、
前記のような諸欠点があり、本発明らによつて始
めて高能率な３位アミノ基の反転が工業的に可能
になつた。 その結果、たとえば特願昭52−95878の方法に
より、この発明の目的化合物から誘導される７β
−アミノ−１−オキサデチアセフアロスポリン類
などの収率および純度が向上し、反応操作も簡易
化された。 前述のように、本発明は、極めて強力な抗菌剤
である１−オキサセフアロスポリン類、１−オキ
サペニシリン類などの合成中間体とその製法であ
つて、極めて有用である。 以下に実施例を示して本発明の態様を明らかに
する。 式中、Phはフエニル基、Tetrは１−メチルテ
トラゾール−５−イルを示す。 実施例 １−Ａ ７α−（２・２・２−トリクロロエチリデン）
アミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−
イル）チオメチル−１−オキサデチア−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル 化合物１ 4.1ｇをベンゼン130mlに溶かし、ト
リクロロアセトアルデヒド6.85mlおよび3Aモレ
キユラーシーブ13.5ｇを加え、窒素気流中、2.5
時間撹拌した後、過する。液を減圧濃縮し、
残渣をクロマトグラフ〔メルク・プレパツクドカ
ラム・サイズＣ／ベンゼン−酢酸エチル（１：
１）〕処理すると、化合物２ 2.566ｇ（収率50
％）を黄色結晶として得る。 mp.146〜149℃ IR：νＣＨＣｌ３ ｎａｘ1788、1723cm-1。 NMR：δCDCl33.85（ｓ、3H）、4.33（ｓ、2H）、
4.75（ｓ、2H）、4.88（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）、
5.20（ｓ、1H）、6.97（ｓ、1H）、7.32〜7.80
（ｍ、10H）、8.15（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）。 実施例 １−Ｂ ７−（２・２−ジクロロビニル）イミノ−３−
（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメ
チル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル 化合物２ 2.363ｇを塩化メチレン25mlに溶か
し、窒素気流中、−40℃に冷却下、エチルジイソ
プロピルアミン772μを加え、20分間撹拌した
後、氷冷した2N塩酸中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、
ついで水で洗い、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をエーテルから結晶化すると、化合物３ 2.110
ｇ（収率95％）を得る。 mp.186〜189℃ NMR：δCDCl33.83（ｓ、3H）、4.33（ｓ、2H）、
4.73（ｓ、2H）、5.47＋5.50（2s、1H）、6.97
（ｓ、1H）、7.13〜7.83（ｍ、10H）、8.03（ｓ、
1H）。 実施例 １−Ｃ ７β−（２・２−ジクロロビニル）アミノ−３
−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ
メチル−１−オキサデチア−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル 化合物３ 440mgをテトラヒドロフラン８mlに
溶かし、氷冷下、水素化ホウ素カリウム48mgの50
％テトラヒドロフラン12ml水溶液を加え、３分間
激しく撹拌し、反応液を常法に従つて処理すると
化合物４が生成する。 NMR：δＣＤＣｌ３ ｐｐｎ2.30（ｓ、3H）、4.28（ｓ、2
H）、
4.50（ｄ＝Ｊ＝３Hz、1H）、4.68（ｓ、2H）、
5.03（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）、5.31（ｓ、1H）、
6.93（ｓ、1H）、7.2〜7.7（ｍ、10H）。 実施例 １−Ｄ ７β−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−１−オキサデチア−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル 化合物４を含む実施例１−Ｃの反応液に、冷
2N塩酸12mlおよびアセトニトリル６mlを加え、
氷冷下、2.5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエ
ーテルで磨砕し、得られた粉末をクロマトグラフ
〔メルク・プレパツクトカラム・サイズＢ／酢酸
エチル〕処理した後、酢酸エチル−エーテルから
結晶化すると、化合物５ 154mgを得る。 mp.151〜154℃ NMR：δCDCl31.87（ｓ、2H）、3.77（ｓ、3H）、
4.25（ｓ、2H）、4.47（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、
4.63（ｓ、2H）、4.95（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、
6.90（ｓ、1H）、7.13〜7.67（ｍ、10H）。 実施例 ２（連続操作） ７β−アミノ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−１−オキサデチア−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル 化合物１ 205mgおよびトリクロロアセトアル
デヒド0.343mlを無水ベンゼン７mlに溶かし、3A
モレキユラーシーブ680mgを加え、2.5時間還流し
た後、過する。液を減圧濃縮し、残渣をテト
ラヒドロフラン２mlに溶かし、窒素気流中、−40
℃でエチルジイソプロピルアミン76.3μを加え
る。20分後、反応液を０℃まで温め、水素化ホウ
素カリウムの50％テトラヒドロフラン３ml水溶液
を加える。３分後、2N塩酸３mlおよびアセトニ
トリル1.5mlを加え、氷冷下で２時間撹拌した
後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した
後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−エーテ
ルより結晶化すると、化合物５ 90mg（収率
46.34％）を得る。 mp.138〜146℃
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 11
７β−（α−クロロアセトアミド）−３−クロロ
メチル−１−オキサデチア−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル (1) 化合物６ 450mg（0.9ミリモル）を塩化メチ
レン９mlに溶かし、−30℃で五塩化リン375mg
（1.8ミリモル）、ピリジン146μ（1.8ミリモ
ル）およびジメチルホルムアミド１μを順次
加え、氷浴中で2.5時間撹拌する。これに、イ
ソブタノール９mlを加え、３℃で一液放置した
後、溶媒を減圧留去する。残渣をエーテルで処
理すると、化合物７を組製物として得る。 (2) 上記粗製物を塩化メチレン６mlに溶かし、ト
リクロロアセトアルデヒド97.5μ（0.99ミリ
モルを加え、１時間ごとにトロクロロアセトア
ルデヒド97.5μを追加しながら4.5時間還流
する。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグ
ラフ〔シリカゲル／ベンゼン〕で溶出すること
化合物８ 281mgを黄色泡状物として得る（化
合物６からの収率：63％）。 IR：νＣＨＣｌ３ ｎａｘ1787、1726cm-1 NMR：CDCl34.53（ｓ、2H）、4.62（ｓ、2H）、
4.83〜4.97（ｍ、1H）、5.20（ｓ、1H）、6.98
（ｓ、1H）、7.17〜7.77（ｍ、10H）、8.13
（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）。 (3) 化合物８ 105mg（0.2ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン２mlに溶かし、−40℃でエチルジイ
ソプロピルアミン37.4μ（0.21ミリモル）を
加え、同温で20分間撹拌する。これに、水素化
ホウ素カリウム12mg（0.222ミリモル）をテト
ラヒドロフラン0.5mlおよび水0.5mlに溶かして
加え、氷冷下５分間反応させる。これに2N−
塩酸２ml、アセトニトリル１mlおよびテトラヒ
ドロフラン１mlを加え、1.5時間反応させた後
減圧濃縮し、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を食塩水で洗い、乾燥後溶媒を留去すると、化
合物９ 60mgを粗製物として得る。 (4) 化合物９ 60mgを塩化メチレン２mlに溶か
し、氷冷下、モノクロロアセチルクロリド20.6
μ（0.276ミリモル）およびピリジン41.8μ
を加える。30分後、反応液を2N塩酸中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥
し、溶媒を留去した後、残渣をクロマトグラフ
〔メルク・プレパツクトカラム・サイズＡ／ベ
ンゼン−酢酸エチル（２：１）で精製すると、
化合物10 44mgを得る。 IR：νＣＨＣｌ３ ｎａｘ3405、1796、1724、1683cm-1 NMR：δCDCl34.13（ｓ、2H）、4.58（ｓ、
4H）、5.10（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、5.70
（dd、Ｊ＝10.4Hz、1H）、6.98（ｓ、1H）、
7.07〜7.70（ｍ、10H）。
メチル−１−オキサデチア−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル (1) 化合物６ 450mg（0.9ミリモル）を塩化メチ
レン９mlに溶かし、−30℃で五塩化リン375mg
（1.8ミリモル）、ピリジン146μ（1.8ミリモ
ル）およびジメチルホルムアミド１μを順次
加え、氷浴中で2.5時間撹拌する。これに、イ
ソブタノール９mlを加え、３℃で一液放置した
後、溶媒を減圧留去する。残渣をエーテルで処
理すると、化合物７を組製物として得る。 (2) 上記粗製物を塩化メチレン６mlに溶かし、ト
リクロロアセトアルデヒド97.5μ（0.99ミリ
モルを加え、１時間ごとにトロクロロアセトア
ルデヒド97.5μを追加しながら4.5時間還流
する。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグ
ラフ〔シリカゲル／ベンゼン〕で溶出すること
化合物８ 281mgを黄色泡状物として得る（化
合物６からの収率：63％）。 IR：νＣＨＣｌ３ ｎａｘ1787、1726cm-1 NMR：CDCl34.53（ｓ、2H）、4.62（ｓ、2H）、
4.83〜4.97（ｍ、1H）、5.20（ｓ、1H）、6.98
（ｓ、1H）、7.17〜7.77（ｍ、10H）、8.13
（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）。 (3) 化合物８ 105mg（0.2ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン２mlに溶かし、−40℃でエチルジイ
ソプロピルアミン37.4μ（0.21ミリモル）を
加え、同温で20分間撹拌する。これに、水素化
ホウ素カリウム12mg（0.222ミリモル）をテト
ラヒドロフラン0.5mlおよび水0.5mlに溶かして
加え、氷冷下５分間反応させる。これに2N−
塩酸２ml、アセトニトリル１mlおよびテトラヒ
ドロフラン１mlを加え、1.5時間反応させた後
減圧濃縮し、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を食塩水で洗い、乾燥後溶媒を留去すると、化
合物９ 60mgを粗製物として得る。 (4) 化合物９ 60mgを塩化メチレン２mlに溶か
し、氷冷下、モノクロロアセチルクロリド20.6
μ（0.276ミリモル）およびピリジン41.8μ
を加える。30分後、反応液を2N塩酸中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥
し、溶媒を留去した後、残渣をクロマトグラフ
〔メルク・プレパツクトカラム・サイズＡ／ベ
ンゼン−酢酸エチル（２：１）で精製すると、
化合物10 44mgを得る。 IR：νＣＨＣｌ３ ｎａｘ3405、1796、1724、1683cm-1 NMR：δCDCl34.13（ｓ、2H）、4.58（ｓ、
4H）、5.10（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、5.70
（dd、Ｊ＝10.4Hz、1H）、6.98（ｓ、1H）、
7.07〜7.70（ｍ、10H）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［但し、Halはハロゲン； R1は式：【式】 （式中、R3およびR4は同一または相異なる低級ア
ルキル、およびCOB1はカルボキシまたはアラル
コキシカルボニルを表わす） で示される基； R2はアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
アルカノイルオキシまたはアルキルチオ；を各々
表わすか；或いは R1およびR2が一緒になつて式： 【式】または【式】 （式中、Y1は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、
またはハロゲン、アシルオキシもしくは低級アル
キルテトラゾリルチオなどで置換されていてもよ
い低級アルキル； Y2はアルキリデン；および COB2はカルボキシまたはアラルコキシカルボ
ニル；を表わす） で示される基を形成ていてもよい］ で示される化合物を水素化金属錯体で還元して一
般式： で示される化合物とした後、ついでこれを加水分
解することを特徴とする一般式： （但し、Hal、R1およびR2は前記と同意義） で示される７β−アミノ−２−アゼチジノン類を
製造する方法。 ２ 一般式： ［但し、R1は式： 【式】 （式中、R3およびR4は同一または相異なる低級ア
ルキルおよび COB1はカルボキシまたはアラルコキシカルボ
ニルを表わす）で示される基； R2はアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
アルカノイルオキシまたはアルキルチオを各々表
わすか；あるいは R1およびR2が一緒になつて式： 【式】または【式】 （式中、Y1は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、
またはハロゲン、アシルオキシもしくは低級アル
キルテトラゾリルチオなどで置換されていてもよ
い低級アルキル； Y2はアルキリデン；および COB2はカルボキシまたはアラルコキシカルボ
ニル；を表わす） で示される基を形成していてもよい］ で示される３α−アミノアゼチジン類を一般式： （Hal）3CCHO （但し、Halはハロゲンを表わす） で示される化合物またはその反応性誘導体と縮合
させて一般式： で示される化合とし、これを塩基で処理して一般
式： で示される化合物とし、これを水素化金属錯体で
還元して一般式： で示される化合物とした後、加水分解することを
特徴とする一般式： （但し、Hal、R1およびR2は前記と同意義） で示される７β−アミノ−２−アゼチジノン類を
製造する方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4062479A JPS55133355A (en) | 1979-04-03 | 1979-04-03 | Inversion of 3-amino group of beta-lactam ring |
| CA348,693A CA1132549A (en) | 1979-04-03 | 1980-03-28 | INVERSION OF THE 3 .alpha.-AMINO GROUP ATTACHED TO THE .beta.-LACTAM RING |
| US06/136,073 US4342685A (en) | 1979-04-03 | 1980-03-28 | Inversion of the 3 α-amino group attached to the β-lactam ring |
| AU57030/80A AU531825B2 (en) | 1979-04-03 | 1980-04-01 | 4-beta-substituted-2-azetidinones |
| EP80101747A EP0020883B1 (en) | 1979-04-03 | 1980-04-01 | A process for preparing 3-beta-amino-4-beta-substituted 2-azetidinones and 3-(2,2-dihalogenovinyl)-imino-4-beta-substituted 2-azetidinone and 3-beta-(2,2-dihalogenovinyl)-amino-4-beta-substituted 2-azetidinone intermediates |
| DE8080101747T DE3064473D1 (en) | 1979-04-03 | 1980-04-01 | A process for preparing 3-beta-amino-4-beta-substituted 2-azetidinones and 3-(2,2-dihalogenovinyl)-imino-4-beta-substituted 2-azetidinone and 3-beta-(2,2-dihalogenovinyl)-amino-4-beta-substituted 2-azetidinone intermediates |
| US06/366,418 US4448720A (en) | 1979-04-03 | 1982-04-07 | Inversion of the 3α-amino group attached to the β-lactam ring |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4062479A JPS55133355A (en) | 1979-04-03 | 1979-04-03 | Inversion of 3-amino group of beta-lactam ring |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55133355A JPS55133355A (en) | 1980-10-17 |
| JPS6228787B2 true JPS6228787B2 (ja) | 1987-06-23 |
Family
ID=12585684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4062479A Granted JPS55133355A (en) | 1979-04-03 | 1979-04-03 | Inversion of 3-amino group of beta-lactam ring |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4342685A (ja) |
| EP (1) | EP0020883B1 (ja) |
| JP (1) | JPS55133355A (ja) |
| AU (1) | AU531825B2 (ja) |
| CA (1) | CA1132549A (ja) |
| DE (1) | DE3064473D1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5777670A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Microbial Chem Res Found | Preparation of 2-azetidinone derivative |
| FR2496666A1 (fr) * | 1980-12-22 | 1982-06-25 | Ici Pharma | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant |
| US4533497A (en) * | 1982-12-27 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | N-ethylidene azetidinones |
| US6729026B2 (en) | 2001-02-13 | 2004-05-04 | Medallion Technology, Llc | Rotational grip twist machine and method for fabricating bulges of twisted wire electrical connectors |
| US6584677B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-07-01 | Medallion Technology, Llc | High-speed, high-capacity twist pin connector fabricating machine and method |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1368074A (en) * | 1971-02-04 | 1974-09-25 | Beecham Group Ltd | Substituted beta-lactams and their preparation |
| GB1409804A (en) * | 1972-09-08 | 1975-10-15 | Beecham Group Ltd | Preparation of azetidinones |
| CA1041523A (en) * | 1974-06-19 | 1978-10-31 | Queen's University | Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor |
| CA1136132A (en) * | 1975-02-17 | 1982-11-23 | Teruji Tsuji | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
| GB1570278A (en) * | 1975-10-06 | 1980-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | O-substituted-2-azetidinone derivatives and the preparation thereof |
| JPS5398951A (en) * | 1977-02-08 | 1978-08-29 | Shionogi & Co Ltd | Azetidinone derivatives and process for their preparation |
| US4334065A (en) * | 1980-11-24 | 1982-06-08 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin intermediates |
-
1979
- 1979-04-03 JP JP4062479A patent/JPS55133355A/ja active Granted
-
1980
- 1980-03-28 CA CA348,693A patent/CA1132549A/en not_active Expired
- 1980-03-28 US US06/136,073 patent/US4342685A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-01 AU AU57030/80A patent/AU531825B2/en not_active Ceased
- 1980-04-01 EP EP80101747A patent/EP0020883B1/en not_active Expired
- 1980-04-01 DE DE8080101747T patent/DE3064473D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-04-07 US US06/366,418 patent/US4448720A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4342685A (en) | 1982-08-03 |
| AU531825B2 (en) | 1983-09-08 |
| EP0020883A1 (en) | 1981-01-07 |
| US4448720A (en) | 1984-05-15 |
| AU5703080A (en) | 1980-10-09 |
| JPS55133355A (en) | 1980-10-17 |
| CA1132549A (en) | 1982-09-28 |
| DE3064473D1 (en) | 1983-09-08 |
| EP0020883B1 (en) | 1983-08-03 |
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