FI73224B - Foerfarande foer framstaellning av nya, pao den centrala nervsystemet inverkande tripeptider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, pao den centrala nervsystemet inverkande tripeptider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73224B FI73224B FI802058A FI802058A FI73224B FI 73224 B FI73224 B FI 73224B FI 802058 A FI802058 A FI 802058A FI 802058 A FI802058 A FI 802058A FI 73224 B FI73224 B FI 73224B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- trh
- animals
- tripeptide
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
η KUULUTUSJULKAISU
•$SF$ 8 11 UTLÄQGNINQSSKRIFT /02 24 #0¾¾ C Pate .'.ti :0.:.- ::tty (45) p* >· cnt 1 -1-· ie i:j7 (51) Kv.ik.Vint.ci.4 c 07 K 5/08
SUOMI-FI N LAN D
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802058 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 2 7.06.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 2 7.06.80
Patent- och registerstyrelsen (41} Tullut julkiseksi _ Blivit offentlig 2g‘,2'8 Q
(44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - _ o7
Ansökan utlagd och utlskriften publicerad zy . U p.o / (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 28.06.79 Unkari-Ungern(HU) Rl -718 (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T., Gyömröi ut 19, Budapest,
Unkari-Ungern(HU) (72) Lajos Kisfaludy, Budapest, Tamas Szirtes, Budapest,
Lajos Balaspiri, Szeged, Eva Palosi, Budapest,
Laszlo Sporny, Budapest, Adam Sarkadi, Budapest,
Unkari-Ungern(HU) (7^0 Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä uusien, keskushermostoon vaikuttavien tripeptidien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya, pä den centrala nervsystemet inverkande tripeptider
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, yleisen kaavan (I) x - Y - W - nh2 (I) mukaisten peptidien valmistamiseksi, jossa kaavassa X on L-6-keto-pipekolyyli- tai L-2-ketoimidatsolidiini-4-karbonyyliryhmä, Y on L-norvalyyli- tai L-leusyyliryhmä ja W on prolyyliryhmä.
Uudet, edellä määritellyt yleisen kaavan (I) mukaiset tri-peptidijohdannaiset ovat myös nimellä "tyrotropiinia vapauttava hormoni" (TRH) tunnettu L-pyroglutamyyli-L-histidyyli-L-proliini-amidin (Glp-His-Pro-NI^) analogeja, jolloin kuitenkin eräitä ami-nohapporyhmiä on korvattu määrätyillä muilla, edellä yleisen kaavan (I) yhteydessä määritellyillä aminohapporyhmillä.
TRH-yhdisteen olemassaolo tunnettiin jo 1960-luvulla, sen rakenne selvitettiin kuitenkin vasta vuosina 1960-1970 2 73224 R. Guillemin’in ja Ä. Schally'n tutkijaryhmien toimesta lähes samanaikaisesti, mutta toisistaan riippumatta /vert. Bowers C.Y. jne., Endocrinology 86, 1143 (1970); R. Burgus jne., C.R. Acad. Sei. (Paris) 269, 1870 (1969)J.
Tripeptidi TRH esitettiin alunperin TSH-hormonin (tyreo-trooppisen hormoonin) vapauttamista imettäväisten hypofyysissä sääteleväksi tekijäksi; tähän hormoniin kohdistuva tutkimus sai kuitenkin uuden suunnan, kun tuli tunnetuksi, että tämän tripep-tidin biologinen vaikutus ei rajoitu tyreotrooppisen hormonin vapautumisen säätelyyn, vaan se omaa myös vaikutuksen keskus-hermostojärjestelmään /vert. N.P. Plotnikoff et ai, Science 178, 417 (1972); A.J. Prange et ai, Lancet 2, 999 (1972),7- Tällöin todettiin, että TRH edellä mainitun hormonitoiminnan lisäksi lyhentää myös huomattavasti barbituraattien tai alkoholin aiheuttamaa unitilaa, edelleen vähentää myös eri lääkeaineiden aiheuttamaa hypotermiaa ja parantaa lokomotorista aktiviteettia. Seu-raava tärkeä TRH-hormonin keskushermostojärjestelmään kohdistuva vaikutus on haloperidolin aiheuttaman katalepsian esto. Täten osoittautui suotavaksi sellaisten TRH-analogien valmistaminen terapeuttisiin tarkoituksiin, jotka vaikuttavat vain vähän hypo-fyysiin, mutta joiden vaikutus keskushermostojärjestelmään vastaa TRH:ta tai jopa ylittää sen. Tätä tarkoitusta varten on valmistettu hakemusjulkaisuissa DE-OS 2 343 035, 2 343 037, 2 449 167, 2 514 381, 2 609 154 ja 2 639 393 sekä BE-PS 819 198 esitettyjä samantyyppisiä yhdisteitä. Niihin tähän mennessä kohdistunut tutkimus, jonka tulokset ja kokemukset ovat A.J. Prange et ai Z.T,The Role of Hormones in Depression", Life Sciences 20, 1305 (1977) ja A.V. Schally et ai, "Hypothalamic Regulatory Hormones", Ann. Rev. Biokem. 47, 89 (1978)j7 esittäneet yhteenvedettyinä, ei kuitenkaan ole johtanut terapeuttisiin tarkoituksiin joka suhteessa tyydyttäviin tuloksiin.
Nyt on havaittu, että kolmesta aminohaposta rakentuvan TRH-molekyyIin eräiden aminohappojen sytemaattisen korvauksen avulla voidaan tripeptidin hormonivaikutus estää kokonaan tai vähintään sitä voidaan huomattavasti vähentää, mutta että keskushermostojärjestelmään kohdistuva vaikutus säilyy tai jopa 3 73224 kasvaa merkittävästi. Erikoisen edullisiksi ovat osoittautuneet ne johdannaiset, joissa histidiiniryhmän asemesta 2-asemassa on suoran tai haarautuneen hiilivetyketjun sisältävä alifaattinen aminohapporyhmä. Vielä selektiivisemmän biologisen vaikutuksen suhteen osoittautui kuitenkin edulliseksi 6-ketopipekoliinihappo-ryhmä molekyylin sisältämän pyroglutamyyli-rengassysteemin asemesta.
Edellä määriteltyjä, yleisen kaavan (I) mukaisia tripep-tidijohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yleisen kaavan (I) mukainen tripeptidijohdannainen, jossa X, Y ja W tarkoittavat samaa kuin edellä muodostetaan vastaavista aminohapoista tai aminohappojohdannaisista sinänsä tunnettujen pep-tidikemiallisten menetelmien mukaan siten, että yleisen kaavan (II) mukaiset dipeptidiamidit y - w - nh2 (II) jossa Y ja W merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan käyttäen peptidikemiassa tavanomaisia kytkentämenetelmiä, edullisesti aktiivisten estereiden avulla, yleisen kaavan (III) mukaisten aminohappojen suojatuilla johdannaisilla, X - COOH (III) jossa X merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saaduista kaavan (I) mukaisten tripeptidiami-dien suojatuista johdannaisista poistetaan suojaryhmät, ja saatu yleisen kaavan (I) mukainen tuote eristetään reaktio-seoksesta .
Käytettäessä vaiheittaista molekyylin rakennusmenetelmää, annetaan tarkoituksenmukaisesti ylimääränä käytetyn, yleisen kaavan W-NH2 mukaisen lähtöyhdisteen reagoida yleisen kaavan BOC-Y-OH mukaisen suojatun aminohapon, jolloin BOC tarkoittaa tert.-butyylioksikarbonyyli-suojaryhmää, aktivoidun johdannaisen, erikoisesti pentafluorifenyyliesterin kanssa, jolloin vastaavat dipeptidijohdannaiset BOC-Y-W-NH2 saadaan erittäin lyhyen reak-tioajan jälkeen (muutamissa minuuteissa) helposti käsiteltävissä muodoissa, jotka useimmiten eivät vaadi jatkopuhdistusta. Samoja, yleisen kaavan BOC-Y-W-NH2 mukaisia dipeptidejä voidaan rakentaa 4 73224 myös käyttäen muita kytkentämenetelmiä, esimerkiksi seka-anhydri-dien tai vapaiden happojen avulla disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa.
Saadusta suojatusta dipeptidijohdannaisesta BOC-Y-W-NH2 asidolyysin avulla vapautetun, yleisen kaavan H-Y-W-NH2 dipepti-din annetaan sitten reagoida edullisesti yleisen kaavan Z-X-OH mukaisen suojatun aminohapon pentafluorifenyyliesterin kanssa, jolloin sitten saadaan edellä esitetyllä edullisella tavalla vastaavat yleisen kaavan Z-X-Y-W-NH2 mukaiset suojatut tripepti-dit, jossa Z tarkoittaa bentsyylioksikarbonyylisuojaryhmää.
Keksinnön mukaisesti valmistetut, yleisen kaavan (I) mukaiset tripeptidit testattiin seuraavassa esiteltävien biologisten menetelmien mukaan niiden farmakologisten vaikutusten suhteen.
1. Haloperidolisen katalepsian esto rotilla (vert. J. Delay ja P. Deniker: Compt. Rend. Cong. Med. Alenistes Neurologistes, 19, 497, Luxemburg 1952) 40 mg/kg haloperidolia, so. 4-(p-kloorifenyyli)-1-^3-(p-fluoribentsoyyli)propyyli7piperidiini-4-olia, annosteltiin ihonalaisesti eläimille ja 120 minuutin kuluttua tarkistettiin katalepsian esiintyminen; tämän jälkeen jaettiin rotat 10 eläimen muodostamiin ryhmiin ja niitä käsiteltiin suonensisäisesti annetuilla TRH-hormonin tai uusien TRH-analogien tripeptidien annoksilla. Vertailuryhmän eläimiä käsiteltiin fysiologisella keitto-suolaliuoksella. 15, 30, 90 ja 120 minuutin kuluttua käsittelystä määritettiin yksittäisten yhdisteiden katalepsiaa estävä vaikutus. Niitä eläimiä pidettiin kataleptisina, jotka sijoitettuina etu-käpälilleen 7 cm korkuiselle pylväälle, eivät 30 sekunnin aikana korjanneet asentoaan.
Niistä eläimistä, joissa ei esiintynyt katalepsiaa, määritettiin probit-analyysin avulla vastaavat ED5Q-arvot kullekin vaikutusaineelle.
Nämä kokeet suoritettiin urospuolisilla Wistar-rotilla, joiden paino oli 160-180 g.
2. L-dopa:n avulla aiheutetun lokomotorisen vaikutuksen voimistaminen hiirillä (vert. The Thyroid Axis, Drugs and Behavior, s. 116, A.J. Prage Jr., Raven Press, New York, 1974) 5 73224
Eläimille annosteltiin ensin kullekin intraperitoneaalises-ti 40 mg/kg N-metyyli-N-propargyyli-bentsyyliamiinia (Paragylii-niä), sitten 20 mg/kg TRH-hormonia tai samat annokset tutkittavia uuusia tripeptidejä ja lopuksi 100 mg/kg L-dopaa. 30, 60 ja 90 minuutin kuluttua edellä esitetystä käsittelystä mitattiin eläinten lokomotorinen aktiviteetti; saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa prosentteina TRH-hormonilla käsitellyillä eläimillä saaduista arvoista. Näihin kokeisiin käytettiin kulloinkin 15 uroshiirtä, joiden yksittäispaino oli 18-22 g.
3. Reserpiini-hypotermiaa vastustava vaikutus hiirillä (vert. B.M. Askew: Life Sei. 2, 725-730, 1963) 10 eläimen ryhmiin jaetuille urospuolisille hiirille, joiden yksittäispaino oli 18-22 g, annosteltiin 5 mg/kg reserpiiniä i.p.; 16 tunnin kuluttua käsiteltiin eläimiä 20 mg/kg olevilla annoksilla TRH-hormonia tai tutkittavaa tripeptidiä.
Eläinten reaktaalilämpötila mitattiin ennen resepiinikäsit-telyä (seuraavassa taulukossa merkitty "norm") 16 tunnin kuluttua reserpiinikäsittelystä (taulukossa merkitty "res.") ja yhden ja kahden tunnin kuluttua tutkittavan tripeptidin annostuksen jälkeen (taulukossa "käsitt. jälkeen"). Taulukossa on ilmoitettu kulloinkin 10 hiireltä mitattujen rektaalisten lämpötilojen keskiarvot.
4. Vaikutus heksobarbitaalilla aiheutetun unen kestoon
Kulloinkin 10 eläimen ryhmiin jaetuille urospuolisille hiirille annosteltiin kullekin 60 mg/hg heksobarbitaali-Na:ta (Evipan , Bayer) suonensisäisesti; 10 minuutin kuluttua käsiteltiin eläimiä jokaista 20 mg/kg olevalla annoksella TRH-hormonia tai tutkittavaa tripeptidiä intraperitoneaalisesti. Unen kesto on esitetty seuraavassa taulukossa prosentteina vertailuryhmän eläimiltä mitatuista arvoista (keskiarvo kulloinkin 10 eläimestä).
5. Etanoli-narkoosi (vert. J.M. Cott et ai.: 3. Pharmacol. Exp. Ther, 196, 594, 1976)
Kulloinkin 20 eläimeen jaettuihin ryhmiin kuuluviin, eri sukupuolta oleville CELP- (LATI-) hiirille, joiden yksittäispai-not olivat 18-22 g, annosteltiin jokaiselle 4,5 g etanolia i.p.; 6 73224 10 minuutin kuluttua tästä käsiteltiin jokaista eläintä 20 mg/kg olevalla annoksella tutkittavaa tripeptidiä interiperitoneaali-sesti. Nukkumisajät on esitetty seuraavassa taulukossa prosentuaalisina vertailuryhmän eläimiltä mitattujen arvojen suhteen (keskiarvo kulloinkin 20 eläimestä).
6. Hormoniaktiviteetti (TSH-vaikutus) rotilla Urospuolisia Wistar-rottia, joiden yksittäispaino oli noin 200 g, jaettiin kulloinkin 7-8 eläintä käsittäviin ryhmiin ja jokaista käsiteltiin 20 mg/kg olevalla TRH-annoksella tai tutkittavan tripeptidin annoksella suonensisäisesti. Eläinten TSH-reaktio määritettiin 15 minuutin kuluttua käsittelyn jälkeen TRH-yhdisteellä tai TRH-analogisella yhdisteellä eläinten plasmasta radioimmuunisen tutkimuksen avulla. Suhteelliset vaikutus-tasot laskettiin nelipistemenetelmän mukaan TPA 101 tietokoneen avulla, jolloin TRH-yhdisteen vaikutustasolle annettiin arvo 100.
Edellä esitettyjen farmakologisten menetelmien mukaan määrätyt, yleisen kaavan (I) mukaisten tärkeimpien yhdisteiden biologisten vaikutusten arvot on esitetty seuraavassa taulukossa I.
7 73224 ω d t* c~- I _irj ·*
Cd -H CM O O ° ra cd 2
Eh ί> H
Ö
CÖ *H
X :cd
•H I—I
cd <d •H d 0} m ,n d h -p ON vo g £ 0 ·Η W t— Ht ^ 03 •H Ofl (Ö H P ”~3 0 d CÖ d ω cd > d -P CD -p I Ö
•H I <D
1 d d -p • hi d o d X ·Η l> ·Η d cd cd :cd _ ir, ce a«H χ h ,2 ^
Old® Φ CÖ 00 LTV 10 1/1 ο ·η p ·> d -p m h p cd h m X cd d A! ·Η cö <D cd οι ·η d ·ό> id P rd <d p cd d H · On LTN ® ^ cd ·Η X P " " ' '
•Η -P Η CO CM CO O
g:0 :cd CM 0~i m 00 PPO> -p § O H -P O H C" ^
P4»H-P-P
Ο >5 H -H cm co r- lo X d ώ to H oo oo cm m X 1 cd :cd , _ 73 -Η p X · 1Λ On H ^ H d M m « " ' ' d-HO) φ 4 to h m cd ·Η d d OJ CM ^ ^
Eh ft (DO 0 CO on to cm CO -P d " * cd co o novo1^1^3 dd
Kod COOOOOOO ·Η·Η s a d 1 I -H _ _ vo x
• H cd s t'-U'oOOO CO I—I
d ft ω CO 51 ° "
O O rH ^ rH CM
-p d On O <D + I +1 a 10¾¾ d Ο Λ! Ή _ „ -4 On x x *· a ouooo " "
o p β CO-4-t^O CO VO
h d ω o p co _o x a vo d -π ή d cd cd a d Φ x
Pi i> 3 ·Η (D w w ο p g m o\ vo ® ° coco
TdddnP^Hro22 ....
I CD Cd O :cd CO rHrH +1+1 id CO d CO -H3
IX IX
cd _ o I x d o ° O CO ” rdPiO-H-HVOrOCOiH Cd η φ p c a -¾ d H CO ·Η 0) cd <D cd
Pi +> M ION VO *H
o cd d ox " " „ _ d H x cd ltv^. ro o o o d cd-H-HPbOCMrHOO® I" id H co M a -H cd
rH r^i CÖ · H
O O O cö cö
X d d ir1 -P -H
Cd fd ft ή d „ P d
d cd d * d I
XX <D > <D cd ·Η
I X S P fn X H
X o o I cn d X υ ο ο X cd X X Pi x CD 4° X X ^ X w 8 73224
Edellä olevan taulukon .arvoista voidaan havaita, että uusilla TRH-analogeilla, joissa kaksi tai kolme THR-molekyylin aminohappoa on korvattu muilla aminohapoilla, on huomattavia vaikutuksia keskushermostojärjestelmään. Tässä suhteessa ovat erikoisesti ne johdannaiset edullisia, joissa His-ryhmän asemasta TRH-molekyylin 2-asemassa on suoran tai haaroittuneen hiiliketjun omaava alifaattinen aminohappo. Edullisia ovat myös tämän vaikutuksen suhteen ne TRH-analogit, joissa Glp-ryhmä on korvattu 6-keto-pipekoliinihapolla. Näillä johdannaisilla on TRH-yhdisteen hormonivaikutus joko täysin poissa tai vähentynyt minimiin, jolloin samanaikaisesti keskushermostojärjestelmään kohdistuva vaikutus on kasvanut erittäin huomattavasti, eräissä tapauksissa jopa 8-kertaiseksi.
Keksinnön mukaan valmistettuja uusia tripeptidejä sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja tai komplekseja voidaan käyttää terapeuttisesti tavanomaisina lääkeainevalmisteina. Nämä lääkeainevalmisteet sisältävät keksinnön mukaisia vaikutus-aineita yhdessä vain enternaaliseen tai parenteraaliseen annostukseen sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten kantajien kanssa. Lääkeainevalmisteet voivat olla esimerkiksi tabletteja, sokeroituja pillereitä, injektiovalmisteita, lyofilisaatteja jne. Näiden lääkemuotojen valmistus voidaan suorittaa tavanomaisten farmaseuttisten menetelmien mukaan.
Keksinnön mukaisen menetelmän tai keksinnön mukaisten uusien TRH-analogien kemiallisen valmistuksen käytännöllistä soveltamista esitellään tarkemmin seuraavissa esimerkeissä. Näissä esimerkeissä käytetyt lyhenteet vastaavat peptidikemiassa yleisiä, tavanomaisesti käytettyjä lyhenteitä, vert. J. Biol. Chem. 247, 977 (1972). Seuraavissa esimerkeissä käytetään lisäksi seuraavia muita lyhenteitä:
Kic L-2-ketoimidatsolidiini-4-karboksyylihappo
Kpc L-6-ketopipekoliinihappo DCC disykloheksyyli-karbodi-imidi DCU disykloheksyylivirtsa-aine PEPOH pentafluorifenoli DMFA dimetyyliformamidi 9 73224
Esimerkeissä annetut yhdisteiden sulamispisteet määrättiin dr. Tottoli'n (Biichi) sulamispisteen mittauslaitteen avulla.
Optiset kiertymät mitattiin Perkin-Elmer tyyppiä 141 olevan pola-rimetrin avulla. Ohutkerroskromatografisissä tutkimuksissa käytettiin "Kieselgel G nach Stahl" (E. Merck, Darmstadt) piigeeli-levyjä. Kromatogrammien kehittämiseen käytettiin seuraavia liuo-tinaineseoksia: (1) kloroformi-metanoli 9:1 (2) etyyliasetaatti:/pyridiini:etikkahappo-vesi 20:6:11/95:5 (3) etyyliasetaatti:/pyridiini:etikkahappo:vesi 20:6:11/9:1 (4) etyyliasetaatti:/pyridiini:etikkahappo:vesi 20:6:11/8:2 (5) etyyliasetaatti:/pyridiini:etikkahappo:vesi 20:6:11/3:2 (6) etyyliasetaatti:/pyridiini:etikkahappo:vesi 20:6:11/2:3.
Täplien kehittämiseen käytettiin ninhydriiniliuosta; ruiskutuksen jälkeen kuivattiin levyjä viisi minuuttia 105°C lämpötilassa. Kromatogrammit sijoitettiin sitten kloorikaasuun ja ilmastuksen jälkeen kehitettiin o-tolidiinikaliumjodidiliuoksella.
Tuotteiden pylväskromatografisessa puhdistuksessa käytettiin "Kieselgel G" (E. Merck) piigeeliä osaskoon ollessa 0,062 - 0,2 mm.
Liuosten väkevöimiseksi haihduttamalla tyhjiössä käytettiin "Rotavapor R" (Biichi) tyhjiöhaihdutinta; haihdutuksessa ei käytetty 50°C ylittäviä lämpötiloja.
BOC-suojattujen aminohappojen pentafluorifenyyliesterien valmistus suoritettiin L. Kisfaludy et ai. mukaisen menetelmän avulla, Ann. 1973, 1421.
10 73224
Esimerkki 1 L-2-ketoimidatsolidiini-4-karbonyyli-L-leusyyli-L-pro- liiniamidi
Vaihe 1:
Bentsyylioksikarbonyyli-L-2-ketoimidatsolidiini-4-karbok-syylihappo-pentafluorifenyyliesteri 10,55 g (40 iranol) Z-Kic-OH:ta ja 9,09 (44 mmol) PFP-OH:ta liuotetaan 100 mitään suhteessa 1:2 olevaan DMFAtn ja dioksaanin seokseen ja liuokseen lisätään jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen 9,06 g (44 mmol) DCCttä. Reaktioseoksesta sekoitetaan 0-5°C lämpötilassa puolitoista tuntia, DCU poistetaan sitten suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin ja jännöksenä saatu öljy kiteytetään n-heksaanista. Tällä tavalla saatu raaka tuote (16,46 g) kiteytetään 50 mlrsta etyyliasetaattia. Saadaan 12,75 g Z-Kic-OPFPttä (74% teoreettisesta; sp. 146-148°C; = 0,53 ·, = -42,1° (c = 1, etyyliasetaatissa).
Analyysi kaavalle C^gH^^O^N2F5 (molekyylipaino 430,29): laskettu: C 50,25 H 2,58 N 6,51 F 22,08% havaittu: C 49,88 H 2,35 N 6,66 F 21,81%
Vaihe 2:
Bentsyylioksikarbonyyli-L-2-ketoimidatsolidiini-4-karbo- nyyli-L-leusyyli-L-proliiniamidi 2,38 g (9 mmol) H-Leu-Pro-NH2.HC1:ää lietetään 30 ml:aan DMFA:ta ja lisätään 3,78 g (9 mmol) Z-Kic-OPFP:tä ja 1,26 ml (9 mmol) trietyyliamiinia. Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään vielä 1,26 ml (9 mmol) trietyyliamiinia ja 20 minuutin sekoittamisen jälkeen haihdutetaan reaktioseos kuiviin tyhjiössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 50 ml:aan kloroformia, liuosta ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 10 ml kanssa IN suolahappoa, kolme kertaa kulloinkin 10 ml kanssa IN natriumvetykarbonaatti-liuosta ja lopuksi kerran 10 ml kanssa vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä 11 73224 saatu öljy kiteytetään eetterin avulla ja suodatetaan. Tällä tavalla saatu raaka tuote (3,31 g) kiehautetaan 30 ral:ssa etyyliasetaattia; jäähdyttämisen jälkeen pidetään lietettä muutamia tunteja jääkaapissa ja suodatetaan sitten. Saadaan 3,0 g Z-Kic-Leu-Pro-NH2:ta (70% teoreettisesta); sp. 172-174°C; R^ = 0,18; = -120,6° (c = 1, etikkahapossa) .
Analyysi kaavalle (molekyylipaino 473,50): laskettu: C 58,34 H 6,60 N 14,79% havaittu: C 57,52 H 6,62 N 14,62%
Vaihe 3 L-2-ketoimidatsolidiini-4-karbonyyli-L-leusyyli-L-prolii- niamidi 1.2 g (2,54 mmol) Z-Kic-Leu-Pro-NH2:ta liuotetaan 30 ml:aan vettä, liuokseen lisätään 0,25 g 10%:ista palladium/aktiivihiili-katalyyttiä ja vetykaasua johdetaan neljän tunnin ajan seoksen lävitse. Katalyytti poistetaan sitten suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin ja amorfinen jäännös kuivataan tyhjiössä vedettömän fosforipentoksidin yläpuolella. Tällä tavalla saatu raaka tuote (0,75 g) liuotetaan veteen, selkeytetään aktiivihiilellä ja vesikirkas liuos lyofilioidaan. Saadaan 0,61 g Kic-Leu-Pro-NH2:ta (71% teoreettisesta); = 0,35; = -90,4° (c = 1, etikkahapossa).
Esimerkki 2 L-ketopiperidiini-2-karbonyyli-L-leusyyli-L-proliiniamidi Vaihe 1 L-6-ketopipekoliinihappo-pentafluorifenyyliesteri 4.3 g (30 mmol) L-6-ketokipekoliinihappoa ja 6,07 g (33 mmol) PEPOH:ta liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen 6,8 g (33 mmol) DCC:tä. Seosta sekoitetaan yksi tunti 0°C:ssa, sitä pidetään yön ylitse jääkaapissa. Seuraavana päivänä poistetaan saostunut DCU suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin ja kiteistä jään- 12 73224 nöstä hierretään n-heksaanin kanssa. Tällä tavalla saatu raaka tuote (9,87 g) liuotetaan 20 ml:aan etyyliasetaattia, liuosta pidetään yksi tunti jääkaapissa, selkeytetään aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan seokseen, joka sisältää 5 ml etyyliasetaattia ja 20 ml n-heksaania, liuosta pidetään yön ylitse jääkaapissa ja seuraavana päivänä eristetään muodostuneet kiteet suodattamalla. Saadaan 6,34 g Kpc-OPFP:tä (68% teoreettisesta); kp. 96-98°C; = + 30,0U (c = 1, etyyliasetaatissa).
Analyysi kaavalle C12H8°3NF5 (molekyylipaino 309,20): laskettu : C 46,62 H 2,61 N 4,53 F 30,72% havaittu : C 46,37 H 2,88 N 4,26 F 30,51%
Vaihe 2 L-ketopiperidiini-2-karbonyyli-L-leusyyli-L-proliiniamidi 1,32 g (5 mmol) H-Leu-Pro-NH2.HC1:ää lietetään 20 ml:aan IMFA:ta ja jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 1,61 g (5,2 mmol) KPC-OPFP:tä ja 0,7 ml (5 mmol) trietyyliamiinia. Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään vielä 0,7 ml (5 mmol) trietyyliamiinia ja 20 minuutin sekoittamisen jälkeen haihdutetaan reaktioseos kuiviin tyhjiössä. Kiteistä jäännöstä hierretään eetterin kanssa, kiteet erotetaan suodattamalla, pestään suodattimena eetterillä ja kylmällä kloroformilla ja kuivataan. Tällä tavalla saadaan 1,27 g Kpc-Leu-Pro-N^:ta (72% teoreettisesta); sp. 214-216°C; = 0,41; = -83° (c = 1, etikkahapossa) .
Aminohappoanalyysi: O^-amino-adipiinihappo 0,99 (1,0),
Leu 1,00 (1,0). Pro 0,98 (1,0).
13 73224
Esimerkki 3 2,38 g (9,5 mmol) H-Nva-Pro-NH2.HCl:ää lietetään 30 ml:aan DMFArta ja jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 30,09 g (10 mmol) Kpc-OPFP:tä ja 1,33 ml (9,5 mmol) trietyyliamiinia. Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään vielä 1,33 ml (9,5 mmol) trietyyliamiinia ja 20 minuutin sekoittamisen jälkeen haihdutetaan reaktioseos kuiviin tyhjiössä. Kiteistä jäännöstä hierretään eetterin kanssa, suodatetaan, pestään suodattimena kylmällä etanolilla ja kuivataan. Tällä tavalla saatu tuote (3,66 g) liuotetaan veteen, liuos selkeytetään aktiivihiilellä, vesikirkas liuos haihdutetaan kuiviin ja kiteistä jäännöstä hierretään 10 ml kanssa etanolia. Seosta pidetään jääkaapissa ja suodatetaan sitten. Saadaan 2,10 g Kpc-Nva-Pro-NH-:ta (65% teoreettisesta); sp. 192-193°C; = 0,31; = -83,2° (c = 1, etikkahapossa).
Claims (1)
14 73224 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan (I) X - Y - W - NH2 (I) mukaisten peptidien valmistamiseksi, jossa kaavassa X on L-6-ketopipekolyyli- tai L-2-ketoimidatsolidiini-4-karbo-nyyliryhmä, Y on L-norvalyyli- tai L-leusyyliryhmä, ja W on prolyyliryhmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (I) mukainen tripep-tidijohdannainen, jossa X, Y ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, muodostetaan vastaavista aminohapoista tai aminohappojohdannaisista sinänsä tunnettujen peptidikemiallisten menetelmien mukaan, edullisesti siten, että yleisen kaavan (II) mukaiset dipeptidiamidit Y - W - NH2 (II) jossa Y ja W merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan käyttäen peptidikemiassa tavanomaisia kytkentämenetelmiä, edullisesti aktiivisten estereiden avulla, yleisen kaavan (III) mukaisten aminohappojen suojatuilla johdannaisilla, X - COOH (III) jossa X merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saaduista kaavan (I) mukaisten tripeptidiami-dien suojatuista johdannaisista poistetaan suojaryhmät, ja saatu yleisen kaavan (I) mukainen tuote eristetään reaktioseok-sesta.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79RI718A HU180926B (en) | 1979-06-28 | 1979-06-28 | Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem |
HURI000718 | 1979-06-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI802058A FI802058A (fi) | 1980-12-29 |
FI73224B true FI73224B (fi) | 1987-05-29 |
FI73224C FI73224C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=11001101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI802058A FI73224C (fi) | 1979-06-28 | 1980-06-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya, pao den centrala nervsystemet inverkande tripeptider. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4386073A (fi) |
JP (1) | JPS568354A (fi) |
AT (1) | AT380259B (fi) |
AU (1) | AU538621B2 (fi) |
BE (1) | BE884015A (fi) |
BG (1) | BG60739B2 (fi) |
CA (1) | CA1188296A (fi) |
CH (1) | CH650519A5 (fi) |
CS (1) | CS241028B2 (fi) |
DD (1) | DD151745A5 (fi) |
DE (1) | DE3024256A1 (fi) |
DK (1) | DK149610C (fi) |
FI (1) | FI73224C (fi) |
FR (1) | FR2460291A1 (fi) |
GB (1) | GB2058079B (fi) |
HU (1) | HU180926B (fi) |
IL (1) | IL60406A (fi) |
IT (1) | IT1174678B (fi) |
NL (1) | NL192575C (fi) |
PL (1) | PL123822B1 (fi) |
SE (1) | SE447389B (fi) |
SU (1) | SU1085505A3 (fi) |
YU (1) | YU43220B (fi) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU184481B (en) * | 1981-10-02 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing tripeptides for diminishing appetite |
CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
GB2146026A (en) * | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
JPS60190795A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプタイド |
US4608365A (en) * | 1984-03-30 | 1986-08-26 | University Of Southern California | Treatment of neurologic functions |
US4719207A (en) * | 1984-06-25 | 1988-01-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | CNS active substituted azetidinone compounds |
IL75641A (en) * | 1984-07-10 | 1990-11-05 | Tanabe Seiyaku Co | 1-methyl-4,5-dihydro-orotyl-histidyl-prolinamide,its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
IE58849B1 (en) * | 1984-12-18 | 1993-11-17 | Gruenenthal Chemie | Use of dipeptide derivatives for the manufacture of medicaments for the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis |
JPS6222797A (ja) * | 1985-07-19 | 1987-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規ペプタイド |
IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
JPH06104079B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-12-21 | 日東紡績株式会社 | 新規な酵素活性測定用基質 |
FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP0473993B1 (en) * | 1990-08-17 | 1996-04-17 | Japan Tobacco Inc. | Novel peptide derivatives and their pharmaceutical use |
HU206374B (en) * | 1990-09-03 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pentapeptide and its salts specifically inhibiting proliferation of epidermic cells, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
IT1244548B (it) * | 1991-02-06 | 1994-07-15 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche |
US20050233973A1 (en) * | 1997-10-09 | 2005-10-20 | Albert Sattin | Tri-peptides for antidepressant applications |
US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
WO2002004016A1 (fr) * | 2000-07-11 | 2002-01-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparations enteriques contenant des peptides physiologiquement actifs |
EP1321151A4 (en) * | 2000-08-31 | 2009-07-15 | Shionogi & Co | MEANS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON |
US8143369B2 (en) * | 2009-06-02 | 2012-03-27 | International Business Machines Corporation | Polymers bearing pendant pentafluorophenyl ester groups, and methods of synthesis and functionalization thereof |
US10646487B2 (en) * | 2016-07-14 | 2020-05-12 | Showa Denko K.K. | Melanin production inhibitor, whitening agent, fibroblast activator, collagen and/or elastin production promotor and wrinkle ameliorant |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2343037A1 (de) * | 1973-08-25 | 1975-03-06 | Hoechst Ag | Arzneimittel mit antidepressiver wirkung |
US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
DE2449167C2 (de) * | 1974-10-16 | 1984-05-24 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | N-Acyl-L-histidyl-L-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
SE408300B (sv) * | 1974-10-16 | 1979-06-05 | Gruenenthal Chemie | Sett att framstella nya dipeptidderivat |
JPS5944308B2 (ja) * | 1976-03-23 | 1984-10-29 | 武田薬品工業株式会社 | ペプタイド |
-
1979
- 1979-06-28 HU HU79RI718A patent/HU180926B/hu unknown
-
1980
- 1980-06-26 SE SE8004745A patent/SE447389B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 FR FR8014194A patent/FR2460291A1/fr active Granted
- 1980-06-26 CS CS804583A patent/CS241028B2/cs unknown
- 1980-06-26 AT AT0334780A patent/AT380259B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 IL IL60406A patent/IL60406A/xx unknown
- 1980-06-26 BE BE1/9867A patent/BE884015A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 DD DD80222174A patent/DD151745A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 SU SU802940703A patent/SU1085505A3/ru active
- 1980-06-26 JP JP8723680A patent/JPS568354A/ja active Granted
- 1980-06-26 DK DK274580A patent/DK149610C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 IT IT23097/80A patent/IT1174678B/it active
- 1980-06-27 US US06/163,830 patent/US4386073A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-27 NL NL8003766A patent/NL192575C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 DE DE19803024256 patent/DE3024256A1/de active Granted
- 1980-06-27 CH CH4956/80A patent/CH650519A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 AU AU59720/80A patent/AU538621B2/en not_active Ceased
- 1980-06-27 YU YU1695/80A patent/YU43220B/xx unknown
- 1980-06-27 PL PL1980225269A patent/PL123822B1/pl unknown
- 1980-06-27 CA CA000354997A patent/CA1188296A/en not_active Expired
- 1980-06-27 FI FI802058A patent/FI73224C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 GB GB8021110A patent/GB2058079B/en not_active Expired
-
1994
- 1994-01-10 BG BG098367A patent/BG60739B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI73224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, pao den centrala nervsystemet inverkande tripeptider. | |
FI71567C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat. | |
US4277394A (en) | Tetrapeptidehydrazide derivatives | |
US4619916A (en) | Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications | |
US4337247A (en) | Tetrapeptidesemicarbazide derivatives and their production and use | |
FI74473C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, pao det centrala nervsystemet inverkande tripeptidamider. | |
US4124703A (en) | Luliberin analogs | |
US4060603A (en) | Histidine derivatives | |
US6265381B1 (en) | Orally-active elastase inhibitors | |
FR2595705A1 (fr) | Derives de gonadoliberine contenant un acide aminocarboxylique aromatique en position 6, compositions pharmaceutiques et veterinaires les contenant et procede pour les preparer | |
SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
US4093713A (en) | Dipeptide derivatives with central nervous system activity and preparation thereof | |
FI82837C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat, som inverkar pao de reproduktiva processerna hos djur. | |
US3873510A (en) | Peptides of ACTH activity containing {60 -aminooxy carboxylic acid on the N-terminal moiety, and a process for the preparation thereof | |
US3272790A (en) | Polypeptides | |
KR0144005B1 (ko) | 펩티드 및 항치매제 | |
US3341510A (en) | L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof | |
US4247543A (en) | Organic compounds | |
US4382923A (en) | Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use | |
JP2654673B2 (ja) | ペプチド及び抗痴呆剤 | |
HU187461B (en) | Process for producing n-nitrozo-n-bracket-beta-chloroethyl-bracket closed-carbamoyl-peptides of citostatic activity | |
JPS6257639B2 (fi) | ||
JPH0322398B2 (fi) | ||
PL123019B1 (en) | Process for preparing amide of pyroglutamyl-/3'-aminotyrosil/-proline |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |