FI71567C - Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71567C FI71567C FI834888A FI834888A FI71567C FI 71567 C FI71567 C FI 71567C FI 834888 A FI834888 A FI 834888A FI 834888 A FI834888 A FI 834888A FI 71567 C FI71567 C FI 71567C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- mmol
- mixture
- trp
- glp
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Description
71567
MENETELMÄ GONADOLIBERIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV GONADOLIBERINDERIVAT
Keksintö kohdistuu uusiin gonadoliberiinijohdannaisiin Ja niitten valmistusmenetelmään. Erityisesti keksintö kohdistuu gonadoliberiineihln, joilla on kaavan (I) mukainen rakenne
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-Y (I) jossa X esittää D-4-kloorifenyylialanyyli-, D-tyroksyyli- tai D-tyronyyliryhmää Ja Y on glysiiniamidiryhmä.
Keksintö käsittää myös mainittujen deka-peptidijohdannaisten valmistusmenetelmän ja niitä sisältävien farmaseuttisten ja eläinlääkinnässä käytettävien seosten valmistuksen.
Edellä kaavassa (I) käytetään lyhennettä Glp vastaamaan pyroglutamiinihappoa. Muut käytetyt lyhenteet, Joita käytetään myös jäljempänä, vastaavat peptidikemiassa yleisesti hyväksyttyä nimistöä (ks. esimerkiksi J. Biol.
Chem. 241, 527, 1966). Selitysosassa käytetään lisäksi seuraavia lyhenteitä: 4-Cl-Phe = 4-kloorif enyylialaniini Thy = tyroniini
Thx = tyroksiini
Gonadoliberiini, jota nimitetään myös gonadotropiinia vapauttavaksi hormoniksi, Gn-RH, luteinisoivaksi ja follikkelia stimuloivaksi hormoniksi, LH/FSH-RH/, ja sen tunnetut johdannaiset kykenevät vapauttamaan lutenisoivia ja follikkelia stimuloivia hormoneja /LH ja FHS/. On tunnettua (M. Monahan et.ai., Biochemistry 12, 4616 - 4620, 1973)» että gonado-liberiinijohdannaisilla, Joissa 6-aseman glysiini on korvattu tietyillä D-aminohapoilla, on gonadoliberiiniin verrattuna lisävaikutus. Tämä aktiivisuuden lisäys tulee parhaiten 2 71567 esiin sellaisten yhdisteiden kohdalla, jotka sisältävät D-tryptofäänin tai D-tert-butyyliseriinin 6-asemassa (J. Sandow et ai., Control of Ovulation, Butterworths,
London, 1978, pp. 49-70).
Nestorin et ai. mukaan (J. Med. Chem. 25, 795-801, ]982, US patenttijulkaisu 4 234 571) korvaamalla gonadoliberiinin 6-asemassa oleva glysiini D-aminohapolla, jolla on erittäin lipofiilinen sivuketju, voidaan myös valmistaa tehokkaita gonadoliberlinianalogeja.
Edelleen on tunnettua, että gonadoliberiinin biologista aktiivisuutta voidaan lisätä korvaamalla 10-asemassa sijaitseva glysiiniamidiryhmä sellaisella amidlryhmällä, Joka sisältää alifaattisen sivuketjun (M. Pujino et ai., J. Med. Chem. .1.6, 1144-1 147, 1 973).
Coy, D.H., Labrie, F., Savary, M., Coy, E.J., Schally, A.V., esittävät julkaisussa Biochem. Biophys. Res. Commun. 67, 576-582, 1975, että mahdollisia gonadoliberilnijohdannaisia voidaan saada korvaamalla gonadoliberiinin tai vastaavan amidin 6-aseman glysiini D-fenyylialanyyliryhmällä.
Masahiko Pujino et ai. esittävät FI patentissa no 60 859 vielä, että kaavan (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Ri-R2-R3-Arg-Pro-Gly-NH2 mukaisen dekapeptidlamidiJohdannaisten valmistaminen on mahdollista siten, että reagenssl, jona on L-pyroglutamilni-happoyksikkö Ja Jossa siitä eteenpäin on aminohapposarja, kondensoidaan reagenssln kanssa, jona on amiinikomponentti, Joka vastaa em. dekapeptidlamidiJohdannaisen muuta osaa.
Keksintö kohdistuu uusiin gonadoliberilnijohdannaisiin, Joitten biologinen aktiviteetti on parempi kuin niitten tunnetuilla analogeilla.
Keksinnön toinen tarkoitus on saada aikaan menetelmä sellaisten uusien dekapeptidlJohdannaisten valmistamiseksi, 3 71567 joilla on kaavan (I) mukainen rakenne (joissa X:llä ja Y:llä on määritelty rakenne) Ja joissa 6-asemassa olevan glysiinin sijaan voidaan viedä hyvällä saaliilla muu aminohappo ilman, että tapahtuu rasemoitumista.
Tämä keksintö kohdistuu siihen hämmästyttävään havaintoon, että yhdisteillä, jotka sisältävät D-tyroksyyli-, D-tyronyy-li- tai D-4-kloorifenyylialanyyliryhmän gonadoliberiinin 6-asemassa olevan glysiinin paikalla, on parempi biologinen aktiivisuus ja niiden valmistaminen on helppoa.
On edelleen havaittu, että näitten uusien gonadoliberiinijohdannaisten aktiivisuutta voidaan edelleen parantaa korvaamalla 10-asemassa oleva glysiiniamidi -NH-C^_ij-alkyyliryhmällä.
Keksinnön mukaisesti uusia dekapeptldijohdannaisia, Joilla on kaavan (I) mukainen rakenne
Glp-Hls-Trp-Se r-Ty r-X-Leu-Arg-Pro-Y (I)
Jossa X:llä ja Y:llä on edellä määritelty rakenne, Ja niiden happoadditlosuoloja ja komplekseja voidaan valmistaa konden-soimalla kaavan (II) mukaista pentapeptidiatsidia
Glp-His-Trp-Ser-Tyr-N3 (II) kaavan (III) mukaisen pentapeptidin kanssa X-Leu-Arg-Pro-Y (III) jolloin X:llä Ja Y:llä on edellä määritelty rakenne, Ja haluttaessa muuttamalla saatu dekapeptidlamidi happoadditio-suolakseen antamalla sen reagoida sopivan hapon kanssa tai haluttaessa vapauttaen vapaa emäs saadusta happoadditiosuo-lasta emäksen avulla Ja haluttaessa muuttamalla saatu deka-peptidiamidl metallikompleksikseen.
, 71567 D-Thy6-gonadollberiiniJohdannaiset valmistetaan edullisesti pelkistämällä D-Thx^-gonado.liberilnljohdannaisia. Pelkistys suoritetaan edullisesti vedyllä. Mikäli pelkistys suoritetaan tritiumkaasulla, katalyytin läsnäollessa, D-Thx^-gonado-liberiinistä saadaan tritiumilla spesifisesti leimattua D-Thy6-gonadoliberiiniä. Näitä gonadoliberiinijohdannaisia, jotka osoittavat erityisen voimakasta spesifistä radioaktiivisuutta, voidaan erinomaisesti käyttää erilaisissa testeissä ja diagnostiikassa.
Kaavan (II) mukaisia pentapeptidikomponentteja voidaan valmistaa kondensoimalla pyroglutamyyli-hystidyyli-tryptofaani-atsidia ja seryylltyrosiinimetyyllesterlä. Tällä menetelmällä voidaan välttää ei-tolvottu rasemoltuminen. Lähtöaineena käytettyä pyroglutamyyli-hystidyyli-tryptofaania voidaan valmistaa kytkemällä pyroglutamyylihappo ja (N-imi-datsoli-dlnltrofenyyli)-hystidyyll-tryptofaanimetyyli-esteri.
Kaavan (III) mukaisia pentapeptideJä voidaan valmistaa asy-loimalla tetrapeptidejä, joilla on rakenne Leu-Arg-Pro-Y (jossa Y:llä on edellä esitetty rakenne), tunnettuun tapaan (N. Yanalhara et ai., J. Med. Chem. 3.6, 373, 1 973) amino-ryhmään X aminohapolla (jolloin X:llä on edellä määritelty merkitys), Joka on varustettu Boc- tai Z-suojaryhmällä pepti-dikemiassa käytetyllä tavanomaisella menetelmällä.
Keksinnön mukaisten uusien peptidien LH-vapauttavaa aktiivisuutta testattiin seuraavalla menetelmällä, jossa vertailun vuoksi tunnettuihin gonadoliberlinelhin sovellettiin samoja olosuhteita.
Naaraspuolisilta Sprague-Dawley rotilta, joista kunkin paino oli noin 150 - 200 g, poistettiin ja pretrypslnoitiin aivolisäkkeen etulohko. Noin *40-50 aivolisäkettä pantiin erillisiin pulloihin ja niitten annettiin seistä 25 ml:ssa 0,25 prosenttista trypsiiniliuosta (Sigma type 1 ] ]) 0 - *4 °C lämpö- 5 71567 tilassa 16 tuntia. Aivolisäkkeitä sekoitettiin sitten 5 prosenttisessa COg-ilmakehässä 37 °C:ssa 20 - 25 minuutin ajan, jolloin ne hajosivat soluihin. Solususpensioon lisättiin soijapapu trypsiini-inhibiittoria, minkä jälkeen se sus-pendoitiin ja sentrifugoitlin Medium 199 liuoksessa (Earle's salts, Plow Laboratories, Englanti) kolmesti (800 x g, 10 minuuttia). Solususpension annettiin mennä läpi steriilin metallisuodattimen ja laskettiin yhdessä mill.ilitrassa olevien solujen määrä. Laskennan jälkeen, 3 ml solususpensiota jaettiin viljelyastioihin, Joista kussakin oli 1,8 x 1θ6 solua. Soluja viljeltiin kolmen päivän ajan 37 °C lämpötilassa 5 prosenttisessa C02-ilmakehässä. Kolmasosa väliaineesta korvattiin uudella Ja inkubointia jatkettiin vielä yhden päivän ajan. Neljäntenä päivänä väliaine vaihdettiin taas ja väliaine, jossa oli 10~7 - 3 O”-1 2 moolia testattavaa peptidin liuosta, lisättiin soluviljelmään. Soluja inkuboi-tiin peptidiliuoksen kanssa neljän tunnin ajan, vilJelyliuok-set eliminoitiin Ja soluista vapautuneen LH-hormonin määrä määritettiin radiolmmunologisesti. Eri peptideille saatiin seuraavat ED^Q-arvot ja suhteelliset aktiivisuudet:
GnRH 0,3^33 nM 3,00 D-4-Cl-Phe^-GnRH 0,02063 nM 16,6 D-Thx^-GnRH 0,02892 nM 31,9 D-Thy6-GnRH 0,02435 nM 14,3 D-H-Cl-Phe6-GnRH-EA 0,03278 nM 26,9
Jolloin 4-Cl-Phe: 4-kloorifenyylialaniini EA: etyyliamiini^GnRH-(l-9)-etyyliamilni/
Keksinnön eräs lisätarkoitus on saada aikaan ihmisten tai eläinten lääkintään soveltuva farmaseuttinen koostumus, Joka useimmiten saadaan aikaan sekoittamalla vähintään yhtä kaavan (I) mukaista komponettia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai sen kompleksia farmaseuttisissa seoksissa tavanomaisesti käytettävään kantaja-aineeseen Ja muodostamalla näin saadusta seoksesta esimerkiksi tablet teja, rakeita, kapseleita, peräpuikkoja, injektioliuoksia, nenäsuihkeita, jne.
, 71567 6
Eläinlääkinnässä voidaan kaavan (I) mukaisia peptidejä käyttää tehokkaasti esimerkiksi anoestronisina tai anovulaa-risina aineina tai follikulaaristen rakkuloiden käsittelyyn. Yleensä arvioidaan päivittäiseksi kerta-annokseksi n. 5 -200 yug, edullisesti 50 - 100 yug, lihakseen, ihon alle tai laskimoon. Käytettäessä tuotetta follikulaaristen rakkuloiden käsittelyyn voidaan käsittely toistaa. Tuotteet ovat tehokkaita sovellettaessa niitä erilaisiin eläimiin, esimerkiksi karjaan.
Nämä uudet tuotteet ovat osoittautuneet olevan tehokkaita hedelmöittymistä ehkäiseviä tuotteita. Tähän tarkoitukseen on yleisesti määritelty päivittäinen kerta-annos 400 -600 yug käytettynä nenäsuihkeena. Nämä uudet yhdisteet ovat edelleen tehokkaita käsiteltäessä rinta- tai eturauhassyöpää. Tähän tarkoitukseen päivittäinen annos on yleensä 5 -50yug annosteltaessa ihon alle Ja 400 - 600 yug, kun käytetään nenäsuihkeena. Farmaseuttisia seoksia, Jotka sisältävät kaavan (I) mukaisia uusia peptidejä aktiivisena ainesosana, voidaan muodostaa ja annostella myös injektioliuoksena ja peräpuikkoina. Uudet peptidit ovat tehokkaita myös myös plilokivekslsyyttä vastaan.
Keksinnön mukaisella menetelmällä Ja uusilla peptideillä saavutettavat pääasialliset edut ovat seuraavat: a) Keksinnön mukaiset uudet gonadoliberiinijohdannaiset ovat ennestään tunnettuja tehokkaampia.
b) Kaavan (II) mukaiset pentapeptidit ovat yhteisiä välituotteita kalkkien lopputuotteiden valmistuksessa.
7 71567 c) X-aminohapot viedään peptidiin viimeisenä askeleena valmistettaessa kaavan (III) mukaisia pentapeptidejä, joten 6-asemassa olevan amlnohapporyhmän korvaaminen, jolla on erittäin tärkeä osuus biologisen aktiivisuuden kannalta, tapahtuu helposti, yksinkertaisella tavalla Ja ei-toivottu rasemoltuminen voidaan välttää.
d) D-Thy^-gonadoliberiinijohdannaiset voidaan leimata tehokkaasti tritiumilla ja saatuja johdannaisia, joiden radioaktiivisuus on erittäin korkea, voidaan käyttää erittäin edullisesti farmakologisissa, farmakokineettisissä, biokemiallisissa ja fysiologisissa kokeissa tai diagnostiikassa.
Keksintöä kuvaillaan tarkemmin seuraavilla esimerkeillä. Esimerkeissä sulamispisteet on annettu °C:na, arvoja ei ole korjattu.
Ohutlevykromatografiset Rf-arvot on määritetty käyttäen piigeelilevyJä (DC, Alufolien, Merck) käyttäen seuraavia liuosseoksla: 1. Etyyliasetaatti/pyridiini/etikkahappo/vesl 30:20:6:11 2. etyyliasetaatti/pyridiini/etikkahappo/vesi 60:20:6:11 3. etyyliasetaatti/pyridiini/etikkahappo/vesi 120:20:6:11 A. etyyliasetaattl/pyridiini/etikkahappo/vesi 240:20:6:11 5· asetoni/tolueenl 1:1 6. kloroformi/metanoli/etikkahappo 85:10:5 7· metyylietyyliketoni/pyridiini/vesi 65:15:20 8. n-butanoli/etikkahappo/vesi/etyyliasetaatti 1.:1:1:1 9. n-butanoli/etikkahappo/vesi 4:1:1 10. n-butanoli/etikkahappo/vesi 4:1:1 (+) 11. n-butanoli/pyridiini/etikkahappo/vesi 15:1:4:20 (+) 12. i^-propanoli/ IM etikkahappo 2:1 (+) ylempi faasi 8 71 567
Esimerkki 1 D-^-Cl-Phe^-gonadollberilnin valmistus a) BOC-His(DNP)-Trp-OMe M: 622,62 21,12 g (50 mmol) BOC-His(DNP)-OH:ta liuotettiin 100 mlraan dimetyyllformamidia Ja liuos Jäähdytettiin 0 °C lämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin sekoittaen 10,32 g (50 mmol) disyklo-heksyylikarbodl-imidiä ja 7,66 g (50 mmol) N-hydroksibents-triatsolia. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 minuutin ajan . ja dlsykloheksyyliurea suodatettiin.
12,7^ g (50 mmol) H-Trp-OMe*HCl:a liuotettiin 70 ml:aan dimetyyllformamidia Ja liuos Jäädytettiin 0 °C lämpötilaan. Lisättiin 6,93 ml (50 mmol) trietyyliamidia ja saostunut trietyyllamilnihydroklorldi suodatettiin 5 minuutin sekoituksen jälkeen.
Nämä kaksi liuosta yhdistettiin ja sekoitettiin 0 °C lämpötilassa yli yön. Tämän Jälkeen suodatettiin saostunut DCU ja liuos haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös liuotettiin 500 mlraan etyyliasetaattia Ja ravisteltiin kolmella 100 ml annoksella Jääkylmää 1 M KHS04-liuosta, viidellä 100 ml annoksella kyllästettyä NaHCC^-liuosta Ja lopuksi kahdella 100 ml annoksella 10 %:sta NaCl-liuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatin yläpuolella, suodatettiin Ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljymäinen aines hienonnettiin petrolieetterin kanssa, suodatettiin Ja kuivattiin. Saatu kiteinen tuote voidaan uudelleenkiteyttää etyyliasetaatista petrolieetterillä.
9 715 6 7
Saanto: 27,70 g (89 $>)
Sulamispiste: 119 - 122 °C
/>J22 = +14,1° (c=1 , DMF)
D
Rf4 = 0,62; Rf5 = 0,41 b) H-His(DNP)-Trp-OMe·2HC1 M: 522,49 (vapaa emäs); 595,41 (·2Η01) 24,9 g (40 mmol) BOC-His(DNP)-OMe-dipeptidiä liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja lisättiin 100 ml 4 N metanolihydro-kloridiliuosta. Seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 50 minuutin ajan, jolloin dipeptidiesterihydrokloridi kiteytyi. Kiteet suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin.
Saanto: 21,91 g (92 $)
Sulamispiste: 198 - 202 °C [<*J22 = 0,49° (c=1 , DMF)
D
Rf5 = 0,46; Rf4 = 0,18; Rf5 = 0,06 c) Glp-His-(DNP)-Trp-OMe M: 633,60 4,85 g (36,8 mmol) L-pyroglutamiinihappoa, 7,58 g disyklo-heksyylikarbodi-imidiä ja 5,63 g N-hydroksibentstriatsolia liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 5 - 10 °C lämpötilassa 10 minuuttia, minkä jälkeen saostunut DCU suodatettiin.
20,84 g (35 mmol) H-His(DNP)-Trp-0Me*2HCl liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 9,72 ml (70 mmol) trietyyliamiinia. 5 minuutin sekoituksen jälkeen saostunut trietyyliaraiinihydrokloridi suodatettiin. Saadut kaksi liuosta yhdistettiin ja sekoitettiin yli yön 71567 10 huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 90 ml asetonia ja saostunut liukenematon materiaali suodatettiin. Liuoksen haihdutus sai aikaan öljymäisen materiaalin, joka jauhettiin etyyliasetaatin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin. Kuiva kiteinen materiaali pestiin kolmella 25 ml:n annoksella vettä ja kuivattiin. Tuote voidaan uudelleen-kiteyttää liuottamalla se kuumaan etyyliasetaattiin ja jäähdyttämällä.
Saanto: 18,42 g (85,1 #)
Sulamispiste: 148-151 °C
[<*72? = +5,20 (C=1 , dmF)
D
Rf3 = 0,55; Rf4 = 0,58 d) Glp-His-Trp-OMe M: 466,5 15,84 g (25 mmol) Glp-His(DNP)-Trp-OMe -suojattua tripepti-diä liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml dimetyyliformami-dia ja 40 ml vettä. Lisättiin 4 ml merkaptoetanolia ja seoksen pH säädettiin arvoon 8 trietyyliamiinilla. Seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 50 minuuttia ja se haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Öljymäinen materiaali jauhettiin eetterin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin. Saatu tuote liuotettiin pieneen raetanolimäärään ja uudelleenkitey-tettiin eetteriä lisäämällä. Saadut kiteet suodatettiin ja kuivattiin.
Saanto: 10,92 g (93,6 #)
Sulamispiste: 228 - 252 °C
P<J22 = +4,04° (c = 0,42, DMF)
D
Rf2 = 0,50 11 71567 e) Glp-HIs-Trp-N2H3 M: 466,51 9,33 g (20 mmol) Glp-His-Trp-OMe-tripeptidiä liuotettiin 250 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 20 ml 98 Jf:sta hydratsiinihydraattla. Reaktioseosta sekoitettiin 40 °C:ssa kolmen tunnin ajan Ja myöhemmin huoneenlämpötilassa yli yön. Saostunut materiaali suodatettiin, pestiin kylmällä metano-lilla Ja kuivattiin.
Saanto: 7,58 g (81,2 %)
Sulamispiste: 3 66 - 1 69 °C
= -22,3° (c = 0,5, DMF)
D
Rf1 = 0,50; Rf2 = 0,14 f) Glp-His-Trp-Ser-Tyr-OMe M: 716,8 7,0 g (15 mmol) askeleella g) saatua Glp-His-Trp-N2H3-yhdis-tettä liuotettiin 60 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuos Jäähdytettiin 0 °C lämpötilaan Ja lisättiin 7,5 ml (4,5 mmol) 6 N HCl-liuosta samalla sekoittaen. Sen Jälkeen seokseen lisättiin tipoittain 1,035 g (15 mmol) konsentroitua NaN02-veslliuosta Ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa edelleen 15 minuutin ajan. Reaktioseokseen lisättiin 4,78 (15 mmol) H-Ser-Tyr-OMe-HCl, 15 ml:ssa dimetyyliformamidia. pH säädetään neutraaliksi lisäämällä 6,25 ml (45 mmol) trietyyli-amiinia Ja seosta sekoitettiin 0-4 °C:ssa yli yön. Seuraa-vana päivän se haihdutettiin kuiviin vakuumissa Ja öljymäi-nen tuote Jauhettiin eetterin kanssa.
Saatiin 12,1 g (100 %) otsikkoyhdistettä, Joka sisälsi hiukan epäpuhtauksia. Tämä tuote voidaan muuttaa hydratsiinik-si puhdistamatta Ja saatu hydratslini on helposti kiteytettävissä.
71567 12
Metanolista uudelleen kiteytetyn kontrollinäytteen fysikaaliset ominaisuudet ovat:
Sulamispiste: 188 - 190 °C
/5c 722 * -3,480 (c = 1, DMF)
D
Rf1 = 0,58; Rf2 * 0,26 g) Glp-His-Trp-Ser-TyΓ-Ν2Η3 M: 716,8 12 g jauhetun Glp-His-Trp-Ser-Tyr-OMe-pentapeptidiesterin raakatuotetta liuotettiin 200 ml:aan metanolia, lisättiin 10 ml 98 Jt:sta hydratsiinihydraattia ja seosta sekoitettiin 40 °C:ssa kolmen tunnin ajan. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen saostuneet kiteet suodatettiin Ja kuivattiin ekslkaattorissa väkevän rikkihapon yläpuolessa. Kuiva kiteinen materiaali liuotettiin 250 ml:aan 0,5 N suolahappoliuosta, sen pH säädettiin arvoon 8 kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella, sen annettiin seistä 0 °C lämpötilassa kahden tunnin ajan Ja saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin Jääkylmällä vedellä Ja kuivattiin.
Saanto: 6,12 g (laskettu kahdelle askeleelle) Sulamispiste: 205 - 206 °C /*722 = 21,51° (c-1, DMF)
D
Rf1 0,39; Rf2 * 0,14
Hydratsiinityppi: löydettiin: 3,79 %, 3,76 % teoreettinen: 3,91 % h) B0C-D-4-Cl-Phe-0PFP M: 465,8 13 71567
Liuos, Jossa oli 6,0 g (20 mmol) B0C-D-4-Cl-Phe-0H:ta 50 mlrssa etyyliasetaattia, Jäähdytettiin 0 °C lämpötilaan Ja sen Jälkeen siihen lisättiin 4,0 g (22 mmol) pentafluori-fenolia Ja 4,52 g (22 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä. DCU:n saostuminen alkoi välittömästi. Seosta sekoitettiin 0 °C lämpötilassa tunnin ajan ja 20 °C lämpötilassa edelleen tunnin ajan, minkä jälkeen saostunut DCU suodatettiin. Liuos haihdutettiin vakuumissa ja Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin Ja petroolieetterin seoksesta. Aineen annettiin seistä jääkaapissa, minkä jälkeen se suodatettiin, pestiin seoksella, Jossa oli etyyliasetaattia ja petrolieetteriä 1:] ja kuivattiin.
Saanto: 7,8 g (84 %)
Sulamispiste: .1 34 - 135 °C ί&,126 = +23° (c = 1, MeOH)
D
Rf6 = 0,75
Analyysi tuotteelle CjoHj7O4NCIF5: laskettu: C 5-1,57 %, H 3,6 %, N 3,00 %, Cl 7,61% saatu: C 51,52 %, H 3,66 %, N 3,05 %, Cl 7,58 % i) B0C-D-4-Cl-Phe-Leu-Arg(N02)-Pro-Gly-NH2 M: 767,28 1,5 g (2,5 mmol) H-Leu-Arg(N02)-Pro-Gly-NH2 trifluori-asetaattia (N. Yanaihara et ai., J. Med. Chem. 1_6, 373 (1973)) liuotetaan 15 ml:aan dimetyyliformamidla. Liuos Jäähdytetään 0°C:een Ja 1,16 g (2,5 mmol) B0C-D-4-Cl-Phe-OPPP-aktivoitua esteriä lisätään. Reaktioseos neutraloidaan sen jälkeen 5 millimoolilla trietyyliamilnia Ja sitä sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuutin ajan ja 20°C:ssa tunnin ajan. Dimetyyliformamidi poistetaan vakuumissa alle 45°C:n lämpötilassa. Jäännös trituroidaan eetterillä Ja sitten vedellä, suodatetaan Ja kuivataan.
311 71567 i j
Saanto: 1,82 g (95 %)
Sulamispiste: 134 - 135 °C Rf2 = 0,8; Rf3 = o,5; Rf6 = 0,5
Aminohappoanalyysi: 4-Cl-Phe 1,05; Gly 1,00:
Leu 1,02; Pro 0,92; Arg 0,95
j) H-D-4-Cl-Phe-Leu-Arg-Pro-Gl y-NH2·2HP M: 662, .15/2HF
300 mg (0,39 mmol) kohdassa i) esitetyllä tavalla valmistettua pentapeptldiä suspendoitiin 0,9 ml:aan anisolia ja 30 ml fluorivetyä kondensoitiin suspensiossa -80 °C:ssa teflonises-sa reaktioastiassa. Sitä sekoitettiin 0 °C:ssa 45 minuutin ajan ja fluorivety tislatiin pois. Jäännös anisoliliuokseen lisättiin absoluuttista eetteriä Ja saostunut aines suodatettiin pois tunnin seisottamisen Jälkeen, pestiin vielä yhdellä eetteriannoksella ja kuivattiin natrlumhydroksidln yläpuolella.
Saanto: 220 mg (85 %)
Sulamispiste: 16 9 —181 °C
C<722 = -0,37° (c = 0,5, H20)
D
Rf1 = 0,5; Rf2 = 0,1; Rf6 = 0; Rf8 = o,45;
Rf10 = 0,35
Aminohappoanalyysi: 4-Cl-Phe 1,0, Arg 1,0, Pro 1,01,
Gly 0,95, Leu 1,0 15 71 567 k) Glp-Hls-Trp-Ser-Tyr-D-4-Cl-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 M: 1324,9 36 mg (0,05 mmol) Glp-His-Trp-Ser-Tyr-N2H3-pentapeptidlhydr-atsidia liuotettiin 1 ml:aan dlmetyyliformamidia, liuos Jäähdytettiin -10 °C lämpötilaan ja lisättiin 33 ui (0,2 mmol) 6N suolahappoliuosta sekoittaen. Seoksen lämpötila pidettiin -10 °C lämpötilassa, kun lisättiin 3,8 mg (0,055 mmol) natrlumnitriittiä konsentroituna vesiliuoksena Ja seosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia lämpötilan ollessa -5 --10 °C. Sen jälkeen edellä kuvattuun tapaan valmistettuun atsidiliuokseen lisättiin jäähdytettyä liuosta, jossa oli 35,3 mg (0,055 mmol) D-4-kloorifenyyli-alaniini-leusyyli-arginyyli-prolyyli-glysiiniamidlhydrofluoridia 1 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seoksen pH säädettiin trietyyliamii-nilla arvoon 7-8. Seosta sekoitettiin tunnin ajan lämpötilan ollessa -5 - -10 °C ja 0 °C lämpötilassa toisen tunnin ajan ja annettiin seistä jääkaapissa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja saatu raaka dekapeptidi puhdistettiin Sephadex G-25 kolonnilla (3 x 100 cm) (Pharmacia, Uppsala, Ruotsi) partitiokromatografisesti, seoksella, jossa oli 15:1:4:20 butanolia, propanolia, etikkahappoa Ja vettä.
5 ml:n fraktiot kerättiin ja eluutio tarkasteltiin UV-absorp-tiota tai ohutkerroskromatograflaa hyväksi käyttäen. Halutut materiaalit sisältävät fraktiot lyofillsoitiln. Lyofili-saatio toistettiin laimeasta etikkahaposta.
.16 71567
Saanto: 33 mg (55 #)
Rf1 = 0,5; Rf8 = 0,55; Rf100 = 0,10; Rf12 = 0,66 Aminohappoanalyysi: Glp 0,155, His 0,140
Ser 0,148, Tyr 0,105 Leu 0,200, Arg 0,135,
Gly 0,170, Pro ei voitu laskea
Esimerkki 2 P-Thx6-gonadoliberiinin valmistus a) BOC-D-Thx-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 M: 1300,5 87,7 mg (0,1 mmol) BOC-D-Thx liuotettiin 1 ml:aan dimetyyli-formamidia, lisättiin 50 mg (0,11 mmol) Leu-Arg-Pro-Gly-NH2‘HF ja 15 ^il (0,11 mmol) trietyyliamiinia, reaktioseos jäähdytettiin 0 °C lämpötilaan ja lisättiin liuos, jossa oli 84,5 mg (0,11 mmol) F-kompleksia (CgHi 1 NH - C = CgHi ] - 2PPP01I)
OPPP
dimetyyliformamidissa. Sekoitettiin tunnin ajan 0 °C lämpötilassa ja huoneen lämpötilassa yli yön. Sen jälkeen se haihdutettiin vakuumissa, jauhettiin etyyliasetaatin kanssa, suodatettiin ja kromatografoitiin piigeelilevyllä (1 cm x 15 cm). Kolonni tasapainotettiin seoksella, jossa oli 120:6:11:20 suhteessa etyyliasetaattia, pyridiiniä, etikka-happoa ja vettä, ja haluttu materiaali eluoitiin tällä liuosseoksella. Joka 15 minuutin kuluttua kerättiin 2 ml:n fraktio. Fraktiot, joiden Rf-arvot olivat samat, yhdistettiin ja haihdutettiiin vakuumissa, jauhettiin eetterin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin.
Saanto: 32 mg
Sulamispiste: 208 °C (haj.) 71567 17 [o(J20 = -6,80 (c=0,5, DMP)
D
Rf2 = 0,35; Rf8 = 0,7; Rf9 = 0,6 b) H-D-Thx-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2·HC1 M: 1236,9
Askelen a) mukaisesti valmistettua suojattua pentapeptidiä liuotettiin 5 ml:aan jääetikkaa ja lisättiin 1 ml 1 M suola-happoliuosta jääetikassa. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Neljän tunnin jälkeen reaktio on tapahtunut loppuun. Otsikon mukainen tuote kiteytettiin eetteristä, kuivattiin eksikaattorissa, natriumhydroksidin yläpuolella.
Saanto: 40 mg (90 $>)
Rf2 = 0,16; Rf8 = 0,67 c) Glp-Hi s-Trp-Ser-Tyr-D-Thx-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 M: 1860,2 28,7 mg (0,04 mmol) Glp-His-Trp-Ser-Tyr-N2H5~pentapeptidi-hydratsidia liuotettiin 1 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuos jäähdytettiin -10 °C:een ja lisättiin sekoittaen 26 ^ul 6 N suolahappoliuosta. Seoksen lämpötila pidettiin -10 °C:ssa ja lisättiin sekoittaen natriumnitriitin väkevä vesiliuos, jossa natriumnitriittiä oli 3 mg, seosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia -5 - -10 °C lämpötilassa. Saatuun atsidiliuokseen lisättiin liuos, jossa oli 49,5 mg (0,0044 mol) H-D-Thx-Leu-Arg-Pro-Gly-NHp*HC1:a 1 ml:ssa dimetyyliformamidia, reaktioseoksen pH sovitettiin arvoon 7 -8 trietyyliamiinilla. Seosta sekoitettiin tunnin ajan lämpötilassa -5 - -10 °C ja edelleen tunnin ajan lämpötilassa 0 °C, minkä jälkeen sen annettiin seistä yli yön jääkaapissa. Seos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös, raakadekapep-tidi, puhdistettiin Sephadex G-25-kolonnilla (3 x 100 cm) partitiokromatogafisesti seoksella, jossa oli butanolia, 71567 18 propanolia, etikkahappoa ja vettä suhteessa 15:1:4:20.
5 ml:n fraktiot kerättiin ja eluutioita tarkasteltiin UV-absorptiolla tai ohutlevykromatografisesti. Otsikon mukaisen yhdisteen sisältävät fraktiot lyofilisoitiin.
Lyofilisointi toistettiin laimeasta etikkahaposta.
Saanto: 18,7 mg (25 #)
Rf1 = 0,65; Rf8 = 0,68; Rf1 1 = 0,30; Rf1 2 = o,81
Claims (2)
10 71567 PATENTTIVAATIMUS
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten gonadoliberiiniJohdannaisten valmistamiseksi Glp-His-Trp-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-Y (I) jossa kaavassa X on D-tyroksyyli-, D-tyronyyli- tai D-4-kloorlfenyyli-alanyyliryhmä, Y on glysliniamidiryhmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen penta-peptidlatsldi Glp-His-Trp-Ser-Tyr-N3 (II) kondensoldaan kaavan (III) mukaisen tetra- tai pentapeptidin kanssa X-Leu-Arg-Pro-Y (III) jolloin X: llä ja Y:Hä on edellä määritelty merkitys.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU821692A HU185535B (en) | 1982-05-25 | 1982-05-25 | Process for preparing new gonadoliberin derivatives |
HU169282 | 1982-05-25 | ||
HU8300028 | 1983-05-25 | ||
PCT/HU1983/000028 WO1983004250A1 (en) | 1982-05-25 | 1983-05-25 | Gonadoliberin derivatives, process for the preparation and pharmaceutical and veterinary compositions thereof |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI834888A0 FI834888A0 (fi) | 1983-12-30 |
FI834888A FI834888A (fi) | 1983-12-30 |
FI71567B FI71567B (fi) | 1986-10-10 |
FI71567C true FI71567C (fi) | 1987-01-19 |
Family
ID=10955720
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI834888A FI71567C (fi) | 1982-05-25 | 1983-12-30 | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat. |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4552864A (fi) |
EP (1) | EP0109418A4 (fi) |
JP (1) | JPS59500863A (fi) |
AU (1) | AU560354B2 (fi) |
FI (1) | FI71567C (fi) |
HU (1) | HU185535B (fi) |
WO (1) | WO1983004250A1 (fi) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1178775B (it) * | 1983-12-23 | 1987-09-16 | Konzponti Valto Es Hitelbank R | Derivati della gonadoliberina e procedimento per la loro preparazione |
DE3414595A1 (de) * | 1984-04-18 | 1985-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von gonadoliberin und gonadoliberinagonisten zur behandlung klimakterischer beschwerden |
HU194280B (en) * | 1985-10-22 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new gonadoliberin analogues of high effectivity and pharmaceutical compositions containing them |
US5658876A (en) * | 1994-04-28 | 1997-08-19 | The General Hospital Corporation | Activin antagonists as novel contraceptives |
US5910569A (en) * | 1994-11-22 | 1999-06-08 | Lotus Biochemical Corporation | Iodothyronine polymers |
US7018654B2 (en) * | 1999-03-05 | 2006-03-28 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure |
US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US7060708B2 (en) * | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
CA2369262A1 (en) | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Sudha Nagarajan | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
CN1301771A (zh) * | 1999-12-27 | 2001-07-04 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人促性腺释放激素11和编码这种多肽的多核苷酸 |
US7163918B2 (en) | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US8394813B2 (en) * | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US7375082B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US7338939B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-03-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US20070066537A1 (en) * | 2002-02-22 | 2007-03-22 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7169752B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7700561B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
US7659253B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
CA2477004C (en) * | 2002-02-22 | 2011-05-10 | Thomas Piccariello | Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
US7105486B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
EP1481078A4 (en) * | 2002-02-22 | 2006-08-16 | New River Pharmaceuticals Inc | USE OF A PEPTIDE DRUG CONJUGATION TO REDUCE VARIABILITY OF MEDICAMENT SERUM MIRRORS BETWEEN PATIENTS |
ES2380622T5 (es) * | 2003-05-29 | 2018-05-30 | Shire Llc | Compuestos de anfetamina resistentes al abuso |
NZ546226A (en) * | 2003-09-30 | 2009-03-31 | Shire Llc | Oxycodone conjugates for prevention of overdose or abuse |
US20060150844A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Paula Pilmanis | Imprinting device for a cosmetic product and method of using same |
US7334586B2 (en) * | 2005-01-13 | 2008-02-26 | Paula Pilmanis | Imprinting device for a cosmetic product and method of using same |
EP2581440B1 (en) * | 2005-06-08 | 2016-03-16 | The University of North Carolina At Chapel Hill | Methods of facilitating neural cell survival using non-peptide and peptide BDNF neurotrophin mimetics |
RU2015141934A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-20 | Фарматрофикс, Инк. | Непептидные миметики нейротрофина bdnf |
BR112015022836A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Pharmatrophix Inc | miméticos de neurotrofina bdnf não peptídicos |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS528830B2 (fi) * | 1971-09-02 | 1977-03-11 | ||
US3888836A (en) * | 1972-05-30 | 1975-06-10 | Merck & Co Inc | Pentapeptide intermediate of lhrh and derivatives thereof |
US3855198A (en) * | 1972-09-29 | 1974-12-17 | American Home Prod | Novel intermediates for synthesis of l-(5-oxoprolyl)-l-histidy-l-tryptophyl-l-seryl-l-tyrosyl-l-glycyl-l-leucyl-l-arginyl-l-prolyl-glycine amide |
US3849389A (en) * | 1972-10-19 | 1974-11-19 | Lilly Co Eli | Intermediates to the 5-phe analog of lh-rh |
US3842065A (en) * | 1973-02-22 | 1974-10-15 | American Home Prod | Homo-(tyr5')-lrf and thr4-lrf and intermediates |
DE2438350C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
US4318905A (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide agonists of luteinizing hormone releasing hormone containing heterocyclic amino acid residues |
US4382922A (en) * | 1980-08-29 | 1983-05-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides affecting gonadal function |
ZA815447B (en) * | 1980-08-29 | 1982-08-25 | Salk Inst For Biological Studi | Peptides affecting gonadal function |
US4410514A (en) * | 1982-12-06 | 1983-10-18 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Agonists |
-
1982
- 1982-05-25 HU HU821692A patent/HU185535B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-25 EP EP19830901611 patent/EP0109418A4/en not_active Withdrawn
- 1983-05-25 US US06/608,261 patent/US4552864A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-25 AU AU15555/83A patent/AU560354B2/en not_active Ceased
- 1983-05-25 JP JP58501702A patent/JPS59500863A/ja active Pending
- 1983-05-25 WO PCT/HU1983/000028 patent/WO1983004250A1/en not_active Application Discontinuation
- 1983-12-30 FI FI834888A patent/FI71567C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI71567B (fi) | 1986-10-10 |
AU560354B2 (en) | 1987-04-02 |
US4552864A (en) | 1985-11-12 |
HU185535B (en) | 1985-02-28 |
WO1983004250A1 (en) | 1983-12-08 |
FI834888A0 (fi) | 1983-12-30 |
JPS59500863A (ja) | 1984-05-17 |
FI834888A (fi) | 1983-12-30 |
EP0109418A1 (en) | 1984-05-30 |
AU1555583A (en) | 1983-12-16 |
EP0109418A4 (en) | 1987-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI71567C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat. | |
US5470947A (en) | CHRH antagonists with low histamine release | |
US4024248A (en) | Peptides having LH-RH/FSH-RH activity | |
US4100274A (en) | Polypeptide | |
US5767082A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
JP4249806B2 (ja) | 5位および6位で修飾されているGnRH拮抗物質 | |
US3992365A (en) | Agonist analogues of luteinizing hormone releasing hormone | |
EP0097031B1 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of lhrh useful as lhrh antagonists, their preparation and compositions containing them | |
FI60553B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat | |
US4469679A (en) | Octapeptide vasopressin antagonists | |
AU594652B2 (en) | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
US5413990A (en) | N-terminus modified analogs of LHRH | |
US4075191A (en) | Biologically active amides | |
EP0201260A2 (en) | GnRH antagonists | |
FI89174C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara lh/rh antagonister | |
EP0328090A2 (en) | LHRH analogs | |
US4581169A (en) | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
US4083967A (en) | Nona- and decapeptides | |
US4758552A (en) | Gonadoliberin derivatives containing an aromatic aminocarboxylic acid in the 6-position, pharmaceutical and veterinary compositions containing them and process for preparing same | |
DK164875B (da) | Gonadoliberinderivater og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller metalcomplexer, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse | |
US5516759A (en) | LHRH antagonists having lactam groups at the N-terminus | |
IE51068B1 (en) | Lrf antagonists | |
US4948873A (en) | Gonadoliberine analogues of high activity | |
JP2672677B2 (ja) | Lhrh同族体 | |
US4749782A (en) | Vasopressin compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |