JPS6185358A - ４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸の誘導体 - Google Patents
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸の誘導体Info
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- JPS6185358A JPS6185358A JP59206922A JP20692284A JPS6185358A JP S6185358 A JPS6185358 A JP S6185358A JP 59206922 A JP59206922 A JP 59206922A JP 20692284 A JP20692284 A JP 20692284A JP S6185358 A JPS6185358 A JP S6185358A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、中枢神経系に作用する４−オキソ−２−アゼ
チジンカルボン酸の誘導体またはその塩に関する。
チジンカルボン酸の誘導体またはその塩に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明の目的化合物は、つぎの一般式（Ｉ）で示される
。
。
（式中 Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または複素環
基で置換されたメチル基 を、Ｒ２とＲ３は共に水素原子であるか。
基で置換されたメチル基 を、Ｒ２とＲ３は共に水素原子であるか。
または両者一体となって炭素数２乃
至４個のプルキレン基を意味する。
ただし、Ｒ１が４（５）−イミダブリル基で置換された
メチル基であるときは Ｒ２とＲ３は共に水素原子であ
るか、または両者一体となってエチレン基を意味する。
メチル基であるときは Ｒ２とＲ３は共に水素原子であ
るか、または両者一体となってエチレン基を意味する。
）本発明の目的化合物（Ｉ）についてさらに説明すると
、以下の通りである。
、以下の通りである。
Ｒ１の意味する「低級アルキル基」とは炭素数１乃至４
個の直鎖状または分枝状の炭素鎖である。代表的なもの
としては、メチル基、エチル基。
個の直鎖状または分枝状の炭素鎖である。代表的なもの
としては、メチル基、エチル基。
プロピル基、イノプロピル基、イソブチル基。
５ｅｅ−ブチル基で゛ある。「複素環基で置換され砂
たメチル基」とは、ピラゾリル基、フタルミド基、イミ
ダゾリル基から選ばれた複素環基で置換されたメチル基
である。このうち、イミダゾリル基は窒素原子のいずれ
か一方に低級アルキル基を置換して℃・でもよい。複素
環基で置換さである。ここに、Ｒ１が水素原子、メチル
基、イソプロピル基、イソブチル基、 ５ｅｃ−ブチ
ル基。
ダゾリル基から選ばれた複素環基で置換されたメチル基
である。このうち、イミダゾリル基は窒素原子のいずれ
か一方に低級アルキル基を置換して℃・でもよい。複素
環基で置換さである。ここに、Ｒ１が水素原子、メチル
基、イソプロピル基、イソブチル基、 ５ｅｃ−ブチ
ル基。
１−ピラゾリルメチル基、３−イミダゾリルメチル基で
あるときは、上式中の−ＮＨＣＨＣＯ−は夫々グリ７ン
残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イン
ロイシン残基、１−ピラゾリルアラニン残基、ヒスチジ
ン残基を意味することになる。
あるときは、上式中の−ＮＨＣＨＣＯ−は夫々グリ７ン
残基、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イン
ロイシン残基、１−ピラゾリルアラニン残基、ヒスチジ
ン残基を意味することになる。
つぎに Ｒ２とＲ３が一体となって形成される炭素数２
乃至４個のアルキレン基は、エチレン基。
乃至４個のアルキレン基は、エチレン基。
プロピレン基、ブチレン基である。Ｒ２とＲ３が共に水
素原子のとき、または両者一体となってプ０ピレン基で
あるときは、上式中の−Ｎ＜ＣＨ−Ｒ３ことになる。
素原子のとき、または両者一体となってプ０ピレン基で
あるときは、上式中の−Ｎ＜ＣＨ−Ｒ３ことになる。
化合物ＣＩ）の塩としては、非毒性の酸との塩（たとえ
ば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、およびベンゼンスル
ホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩などの有機酸
塩）が挙げられる。
ば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、およびベンゼンスル
ホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩などの有機酸
塩）が挙げられる。
本発明の目的化合物（Ｉ）は −不整炭素原
子を有しており、これに基づく立体異性体が存在する。
子を有しており、これに基づく立体異性体が存在する。
本発明の目的化合物にはこれらの異性体の分離されたも
のおよび混合物を包含する。
のおよび混合物を包含する。
（従来の技術）
本発明の目的化合物（Ｉ）に関連する化合物としては、
別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＨ）とも
いうし−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジ／ｌ／ −Ｌ−
プロリンアミド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｎｌ２）
。
別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＨ）とも
いうし−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジ／ｌ／ −Ｌ−
プロリンアミド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｎｌ２）
。
およびメラミン細胞刺激ホルモン放出抑制因子（ＭＩＦ
メラノスクチン）という Ｌ−プロリル−、。
メラノスクチン）という Ｌ−プロリル−、。
Ｌ −０イシルーグリシンアミド（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙ−Ｎｌ２）が知られている。
ｌｙ−Ｎｌ２）が知られている。
ＴＲＨの存在は１９６０年代から既に知られていたが、
１９７０年にその構造が確認された［ Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏ−１ｏｇｙ ８６．１１４３（１９７０） ］
。ＴＲＨは２本来咄乳動物の脳下垂体におけるサイロト
ロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によって、このトリペプチド
ＴＲＨの生物学的機能はＴＳＨ放出の調節に限定される
ものではなく、中枢神経系（ＣＮＳ）に広く作用するこ
とが明らかになり、この発見によって新しい研究の分野
が開かれた［５ｃｉｅｎｃｅ １７８．４１７ （］９
７２） 。
１９７０年にその構造が確認された［ Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏ−１ｏｇｙ ８６．１１４３（１９７０） ］
。ＴＲＨは２本来咄乳動物の脳下垂体におけるサイロト
ロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によって、このトリペプチド
ＴＲＨの生物学的機能はＴＳＨ放出の調節に限定される
ものではなく、中枢神経系（ＣＮＳ）に広く作用するこ
とが明らかになり、この発見によって新しい研究の分野
が開かれた［５ｃｉｅｎｃｅ １７８．４１７ （］９
７２） 。
Ｌａｎｃｅｔ ２．９９９ （１９７２） ］。かくし
て、 ＴＲＨはＴＳＨ放出活性のほかに、バルビッー
ル酸塩類やアルコールによって起こされた睡眠の継続時
間の減少。
て、 ＴＲＨはＴＳＨ放出活性のほかに、バルビッー
ル酸塩類やアルコールによって起こされた睡眠の継続時
間の減少。
種々の薬剤の刺激による低体温症状の抑制、運動活性の
充進、ハロペリドールによって起こされる全身強直症の
防止あるいは記憶力増強作用。
充進、ハロペリドールによって起こされる全身強直症の
防止あるいは記憶力増強作用。
精神分裂病の症状の改善、抗うつ病作用等のＣＮＳに対
する作用を有することが知られている。
する作用を有することが知られている。
更にＴＲＨは脳内の機能性もしくは器質性障害たとえば
頭部外傷、脳手術、脳血管障害、脳腫瘍（などに起因す
る意識障もとりわけ急性ないし亜急性の意識障害の改善
、治療剤であることも見い出されている（特開昭５１−
１１８８４１号）。臨床治療面において、 ＴＲＨよ
りＴＳＨ放出活性は弱いか殆んど示さず、しかも上記し
たＣＮＳに対する作用はＴＲＨと同等かまたはそれ以上
の作用を与えるようなＴＲＨ誘導体の出現が要望されて
いた。
頭部外傷、脳手術、脳血管障害、脳腫瘍（などに起因す
る意識障もとりわけ急性ないし亜急性の意識障害の改善
、治療剤であることも見い出されている（特開昭５１−
１１８８４１号）。臨床治療面において、 ＴＲＨよ
りＴＳＨ放出活性は弱いか殆んど示さず、しかも上記し
たＣＮＳに対する作用はＴＲＨと同等かまたはそれ以上
の作用を与えるようなＴＲＨ誘導体の出現が要望されて
いた。
その様な目的で種々のＴＲＨ誘導体が合成され。
ＣＮＳに対する作用も更に拡大されて来た。この目的で
合成された化合物としては１例えば、ＴＲＨよりＴＳＨ
放出活性が弱いが麻酔拮抗作用、自発運動の増加または
ドパミン様作用があり人の睡眠剤中猾、意識障害、多動
児、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の改善治療
に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５２−
１１６４６５号）。
合成された化合物としては１例えば、ＴＲＨよりＴＳＨ
放出活性が弱いが麻酔拮抗作用、自発運動の増加または
ドパミン様作用があり人の睡眠剤中猾、意識障害、多動
児、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の改善治療
に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５２−
１１６４６５号）。
頭部外傷後の意識障害に対する作用、ヘキソバルビクー
ルによる睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性
もしくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰また
は精神疲労を呈する患者の治療またうつ状態などの治療
に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（％開昭５６−
５９７１４号）が知られている。
ルによる睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性
もしくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰また
は精神疲労を呈する患者の治療またうつ状態などの治療
に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（％開昭５６−
５９７１４号）が知られている。
一方、 ＭＩＦは内分泌作用のほか、 ＣＮＳ作用
を与えることが知られている。
を与えることが知られている。
（発明の効果及び利用）
本発明の目的化合物は、 ＴＲＨのピログルタミル（
ｐＧｌｕ ）構造部分あるいはＭＩＦ’のプロリン構造
部分を従来全（採用されて℃・なかった４−＝７＝ オキソ−２−アゼチジニルカルボニル構造上に変換した
誘導体である点に化学構造上の特徴を有し、しかも薬理
作用上は上記したＴＲＨ、従来公知のＴＲＨ誘導体及び
、 ＭＩＦ誘導体よりも顕著に強力なＣＮＳ作用を有し
、医薬として有用である。例えば精神分裂病、うつ病、
脳血管障害後遺症９頭部外傷、老年痴呆、てんかん等に
おける意識障害改善剤あるいは意欲減退、抑うつ症。
ｐＧｌｕ ）構造部分あるいはＭＩＦ’のプロリン構造
部分を従来全（採用されて℃・なかった４−＝７＝ オキソ−２−アゼチジニルカルボニル構造上に変換した
誘導体である点に化学構造上の特徴を有し、しかも薬理
作用上は上記したＴＲＨ、従来公知のＴＲＨ誘導体及び
、 ＭＩＦ誘導体よりも顕著に強力なＣＮＳ作用を有し
、医薬として有用である。例えば精神分裂病、うつ病、
脳血管障害後遺症９頭部外傷、老年痴呆、てんかん等に
おける意識障害改善剤あるいは意欲減退、抑うつ症。
記憶減退などの改善剤として有用である。また。
本発明の化合物は、単独で投与するが、あるいは Ｌ−
ＤＯＰＡと併用することにより、パーキンソン症の改善
に有効である。
ＤＯＰＡと併用することにより、パーキンソン症の改善
に有効である。
本発明の目的化合物（Ｔ）は、そのままあるいは適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤１錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、散
剤、顆粒剤１錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下
、筋肉内）、坐剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。
本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、化合物（Ｉ）の種
類２年令２体重、症状、投与経路などにより異なるが、
たとえば、注射の場合、約０．００１−１０ｍｇ好まし
くは０．０１〜Ｏ，１ｍｇ （１回投与量）であり、経
口の場合約０．０５〜５００ ”ｇ好ましくは０１〜１
０Ｉ１０Ｉｎ回投与量）テアル。
類２年令２体重、症状、投与経路などにより異なるが、
たとえば、注射の場合、約０．００１−１０ｍｇ好まし
くは０．０１〜Ｏ，１ｍｇ （１回投与量）であり、経
口の場合約０．０５〜５００ ”ｇ好ましくは０１〜１
０Ｉ１０Ｉｎ回投与量）テアル。
（製造法の具体的説明）
本発明の目的化合物は、以下の経路により製造される。
（式中、ＲＺ Ｒ２およびＲ３は前記の意味を示す。
）すなわち９本発明によれば目的化合物（Ｔ）は（ａ）
化合物（ＪＴ）と化合物（ｍ ）とを反応させて化合−
９＝ 物（ＴＶ）を作り９次いでこの化合物（ＩＶ）と化合物
（Ｖ）とを反応させるか、あるいは。
化合物（ＪＴ）と化合物（ｍ ）とを反応させて化合−
９＝ 物（ＴＶ）を作り９次いでこの化合物（ＩＶ）と化合物
（Ｖ）とを反応させるか、あるいは。
（ｂ）化合物（ｍ）と化合物（Ｖ）とを反応させて、化
合物（ＶＩ）を作り２次いで得られた化合物（Ｖｌ）と
化合物（ＩＩ）を反応させることによって製造できる。
合物（ＶＩ）を作り２次いで得られた化合物（Ｖｌ）と
化合物（ＩＩ）を反応させることによって製造できる。
上記、（ａ）または（ｂ）で採用される化合物（Ｉ）の
製造反応はペプチド合成反応であり、それ自体公知の手
法が用いられる。通常使用できる手法としては、ジシク
ロへキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法、アジド
法、酸クロリド法。
製造反応はペプチド合成反応であり、それ自体公知の手
法が用いられる。通常使用できる手法としては、ジシク
ロへキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法、アジド
法、酸クロリド法。
酸無水物法、活性エステル法が挙げられる。これらの方
法を行なうには１通常各工程のペプチド形成反応に先き
だち、原料化合物のその反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシル基等の官能基を保護することが行
なわれ、また、ペプチド形成反応に関与するアミン基、
イミノ基またはカルボキシル基は必要により活性化する
。
法を行なうには１通常各工程のペプチド形成反応に先き
だち、原料化合物のその反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシル基等の官能基を保護することが行
なわれ、また、ペプチド形成反応に関与するアミン基、
イミノ基またはカルボキシル基は必要により活性化する
。
アミン基、イミノ基またはカルボキシル基が−］Ｏ−
活性化された化合物例えば活性エステルは、一旦単離し
てからペプチド合成反応に付しても良く、また単離しな
（・でペプチド合成反応に付しても良い。
てからペプチド合成反応に付しても良く、また単離しな
（・でペプチド合成反応に付しても良い。
アミン基の保護基としては９例えば、ペンジルオモシ力
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基、トリ
フルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基とし
ては２例エバトシル基、ベンジルオキシカルボニル基。
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基、トリ
フルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基とし
ては２例エバトシル基、ベンジルオキシカルボニル基。
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基
、２．４−ジニトロフェニル基などが挙げられる。
、２．４−ジニトロフェニル基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、メチルエステル、エ
チルエステル、ベンジルエステル。
チルエステル、ベンジルエステル。
ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルなど
のエステルの形態が用いられる。
のエステルの形態が用いられる。
反応に関与する基の活性化は、アミン基、イミノ基であ
るときはたとえば三塩化リンを月見・るホスファゾ法、
ホスゲンを用いろイソシアナート法、あるいは亜リン酸
エステル法を用いることにより、また、カルボキシル基
のときは。
るときはたとえば三塩化リンを月見・るホスファゾ法、
ホスゲンを用いろイソシアナート法、あるいは亜リン酸
エステル法を用いることにより、また、カルボキシル基
のときは。
ジシクロへキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法、
活性エステル（２，４−ジニトロフェノールエステル、
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルなど）、アジド
、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これらの内、化
合物（ＴＶ）と（Ｖ）との合成にはアジド法あるいはジ
シクロへキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法が好
まれる。また、アミノ酸の Ｎ−カルボキシ無水物を用
いて保護基を用いずに直接ペプチドとする方法を用℃・
る事もできる。
活性エステル（２，４−ジニトロフェノールエステル、
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルなど）、アジド
、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これらの内、化
合物（ＴＶ）と（Ｖ）との合成にはアジド法あるいはジ
シクロへキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法が好
まれる。また、アミノ酸の Ｎ−カルボキシ無水物を用
いて保護基を用いずに直接ペプチドとする方法を用℃・
る事もできる。
次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性溶媒中、
冷却下あるいは室温下または加温して行なわれる。好適
な溶媒としてはジノチルポルムアミド（ＤＭＦ）、
酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）、テトラ
ヒドロフラン等が用いられる。
冷却下あるいは室温下または加温して行なわれる。好適
な溶媒としてはジノチルポルムアミド（ＤＭＦ）、
酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）、テトラ
ヒドロフラン等が用いられる。
反応生成物から保護基を除去する必要があるときは、た
とえば、ベンジルエステルの場合には接触還元により、
ｐ−）ルエンスルホニル基の場合には無水フッ化水
素、 ＨＯＢＴ、またはフッ化丞素−ピリジンコンプ
レックスなどを用いることにより、保護基がアルキルエ
ステルのときは加水分解により、保護基がベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
のときは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理により、
保護基が ｔ−ブチルオキシカルボニル基のときは酸分
解により容易に除去できる。
とえば、ベンジルエステルの場合には接触還元により、
ｐ−）ルエンスルホニル基の場合には無水フッ化水
素、 ＨＯＢＴ、またはフッ化丞素−ピリジンコンプ
レックスなどを用いることにより、保護基がアルキルエ
ステルのときは加水分解により、保護基がベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
のときは接触還元または臭化水素酸−酢酸処理により、
保護基が ｔ−ブチルオキシカルボニル基のときは酸分
解により容易に除去できる。
（実施例）
以下、実施例を挙げて本発明の化合物およびその製造法
をさらに説明する。
をさらに説明する。
実施例で使用した略号は、以下の意味を表わす。
ｍｐ 融点
ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトル
ＩＲ赤外線吸収スペクトル
Ｍａｓｓ 質素分析スペクトル
ｚ ベンジルオキシカルボニル
ｐｈ フェニル
Ｌｅｕ ロイシン
Ｐｒｏ プロリン
Ｇｌｙ グリシン
Ｖａｌ バリン
Ｓｅｒ セリン
Ｈｉｓ ヒスチジン
ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＢＯＣｔ −ブ
チルオキシカルボニル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ １−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾ
トリアゾール ｐ−ＴｌｌＯＨハラトルエンスルホン酸実施例 １゜ Ｚ −Ｖａｌ −ＯＨ＋ Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＨ２−〉Ｚ−
Ｖａｌ −Ｐｒｏ −ＮＨ２（ａ） よ ２３ Ｎ−ベノジルオキシ力ルボニルーＬ−バリンＨＯＢＴ
２．２３ｇを乾燥ＤＭＦ ５０ ｍｌに溶解し、水浴中
で冷却する。ＤＣＣ３，４Ｑｇを加えた後その混合物を
０〜５ＣＫて１時間攪拌し２次いで室温下に終夜攪拌す
る。不溶物をＰ去後、Ｐ液は減圧下に濃縮する。残留物
をシリカゲル５００ ｍｌを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付す。クロロホルム−メタノール−アンモニア
水（９５： ５ ： ０．５ ）の混合液で溶出すると
、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルーＬ−プ
ロリンアミド３４．２５ｇが得られる。このものは塩化
メチレノ−ｎ−ヘキサノで結晶化する。
チルオキシカルボニル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ １−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾ
トリアゾール ｐ−ＴｌｌＯＨハラトルエンスルホン酸実施例 １゜ Ｚ −Ｖａｌ −ＯＨ＋ Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＨ２−〉Ｚ−
Ｖａｌ −Ｐｒｏ −ＮＨ２（ａ） よ ２３ Ｎ−ベノジルオキシ力ルボニルーＬ−バリンＨＯＢＴ
２．２３ｇを乾燥ＤＭＦ ５０ ｍｌに溶解し、水浴中
で冷却する。ＤＣＣ３，４Ｑｇを加えた後その混合物を
０〜５ＣＫて１時間攪拌し２次いで室温下に終夜攪拌す
る。不溶物をＰ去後、Ｐ液は減圧下に濃縮する。残留物
をシリカゲル５００ ｍｌを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付す。クロロホルム−メタノール−アンモニア
水（９５： ５ ： ０．５ ）の混合液で溶出すると
、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルーＬ−プ
ロリンアミド３４．２５ｇが得られる。このものは塩化
メチレノ−ｎ−ヘキサノで結晶化する。
（ｉ） ｍｐ １３５−１３８゜
１１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δｐｐｍ ： ７．３
６（５Ｈ＋Ｐｈ ） 、６．８２（ＩＨ７ＮＨ）、 ５
．６６（２Ｉ（、ｄ、 Ｃ０ＮＨ２）、 ５．０８（２
Ｈ，Ｐｈ暢）。
６（５Ｈ＋Ｐｈ ） 、６．８２（ＩＨ７ＮＨ）、 ５
．６６（２Ｉ（、ｄ、 Ｃ０ＮＨ２）、 ５．０８（２
Ｈ，Ｐｈ暢）。
（ｉｉＤＩＲ（ＫＢｒ） Ｃｍ−＋ ： ３４００，
３３００，１６６０，１６３０゜１５３０．１，４１０
，１２９０．１２４０６ψ Ｍａｓｓ、 （ｍＨｚ ）
： ３４７ （Ｍ＋） 、３０３ ＋ ２７５ ＋
２３４ ＋ ２０６ ＋１９５．１６２．９１ Ｚ −Ｖａｔ−Ｐｒｏ −ＮＨ２−〉Ｈ−Ｖａｌ −Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２（ｂ） 化合物３１．３８８ｇをメタノール２０ ｍｌに溶解し
、］］Ｏ％ＰＰｄ−Ｃ１６０１Ｔを加える。常法により
水素化し定量的収率で Ｌ−バリル−し−プロリンアミ
ド４を得る。このものは精製しないで次の反応に用いる
。
３３００，１６６０，１６３０゜１５３０．１，４１０
，１２９０．１２４０６ψ Ｍａｓｓ、 （ｍＨｚ ）
： ３４７ （Ｍ＋） 、３０３ ＋ ２７５ ＋
２３４ ＋ ２０６ ＋１９５．１６２．９１ Ｚ −Ｖａｔ−Ｐｒｏ −ＮＨ２−〉Ｈ−Ｖａｌ −Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２（ｂ） 化合物３１．３８８ｇをメタノール２０ ｍｌに溶解し
、］］Ｏ％ＰＰｄ−Ｃ１６０１Ｔを加える。常法により
水素化し定量的収率で Ｌ−バリル−し−プロリンアミ
ド４を得る。このものは精製しないで次の反応に用いる
。
上で得られた化合物４．（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼ
チジンカルボン酸５４．６０ｍｇ及びＴ（ＯＢＴ ５４
０ ｍｇをＤＭＦ ２０ ｍｌに溶解する。これを水浴
中で冷却した後、 ＤＣＣ９０７［１１ｇを加える。こ
の混合物をＯ〜５Ｃにて４時間攪拌し２次いで室温下に
終夜攪拌する。
チジンカルボン酸５４．６０ｍｇ及びＴ（ＯＢＴ ５４
０ ｍｇをＤＭＦ ２０ ｍｌに溶解する。これを水浴
中で冷却した後、 ＤＣＣ９０７［１１ｇを加える。こ
の混合物をＯ〜５Ｃにて４時間攪拌し２次いで室温下に
終夜攪拌する。
不溶物をＰ去後、Ｐ液を減圧下に濃縮する。残留物をシ
リカゲル２００ ｍｌを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付ス。クロロホルム−メタノール−アンモニア水（
８０： ２０ ： ２ ）混液で溶出すると。
リカゲル２００ ｍｌを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付ス。クロロホルム−メタノール−アンモニア水（
８０： ２０ ： ２ ）混液で溶出すると。
Ｎ−［（Ｓｌ−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニ
ル］−Ｌ−バリル−し−プロジノアミド６フ８０唄が得
られる。
ル］−Ｌ−バリル−し−プロジノアミド６フ８０唄が得
られる。
（！ｌ ＮＭＲ（Ｄ２０ ）δｐｐｍ ： ４．５
２（ＩＨ，ｄ 、 Ｖａｌα−ＣＨ） 。
２（ＩＨ，ｄ 、 Ｖａｌα−ＣＨ） 。
旦
１り ＩＲ（ＫＢｒ ） ｃｍ−＋ ： ３２５０
，２９５０，１７５０，１６７０゜１６２０．１５３０
．１４４０ （曲 Ｍａｓｓ （ｍＨｚ） ： ３１０
（Ｍ＋）、 ２６６．２４０，２２３，１９５゜
１４１．７０ 実施例 ２゜ ＢＯＣ−Ｌｅｕ−ＯＨ＋ Ｈ−Ｇａｙ−ＮＨ２→ＢＯＣ
Ｌｅｕ Ｇｌｙ ＮＨ２（ａ） Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン１永和
物７２．８９ｇ、 ＨＯＢＴ １．７３ｇ及びグリシン
アミド８８６０ｍｇをＤＭＦ ５０ ｍｌに溶解し、水
浴中で冷却する。ＤＣＣ２，６４ｇを加えた後、混合物
をＯ〜５ｕで４日間攪拌する。不溶物をｆ去後、Ｐ液は
減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル８０ ｍｌに溶
解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、０．ＩＮ−塩酸。
，２９５０，１７５０，１６７０゜１６２０．１５３０
．１４４０ （曲 Ｍａｓｓ （ｍＨｚ） ： ３１０
（Ｍ＋）、 ２６６．２４０，２２３，１９５゜
１４１．７０ 実施例 ２゜ ＢＯＣ−Ｌｅｕ−ＯＨ＋ Ｈ−Ｇａｙ−ＮＨ２→ＢＯＣ
Ｌｅｕ Ｇｌｙ ＮＨ２（ａ） Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン１永和
物７２．８９ｇ、 ＨＯＢＴ １．７３ｇ及びグリシン
アミド８８６０ｍｇをＤＭＦ ５０ ｍｌに溶解し、水
浴中で冷却する。ＤＣＣ２，６４ｇを加えた後、混合物
をＯ〜５ｕで４日間攪拌する。不溶物をｆ去後、Ｐ液は
減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル８０ ｍｌに溶
解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、０．ＩＮ−塩酸。
水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去する。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−グリシぶアミド９を含む残留物２．
５０ｇはこのまま次の反応に用いる。
燥後、溶媒を留去する。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−グリシぶアミド９を含む残留物２．
５０ｇはこのまま次の反応に用いる。
（ｉ） ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δｐｐｍ ： ４．
０（ＩＨ，Ｌｅｕ α−ＣＨ）。
０（ＩＨ，Ｌｅｕ α−ＣＨ）。
３．８０（２Ｈ，ｄ、 Ｇ１ｙｒＣＨ２）、’ １．３
〜１．７（１２Ｈ，ＢＯＣ。
〜１．７（１２Ｈ，ＢＯＣ。
１ｉ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−＋ ： ３３００
，２９５０，１６６０，１５２０゜（曲 Ｍａｓｓ
（ｍＨｚ） ： ２８８ （Ｍ＋１ ）、 ２３
２，２１４，１８６゜１３０．８６ （５，ＢＯＣ−Ｌｅ”−Ｇｌｙ−ＮＨ，−Ｈ−Ｌｏｕ
−Ｇｌｙ−ＮＨ２°ＣＦ°ＣＯＯＨｆ、）で得られた化
合物９を乾燥塩化メチレン２０ｍ１に溶解し水浴中で冷
却する。トリフルオロ酢酸２０ｍ１を加えた後、２時間
水浴中で攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し２次−・で
ベンゼンを用（・て共沸脱水する。残留物をエーテルで
トリチーレートしエーテル層はデカンテーションで除く
。エーテルに不溶な固体を乾燥し、Ｌ−ロイシル−グリ
シンアミド ） ＩＪフルオロ酢酸塩１０が定量的収率
で得られる。これをそのまま次の反応に用いる。
，２９５０，１６６０，１５２０゜（曲 Ｍａｓｓ
（ｍＨｚ） ： ２８８ （Ｍ＋１ ）、 ２３
２，２１４，１８６゜１３０．８６ （５，ＢＯＣ−Ｌｅ”−Ｇｌｙ−ＮＨ，−Ｈ−Ｌｏｕ
−Ｇｌｙ−ＮＨ２°ＣＦ°ＣＯＯＨｆ、）で得られた化
合物９を乾燥塩化メチレン２０ｍ１に溶解し水浴中で冷
却する。トリフルオロ酢酸２０ｍ１を加えた後、２時間
水浴中で攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し２次−・で
ベンゼンを用（・て共沸脱水する。残留物をエーテルで
トリチーレートしエーテル層はデカンテーションで除く
。エーテルに不溶な固体を乾燥し、Ｌ−ロイシル−グリ
シンアミド ） ＩＪフルオロ酢酸塩１０が定量的収率
で得られる。これをそのまま次の反応に用いる。
（ｃ）
化合物５２５３ ｍｇとＨＯＢＴ ３２７ ｍｇを乾燥
ＤＭＦ １０ｍＺに溶解し、氷冷する。ＤＣＣ４９９ｒ
ｒ＠を加えた後、１５分間水冷下攪拌する。この混合物
に、化合物１０７９０■とトリエチルアミン２４４ ｍ
ｇからＤＭＦ １０ ｍｌ中で調製された Ｌ−ロイシ
ル−グリシノアミドのＤＭＦ溶液を加える。この反応液
を０〜５Ｃで終夜攪拌する。
ＤＭＦ １０ｍＺに溶解し、氷冷する。ＤＣＣ４９９ｒ
ｒ＠を加えた後、１５分間水冷下攪拌する。この混合物
に、化合物１０７９０■とトリエチルアミン２４４ ｍ
ｇからＤＭＦ １０ ｍｌ中で調製された Ｌ−ロイシ
ル−グリシノアミドのＤＭＦ溶液を加える。この反応液
を０〜５Ｃで終夜攪拌する。
不溶物を１去し、Ｐ液は減圧下に濃縮する。残留物をシ
リカゲル（１５０ｍｌ ）のカラムクロマトグラフィー
に付す。クロロポルム−メタノール−アンモニア水（８
０： ２０ ： ２ ）で溶出すると Ｎ−［（Ｓ）
−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ロ
イシル−グリシノアミド１］ ３７９ ｍｇカ４’）も
れる。
リカゲル（１５０ｍｌ ）のカラムクロマトグラフィー
に付す。クロロポルム−メタノール−アンモニア水（８
０： ２０ ： ２ ）で溶出すると Ｎ−［（Ｓ）
−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ロ
イシル−グリシノアミド１］ ３７９ ｍｇカ４’）も
れる。
（１）［αコぴ −４７３° （Ｃ＝ １．２７．メタ
ノール）（ｉＤ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ ）δｐｐｍ
： ４．３６（］、Ｈ，ｔ、 Ｌｅｕα−ＣＨ）。
ノール）（ｉＤ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ ）δｐｐｍ
： ４．３６（］、Ｈ，ｔ、 Ｌｅｕα−ＣＨ）。
Ｏ，９０Ｃ６Ｈ，ｄ、ｄ、 ＣＨ３）
（ｊｊ９ １Ｒ（ＫＢｒ ） ｃｍ−１： ３２５０
，２９５０，１７５０，１６５０゜ＱＶ）Ｍａｓｓ （
ｎｙ’ｚ）： ２８５（Ｍ＋］）、 ２４２，２２
８，１８３，１６７゜１４１．８６ 実施例 ３ 実施例２ （ａ） Ｋお〜・て化合物８の代わりＫ
Ｌ −プロリンアミド２を用いて同様に反応を行なうこ
とＫより Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル−し−ロイ
シルー■、−プロリンアミド１２を得る。
，２９５０，１７５０，１６５０゜ＱＶ）Ｍａｓｓ （
ｎｙ’ｚ）： ２８５（Ｍ＋］）、 ２４２，２２
８，１８３，１６７゜１４１．８６ 実施例 ３ 実施例２ （ａ） Ｋお〜・て化合物８の代わりＫ
Ｌ −プロリンアミド２を用いて同様に反応を行なうこ
とＫより Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル−し−ロイ
シルー■、−プロリンアミド１２を得る。
（９Ｔ−１，ｔ−Ｂｕ）、 １．０．０．９２（６Ｈ，
ｓ、ｓ、 ＣＨ３）１ｉ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｒｒ
ｒｌ ： ３３５０，２９５０，１６９０，１６３
０゜１５００．１／１４０，１．１６０ （曲 Ｍａｓｓ （亀／ｚ） ： ３２８（Ｍ
＋１ ）、 ２８３，２７２，２５４゜２１４．２
０９，１８６．７０ （５）”００−”＋ｅｕ −Ｐｒｏ−ゞ“１′−”−”
Ｌｅｕ Ｐｒｏ ＮＨｔ”ＣＦｓＣＯＯＨ実施例２（ｂ
）において、化合物９のかわりに、上で得られた化合物
１２を用いて同様に反応を行うことＫより Ｌ−ロイシ
ル−し−ブロリノアミドトリフルオロ酢酸塩１３を得る
。これはそのまま次の反応に用いる。
ｓ、ｓ、 ＣＨ３）１ｉ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｒｒ
ｒｌ ： ３３５０，２９５０，１６９０，１６３
０゜１５００．１／１４０，１．１６０ （曲 Ｍａｓｓ （亀／ｚ） ： ３２８（Ｍ
＋１ ）、 ２８３，２７２，２５４゜２１４．２
０９，１８６．７０ （５）”００−”＋ｅｕ −Ｐｒｏ−ゞ“１′−”−”
Ｌｅｕ Ｐｒｏ ＮＨｔ”ＣＦｓＣＯＯＨ実施例２（ｂ
）において、化合物９のかわりに、上で得られた化合物
１２を用いて同様に反応を行うことＫより Ｌ−ロイシ
ル−し−ブロリノアミドトリフルオロ酢酸塩１３を得る
。これはそのまま次の反応に用いる。
（Ｃ）
実施例２（ｃ）と同様な方法により、化合物５２５３■
と上で得られた化合物１３７５１ ｍｇから目的とする
Ｎ−［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボ
ニル］−り一ロイシルーＬ−フロリンアミド１４３５５
ｍｇを得る。
と上で得られた化合物１３７５１ ｍｇから目的とする
Ｎ−［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニルカルボ
ニル］−り一ロイシルーＬ−フロリンアミド１４３５５
ｍｇを得る。
（ｉ） ［α］′Ｄ６−１２０．９°（Ｃ＝０．８．
メタノール）。
メタノール）。
（ｉＤ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ ） δｐｐｍ ：
４．７０，４．４４（２Ｈ，Ｌｅｕα−ＣＤ− （６８，ｓ、ｓ、ＣＨ３） （ｌ！ｌ） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ）δｐｐｍ ： ３
２５０，２９５０，１７５０，１６７０゜１６３０．１
５４０．１４４０ ０ψ Ｍａｓｓ （ｍ／ｙ、） ： ３２５（Ｍ＋１
）、 ２８０，２６７．２５４゜２０９．７０ 実施例 ４ （ａ） ＤＬ−３−（１−ピラゾリル）アラニン メチルｘ ｙ
、 テ／ｌ／ ２塩酸塩１６ ］、ＯＯｇをＤＭＦ ２
７ ｍｌ Ｋ溶解し。
４．７０，４．４４（２Ｈ，Ｌｅｕα−ＣＤ− （６８，ｓ、ｓ、ＣＨ３） （ｌ！ｌ） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ）δｐｐｍ ： ３
２５０，２９５０，１７５０，１６７０゜１６３０．１
５４０．１４４０ ０ψ Ｍａｓｓ （ｍ／ｙ、） ： ３２５（Ｍ＋１
）、 ２８０，２６７．２５４゜２０９．７０ 実施例 ４ （ａ） ＤＬ−３−（１−ピラゾリル）アラニン メチルｘ ｙ
、 テ／ｌ／ ２塩酸塩１６ ］、ＯＯｇをＤＭＦ ２
７ ｍｌ Ｋ溶解し。
これを−２００〜−３０ＣＫ冷却してトリエチルアミン
８７８ ｍｇを加え同温度で１５分間反応させる。これ
に（Ｓ）−４−オキソ−２−了ゼチジ７力ルポノ酸ベノ
タクロルフーニルエステル］ ５ ］、５５０ｇヲ加工
＝２０〜−３ＣＩ’で３０分間、Ｏ〜５Ｃで４日間反応
させる。沈でん物をＰ去し、Ｐ液から溶媒を減圧留去し
て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付す。クロロホルム−メタノール（９：１）にて溶
出すると Ｎ−−［（ｓ） −４−オキソ−２−アゼチ
ジニルカルボニル］−ＤＬ−３−（１−ピラゾリル）ア
ラニンメチルエステル］７８９５ ｍｇが白色結晶とし
て得られる。
８７８ ｍｇを加え同温度で１５分間反応させる。これ
に（Ｓ）−４−オキソ−２−了ゼチジ７力ルポノ酸ベノ
タクロルフーニルエステル］ ５ ］、５５０ｇヲ加工
＝２０〜−３ＣＩ’で３０分間、Ｏ〜５Ｃで４日間反応
させる。沈でん物をＰ去し、Ｐ液から溶媒を減圧留去し
て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付す。クロロホルム−メタノール（９：１）にて溶
出すると Ｎ−−［（ｓ） −４−オキソ−２−アゼチ
ジニルカルボニル］−ＤＬ−３−（１−ピラゾリル）ア
ラニンメチルエステル］７８９５ ｍｇが白色結晶とし
て得られる。
（り ｍｐ １１６−１１９ Ｃ
（１：）ＮＭＲ（Ｄ２０ ） δｐｐｍ ： ７．
５２〜７．７６（２Ｈ，ピラゾール環３，５位）、
６．３９（ＩＨ，ピラゾール環４位）。
５２〜７．７６（２Ｈ，ピラゾール環３，５位）、
６．３９（ＩＨ，ピラゾール環４位）。
４．９０〜５．１５（ＩＨ）、 ４．１６〜４．３６（
ＩＨ，２種のｄ、ｄ。
ＩＨ，２種のｄ、ｄ。
アゼチジン環２位）、 ３．８０（３Ｈ，ｓ、 ＯＣＨ
３）＋ ３．３３（ＩＨ，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）
、２．６２〜２．９／Ｉ（］ＩＨ２種のｄ、ｄ、アゼチ
ジン環３位） （曲 ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−＋ ： ３３
４０，３２６０，３１００，２９５０゜１７７０．１７
３５，１６５５，１６４５，１５５０．１５２０ＧＪ
Ｍａｓｓ （ｍＺｚ） ： ２６７ （Ｍ＋１．）
、 １９６，１５２，１２１．．８］〜
１８ｂＯ０ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液２５ ｍｌを氷冷し、これに上で
得られた化合物１７６７０ｍｇを加えて水冷下［９００
分間反応せる。反応終了後０．ＩＮ塩酸２５ｍ１を加え
て中和し減圧下に溶媒を除去する。さらにトルエンを用
いて共沸脱水を行うと白色粉末が得られる。
３）＋ ３．３３（ＩＨ，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）
、２．６２〜２．９／Ｉ（］ＩＨ２種のｄ、ｄ、アゼチ
ジン環３位） （曲 ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−＋ ： ３３
４０，３２６０，３１００，２９５０゜１７７０．１７
３５，１６５５，１６４５，１５５０．１５２０ＧＪ
Ｍａｓｓ （ｍＺｚ） ： ２６７ （Ｍ＋１．）
、 １９６，１５２，１２１．．８］〜
１８ｂＯ０ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液２５ ｍｌを氷冷し、これに上で
得られた化合物１７６７０ｍｇを加えて水冷下［９００
分間反応せる。反応終了後０．ＩＮ塩酸２５ｍ１を加え
て中和し減圧下に溶媒を除去する。さらにトルエンを用
いて共沸脱水を行うと白色粉末が得られる。
これをＤＭＦ ２５ ｍＺに溶解し氷冷下にＨＯＢＴ
５１０ ｎ’ｇＬ−プロリフ７ミド２２８９１Ｔ１ｇ、
ＤＣＣ５７０ｍｇを加えて０〜５Ｃで一夜反応させる
。不溶物をｒ去し、ｒ液から溶媒を減圧下に留去して得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトゲラフィーに
付す。り２−アゼチジニルカルボニル］−３−（１−ピ
ラゾリル）アラニル−し−プロリフ７ミド１８ａ、］、
８ｂが得られる。
５１０ ｎ’ｇＬ−プロリフ７ミド２２８９１Ｔ１ｇ、
ＤＣＣ５７０ｍｇを加えて０〜５Ｃで一夜反応させる
。不溶物をｒ去し、ｒ液から溶媒を減圧下に留去して得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトゲラフィーに
付す。り２−アゼチジニルカルボニル］−３−（１−ピ
ラゾリル）アラニル−し−プロリフ７ミド１８ａ、］、
８ｂが得られる。
このものは、置換−］）Ｌ−アラ二ノ部に由来する２種
類のジアステレオマー混合物であるが分離の結果、極性
の弱い化合物１８ａ、 ３０５ ｍｇ＋極性の強１、−
化合物１８ｂ １１３ ｍｇ及び１８ａ、 ］、８ｂ
を含む粗製化合物５１３１Ｔ１ｇが得られる。
類のジアステレオマー混合物であるが分離の結果、極性
の弱い化合物１８ａ、 ３０５ ｍｇ＋極性の強１、−
化合物１８ｂ １１３ ｍｇ及び１８ａ、 ］、８ｂ
を含む粗製化合物５１３１Ｔ１ｇが得られる。
１８ａ ：
□ 。
（１）［α］甘 −９４３°（ｃｍ１．メタノール）（
１１）ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： ７．７１（Ｉ
Ｈ，ｄ、ピラゾール環３位）、 ７．６３（Ｈ（、ｄ、
ピラゾール環５位）、 ６．／１０（ＩＨ，ｄ、ｄ、ピ
ラゾール環４位）、 ５．２２（ＩＨ，ｄ、ｄ）。
１１）ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： ７．７１（Ｉ
Ｈ，ｄ、ピラゾール環３位）、 ７．６３（Ｈ（、ｄ、
ピラゾール環５位）、 ６．／１０（ＩＨ，ｄ、ｄ、ピ
ラゾール環４位）、 ５．２２（ＩＨ，ｄ、ｄ）。
４、．２４（ｔＨ，ａ、ｄ、 ７ゼチジン環２位）、
４．０８〜４．６４（合計４Ｈ）、 ３．３３（１，Ｈ
，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）。
４．０８〜４．６４（合計４Ｈ）、 ３．３３（１，Ｈ
，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）。
２．７６（ＩＨ，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）、 １．
７２〜２伺（４Ｈ，ｍ） 曲） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−＋ ： ２９５
０，２８５０，１７５５，１６７０゜１．５５０，１，
５３０，１５］５ ０ψ Ｍａｓｓ （ｍＺｚ ） ： ３４８ （Ｍ＋
） 、３０４ ＋ ２７８ ＋ ２３５ ＋２０８．１
９０．７０ １８ｂ ： （Ｉ）［α］％、’ −３４，７°（Ｃ＝１．メタノ
ール）２６一 （！：） ＮＭＲ（Ｄ２０ ） δ ｐｐｍ
： ７．５５〜７．７０（２Ｈ，ビラ ン゛−
ル位）、 ４．０８〜４．６２ （合計４位）、 ３．
３３（１１−Ｔ、ｄ、ｄ、アゼチジノ環３位）、 ２．
ｇｏ（ＩＨ，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）、 １．７２
〜２．４４（４Ｈ，ｍ）（１ｉｐ ＩＲ（Ｋ１１ｒ
） ｃｍ−＋ ： ２９５０，２８５０，１７５５，
１６７０゜１５５０．１５３０．１５１５ １１Ｊ Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ： ３４８（Ｍ＋
）、 ３０４，２７８，２３５゜２０８．１９０．７
０ 実施例 ５ 菅・ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セ１）ル−１、−
フロＩＪ ７７ミド１９６４３ ｍｇをＤＭＦ １０ｍ
１に溶解し、これにフタルイミド２９４■、トリフェニ
ルホスフィ１５２４ Ｔｎｇ、及びジエチルアソ”・ジ
カルボキー／レー）３８０１Ｔ１ｇを加え室温下で３日
間反応させる。
７２〜２伺（４Ｈ，ｍ） 曲） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−＋ ： ２９５
０，２８５０，１７５５，１６７０゜１．５５０，１，
５３０，１５］５ ０ψ Ｍａｓｓ （ｍＺｚ ） ： ３４８ （Ｍ＋
） 、３０４ ＋ ２７８ ＋ ２３５ ＋２０８．１
９０．７０ １８ｂ ： （Ｉ）［α］％、’ −３４，７°（Ｃ＝１．メタノ
ール）２６一 （！：） ＮＭＲ（Ｄ２０ ） δ ｐｐｍ
： ７．５５〜７．７０（２Ｈ，ビラ ン゛−
ル位）、 ４．０８〜４．６２ （合計４位）、 ３．
３３（１１−Ｔ、ｄ、ｄ、アゼチジノ環３位）、 ２．
ｇｏ（ＩＨ，ｄ、ｄ、アゼチジン環３位）、 １．７２
〜２．４４（４Ｈ，ｍ）（１ｉｐ ＩＲ（Ｋ１１ｒ
） ｃｍ−＋ ： ２９５０，２８５０，１７５５，
１６７０゜１５５０．１５３０．１５１５ １１Ｊ Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ： ３４８（Ｍ＋
）、 ３０４，２７８，２３５゜２０８．１９０．７
０ 実施例 ５ 菅・ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セ１）ル−１、−
フロＩＪ ７７ミド１９６４３ ｍｇをＤＭＦ １０ｍ
１に溶解し、これにフタルイミド２９４■、トリフェニ
ルホスフィ１５２４ Ｔｎｇ、及びジエチルアソ”・ジ
カルボキー／レー）３８０１Ｔ１ｇを加え室温下で３日
間反応させる。
反応後減圧下（（溶媒を留去し、残留物をシ１ノフノゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付す。クロロツ二ルムー
メタノール（９５： ５ ）で溶出すると泡状物質とし
て Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−−（１．３−ジヒ
ドロ−１．３−ジオキソ−２Ｈ−２−イソインドリル）
−Ｌ−アラニル−■，ーフ゛ロ１ノツプミド２０ ３１
０ ＋１１ｇを得た。
ルカラムクロマトグラフイーに付す。クロロツ二ルムー
メタノール（９５： ５ ）で溶出すると泡状物質とし
て Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−−（１．３−ジヒ
ドロ−１．３−ジオキソ−２Ｈ−２−イソインドリル）
−Ｌ−アラニル−■，ーフ゛ロ１ノツプミド２０ ３１
０ ＋１１ｇを得た。
（ｉ） ＮＭＲ （ ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ ：
７．６３〜７．８９（４Ｈ， ヘ／セ／環）、 ７．２
７（５Ｈ，べ／ゼン環）、 ６．５９〜７０３（ＩＨ）
、 ５．７３〜６．１３（ＩＨ）、 ５．１９〜５．５
９（ＩＨ）。
７．６３〜７．８９（４Ｈ， ヘ／セ／環）、 ７．２
７（５Ｈ，べ／ゼン環）、 ６．５９〜７０３（ＩＨ）
、 ５．７３〜６．１３（ＩＨ）、 ５．１９〜５．５
９（ＩＨ）。
５、０１ （２Ｈ， ｓ 、 Ｐｈ Ｃ凸）、４．６
７〜５１９（合計３Ｈ）。
７〜５１９（合計３Ｈ）。
４、４５〜４．６７（ＩＨ， Ｐｒｏα−ＣＨ）、 ３
．１３ 〜４．１３（４Ｈ。
．１３ 〜４．１３（４Ｈ。
）Ｎ − Ｃ Ｈ２ １ ピロリジン環）、 １．７
３〜２．５７（４Ｈ。
３〜２．５７（４Ｈ。
ピロリジン環）
（ｉｆｌ Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ： ４６４ （
Ｍ”）、 ４２０，３５１，３１２，２４３。
Ｍ”）、 ４２０，３５１，３１２，２４３。
１６０、９１．７０
（ｂ） Ｚ−Ｎｆ（ＣＨＣＯ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ＮＨ
，ＣＨＣＯ−Ｐｒｏ−ＮＨ２７１４２
→ Ｃ）Ｉ２化合物２０ ５９１ ｍｇ，パ
ラトルエンスルホン酸１水和物２４２ｍｇをメタノール
６５ｍｌＫ溶解し，これを１０％Ｐｄ−Ｃ５９ｍｇの存
在下に水素化する。反応終了後触媒を戸去し，次℃・で
溶媒を留去すると泡状物ａとして ３−（１．３−ジヒ
ドロ−１．３−ジオキソ−２Ｈ−２−イソインドリル）
−Ｌ−アラニル−Ｌーブロリ／アミド バラトルエンス
ルホノ酸塩２Ｊ６５８ ”ｇを得る。これはこのまま次
の反応に用いる。
，ＣＨＣＯ−Ｐｒｏ−ＮＨ２７１４２
→ Ｃ）Ｉ２化合物２０ ５９１ ｍｇ，パ
ラトルエンスルホン酸１水和物２４２ｍｇをメタノール
６５ｍｌＫ溶解し，これを１０％Ｐｄ−Ｃ５９ｍｇの存
在下に水素化する。反応終了後触媒を戸去し，次℃・で
溶媒を留去すると泡状物ａとして ３−（１．３−ジヒ
ドロ−１．３−ジオキソ−２Ｈ−２−イソインドリル）
−Ｌ−アラニル−Ｌーブロリ／アミド バラトルエンス
ルホノ酸塩２Ｊ６５８ ”ｇを得る。これはこのまま次
の反応に用いる。
（り Ｍａｓｓ （ＦＡＢ） （ｍ／ｚ） ：
３３１ （遊離塩基としてのＭ＋）。
３３１ （遊離塩基としてのＭ＋）。
３１５、２８６，１８９，１７１．７０（・） 。
ＩｃＩ
化合物２１６２２ｍｇをＤＭＦ ２４ ｍｌ ＶＣ溶解
し，−２０°〜−３０Ｃに冷却してトリエチルアミン１
２８ｍｇを加え。
し，−２０°〜−３０Ｃに冷却してトリエチルアミン１
２８ｍｇを加え。
同温度で３０分間反応させる。これに化合物１５４３６
ｒｌｔｇを加え，−２０°〜−３０Ｃで３０分間０〜
５］−’Ｃーー夜反応させる。反応液より減圧下に溶媒
を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付す。クロロホルム−メタノール（９：］）で溶出す
ると Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニルカ
ルボニル］−３−（１．３−ジヒドロ−１。
ｒｌｔｇを加え，−２０°〜−３０Ｃで３０分間０〜
５］−’Ｃーー夜反応させる。反応液より減圧下に溶媒
を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付す。クロロホルム−メタノール（９：］）で溶出す
ると Ｎ−［（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニルカ
ルボニル］−３−（１．３−ジヒドロ−１。
３−ジオキソ−２Ｈ−２−イソインドリル）−り一アラ
ニルーし一ブロリノ了ミド２２ ３９８■を泡状物質と
して得る。
ニルーし一ブロリノ了ミド２２ ３９８■を泡状物質と
して得る。
（ｉ）［α］′Ｄ３ー１０２．６° （Ｃ二０．５３，
メタノール）（ＩＤ ＮＭＲ（Ｄ２０ ＞ δｐｐ
ｍ ： ７．８９（４ｆ（、ｓ）、 ５．２１（
ＩＨ，ｔ）。
メタノール）（ＩＤ ＮＭＲ（Ｄ２０ ＞ δｐｐ
ｍ ： ７．８９（４ｆ（、ｓ）、 ５．２１（
ＩＨ，ｔ）。
４３０〜４．５７（ＩＨ）、 ３．４２〜４．３０（
５１−１）、 ３．０８〜３．４２（］、ＩＨ、２，
６７（ＩＨ，ｄ、ｄ、）、 １．７６〜２．５０（４
Ｈ）（！！り ＩＲ（ＫＩ３ｒ） ｃｍ−＋
： ３３５０，２９４０，２８５０，１７６０゜
１７］５（肩）、 １７０５，１６７０，１６３０，１
５４０．１５２０１１Ｖ） Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）
： ４２７（Ｍ＋）、 ３８３，３１３，２８
６゜２／１４，１８９，１４７，１０４．７０実施例
６゜ （Ｓｌ］−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジ
ニルカルボアミド２３４００ ｍｇを塩化メチレノ２．
５ ｍｌに溶解し、０〜５ＣＫ冷却し トリフルオロ酢
酸５ ｍｌを加えた溶液を０〜５Ｃで１時間攪拌した。
５１−１）、 ３．０８〜３．４２（］、ＩＨ、２，
６７（ＩＨ，ｄ、ｄ、）、 １．７６〜２．５０（４
Ｈ）（！！り ＩＲ（ＫＩ３ｒ） ｃｍ−＋
： ３３５０，２９４０，２８５０，１７６０゜
１７］５（肩）、 １７０５，１６７０，１６３０，１
５４０．１５２０１１Ｖ） Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）
： ４２７（Ｍ＋）、 ３８３，３１３，２８
６゜２／１４，１８９，１４７，１０４．７０実施例
６゜ （Ｓｌ］−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アゼチジ
ニルカルボアミド２３４００ ｍｇを塩化メチレノ２．
５ ｍｌに溶解し、０〜５ＣＫ冷却し トリフルオロ酢
酸５ ｍｌを加えた溶液を０〜５Ｃで１時間攪拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、（Ｓ）−２−アゼチジ２５５
３２ ｍｇを加え同温度で１５時間攪拌した。次℃・で
パラトルエンスルホノ酸１水和物３８０ ｍｇを加え減
圧下に水を留去した。残留物を了セトニ） ＩＪルーベ
ノゼノにて共沸脱水して減圧下に乾燥すると。
３２ ｍｇを加え同温度で１５時間攪拌した。次℃・で
パラトルエンスルホノ酸１水和物３８０ ｍｇを加え減
圧下に水を留去した。残留物を了セトニ） ＩＪルーベ
ノゼノにて共沸脱水して減圧下に乾燥すると。
Ｎ”−［（Ｓｌ−４−オキソ−２−アゼチジニルカルホ
゛ニル］−Ｌ−ヒスチジノ２６を含む粉末状物質を得る
。これをＤＭＦ ２０ ｍｌに溶解し、上記（ａ）で得
られた化合物２／Ｉを加え氷冷する。ｌ’）ＣＣ２０６
１１１ｇを加え。
゛ニル］−Ｌ−ヒスチジノ２６を含む粉末状物質を得る
。これをＤＭＦ ２０ ｍｌに溶解し、上記（ａ）で得
られた化合物２／Ｉを加え氷冷する。ｌ’）ＣＣ２０６
１１１ｇを加え。
室温下に２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し。
ｒ液を減圧下に濃縮して得られる残留物をシリカゲル（
２００ｇ ）のカラムクロマトグラフィーで精、Ｉ Ｌ
タ。クロロホルム−ツタノール−濃アンモニア水（９
ｏ ： ］Ｏ： ０．１ ）で溶出することにより。
２００ｇ ）のカラムクロマトグラフィーで精、Ｉ Ｌ
タ。クロロホルム−ツタノール−濃アンモニア水（９
ｏ ： ］Ｏ： ０．１ ）で溶出することにより。
無色固体として（Ｓ）−１−［Ｎ″′−［（Ｓ）−４−
オキソ−２−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ヒスチジ
ルコ−２−アゼチジニルカルボアミド２７４０９ｍｇを
得た。
オキソ−２−アゼチジニルカルボニル］−Ｌ−ヒスチジ
ルコ−２−アゼチジニルカルボアミド２７４０９ｍｇを
得た。
（ｉｌ ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｒｎ ： ７．７
８（ＩＨ）、 ７．０６（ＩＨ）。
８（ＩＨ）、 ７．０６（ＩＨ）。
３８０〜４．５０（４１（）、 ３．３７（ＩＨ，ｄ、
ｄ）、 ２．９４〜３２０（２ｆ（）、 ２．８２（Ｉ
Ｈ，ｄ、ｄ）、 ２．４２〜３．０６（ＩＨ，ｍ）。
ｄ）、 ２．９４〜３２０（２ｆ（）、 ２．８２（Ｉ
Ｈ，ｄ、ｄ）、 ２．４２〜３．０６（ＩＨ，ｍ）。
２１０〜２．４２（Ｉｆ（、ｍ）
（ｔｔ） ＴＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−＋ ： ３３
５０，３２３０，１７４０．１６７０（肩）。
５０，３２３０，１７４０．１６７０（肩）。
１６３０ 、１５５５ （肩）、 １５３５（ｉ！り
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ： ３３４（Ｍ”）、
２６４，２２０，２０７゜１３６．１１０．８２ ＝３３−
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ： ３３４（Ｍ”）、
２６４，２２０，２０７゜１３６．１１０．８２ ＝３３−
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基または複素
環基で置換されたメチル基を、 Ｒ＾２とＲ＾３は共に水素原子であるか、両者と一体と
なって炭素数２乃至４個 のアルキレン基を意味する。ただし、 Ｒ＾１が４（５）−イミダゾリルで置換さ れたメチル基であるときは、Ｒ＾２とＲ＾３は共に水素
原子であるか、または両 者一体となってエチレン基を意味する。） で示される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸の誘
導体またはその塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59206922A JPS6185358A (ja) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | ４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸の誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59206922A JPS6185358A (ja) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | ４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸の誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6185358A true JPS6185358A (ja) | 1986-04-30 |
Family
ID=16531299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59206922A Pending JPS6185358A (ja) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | ４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸の誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6185358A (ja) |
-
1984
- 1984-10-01 JP JP59206922A patent/JPS6185358A/ja active Pending
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