JP2528158B2 - ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチル−アゼチジノンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチル−
アゼチジノン及びそのジアステレオアイソマーの新規な
製造方法に関し、この化合物はβ−ラクタム抗生物質の
製造のための出発物質として使用することができる。こ
の発明はさらに、新規な中間体及び出発物質に関する。

〔従来の技術〕

本発明の方法に従って製造することができる次の式
（Ｉ）： で表わされる４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチル−
アゼチジノン、特に次の式（I a）： で表わされる４（Ｒ）−アセトキシ−３（Ｒ）−（１′
（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンは、多
数の非常に効果的な抗生物質、例えばペネム、カルバペ
ネムもしくは対応するオキサペネム、ペニシリン、又は
セファロスポリン誘導体の出発物質として適当である。
これらの反応において、アゼチジノンの４−位のアセト
キシ基が適当な硫黄又は炭素親核剤と交換される。この
様な反応は、例えば、W.Drckheimer等、Angew.Chem.I
nt.Ed.Engl.24,180（1985）による概説において説明さ
れている。

例えばペネムは、式（Ｉ）の化合物を、場合によって
はヒドロキシ基及び／又はラクタム窒素原子に保護基を
導入した後、メルカプタン、チオ酸、ジチオ酸、トリチ
オカルボネート又は関連化合物と反応せしめ、適当な酢
酸誘導体により窒素原子をアルキル化し、そして最後に
硫黄含有５−員環を閉じることにより得られる。カルバ
ペネムを合成するためには、例えば式（Ｉ）の化合物又
は該化合物の保護された誘導体を適当に置換されたエノ
ールシリルエーテル、錫エノラート、硼素エノラート、
テトラアリル錫又は関連化合物と反応せしめ、そして生
ずる生成物をさらに処理する。

ペネム及びカルバペネムの抗生物質活性のための本質
的規準は置換基の種類及び位置のみならず、空間的配置
も重要である。式（I a）のジアステレオアイソマー
は、抗菌活性を有するβ−ラクタム抗生物質のための出
発物質としてのその使用に好都合な、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル及びアセトキシ基の空間配置を有する。し
かしながら、他のジアステレオアイソマーもまた他の処
理のために適当である。例えば、適当な反応条件下での
硫黄及び炭素親核剤との置換反応において、Ｃ（４）に
おいてエピマー的であるsic−化合物はまた、式（I a）
の化合物中にすでに存在するアゼチジノンにおいて置換
基のトランス配置をもたらす。後の段階において（Ｒ）
−ヒドロキシエチル化合物への転換が転化（inversio
n）を伴う置換により達成し得るから、Ｃ（１′）にお
いてエピマー的である（Ｓ）−ヒドロキシエチル化合物
を使用することができる。

式（Ｉ）の化合物の製造は知られている。例えば、EP
78026及びTetranedron Letters 23,2293−2296（198
2）は、Ｎ−保護アゼチジノン−４−カルボン酸のジア
ニオンのアシル化又はヒドロキシアルキル化によりＬ−
アスパラギン酸から製造する方法を記載している。EP 1
06652は、グリオキシル酸のシッフ塩基をジケテンと反
応せしめ、側鎖中のアセチル基をヒドロキシエチルに還
元し、そしてエナンチオマーをジアステレオアイソマー
エステルを介して分離する方法を記載している。EP 171
064には、４−エチニルアゼチジノンを環付加により合
成し、そして次にエチル基をアセチルに転換し、そして
最後にベーヤー−ビリガー（Baeyer−Villiger）反応に
よりアセトキシに転換する方法が記載されている。EP 1
81831は、α，β−エポキシブチリル−アセトニルアミ
ドを塩基により環化し、そして生成した３−ヒドロキシ
エチル−４−アセチルアゼチジノンを４−アセトキシ化
合物に酸化する方法を記載している。

〔発明の概要〕

本発明は、次の式（Ｉ）： で表わされるジアステレオアイソマー的に純粋な化合
物、特に式（I a）で示される（3R,4R,1′Ｒ）−ジアス
テレオアイソマーの製造方法であって、次の式（II）： （式中、R¹は低級アルキルであり、そしてZ¹はアミノ、
アリールメチルアミノ、アシルアミノ又はアジドであ
る）で表わされるエナンチオマー的に純粋な化合物、又
はその塩を水素で還元し、そして所望により、アシルア
ミノ基Z¹及び／又は低級アルコキシカルボニル基COOR¹
を加水分解し、次の式（III）： （式中、R²は水素又は低級アルキルであり、そしてR³及
びR⁴は一緒になって結合を表わし、そしてZ²はアミノ又
はアシルアミノである）で表わされる生ずる化合物、又
はその塩において、所望により基R²及びZ²を他のものに
転換した後及び／又はジアステレオアイソマーを他のも
のに転換した後、ラクトン環を塩基により開環し、そし
て、Z²がアシルアミノであれは該アシルアミノ基Z²を加
水分解し； R²が水素又は低級アルキルであり、R³がヒドロキシで
あり、R⁴が水素であり、そしてZ²がアミノである式（II
I）の生ずる化合物、又はその塩において、R³及びCOO
R⁴、並びにR²が水素であればさらにCOOR²を保護基によ
り保護し、β−ラクタム環を強塩基により閉環しそして
保護基を除去し；そして、 次の式（IV）： で表わされる生ずる化合物又はその塩をアセテート生成
剤の存在下で酸化的に脱カルボキシル化する； ことを特徴とする方法に関する。

〔発明の効果〕

既知の方法に比べて、本発明の新規な方法は重要な利
点を有する。この方法により、式（Ｉ）の化合物及びそ
のジアステレオアイソマーを高い全体収量で、高い立体
特異性を伴って、少い反応段階及び簡単で安価な試薬を
用いて製造することができる。驚くべきことに、還元条
件を選択し、そしてさらに適当であれば引き続き異性化
することにより１個のみのキラル炭素原子を有する式
（II）のエナンチオマー的に純粋な化合物から出発し
て、３個のキラル炭素原子を有する式（III）の純粋な
ジアステレオアイソマーを得ることができる。さらにま
た驚くべきことに、感受性の官能基を含有する化合物
（Ｉ）を製造するための反応連鎖は、β−ラクタム環の
形成のためにのみ保護基を必要とし、この段階で保護基
をその場で（in situ）容易に導入しそして除去するこ
とができる。式（II）の出発物質から少い反応段階にお
いて式（Ｉ）の純粋なジアステレオアイソマーが得られ
るという事実は、この出発物質が安価なエナンチオマー
的に純粋な天然生成物から簡単に合成され、又は合成さ
れたラセミ体材料のエナンチオマー分離により得られる
ことを考慮すれば、やはり驚くべきことである。

〔具体的な説明〕

置換基を定義する場合に用いられる一般的用語及び名
称は好ましくは次の意味を有する。

例えば低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルカ
ノイルにおいて低級なる語は、示される基が１〜７個、
そして好ましくは１〜４個の炭素原子を含有することを
意味する。

低級アルキルR¹又はR²は好ましくは１〜７個の炭素原
子を有し、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はtert−ブチルであ
る。

アリールメチルアミノ、Z¹は例えばベンジルアミノ、
ベンジルアミノ、２−,3−もしくは４−メチルベンジル
アミノ、α−もしくはβ−ナフチルメチルアミノ又はジ
フェニルメチルアミノである。

アシルアミノZ¹又はZ²は、例えば、非置換のもしくは
置換されたアルカノイルアミノ、例えばホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、tert−ブチ
ルカルボニルアミノ、クロロアセチルアミノ、トリクロ
ロアセチルアミノもしくはトリフルオロアセチルアミ
ノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばtert−ブ
トキシカルボニルアミノ、アリール低級アルコキシカル
ボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノもしく
はジフェニルメトキシカルボニルアミノ、又はアリール
カルボニルアミノ、例えばベンゾイルアミノである。

カルボキシ保護基R²又はR⁴はあるいは保護されたヒド
ロキシR³の保護基は、標準的研究、例えばJ.F.W.McOmi
e,“Protective Groups in Organic Chemistry"、プレ
ナムプレス、ロンドン及びニューヨーク1973;Th.W.Gree
ne,“Protective Groups in Organic Synthesis",Wile
y、ニューヨーク、1981;“The Peptides",Vol 3,E.Gros
s及びJ.Meienhofer編集、アカデミックプレス、ロンド
ン及びニューヨーク1981;並びに“Methoden der Organi
schen Chemie",Houben−Weyl、第４版、Vol 15/I、Geor
g Thieme Verlag、スタットガルト1974に記載されてい
る保護基の１つである。

好ましい保護基は、例えば、ヒドロキシ基及びカルボ
キシ基に同時に導入することができ、これらの官能基を
非親核性の又はごくわずかに親核性の塩基性試薬との反
応に対して保護し、そして穏和な条件下で加水分解によ
り再び除去され得る基である。適当なカルボキシ保護基
R²又はR⁴は特にトリ−低級アルキルシリル基、例えばト
リメチルシリル、トリブチルシリル、トリイソプロピル
シリル、tert−ブチル−ジメチル−シリル又は1,1,2,−
トリメチルプロピル−ジメチル−シリル、好ましくはト
リメチルシリル、しかしさらにアリール−置換されたシ
リル基、例えばジメチルフェニルシリル又はトリフェニ
ルシリルである。さらに、１−位において置換されてお
りそして／又は分岐している低級アルキル基、例えばte
rt−低級アルキル、例えばtert−ブチル、ジ−もしくは
トリ−アリールメチル、例えばジフェニルメチル、ジ
（ｐ−メトキシフェニル）メチルもしくはトリチル、低
級アルコキシ−低級アルキル、例えばメトキシメチル、
１−メトキシエチルもしくは１−エトキシエチル、又は
低級アルキルチオ−低級アルキル、例えばメチルチオメ
チル又は１−エチルチオエチル、そしてさらに対応する
環状基、例えば５〜７個の環原子を有する２−オキサ−
及び２−チア−シクロアルキル、例えば２−テトラヒド
ロフリル又は２−テトラヒドロピラニルである。

保護されたヒドロキシR³は好ましくは、R²及びR⁴の前
記定義に対応する−オキシ基、例えばトリ−低級アルキ
ルシリルオキシ、例えばトリメチルシリルオキシ、アリ
ール−置換シリルオキシ、例えばトリフェニルシリルオ
キシ、１−位において置換されておりそして／又は分岐
している低級アルコキシ、例えばtert−ブトキシしくは
メトキシメトキシ、又は２−オキサ−もしくは２−チア
−シクロアルコキシ、例えば−２−テトラヒドロピラニ
ルオキシである。

塩は例えば、式（II）又は（III）の化合物中のアミ
ノ基の酸付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸又はリン酸、あるいは有機カルボン酸又はスルホン
酸、例えば酢酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、
安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、樟脳−10−スルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、４−ニトロベ
ンゼンスルホン酸、2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸
又はナフタレン−２−スルホン酸の酸付加塩である。

式（III）及び（IV）のカルボン酸はアルカリ金属
塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、又はさら
にアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩もしくは
カルシウム塩、重金属塩、例えば銅、鉛もしくは亜鉛
塩、アンモニウム塩、有機アミンとの塩、例えば、場合
によっては置換されているモノ−、ジ−又はトリ−アル
キルアミン、例えばシクロヘキシルアミン、ジエチルア
ミン、シクロヘキシルエチルアミン、ジブチルアミン、
トリメチルアミン、トリエチルアミンもしくはトリ−
（２−ヒドロキシエチル）−アミン、又はテトラ置換有
機アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウ
ム、テトラエチルアンモニウム又はテトラブチルアンモ
ニウムとの塩である。

R²が水素であり、そして／又はR⁴水素でありそしてZ²
がアミノである式（III）の化合物はまた、内部塩を形
成することができる。

式（Ｉ）の化合物は相互に独立の３個のキラル炭素原
子を有し、これはβ−ラクタムの炭素原子３及び４個並
びに炭素原子１′であり、これはヒドロキシエチル側鎖
のヒドロキシ基を担持する。従って、式（Ｉ）の表示は
８個のジアステレオアイソマー化合物を含む。

この発明の方法は、これらジアステレオアイソマー化
合物のすべてを純粋な形で製造することに関する。式
（Ｉ）の（3R,4S,1′Ｒ）−及び（3R,4R,1′Ｒ）−ジア
ステレオアイソマー、特に式（I a）の（3R,4R,1′Ｒ）
−ジアステレオアイソマーを式（II）の化合物の（Ｒ）
−エナンチオマーから製造するのが特に好ましい。

この明細書において、“エナンチオマー的に純粋な
（enantiomerically pure）”、又は“ジアステレオア
イソマー的に純粋な（diastereomerically pure）”な
る語は、そこに定義されるエナンチオマー又はジアステ
レオアイソマーが他のエナンチオマー又は他のジアステ
レオアイソマーとの混合物中に80％以上の量で存在する
ことを意味する。１つのステレオアイソマーのこの高い
比率は、簡単な物理的分離法により、例えばこの発明の
化合物の、その適当な塩の又は適当な誘導体の再結晶化
により、そのステレオアイソマーの比率を例えば95％よ
り高く増加せしめることができ、又は常用の分析法によ
っては他のステレオアイソマーがもはや検出され得ない
程度に増加せしめることができることを意味する。

Z¹がアミノ、アリールメチルアミノ又はアシルアミノ
である式（II）の化合物は、次の式（II a）： （式中、Ｙはイミノ、アリールメチルイミノ又はアシル
イミノである） で表わされる互変異性形と平衡状態にある。互変異性体
平衡は置換基R¹及びZ¹/Y並びに物理的条件、例えば凝
集、溶剤、pH、圧力及び温度に依存し、そしてこの平衡
は式（II）又は式（II a）に示すように、結晶状態に凍
結され得る。

以後、“式（II）の化合物”はまた、式（II a）の互
変異性形をも包含する。

工程段階 Z¹がアミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又
はアジドである式（II）の化合物、又はその塩の還元は
常用の水素化触媒のいずれかの存在下で水素を用いて行
うことができる。

還元のために適当なこのような水素化触媒は、貴金属
触媒、例えば白金、パラジウム、ルテニウム又はロジウ
ムの微細金属形であり、例えば大表面積を有する不活性
担体、例えば活性炭素、アロックス（Alox）、硫酸バリ
ウム又は他のアルカリ土類金属塩に適用される。Ｃ＝Ｃ
二重結合の還元のために特に適当な貴金属水素化触媒、
例えば酸化白金を水素で還元して得られる白金、炭素上
パラジウム、アロックス上ロジウム、又はNishimura等
の白金／ロジウム合金が好ましい。他の適当な水素化触
媒は、ニッケル、例えば、ニッケル／アルミニウム合金
をアルカリにより分解することにより形成されるラネー
ニッケル、そしてさらに可溶性の貴金属錯体触媒、例え
ばロジウム／ホスフィン錯体又はイリジウム／ホスフィ
ン錯体である。

水素化は不活性溶剤中で、例えばアルコール、例えば
メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、ア
ルコール／水混合物、例えばエタノール水溶液中で（ア
ルコールはさらに鉱酸、例えば塩酸を含有することがで
きる）、カルボン酸中で、例えば酢酸もしくはプロピオ
ン酸、そしてさらに水性酢酸中で、極性エステル、例え
ば酢酸エチル中で、炭化水素、例えばトルエンもしくは
シクロヘキサン中で、又はハロゲン化炭化水素、例えば
塩化メチレン中で行われる。好ましくは、水素化は０℃
〜100℃の温度、例えば室温又は約80℃までのわずかに
上昇した温度において、置換基Z¹及び選択された触媒に
依存して、常圧において、約５バールまでのわずかに上
昇した水素圧において、又は約100バールまでの高水素
圧において行われる。例えば、炭素上パラジウムを用い
る場合、水素化は好ましくは１〜５バールにおいて行わ
れ、そして白金、ロジウム又は白金／ロジウム合金を用
いる場合、上昇した圧力において、好ましくは50〜100
バールにおいて行われる。

Z¹がアリールメチルアミノ又はアジドである化合物を
水素化する場合、反応は一段階で、又はZ¹がアミノであ
る式（II）の対応する化合物を介して２段階で行われ
る。なぜなら、アリールメチルアミノ基及びアジド基は
Ｃ＝Ｃ炭素二重結合よりも容易に水素化され得るからで
ある。好ましくは、アリールメチルアミノ基、例えばベ
ンジルアミノ基、又はアジド基は、炭素上パラジウムの
存在下室温又はわずかに上昇した温度で、１〜５バール
の水素圧、好ましくは常圧において、前記の溶剤のいず
れか、例えば塩酸／エタノール中又は酢酸エチル中で、
選択的に水素化される。

Z¹がアミノである式（II）の化合物又はその塩は、式
（III）の化合物に直接に水素化され得る。他方、この
方法に代えて、水素化の前にアミノ基をアシルアミノ基
Z¹に転換することができる。アシル化は、通常の反応条
件下で、例えば、アシル基に対応する酸無水物又は酸ハ
ロゲン化物、例えば酸塩化物を用いて、場合によっては
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、又は塩素、例えば
第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジメチルベン
ジルアミンもしくはＮ−メチルホルホリン、アミジン、
例えば1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン又
は1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン、
ピリジン塩基、例えばピリジンもしくはルチジン、又は
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例え
ばナトリウム、カリウムもしくはカルシウムの炭酸塩を
添加して、過剰のアシル化剤又は不活性溶剤中で、例え
ばエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランもしくはジオキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば
塩化メチレン、エステル、例えば酢酸エチル、アミド、
例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリ
ドン、又はニトリル、例えばアセトニトリル中で、−20
℃〜溶剤の沸点の温度において、好ましくは０℃〜50℃
において行われる。

Z¹がアシルアミノである式（II）の化合物の還元の
後、所望により該アシルアミノ基を対応するアミノ基に
転換することができる。通常の条件下で、例えば酸又は
塩基を用いて加水分解を行う。

適当な酸は例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリ
ン酸、あるいは有機酸、例えばアルカンスルホン酸又は
アレーンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸もしくはｐ−ニトロベンゼンスルホン
酸であり、好ましくは水性溶液中で、例えば水中で又は
水と有機溶剤との混合物、例えば水とメタノール、エタ
ノール、ジオキサン又はアセトニトリルとの混合物中で
使用され、温度は20℃〜150℃、好ましくは50℃〜100℃
である。R³がヒドロキシでありそしてR⁴が水素である場
合、これらは前記の酸性条件下で同時に除去され、その
際結合が形成される。

適当な塩基は金属水酸化物、例えばアルカリ金属水酸
化物、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウムの
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、例えばナトリウムもし
くはカリウムの炭酸塩、又はテトラ−置換水酸化アンモ
ニウム、ベンビルトリメチルアンモニウム水酸化物であ
り、好ましくは水中、又は前記の水と有機溶剤との混合
物中で使用し、温度は20℃〜120℃、例えば約50℃であ
る。過酸化水素を30％水溶液の形で加えて塩基性加水分
解を促進することができる。塩基性加水分解の間、同時
にラクトン環が開環され、そしてR³がヒドロキシであり
そしてR⁴が水素である式（III）の化合物が得られる。
これらの基R³及びR⁴は、酸、例えば前記の酸のいずれか
で処理することにより除去することができ、この際結合
が形成される。

アシル基Z¹のための上記の酸性又は塩基性加水分解条
件はさらに、同時に低級アルキルエステル基COOR¹の加
水分解を通常生じさせ、その結果R²が水素である式（II
I）の化合物が生成する。式（II）の化合物の水素化の
後、低級アルキルエステル基COOR¹が選択的に加水分解
されるべき場合、全く穏和な反応条件で十分であろう。
エステルは、例えば水溶液としての前記の酸により、低
下した温度、例えば０℃〜室温において開裂される。強
有機カルボン酸、例えばクロロ酢酸、トリクロロ酢酸も
しくはトリフルオロ酢酸、又は有機アミン、例えばトリ
アルキルアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ
ブチルアミン、又はピリジンを水溶液として使用するこ
ともできる。

次の段階において、R²が水素でありそしてR³及びR⁴が
一緒になって結合を示す式（III）の化合物をR²が低級
アルキルである対応する化合物に転換しようとする場
合、この目的のために通常のエステル化条件が使用され
る。適当な条件は、例えば、酸、例えばできるだけ無水
の鉱酸、例えば塩酸、濃硫酸、ポリリン酸又は五酸化リ
ン、有機スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、
酸性イオン交換体又はルイス酸、例えばボロントリフル
オロエテレートの存在下、場合によっては除水剤、例え
ばモレキュラーシーブの存在下、あるいは、例えばハロ
ゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムも
しくは四塩化炭素、又は芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ンもしくはトルエンとの共沸蒸留による反応水の除去を
伴う、過剰の対応する低級アルカノールR²OHである。酸
性エステル化は、例えば０℃〜アルコールR²OHの沸点又
は前記の溶剤との共沸点の温度において行われる。エス
テル化はまた、アルキル化剤、例えばエタノール溶液中
ジアゾメタンを用いて達成される。

Z²がアミノでありそしてR³及びR⁴が一緒になって結合
を表わす式IIIの化合物を、Z²がアシルアミノである対
応する化合物に転換するために、式（II）の化合物につ
いて前記したアシル化条件が使用される。同様にして、
式（III）の化合物においてアシルアミノを表わすZ²が
アミノを表わすZ²に転換されるべき場合、及び／又は低
級アルキルを表わすR²が水素を表わすR²に転換されるべ
き場合、前記の加水分解条件を用いることができる。

R²低級アルキルであり、そしてR³及びR⁴が一緒になっ
て結合を表わす式（III）の化合物において、適当な塩
基により、純粋なジアステレオアイソマー又はジアステ
レオアイソマーの混合物を、５−員ラクトン環における
すべての置換基CH₃,COOR²及びZ²がトランス型であるジ
アステレオアイソマーに転換することができる。式（I
I）のエナンチオマー的に純粋な出発物質の選択により
あらかじめ決定された、メチル基を担持する炭素原子Ｃ
（４）の配置（configuration）に依存して、この転換
は（2S,3S,4R）−又は（2R,3R,4S）−ジアステレオアイ
ソマーをもたらす。この様な異性化のために適当な塩基
は例えば、第三アミン、例えばトリエチルアミンもしく
はトリブチルアミン、ピリジンもしくはピリジン誘導
体、例えばルチジン、アミン塩基、例えば1,5−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エンもしくは1.8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン、又は塩基性ア
ルカリ土類金属塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸
カリウム、又は弗化カリウムである。異性化は好ましく
は極性の無水溶剤、例えばメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、０℃
〜50℃の温度において、例えばおよそ室温において行わ
れる。

次の段階において、R³及びR⁴が一緒になって結合を表
わす式（III）の化合物中、ラクトン環の開環を、水性
塩基、例えば水性アルカリ金属水酸化物、例えばリチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、又はアル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カ
リウムで処理することにより、所望により可溶化有機溶
剤、例えばエタノール又はエチレングリコールの存在下
で、好ましくは０℃〜室温において行う。アシルアミノ
基Z²の加水分解において前記した塩基性反応条件を適用
することもできる。塩基処理により形成された、R³がヒ
ドロキシでありそしてR⁴が水素である式（III）の化合
物の塩、例えばアルカリ金属塩は、等モル量のプロトン
生成酸、例えば鉱酸、例えば塩酸により酸性化される。
Z²がアシルアミノである場合、水性塩基によるラクトン
環の開環と同時に、又はそれに引き続いて、アシルアミ
ノ基Z²もまた前記と同様にして加水分解されるべきであ
る。

次の段階において、式（III）の化合物中、ヒドロキ
シ基R³、カルボキシ基COOR⁴、及びR²が水素である場合
にはさらにカルボキシ基COOR²は適当な保護基により保
護される。保護基の導入及び除去は保護基に関する前に
引用した標準的研究に記載されている。

シリル保護基、例えばトリメチルシリルは対応するシ
リルハライド、例えばイオジド、ブロミド又は好ましく
はクロリドにより、塩基、例えばピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン又はジ（トリメチルシリル）アミン
の存在下で、対応するシリルアミド、例えばトリメチル
シリルアセタミド又は３−（トリメチルシリル）−２−
オキサゾリジノンを介して、あるいは他の反応性シリル
誘導体を用いて導入される。上記の塩基の存在下での対
応するハライドはまた、tert−低級アルキル、ジアリー
ルメチル、トリアリールメチル、低級アルコキシメチル
又は低級アルキルチオメチル保護基の導入のたにも適当
である。tert−低級アルキル基、及び１−位において酸
素又は硫黄により置換されている基は好ましくは対応す
るオレフィン、例えばイソブチレン、エチルビニルエー
テル、2,3−ジヒドロフラン又は3,4−ジヒドロ−2H−ピ
ランにより、無水酸、例えば鉱酸、例えば塩化水素、ス
ルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、又はルイス
酸、例えばボロントリフルオリドエテレートの存在下で
導入される。保護基の導入のため、好ましくは無水不活
性溶剤、例えば炭化水素、例えばトルエン、ハロゲン化
炭化水素、例えば塩化メチレン、又はエーテル、例えば
ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランが０℃〜
溶剤の沸点の温度において、例えばおよそ室温において
使用される。アミノ基と保護基導入剤との反応を回避す
るため、反応は制御された条件下で、例えば等量の試薬
を用いて行われるべきであり、そして／又はアミノ基は
例えばアンモニア又は第三級アミン、例えばメチルアミ
ンとの反応により再び遊離化されるべきである。

R³が保護されたヒドロキシ基であり、COOR⁴が保護さ
れたカルボキシであり、そしてCOOR²が低級アルコキシ
カルボニル又は保護されたカルボキシである式（III）
の化合物は、強塩基により環化されβ−ラクタムが生成
する。適当な強塩基は、保護されたカルボキシ基、及び
適用可能であればアルコキシカルボニルCOOR²を同時に
修飾することなく、アミノ官能基を優先的に脱プロトン
化するものである。例えば、非−親核性アルカリ金属ア
ミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウム
シクロヘキシルエチルアミド、リチウム2,2,6,6−テト
ラメチルピペリジド又はカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、又は１−位において分岐している低級アル
キルマグネシウム化合物又は低級アルキルリチウム化合
物、例えばtert−ブチルリチウム、イソプロピルマグネ
シウムハライド又は好ましくはtert−ブチルマグネシウ
ムハライド、例えばtert−ブチルマグネシウムクロリド
を、不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエチルエー
テル又はテトラヒドロフラン、炭化水素、例えばトルエ
ン、ペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサン、あるいは
これらの溶剤の混合物中で、−80℃〜室温において、例
えば約０℃において用いるのが好ましい。

反応混合物の処理はpH2〜５の弱酸性水溶液、例え
ば、所望により緩衝化されている稀鉱酸水溶液、例えば
リン酸、カルボン酸、例えば酢酸の水溶液中で、あるい
は弱酸性塩溶液、例えば硫酸水素カリウム又は酒石酸水
素カリウムもしくはナトリウムの溶液中で行われ、ヒド
ロキシ保護基及びカルボキシ保護基が同時に除去され
る。

こうして得られた式（IV）の化合物は、四酢酸鉛によ
り、又は好ましくはアセテート生成剤の存在下で電気化
学的に、酸化的に脱カルボキシル化される。

化学的酸化的脱カルボキシル化のため、式（IV）の化
合物を等モル量の又は過剰量の四酢酸鉛と、好ましくは
１〜1.5当量で、不活性極性溶剤中20℃〜80℃の温度に
おいて、例えば約50℃において例えば酢酸、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、好
ましくは溶剤混合物、例えば酢酸／ジメチルホルムアミ
ド中で、そして例えばアルカリ金属の酢酸塩、例えば酢
酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、及び／又はアミ
ン、例えばピリジンもしくはルチジンを添加して、反応
せしめる。

電気化学的酸化的脱カルボキシル化のため、モノ−セ
ル（mono−cell）、あるいは、例えば多孔性粘土もしく
はガラス製の又はポリ塩化ビニル製の機械的隔壁を有す
る、又は例えばナフィオン（Nafion）の商品名のもとに
得られるイオン交換隔壁、及び貴金属、例えば白金、チ
タン合金、例えばチタン／イリジウム又はチタン／タン
タル、又はニッケル、二酸化鉛、グラスカーボン及び／
又はグラファイトで作られた電極を有する分割されたセ
ルが使用される。電気化学的脱カルボキシル化はアセテ
ート生成剤の存在下で、例えば酢酸、又は酢酸と不活性
有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジオキサンもしくは
ジメチルホルムアミド中で行われ、この場合、アミン、
例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルア
ミンもしくはトリ−ｎ−ブチルアミン、又はピリジン、
及び／又はアルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウ
ムもしくは酢酸カリウム、及び追加の導電性塩、例えば
リチウム、ナトリウム、カリウム又はテトラアルキルア
ンモニウム塩、例えば対応する四弗化硼酸塩が添加され
る。電気分解のための適当な電流密度は10〜400mA/c
m²、例えば約40mA/cm²である。反応温度は０℃〜50℃、
好ましくは室温〜30℃である。

四酢酸鉛を用いる酸化的脱カルボキシル化、及びアセ
テート生成剤の存在下での電気化学的脱炭酸化は、Ｃ
（３）のヒドロキシエチル基及びＣ（４）のアセトキシ
基が相互に対してトランス位に配置されている式（Ｉ）
の化合物、すなわち（3R,4R）−又は（3S,4S）−配置を
有するジアステレオアイソマーを優先的にもたらす。

前記の化合物の塩は常法に従って得られる。式（II）
又は式（III）の化合物中のアミノ基の酸付加塩は、例
えば、酸又は適当な陰イオン交換剤で処理することによ
り形成され、この場合好ましくは理論量、又は好ましく
はわずかに過剰量の塩形成剤が使用される。例えば遊離
カルボキシ基を含有する式（III）の化合物の内部塩
は、例えば、塩、例えば酸付加塩を、例えば塩基により
等電点に中和するか、あるいはイオン交換体又はエポキ
シド、例えばプロピレンオキシドで処理することにより
形成することができる。カルボキシ基を有する式（II
I）又は（IV）の化合物の塩は、例えば、金属化合物、
例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば
２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、無機アルカリ金
属又はアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウ
ム、理論量のもしくはわずかに過剰量のアルカリ金属水
酸化物、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム
の水酸化物、又はアンモニアもしくは適当な有機アミン
により処理することによって形成することができる。

塩は常法に従って遊離化合物に転換することができ
る。すなわち、金属塩又はアンモニウム塩は例えば適当
な酸で処理することにより、そして酸付加塩は例えば適
当な塩基性剤で処理することにより、それぞれ遊離化合
物に転換することができる。

この発明の方法はまた、中間体を単離し、そしてこれ
を用いて残りの工程を実施し、出発物質及び試薬をその
場で生成せしめ、そして／又は中間体及び最終生成物を
単離することなくさらに処理する、等、の変法を包含す
る。

この発明は特にまた、式（Ｉ）の化合物の製造のため
の全工程それ自体の、又はその一部としての、前の記載
した好ましい反応条件下での後に記載する新規な方法に
関する。

式（IV）の化合物又はその塩を、酢酸及び／又はアル
カリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又にカリウムの
存在下で、10〜400mA/cm²の電流密度及び０℃〜50℃の
温度において電気化学的に脱カルボキシル化することを
特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法が好ましい。

式（IV）の化合物の（3S,4S,1′Ｒ）−ジアステレオ
アイソマーから式（I a）の化合物を製造するための前
記の方法がより一層好ましい。

そしてまた、R²が低級アルキルであり、R³がヒドロキ
シであり、R⁴が水素であり、そしてZ²がアミノである式
（III）の化合物又はその塩を、塩基、例えばアミン、
例えばヘキサメチルジシラザンの存在下、不活性溶剤中
でトリ−低級アルキルシリル化剤、例えばトリメチルシ
リルクロリドと反応せしめ、R²が低級アルキルであり、
R³トリ−低級アルキルシリルオキシであり、R⁴がトリ−
低級アルキルシリルでありそしてZ²がアミノである式
（III）の生ずる化合物を強塩基、例えば非親核性アル
カリ金属アミド、又は１−位において分岐している低級
アルキルマグネシウム化合物もしくは低級アルキルリチ
ウム化合物、例えばtert−ブチルマグネシウムハライド
により、不活性溶剤中−80℃〜室温にて環化し、そして
生ずる化合物を加水分解し、そして所望により、生ずる
塩を遊離化合物又は他の塩に、あるいは生ずる遊離化合
物を塩に転換することを特徴とする式（IV）の化合物又
はその塩の製造方法も好ましい。

さらに具体的には、式（III）の化合物の対応する（2
S,3S,4R）−ジアステレオアイソマーから式（IV）の化
合物の（3S,4S,1′Ｒ）−ジアステレオアイソマー又は
その塩を製造するための前記の部分工程が好ましい。

さらにまた、R²が低級アルキルであり、R³及びR⁴が一
緒になって結合を表わし、そしてZ²がアミノ又はアシル
アミノである式（III）の化合物又はその塩の製造方法
であって、R¹が低級アルキルでありそしてZ¹がアミノ、
アリールメチルアミノ、アシルアミノ又はアジドである
式（II）の化合物、又はその塩を、貴金属触媒、例えば
白金、パラジウム又はパラジウム／ロジウム触媒の存在
下、不活性溶剤中で、０℃〜100℃の温度でそして１〜1
00バールの水素圧において水素により還元し、そして所
望により、生ずるジアステレオアイソマー混合物を塩基
により、例えば第三アミン又はアミジンにより、無水極
性溶剤中、０℃〜50℃の温度において置換基のすべてが
トランス形であるジアステレオアイソマーに転換し、そ
して所望により、生ずる塩を遊離化合物もしくは異る塩
に、又は生ずる遊離化合物を塩に転換することを特徴と
する方法が好ましい。

一層具体的には、式（II）の化合物の純粋な（Ｒ）−
又は（Ｓ）−エナンチオマーから、式（III）の化合物
の（2S,3S,4R）−、（2R,3R,4S）−、（2R,3S,4S）−、
（2S,3R,4R）−、（2R,3S,4R）−及び（2S,3R,4S）−ジ
アステレオアイソマー並びにこれらの化合物の塩を製造
するための前記の部分工程が好ましい。

この発明は特に、例に記載する方法に関する。

その後の処理 式（Ｉ）の化合物、そして特に式（I a）の純粋なジ
アステレオアイソマーは、当業界において知られている
多くの方法の１つに従って価値ある最終生成物に転換す
ることができる。この目的のため、これらの方法のほと
んどは、ヒドロキシ基及び／又はβ−ラクタム窒素原子
が保護基により保護されている式（Ｉ）の化合物の誘導
体を必要とする。この様な保護基は、例えば、保護基に
関する前記の概説書の１つに記載されているようにして
容易に導入することができる。

しかしながら有利には、式（Ｉ）の化合物及びそのジ
アステレオアイソマーは、追加の反応段階を回避するた
めに保護基を伴わないでさらに処理される。例えば、式
（I a）の化合物は、ヨーロッパ特許出願No.215739に記
載されている様に、窒素原子において保護されているα
−アミノチオカルボン酸Ｎ−アリルオキシカルボニル−
チオグリシンと反応することができ、そしてさらに、少
数の段階において非常に有効な抗生物質（5R,6S,1′
Ｒ）−２−アミノメチル−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−ペネム−３−カルボン酸にすることができ
る。該最終生成物の価値ある性質及びその使用は、例え
ば独国特許出願DE3431980に記載されている。

中間体 この発明はさらに、新規な中間体に関する。

この発明は特に式（III）の化合物に関し、この式
中、R²は水素、低級アルキル、例えばメチルもしくはエ
チル、又はカルボキシ保護基、例えばトリ−低級アルキ
ルシリル、例えばトリメチルシリル、tert−ブチル−ジ
メチル−シリルもしくは1,1,2−トリメチルプロピル−
ジメチル−シリル、アリール置換シリル、例えばジメチ
ルフェニルシリルもしくはトリフェニルシリル、１−位
において低級アルキル置換されておりそして／又は分岐
している低級アルキル、例えばtert−ブチル、ジフェニ
ルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリチ
ル、メトキシメチル、１−エトキシエチルもしくはメチ
ルチオメチル、又は５〜７個の環原子を有する２−オキ
ソ−もしくは２−チア−シクロアルキル、例えば２−テ
トラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニルで
あり、R³はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、例え
ばトリ−低級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチル
シリルオキシ、tert−ブチルジメチルシリルオキシもし
くは1,1,2−トリメチルプロピル−ジメチル−シリルオ
キシ、アリール置換シリルオキシ、例えばジメチルフェ
ニルシリルオキシもしくはトリフェニルシリルオキシ、
１−位において置換されておりそして／又は分岐してい
る低級アルコキシ、例えばtret−ブトキシ、ジフェニル
メトキシ、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メトキシ、トリ
メチルオキシ、メトキシメトキシ、１−エトキシエトキ
シもしくはメチルチオメトキシ、又は５〜７個の環原子
を有する２−オキサ−もしくは２−チア−シクロアルコ
キシ、例えば２−テトラヒドロフリルオキシ又は２−テ
トラヒドロピラニルオキシであり、R⁴は水素又はカルボ
キシ保護基、例えばR²において前記したカルボキシ保護
基であり、あるいはR³とR⁴は一緒になって結合を表わ
し、そしてZ²はアミノ又はアシルアミノ、例えば非置換
のもしくは置換された低級アルカノイルアミノ、例えば
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、クロロアセチルア
ミノ、トリクロロアセチルアミノもしくはトリフルオロ
アセチルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例
えばtert−ブトキシカルボニルアミノ、アリール低級ア
ルコキシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカル
ボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノもしくはジフェニルメトキシカルボニルアミノ、又
はアリールカルボニルアミノ、例えばベンゾイルアミノ
であり、さらにこれらの化合物の純粋なジアステレオア
イソマー及び塩に関する。

この発明は特に、式（III）の化合物の純粋なジアス
テレオアイソマー、及びその塩に関し、ここでR²は水
素、低級アルキル、例えばメチルもしくはエチル、又は
カルボキシ保護基、例えばトリ−低級アルキルシリル、
例えばトリメチルシリルであり、R³はヒドロキシ又は保
護されたヒドロキシ、例えばトリ−低級アルキルシリル
オキシ、例えばトリメチルシリルオキシであり、R⁴は水
素又はカルボキシ保護基、例えばトリ−低級アルキルシ
リル、例えばトリメチルシリルであり、あるいはR³及び
R⁴は一緒になって結合を表わし、そしてZ²はアミノ、低
級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノもしくは
tert−ブチルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボ
ニルアミノ、例えばtert−ブトキシカルボニルアミノ、
又はアリールカルボニルアミノ、例えばベンゾイルアミ
ノである。

この発明は主として式（III）の化合物の（2S,3S,4
R）−、（2R,3R,4S）−、（2R,3S,4S）−、（2S,3R,4
R）−、（2R,3S,4R）−及び（2S,3R,4S）−ジアステレ
オアイソマー並びにこれらの塩に関し、ここでR²は水
素、低級アルキル、例えばメチルもしくはエチル、トリ
−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリルであ
り、R³はヒドロキシ又はトリ−低級アルキルシリルオ
キ、例えばトリメチルシリルオキシであり、R⁴は水素又
はトリ−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル
であり、あるいはR³とR⁴は一緒になって結合を表わし、
そしてZ²はアミノ又は低級アルカノイルアミノ、例えば
アセチルアミノ又はtert−ブチルカルボニルアミノであ
る。

この発明は特に、R²が水素又は低級アルキル、例えば
メチル又はエチルであり、R³とR⁴が一緒になって結合を
表わし、そしてZ²がアミノ又は低級アルカノイルアミ
ノ、例えばアセチルアミノである式（III）の化合物の
（2S,3S,4R）−、（2R,3R,4S）−、（2R,3S,4S）−及び
（2R,3S,4R）−ジアステレオアイソマー、並びにこれら
の塩に関する。

同様に、この発明は、R²が水素又は低級アルキル、例
えばメチル又はエチルであり、R³がヒドロキシ又はトリ
−低級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシリル
オキシであり、R⁴が水素又はトリ低級アルキルシリル、
例えばトリメチルシリルであり、そしてZ²がアミノであ
る式（III）の化合物の（2S,3S,4R）−ジアステレオア
イソマー及びその塩に関する。

この発明はまた、式（IV）の化合物及びその純粋なジ
アステレオアイソマー、特に（3S,4S,1′Ｒ）−ジアス
テレオアイソマーに関する。

この発明は特に例に記載する中間体に関する。

出発物質 この発明はまた、新規な出発物質及びその製造方法に
関する。この発明は特に、R¹が低級アルキルであり、そ
してZ¹がヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステル
化ヒドロキシ、アミノ、アリールメチルアミノ、アシル
アミノ又はアジドである式（II）の化合物の純粋なエナ
ンチオマー、これらの化合物の互変異性形、例えばR¹が
低級アルキルであり、そしてＹがオキソ、イミノ、アリ
ールメチルイミノ又はアシルイミノである式（II a）の
化合物、並びに塩形成基を有するこれらの化合物の塩に
関する。

エーテル化ヒドロキシZ¹は例えば、非置換の又は置換
されている低級アルコキシ、例えば低級アルコキシ、例
えばメトキシもしくはエトキシ、低級アルコキシ−低級
アルコキシ、例えば１−もしくは２−メトキシエトキシ
もしくは−エトキシエトキシ、又はメトキシメトキシ、
低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、例えばアセ
トメトキシメトキシもしくはtret−ブチルカルボニルオ
キシメトキシ、又はアリール低級アルコキシ、例えばベ
ンジルオキシもしくは２−フェニルエトキシ、アリール
オキシ、例えばフェノキシ、又はシリルオキシ、例えば
トリ−低級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシ
リルオキシもしくはtert−ブチルジメチルシリルオキ
シ、又はトリアリールシリルオキシ、例えばトリフェニ
ルシリルオキシである。

エステル化ヒドロキシZ¹は、例えば鉱酸、有機スルホ
ン酸又はカルボン酸によりエステル化されたものであ
り、そして例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしく
はヨウ素、非置換のもしくは置換された低級アルカンス
ルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシもしくはカンファー−
10−スルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、例
えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシもしく
は2,4−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ、非置換の
もしくは置換された低級アルカノイルオキシ、例えばホ
ルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、tert
−ブチルカルボニルオキシ、クロロアセトキシ、フルオ
ロアセトキシもしくはトリフルオロアセトキシ、低級ア
ルコキシカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボニル
オキシ、もしくはｎ−もしくはtert−ブトキシカルボニ
ルオキシ、又はアリールカルボニルオキシ、例えばベン
ゾイルオキシである。

この発明は特に、R¹が低級アルキル、例えばメチル、
エチル又はtert−ブチルであり、そしてZ¹はヒドロキ
シ、非置換のもしくは置換された低級アルコキシ、例え
ば非置換の低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエ
トキシ、低級アルキル−低級アルコキシ、例えば１−も
しくは２−メトキシエトキシもしくは−エトキシエトキ
シ、もしくはメトキシメトキシ、低級アルカノイルオキ
シ−低級アルコキシ、例えばアセトキシメトキシもしく
はtert−ブチルカルボニルオキシメトキシ、又はアリー
ル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシもしくは２
−フェニルエトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキ
シ、シリルオキシ、例えばトリ−低級アルキルシリルオ
キシ、例えばトリメチルシリルオキシもしくはtert−ブ
チルジメチルシリルオキシ、又はトリアリールシリルオ
キシ、例えばトリフェニルシリルオキシ、ハロゲン、例
えば塩素、臭素もしくはヨウ素、非置換のもしくは置換
された低級アルカンスルホニルオシ、例えばメタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシも
しくはカンファー−10−スルホニルオキシ、アレーンス
ルホニルオキシ、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシもしくは2,4−ジニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ、非置換のもしくは置換された低級アルカノイ
ルオキシ、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、クロロ
アセトキシ、フルオロアセトキシもしくはトリフルオロ
アセトキシ、低級カルコキシカルボニルオキシ、例えば
メトキシカルボニルオキシ又はｎ−もしくはtert−ブト
キシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、例
えばベンゾイルオキシ、アミノ、アリールメチルアミ
ノ、例えばベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、２−,3
−もしくは４−メチルベンジルアミノ、α−もしくはβ
−ナフチルアミノ又はジフェニルメチルアミノ、非置換
のもしくは置換された低級アルカノイルアミノ、例えば
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、クロロアセチルア
ミノ、トリクロロアセチルアミノもしくはトリフルオロ
アセチルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例
えばtert−ブトキシカルボニルアミノ、アリール−低級
アルコキシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカ
ルボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノもしくはジフェニルメトキシカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、例えばベンゾイルアミノ、
又はアジドである式（II）の化合物の純粋なエナンチオ
マー；これらの化合物、例えばR¹が低級アルキルであ
り、そしてＹがオキソ、イミノ、アリールメチルイミノ
又はアシルイミノである式（II a）の化合物の互変異性
型；並びに塩形成基を有するこれらの化合物の塩に関す
る。

この発明は主として、R¹が低級アルキル、例えばメチ
ル、エチル又はtert−ブチルであり、そしてZ¹がヒドロ
キシ、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、非
置換のもしくは置換された低級アルカンスルホニルオキ
シ、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシもしくはカンファー−10−スルホニ
ルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、例えばベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ
−ニトロベンゼンスルホニルオキシもしくは2,4−ジニ
トロベンゼンスルホニルオキシ、アミノ、アリールメチ
ルアミノ、例えばベンジルアミノもしくはベンジルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノも
しくはtert−ブチルカルボニルアミノ、低級アルコキシ
カルボニルアミノ、例えばtert−ブトキシカルボニルア
ミノ、アリールカルボニルアミノ、例えばベンゾイルア
ミノ、又はアジドである式（II）の化合物の純粋なエナ
ンチオマー；これらの化合物の、例えばR¹が低アルキル
であり、そしてＹがオキソ、イミノ、アリールメチルイ
ミノ又はアシルイミノである式（II a）の化合物の互変
異性体；並びに塩形成基を有するこれらの化合物の塩に
関する。

この発明は特に、R¹が低級アルキル、例えばメチル、
エチル又はtert−ブチルであり、そしてZ¹がヒドロキ
シ、低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスル
ホニルオキシ、カンファースルホニルオキシ、例えばｄ
−カンファー−10−スルホニルオキシ、アレーンスルホ
ニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ
−ニトロベンゼンスルホニルオキシもしくは2,4−ジニ
トロベンゼンスルホニルオキシ、アミノ、アリールメチ
ルアミノ、例えばベンジルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、例えばアセチルアミノ、又はアジドである式（I
I）の化合物の純粋なエナンチオマー；これらの化合物
の、例えばR¹が低級アルキルであり、そしてＹがオキ
ソ、イミノ、アリールメチルイミノ又は低級アルカノイ
ルイミドである式（II a）の化合物の互変異性体；並び
に塩形成基を有するこれらの化合物の塩に関する。

この発明の式（II）の新規な化合物、及びその塩は、
それ自体既知の方法により、例えば次の様にして製造す
ることができる。

ａ） 次の式（Ｖ）： （式中、R¹は低級アルキル基を表わす） で表わされるエナンチオマー的に純粋な化合物を蓚酸ジ
エステルと縮合せしめ；あるいは ｂ） R¹が低級アルキルでありそしてZ¹がヒドロキシ、
アミノ又はアリールメチルアミノである式（II）のラセ
ミ体化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル酸又はそ
の反応性誘導体と反応せしめ、生ずるジアステレオアイ
ソマー混合物をジアステレオアイソマーに分離し、そし
て所望により、純粋なジアステレオアイソマーを再び開
裂せしめ；あるいは、 ｃ） 次の式（VI）： 〔式中、R¹は低級アルキルであり、そしてR⁴は水素、又
はカルボキシ保護基であり、そしてZ¹は式（II）におい
て定義した通りである〕 で表わされるプロキラル化合物において、カルボニル基
をキラル還元剤により還元し、そして適用可能であれ
ば、保護基R⁴を除去した後ラクトン環を酸により閉環
し、そして所望により、式（II）の生ずるエナンチオマ
ー的に純粋な化合物を式（II）の異るエナンチオマー的
に純粋な化合物に転換し、そして／又は生ずる塩を遊離
化合物にもしくは異る塩に、又は生ずる遊離化合物を塩
に転換する。

変法（ａ）における縮合は、エステル交差縮合（cros
scondensation）の通常の反応条件下で行われる。ヒド
ロキシ酢酸エステルは２当量以上の強非−親核性塩基に
より脱プロトン化され、そして生成されるジアニオンが
極性の好ましくは非プロトン性溶剤中で蓚酸エステルと
反応する。

適当な非−親核性塩基は、例えばアルカリ金属アミ
ド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムシ
クロヘキシルエチルアミド、リチウム2,2,6,6−トトラ
メチルピペリジン、又はリチウム、ナトリウムもしくは
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、分岐したア
ルキルリチウム化合物、例えばtert−ブチルリチウム、
又はアルカリ金属ヒドリド、例えばナトリウムもしくは
カリウムヒドリドである。

適当な極性非プロトン性溶剤は例えばエーテル、例え
ばテトラヒドロフランもしくはジメトキシエタン、アミ
ド、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルス
ルホキシド、環状尿素、例えばN,N′−ジメチル−N,N′
−プロピレン尿素、又はさらにこれらの溶剤相互の及び
／又は炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンも
しくはシクロヘキサンとの混合物である。溶剤として低
級アルカノール、例えばアルコールR¹OH、例えばメタノ
ール、エタノール又はtert−ブタノールを使用すること
もでき、この場合、塩基として対応するアルカリ金属ア
ルコラート、例えばナトリウムメタノレート又はカリウ
ムtert−ブタノレートが使用される。

縮合反応は好ましくは低温において、例えば−100℃
〜０℃、例えば−78℃〜−30℃において、所望により保
護ガス雰囲気下で、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で
行われる。

変法（ｂ）において、Z¹がアミノ又はアリールメチル
アミノ、例えばベンジルアミノである式（II）のラセミ
体化合物が、エナンチオマー的に純粋なキラル酸を用い
て２つのジアステレオアイソマー酸付加塩の混合物に転
換される。適当な酸は、例えばキラルカルボン酸、例え
ば酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、グルタミン
酸、ピロリドン−５−カルボン酸（ピログルタミン
酸）、又はメトキシ酢酸、そしてさらにキラルスルホン
酸、例えばカンファー−10−スルホン酸である。得られ
るジアステレオマー塩が通常の物理的方法、例えば分別
結晶化により分割される。ジアステレオアイソマー的に
純粋な塩が、常法に従って、例えば塩基又はイオン交換
体による処理によって式（II）のエナンチオマー的に純
粋な化合物に再び開裂され得る。

Z¹がヒドロキシである式（II）のラセミ体化合物はエ
ナンチオマー的に純粋な酸又はこの様な酸の適当な誘導
体によりエステル化される。上記のキラルカルボン酸の
いずれかによるエステル化は通常の条件下で、例えば、
式（III）の化合物のいずれかの他の化合物への転換に
ついて前に記載したように、無水鉱酸、有機スルホン酸
又はルイス酸の存在下で行われる。しかしながら好まし
くは、前記のキラルカルボン酸又はスルホン酸の誘導
体、例えば無水物、例えば対称カルボン酸無水物、又は
ハライド、例えば酸塩化物がエステル化のために使用さ
れる。塩化物、例えばピログルタミン酸塩化物、メトキ
シ酢酸塩化物、又は特にカンファー−10−スルホン酸塩
化物によるエステル化は、不活性溶剤、例えばトルエ
ン、ジエチルエーテル又は塩化メチレン中、塩基、例え
ば第三アミン、例えばトリエチルアミンもしくはＮ−メ
チルモルホリン、又はアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の炭酸塩、例えばナトリウム、カリウム又はカル
シウムの炭酸塩の存在下で、−30℃〜50℃、好ましくは
約０℃の温度において行われる。得られるジアステレオ
アイソマーエステルは通常の物理的方法、例えば分別結
晶化又はカラムクロマトグラフィーにより分割される。
得られるジアステレオアイソマー的に純粋なエステル
は、Z¹がキラルにエステル化されたヒドロキシである式
（II）のエナンチオマー的に純粋な化合物である。所望
により、これらはエステル加水分解の常法に従って、Z¹
がヒドロキシである式（II）のエナンチオマー的に純粋
な化合物に再び開裂され得る。

Z²がヒドロキシである式（II）のラセミ体化合物はま
た、ジ酸の無水物、例えばフタル酸、コハク酸又はマレ
イン酸無水物によりエステル化することができ、そして
得られる酸をエナンチオマー的に純粋なキラルアミン、
例えばα−フェネチルアミン、ブルシン又はアビエチル
アミンとの塩形成によりジアステレオアイソマー塩の混
合物に転換することができ、この塩を結晶化により分離
することができる。常法に従う開裂が式（II）のエナン
チオマー的に純粋な化合物をもたらす。

Z¹がアミノ又はアリールメチルアミノである式（II）
のラセミ体化合物は前記のようにしてアミノ基において
アシル化することができる。使用されるアシル化剤がエ
ナンチオマー的に純粋なキラル酸の、例えば前記のカル
ボン酸又はスルホン酸の誘導体である場合、ジアステレ
オアイソマーアミドの混合物が形成され、これを分別結
晶化又はクロマトグラフィーにより分離することができ
る。得られるジアステレオアイソマー的に純粋な化合物
は、Z¹がキラルアシルアミノである式（II）のエナンチ
オマー的に純粋な化合物である。

変法（ｃ）のための適当なキラル還元剤は例えば、転
移性（transferable）水素原子を含有するエナンチオマ
ー的に純粋なキラルボラン、例えば（＋）⁻もしくは
（−）⁻ジイソピノカンフェリルボラン、あるいはエナ
ンチオマー的に純粋なキラルアルコール、アミノアルコ
ール又はアミン、例えば1,1′−ジ（β−ナフトー
ル）、ダーボン（Darvon）アルコール又は2,6−ジメチ
ル−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−アニリンの存在
下でのリチウムアルミニウムヒドリドである。適当な溶
剤はヒドロボレーション又はヒドリド還元において常用
されている溶剤、例えば無水エーテル、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエ
タンである。好ましくは、還元は低温、例えば−100℃
〜０℃、例えば約−30℃において行われる。

還元により得られるヒドロキシ化合物は、もし適当で
あれば、保護基R⁴の除去の後、酸によって環化され、前
記のようにして式（II）のラクトンが生成する。適当な
酸及び反応条件は式（III）の化合物のエステル化にお
いて前に記載した通りであるが、ラクトン環の形成のた
めには式R²OHアルコールが省略される。

Z¹がヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ又はエステル
化ヒドロキシである式（II）の化合物はそれ自体既知の
方法に従って、Z¹がアミノ、アリールメチルアミノ、ア
シルアミノ又はアジドである式（II）の化合物に転換さ
れる。例えば、ヒドロキシ基は反応性脱離基、例えばハ
ライド、例えばクロリド、又はスルホネート、例えば低
級アルカンスルホネート、例えばメシレート、又はアレ
ーンスルホネート、例えばベンゼンスルホネート、ｐ−
トルエンスルホネート、ｐ−ニトロベンゼンスルホネー
ト又は2,4−ジニトロベンゼンスルホネートに転換さ
れ、そしてこの反応性脱離基がアリールメチルアミン、
例えばベンジルアミンもしくはジベンジルアミンによ
り、又はアジドにより置き換えられる。Z¹がエーテル化
又はエステル化されたヒドロキシである式（II）の化合
物は、このエーテル化又はエステル化されたヒドロキシ
がアジドにより又はアリールメチルアミンにより置き換
えられ得る反応性脱離基、例えば2,4−ジニトロフェノ
キシ、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、低
級アルカンスルホニルオキシ、例えばメシルオキシもし
くはカンファー−10−スルホニルオキシ、又はアレーン
スルホニルオキシ、例えばベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルオキシもしくは2,4−ジニトロベンゼンスルホ
ニルオキシでなければ、Z¹がヒドロキシである化合物に
あらかじめ転換される。

ヒドロキシのハロゲへの転換は、通常のハロゲン化
剤、例えば三ハロゲン化リン又は五ハロゲン化リン、例
えば三塩化リン又は五塩化リン、三臭化リン又はオキシ
塩化リン、トリフェニルリンジハライド、例えばトリフ
ェニルリンジクロリド、又は塩化チオニルを用いて、不
活性溶剤、例えばジエチルエーテル、トルエン、ジオキ
サンもしくはジメチルホルムアミド中で、又は過剰の試
薬中で、場合によっては塩基、例えばピリジンの存在下
で、−30℃〜50℃、例えば０℃〜室温において行われ
る。ヒドロキシのスルホネートへの転換は、好ましくは
対応するスルホン酸ハライド、例えばスルホン酸塩化物
を用いて、不活性溶剤、例えばトルエン、ジエチルエー
テル又は塩化メチレン中で、塩基、例えば第三級アミ
ン、例えばトリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホ
リン、又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭
酸塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはカルシウム
の炭酸塩の存在下で、−30℃〜50℃、好ましくは約０℃
において行われる。

Z¹が前記の脱離の１つである式（II）の化合物は、ア
リールメチルアミン、例えばベンジルアミン、ジベンジ
ルアミン,2−,3−もしくは４−メチルベンジルアミン、
α−もしくはβ−ナフチルメチルアミン又はジフェニル
メチルアミンと、あるいはアルカリ金属アジド、例えば
ナトリウムアジド又はカリウムアジドと、極性溶剤、例
えば水、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノ
ール、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド又はジメチルスルホキシド、あるいはこれらの
混合物中で、０℃〜50℃の温度において、好ましくは室
温において反応せしめる。アリールメチルアミンとの反
応はまた、溶剤を用いないで、過剰の試薬中で、又はわ
ずかに極性の溶剤、例えば塩化メチレン又はトルエン中
で行うこともできる。

式（Ｖ）のエナンチオマー的に純粋な化合物、例えば
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エステルは既
知であり、又は既知の方法に従って、例えばポリヒドロ
キシ酢酸の脱重合により得られるヒドロキシ酸のエステ
ル化により製造することができる。

式（II）のラセミ体化合物は既知であり、あるいはR¹
がエチルでありそしてZ¹がヒドロキシである式（II）の
既知のラセミ体化合物から、式（II）又は（III）の化
合物の転換について前記した方法のいずれかに従って製
造することができる。

式（VI）の化合物は既知であり、あるいは既知の方法
に従って、例えば変法（ａ）において記載したのと類似
する方法で、アセト酢酸エステルと蓚酸エステルとの交
差縮合、又は酢酸エステルとオキサロ酢酸エステルとの
交差縮合により製造することができる。

次に、例によりこの発明をさらに説明するが、これに
よりこの発明の範囲を限定するものではない。陽子核共
鳴スペクトル（¹H−NMR）の値は内部標準としてのテト
ラメチルシラン（δ＝０）に基いてppm（百万分の一
部）として示す。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、
ｔ＝トリブレット、ｑ＝クアルテット、ｍ＝マルチプレ
ット、ｄ×ｄ＝二重タブレット。施光度〔α〕_Ｄは、特
にことわらない限りナトリウム−Ｄ線において測定した
ものであり、濃度はg/100mlで示す。

例1. （Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ
ル−２−ペンテン−４−オリド ｎ−ヘキサン中1.6M n−ブチルリチウム溶液775mlを
−25℃にて20分間以内に、600mlのテトラヒドロフラン
中1.27molのジイソプロピルアミンの溶液に滴加する。
−70℃にて、70.9gの（Ｒ）−３−ヒドロキシ酢酸メチ
ルエステルを、30分間以内に滴加し、そして１時間後、
70.9gの蓚酸ジメチルエステルを40分間以内に滴加す
る。−60℃にて２時間の反応の後、全体を０℃に加温
し、そして430mlの6N塩酸によりpH2に酸性化する。酢酸
エチルで繰り返し抽出することにより生成物を単離し、
そして重炭酸塩水溶液への抽出、6N塩酸によるpH2.5へ
の酸性化、及び酢酸エチルによる再度の抽出により予備
精製する。溶剤を留去し、そして残渣をエーテル／石油
エーテルから再結晶化する。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋30.0゜
（CHCl₂中３％）、融点94℃〜96℃。

例２ 例１と同様にして次の化合物を製造する。

ａ）（Ｒ）−３−ヒドロキシ酢酸エチルエステルから、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋25.0゜（C
HCl₃中３％）、融点56℃〜57℃。

ｂ）（Ｓ）−３−ヒドロキシ酢酸メチルエステルから、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；▲〔α〕²⁰ _D▼＝−30゜（CHC
l₃中３％）、融点94℃〜96℃。

例3. （Ｒ）−及び（Ｓ）−２−（ｄ−カンファー−10
−スルホニルオキシ）−３−エトキシカルボニル−２−
ペンテン−４−オリド 52.1gのラセミ体２−ヒドロキシ−３−エトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリド〔A.Ross;及びH.Sch
inz,Helv.Chim.Acta 31,473（1948）に従って製造され
る〕、及び87.8gのｄ（＋）⁻カンファー−10−スルホ
ニルクロリドを280mlのトルエンに溶解し、そして溶液
を−10℃にて33.4gのトリエチルアミンと反応せしめ
る。溶液を酸性化し、中性になるまで洗浄し、シリカゲ
ル上で濾過し、そして蒸発により濃縮する。橙赤色の油
状物を酢酸エチル／シクロヘキサンから分別結晶化によ
り結晶化せしめる。（Ｓ）/d−カンファースルホニル誘
導体がまず結晶化し、他方（Ｒ）/d−カンファースルホ
ニル誘導体は母液に濃縮される。分画を反復することに
より、（Ｒ）/d−カンファースルホニル誘導体も結晶の
形で得られる。

（Ｓ）/d−カンファースルホニル誘導体： ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−11゜（CHCl₃中３％）；融点 114℃〜115℃;IR 1765,1730,1710cm^-1。

（Ｒ）/d−カンファースルホニル誘導体： ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋16゜（CHCl₃中３％）；融点 75℃〜77℃;IR 1765,1730,1710cm^-1。

例4. （Ｒ）−２−メシルオキシ−３−メトキシカルボ
ニル−２−ペンテン−４−オリド 137.76gの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカ
ルボニル−２−ペネム−４−オリドを660mlのトルエン
に溶解し、そして−10゜にて110gのメタンスルホニルク
ロリド及び次に１時間以内に、97gのトリエチルアミン
を加える。350mlの水及び150mlの飽和塩化ナトリウム溶
液を加え、トルエン生成物相を取り出し、そして水相を
250mlのトルエンで２回再抽出する。トルエン相を塩化
ナトリウム溶液及び水で洗浄し、そして蒸発濃縮する。
オレンジ−赤色の油状物を得る。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋10.
6゜（CHCl₃中３％）。

例5. （Ｒ）−２−（2,4−ジニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−３−エトキシカルボニル−２−ペンテン−
４−オリド 2,4−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド及び
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリドから例４の方法に類似する方法
により標記化合物を得る。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−17゜（CHCl₃中３％）；融点95℃〜96
℃。

例6. （Ｒ）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−３−メトキシカルボニル−２−ペンテン−４−
オリド 34.44gの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリドを170mlのトルエン
に40℃にて溶解し、160mlのトルエン中49.4gのｐ−ニト
ロベンゼンスルホニルクロリドを添加し、そして全体を
５℃に冷却する。30分間以内に、20.3gのＮ−メチルモ
ルホリンを０℃〜５℃にて加える。350mlの水を加え、
トルエン生成物相を取り出し、水相を100mlのトルエン
により２回再抽出する。トルエン相を塩化ナトリウム溶
液によりそして水により洗浄し、少量のシリカゲル上で
濾過し、そして蒸発濃縮する。残渣を酢酸エチル／シク
ロヘキサンから結晶化する。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋12.4゜
（CHCl₃中３％）；融点123℃〜124℃。

例7. （Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−メトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリド ０℃にて、25.5gのベンジルアミンを、１時間以内
に、250mlの塩化メチレン中35.7gの（Ｒ）−２−（４−
ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３−メトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリドの溶液に滴加する。
生ずるベンジルアミン−ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸
塩を濾去し、そして濾液を蒸発により濃縮し、シリカゲ
ル上でトルエンと共に濾過し、そしてエーテル／石油エ
ーテルから再結晶化する。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋22゜（CHC
l₃中３％）；融点68℃〜70℃;IR（CH₂Cl₂）1752,1678,1
632cm^-1。

例8. （Ｒ）−２−アジド−３−メトキシカルボニル−
２−ペンテン−４−オリド 180mlの水中62gのナトリウムアジドの溶液を、１時間
以内に20℃にて、275mlのアセトン及び55mlの氷酢酸中1
90.4gの（Ｒ）−２−メシルオキシ−３−メトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリドの溶液に、内部温度
が25℃を超えない様に滴加する。25℃にて４時間の後、
500mlの水及び500mlのトルエンを攪拌により混合する。
トルエン相を分離し、そしてロータリーエバポレーター
中で水相からアセトンを除去し、そしてトルエンにより
繰返し抽出する。トルエン抽出液を乾燥し、そして真空
濃縮して約30％の溶液とする。サンプルを蒸発濃縮し油
状物を得る。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋８゜（CH₃CN中３％）、
IR 2110cm^-1。

同様にして、対応する（Ｒ）−２−（2,4−ジニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−、２−（４−ニトロベン
ゼンスルホニルオキシ）−又は２−（ｄ−カンファー−
10−スルホニルオキシ）−３−メトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリドから標記化合物を得ることがで
きる。

例9. アジドの還元による（Ｒ）−２−アミノ−３−メ
トキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリドの製造 例８の（Ｒ）−２−アジド−３−メトキシカルボニル
−２−ペンテン−４−オリド0.75molを含有する30％ト
ルエン溶液を1.0の酢酸エチルで稀釈し、22gのPd/C
（５％）を加え、そして全体を20℃〜25℃、常圧にて３
〜４時間水素化する。触媒を濾去し、溶剤を留去し、そ
して残渣を酢酸エチル/n−ヘプタンから再結晶化する。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋30.9゜（CHCl₃中３％）；融点106℃
〜108℃。

例10. 例３のカンファースルホネートから出発し、そして対
応するアジドを経て、例８及び９と同様にして下記の化
合物を得る。

ａ）（Ｒ）−２−アミノ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋25.1゜。

ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；▲〔α〕²⁰ _D▼＝−24.5゜。

例11. ベンジルアミンの水素化による（Ｒ）−２−ア
ミノ−３−メトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オ
リドの製造 3gの（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−メトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリドを30mlのエタノール
に溶解し、0.3gのPd/C（５％）を添加し、そして全体を
4mlの10％エタノール性塩酸溶液で稀釈し、そして35
℃、常圧にて、飽和に達するまで水素化を行う。触媒を
濾去し、溶剤を留去し、そして残渣を酢酸エチル／シク
ロヘキサンから再結晶化する。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋31゜
（CHCl₃中３％）；融点106℃〜108℃。

例12. （Ｒ）−２−アセタミド−３−エトキシカルボ
ニル−２−ペンテン−４−オリド 12.04gの（Ｒ）−２−アミノ−３−エトキシカルボニ
ル−２−ペンテン−４−オリドを48mlの無水酢酸に溶解
し、125mgのトルエンスルホン酸一水和物を添加し、そ
して全体を40℃にて一夜攪拌する。混合物を蒸発濃縮
し、酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄する。酢酸エ
チルを留去し、そして残渣を酢酸エチル／シクロヘキサ
ンから再結晶化する。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋62.3゜（CHCl₃
中３％）；融点119℃〜122℃。

例13. 例12と同様にして次の化合物を製造する。

ａ）（Ｒ）−２−アセタミド−３−メトキシカルボニル
−２−ペンテン−４−オリド；▲〔α〕²⁰ _D▼＝60.0゜
（CHCl₃中３％）；融点133℃〜134℃。

ｂ）（Ｓ）−２−アセタミド−３−エトキシカルボニル
−２−ペンテン−４−オリド；▲〔α〕²⁰ _D▼＝−63.0
゜（CHCl₃中３％）；融点121℃〜122℃。

例14. ２（Ｓ）−アセタミド−３（Ｓ）−メトキシカ
ルボニル−４（Ｒ）−ペンタノリド 169.2gの（Ｒ）−２−アセタミド−３−メトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリドを800mgのメタノー
ルに溶解し、10gのPd/C（５％）を添加し、そして全体
を30℃にて８時間、３〜５バールにて水素化する。触媒
を濾去し、メタノールで洗浄し、そして濾液を蒸発濃縮
する。HPLC分析により示された粗生成物のジアステレオ
アイソマーの比率は、（2S,3S,4R）：（2R,3S,4R）：
（2S,3R,4R）＝約5:3:2である。（2R,3R,4R）−ジアス
テレオアイソマーの比率は１％未満である。混合物を50
0mlのメタノールに溶解し、12gの1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エンを添加し、そして全体を
室温にて48時間攪拌し混合物を得る。この86〜88％が目
的とする（2S,3S,4R）−ジアステレオアイソマーから成
る。溶液を濃縮し、2N塩酸で中和し、酢酸エチルに入
れ、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。酢酸エ
チル／シクロヘキサンからの結晶化によりジアステレオ
アイソマー的に純粋な標記化合物を得る。▲〔α〕²⁰ _D
▼＝−49.5゜（CH₃OH中３％）；融点105℃〜106℃;IR 1
787,1740,1689,1510cm^-1。

粗生成物から分取用HPLCにより、（2R,3S,4R）−ジア
ステレオアイソマー及び（2S,3R,4R）−ジアステレオア
イソマーを純粋な形で単離することができる。

例15. ２（Ｒ）−アセタミド−３（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−４（Ｓ）−ペンタノリド 0.45gのロジウム/Al₂O₃触媒を、100mlの酢酸エチルに
溶解した15gの（Ｓ）−２−アセタミド−３−エトキシ
カルボニル−２−ペンテン−４−オリドに加え、そして
全体を50℃、50バールにて21時間水素化し、そして例14
におけるようにして処理する。HPLC分析により示された
粗生成物のジアステレオアイソマーの比率は（2R,3S,4
S）：（2S,3R,4S）：（2R,3R,4S）＝約85:13:2である。
酢酸エチルからの結晶化によりジアステレオアイソマー
的に純粋な標記化合物が得られる。▲〔α〕²⁰ _D▼＝−1
83.2゜（CHCl₃中３％）；融点165℃〜167℃。

Al₂O₃上Rhの代わりにNishimura触媒（Pt/Rh）を使用
することにより同じジアステレオアイソマーを得ること
ができる。

例16. ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−カルボキシ（4
R）−ペンタノリド 114.4gの２（Ｓ）−アセタミド−３（Ｓ）−メトキシ
カルボニル−４（Ｒ）−ペンタノリドを半濃塩酸中で12
0℃にて24時間加熱する。溶液を徐々に０℃に冷却し、
そして沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で
乾燥し、そしてメタノールから再結晶化する。標記化合
物の塩酸塩を得る。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−21.5゜（H₂O中１％）；融点＞250
℃。

前記塩酸塩を熱メタノール中で過剰のプロピレンオキ
シドで処理することにより遊離の標記化合物を得る。▲
〔α〕²⁰ _D▼＝−23.1゜（1N HCl中１％）；融点196℃〜
200℃。

例17. ２（Ｒ）−アミノ−３（Ｒ）−カルボキシ−４
（Ｓ）−ペンタノリド 例14及び16と同様にして、（Ｓ）−２−アセタミド−
３−エトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリドか
ら標記化合物を得る。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋22.5゜（1N HC
l中１％）；融点200℃〜204℃。

例18. ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メトキシカルボ
ニル−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩 19.56gの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−カルボキシ−
４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩をメタノールに懸濁し、
全体に塩化水素を15分間通気し、そして室温にて一夜攪
拌する。ロータリーエバポレーター中で溶剤を留去し、
そして残渣をクロロホルムから結晶化する。▲〔α〕²⁰
_D▼＝−27.3゜（DMSO中１％）；融点170℃〜172℃。

例19. 例18と同様にして次の化合物を製造する。

ａ） ２（Ｒ）−アミノ−３（Ｒ）−メトキシカルボニ
ル−４（Ｓ）−ペンタノリド塩酸塩；▲〔α〕²⁰ _D▼＝
＋26.7゜（DMSO中１％）；融点171℃〜172℃。

ｂ） ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩（メタノール中では
なくエタノール中で製造される）；▲〔α〕²⁰ _D▼＝−2
9.6゜（CHCl₃中３％）；非晶質。

例20. ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−メトキシカルボ
ニル−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩 4.28gの（Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシカルボニ
ル−２−ペンテン−４−オリド（例９）を45mlのメタノ
ール中約0.6M HClに溶解し、そして1gのAlox上ロジウム
（５％）の存在下、60℃〜65℃にて、約50バールで７時
間水素化する。触媒を濾去し、そしてメタノールで洗浄
する。濾液を蒸発濃縮し、そして残渣をクロロホルム／
シクロヘキサンから結晶化する。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋11
3.4゜（DMSO中１％）；融点178〜179℃;¹H−NMR（DMS
O）:1.26（3H,d 6.4Hz）,3.69（3H,s）,3.74（1H,dxd
7.2及び5.3Hz）,4.77（1H,d 7.2Hz）,4.92（1H,dxq 6.4
及び5.3Hz）,9.1（3H,broad,NH₃ ⁺）。

標記化合物を、例14と同様にして、メタノール中1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エンによ
り、（2S,3S,4R）−ジアステレオアイソマー（例18）に
エピマー化し、そしてクロロホルムから塩酸塩の形でエ
ピマー化する。▲〔α〕²⁰ _D▼＝−27.3゜（DMSO中１
％）；融点170℃〜172℃。

例21. ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−カルボキシ−４
（Ｒ）−ヒドロキシペンタン酸〔β（Ｓ）−（１′
（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−Ｌ−アスパラギン酸〕 2.07gの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−カルボキシ−
４（Ｒ）−ペンタノリドを10mlのメタノール中に懸濁
し、そして13mlの2N水酸化ナトリウム水溶液の添加によ
り、室温にて攪拌しながら溶解せしめる。溶剤混合物を
留去し、そして油状残渣にアセトニトリルを加える。徐
々に生成する結晶を濾取し、少量のアセトニトリルで洗
浄し、そして高真空下で乾燥する。標記化合物の二ナト
リウム塩が残る。▲〔α〕²⁰ _D▼＝−9.0゜（水中１
％）;¹H−NMR（D₂O）;1.21（3H,d 6.4 Hz）,2.54（1H,d
xd 6.4及び8.4Hz）,3.49（1H,d 6Hz）,3.97（1H,dxq 8.
4及び6.4Hz）。

前記二ナトリウム塩を等モル量の1N塩酸に溶解するこ
とにより遊離酸が得られる。

例22. ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−ペンタン酸 56.0gの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩を塩化メチレン
に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液によりpHを7.
5に調整する。塩化メチレン相を分離し、水相を塩化ナ
トリウムで飽和し、そして塩化メチレンで繰り返し抽出
し、そして有機相を蒸発濃縮する。120mlのエタノール
中この残渣に、０℃にて６時間以内に、106mlの2N水酸
化ナトリウム溶液を滴加する。次に、この溶液をその半
容量に濃縮し、103mlの2N塩酸によりpH3.9に調整し、そ
して完全に蒸発乾燥する。残渣をイソプロパノール／ジ
イソプロピルエーテルから結晶化し、メタノールと共に
攪拌し、そしてシリカゲル上で濾過する。▲〔α〕²⁰
₃₆₅▼＝＋14.5゜（H₂O中１％）；融点150℃〜151℃。

例23. ３（Ｓ）−（１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル）
−２−アゼチジノン−４（Ｓ）−カルボン酸 7.9gの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタン酸を40mlのトルエ
ン中に懸濁し、9.5mlのヘキサメチリジシラン及び2.85m
lのトリメチルクロロシランを加え、次に全体を一夜還
流する。冷却した後、水分を排除しながらアルゴン雰囲
気下で、沈澱した塩化アンモニウムを濾去し、そしてト
ルエンを留去する。約1gのアンモニアガスを油状残渣に
導入し、この残渣を室温にて一夜攪拌し、そして脱気す
る。出発物質のビス−シリル化合物が無色油状物の形で
残る。沸点110℃/0.01m バール；▲〔α〕²⁰ _D▼＝−11.
8゜（CH₂Cl₂中３％）。

20mlの純テトラヒドロフラン中7.75gの上記ビス−シ
リル化合物の溶液を−５℃にて30分間以内に、テトラヒ
ドロフラン中tert−ブチルマグネシウムクロリド溶液
（45ml、73.2mmol）に滴加する。次に、全体を室温にて
４時間攪拌する。混合物を０℃にて10mlの水と共に注意
深く加水分解し、そして希リン酸によりpH4.0に調整す
る。テトラヒドロフランを留去し、沈澱したリン酸水素
ナトリウムを濾去し、そして透明な水溶液を濃縮し、リ
ン酸によりpH2.8に調整し、そして次に5Mアンモニア水
溶液によりpH4.5に調整し、そして再び濾過する。濾液
を蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフ処理する。生成物をメタノール、イソプロパ
ノール及びアセトンから結晶化する。IR（DMSO）:1759,
1724cm^-1。ナトリウム塩、▲〔α〕²⁰ ₄₃₆▼＝−3.8゜
（DMSO中0.45％）;IR（DMSO）:1747,1616,1426cm^-1;¹H
−NMR（DMSO）:1.14（3H,d 6.2Hz）,2.86（1H,m）,3.71
（1H,d 2.5Hz）,3.89（1H,m）,5.08（1H,broad,OH）,7.
9（1H,s,NH）。

例24. ４（Ｒ）−アセトキシ−３（Ｒ）−（１′
（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン 例23の反応混合物を水及びリン酸により加水分解する
代りに、これを蒸発乾固する。3.05gのこの粗生成物
〔その約50％が３（Ｓ）−（１′（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル）−２−アゼチジノン−４（Ｓ）−カルボン酸であ
る〕を40mlの氷酢酸及び5mlのトリエチルアミン（水含
量0.5％）中に溶解し、そして白金電極を用いてモノ−
セル中で、40mA/cmの電流密度及び30℃の温度にて電気
分解する。電気分解中に生成される生成物の成分をポラ
ログラフィーにより追跡する。約５ファラデー／モルの
電流を通した後、混合物をトルエンに入れ、そしてロー
タリーエバポレーター中で45℃より低い温度において蒸
発濃縮する。後に残る油状物を塩化メチレンと共にシリ
カゲル上で濾過して塩及び副生物を除去し、そしてトル
エンから再結晶化する。▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋63゜（CHCl₃
中１％）；融点108℃〜110℃;Rf（酢酸エチル）＝0.4
5。生成物は、目的とする（3R,4R,1′Ｒ）−ジアステレ
オアイソマーのほかに、約10％の（3R,4S,1′Ｒ）−ジ
アステレオアイソマー（すなわち、シス−型）を含有す
る。Rf（酢酸エチル）＝0.35。

例25. ４（Ｒ）−（Ｎ−アリルオキシカルボニルグリ
シルチオ）−３（Ｓ）−（１′（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノン 1.2mlの1N水酸化ナトリウム水溶液中426mgのＮ−アリ
ルオキシカルボニル−チオグリシン−ジシクロヘキシル
アンモニウム塩を溶液を1.5mgのCH₂Cl₂により３回洗浄
し、そして0.1N塩酸によりpH8〜９に調整する。生ずる
チオール酸水性溶液を25℃にて、1.7mlのアセトニトリ
ル中173.2mgの４（Ｒ）−アセトキシ−３（Ｒ）−
（１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン
の溶液に流し込む。0.1mlの0.1N水酸化ナトリウム水溶
液を添加した後、全体を21℃〜23℃にてさらに35分間攪
拌する。処理するため、250mlの酢酸エチル及び30gのNa
Clを分液漏斗に入れ、これに反応混合物を添加する。十
分に振とうし、そして水相を除去した後、有機相を50ml
の５％NaHCO₃水溶液、及び２回の50ml塩水により洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータリーエバ
ポレーター中で溶剤を除去する。標記化合物を不定形粉
末の形で得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン／酢酸エチル2:3）上でクロマトグラフィ
ーにより精製する。Rf＝0.23（メルク製プレコートプレ
ート；トルエン／酢酸エチル＝1:4;発色剤ニンヒドリ
ン）。

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式（Ｉ）： で表わされるジアステレオアイソマー的に純粋な化合物
   の製造方法であって、次の式（II）： （式中、R₁は低級アルキルであり、そしてZ¹はアミノ、
   アリールメチルアミノ、アシルアミノ又はアジドであ
   る）で表わされるエナンチオマー的に純粋な化合物、又
   はその塩を水素で還元し、そして所望により、アシルア
   ミノ基Z¹及び／又は低級アルコキシカルボニル基COOR¹
   を加水分解し、次の式（III）： （式中、R²は水素又は低級アルキルであり、そしてR³及
   びR⁴は一緒になって結合を表わし、そしてZ²はアミノ又
   はアシルアミノである）で表わされる生ずる化合物、又
   はその塩において、所望により基R²及びZ²を他のものに
   転換した後及び／又はジアステレオアイソマーを他のも
   のに転換した後、ラクトン環を塩基により開環し、そし
   て、Z²がアシルアミノであれば該アシルアミノ基Z²を加
   水分解し； R²が水素又は低級アルキルであり、R³がヒドロキシであ
   り、R⁴が水素であり、そしてZ²がアミノである式（II
   I）の生ずる化合物、又はその塩において、R³及びCOO
   R⁴、並びにR²が水素であればさらにCOOR²を保護基によ
   り保護し、β−ラクタム環を強塩基により閉環しそして
   保護基を除去し；そして、 次の式（IV）： で表わされる生ずる化合物又はその塩をアセテート生成
   剤の存在下で酸化的に脱カルボキシル化する； ことを特徴とする方法。
2. 【請求項２】次の式（I a）： で表わされるジアステレオアイソマー的に純粋な化合物
   を、式（II）の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーから製
   造するための、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】次の式（Ｉ）： で表わされる化合物の製造方法であって、次の式（I
   V）： で表わされる化合物又はその塩を、酢酸及び／又はアル
   カリ金属酢酸塩の存在下で、10〜400mA/cm²の電流密度
   において、そして０℃〜50℃の温度において、電気化学
   的に、酸化的に脱カルボキシル化することを特徴とする
   方法。
4. 【請求項４】次の式（I a）： で表わされるジアステレオアイソマー的に純粋な化合物
   を、式（IV）の化合物の（3R,4S,1′Ｒ）−ジアステレ
   オアイソマーから製造するための、請求項３に記載の方
   法。
5. 【請求項５】次の式（IV）： で表わされる化合物及びこれらの化合物の塩の製造方法
   であって、次の式（III）： （式中、R²は低級アルキルであり、R³はヒドロキシであ
   り、R⁴は水素であり、そしてZ²はアミノである）で表わ
   される化合物又はその塩を、不活性溶剤中塩基の存在下
   でトリ−低級アルキルシリル化剤と反応せしめ、R²が低
   級アルキルであり、R³がトリ−低級アルキルシリルオキ
   シであり、R⁴がトリ−低級アルキルシリルでありそして
   Z²がアミノである式（III）の生ずる化合物を、不活性
   溶剤中−80℃〜室温の温度において強塩基により環化
   し、そして生ずる化合物を加水分解し、そして所望によ
   り、生ずる塩を遊離化合物に又は異る塩に転換し、又は
   生ずる遊離化合物を塩に転換することを特徴とする方
   法。
6. 【請求項６】前記トリ−低級アルキルシリル化剤として
   トリメチルシリルクロリド又はヘキサメチルジシラザン
   を使用することを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】前記強塩基として非−親核性アルカリ金属
   アミド、１−位において分岐した低級アルキルリチウム
   化合物、又は１−位において分岐した低級アルキルマグ
   ネシウム化合物を使用することを特徴とする請求項５に
   記載の方法。
8. 【請求項８】式（IV）の化合物の（3S,4S,1′Ｒ）−ジ
   アステレオアイソマーを式（III）の化合物の対応する
   （2S,3S,4R）−ジアステレオアイソマーから製造するた
   めの、請求項5,6又は７に記載の方法。
9. 【請求項９】次の式（IV）： で表わされる化合物の純粋な（3S,4S,1′Ｒ）ジアステ
   レオアイソマー、及びこの化合物の塩。