JPS6110578A - １−および／または３−置換−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル誘導体およびその製造法 - Google Patents
１−および／または３−置換−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル誘導体およびその製造法Info
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- JPS6110578A JPS6110578A JP59129220A JP12922084A JPS6110578A JP S6110578 A JPS6110578 A JP S6110578A JP 59129220 A JP59129220 A JP 59129220A JP 12922084 A JP12922084 A JP 12922084A JP S6110578 A JPS6110578 A JP S6110578A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は医薬として利用できる新規な
１−および／または３−置換−４−オキソ−２−アゼチ
ジニルカルボニル誘導体またはその塩および該化合物の
製造法に関する。
ジニルカルボニル誘導体またはその塩および該化合物の
製造法に関する。
（発明の構成）
本発明の化合物は、つぎの一般式で示される １−およ
び／または３−置換−４−オキノー２−アゼチジニルカ
ルボニル誘導体またはその塩である。
び／または３−置換−４−オキノー２−アゼチジニルカ
ルボニル誘導体またはその塩である。
（式中、Ｒ１は 水素原子、置換の低級アルキル基を。
Ｒ２は 水素原子、未置換または置換
の低級アルキル基を。
中Ｒ４は水素原子または低級
アルキル基を意味する）で示
されるイミダゾリル基を。
意味する。
但し Ｒ１とＲ２とが共に水素原子
を意味することはない。）
また２本発明の製造法は、一般式
（式中 Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有する。〕
で示される １−および／または３−置換−４−オキソ
−２−アゼチジノカルボン酸またはその反応性誘導体と
一般式 反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）で示され
る １−および／または３−置換−４−オキソ−２−ア
ゼチジニルカルボニル誘導体またはその塩の製造法であ
る。
−２−アゼチジノカルボン酸またはその反応性誘導体と
一般式 反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）で示され
る １−および／または３−置換−４−オキソ−２−ア
ゼチジニルカルボニル誘導体またはその塩の製造法であ
る。
本発明の目的化合物（Ｉ）につｔ・てさらにしては、メ
チル基、エチル基、プロピル基イノプロピル基、ブチル
基、ペンチル基などの炭素数１乃至５個の直鎖または分
枝状のアルキル基である。低級アルキル基の１置換基」
としては、水酸基またはフェニル基である。
チル基、エチル基、プロピル基イノプロピル基、ブチル
基、ペンチル基などの炭素数１乃至５個の直鎖または分
枝状のアルキル基である。低級アルキル基の１置換基」
としては、水酸基またはフェニル基である。
化合物（Ｉ）は、少くとも３個の不斉炭素原子を有して
おり、これにもとづく立体異性体が存在する。本発明の
目的化合物にはこれらの異性体の分離されたものお、よ
び混合物を包含する。
おり、これにもとづく立体異性体が存在する。本発明の
目的化合物にはこれらの異性体の分離されたものお、よ
び混合物を包含する。
また、化合物（Ｉ）は塩を形成する。塩としては、非毒
性の酸との塩（たとえば塩酸塩などの無機酸塩、および
クエン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩）が挙げ
られる。
性の酸との塩（たとえば塩酸塩などの無機酸塩、および
クエン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩）が挙げ
られる。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、そのままあるいは適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤１錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤１錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。
本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、化合物（Ｉ）の種
類１年令２体重、症状、投与経路などにより異なるが、
たとえば、注射の場合、約０．００１〜１０ ＋１ｔｇ
好ましくは０．０１〜０．ｌｆｆ１ｇ （１回投与量）
であり、経口の場合約０，０５〜５００１ｒ＠好ましく
は０．１〜１０■（１回投与量）である。
類１年令２体重、症状、投与経路などにより異なるが、
たとえば、注射の場合、約０．００１〜１０ ＋１ｔｇ
好ましくは０．０１〜０．ｌｆｆ１ｇ （１回投与量）
であり、経口の場合約０，０５〜５００１ｒ＠好ましく
は０．１〜１０■（１回投与量）である。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明の目的化合物（Ｉ）に関連する化合物としては、
別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＹ（）と
もいうし−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グロ
リンアミド（ｐＧｌｕ−Ｈｉａ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）が知
られている。
別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＹ（）と
もいうし−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グロ
リンアミド（ｐＧｌｕ−Ｈｉａ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）が知
られている。
ＴＲＨの存在は１９６０年代から既に知られていたが、
１９７０年にその構造が確認された〔Ｅｎｄｏ−ｃ
ｒｔｎｏｌｏｇｙ ８６．１１４３ （１９７０） ］
。ＴＲＨは２本来哨乳動物の脳下垂体におけるサイロト
ロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によって、このトリペプチド
ＴＲＨの生物学的機能はＴ Ｓ Ｈ放出の調節に限定さ
れるものではなく、中枢神経系（ＣＮＳ）に広（作用す
ることが明らかになり。
１９７０年にその構造が確認された〔Ｅｎｄｏ−ｃ
ｒｔｎｏｌｏｇｙ ８６．１１４３ （１９７０） ］
。ＴＲＨは２本来哨乳動物の脳下垂体におけるサイロト
ロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によって、このトリペプチド
ＴＲＨの生物学的機能はＴ Ｓ Ｈ放出の調節に限定さ
れるものではなく、中枢神経系（ＣＮＳ）に広（作用す
ることが明らかになり。
この発見によって新しい研究の分野が開かれたＣ ５ｃ
ｉｅｎｃｅ １７８．４１？ （１９７２）、 Ｌｎｎ
ｃｅｔ２９９９（１９７２））。
ｉｅｎｃｅ １７８．４１？ （１９７２）、 Ｌｎｎ
ｃｅｔ２９９９（１９７２））。
かくして、ＴＲＨはＴＳＨ放出活性のほかに、バルビッ
ール酸塩類やアルコールによって起こされた睡眠の継続
時間の減少１種々の薬剤の刺激による低体温症状の抑制
、運動活性の亢進、ハロペリドールによって起こされる
全身強直症の防止あるいは記憶力増強作用、精神分裂病
の症状の改善、抗うつ病作用等のＣＮＳ Ｋ対する作用
を有することが知られている。更にＴＲＨは脳内の機能
性もしくは器質性障害たとえば頭部外傷、脳手術、脳血
管障害、脳腫瘍などに起因する意識障害とりわけ急性な
いし亜急性の意識障害の改善、治療剤であることも見い
出されている（特開昭５１−１１８８４１号）。臨床治
療面において、ＴＲＨよりＴＳＨ放出活性は弱いか殆ん
ど示さず、しかも上記したＣＮＳに対する作用はＴＲＨ
と同等かまたはそれ以上の作用を与えるようなＴＲＨ誘
導体の出現が要望されて（、・た。
ール酸塩類やアルコールによって起こされた睡眠の継続
時間の減少１種々の薬剤の刺激による低体温症状の抑制
、運動活性の亢進、ハロペリドールによって起こされる
全身強直症の防止あるいは記憶力増強作用、精神分裂病
の症状の改善、抗うつ病作用等のＣＮＳ Ｋ対する作用
を有することが知られている。更にＴＲＨは脳内の機能
性もしくは器質性障害たとえば頭部外傷、脳手術、脳血
管障害、脳腫瘍などに起因する意識障害とりわけ急性な
いし亜急性の意識障害の改善、治療剤であることも見い
出されている（特開昭５１−１１８８４１号）。臨床治
療面において、ＴＲＨよりＴＳＨ放出活性は弱いか殆ん
ど示さず、しかも上記したＣＮＳに対する作用はＴＲＨ
と同等かまたはそれ以上の作用を与えるようなＴＲＨ誘
導体の出現が要望されて（、・た。
その様な目的で種々のＴＲＦ（誘導体が合成され。
ＣＮＳに対する作用も更に拡大されて来た。この目的で
合成された化合物としては１例えば。
合成された化合物としては１例えば。
ＴＲＨよりＴＳＨ放出活性が弱いが麻酔拮抗作用。
自発運動の増加またはドバミ／様作用があり人の睡眠剤
中毒、意識障害、多動児、精神分裂病。
中毒、意識障害、多動児、精神分裂病。
うつ病、パーキンソ／氏病の改善治療に有用であるとさ
れているＴＲＨ誘導体（特開昭５２−１１６４．６５号
）１頭部外傷後の意識障害に対する作用、ヘキソバルビ
クール睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性も
しくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰または
精神疲労を呈する患者の治療、また、うつ状態などの治
療に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５６
−５９７１４号）が知られて−・る。
れているＴＲＨ誘導体（特開昭５２−１１６４．６５号
）１頭部外傷後の意識障害に対する作用、ヘキソバルビ
クール睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性も
しくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰または
精神疲労を呈する患者の治療、また、うつ状態などの治
療に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５６
−５９７１４号）が知られて−・る。
（発明の効果）
本発明の目的化合物は、ＴＲＩのピログルタミル（ｐＧ
ｌｕ）構造部分を従来全く採用されていなかった ４−
オキンアゼチジン構造（β−ラクタム構造）Ｋ変換した
ＴＲＩ（誘導体である点に化学構造上の特徴を有し、し
かも薬理作用上は上記したＴＲＨ及び従来公知のＴＲＩ
（誘導体よりも顕著に強力なＣＮＳ作用を有し、医薬と
して有用である。例えば精神分裂病、うつ病、脳血管障
害後遺症１頭部外傷、老年痴呆、てんかん等（ておける
意識障害改善剤あるいは意欲減退。
ｌｕ）構造部分を従来全く採用されていなかった ４−
オキンアゼチジン構造（β−ラクタム構造）Ｋ変換した
ＴＲＩ（誘導体である点に化学構造上の特徴を有し、し
かも薬理作用上は上記したＴＲＨ及び従来公知のＴＲＩ
（誘導体よりも顕著に強力なＣＮＳ作用を有し、医薬と
して有用である。例えば精神分裂病、うつ病、脳血管障
害後遺症１頭部外傷、老年痴呆、てんかん等（ておける
意識障害改善剤あるいは意欲減退。
抑うつ症、記憶減退などの改善剤として有用である。
（本発明の製造法の具体的説明）
つぎに１本発明の製造法について説明する。
本発明の製造法における反応経路を式示するとつぎの通
りである。
りである。
（式中 Ｈｌ 、 Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有す
る。） すなわち１本発明によれば目的化合物（Ｉ）は（、Ｊ化
合物（ＴＩ）と化合物ＧＩｒ）とを反応させて化合物α
）を作り１次いでこの化合物ＣｒＶ）と化合物（Ｖ）と
を反応させるか、あるいは。
る。） すなわち１本発明によれば目的化合物（Ｉ）は（、Ｊ化
合物（ＴＩ）と化合物ＧＩｒ）とを反応させて化合物α
）を作り１次いでこの化合物ＣｒＶ）と化合物（Ｖ）と
を反応させるか、あるいは。
（ｂ）化合物（ｍ）と化合物（Ｖ）とを反応させて、化
合物（ＶＩ）を作り２次いで得られた化合物（Ｖ’ｌ）
と化合物（Ｉ［）を反応させること罠よって製造できる
。
合物（ＶＩ）を作り２次いで得られた化合物（Ｖ’ｌ）
と化合物（Ｉ［）を反応させること罠よって製造できる
。
上記、（ａ）または（ｂ）で採用される化合物（Ｉ）の
製造反応はペプチド合成反応であり、それ自体公知の手
法が用いられる。通常使用できる手法としては、ジシク
ロへキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法、アジド
法、酸クロリド法。
製造反応はペプチド合成反応であり、それ自体公知の手
法が用いられる。通常使用できる手法としては、ジシク
ロへキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法、アジド
法、酸クロリド法。
酸無水物法、活性エステル法が挙げられる。これらの方
法を行なうには２通常各工程のペプチド形成反応に先き
たち、原料化合物のその反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシル基等の官能基を保獲することが行
なわれ、また。
法を行なうには２通常各工程のペプチド形成反応に先き
たち、原料化合物のその反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシル基等の官能基を保獲することが行
なわれ、また。
ペプチド形成反応に関与するアミン基、イミノ基または
カルボキシル基は必要により活性化する。
カルボキシル基は必要により活性化する。
アミン基、イミノ基またはカルボキシル基が活性化され
た化合物例えば活性エステルは、一旦Ｉｔ−離してから
ペプチド合成反応に付しても良く、また単離しないでペ
プチド合成反応に付しても良〜・０ アミン基の保護基としては１例えば、ベノジルオキシ力
ルボニル基、 ↑−ブヂルオキンカルボニル基、ｐ−ノ
トキシベ／ジルオキシカルボニル基、フタロイル基、ト
リフルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基と
しては。
た化合物例えば活性エステルは、一旦Ｉｔ−離してから
ペプチド合成反応に付しても良く、また単離しないでペ
プチド合成反応に付しても良〜・０ アミン基の保護基としては１例えば、ベノジルオキシ力
ルボニル基、 ↑−ブヂルオキンカルボニル基、ｐ−ノ
トキシベ／ジルオキシカルボニル基、フタロイル基、ト
リフルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基と
しては。
例えばトシル基、ベノジルオキシカルボニル基。
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベノジル基
、２．４−ジニトロフェニル基などが挙げられる。
、２．４−ジニトロフェニル基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、メチルエステル、エ
チルエステル、べ／シルエステル。
チルエステル、べ／シルエステル。
ｐ−ニトロベノジルエステル、ｔ−ブチルエステルなど
のエステルの形態が用いられる。
のエステルの形態が用いられる。
反応に関与する基の活性化は、アミン基、イミノ基であ
るときはたとえば三塩化り／を用℃・るホスファゾ法、
ホスゲノを用いをイソゾ了ナート法、あるいは亜リン酸
エステル法を用（・ることにより、また、カルボキシル
基のときは。
るときはたとえば三塩化り／を用℃・るホスファゾ法、
ホスゲノを用いをイソゾ了ナート法、あるいは亜リン酸
エステル法を用（・ることにより、また、カルボキシル
基のときは。
活性エステル（２，４−ジニトロフェノールエステル、
Ｎ−ヒドロキシサクシ／１′好ドエステルなど）、アジ
ド、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これらの内、
化合物（ｒＶ）と（Ｖ）との合成 ポジイミドを縮合剤とする方法が好まれる。また、アミ
ノ酸のＮ−力ルボキシ無水物を用℃・て保護基を用℃・
ずに直接ペプチドとする方法を用いる事もできる。
Ｎ−ヒドロキシサクシ／１′好ドエステルなど）、アジ
ド、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これらの内、
化合物（ｒＶ）と（Ｖ）との合成 ポジイミドを縮合剤とする方法が好まれる。また、アミ
ノ酸のＮ−力ルボキシ無水物を用℃・て保護基を用℃・
ずに直接ペプチドとする方法を用いる事もできる。
次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性溶媒中、
室温乃至加温して行なわれる。好適な溶媒としてはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）。
室温乃至加温して行なわれる。好適な溶媒としてはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）。
酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレノ）。
テトラヒドロフラノ等が用いられる。
反応生成物から保護基を除去する必要があるときは、た
とえば、ベンジルエステルの場合にハ接触還元により、
ｐ−）ルエノスルホニル基の場合には無水フ、化水素、
Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（
ＨＯＢＴ）、 またはフッ化水素−ピリジンコンプレ
ックスなどを用いることにより、保護基がアルキルエス
テルのときは加水分解により、保護基がベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ７カルボニルの
ときは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理により、保
護基がｔ−ブチルオキシカルボニル基のときは酸分解圧
より容易に除去できる。
とえば、ベンジルエステルの場合にハ接触還元により、
ｐ−）ルエノスルホニル基の場合には無水フ、化水素、
Ｎ−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（
ＨＯＢＴ）、 またはフッ化水素−ピリジンコンプレ
ックスなどを用いることにより、保護基がアルキルエス
テルのときは加水分解により、保護基がベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ７カルボニルの
ときは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理により、保
護基がｔ−ブチルオキシカルボニル基のときは酸分解圧
より容易に除去できる。
（実施例）
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
なお、実施例で使用される原料化合物の製造法を参考例
で示す。
で示す。
参考例 １、（実施例１．の原料）
ジイソプロピルアミン８３６．３ ｍｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン（以下ＴＨＦと略記する）、６ｍｔに溶かし
、チ、素雰囲気下ＯＣに冷却した。この溶液Ｋｎ−ブチ
ルリチウム５３０ ｍｇを含むｎ−ヘキサン溶液５．２
ｔｎｌをＯＣで注加し、同温度で１０分間攪拌した。
ドロフラン（以下ＴＨＦと略記する）、６ｍｔに溶かし
、チ、素雰囲気下ＯＣに冷却した。この溶液Ｋｎ−ブチ
ルリチウム５３０ ｍｇを含むｎ−ヘキサン溶液５．２
ｔｎｌをＯＣで注加し、同温度で１０分間攪拌した。
次いで（Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−オ
キソ−２−アゼチジニルカルボッ酸１９２０■を乾燥Ｔ
ＨＦ８ｍ７に溶かした溶液をＯＣで注加し。
キソ−２−アゼチジニルカルボッ酸１９２０■を乾燥Ｔ
ＨＦ８ｍ７に溶かした溶液をＯＣで注加し。
室温にて３０分間攪拌した。この溶液をＯＣＫ冷却しベ
ンジルブロマイド８２０．８１１１ｇを加え１次いで室
温にて３０分間攪拌した。この溶液を再びＯＣに冷却し
１０％クエン酸溶液を加え酸性としエーテルを加えて水
層と分離した。エーテル層を乾燥後溶媒を留去して融点
９９〜１０２Ｃを示す（２８，３Ｒ）−１−ｔ −ブチ
ルジメチルシリル−３−ベノジルー４−オキソ−２−ア
ゼチジノヵルボン酸２を無色結晶として８５８１Ｔ１ｇ
得た。
ンジルブロマイド８２０．８１１１ｇを加え１次いで室
温にて３０分間攪拌した。この溶液を再びＯＣに冷却し
１０％クエン酸溶液を加え酸性としエーテルを加えて水
層と分離した。エーテル層を乾燥後溶媒を留去して融点
９９〜１０２Ｃを示す（２８，３Ｒ）−１−ｔ −ブチ
ルジメチルシリル−３−ベノジルー４−オキソ−２−ア
ゼチジノヵルボン酸２を無色結晶として８５８１Ｔ１ｇ
得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ ： ０．００（３
Ｈ，ｓ 、 Ｓ ｉ−メチル）。
Ｈ，ｓ 、 Ｓ ｉ−メチル）。
０．２０（３Ｈ，ｓ、 Ｓｉ−メチル）、 ０．７６（
９Ｈ，ｓ、 ｔ −ブチル） 、２．８０〜３．ＪＯ
（２Ｈ５Ｉ’１１．ベンジル位）。
９Ｈ，ｓ、 ｔ −ブチル） 、２．８０〜３．ＪＯ
（２Ｈ５Ｉ’１１．ベンジル位）。
３．４０〜３．７２（ＩＨ，ｍ、アゼチジン環３位）、
３．９８（ＩＨ，ａ、アゼチジン環２位）、 ７．２８
（５１（＋ ８＋Ｐｈ）、 １０．０５（ＩＨ，０Ｈ） ＴＲ（ＫＢｒ ） ｃｍ−’ ： ３０００，２９
１０，２８４０，２６１．０，２４８０゜］７３０．１
６８０ 実施例 １ 化合物２８５８．２１′ＩＩｇをメタノール１６ｍ１に
溶かした溶液ＶＣＯＣにてＩＮ−塩酸４．０ ｍｌを加
え室温にて１．７５時間攪拌した。反応混合物をＯＣに
冷却しＩＮ−水酸化ナトリウム４．０ ｍｌを加え減圧
下に水を留去し残留物をアセトニトリル−ベンゼンにて
共沸し乾燥した。
３．９８（ＩＨ，ａ、アゼチジン環２位）、 ７．２８
（５１（＋ ８＋Ｐｈ）、 １０．０５（ＩＨ，０Ｈ） ＴＲ（ＫＢｒ ） ｃｍ−’ ： ３０００，２９
１０，２８４０，２６１．０，２４８０゜］７３０．１
６８０ 実施例 １ 化合物２８５８．２１′ＩＩｇをメタノール１６ｍ１に
溶かした溶液ＶＣＯＣにてＩＮ−塩酸４．０ ｍｌを加
え室温にて１．７５時間攪拌した。反応混合物をＯＣに
冷却しＩＮ−水酸化ナトリウム４．０ ｍｌを加え減圧
下に水を留去し残留物をアセトニトリル−ベンゼンにて
共沸し乾燥した。
得られた（ ２Ｓ、 ３Ｒ） −３−ベンジル−４−オ
キソ−２−アゼチジノカルボン酸３は精製することなく
乾燥ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記する）１
４．ｍｔＫ溶かしＯＵＫてＮ−ハイドロキシ−１，２，
３−ベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢＴと略記スる）４
７２ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド（以下Ｄ
ＣＣと略記する）６１０１１１ｇを加え同温度で１５分
間攪拌した。（Ａ液） Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドｅ２臭化水素酸塩
４ ］、１１ｇを乾燥ＤＭＦ １．８ ｍｌ Ｋ溶かし
−１（１でトリエチルアミ７０．７４９ ｍｌを加え同
温度で３０分間攪拌後冷却下析出した結晶を戸去し澄明
なｅ液を得た。（Ｂ液） Ａ液にＢ液を加え０〜５Ｃで一夜攪拌後室温で３時間攪
拌した。析出した結晶をＰ去後Ｐ液を減圧下に濃縮し、
残留物をシリカゲル１５０ｍＺを使用したカラムクロマ
トグラフィーにおいてクロロホルム−メタノール−濃ア
ンモニア水（４０： １０ ： １ ）で溶出し粗生成
物を得た。これをシリカゲル１００ｍ１を用いたカラム
クロマトグラフィーにて酢酸エチル−メタノール（２：
１）で溶出することにより Ｎ“−［（２Ｓ、３Ｒ）−
３−ベンジル−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド５３５１１
１１ｇを得た、ＮＭＲ（Ｄ２０） δｐｐｍ ： １
．７０〜２．４０（４Ｈ，ｍ、 ピロリジン環） 、
２．８０〜３．２０（４Ｈ，ｍ、ヒスチジン基β位
メチレン、ベンジル位）、３．２０〜３．８０ （３Ｈ
。
キソ−２−アゼチジノカルボン酸３は精製することなく
乾燥ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記する）１
４．ｍｔＫ溶かしＯＵＫてＮ−ハイドロキシ−１，２，
３−ベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢＴと略記スる）４
７２ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド（以下Ｄ
ＣＣと略記する）６１０１１１ｇを加え同温度で１５分
間攪拌した。（Ａ液） Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドｅ２臭化水素酸塩
４ ］、１１ｇを乾燥ＤＭＦ １．８ ｍｌ Ｋ溶かし
−１（１でトリエチルアミ７０．７４９ ｍｌを加え同
温度で３０分間攪拌後冷却下析出した結晶を戸去し澄明
なｅ液を得た。（Ｂ液） Ａ液にＢ液を加え０〜５Ｃで一夜攪拌後室温で３時間攪
拌した。析出した結晶をＰ去後Ｐ液を減圧下に濃縮し、
残留物をシリカゲル１５０ｍＺを使用したカラムクロマ
トグラフィーにおいてクロロホルム−メタノール−濃ア
ンモニア水（４０： １０ ： １ ）で溶出し粗生成
物を得た。これをシリカゲル１００ｍ１を用いたカラム
クロマトグラフィーにて酢酸エチル−メタノール（２：
１）で溶出することにより Ｎ“−［（２Ｓ、３Ｒ）−
３−ベンジル−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド５３５１１
１１ｇを得た、ＮＭＲ（Ｄ２０） δｐｐｍ ： １
．７０〜２．４０（４Ｈ，ｍ、 ピロリジン環） 、
２．８０〜３．２０（４Ｈ，ｍ、ヒスチジン基β位
メチレン、ベンジル位）、３．２０〜３．８０ （３Ｈ
。
ｍ、ピロリジン環、アゼチジン環３位）、４．００（Ｉ
Ｈ，ｄ、アゼチジン環２位）’、 ３．２４〜３．４
８ （Ｉ Ｈ。
Ｈ，ｄ、アゼチジン環２位）’、 ３．２４〜３．４
８ （Ｉ Ｈ。
ｍ、−メチン）、 ５．１．０（ＩＨ，ｔ、メチン）
、 ６．９７（ＩＨ。
、 ６．９７（ＩＨ。
イミダゾール環）、 ７．３６（５１（、Ｓ、 Ｐｈ）
、 ７．６８（ＩＨ。
、 ７．６８（ＩＨ。
イミダゾール環）
ＩＲ（ＫＢｒ ） ｃｍ−’ ： ３２５０（ブ
ロード）、 １７５０，１６６５゜１６３５ 、１５
２０ 、１４４０ Ｍａｓｓ （ｒｎ／’ｚ ） ’Ｆ Ａ Ｂ ： ４３
９ （Ｍ” ＋ １ ） 、３９６ ＋ ３２５ ＋２
９７．２８０ 実施例 ２ ＜２ｓ、３ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
（１−ハイドロキシエチル）−４−オキソ−２−アゼチ
ジンカルボン酸６８２２１［１ｇをメタノール１８ｍ１
Ｋ溶かした溶液を０′Ｃに冷却し ｌＮ−塩酸４．５
ｍｌを滴下し室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物
をＯＣに冷却し １Ｎ−水酸化すｌ−’Ｊウム４．５ｍ
ｌを加えた。室温にて減圧下水を留去し残留物をアセト
ニトリル−ベンゼンで共沸し乾燥した。得られた（ ２
８，３Ｓ ）−３−（１−ハイドロキシエチル）−４−
オキソ−２−アゼチジンカルボン酸７は精製することな
く乾燥ＤＭＦ １５ ｍｌ Ｋ溶解し、この溶液にＯＣ
でＨＯＢＴ５２７ｍｇ及びＤＣＣ６８０ｍｇを加え同温
度で１５分間攪拌した。（Ａ液）Ｌ−ヒスチジル−し−
プロリンアミド・２臭化水素酸塩９１．２３９ｇを乾燥
ＤＭＦ ２０ ｍｌ Ｋ溶かし一１０ｉＣに冷却し、ト
リエチルアミン０．８３５ ｍｌを加えた。
ロード）、 １７５０，１６６５゜１６３５ 、１５
２０ 、１４４０ Ｍａｓｓ （ｒｎ／’ｚ ） ’Ｆ Ａ Ｂ ： ４３
９ （Ｍ” ＋ １ ） 、３９６ ＋ ３２５ ＋２
９７．２８０ 実施例 ２ ＜２ｓ、３ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
（１−ハイドロキシエチル）−４−オキソ−２−アゼチ
ジンカルボン酸６８２２１［１ｇをメタノール１８ｍ１
Ｋ溶かした溶液を０′Ｃに冷却し ｌＮ−塩酸４．５
ｍｌを滴下し室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物
をＯＣに冷却し １Ｎ−水酸化すｌ−’Ｊウム４．５ｍ
ｌを加えた。室温にて減圧下水を留去し残留物をアセト
ニトリル−ベンゼンで共沸し乾燥した。得られた（ ２
８，３Ｓ ）−３−（１−ハイドロキシエチル）−４−
オキソ−２−アゼチジンカルボン酸７は精製することな
く乾燥ＤＭＦ １５ ｍｌ Ｋ溶解し、この溶液にＯＣ
でＨＯＢＴ５２７ｍｇ及びＤＣＣ６８０ｍｇを加え同温
度で１５分間攪拌した。（Ａ液）Ｌ−ヒスチジル−し−
プロリンアミド・２臭化水素酸塩９１．２３９ｇを乾燥
ＤＭＦ ２０ ｍｌ Ｋ溶かし一１０ｉＣに冷却し、ト
リエチルアミン０．８３５ ｍｌを加えた。
同温度で３０分間攪拌後冷却下析出した結晶なｆ去しＰ
液を得た。（Ｂ液） Ａ液ＫＢ液を加え０〜５Ｃで一夜攪拌した後。
液を得た。（Ｂ液） Ａ液ＫＢ液を加え０〜５Ｃで一夜攪拌した後。
室温で３時間攪拌し析出した結晶をＰ去後ｐ液を減圧下
に濃縮した。残留物をシリカゲル（ワコーゲルｃ −２
００） ２００ ｒｎｌを使用し酢酸エチル−メタノー
ル−濃アンモニア水（６０： ３０ ： ３ ）で溶出
し” Ｌ （２Ｓ、３ Ｓ ） ３ （１” イ
）’ ロキシエチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル
カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｉ、−プロリンアミド
８３１０ｍｇを得た。
に濃縮した。残留物をシリカゲル（ワコーゲルｃ −２
００） ２００ ｒｎｌを使用し酢酸エチル−メタノー
ル−濃アンモニア水（６０： ３０ ： ３ ）で溶出
し” Ｌ （２Ｓ、３ Ｓ ） ３ （１” イ
）’ ロキシエチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル
カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｉ、−プロリンアミド
８３１０ｍｇを得た。
ＮＭＲ（Ｄ２０ ） δｐｐｍ ： １．２３（ｄ
、メチル） １．３０（ｄ。
、メチル） １．３０（ｄ。
メチル）両方を合わせて３Ｈ，１，６０〜２．４０（４
Ｈ，ｍ、ピロリジン環）、 ２．９（１−３，３０（
３Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｍ、ピロリジン環）、 ２．９（１−３，３０（
３Ｈ，ｍ）。
３．３０〜４．ｏｏ（ｚｔｒ、 ｍ）、 ４．１１（Ｉ
Ｈ，ｄ、アゼチジノ環Ｈ ２位）、４．２０（ＩＨ＋ ”＋ ）ｃ Ｈ）、 ４
．４０（ＩＨ，ｍ。
Ｈ，ｄ、アゼチジノ環Ｈ ２位）、４．２０（ＩＨ＋ ”＋ ）ｃ Ｈ）、 ４
．４０（ＩＨ，ｍ。
メチン）、 ４．９８（ＩＨ，ｍｗｈメチン） 、
７．０４（ＩＨ，ｓ。
７．０４（ＩＨ，ｓ。
イミダゾール環）、 ７．７６（ＩＨ，ｓ、イミダゾ
ール環） ＪＲ（ＫＢｒ ） ｃｍ−’ ： ３２５０ （ブ
ロード）、 ２９６０，２８５０゜１？４０，１６６
０，１６３０，１５３０，１．４４０Ｍａｓｓ （ｍＨ
ｚ ） ＦＤ ： ３９２ （Ｍ” ）参考例 ２（（
実施例３の原料） （］） ］Ｈ００ＣＣＨ，ＣＨＣＯＯＨ−−→Ｐｈ’
ＣＨ０ＯＣＣＨ２ＣＨＣＯＯＣＨ，ＰｈＩ Ｌ−Ｎ−メチルアスパラギン酸９２０ｇ、ベンジルアル
コール１．３．６ ｍｌ 、パラトルエンスルホン酸１
水和物３．１ ｇをベンゼン９０ ｍｌと混合し、ディ
ーンスターク装置付きのフラスコ中で４時間加熱還流し
た。冷却後エーテル５０ｍ１を加え、飽和重そう水溶液
で塩基性とし有機層を分離した。
ール環） ＪＲ（ＫＢｒ ） ｃｍ−’ ： ３２５０ （ブ
ロード）、 ２９６０，２８５０゜１？４０，１６６
０，１６３０，１５３０，１．４４０Ｍａｓｓ （ｍＨ
ｚ ） ＦＤ ： ３９２ （Ｍ” ）参考例 ２（（
実施例３の原料） （］） ］Ｈ００ＣＣＨ，ＣＨＣＯＯＨ−−→Ｐｈ’
ＣＨ０ＯＣＣＨ２ＣＨＣＯＯＣＨ，ＰｈＩ Ｌ−Ｎ−メチルアスパラギン酸９２０ｇ、ベンジルアル
コール１．３．６ ｍｌ 、パラトルエンスルホン酸１
水和物３．１ ｇをベンゼン９０ ｍｌと混合し、ディ
ーンスターク装置付きのフラスコ中で４時間加熱還流し
た。冷却後エーテル５０ｍ１を加え、飽和重そう水溶液
で塩基性とし有機層を分離した。
有機層を飽和食塩水溶液で洗った後、乾燥し減圧下に溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２
００，） ３００ ｍｌを用イ、溶離液として酢酸エチ
ル−ベンゼン（１：］）の混液を使用したカラムクロマ
トグラフィーにて精製し。
媒を留去した。残留物をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２
００，） ３００ ｍｌを用イ、溶離液として酢酸エチ
ル−ベンゼン（１：］）の混液を使用したカラムクロマ
トグラフィーにて精製し。
Ｌ−Ｎ−メチルアスパラギン酸ジベンジルエステル１０
２．５３ｇを得た。
２．５３ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５） δｐｐｍ ： １．７７
（ＩＨ，ｓ、 ＮＨ）。
（ＩＨ，ｓ、 ＮＨ）。
２．４０ （３Ｈ，ｓ、 Ｎ−メチル）、２．６０〜２
．９０ （２Ｈ，ｄ、 ａ。
．９０ （２Ｈ，ｄ、 ａ。
−〇Ｈ２−ＣＨ−） 、 ３．５０〜３．８０ （Ｉ
Ｈ，ｔ、ｔ、 −ＣＨ２−ＣＨ−）５，０９（２Ｈ，ｓ
、 ＰｈＣＨ２）、 ５．１４（２Ｈ，ａ、 ＰｈＣ
Ｈ，）。
Ｈ，ｔ、ｔ、 −ＣＨ２−ＣＨ−）５，０９（２Ｈ，ｓ
、 ＰｈＣＨ２）、 ５．１４（２Ｈ，ａ、 ＰｈＣ
Ｈ，）。
７．３６ （ＩＯＨ，ｓ、 Ｐｈ ）
化合物１０１．７３ｇを乾燥エーテル２０ ｍｌに溶解
し、チン素気流下−１０°〜０℃でｔ−ブチルマグネシ
ウムクロライドの０．８２８モル溶液６．４ ｍＺを徐
々に加えた。同温度で１時間攪拌後室温に一夜放置した
。乾燥ＴＨＦ１０ｍｌを加え室温にて１時間攪拌後、０
℃に冷却しＩＮ−塩酸１０．６ ｍｌを加えエーテル層
を分離した。水層はエーテル１０ｍ１で２回抽出しエー
テル層を合わせ飽和食塩水溶液で洗い、乾燥した後減圧
下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル５０ ｔｎｌ
（ワコーゲルＣ−２００）を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−へキサン（１：１）
で溶出することにより（２Ｓ）−ベンジルｌ−メチル−
４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレート１１１５
５．３＋Ｉ１ｇを黄色油状物として得た。
し、チン素気流下−１０°〜０℃でｔ−ブチルマグネシ
ウムクロライドの０．８２８モル溶液６．４ ｍＺを徐
々に加えた。同温度で１時間攪拌後室温に一夜放置した
。乾燥ＴＨＦ１０ｍｌを加え室温にて１時間攪拌後、０
℃に冷却しＩＮ−塩酸１０．６ ｍｌを加えエーテル層
を分離した。水層はエーテル１０ｍ１で２回抽出しエー
テル層を合わせ飽和食塩水溶液で洗い、乾燥した後減圧
下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル５０ ｔｎｌ
（ワコーゲルＣ−２００）を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−へキサン（１：１）
で溶出することにより（２Ｓ）−ベンジルｌ−メチル−
４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレート１１１５
５．３＋Ｉ１ｇを黄色油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ ： ２．８７（３Ｈ，
ｓ、 Ｎ−メチル）。
ｓ、 Ｎ−メチル）。
２．９４ （Ｉ Ｈ，ｄ、 ａ、アゼチジン環３位）。
３．２７ （Ｉ Ｈ，ｄ、 ｄ、アゼチジン環３位）。
４．０８ （Ｉ Ｈ，ｄ、 ｄ、アゼチジン環２位）。
５．２１ （２Ｈ，ｓ、ＰｈＣＨ２−）、 ７．３８（
５Ｈ，ｓ、 Ｐｈ）。
５Ｈ，ｓ、 Ｐｈ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ｃｍ−’ ： １７４５化合物１
１４５０ Ｑをメタノ−＃１０ｍ７に溶がし。
１４５０ Ｑをメタノ−＃１０ｍ７に溶がし。
１０％Ｐｄ−Ｃ４５ｍｇを加え水素気流中常温常圧にて
接触還元した。触媒を炉去し溶媒を減圧下に留去し、
（２Ｓ）−１−メチル−４−オキソ−２−アゼチジン
カルボン酸１２２５８１１１ｇ ヲｉり。
接触還元した。触媒を炉去し溶媒を減圧下に留去し、
（２Ｓ）−１−メチル−４−オキソ−２−アゼチジン
カルボン酸１２２５８１１１ｇ ヲｉり。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ： ２．９４ （３Ｈ
，ｓ、 Ｎ−メチル）。
，ｓ、 Ｎ−メチル）。
４．１７ （Ｉ Ｈ，ｄ、 ａ、アゼチジン還２位）実
施例 ３ Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩４
８２６■を乾燥ＤＭＦ ２５ ｍｔに懸濁し、−１５゜
〜１０℃にてトリエチルアミン０．５５７ ｍｌを徐々
に滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、冷却下不溶
物を沖去し澄明なｐ液を得た。このろ液に一１０℃にて
化合物１２２５８ｍｇ、 ＨＯＢＴ３５１ ｍｇ、
ＤＣＣ４５３■を加え、−１０°〜０℃で２時間攪拌後
２昼夜冷蔵庫に放置した。析出した不溶物を炉去後溶媒
を減圧下に留去し、得られた残留物をシリカゲル（ワコ
ーゲルＣ−２００） １５０ ｍｌを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付す。クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（４０：４０：１）で溶出することにより
、Ｎ″−（、’（２Ｓ） −１−メチル−４−オキソ−
２−アゼチジニルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−し−
グロリンアミド１３３５２．６■を得た。
施例 ３ Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩４
８２６■を乾燥ＤＭＦ ２５ ｍｔに懸濁し、−１５゜
〜１０℃にてトリエチルアミン０．５５７ ｍｌを徐々
に滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、冷却下不溶
物を沖去し澄明なｐ液を得た。このろ液に一１０℃にて
化合物１２２５８ｍｇ、 ＨＯＢＴ３５１ ｍｇ、
ＤＣＣ４５３■を加え、−１０°〜０℃で２時間攪拌後
２昼夜冷蔵庫に放置した。析出した不溶物を炉去後溶媒
を減圧下に留去し、得られた残留物をシリカゲル（ワコ
ーゲルＣ−２００） １５０ ｍｌを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付す。クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（４０：４０：１）で溶出することにより
、Ｎ″−（、’（２Ｓ） −１−メチル−４−オキソ−
２−アゼチジニルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−し−
グロリンアミド１３３５２．６■を得た。
〜
ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： １．７０〜２．５０
（４Ｈ，ｍ、ピロリジン環）。
（４Ｈ，ｍ、ピロリジン環）。
２．７５（３Ｈ，ｓ、 Ｎ −１ｆ ル） 、 ２．
８０〜３．４０ （４Ｈ。
８０〜３．４０ （４Ｈ。
ｍ、ヒスチジン基β位メチレン、アゼチジン環３位）
＋ ３．４０〜４００ （２Ｈ２ｍ、ピロリジン環）
。
＋ ３．４０〜４００ （２Ｈ２ｍ、ピロリジン環）
。
４．２２ （］ Ｈ，ｄ、 ｄ、アゼチジン環２位Ｌ
４．４３（１，Ｈ。
４．４３（１，Ｈ。
ｍ、メチン）、 ５．００（ＩＨ，ｔ、ノチ７）、
７．０７（］、 Ｈ，イミグゾール環）、 ７．７
４（ＩＨ，イミダゾール環） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’ ： 、３２５０ （ブロー
ド） 、 ２９６０゜２８７０、１７３５．１６６５
．１６８０Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ ） ＦＡＢ
： ３６３ （Ｍ１） １ ）参考例 ３（実
施例４の原料） （２Ｓ）〜ベンジル ４−オキソ−２−アゼチジンカル
ポキシレー） １４３ ｇをギ酸１０ｍ１とポルマリ７
２０ ｍｌの混合物に加え、５０’Ｃに１５分間保つ。
７．０７（］、 Ｈ，イミグゾール環）、 ７．７
４（ＩＨ，イミダゾール環） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’ ： 、３２５０ （ブロー
ド） 、 ２９６０゜２８７０、１７３５．１６６５
．１６８０Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ ） ＦＡＢ
： ３６３ （Ｍ１） １ ）参考例 ３（実
施例４の原料） （２Ｓ）〜ベンジル ４−オキソ−２−アゼチジンカル
ポキシレー） １４３ ｇをギ酸１０ｍ１とポルマリ７
２０ ｍｌの混合物に加え、５０’Ｃに１５分間保つ。
冷却後飽和重そう水溶液でアルカリ性としエーテル５０
ｍ４で２回抽出した。エーテル抽出液を飽和食塩水で洗
った後乾燥し、減圧下に溶媒を留去し得られた残留物を
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製
した。（２Ｓ）−ベンジル１−ヒドロキシメチル−４−
オキソ−２−アゼチジンカルホキシレー） １５９７０
■及び（２ｓ）−ベンジル １−ポルミルオキシメチル
−４−オキソ−２−アゼチジノヵルポキシレート１６１
．７８ｇを得た。
ｍ４で２回抽出した。エーテル抽出液を飽和食塩水で洗
った後乾燥し、減圧下に溶媒を留去し得られた残留物を
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製
した。（２Ｓ）−ベンジル１−ヒドロキシメチル−４−
オキソ−２−アゼチジンカルホキシレー） １５９７０
■及び（２ｓ）−ベンジル １−ポルミルオキシメチル
−４−オキソ−２−アゼチジノヵルポキシレート１６１
．７８ｇを得た。
化合物１５の物性
ＮＭＲＣＣＤＣｌ３ ）δｐｐｍ ： ３．００（ＩＨ
，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位） 、 ３．２６（ＩＨ
，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）。
，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位） 、 ３．２６（ＩＨ
，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）。
４．３４ （ＩＨ，ａ、 ａ、アゼチジン環２位）、
４．７２（２Ｈ。
４．７２（２Ｈ。
ｑ、 −ＣＨ２０Ｈ）’、 ５．１．９（２Ｈ，ｓ、Ｐ
ｈＣＨ２−）、 ７．３２（５Ｈ，！１． ｐｈ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ５ ） ｃｍ−’ ： １７６０，１７
４０ （肩）化合物１６の物性 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｒｎ： ３−００（ＩＨ，
ｄ、ｄ、 アゼチジン環３位）、 ３−２９（ＩＴ（
、ｄ、ｄ、アセチジン環３位）。
ｈＣＨ２−）、 ７．３２（５Ｈ，！１． ｐｈ ） ＩＲ（ＣＨＣｌ５ ） ｃｍ−’ ： １７６０，１７
４０ （肩）化合物１６の物性 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｒｎ： ３−００（ＩＨ，
ｄ、ｄ、 アゼチジン環３位）、 ３−２９（ＩＴ（
、ｄ、ｄ、アセチジン環３位）。
４．３２（ＬＨ，ｄ、ｄ、７−ｔＩ−ジン環２位） 、
５．２０（２Ｈ。
５．２０（２Ｈ。
ｓ、ＰｈＣＨ２−）、 ５．２６（ＩＨ，ｑ、 −Ｎ
−ＣＩ（２）、 ７．３２（５Ｈ，ｓ、 Ｐｈ ）、
７．９６ （ＩＨ，、ｓ、 −ＣＨｏ ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ ’ ： １７７５．１．７２
２化合物］６１．０５ ｇをメタノール２０ｍ１に溶か
し。
−ＣＩ（２）、 ７．３２（５Ｈ，ｓ、 Ｐｈ ）、
７．９６ （ＩＨ，、ｓ、 −ＣＨｏ ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ ’ ： １７７５．１．７２
２化合物］６１．０５ ｇをメタノール２０ｍ１に溶か
し。
１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを加え水素気流中常温常圧に
て接触還元した。触媒を沖去１−溶媒を減圧下に留去し
て（２Ｓ）−１−ホルミルオキシメチル−４−オキソ−
２−アゼチジンカルボン酸１７６５０ｆｆ１ｇを得た。
て接触還元した。触媒を沖去１−溶媒を減圧下に留去し
て（２Ｓ）−１−ホルミルオキシメチル−４−オキソ−
２−アゼチジンカルボン酸１７６５０ｆｆ１ｇを得た。
＋ｖＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄすδｐｐｍ ： ２．９２ （
Ｌ Ｈ，ｄ、 ｄ、アゼチジン環３位） 、 ３．３１
（ＩＴ（、ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）。
Ｌ Ｈ，ｄ、 ｄ、アゼチジン環３位） 、 ３．３１
（ＩＴ（、ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）。
４．２０ （Ｉ Ｈ，ｄ、 ａ、アゼチジン環２位）、
５．２０（２Ｈ９ｑ＋ ”−ＣＨ２Ｌ ８．２１ （
ＩＨ，ｓ、 ＣＨＯ）実施例４ 化合物４１．５６９ｇ ）ｌ乾燥ＤＭＦ２６ｍｌに懸濁
し。
５．２０（２Ｈ９ｑ＋ ”−ＣＨ２Ｌ ８．２１ （
ＩＨ，ｓ、 ＣＨＯ）実施例４ 化合物４１．５６９ｇ ）ｌ乾燥ＤＭＦ２６ｍｌに懸濁
し。
一１５°〜−１，０’ＣＩＣ−（： ｔ−１） ｘチル
７ ミ７ ］、１８７ｍＺ ヲ徐々に滴下１−だ。同温
度で３０分間攪拌後冷却下に不溶物を沖去し澄明なろ液
を得た。このＰ液を一１０℃に冷却し、化合物１７６５
７．８＋１１ｇとＨＯＢ７６６７■の乾燥ＤＭＦ ２０
ｍｌ溶液を徐々に滴下した。次いテＤＣＣ８６１１ｆ
ｔｇを加え一１０’〜Ｏ’ＣＫて２時間攪拌後。
７ ミ７ ］、１８７ｍＺ ヲ徐々に滴下１−だ。同温
度で３０分間攪拌後冷却下に不溶物を沖去し澄明なろ液
を得た。このＰ液を一１０℃に冷却し、化合物１７６５
７．８＋１１ｇとＨＯＢ７６６７■の乾燥ＤＭＦ ２０
ｍｌ溶液を徐々に滴下した。次いテＤＣＣ８６１１ｆ
ｔｇを加え一１０’〜Ｏ’ＣＫて２時間攪拌後。
氷室に１液放置し、た。室温に戻し析出した結晶を沖去
しＦ液を減圧下に留却し得られた残留物をシリカゲル（
ワコーゲルＣ−２００） ２００ ｍｌを用いたカラム
クロマトグラフィーにて精製した。
しＦ液を減圧下に留却し得られた残留物をシリカゲル（
ワコーゲルＣ−２００） ２００ ｍｌを用いたカラム
クロマトグラフィーにて精製した。
酢酸エチル−メタノール−濃アンモニア水（６０二３０
：３）テ溶出することによりＮ″−［（２Ｓ）−１＝ヒ
ドロキシメチル−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル−し−プロリンアミド１８８４
０ｒ１ｇを得た。
：３）テ溶出することによりＮ″−［（２Ｓ）−１＝ヒ
ドロキシメチル−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル−し−プロリンアミド１８８４
０ｒ１ｇを得た。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： １．６０〜２．５０
（４Ｈ，ｍ、ピロリジン環） 、 ２．６０〜４．Ｏ
Ｏ（６Ｈ，ｍ、アゼチジン環３位。
（４Ｈ，ｍ、ピロリジン環） 、 ２．６０〜４．Ｏ
Ｏ（６Ｈ，ｍ、アゼチジン環３位。
ヒスチジン基β位メチレン、ピロリジン環）。
４．６４（’２Ｈ，ｑ、 Ｎ−ＣＨ２−０−） 、
５．００（ＩＨ，ｔ、 メチン） 、 ７．０７ （Ｉ
Ｈ，イミダゾール環）、 ７．７６（ＩＨ，イミダ
ゾール環）
５．００（ＩＨ，ｔ、 メチン） 、 ７．０７ （Ｉ
Ｈ，イミダゾール環）、 ７．７６（ＩＨ，イミダ
ゾール環）
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、置換の低級アルキル基を、 Ｒ＾２は水素原子、未置換または置換の 低級アルキル基を、 Ｒ＾３は式▲数式、化学式、表等があります▼または▲
数式、化学式、表等があります▼（（式 中Ｒ＾４は水素原子または低級アル キル基を意味する））で示される イミダゾリル基を、 意味する。但し、Ｒ＾１とＲ＾２が共に水素原子を意味
することはない。） で示される、１−および／または３−置換 −４−オキソ−２−アセチジニルカルボニル誘導体およ
びその塩。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、置換の低級アルキル基を、 Ｒ＾２は水素原子、未置換または置換 の低級アルキル基を、 意味する。但し、Ｒ＾１とＲ＾２が共に水素原子を意味
することはない。） で示される、１−および／または３−置換 −４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸またはその反
応性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は式▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼ （（式中Ｒ＾４は水素原子または低級アルキル基を意味
する））で示されるイミダゾリル基を意味する。） で示されるアミンまたはその反応性誘導体とを反応させ
ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の意味を有す
る。） で示される１−および／または３−置換 −４−オキソ−２−アセチジニルカルボニル誘導体また
はその塩の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59129220A JPS6110578A (ja) | 1984-06-25 | 1984-06-25 | １−および／または３−置換−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル誘導体およびその製造法 |
| ZA854659A ZA854659B (en) | 1984-06-25 | 1985-06-20 | Substituted azetidinone compounds |
| US06/747,018 US4719207A (en) | 1984-06-25 | 1985-06-20 | CNS active substituted azetidinone compounds |
| AT85304532T ATE53218T1 (de) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituierte azetidinonverbindungen, deren herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel. |
| DE8585304532T DE3577986D1 (de) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituierte azetidinonverbindungen, deren herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel. |
| EP85304532A EP0171159B1 (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituted azetidinone compounds, their preparation, and medicaments containing them |
| CA000485150A CA1270097A (en) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Substituted azetidinone compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59129220A JPS6110578A (ja) | 1984-06-25 | 1984-06-25 | １−および／または３−置換−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6110578A true JPS6110578A (ja) | 1986-01-18 |
Family
ID=15004109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59129220A Pending JPS6110578A (ja) | 1984-06-25 | 1984-06-25 | １−および／または３−置換−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル誘導体およびその製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6110578A (ja) |
| ZA (1) | ZA854659B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63203661A (ja) * | 1987-02-17 | 1988-08-23 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチル−アゼチジノンの製造方法 |
| JPH04289248A (ja) * | 1991-03-19 | 1992-10-14 | Teruko Koizumi | ニット衣服の製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60172996A (ja) * | 1984-02-16 | 1985-09-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン−４−置換体およびその製造法 |
-
1984
- 1984-06-25 JP JP59129220A patent/JPS6110578A/ja active Pending
-
1985
- 1985-06-20 ZA ZA854659A patent/ZA854659B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60172996A (ja) * | 1984-02-16 | 1985-09-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン−４−置換体およびその製造法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63203661A (ja) * | 1987-02-17 | 1988-08-23 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチル−アゼチジノンの製造方法 |
| JPH04289248A (ja) * | 1991-03-19 | 1992-10-14 | Teruko Koizumi | ニット衣服の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA854659B (en) | 1986-02-26 |
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