NL192575C - Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptiden. - Google Patents
Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192575C NL192575C NL8003766A NL8003766A NL192575C NL 192575 C NL192575 C NL 192575C NL 8003766 A NL8003766 A NL 8003766A NL 8003766 A NL8003766 A NL 8003766A NL 192575 C NL192575 C NL 192575C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- added
- dissolved
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
1 192575
Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptiden
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe tripeptideamiden met werking op het centrale zenuwstelsel met de algemene formule 1 5 X-Y-W-NH2.
Opgemerkt wordt, dat dergelijke tripeptiden worden beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 7503023 (inmiddels Nederlands octrooi 171700). Deze verbindingen bezitten in hoofdzaak een anti-depressieve werking en slechts in geringe mate een thyrotropine loslatende hormoonactiviteit.
De nieuwe tripeptiden volgens de uitvinding hebben het kenmerk, dat 10 X = Kpc, Glp, D-Glp, Kic Y = Leu, Nva W = Pro, Tea, Pip, Hpro, alsmede therapeutisch toepasbare complexen van deze verbindingen.
De nieuwe tripeptidederivaten, die overeenkomen met de boven gedefinieerde algemene formule 1, zijn 15 analogen van het ook als ’’thyrotropine-vrijmakend hormoon” (TRH) bekende L-pyroglutamyl-L-histidyI-L-prolinamide (Glp-His-Pro-NH2), waarin echter enige aminozuurgroepen op een bepaalde andere, in de boven gegeven definitie van de algemene formule 1 aangegeven, aminozuurgroepen zijn uitgewisseld.
Het bestaan van TRH was reeds in de zestiger jaren bekend, maar zijn structuur werd eerst in de jaren 1969, resp. 1970 opgeklaard door de onderzoekgroepen van R. Guillemin, resp. A. Schally en wel bijna 20 gelijktijdig, doch onafhankelijk van elkaar, verg. Bowers, C.Y., enz., Endocrinology 86, 1143-1153 (1970); en R. Burgus en medw., C.R. Acad. Sci. (Parijs) 268 (16; 1969), 2116-2118.
Het tripeptide TRH werd oorspronkelijk beschreven als een factor, die het vrijmaken van TSH (thyreo-troop hormoon) in de hypofyse van zoogdieren reguleerde; het onderzoek, dat zich bezig hield met dit hormoon werd echter in een nieuwe richting gevoerd toen bekend werd dat de biologische functie van dit 25 tripeptide niet beperkt is tot de regulering van de vrijmaking van het thyreotrope hormoon, doch dat het ook een werking bezit op het centrale zenuwstelsel (verg. N.P. Plotnikoff en medew., Science 178, 417-418 (1972) en A.J. Prange en medew., Lancet 2, 999-1002 (1972)). Er werd dan vastgesteld, dat het TRH naast de genoemde hormoonfunctie ook de tijdsduur van de door barbituraten of alcohol veroorzaakte slaap aanzienlijk verlaagt, verder ook de door verschillende geneesmiddelen veroorzaakte hypothermie vermindert 30 en de locomotorische activiteit vergroot, Een verdere belangrijke factor van de op het centrale zenuwstelsel uitgeoefende werking van TRH is de remming van de door Haloperidol veroorzaakte catalepsie. Het scheen derhalve ook gewenst voor de therapeutische praktijk dergelijke TRH-analogen te maken, die op de hypofyse slechts zwak werken, doch daarentegen de werking van TRH bereikende of zelfs overtreffende werkingen vertonen op het centrale zenuwstelsel. Voor dit doel werden naast de in de Nederlandse 35 octrooiaanvrage 7503023, verder in de Duitse octrooipublicaties 2.343.037, 2.449.167, 2.609.154 en 2.639.393 alsmede in het Belgische octrooi schrift 819.198 beschreven dergelijke verbindingen vervaardigd. De tot nog toe hierop betrekking hebbende onderzoekingen, waarvan de resultaten en ervaringen van A.J. Prange en medew. [’The Role of Hormones in Depression”, Life Sciences 20,1305-1317 (1977)] en A.V. Schally en medew., [’’Hypothalamic Regulatory Hormones”, Ann. Rev. Biochem. 47, 89-128, in het 40 bijzonder 95-98 (1978)] werden samengevat, konden echter niet voeren tot resultaten, die in elk opzicht bevredigend waren voor de eisen van de therapeutische praktijk.
Er werd thans gevonden, dat men met de TRH-analogen volgens de uitvinding waarbij op de 2-plaats de His-groep is vervangen door de Leu- of Nva-groep kan bereiken dat de hormoonwerking van het TR-H-tripeptide geheel wordt opgeheven, of ten minste aanzienlijk kan worden gereduceerd, terwijl echter de op 45 het centrale zenuwstelsel uitgeoefende werking kan worden behouden of zelfs belangrijk kan worden verhoogd. In het belang van een nog meer selectieve biologische werking bleek het eveneens voordelig te zijn een 6-keto-pipecolinezuurgroep in het molecule in te bouwen in de plaats van het pyroglutamyl-ringsysteem.
De tripeptidederivaten, die overeenkomen met de boven gedefinieerde algemene formule 1, worden 50 volgens de uitvinding volgens op zichzelf bekende peptide-chemische methoden uit de overeenkomstige aminozuren, resp. aminozuurderivaten, bij voorkeur zodanig bereid, dat men a) uit verbindingen met de algemene formule 2 W - NH2 waarin W de boven aangegeven betekenis heeft, uitgaande van het molecule met de algemene formule 1, 55 stapsgewijze, door toepassing van de in de peptide-chemie gebruikelijke koppelingsmethode, met voordeel onder toepassing van actieve esters, gemengde anhydriden of dicyclohexylcarbodiimide opbouwt, of b) de verbindingen met de algemene formule 2, 192575 2 w - nh2 waarin W de boven aangegeven betekenis heeft, acyleert met aziden, die bereid zijn uit dipeptidehydrazi-den met de algemene formule 3, Z - X - Y - NH-NH2 5 waarin Z een benzyloxicarbonylgroep betekent en X en Y de boven aangegeven betekenissen hebben, en dan de beschermende groep Z bij voorkeur door katalytische hydrering afsplitst uit de volgens één van de boven genoemde methoden verkregen verbindingen met de algemene formule 4 Z - X - Y - W - NH2 waarin Z, X, Y en W de boven aangegeven betekenissen hebben, en het verkregen product met de 10 algemene formule 1 isoleert uit het reactiemengsel en/of eventueel omzet in een therapeutisch toepasbaar complex.
Bij de toepassing van de methode van de stapsgewijze moleculeopbouw wordt de doelmatig in overmaat aanwezige uitgangsverbinding met de algemene formule W-NH2 omgezet met een geactiveerd derivaat, in het bijzonder met de pentafluorfenylester van een beschermd aminozuur met de algemene formule 15 BOC-Y-OH, waarin BOC de tert-butyloxicarbonyl-beschermende groep betekent, waarbij de overeenkomstige dipeptidederivaten BOC-Y-W-NH2 in een uiterst korte reactietijd van enige minuten worden verkregen in een gemakkelijk opwerkbare vorm, die meestal geen verdere reiniging nodig heeft. Deze zelfde dipeptidederivaten met de algemene formule BOC-Y-W-NH2 kunnen echter ook onder toepassing van andere koppelingsmethoden, bijv. met gemengde anhydriden, of met vrije zuren in aanwezigheid van 20 dicyclohexyl-carbodiimide worden opgebouwd.
De door acidolyse uit het verkregen beschermde dipeptidederivaat BOC-Y-W-NH2 in vrijheid gestelde dipeptide met de algemene formule H-Y-W-NH2 wordt dan met voordeel weer omgezet met de petafluorfe-nylester van een beschermd aminozuur met de algemene formule Z-X-OH, waarbij dan op de boven beschreven voordelige manier de overeenkomstige beschermde tripeptidederivaten met de algemene 25 formule Z-X-Y-W-NH2 worden verkregen,
De acylering van de uitgangsverbinding W-NH2, met een azide, dat te bereiden is uit de hydraziden met de algemene formule Z-X-Y-NH-NH2, heeft het voordeel, dat de genoemde hydraziden zeer goed kristalli-seerbare en dienovereenkomstig in zeer zuivere vorm isoleerbare tussenproducten zijn.
De op de plaats van X een pyroglutamylgroep bevattende verbindingen met de algemene formule 1 30 kunnen ook zodanig worden opgebouwd, dat men de pyroglutamylring slechts vormt in de laatste stap van de synthese uit een glutaminegroep en wel zo, dat men glutaminezuur als derde aminozuur in het molecule invoert en het op deze wijze verkregen tripeptide met de algemene formule Gln-Y-W-NH2 enige minuten verwarmt in azijnzuur.
Uit de beschermde tripeptidederivaten met de algemene formule Z-X-Y-W-NH2, die vervaardigd zijn 35 volgens één van de boven beschreven methoden, kunnen de gewenste eindproducten met de algemene formule 1 met voordeel in vrijheid worden gesteld door katalytische hydrering. De zuivering van de verkregen eindproducten kan plaatsvinden door eenvoudig kristalliseren of door herhaald neerslaan, indien nodig echter ook door kolomchromatografie. Eventueel kan het eindproduct na het verwijderen van de nevenproducten ook uitgeprepareerd worden door eenvoudige lyofilisering.
40 De volgens de uitvinding bereide tripeptidederivaten met de algemene formule 1 werden volgens de hieronder beschreven biologische methoden beproefd op hun farmacologische werkingen.
1. Remming van de Haioperidol-catalepsie bij ratten.
De dieren kregen subcutaan 40 mg/kg Haloperidol, d.w.z. 4-(p-chloorfenyl)-1-[3-(p-fluorbenzoyl)-propul]-piperidin-4-ol en na 120 minuten werd het intreden van catalepsie gecontroleerd; aansluitend werden de 45 ratten ingedeeld in groepen van elk 10 dieren en behandeld met intraveneus toegediende doseringen TRH, resp. van de nieuwe TRH-analogen tripeptiden. De dieren van de controlegroepen werden behandeld met fysiologische zoutoplossing. De catalepsie-opheffende werking van de afzonderlijke verbindingen werd onderzocht 15, 30, 90 en 120 minuten na de behandeling. Die dieren werden als cataleptisch beschouwd, die wanneer ze met hun voorpoten werden gezet op een 7 cm hoge zuil, hun plaats niet hadden gecorri-50 geerd binnen 30 seconden.
Uit het aantal van de geen catalepsie vertonende dieren werden door probiet-analyse (zie J.T. Litchfield en F. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)) de overeenkomstige ED50-waarden bepaald voor de afzonderlijke grondstoffen.
Deze proeven werden uitgevoerd met mannelijke Wistar-ratten met een afzonderlijk gewicht van 160-180 55 g.
2. Potentiëring van de door L-Dopa veroorzaakte locomotorische activiteit bij muizen.
Aan de dieren werd eerst 40 mg/kg N-methyl-N-propargyl-benzylamine (Pargyline) gegeven, dan 20 3 192575 mg/kg TRH, resp. dezelfde dosering van de te onderzoeken nieuwe tripeptiden en tenslotte 100 mg/kg L-Dopa, steeds intraperitoneaal. Na 30, 60 en 90 minuten na de boven genoemde behandeling werd de locomotorische activiteit van de dieren gemeten; de bepaalde waarden worden aangegeven in de hierna volgende tabel in procenten, betrokken op de met TRH behandelde dieren verkregen waarden. Voor deze 5 proeven werden steeds 15 mannelijke muizen gebruikt met 18-22 g afzonderlijk gewicht.
3. Reserpinehypothermie-omkerende werking bij muizen.
Verg.: B.M. Askew: Life Sci. 2, 725-730 (1963).
Aan de in groepen van 10 dieren ingedeelde mannelijke muizen met 18-22 g afzonderlijk gewicht, werd 5 mg/kg Reserpine intraperitoneaal toegediend; na 16 uur werden de dieren behandeld met doseringen van 10 elk 20 mg/kg TRH, resp. van het te onderzoeken tripeptide.
De rectale temperatuur van de dieren werd gemeten vóór de behandeling met Reserpine (in de hierna volgende tabel: ’’norm”), 16 uur na de behandeling met Reserpine (in de tabel: ”res.”) en één, resp. twee uur na de toediening van de te onderzoeken tripeptiden (in de tabel: ”na behandel.’’). In de tabel zijn doorsneewaarden gegeven van de steeds bij 10 muizen gemeten rectale temperaturen.
15 4. Beïnvloeding van de duur van de door Hexobarbital veroorzaakte slaap.
Aan de in groepen van elk 10 dieren ingedeelde mannelijke muizen werd steeds 60 mg/kg Hexobarbital-Na (EvipanR, Bayer) intraveneus toegediend; na 10 min. werden de dieren dan behandeld met doseringen van elk 20 mg/kg TRH, resp. van het te onderzoeken tripeptide, langs intraperitoneale weg. De slaaptijden werden gemeten en in de hierna volgende tabel aangegeven in procenten van de doorsnee-20 waarden, betrokken op de bij de dieren van de controlegroep gemeten waarden.
5. Ethanolnarcose.
Verg.: J.M. Cott en medew.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 196, 594-604 (1976).
Aan de in groepen van steeds 20 dieren ingedeelde CFLP (LATI) muizen van gemengd geslacht met 18-22 g afzonderlijk gewicht, werd steeds 4,5 g ethanol intraperitoneaal toegediend; na 10 min. werden de 25 dieren dan intraperitoneaal behandeld met doseringen van steeds 20 mg/kg van het te onderzoeken tripeptide. De slaaptijden werden in de hierna volgende tabel aangegeven in procenten, betrokken op de doorsneewaarden van 20 dieren, van bij de dieren van de controlegroep gemeten waarden.
6, Hormoonactiviteit (TSH-werking) aan ratten.
Mannelijke Wistar-ratten met ca. 200 g afzonderlijk gewicht werden ingedeeld in groepen van 7 en 30 intraveneus behandeld met doseringen van 20 mg/kg TRH, resp. van het te onderzoeken tripeptide. De TSH-reactie van de dieren werd 15 min. na de behandeling met TRH, resp. met de TRH-analoge verbindingen bepaald uit het plasma van de dieren door radio-immune onderzoeking. De relatieve werkingshoogten werden berekend volgens de vierpuntsmethode met behulp van een TPA 101 computer, waarbij de werkingshoogte van TRH als 100 werd beschouwd.
35 De volgens de boven geschilderde farmacologische methoden verkregen gegevens van de biologische werkingen van de belangrijkste verbindingen met de algemene formule 1 worden samengevat in de hierna volgende tabel.
192575 4
CD
c
Ix k_ 0 5 W CM § I- CMOOh~OllOOT- -L "D i O ·=* 0 o c c s. Ό 2 § 2 ω C C ΪΓ £ J cc o ·- Qcocooi-cotrj^o) in
0) (0 > ϋ Ό N^in0lO^COlO(D CO
S&« · B αΌ ® xi co c o c
0 J2 « *= P
s w > c te -S= "5 n.o o — N-^cncoo-r-cor^cn co 1 ÏÏ ^ u ό nwnnioiosroin id
ffl«NONON(OCO CM
X oj c co cm’ cm' t-" o' cr> cm' in oo o'
S -π CM COCOCOCOCOCMCOCMCM CO
g C
É I 5 9- X3 Ot-T-r^-^'a-ocor^· to
<D Q5 (0 c CM* CO' CO θ' T-' θ' CD LO K ID
« CO Ct- COCOCOCOCOCOCMCMCM CO
rr O
U- 0) coo in q q 0 co co r·*^ τ- σ>
> Έ m ^ co" ^ 't cm" co" o" n" ID
lÜ cmcmcmcmcocmcmcmcm cm
i JjB O
Q) ^ ° —I *: §_ i-~ E nnwM-intnmin cm
LiJ E >. 2 o cd co" co" co cd" co" co" cd id" cd" 5 o j= .2 c cococococococococm co f ö NinwcMOioroJico o O CM(OID<-SNOt-(S o O f- f- -r- y- T-
g O
> E . i + raO- O OinWOlNIDOCOO o c υ s? co cd coM-'tco^fcoDins o E .2 - C -- - CU ΛΠ — ?as a5 o > o I + B Q ï= CO OCD·»— t— LDCOCO^CO o o V o ^cor^omocDiD·^ o d. _J 0 CO t““ CNJ 1— t— t— t— _l _ c ooooooiomo in O !E, ’F CDCOCMCMCOCOi— t— CO t- _ Ό .9: *= C y- t-
25 Έ CO
.E (dq.
E Q. .0) o cc°ro ° =£. in co m· in coco a5 ro 4° ro P, ? co" o' T-' co" co o" id" o o o " > I o LU c cMr-nniDconsoo oo
o I
22S.2-8oQ.22 V
N 0-CLH-CLh-HICLQ. « + 3CÜ3;3C0CÖC033 -j- oo c\j φ>φθ)>>>φ(ϋ CC m X > uZ-JUZZZJ-Jh- cr Z co N Q. + ή
>L O Ο η η η n O 0 .. * I
t Q.Q. — — — Q.Q.V.9 - X X XXOOOXXQX I- £ w n + Ό 0 -g ® 0 -0 —
P co UJ
δ o w > >* = _>XXX> , X>< 5 192575
Uit de gegevens in de voorgaande tabel blijkt dat de nieuwe TRH-analogen aanzienlijke werkingen vertonen op het centrale zenuwstelsel. Uit dit gezichtspunt zijn vooral die derivaten voordelig waarin de Glp-groep is vervangen door 6-keto-pipecolinezuur. Bij deze derivaten is de hormoonwerking van TRH ofwel volledig opgeheven, ofwel gereduceerd tot op een minimum, waarbij gelijktijdig de werking die op het 5 centrale zenuwstelsel wordt uitgeoefend, zeer belangrijk, in enkele gevallen zelfs tot op het achtvoudige evenals in de NL-A 7503023 is aangetoond, gestegen is.
De volgens de uitvinding te vervaardigen nieuwe tripeptiden, alsmede hun farmaceutisch toepasbare zouten, resp. complexen, kunnen in de therapie worden gebruikt in de vorm van de gebruikelijke geneesmiddelpreparaten. Deze geneesmiddelpreparaten bevatten de grondstoffen volgens de uitvinding 10 onder begeleiding van anorganische of organische dragerstoffen, die geschikt zijn voor de enterale of parenterale toediening. De geneesmiddelpreparaten kunnen bijv. worden gemaakt in de vorm van tabletten, dragees, injectiepreparaten, lyofilisaten, enz. De vervaardigingen van deze geneesmiddelvormen kan geschieden volgens de gebruikelijke farmaceutische methoden.
De praktische uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding, resp. de chemische bereiding van de 15 nieuwe TRH-analogen volgens de uitvinding, worden nader toegelicht door de onderstaande voorbeelden.
De in deze voorbeelden gebruikte afkortingen zoals BOC = tert-butoxicarbonyl; 2 = benzyloxicarbonyl; komen overeen met de in de peptidechemie gebruikelijke conventionele afkortingen, verg.: J. Biol. Chem. 247, 977 (1972). Er worden voorts de volgende verdere afkortingen gebruikt in de onderstaande voorbeelden: 20 HPro L-homoproline (L-2-piperidinecarbonzuur).
Kic L-2-ketoimidazolidine-4-carbonzuur.
Kpc L-6-ketopipecoiinezuur (L-6-oxo-2-piperidinecarbonzuur).
DCHA
Pip L-pipecolinezuur 25 Tea L-thiazolidine-4-carbonzuur DCC dicyclohexyl-carbodiimide DCU dicyclohexyl-ureum PFPOH pentafluorfenol DMFA dimethylformamide.
30 De in de voorbeelden aangegeven smeltpunten van de verbindingen werden bepaald door middel van een smeltpuntmeetapparaat volgens Dr. Tottoli (Büchi). De optische rotatiewaarden werden gemeten met behulp van een polarimeter van het type Perkin-Elmer 141.
Voor de dunne-laagchromatografische onderzoekingen resp. scheidingen, werden silicagelplaten gebruikt "Kieselgel G volgens Stahl” (E. Merck, Darmstadt). Voor de ontwikkeling van de chromatogrammen werden 35 de volgende oplosmiddelmengsels (vol/vol) toegepast: (1) chloroform : methanol = 9:1 (2) ethylacetaat: (pyridine : azijnzuur: water 20: 6:11) = 95 : 5 40 (3) ethylacetaat : (pyridine : azijnzuur: water 20: 6 : 11) = 9:1 (4) ethylacetaat: (pyridine : azijnzuur: water 20: 6:11) 45 =8:2 (5) ethylacetaat: (pyridine : azijnzuur: water 20: 6 : 11) = 3:2 (6) ethylacetaat: (pyridine : azijnzuur: water 50 20: 6:11) = 2:3.
Voor de ontwikkeling van de vlekken werd een ninhydrineoplossing gebruikt; na de bespuiting werden de platen ongeveer 5 min. lang gedroogd bij 105°C. Dan werden de chromatogrammen gelegd in chloorgas en na beluchting ontwikkeld met o-tolidine-kaliumjodide-oplossing.
55 Voor de zuilchromatografische zuivering van de producten werd "Kieselgel G” (E. Merck) silicagel gebruikt met een deeltjesgrootte van 0,062-0,2 mm.
Voor het indampen van de oplossingen in vacuüm werd een ’’Rotavapor R” (Büchi) vacuüm-indamper 192575 6 toegepast; het indampen werd uitgevoerd bij temperaturen die de 50°C niet overschreden.
De pentafluorfenylester van de met BOC beschermde aminozuren werd vervaardigd volgens de methode van L. Kisfaludy en medew., Ann. 1973, blz. 1421-1429.
5 Voorbeeld I
L-pyroglutamyi-L-leucyl-L-pipecolinezuuramide.
Stap 1: L-leucyl-L-pipecolinezuuramide-hydrochloride.
10 In 20 ml DMFA werd 1,54 g (12 mmol.) H-Pip-NH2 gesuspendeerd en aan de suspensie werd 5,16 g (13 mmol.) BOC-Leu-OPFP en 1,68 ml (12 mmol.) triethylamine onder roeren toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur lang verder geroerd, dan werd de verkregen oplossing in vacuüm ingedampt en de als residu verkregen olie opgelost in 60 ml chloroform. Aan de oplossing werd 0,2 ml 2-(dimethylamino)-ethylamine toegevoegd, men liet dit 5 min. staan en dan werd met steeds 20 ml N zoutzuuroplossing driemaal uitgeschud, met elk 15 20 ml N-natriumwaterstofcarbonaatoplossing driemaal en met 20 ml water eenmaal in de aangegeven volgorde uitgeschud, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. De olie-achtige rest werd in 3 ml ethyiacetaat opgelost en aan de oplossing werd 10 ml 5 N zoutzuuroplossing in ethylacetaat toegevoegd.
Na een uur staan werd het reactiemengel met (diethyl/ether (ether) verdund, het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en in vacuüm gedroogd boven watervrij natriumhydroxide. Er werd op deze wijze 3,12 g 20 H-Leu-Pip-NH2.HCI verkregen (94% van de op H-Pip-NH2 berekende theoretische opbrengst)! Rf(5) = 0,46.
Stap 2:
Benzyloxicarbonyl-L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-pipecolinezuuramide.
In 35 ml DMFA werd 3,13 g (11,2 mmol.) H-Leu-Pip-NH2.HCI en 4,94 g (11,5 mmol.) Z-GIp-OPFP 25 opgelost en aan de oplossing werd 1,57 ml (11,2 mmol.) triethylamine toegevoegd. Na 5 min, roeren werd nog eens 1,57 ml (11,2 mmol.) triethylamine toegevoegd en na 20 min. verder roeren werd het reactie-mengsel in vacuüm ingedampt. Het residu werd opgelost in 90 ml chloroform en de oplossing werd uitgeschud achtereenvolgens met steeds 30 ml N zoutzuuroplossing tweemaal, met steeds 30 ml 1N natriumhydroxide-oplossing driemaal en met 30 ml water eenmaal, in de aangegeven volgorde. De 30 organische fase wordt dan gedroogd met watervrij natriumsulfaat en ingedampt. Het amorfe residu wordt omgeroerd met koude ether, de ether wordt gedecanteerd en de achterblijvende olie wordt onder n-hexaan tot stollen gebracht. Het op deze wijze verkregen amorfe ruwe product (4,7 g) wordt gekristalliseerd uit ethylacetaat/ether. Er wordt 3,32 g Z-Glp-Leu-Pip-NH2 verkregen (61% van de theorie); smp. 143-144°C; R(f4) = 0,51; [ct]2jf= -97,2° (c = 1, in azijnzuur).
35 Analyse voor C^H^O^ (mol.gew. 486,57): berekend; C 61,71%, H 7,04%, N 11,51%; gevonden: C 61,67%, H 7,05%, N 11,40%.
Stap 3: 40 L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-pipecolinezuuramide.
In 40 ml methanol werd 2,1 g (4,32 mmol.) Z-Glp-Leu-Pip-NH2 opgelost, daaraan werd 0,2 g 10% palladium op actieve kool als katalysator toegevoegd en werd een uur lang waterstofgas in het mengsel geleid. Dan werd de katalysator afgefiltreerd, het filtraat ingedampt en het residu verwreven met ether. Het op deze wijze verkregen ruwe product (1,48 g) werd opgelost in 20 ml water, geklaard met actieve kool en afgefil-45 treerd. In het heldere filtraat werd 4 g natriumchloride opgeiost en de oplossing werd driemaal uitgeschud met steeds 10 ml chloroform. De organische fase werd gedroogd met watervrij natriumsulfaat, ingedampt en het amorfe restant werd verwreven met een mengsel van ethylacetaat en ether. Op deze wijze werd 1,33 g Glp-Leu-Pip-NH2 verkregen (87,5% van de theorie); Rf(5) = 0,60; [a]2o _ -86,4° (c = 1, in azijnzuur).
50 Voorbeeld II
L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-thiazolidine-4-carbonzuuramide.
Stap 1: L-leucyl-L-thiazolidine-4-carbonzuuramide-hydrochloride.
55 In 30 ml DMFA werd 1,81 g (11 mmol.) H-Tca-NH2. HCI (verg. S. Ratner en H.T. Clarke, J. Am. Chem. Soc. 59, 200-206 (1937)) opgeslibd en hieraan wordt 3,97 g (10 mmol.) BOC-Leu-OPFP, 1,49 g (11 mmol.) 1-hydroxibenztriazol en 1,22 ml (11 mmol.) N-methylmorfoline toegevoegd. De verkregen oplossing liet men 7 192575 gedurende de nacht bij kamertemperatuur staan en deze werd dan in vacuüm ingedampt en het residu werd opgelost in 80 ml chloroform. De oplossing werd achtereenvolgens uitgeschud met 20 ml N zoutzuur-oplossing driemaal, driemaal met steeds 20 ml N natriumwaterstofcarbonaatoplossing en tenslotte eenmaal met 10 ml water; werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en in vacuüm ingedampt. Het opschuimende 5 amorfe restant wordt opgelost in 5 ml ethylacetaat, waaraan 10 ml 7 N zoutzuuroplossing in ethylacetaat wordt toegevoegd, welk mengsel men een uur laat staan. Dan wordt het reactiemengsel met ether verdund, het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd en in vacuüm gedroogd boven watervrij natriumhydroxide. Op deze wijze wordt 1,84 g H-Leu-Tca-NH2.HCI verkregen (65% van de op BOC-Leu-OPFP berekende theoretische opbrengst); R(,5) = 0,25; smp. = 170-174°C (ontleding).
10
Stap 2:
Benzyloxicarbonyl-L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-thiazolidine-4-carbonzuuramide.
In 20 ml DMFA werd 1,69 g (6 mmol.) H-Leu-Tca-NH2.HCI opgeslibd en hieraan werd 2,7 g (6,3 mmol.) Z-GIp-OPFP en 0,84 ml (6 mmol.) triethylamine toegevoegd. Het mengsel werd 20 min. bij kamertempera-15 tuur geroerd en dan in vacuüm ingedampt. De verdampingsrest werd opgelost in 50 ml chloroform en uitgeschud met tweemaal 10 ml N-zoutzuuroplossing, driemaal met 10 ml N natriumwaterstofcarbonaatop-lossing en tenslotte eenmaal met 10 ml water. De organische fase werd dan ingedampt, het residu werd met ether verwreven en het verkregen ruwe product werd gereinigd door meerdere malen neerslaan uit ethylacetaat/ether. Er wordt op deze wijze 1,64 g Z-Glp-Leu-Tca-NH2 verkregen (56% van de theorie); smp. 20 = 108-110°C; R(t4) = 0,46; [cx]2^ = -130,30° (c = 1, in azijnzuur).
Stap 3: L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-thiazolidine-4-carbonzuuramide.
In 6 ml ijskoude 3,5 N broomwaterstofoplossing in ijsazijn werd 1,62 g (3,3 mmol.) Z-Glp-Leu-Tca-NH2 25 opgelost en men liet de oplossing 1,5 uur staan bij 0-5°C. Dan werd het reactiemengsel met ether verdund, de bovenfase werd gedecanteerd en de achtergebleven olie werd opgelost in 20 ml water. De waterige oplossing werd geneutraliseerd met vast natriumwaterstofcarbonaat en driemaal uitgeschud met 10 ml ether. De waterige fase werd ingedampt in vacuüm, het residu opgelost in 20 ml chloroform, de oplossing gedroogd met watervrij natriumsulfaat en ingedampt. Het amorfe residu werd verwreven met ether en 30 gedroogd. Het verkregen ruwe product (1,13 g) werd in het ioopmiddelmengsel (4) opgelost en gebracht op een kolom, die 20 g silicagel bevatte. De kolom werd geëlueerd met hetzelfde oplossingsmiddelmengsel. Uit het zuivere product bevattende fracties werd 0,78 g amorf product geïsoleerd. Dit product werd in 20 ml water opgelost, de oplossing geklaard met actieve kool en de verkregen waterheldere oplossing gelyofili-seerd. Op deze wijze werd 0,62 g Glp-Leu-Tca-NH2 verkregen (53% van de theorie); Rf(5) = 0,53; [a]2p = 35 -145,0° (c = 1, in azijnzuur).
Voorbeeld III
L-pyroglutamyl-L-leucyl-D-prolinamide.
40 Stap 1:
Benzyloxicarbonyl-L-pyroglutamyl-L-leucyl-D-prolinamide.
In 20 ml DMFA werd 1,54 g (5,8 mmol.) H-Leu-D-Pro-NH2.HCI opgelost en aan de oplossing werd 0,81 ml (5,8 mmol.) triethylamine en 2,58 g (6 mmol.) Z-GIp-OPFP toegevoegd. Het mengsel werd 5 min. geroerd en dan werd nog een verdere 0,81 ml (5,8 mmol.) triethylamine toegevoegd en na 10 min. verder 45 roeren werd het reactiemengsel in vacuüm ingedampt. Het verdampingsresidu werd opgelost in 60 ml chloroform, de oplossing werd gewassen met achtereenvolgens driemaal 15 ml N zoutzuuroplossing, driemaal 15 ml N natriumhydroxide-oplossing en eenmaal 15 ml water, dan met watervrij natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het amorfe residu werd met ether verwreven. Het verkregen ruwe product (2,1 g) werd herkristalliseerd uit 5 ml ethylacetaat; op deze wijze werd 1,8 g Z-Glp-Leu-D-Pro-NH2 verkregen (66% 50 van de theorie); smp. = 153-157°C; R/4) = 0,38; [a]2j§ = -24,5° (c = 1, in azijnzuur).
Stap 2: L-pyroglutamyl-L-leucyl-D-prolinamide.
In 70 ml methanol werd 1,5 g (3,25 mmol.) Z-Glp-Leu-D-Pro-NH2 opgelost, aan de oplossing werd 0,3 g 55 10% palladium op actieve kool als katalysator toegevoegd en een uur lang werd waterstof door de oplossing geleid. Na het affiltreren van de katalysator werd het filtraat ingedampt en het amorfe residu verwreven met ether. Het verkregen ruwe product (0,94 g) werd in water opgelost, de oplossing werd met actieve kool 192575 8 geklaard en afgefiltreerd. Het waterheldere filtraat werd gelyofiliseerd; er werd op deze wijze 0,87 g Glp-Leu-D-Pro-NH2 verkregen (79% van de theorie); Rf(5) = 0,47; [α]2| = +8,4° (c = 1, in azijnzuur).
Voorbeeld IV
5 L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-thiazolidine-4-carbonzuuramide.
Stap 1: L-norvalyl-L-thiazolidine-4-carbonzuuramide-hydrochloride.
In 60 ml ether werd 8,0 g (20 mmol.) BOC-Nva-OH DCHA (dicyclohexylaminezout van BOC-Nva-OH) 10 opgeslibd, hieraan werd 20 ml 2 N zwavelzuuroplossing toegevoegd en geschud tot oplossing van de vaste stof. De fasen werden gescheiden, de etherfase uitgeschud met 20 ml 2 N zwavelzuuroplossing en met 20 ml water, gedroogd met watervrij natriumsulfaat en ingedampt. De als residu verkregen olie werd opgelost in 40 ml DMFA, aan de oplossing werd 2,8 ml (20 mmol.) triethylamine toegevoegd, afgekoeld op -15°C en onder roeren werd druppelsgewijs 2,5 ml (20 mmol.) pivaloylchloride toegevoegd in een zodanig tempo, dat 15 daarbij de temperatuur van het reactiemengsel beneden -15°C bleef. De op deze wijze verkregen suspensie werd bij dezelfde temperatuur nog 10 min. geroerd.
Gedurende deze tijd werd in 30 ml DMFA 3,72 g (22 mmol.) H-Tca-NH2.HCI opgeslibd, hieraan werd 3,1 ml (22 mmol.) triethylamine toegevoegd, het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat van de op deze wijze voorbereide oplossing van het gemengde anhydride werd bij -5°C druppelsgewijs toegevoegd.
20 Na de beëindiging van de toevoeging werd het reactiemengsel nog 30 min. bij -10°C geroerd, waarna men het gedurende de nacht in de koelkast liet staan en op de volgende dag het in vacuüm indampte. Het verdampingrestant werd in 100 ml chloroform opgelost, de oplossing werd uitgeschud driemaal met 20 ml 1 N zoutzuuroplossing, aansluitend driemaal met 20 ml 1 N natriumwaterstofcarbonaatoplossing en tenslotte eenmaal met 20 ml water, gedroogd met watervrij natriumsulfaat en ingedampt. Het olie-achtige residu werd 25 opgelost in 20 ml ethylacetaat, de oplossing werd tot beneden 5°C afgekoeld en er werd 20 ml 5 N zoutzuuroplossing in ethylacetaat aan toegevoegd. Het reactiemengsel werd een uur lang in een ijsbad gehouden en dan met ether verdund. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en in vacuüm boven watervrij natriumhydroxide gedroogd. Op deze wijze werd 3,77 g H-Nva-Tca-NH2.HCI verkregen (70% van de op BOC-Nva-OH.DCHA berekende theoretische opbrengst); Rf] = 0,20.
30
Stap 2:
Benzyloxicarbonyl-L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-thiazolidine-4-carbonzuuramide.
In 50 ml DMFA werd 2,8 g (10,5 mmol.) H-Nva-Tca-NH2.HCI opgeslibd en hieraan werd onder roeren 1,47 ml (10,5 mmol.) triethylamine en 5,15 g (12 mmol.) Z-GIp-OPFP toegevoegd. Het reactiemengsel werd 35 na 5 min. vermengd met nog eens 1,47 ml (10,5 mmol.) triethylamine, er werd nog 10 min. verder geroerd en dan in vacuüm ingedampt. Het restant werd opgelost in 100 ml chloroform, de oplossing werd uitgeschud driemaal met 20 ml 1N zoutzuuroplossing, driemaal met 20 ml 1N natriumwaterstofcarbonaatoplossing en tenslotte éénmaal met 20 ml water, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het amorfe restant werd verwreven met ether en het verkregen ruwe product (4,6 g) herkristalliseerd uit een mengsel van 40 ethylacetaat en ether. Op deze wijze werd 3,2 g Z-Glp-Nva-Tca-NH2 verkregen (64% van de theorie); smp.
= 116-118°C; R<4) = 0,45; [a]2,? = -129,0° (c = 1, in azijnzuur).
Stap 3: L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-thiazolidine-4-carbonzuuramide.
45 In 20 ml ijskoude 3,5 N broomwaterstof-ijsazijnoplossing werd 4,76 g (10 mmol.) Z-Glp-Nva-Tca-NH2 opgelost en de oplossing liet men 1,5 uur staan bij 0-5°C. Dan werd het reactiemengsel met ether verdund en de afgescheiden olie van het oplosmiddel door decanteren gescheiden. De verkregen olie werd opgelost in 50 ml water, de oplossing werd geneutraliseerd door toevoeging van vast natriumwaterstofcarbonaat en driemaal uitgeschud met 20 ml ether. De waterige fase werd ingedampt, het restant werd opgelost in 100 ml 50 chloroform, de oplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd, ingedampt en het restant werd met ether verwreven. Het verkregen ruwe product (3 g) werd op een uit 80 g silicagel vervaardigde kolom gebracht en geëlueerd met het oplosmiddelmengsel (4). Uit de fracties, die het zuivere product bevatten, werd 2,18 g amorf product geïsoleerd, dit werd in 40 ml water opgelost, de oplossing werd met actieve kool geklaard en de waterheldere oplossing werd gelyofiliseerd. Er werd op deze wijze 1,84 g Glp-Nva-Tca-NH2 55 verkregen (54% van de theorie); RfJ = 0,50; [q]2d = -145,6° (c = 1, in azijnzuur).
9 192575
Voorbeeld V
L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-leucinamide.
Stap 1: 5 Tert-butyloxicarbonyl-L-norvalyl-L-leucine-methylester.
Het uit 8,0 g (20 mmol.) DCHA-zout op de in voorbeeld IV, stap 1, beschreven wijze in vrijheid gestelde BOC-Nva-OH en 3,82 g (21 mmol.) H-Leu-OMe.HCI werden in 60 ml chloroform opgelost en aan de oplossing werd eerst 2,94 ml (21 mmol.) triethylamine en dan onder ijskoeling en roeren de oplossing van 4,33 g (21 mmol.) DCC in 40 ml chloroform toegevoegd. Het reactiemengsel liet men gedurende de nacht 10 bij 5°C staan, dan werd het afgescheiden DCU afgefiltreerd, het filtraat driemaal met steeds 30 ml 1N zoutzuuroplossing uitgeschud, dan driemaal met 30 ml 1N natriumwaterstofcarbonaatoplossing en tenslotte eenmaal met 30 ml water, met wak rvrij natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het kristallijne residu werd verwreven met n-hexaan, afgefiltreerd en het verkregen ruwe product (6,65 g) herkristalliseerd uit een mengsel van 5 ml ethylacetaat en 20 ml petroleumether. Er werd op deze wijze 5,20 g BOC-Nva-Leu-OMe 15 verkregen (75% van de theorie); smp. = 100-101 °C; Rf' = 0,84; [a]2,f = -47,5° (c = 1, in methanol).
Stap 2:
Tert-butyloxicarbony I - L-norvalyl-L-leuci nam ide.
In 50 ml methanol werd 5,0 g (14,5 mmol.) BOC-Nva-Leu-OMe opgelost, de oplossing werd met ijs 20 gekoeld en in de gekoelde oplossing werd een half uur lang ammoniakgas geleid. Men liet de oplossing dan gedurende de nacht bij kamertemperatuur staan, dan werd opnieuw afgekoeld, weer met ammoniakgas verzadigd, men liet 4 uur lang staan en dan werd de oplossing ingedampt. Het kristallijne residu werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en ether. Op deze wijze werd 4,37 g BOC-Nva-Leu-NH2 verkregen (91% van de theorie); smp. = 158-159°C; R(f2) = 0,60; [a]2p = -48,7° (c = 1, in methanol).
25
Stap 3: L-novalyl-L-leucinamide-hydrochloride.
In 15 ml ethylacetaat werd 4,12 g (12,5 mmol.) BOC-Nva-Leu-NH2 opgeslibd en aan de suspensie werd 20 ml 6 N zoutzuuroplossing in ethylacetaat toegevoegd. Het mengsel liet men een uur lang staan, dan 30 werd het met ether verdund; het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en het ruwe product (3,64 g) werd herkristalliseerd uit 25 ml methanol. Op deze wijze werd 2,75 g H-Nva-Leu-NH2.HCI verkregen (83% van de theorie); smp. = 215-216°C; R{(5) = 0,45; [a]2p = -3,47° (c = 1, in methanol).
Stap 4: 35 Benzyloxicarbonyl-L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-leucinamide.
In 30 ml DMFA werd 2,67 g (10 mmol.) H-Nva-Leu-NH2.HCI opgelost. Aan de oplossing werd eerst 1,4 ml (10 mmol.) triethylamine toegevoegd en dan na het affiltreren van het ontstane neerslag 4,72 g (11 mmol.) Z-GIp-OPFP. Na 15 min. werd nog eens 1,4 ml (10 mmol.) triethylamine toegevoegd en na nog eens 10 min. werd het reactiemengsel in vacuüm ingedampt. Het residu werd met ether verwreven en het op 40 deze wijze verkregen ruwe product (5,5 g) uit ethanol herkristalliseerd. Er werd zo 3,84 g Z-GIp-Nva-Leu-NH2 verkregen (81% van de theorie); smp. = 241-242X; Rf(4) = 0,55; [a]2p = -62,6° (c = 1, in azijnzuur).
Stap 5: L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-leucinamide.
45 In 20 ml azijnzuur werd 3,8 g (8 mmol.) Z-Glp-Nva-Leu-NH2 opgelost, aan de oplossing werd 0,8 g 10% palladium op actieve kool als katalysator toegevoegd en een uur lang werd door het mengsel waterstofgas geleid. Dan werd de katalysator afgefiltreerd en het gelachtige residu met ether verwreven. Op deze wijze werd 2,7 g Glp-Nva-Leu-NH2 verkregen (99% van de theorie); smp. = 240°C (ontleding); R(f5) = 0,57; [a]2p = -55,8° (c = 1, in azijnzuur).
50
Voorbeeld VI
L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-isoleucinamide.
Stap 1: 55 Tert-butyloxicarbonyl-L-norvalyl-L-isoleucinamide.
In 30 ml DMFA werd 3,7 g (19 mmol.) H-lle-NH2.CHI opgelost, aan de oplossing werd onder roeren 2,7 ml (19 mmol.) triethylamine en 6,63 g (18,3 mmol.) BOC-Nva-OPFP toegevoegd en na 5 min. werd nog 192575 10 eens 2,4 ml (17,3 mmol.) triethylamine toegevoegd. Na nog eens 10 min. werd het reactiemengsel in vacuüm ingedampt, het restant opgelost in 100 ml chloroform, de oplossing tweemaal met steeds 20 ml 1N zoutzuuroplossing, dan driemaal met steeds 20 ml 1N natriumwaterstofcarbonaatoplossing en tenslotte eenmaal met 20 ml water uitgeschud, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het kristallijne 5 residu werd met ether verwreven en gedroogd. Op deze wijze werd 4,7 g BOC-Nva-lle-NH2 verkregen (83% van de theorie); smp. = 192-194°C; R(f2) = 0,60; [a]2o = -43,7° (c = 1, in methanol).
Stap 2: L-norvalyl-L-isoleucinamide-hydrochloride.
10 In 20 ml ethylacetaat werd 4,5 g (13,7 mmol.) BOC-Nva-lle-NH2 opgeslibd en aan de suspensie werd 12 ml 6 N zoutzuuroplossing in ethylacetaat toegevoegd. Het reactiemengsel liet men een uur lang staan en dan werd het met ether verdund. Het ontstane neerslag werd door filtreren afgescheiden en het op deze wijze verkregen ruwe product (3,6 g) werd herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en ether. Op deze wijze werd 3,5 g H-Nva-lle-NH2.HCI verkregen (96% van de theorie); smp. = 254-255°C; Rf<5> = 0,45; [α]2| = 15 +3,8° (c = 1, in methanol).
Stap 3:
Benzyloxicarbonyl-L-pyroglutamyl-L-norvaiyl-L-isoleucinamide.
In 40 ml DMFA werd 3,3 g (12,4 mmol.) H-Nva-lle-NH2.HCI opgelost en aan de oplossing werd onder 20 roeren 1,74 ml (12,4 mmol.) triethylamine en 5,85 g (13,6 mmol.) Z-GIp-OPFP toegevoegd. Na 5 min. werd nog eens 1,74 ml (12,4 mmol.) triethylamine toegevoegd. Het na enige seconden gelachtige stollende reactiemengsel werd met ether verdund en verroerd, 2 uur lang in de koelkast gezet en dan afgefiltreerd.
Op deze wijze verkreeg men 5,1 g Z-Glp-Nva-lle-NH2 (86% van de theorie); smp. = 252-253°C; Rf<4) = 0,60; W2d = -57,5° (c = 1, in azijnzuur).
25
Stap 4: L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-isoleucylamide.
In 200 ml azijnzuur werd 4,75 g (10 mmol.) Z-Glp-Nva-lle-NH2 opgelost en na toevoeging van 1 g 10% palladium op actieve kool als katalysator werd een uur lang waterstofgas door de oplossing geleid. Na de 30 beëindiging van de hydrering werd de katalysator door filtreren afgescheiden, het filtraat werd ingedampt en het restant werd met ether verwreven. Er werd op deze wijze 3,34 g Glp-Nva-lle-NH2 verkregen (98% van de theorie); smp. = 672-270°C (ontleding); R,(5) = 0,61; [a]2^ = -50,2° (c = 1, in azijnzuur).
Voorbeeld VII
35 L-2-ketoimidazolidine-4-carbonyl-L-leucyl-L-prolinamide.
Stap 1:
Benzyloxicarbonyl-L-2-ketoimidazolidine-4-carbonzuur-pentafluorfenylester.
In 100 ml van een 1 : 2 mengsel van DMFA en dioxaan werd 10,56 g (40 mmol.) Z-Kic-OH en 9,09 g (44 40 mmol.) PFP-OH opgelost en de oplossing werd onder ijskoeling en roeren verenigd met 9,06 g (44 mmol.) DCC. Het reactiemengsel werd bij 0-5°C 1,5 uur lang geroerd, dan werd het DCU af gefiltreerd, het filtraat ingedampt en de als residu verkregen olie met n-hexaan tot kristalliseren gebracht. Het op deze wijze verkregen ruwe product (16,46 g) werd herkristalliseerd uit 50 ml ethylacetaat. Er werd 12,75 g Z-Kic-OPFP verkregen (74% van de theorie); smp. = 146-148°C; R,(1) = 0,53; [a]2p = -42,1° (c = 1, in ethylacetaat).
45 Analyse voor C^H-nOgN^ (mol.gew. 430,29): berekend: C 50,25%; H 2,58%, N 6,51%, F 22,08% gevonden: C 49,88%, H 2,35%, N 6,66%, F 21,81%.
Stap 2: 50 Benzyloxicarbonyl-L-2-ketoimidazolidine-4-carbonyl-L-leucyl-L-prolinamide.
In 30 ml DMFA werd 2,38 g (9 mmol.) H-Leu-Pro-NH2.HCI opgeslibd en hieraan werd 3,87 g (9 mmol.) Z-Kic-OPFP en 1,26 ml (9 mmol.) triethylamine toegevoegd. Na 5 min. roeren werd nog eens 1,26 ml (9 mmol.) triethylamine toegevoegd en na 20 min. verder roeren werd het reactiemengsel in vacuüm ingedampt. De verdampingsrest werd opgelost in 50 ml chloroform, de oplossing werd uitgeschud tweemaal met 55 steeds 10 ml 1N zoutzuur, driemaal met steeds 10 ml 1N natriumwaterstofcarbonaatoplossing en tenslotte eenmaal met 10 ml water, dan gedroogd met watervrij natriumsulfaat en ingedampt. De als residu verkregen olie werd met ether tot kristalliseren gebracht en afgefiltreerd. Het op deze wijze verkregen ruwe product 11 192575 (3,31 g) werd opgekookt met 30 ml ethylacetaat; na het afkoelen werd de opslibbing enkele uren lang in de koelkast gezet en dan afgefiltreerd. Er werd 3,0 g Z-Kic-Leu-Pro-NH2 verkregen (70% van de theorie); smp. = 146-148°C; Rf<4) = 0,18; [a]2p = -102,6° (c = 1, in azijnzuur).
Analyse voor C23H3106N5 (mol.gew. 473,50): 5 berekend: C 58,34%; H 6,60%, N 14,79% gevonden: C 57,52%, H 6,62%, N 14,62%
Stap 3: L-2-ketoimidazolidine-4-carbonyl-L-leucyl-L-prolinamide.
10 In 30 ml water werd 1,2 g (2,54 mmol.) Z-Kic-Leu-Pro-NH2 opgelost, aan de oplossing werd 0,25 g 10% palladium op actieve kool als katalysator toegevoegd en 4 uur lang werd waterstofgas door het mengsel geleid. Dan werd de katalysator afgefiltreerd, het filtraat ingedampt en het amorfe residu in vacuüm gedroogd boven watervrij fosforpentoxide. Het op deze wijze verkregen ruwe product (0,75 g) werd opgelost in water, de oplossing werd geklaard met actieve kool en de waterheldere oplossing werd gelyofiliseerd. Er 15 werd 0,61 g Kic-Leu-Pro-NH2 verkregen (71% van de theorie); Rf<5) = 0,35; [a]2J = -90,4° (c = 1, in azijnzuur).
Voorbeeld VIII
L-6-ketopiperidine-2-carbonyl-L-leucyl-L-prolinamide.
20
Stap 1: L-6-ketopipecolinezuur-pentafluorfenylester.
In 100 ml chloroform werd 4,3 g (30 mmol.) L-6-ketopipecolinezuur en 6,07 g (33 mmol.) PFPOH opgelost en aan de oplossing werd onder ijskoeling en roeren 6,8 g (33 mmol.) DCC toegevoegd. Het 25 mengsel werd een uur lang bij 0°C geroerd, dan gedurende de nacht in de koelkast gelaten. De volgende dag werd het afgescheiden DCU afgefiltreerd, het filtraat ingedampt en het kristallijne residu verwreven met n-hexaan. Het op deze wijze verkregen ruwe product (9.87 g) werd in 20 ml ethylacetaat opgelost, de oplossing werd een uur lang in de koelkast bewaard, dan met actieve kool geklaard, afgefiltreerd en ingedampt. De als residu verkregen olie werd opgelost in een mengsel van 5 ml ethylacetaat en 20 ml 30 n-hexaan, de oplossing werd gedurende de nacht in de koelkast gelaten en de volgende dag werden de afgescheiden kristallen door filtreren afgescheiden. Er werd op deze wijze 6,34 g Kpc-OPFP verkregen (68,5% van de theorie); smp. 96-98°C [a]2| = +30,0° (c = 1, in ethylacetaat).
Analyse voor C12HB03NF5 (mol.gew. 309,20): berekend: C 46,62%; H 2,61%, N 4,53%, F 30,72% 35 gevonden: C 46,37%, H 2,88%, N 4,26%, F 30,51%.
Stap 2: L-6-ketopiperidine-2-carbonyl-L-leucyl-L-prolinamide.
In 20 ml DMFA werd 1,32 g (5 mmol.) H-Leu-Pro-NH2.HCI opgeslibd en daaraan werd onder ijskoeling 40 en roeren 1,61 g (5,2 mmol.) Kpc-OPFP en 0,7 ml (5 mmol.) triethylamine toegevoegd. Na 5 min. roeren werd nog eens 0,7 ml (5 mmol.) triethylamine toegevoegd en na 20 min. verder roeren werd het reactie-mengsel in vacuüm ingedampt. Het kristallijne residu werd met ether verwreven, de kristallen werden afgefiltreerd, op het filter met ether en met koude chloroform gewassen en gedroogd. Er werd op deze wijze 1,27 g Kpc-Leu-Pro-NH2 verkregen (72% van de theorie); smp. 214-216°C; R(,5) = 0,41; [a]2p = -83° (c = 1, 45 in azijnzuur).
Aminozuuranalyse: a-amino-adipinezuur 0,99 (1,0), Leu 1,00 (1,0), Pro 0,98 (1,0).
Voorbeeld IX
L-6-ketopiperidine-2-carbonyl-L-norvalyl-L-prolinamide.
50 In 30 ml DMFA werd 2,38 g (9,5 mmol.) H-Nva-Pro-NH2.HCI opgeslibd en daaraan werd onder ijskoeling en roeren 30,09 g (10 mmol.) Kpc-OPFP en 1,33 ml (9,5 mmol.) triethylamine toegevoegd. Na 5 min. roeren werd nog eens 1,33 ml (9,5 mmol.) triethylamine toegevoegd en na 20 min. verder roeren werd het reactiemengsel in vacuüm ingedampt. Het kristallijne residu werd met ether verwreven, afgefiltreerd, op het filter gewassen met koude ethanol en gedroogd. Het op deze wijze verkregen ruwe product (3,66 g) werd in 55 water opgelost, de oplossing werd met actieve kool geklaard, de waterheldere oplossing ingedampt en het kristallijne residu verwreven met 10 ml ethanol. Het mengsel werd in de koelkast gelaten en dan afgefiltreerd. Er werd 2,10 g Kpc-Nva-Pro-NH2 verkregen (65% van de theorie); smp. 192-193°C; R,(5) = 0,31; 192575 12 M2d = -83,2° (c = 1, in azijnzuur).
Voorbeeld X
D-pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolinamide.
5
Stap 1:
Benzyloxicarbonyl-D-pyroglutaminezuur-pentafluorfenylester.
In 50 ml ethylacetaat werd 4,55 g (18 mmol.) Z-D-GIp-OH en 3,68 g (20 mmol.) PFPOH opgelost en aan de oplossing werd onder ijskoeling en roeren 4,12 g (20 mmol.) DCC toegevoegd. Het reactiemengsel werd 10 een uur lang bij 0°C geroerend, dan werd het DCU afgefiltreerd, het filtraat ingedampt en het olie-achtige residu met n-hexaan tot kristalliseren gebracht. Het op deze wijze verkregen ruwe product (7,3 g) werd in 20 ml ethylacetaat opgelost, de oplossing een uur lang in de koelkast gelaten, dan met actieve kool geklaard en ingedampt. De als residu verkregen olie werd opgelost in 5 ml ethylacetaat en door toevoeging van 20 ml n-hexaan werd het product neergeslagen. Er werd 6,60 g Z-D-GIp-OPFP verkregen (85% van de 15 theorie); smp. = 81-82°C; R,(1) = 0,84; [α]2ρ = +40,1° (c = 1, in ethylacetaat).
Analyse voor C19H1205NF5 (mol.gew. 429,30): berekend: C 53,16%; H 2,82%, N 3,26%, F 22,13% gevonden: C 53,28%, H 3,04%, N 3,02%, F 21,86%.
20 Stap 2:
Benzyloxicarbonyl-D-pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolinamide.
In 50 ml DMFA werd 3,24 g (12,3 mmol.) H-Leu-Pro-NH2.HCI opgeslibd en onder ijskoeling en roeren verenigd met 5,6 g (13 mmol.) Z-D-GIp-OPFP en 1,72 ml (12,3 mmol.) triethylamine. Na 5 min. roeren werd nog eens 1,72 ml (12,3 mmol.) triethylamine toegevoegd en na nog eens 20 min. roeren werd het 25 reactiemengsel in vacuüm ingedampt. Het residu werd opgelost in 120 ml chloroform, de oplossing werd uitgeschud tweemaal met steeds 30 ml 1N zoutzuur, driemaal met steeds 30 ml 1N natriumwaterstofcarbo-naatoplossing en tenslotte eenmaal met 30 ml water, gedroogd met watervrij natriumsulfaat en ingedampt. Het olie-achtige verdampingsresidu werd met ether tot kristalliseren gebracht. Het op deze wijze verkregen ruwe product (5,31 g) werd met 50 ml ethylacetaat opgekookt, de verkregen suspensie werd drie uur lang in 30 de koelkast bewaard en dan werd het als neerslag verkregen product door filtreren afgescheiden. Er werd 4,61 g Z-D-Glp-Leu-Pro-NH2 verkregen (80% van de theorie); smp. = 189-194°C; Rf<4> = 0,44; [α]2ρ = -31,2° (c = 1, in azijnzuur).
Stap 3: 35 D-pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolinamide.
In 200 ml methanol werd 4,48 g (9,5 mmol.) Z-D-Glp-Leu-Pro-NH2 opgelost en aan de oplossing werd 0. 9 g 10% palladium op actieve kool als katalysator toegevoegd, waarna gedurende een uur waterstofgas door het mengsel werd geleid. Dan werd de katalysator afgefiltreerd, het filtraat Ingedampt en het amorfe verdampingsresidu met ether verwreven. Het op deze wijze verkregen ruwe product (3,07 g) werd in water 40 opgelost, de oplossing werd met actieve kool geklaard en de waterheldere oplossing gelyofiliseerd. Er werd op deze wijze 2,90 g D-Glp-Leu-Pro-NH2 verkregen (90,5% van de theorie); R/5> = 0,40; [a]2,f = -23,6° (c = 1, in azijnzuur).
Voorbeeld XI
45 L-6-ketopiperidine-2-carbonyl-L-norvalyl-L-thiazolidine-4-carbonzuuramide.
In 30 ml DMFA werd 2,55 g 99,5 mmol.) H-Nva-Tca-NH2.HCI opgeslibd en hieraan werd onder ijskoeling en roeren 3,09 g (10 mmol.) Kpc-OPFP en 1,33 ml (9,5 mmol.) triethylamine toegevoegd. Na 5 min. roeren werd nog eens 1,33 ml (9,5 mmol.) triethylamine toegevoegd en na een verdere 20 min. roeren werd het reactiemengsel in vacuüm ingedampt. De als residu verkregen olie werd gedurende de nacht in de koelkast 50 gehouden en daardoor tot kristalliseren gebracht. De volgende dag werden de kristallen afgefiltreerd, en met ether en met koude ethanol gewassen. Het op deze wijze verkregen ruwe product (3,25 g) werd opgelost in water, de oplossing werd geklaard met actieve kool, de waterheldere oplossing werd ingedampt, het kristallijne residu werd met 20 ml ethanol verwreven en gedurende de nacht in de koelkast gelaten. De volgende dag werd het verkregen product afgefiltreerd en gedroogd. Er werd 2,0 g Kpc-Nva-Tca-NH2 55 verkregen (59% van de theorie); smp. = 183-185°C; R,(5) = 0,47; [a]2o = -136,0° (c = 1, in azijnzuur).
Claims (3)
1. Tripeptiden met farmacologische werking op het centrale zenuwstelsel, met algemene formule 1 192575 14 X - Y - W - ΝΗ2, met het kenmerk, dat X = Kpc, Glp, D-Glp, Kic Y = Leu, Nva W = Pro, Tea, Pip, Hpro, 5 alsmede therapeutisch toepasbare complexen van deze verbindingen.
2. L-6-ketopiperidine-2-carbonyl-L-!eucyl-L-prolinamide.
3. L-6-ketopiperidine-2-carbonyl-L-norva!yl-L-prolinamide.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000718 | 1979-06-28 | ||
| HU79RI718A HU180926B (en) | 1979-06-28 | 1979-06-28 | Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8003766A NL8003766A (nl) | 1980-12-30 |
| NL192575B NL192575B (nl) | 1997-06-02 |
| NL192575C true NL192575C (nl) | 1997-10-03 |
Family
ID=11001101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8003766A NL192575C (nl) | 1979-06-28 | 1980-06-27 | Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptiden. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4386073A (nl) |
| JP (1) | JPS568354A (nl) |
| AT (1) | AT380259B (nl) |
| AU (1) | AU538621B2 (nl) |
| BE (1) | BE884015A (nl) |
| BG (1) | BG60739B2 (nl) |
| CA (1) | CA1188296A (nl) |
| CH (1) | CH650519A5 (nl) |
| CS (1) | CS241028B2 (nl) |
| DD (1) | DD151745A5 (nl) |
| DE (1) | DE3024256A1 (nl) |
| DK (1) | DK149610C (nl) |
| FI (1) | FI73224C (nl) |
| FR (1) | FR2460291A1 (nl) |
| GB (1) | GB2058079B (nl) |
| HU (1) | HU180926B (nl) |
| IL (1) | IL60406A (nl) |
| IT (1) | IT1174678B (nl) |
| NL (1) | NL192575C (nl) |
| PL (1) | PL123822B1 (nl) |
| SE (1) | SE447389B (nl) |
| SU (1) | SU1085505A3 (nl) |
| YU (1) | YU43220B (nl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU184481B (en) * | 1981-10-02 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing tripeptides for diminishing appetite |
| CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
| GB2146026A (en) * | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
| JPS60190795A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプタイド |
| US4608365A (en) * | 1984-03-30 | 1986-08-26 | University Of Southern California | Treatment of neurologic functions |
| US4719207A (en) * | 1984-06-25 | 1988-01-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | CNS active substituted azetidinone compounds |
| IL75641A (en) * | 1984-07-10 | 1990-11-05 | Tanabe Seiyaku Co | 1-methyl-4,5-dihydro-orotyl-histidyl-prolinamide,its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
| IE58849B1 (en) * | 1984-12-18 | 1993-11-17 | Gruenenthal Chemie | Use of dipeptide derivatives for the manufacture of medicaments for the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis |
| JPS6222797A (ja) * | 1985-07-19 | 1987-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規ペプタイド |
| IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| JPH06104079B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-12-21 | 日東紡績株式会社 | 新規な酵素活性測定用基質 |
| FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE69118784T2 (de) * | 1990-08-17 | 1996-09-19 | Japan Tobacco Inc | Neue Peptidderivate und deren pharmazeutischer Gebrauch |
| HU206374B (en) * | 1990-09-03 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pentapeptide and its salts specifically inhibiting proliferation of epidermic cells, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| IT1244548B (it) * | 1991-02-06 | 1994-07-15 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche |
| US20050233973A1 (en) * | 1997-10-09 | 2005-10-20 | Albert Sattin | Tri-peptides for antidepressant applications |
| US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
| AU2001266347A1 (en) * | 2000-07-11 | 2002-01-21 | Shionogi And Co., Ltd. | Enteric preparations containing physiologically active peptides |
| US7129256B2 (en) * | 2000-08-31 | 2006-10-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Antiparkinsonism drugs |
| US8143369B2 (en) * | 2009-06-02 | 2012-03-27 | International Business Machines Corporation | Polymers bearing pendant pentafluorophenyl ester groups, and methods of synthesis and functionalization thereof |
| EP3485871A4 (en) * | 2016-07-14 | 2020-04-22 | Showa Denko K.K. | MELANIN PRODUCTION INHIBITOR, SKIN LIGHTENING AGENT, FIBROBLAST ACTIVATOR, PROMOTER OF COLLAGEN AND / OR ELASTINE PRODUCTION, AND WRINKLE-IMPROVING AGENT |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2343037A1 (de) * | 1973-08-25 | 1975-03-06 | Hoechst Ag | Arzneimittel mit antidepressiver wirkung |
| US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
| NL183764C (nl) * | 1974-10-16 | 1989-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met psychotrope of neurotrope werking en werkwijze voor de bereiding van een histidylprolineamide-derivaat. |
| DE2449167C2 (de) * | 1974-10-16 | 1984-05-24 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | N-Acyl-L-histidyl-L-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| JPS5944308B2 (ja) * | 1976-03-23 | 1984-10-29 | 武田薬品工業株式会社 | ペプタイド |
-
1979
- 1979-06-28 HU HU79RI718A patent/HU180926B/hu unknown
-
1980
- 1980-06-26 BE BE1/9867A patent/BE884015A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 CS CS804583A patent/CS241028B2/cs unknown
- 1980-06-26 DD DD80222174A patent/DD151745A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 SU SU802940703A patent/SU1085505A3/ru active
- 1980-06-26 JP JP8723680A patent/JPS568354A/ja active Granted
- 1980-06-26 DK DK274580A patent/DK149610C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 AT AT0334780A patent/AT380259B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 IL IL60406A patent/IL60406A/xx unknown
- 1980-06-26 FR FR8014194A patent/FR2460291A1/fr active Granted
- 1980-06-26 IT IT23097/80A patent/IT1174678B/it active
- 1980-06-26 SE SE8004745A patent/SE447389B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 CA CA000354997A patent/CA1188296A/en not_active Expired
- 1980-06-27 PL PL1980225269A patent/PL123822B1/pl unknown
- 1980-06-27 AU AU59720/80A patent/AU538621B2/en not_active Ceased
- 1980-06-27 DE DE19803024256 patent/DE3024256A1/de active Granted
- 1980-06-27 CH CH4956/80A patent/CH650519A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 FI FI802058A patent/FI73224C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 NL NL8003766A patent/NL192575C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 GB GB8021110A patent/GB2058079B/en not_active Expired
- 1980-06-27 YU YU1695/80A patent/YU43220B/xx unknown
- 1980-06-27 US US06/163,830 patent/US4386073A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-10 BG BG98367A patent/BG60739B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192575C (nl) | Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptiden. | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| NZ260675A (en) | Phosphinyloxymethyl ketones containing 1-3 amino acids as enzyme inhibitors; medicaments | |
| JPH01157998A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物 | |
| IE41803B1 (en) | Derivatives of histidyl-prolinamide | |
| US4299821A (en) | Tripeptides acting on the central nervous system and a process for the preparation thereof | |
| HU182866B (en) | Process for preparing new tetrapeptide derivatives | |
| JPH0359920B2 (nl) | ||
| US4260601A (en) | Chemical compounds | |
| US6265381B1 (en) | Orally-active elastase inhibitors | |
| EP0001174B1 (en) | A peptide and the salts thereof, processes for their preparation and compositions containing them | |
| EP0080283B1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| GB1587427A (en) | Polypeptide derivatives | |
| US4247543A (en) | Organic compounds | |
| JPS60120899A (ja) | 化学的化合物 | |
| US3341510A (en) | L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof | |
| US4452783A (en) | Derivatives of substituted phenylacetic acids and compositions containing them | |
| US3749706A (en) | Novel dipeptide amide and process for its manufacture | |
| SU1028663A1 (ru) | Аналоги люлиберина, про вл ющие ингибирующее действие на ход процессов овул ции у животных | |
| US4382923A (en) | Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use | |
| SU1116698A1 (ru) | Аналоги энкефалина, обладающие анальгетической активностью | |
| SU1182796A1 (ru) | Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью | |
| SU1095587A1 (ru) | Циклический пентапептид, обладающий анальгетической активностью | |
| WO2005007654A1 (en) | Peptido-mimetic compounds containing rgd sequence useful as integrin inhibitors; and intermediates thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000101 |